DE1912552A1 - Hydrierte araliphatische Saeuren - Google Patents

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case* SU

Deutschland

Hydrierte araliphatische Säuren.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen hydrierten, tricyclischen a-aryl-aliphatischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel

R, 0

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A Ph—C—Ci—OH (I)

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worin A einen gegebenenfalls ungesättigten^hexacyclischen, carbocyclischen 1,2-Rest, d.h. eine 1,2-Phenylen-, 1,2-Cyclohexadienylen-, 1,2-Cyclohexenylen- oder l^^-Cyclohexylengruppe

darstellt, alk einen den Rest A von der Gruppe Ph durch 1-2 Kohlenstoffatome trennenden Niederalkylenrest bedeutet, Ph einen 1,2-Phenylenrest darstellt, welcher die Gruppierung der Formel -C(R₁)(Rp)-C(=0)-OH in einer der übrigen, zur Substitution geeigneten Stellungen enthält, R V/asserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und R für Wasserstoff- oder einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen oder cycloaliphatischen " Charakters, wie einen Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylrest steht, und funktionellen Säurederivaten oder Salzen davon.

Der Ausdruck "nieder", wenn vorstehend, wie nachfolgend zusammen mit organischen Radikalen, Gruppen oder Verbindungen verwendet, bedeutet, dass diese Radikale, Gruppen und Verbindungen bis zu 7* vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten. "

Ein 1,2-Phenylenrest A und/oder Ph ist gegebenen- . falls in einer der zur Substitution befähigten Stellungen durch einen oder mehrere, vorzugsweise einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Gruppen, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl-, Aethy1-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylgruppen, freie,

verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercapto-, ν/ie Nie- <o

^ deralkoxy-, z.B. Methoxy-, Äethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyl-

-P-- oxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxy-, Niederalkyl-mercapto-,

- 2Τ z.B. Methylmercapto- oder Aethylmercaptogruppen, oder Ilalogen-,

<x> z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluorrnethylgruppen, ο --■■-■-_-

Nitrogruppen, oder Amino-, vorzugsweise Niederalkaiioylamino-,.

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Diniederalkylamino- oder Niederalkylenamino-j, z.B. Acetylamino-, Dimethylamine-, Diäthylamino-, Aethylenamino-j, Pyrrolidino- oder Piperidinogruppen, freie oder funktionell abgewandelte Carboxy-, z.B. Cyan-, Carbamoyl- oder Diniederalkyl-carbamoyl-, sowie Carbo-niederalkoxy-, z.B. Dimethylcarbamoyl-, sowie Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen, Niederalkylsulfonyl-, z.B. Methylsulfonyl- oder Aethylsulfony!gruppen, Sulfo-, Sulfamoyl- oder Diniederalkyl-sulfamoyl-, z.B. Dimethylsulfamoylgruppen, substituiert.

1,2-Phenylengruppen A und/oder Ph stellen, insbesondere 1,2-Phenylen-, (Niederalkyl)-l,2-phenyleri-, (Niederalkoxy)-l,2-phenylen-, (Halogen)-1,2-phenylen-, (Trifluormethyl)-1,2-phenylen- oder (Diniederalkyl-amino)-l,2-phenylenreste dar, wobei der Rest Ph zusätzlich die Gruppe der Formel -C(R )(R₂)-C(=0)-OH, vorzugsweise in 4- oder 5-Stellung,enthalt.

Ein 1,2-Cyclohexylenrefct A, der gegebenenfalls bis zu ::uei Doppelbindungen enthält, kann gegebenenfalls wie ein entsprechender 1,2-Phonylenrest A substituiert sein. Insbesondere stellt er einen 1,2-Cyclohexylen-, 1,2-Cyclohexenylen- oder 1,2-Cyolüiiexadienyleru'est dar, der {gegebenenfalls bis zu swei Kie.iei'aikyl^ruppen als oubyti'tuenten in den sechs zur Substitution =.·>'-algneten Stellungen enthalten kann. In erster Linie steht er i'ü.r den gegebenenfalls durch eine oder zxyei ljjruiTen" substituioi'ten 1,2-Cyclohexylenre.st-Ä.,, λ

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Der Niederalkylenrest alk stellt in erster Linie den 1,2-Aethylenrest dar, kann aber auch für eine Methylen-, 1,1-Aethylen-, 1,2-Propylen- oder 2,3-Butylengruppe stehen.

Niederalkylreste R und/oder Rp sind z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppen. Ein Niederalkenylrest Rp ist z.B. eine Vinyl-, Allyl- oder Methallylgruppe. Ein Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest R_p enthält vorzugsweise 3-7 Ringglieder und kann gegebenenfalls durch bis zu vier Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppen, substituiert sein; solche Reste sind z.B. gegebenenfalls durch bis zu 4 Methylreste substituierte Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppen, oder gegebenenfalls durch bis zu 4, vorzugsweise bis zu 2 Methylreste substituierte 2-Cyclopropenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, oder 1-, 2- oder 2-Cyclohexenylgruppen.

Funktionelle Derivate von Säuren der Formel I sind in erster Linie deren Ester, wie Niederalkyl- oder Niederalkenylester, 3-7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylniederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylester, Aryl- oder Aralkyl-, z.B. Phenyl- oder Phenyl-niederalkylester, worin Phenylreste gegebenenfalls wie ein obgenannter 1,2-Phenylenrest A substituiert sein kann, freie oder verätherte Hydroxy-niederalkyl-, wie Nioderalkoxy-niederalkyl- oder 3-7-gliedrige Cycloalkoxy-niederalkylester, oder tert.-An.lno-niederalkylester,

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worin eine tertiäre Aminogruppe in erster Linie eine Diniederalkyl-amino-, z.B. Dimethylamino- oder Diäthylamino-, Niederalkylenamino-, z.B. Pyrrolidino- oder Piperidino-, oder Monoaza-niederalkylenamino-, Monooxa-niederalkylenamino- oder Monothia-niederalkylenamino-, z.B. Piperazino-, 4-Niederalkylpiperazino-, wie k—Methyl- oder 4-Aethyl-piperazino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe darstellt. Enthält einer der obgenannten veresterriden Reste Heteroatome, so sind diese vom Sauerstoffatom der Carboxygruppe durch mindestens 2, vorzugsweise durch 2-3 Kohlenstoffatome getrennt.

Weitere funktioneile Derivate der Säuren der Formel I sind z.B. gegebenenfalls substituierte Amide oder Thioamide, wie Mono-niederalkyl- oder Diniederalkyl-amide, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-amide, worin ein Phenylrest gegebenenfalls z.B. wie ein vorgenannter 1,2-Phenylenrest A substituiert sein kann, Niederalkylenamide, oder Monoaza-niederalkylen-, Monooxaniederalkylen- oder Monothia-niederalkylenamide, sowie N-Niederalkyl-monoaza-niederalkylenamide, oder die entsprechenden Thioamide, sowie gegebenenfalls substituierte Hydroxyamide (Hydroxamsäuren), Nitrile, Ammonium- oder Metallsalze. Funktionelle Derivate sind auch solche von Verbindungen mit Aminogruppen, wie z.B. Niederalkyl- oder Phenyl-niederalkyl-quaternäre Ammoniumverbindungen oder Säureadditionssalze.

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Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische, insbesondere antiinflammatorische Eigenschaften auf, die anhand von Tierversuchen, wobei man vorzugsweise Säugetiere, wie Ratten, als Versuchstiere verwendet, nachgewiesen werden können« Nach der z.B. von Winter et al., Proc.Soc.Exptl.Biol. & Med., Bd. Ill, S. 544 (1962) beschriebenen Versuchsmethode werden die Verbindungen der vor-" liegenden Erfindung in Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen mit Hilfe von Magensonden an erwachsene,männliche und weibliche Ratten in Tagesdosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,075 g/kg, vorzugsweise von etwa 0,0005 bis etwa 0,05 g/kg und in erster Linie von etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/kg verabreicht. Etwa eine Stunde später wird Q,06 ml einer l^igen wässrigen Lösung von Carrageenan in die linke Hinterpfote des Versuchstieres injiziert. Nach 3 Stunden werden Volumen und/ oder Gewicht der ödemischen linken Hinterpfote mit demjenigen der rechten Hinterpfote verglichen. Der Unterschied zwischen den beiden Extremitäten wird mit demjenigen in unbehandelten Kontrolltieren verglichen; dieser Vergleich dient als Masstab der antiinflammatorisohen Wirkung der Versuchsverbindungen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb als antiinflammatorische Mittel in der Behandlung von arthritischen und dermatopathologischen Erscheinungen, sowie als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere

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pharmakologisch aktiven Verbindungen verwendet werden.

Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre antiinflammatorischen Eigenschaften sind Verbindungen der Formel I, in welchen Ph einen, die Gruppierung der Formel -C(R )(R₂)-C(=0}-0H in 4- oder 5-Steilung enthaltenden 1,2-Phenylen-, (Niederalkyl)-1,2-phenylen-, (Niederalkoxy)-l,2-phenylen-, (Halogen)-1,2-phenylen-, (Trifluormethyl)-l,2-phenylen- oder (Diniederalkylamino)-l,2-phenylenrest darstellt, k einen 1,2-Phenylen-, (Niederalkyl)-1,2-phenylen-, (Niederalkoxy)-1,2-phenylen-, (Halogen)-1,2-phenylen-, (Trifluormethyl)-l,2-phenylen-, (Diniederalkyl-amino)-l,2-phenylen- oder einen gegebenenfalls bis zu zwei Niederalkylgruppen aufweisenden 1,2-Cyclohexylenrest bedeutet, alk einen Methylen- oder 1,2-Aethylenrest darstellt, R₁ für Wasserstoff steht und Rp eine Niederalkyl- oder eine 3-7-gliedrige, gegebenenfalls bis zu zwei Niederalkylreste aufweisende Cycloalkylgruppe, sowie ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei diejenigen geometrischen Isomeren bevorzugt sind, in welchen A und Ph eine eis-Konfiguration aufweisen, sowie die Niederalkylcster, die Amide, die Mono-niederalkyl- oder Diniederalkylamide oder die Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallüalne davon.

Bevorzugt auf Gi'und ihrer antiinflammatorischen Eigenschaften \%\vrden Verbindungen der Formel

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CH—C—OH

(Ia)

worin R* für Wasserstoff oder eine Niederalkyl- oder 3-6-gliedrige Cycloalkylgruppe steht, und die entsprechenden 1,2,3* ²^a-10a-Hexahydroverbindungen, besonders die 4a,10a-cis-Isomeren der letzteren, sowie ihre Niederalkylester oder die Ammonium- und Alkalimetallsalze davon. Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel Ia, worin R* Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, und die entsprechenden l,2,3i^i^a,10a-Hexahydro verbindungen, besonders die 4a,10a-cis-Isomeren der letzteren, sowie ihre Niederalkylester oder Ammonium- oder Alkalimetallsalze.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, z.B. indem man in einer Verbindung der Formel

-Ph—X

(II)

worin Ph einen durch den Rest X substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet und X einen in die freie oder funktionell abgewandelte Gruppierung der Formel -C(R )(R )-C(=O)-OH überführbaren Rest darstellt, den Rest X in diese Gruppierung überführt., und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Erfindung Überführt. 909aU/17Ö0

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Die Gruppe X stellt z.B. einen Rest der Formel -C(R )(R₂)-Y dar, worin Υ_χ ein Alkalimetall, _Z.B. Lithium, Natrium oder Kalium, eine Halogenmagnesiumgruppe, oder eine reaktionsfähige verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, z.B. eine Niederalkoxygruppe oder eine durch eine starke Mineralsäure, insbesondere eine Halogenwasserstoff-, z.B. Salz- oder Bromwasserstoffsäure, eine Schwefelsäure oder eine organische Sulfonsäüre, wie eine Niederalkansulfon- oder Phenylsulfon-, z.B. Methansulfon-, Aethansulfon- oder ρ-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe -bedeutet. Ein solches Ausgangsmaterial wird mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure oder der Ameisensäure umgesetzt, wobei höchstens einer der Reaktionsteilhehmer ein Metallatom enthält. Die Metall- oder Grignardverbindungen können mit irgendeinem geeigneten, metallfreien Derivat der Kohlen- oder Ameisensäure umgesetzt werden, vorzugsweise mit Kohlendioxyd oder Schwefelkohlenstoff, aber auch mit einem Carbonat, z.B. Diäthylcarbonat oder Diäthylthiocarbonat, einem Halogenameisensäureester, z.B. Chlorameisensäure -äthylester, -tert.-butylester, -allylester, -2-rnethoxyäthylester, -3-chlorpropylester, -phenylester oder -benzylester, mit einem Halogencyan, z.B. Bromcyan, oder mit einem Carbamoylhalogenid, z.T. Diäthylcarbamoyl-chlorid. Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxyverbindurig wird vorzugsweise niit einem Metall-, wie einem Alkallmetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumcyo.nid umgesetzt.

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Der Rest X In einem Ausgangsmaterial der Formel II kann auch für die Gruppierung der Formel -C(R )(R )-Y stehen, worin Y_p eine Ammoniumgruppe, eine Hydroxymethyl- oder Borylmethylgruppe, eine Formylgruppe, eine 1-Niederalkenyl- oder Niederalkenoylgruppe, oder eine Carboxycarbonylgruppe darstellt; in solchen Ausgangsstoffen kann Yp nach an sich bekannten Austausch-, Oxydations- oder Decarbonylierungsmethoden in

\ eine Carboxygruppe umgewandelt werden. Eine Ammoniumgruppe Yp, z.B. die Trimethylammoniumgruppe, kann beim Behandeln des Ausgangsmaterials mit einem Metall-, wie einem Alkalimetall-, z.B. Kaliumcyanid, durch eine Cyangruppe ersetzt werden. Die anderen Gruppen Y_p können z.B. unter Verwendung von Wasserstoffsuperoxyd, Schwermetallsalzen oder -oxyden, z.B. Alkalimetall -chromaten oder -permanganaten, Chrom-III- oder Kupfer-II-salzen, z.B. -halogeniden oder -Sulfaten, oder Quecksilber-II-, Mangan-IV- oder Silberoxyden, je nach Reagens in saurem oder

ψ in alkalischem Medium in Carboxygruppen übergeführt werden.

Decarbonylierung einer Carboxycarbonylgruppe Yp wird vorzugsweise pyrolytisch, vorteilhafterweise in Gegenwart von Kupferpulver vorgenommen.

In einem Ausgangsmaterial der Formel II kann X auch eine Acetylgruppe, eine Halogencarbonylgruppe oder eine 1-Niederalkenylgruppe darstellen. Steht X für die Acetylgruppe, dann kann sie z.B. nach der Willgerodt-Kindler-Reaktion mit Schwefel in Gegenwart von Ammoniak oder eines primären oder-

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sekundären Amins oxydiert werden, wobei die entsprechende Thiocarbamoylmethy!gruppierung gebildet wird. Ein Ausgangsmaterial, worin X eine Halogencarbonyl-, z.B. eine Chlorcarbonylgruppe, darstellt, wird nach der Arndt-Eistert-Methode mit einer _;

Rp-Diazoverbindung behandelt; das so erhältliche Diazoketon wird durch Hydrolyse, Alkoholyse, Ammonolyse oder Aminolyse umgelagert. Wenn X eine 1-Niederalkenylgruppe darstellt, dann kann das entsprechende Ausgangsmaterial mit Kohlenmonooxyd und Wasser unter sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Schwefelsäure, umgesetzt werden.

Die Gruppe X in einem Ausgangsmaterial der Formel II kann auch eine freie oder funktionell abgewandelte Gruppierung der Formel -C(R°)(R₂)-C(=0)-0H oder der Formel -C(=R°)-C(=O)-OH darstellen, worin R? eine Carboxy- oder eine gegebenenfalls reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen wie ein Halogenatom, j und R° eine Niederalkyliden- oder z.B. eine Cycloalkylidengruppe J darstellen. Diese Gruppen werden nach an sich bekannten Decarboxylierungs- und Reduktionsmethoden entfernt oder umgewandelt. Pyrolyse, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, wird vorteilhafterweise als Decarboxylierungsverfahren verwendet, λ-iährend die Reduktion z.B. mit katalytisch aktiviertem oder , nascierendem Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Nickel-, Falladium- oder Platinkatalysators, durchgeführt wird, wobei diejenige eines ci-Hydroxysäure-Ausgangsmaterials auch mit Phosphor und Jod, Jodwassersuoffsäure oder Zinn-II-chlorid durchgeführt werden kann. 9098 A 4/T 780

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Ferner kann in einem Ausgangsmaterial der Formel Il die Gruppe X auch für Wasserstoff, sowie für ein Metall-, wie ein Alkalimetall-, z.B. Lithiumatom, oder eine Metallgruppierung, wie eine Halogenmagnesiumgruppierung, stehen. Solche Ausgangsstoffe können mit einem reaktionsfähigen Ester einer Glycol säure verbindung der Formel t-,-C(R₁) (R₂) -C (=0)-OH oder einem funktioneilen Säurederivat, wie einem Ester, einem Amid oder einem Nitril davon, umgesetzt werden. In diesen Verbindungen steht Y für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, wie ein Halogen-, z.B. Chlor- oder Bromatom, oder eine organische SuIfonyloxy-, z.B. Benzolsulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxy-

gruppe. Die Reaktion eines Ausgangsmaterials, in welcher X ι - >■■.■■■■'

für ein Wasserstoff steht, kann in Gegenwart einer geeigneten

Lewissäure, z.B. Aluminiumchlorid, durchgeführt werden.

So erhältliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt " werden. So können z.B. freie Säuren durch Behandeln mit entsprechenden Alkoholen in Gegenwart einer starken Säure, z.B. \ Salz-, Schwefel-, Benzolsulfon- oder ρ-Toluolsulfonsäure, oder mit Diazoverbindungen verestert, oder mit Thionylhalogeniden, z.B. Thionylchlorid, Phosphorhalogeniden, z.B. Phosphor tribromid, oder Phosphoroxyhalogeniden, z.B. Phosphoroxychlorid, in ihre Säurehalogenide übergeführt werden. Erhaltene Ester können zu den freien Säuren hydrolysiert oder mit Alkoholen in Gegenwart ^voⁿ sauren oder alkalischen Mitteln, wie

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Mineralsäuren oder komplexen Schwermetallsäuren, sowie Alkalimet allcarbonaten oder -alkoholaten, in andere Ester umgeestert werden; durch Behandeln mit Ammoniak oder geeigneten Aminen können Ester in Amide umgewandelt werden.

Erhaltene Säurehalogenide können mit Alkoholen, sowie Ammoniak oder Aminen,und erhaltene Metall- oder Ammoniumsalze mit aliphatischen oder araliphatischen Halogeniden, z.B. Chloriden oder Bromiden, oder aliphatischen odur araliphatischen Chlorsulfiten, Thionylhalogeniden, z.B. Thionylchlorid, Phosphorpentoxyd, Phosphorpentasulfid, Phosphorhalogeniden, z.B. Phosphorpentachlorid, oder Phosphoroxyhalogeniden,z.B. Phosphoroxychlorid, oder Acylhalogeniden,z.B. -Chloriden,je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Verwendung von Reaktionsmitteln, in Ester, Halogenide, Anhydride, Amide, Thioamide oder Nitrile übergeführt werden.

Erhaltene Amide oder Thioamide (Produkte der WiIlgerodt-Kindler-Reaktion) können unter sauren oder alkalischen Bedingungen, z.B. durch Behandeln mit wässrigen Mineral- und/oder Carbonsäuren, oder Alkalimetallhydroxyden hydrolysiert, sowie alkoholysiert oder transaminiert, ferner z.B. durch Behandeln mit Quecksilber-II-oxyd und Alkylhalogeniden, gefolgt von Hydrolyse ,desulfuriert werden. Erhaltene Nitrile können z.B. durch Behandeln mit konzentrierten wässrigen oder alkoholischen Säuren oder Alkalimetallhydroxyden, sowie alkali-Gehern Wasserstoffsuperoxyd hydrolysiert oder alkoholysiert wer-

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Erhaltene Ester, Salze oder Nitrile, die in α-ί lung mindestens ein Wasserstoff enthalten, können in dieser Stellung, z.B. durch Behandeln mit organischen Alkalimetallverbindungen, wie Phenyllithium, Triphenylmethylnatrium oder Natriumamiden oder -alkoholaten, metallisiert und dann mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R,-OH und/oder R_p-0H umgesetzt und so in α-Stellung substituiert W werden. . '......

Erhaltene Verbindungen mit einer primären oder sekundären Aminogruppe können mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z.B. wie einem der obgenannten,umgesetzt oder dann acyliert werden, z.B. mit reaktionsfähigen funktioneilen Derivaten einer entsprechenden Säure, wie einem Halogenid, z.B. Chlorid, oder einem Anhydrid. Erhaltene Acylderivate können z.B. unter Verwendung von sauren oder alkalischen Hydrolysemitteln, Phthaioylaminoverbindungen durch Hydrazino-1yse ,gespalten werden.

Erhaltene gesättigte Verbindungen können z.B. durch Behandeln mit Palladium, Schwefel, Selen oder Selendioxyd, vorzugsweise in einem hochsiedenden Verdünnungsmittel, z.B. Xylol oder Diphenyläther, ganz oder teilweise dehydriert werden. Erhaltene ungesättigte Verbindungen können durch kontrolliertes Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, welcher gewöhnlicherweise unsubstituierte aromatische Reste leichter redu-

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ziert als entsprechende substituierte, z.B. halogenierte,Reste, hydriert werden.

Erhaltene Verbindungen können in einem aromatischen Ring, besonders dem Rest Ph, halogeniert oder nitriert werden, letzteres z.B. durch Behandeln mit Salpetersäure und/oder \ Nitratsalzen unter sauren Bedingungen. In Verbindungen mit ^: phenolischen Hydroxy- oder Mercaptogruppen können diese, z.B. unter Verwendung der entsprechenden Phenolate mit Niederalkylhalogenlden, wie -Chloriden oder -bromiden, oder Niederalkylsulfonaten,veräthert werden. Erhaltene Phenoläther können z.B. durch Behandeln mit Bromwasserstoffsäuren oder Essigsäure hydrolysiert werden«

Eine erhaltene freie Säure kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen mit einer etwa stöchiometrischen Menge eines geeigneten sälzbildenden Mittels, wie mit Ammoniak, ^; einem Amin'oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydro- j xyd, -carbonat oder -hydrogencarbonat, in ein Salz umgewandelt werden. Salze dieser Art lassen sich durch Behandeln mit einer Säure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, in die freie Säure überführen.

Eine Verbindung mit einer basischen Gruppe, wie einer Aminogruppe, kann,z.B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes,in ein Säureadditionssal2 über_;vführt werden. Ein SäureaddLticnssalz kann durch Be-

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handeln mit einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxylanionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden. Pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Additionssalze sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfon-, Benzolsulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, SuIfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure, ferner Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese und andere Salze, z.B. die Pikrate, können auch zu Reinigungszwecken verwendet werden; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten v/erden. Im Hinblick auf die engen Beziehungen "zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie.nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Sa.lzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzv/. freien •Verbindungen zu vorstehen.

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Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können in ähnlicher Weise in die optischen Antipoden gespalten werden, z.B. durch Trennen von diastereoisomeren Salzen, wie fraktioniertes Kristallisieren von Gemischen der diastereoisomeren Salze mit

d-a-(l-Naphthyl)-äthylamin oder i'-Cinchonidin, und, wenn gewünscht, Freisetzen der freien Antipoden aus den Salzen.

Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und/oder diese zu lösen vermögen, wenn notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, in einer inerten Atmosphäre,unter Kühlen oder vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, z.B. unter Erwärmen, und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des obigen Verfahrens, wonach eine auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt gebildete Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird und die restliche(n) Stufe(n) mit dieser durchgeführt wird (werden), oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe unterbrochen wird, oder wonach Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungcn gebildet oder in Form von Salzen oder reaktionsfähigen Derivaten verwendet werden.

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Man verwendet verfahrensgemäss vorzugsweise diejenigen Ausgangsstoffe, die zu denjenigen Verbindungen der Erfindung führen, die vorstehend als besonders bevorzugt beschrieben ... werden.

Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich, wenn neu, in an sich bekannter Weise herstellen. So kann z.B. der tricyclische aromatische Grundring von Verbindungen der Formel II nach Adkins durch partielle Reduktion einer Phenanthrenverbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Kupferchromit-Katalysators oder nach Bardhan-Sengputa oder Bogert-Cook durch ringschliessende Kondensation einer 2- oder l-Hydroxy-cyclohexyl-alk-benzol- oder einer Cyclohexenyl-alk-benzolverbindung (die man z.B. durch Behandeln eines Phenyl-alk-magnesium-halogenids, wie -Chlorids, mit Cyclohexanon erhalten kann) beim Behandeln mit Phosphorpentoxyd bzw. Schwefelsäure, ferner durch Kondensation einer l,2,3i^-Tetrahydro-2-oxo-naphthalinverbindung mit einem Niederalkanon oder Niederalken-2-on, z.B. Butan-2-on oder 3~^Buten-2-on. oder einem Enoläther davon, oder durch Behandeln einer Phenyl-Grignardverbindung mit einem 2-0xo-cyclohexylessigsäureester, Reduktion des erhaltenen Laktons zu einer 2-Phenylcyclohexyl-essigsäureverbindung, und Ringschluss der letzteren durch Behandeln mit Polyphosphorsäure unter Bildung der entsprechenden hydrierten 9-Oxo-phenanthrenverbindung gebildet werdenj,

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in letzterer kann die Oxogruppe entweder nach Wolff-Kishner ' durch alkalisches Zersetzen des entsprechenden Hydrazons oder durch Behandeln mit Natriumborhydrid, Dehydratisieren der Hydroxyverbindung und Hydrieren der Doppelbindung im erhaltenen ungesättigten Produkt entfernt werden. Im obigen Verfahren entsprechen Phenyl- und Benzolreste in Zwischenprodukten und Ausgangsstoffen dem Ring der Gruppe Ph in der allgemeinen Formel II.

Halogen-aufweisende, partiell gesättigte Phenanthrenverbindungen können in die entsprechenden Grignard-Reagent!en übergeführt und mit einem aliphatischen oder cycloaliphatischen Aldehyd oder Keton umgesetzt werden; erhaltene Alkohole j können in die entsprechenden reaktionsfähigen Aether oder Ester umgewandelt werden, wobei man Ausgangsstoffe der Formel II erhält, in welchen Y, eine reaktionsfähige verätherte oder veresterte Hydroxygruppe darstellt.

Partiell gesättigte Phenanthrenverbindungen können auch nach Friedel-Crafts, z.B. durch Behandeln mit einem SäurehaloGenid, wie -Chlorid, einer Säure der Formel R -C(=O)-OH oder mit einem Carbonyl-dihalogenid, wie Phosgen in Gegenwart von Aluminiumchlorid, acyliert werden. So erhältliche Ketone und Säurehalogenide können entweder in dieser Form in den obfer.annten Willgerodt-Kindler- oder Arndt-Eidtert-Reaktionen verwendet werden, oder die Ketone können, vorteil-

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hafterweise durch Behandeln mit Lithiumaluminimhydrid, Natriumborhydrid oder einem Rp-Grignardreagens, zu den entsprechenden Alkoholen reduziert werden. Diese kann man, z.B. durch Behandeln mit Methanol in Gegenwart von Schwefelsäure, in die reaktionsfähigen Aether überführen und diese wiederum mit einem Alkalimetall, vorzugsweise mit einer flüssigen Natrium-Kalium-Legierung, behandeln. Die obigen Alkohole können auch, W z.B. durch Behandeln mit einem Thionyl- oder Sulfonylhalogenid, wie -Chlorid, in reaktionsfähige Ester umgewandelt werden. Wenn erwünscht, können solche reaktionsfähige Ester, z.B. durch Behandeln mit Niederalkoxyden, veräthert und/oder, durch Behandeln z.B. mit Magnesium, Zink, Quecksilber und/oder einem Alkalimetall, und, wenn erwünscht, Grignardverbindungen, metallisiert werden; man erhält so Ausgangsstoffe der Formel II, in Vielehen Y, die entsprechende Bedeutung hat.

Ausgangsstoffe mit der Gruppierung der Formel G(R)(R)Y ^können beispielsweise durch Reaktion der obigen Metallderivate mit Formyl-oder Oxalylhalogeniden, z.B. -chloriden, durch wiederholte Behandlung von ungesättigten Ketonen (die z.B. mittels der Friedel-Crafts-Reaktion erhalten werden können) mit R,- und/oder Rp-Magnesiumhalogenidverbindungen, oder durch Dehydratisieren von Alkoholverbindungen mit der Gruppierung der Formel -C(CH^)(Rp)-OH, z.B. mittels Schwefelsäure, und Einführung des Borylrestes oder Hydratisierung der gebildeten' Methylenverbindung, z.B. durch Behandeln mit Boranen

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oder verdünnten Mineralsäuren, und, wenn erwünscht, Spuren von Peroxyden, z.B. Benzoylperoxyd, erhalten werden. Ausgangsstoffe, in welchen Y_p für eine Formylgruppe steht, können aus den obgenannten acylierten, partiell gesättigten Phenanthrenverbindungen (Ketonen) durch Reaktion mit Dimethyl»sulfoniummethylid oder Dirnethyl-oxysulfoniummethylid (erhalten aus den entsprechenden Trimethyl-sulfoniumsalzen) und Umlagerung der entstandenen Aethylenoxydverbindungen zu den entsprechenden Aldehyden durch Behandeln mit Lewissäuren, z.B.p-Toluolsulfonsäure oder Bortriflüorid, gebildet werden. Die obigen Aldehyde können ebenfalls nach der Darzens-Kondensation durch Behandeln der obgenannten Ketone mit a-Halogenalkan- oder a-Halogenalkencarbonsäureestern in Gegenwart von Alkoholaten, wie Alkalimetall -niederalkanolaten, z.B. Kalium-tert.-butoxyd, und Verseifen der so erhaltenen Glycidsäureester, gefolgt von Umlagern und Decarboxylieren, vorzugsweise in saurem Medium, z.B. Schwefelsäure, erhalten werden.

Schliesslich können Ausgangsstoffe, welche freie oder funktionell abgewandelte Gruppierungen der Formeln -C(R°)(R₂)-C(=0)-0H bzw. -Ci=Rg)-Ct=O)-OH erhalten werden, indem man nach der Ando-Synthese Mesoxalsäureester in Gegenwart von Zinn-IV-chlorid an die partiell gesättigten Phenanthrenverbindungen anlagert, das erhaltene Addukt hydriert, die gebildete Malonsaureesterverbindung metallisiert und die in α-Stellung metallisierte und eine partiell-gesättigte Phe-

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nanthrylgruppe aufweisende Malonsäureesterverbindung mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel R-OH umsetzt, oder das erhaltene Ando-Addukt verseift und decarboxyliert. Entsprechende Nitrile können aus den Friedel-Crafts-Ketonen nach der Cyanhydrinsynthese erhalten werdenj Cyanhydrinverbindungen können, wenn erwünscht, hydrolysiert und/ oder dehydriert werden.

P Erhaltene Ausgangsstoffe können, analog den Reaktionen des erfindungsgemassen Verfahrens, zur Herstellung der Endstoffe ineinander umgewandelt werden.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Solche Trägerstoffe sind Substanzen, die mit den Verbindungen der Erfindung nicht in Reaktion treten, wie Wasser, Gelatine, Zucker, z.B. Milch-, Trauben- oder Fruchtzucker, Stärken, z.B. Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke j, Stearinsäure und deren Salze, z.B. Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, pflanzliche OeIe und Fette, Gummi, Alginsäure, Benzylalkohole, Glykole, Polyglykole und andere bekannte Trägerstoffe. Die Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder in flussi-

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ger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservler-, Stabilisier-, Netz- oder Emulgiermittel, Loslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Sie können ferner andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung darstellen, werden in an sich bekannter Weise hergestellt und enthalten von etwa 0,1$ bis etwa 75J6, insbesondere von etwa \% bis etwa 50$ des Aktivstoffes.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1;

Ein Gemisch von 16,6 g des Gemisches der isomeren 6- und 7-(l-Chloräthyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthrene in 50 ml Dirnethylsulfoxyd und 3,1 g Natriumcyanid wird während 6 Stunden bei etwa 70 gerührt, dann abgekühlt und in eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung ausgegossen. Das Gemisch wird mit Aether extrahiert; der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand destilliert. Die bei 145-150°/ 0,2 mm Hg siedende Fraktion stellt das Gemisch des a-(l,2,3.»4-4a,9il0,10a-0ctahydro-6-phenanthryl)-propionitrils der Formel

und des a-(l,2,3,4,4a,9,10,10a-0ctahydro-7-phenanthryl)· propionitrils der Formel

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- 25 -

dar, das im Infrarotabsorptionsspektrum u.a. eine starke Bande bei 2240 cm"¹ zeigt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Das l_J2_J3i4_i4a_J9jl0il0a-0ctahydro-phenanthren wird nach dem Verfahren von Cook et al., J.Chem.Soc., Bd. 1939* S. l68 hergestellt} das erhaltene Gemisch der 4a,10a-cis- und trans-Isomeren wird mit Aluminiumchlorid behandelt und das Gemisch bei etwa 50 . erhitzt, wobei sich das 4a,10a-trans-Epimere anreichert.

Ein Gemisch von 19 g l,2,3,4,4a,9,10,10a-0ctahydro-phenanthren, 9 g Acetylchlorid und 50 ml Schwefelkohlenstoff wird tropfenweise innerhalb von 25 Minuten unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad zu einem Gemisch von 15 g Aluminiumchlorid und 100 ml Schwefelkohlenstoff gegeben. Das Gemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,, dann auf Eis ausgegossen, der Schwefelkohlenstoff unter vermindertem Druck entfernt und das ölige Produkt mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert. Die bei l6O-17O°/O,4 _ram Hg. siedende Fraktion stellt ein Gemisch des 6-Acetyl-l,2,3,4,4a,9,10,10aoct ahydr ophenanthr ens und des 7-Acetyl-l,2,3j4,,4a,9jlO,lOaoctahydrophenanthrens dar, dessen Semicarbazon bei 218-222 schmilzt.

78 0

- 2β -

Ein Gemisch von 19 g der isomeren 6- und 7-Acetyl-

l^^j^j^ajS^lOjlOa-octahydrophenanthrene, 100 ml Aethanol und 5 g Natriumborhydrid wird während 20 Stunden gerührt, dann mit 2 ml wässriger Essigsäure behandelt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Aether aufgenommen. Die Lösung wird mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlosung und einer gesättigten wässri-P gen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet-, filtriert und eingedampft, wobei man ein Gemisch des 6-(l-Hydroxyäthyl)-I,2,3j^,^a,9jl0,10a-octahydro-phenanthrens und des 7-(l-Hydroxyäthyl)-1,2,3,4,4a,9_t 10,10a-octahydro-phenanthrens erhält.

Ein Gemisch von 19 g der isomeren 6- und 7-(l-Hydroxyäthyl)-1,2,3,^,^a,9₃ 10,lOa-octahydro-phenanthrene, l80 ml Benzol und 50 ml Thionylchlorid wird während 5 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand nimmt man in Aether auf, die organische Lösung wird mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlosung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert; die bei 155-160°/0,25 mm Hg siedende Fraktion stellt das Gemisch des 6-(l-Chloräthyl)-1,2,3,4,4^-9,10-10a-octahydro-phenanthrens und des 7-(l-Chloräthyl)-1,2,3*4-4a,9i10,lOa-octahydro-phenanthrens dar.

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Beispiel 2;

13*3 g des Isomerengemiisches von α-(ΐ,2,3*^^&,9-10,10a-0etahydro-6-phenanthryl)-propionitril und a-(l,2,J>,k-4a,9*10,10a-Oetahydro-7-phenanthryl)-propionitril in 50 ml Aethylenglykol und 50 ml einer 50#igen Lösung von Natriumhydroxyd in Wasser wird während. 20 Stunden unter Rückfluss gerührt, dann auf Eis ausgegossen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer 0,5-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt; die wässrige Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und 4,4 g der bei 190-195°/0,2 _mm Hg siedenden Fraktion zwischen 40 nil Hexan (A) und kO ml einer wässrigen Lösung von 1,5 g Kaliumhydrogencarbonat (B) verteilt. Die wässrige Phase (B) wird abgetrennt, mit Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft, der Rückstand, enthaltend die a-(l,2,3,4,4a,9,10,10a-0ctahydro-7-phenanthryl)-propioniiäure, wird in einer minimalen Menge von Aceton aufgenommen und die Lösung mit Cyclohexylamin in Aceton neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aethylmethylketon und Aceton umkristallisiert. Das so erhältliche Cyclohexylammoniumsalz der a-(l,2,3-

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- 28 -

4,4a,9,10,1Oa-Octahydro-7-phenanthryl)-propionsäure der Formel

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CH-G—0 . H

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schmilzt bei 192-195°.

Die Hexanlösung (A) wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man den Hauptteil des Destillationsproduktes erhält, das in erster Linie aus der ct-(l,2,3#4,4a,9,10-lOa-Octahydro-6-phenanthryl)-propionsäure der Formel

besteht, welche im Infrarotabsorptiönsspektrum u.a. eine starke Bande bei 1705 era" zeigt.

Beispiel 3^: "

Ein Gemisch von 100 ml 2-n. Schwefelsäure und 100 ml Aether wird unter Schütteln mit 2,5 g des Cyclohexylammoniumsalzes dera-(l,2,3j4,4a,9il0,10a~0ctahydro-7-phenanthryl)-propionsäure versetzt. Die Aeth.er.oChieht_ wird abgetrennt,

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mit Wasser gewaschen, getrocknet., filtriert und eingedampft, wobei man ein bei 80-95° schmelzendes Produkt erhält. Davon werden 0,2 g verwendet, um das nach dem Verfahren des Beispiels 2 erhältliche, bei 190-195°/0*² mm Hg siedende ölige Produkt anzuimpfen. Man erhält so ein kristallines Produkt (P. 108-125°)* das dreimal aus Hexan und einmal aus wässrigem Aethanol umkristallisiert wird, wobei die 4a,10a-cisa-(l,2,3j²l-j^a,9>10,10a-Octahydro-7-phenanthryl}-propionsäure der Eormel

anfällt, die bei 142-143° schmilzt.

- Beispiel 4t

Ein Gemisch von 4,5 g 4a,,10a-cis-7-(l-Hydroxyäthyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-phenan;thren, 30 ml Benzol und 10 ml Thionylchlorid wird langsam auf Rückflusstemperatur erhitzt und während % Stunden am Rückfluss gekocht^ dann unter vermindertem Druck eingedampft;« Der Backstand wird mehrmals in Benzol aufgenommen und Jeweils, -zur IJrockne eingedampft.,. Eine Lösung, von 4,3- g; des erhaltenen

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(l-Chloräthyl)-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-oetahydro-phenanthrens in l6 ml Dimethylsulfoxyd wird mit 0,8 g Natriumcyanid unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird während 6 Stunden bei etwa 75 erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand destilliert. Die bei 150 /0,2 mm Hg siedende Fraktion ergibt das a-(4a,10a-eis-l,2,3,4.,4a,9*10-10a-0ctahydro-7-phenanthryl)-propionitril der Formel

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Sin unter Rückfluss siedendes Gemisch von 17,1 g Magnesium, 500 ml Aether und einigen Tropfen Methyljodid wird mit 136*4 g 4-Brom-chlorbenzol behandelt, wobei man letzteres so zugibt, dass Rückflussbedingungen bestehen blei ben. Man kocht unter Rückfluss weiter, bis alles Magnesium aufgebraucht istf das Gemisch wird dann durch Glaswolle fxJL— triert,und das FiItrat gibt man tropfenweise unter Suteea nai Kühlen auf Q° zu einer Lösung von 120 g: {S-Öx essigsEureäthylester in 500 no. Aether,, Man rüfert watireeci Stunde vielter,- versetzt dann mit 650 ml 2-s.

und trennt die organische Schicht ab. Diese vird getrocknet und eingedampft; der Rückstand,aus Hexan und Isopropanol umkristallisiert, ergibt das 7a-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-2,3>3&τ 4,5,6,7,7a-octahydrobenzo[b]furaA, F. 113-115°.

Ein Gemisch von 40,6 g 7a-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-2,3*3^,4,5*6,7*7a-octahydrobenzo[b]furan, 800 ml Dioxan, 800 ml konzentrierter Salzsäure und 400 ml Wasser wird mit amalgamiertem Zink (hergestellt aus 240 g Zinkpulver und 20 g Quecksilber-II-chlorid in 400 ml Wasser, enthaltend 12 ml konzentrierte Salzsäure) behandelt, wobei man dieses portionenweise unter Rühren und Kochen unter Rückfluss zugibt, gefolgt von 100 ml konzentrierter Salzsäure. Man kocht während l6 Stunden am Rückfluss weiter; das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit Benzol extrahiert. Der organische Extrakt wird mit wässriger Natriumcarbonatiösung extrahiert; die wässrige Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand in Petroläther aufgenommen. Das Gemisch wird in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt und der Niederschlag abfiltriert und aus wässrigem Isoprop&nol umkristallisiert. Man erhält so die cis-[2-(4-Chlorpher.yl)-cyclohexyl]-essigsäure (A), F. 154-157 . Das Petrolätherfiltrat wird eingedampft und. ergibt etwa die gleiche Menge der trans-[2-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyl]-essigsäure (B).

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Ein Gemisch von 24 g der cis-[2-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyl]-essigsaure (A) und 240 g Polyphosphorsäure wird während 2 Stunden bei 110 gerührt, gekühlt und über Eis ausgegossen. Das Gemisch wird mit Aether extrahiertj der organische Extrakt wird mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand.aus Petroläther unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert; das so erhältliche ^,lOa-cis-T-Chlor-g-oxo-lja^^^a^lO-lOa-octahydro-phenanthren schmilzt bei 67-69°.

Eine Lösung von 10 g 4a,10a-cis-7-Chlor-9-oxol,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-phenanthren in 250 ml 95$igem wässrigem Aethanol wird portionenweise unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad mit 2 g Natriumborhydrid versetzt. Man rührt während 4 Stunden, lässt das Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und behandelt es dann mit 2 ml verdünnter Essigsäure. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird mit 2-n. Salzsäure, einer wässrigen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man das 4a,10a-cis-7-Chlor-9-hydroxy-l,2,3,4-. 4a,9,10,10a-octahydrophenanthren, F. 159-I6O⁰, erhält.

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Ein Gemisch von 6,3 g ^a^
lj2,3/^-i^^a*9il0,10a-octahydrophenanthren und 50 ml 90$iger wässriger Ameisensäure wird während 30 Minuten am Rückfluss' gekocht und auf 300 ml Wasser ausgegossen. Das Gemisch wird mit Aether extrahiert; der organische Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand destilliert. Die bei 120-130°/0,l mm Hg siedende Fraktion stellt das 4a,10acis-7-Chlor-l,2,3j4,4a,10a-hexahydro-phenanthren dar.

Ein Gemisch von 6,2 g 4a,10a-cis-7-Chlor-l,2,3,4-4a,10a-hexahydro-phenanthren, 25 ml 95$igem wässrigem Aethanol und 2 ml 17/^iger Salzsäure wird in Gegenwart von 0,5 g eines lO^igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bis zur Aufnahme von total 600 ml Wasserstoff hydriert, dann filtriert. Das FiI-trat wird unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird zweimal destilliert, wobei die bei 135 /0,25 mm Hg siedende Fraktion das 4a,10a-cis~7-Chlor-l,2,3,4,4a,9,10,10aoctahydro-phenanthren darstellt.

In analoger Weise kann man das entsprechende 4a,10atrans-7-Chlor-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-phenanthren aus der trans-[2-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyl]-essigsäure (B) erhalten; es schmilzt nach Umkristallisieren aus Petroläther " bei 48-50°.

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Ein Gemisch von 25,5 g 4a, 10a-cis-7-Chior-l,2,3,^j^a-9,10,10a-octahydro-phenanthren, IGO ml Aether und 1,7 g Lithium (das 1% Natrium enthält) wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 24 Stunden am Rückfluss gekocht, während welcher Zeit man portionenweise total 150 ml Aether zufügt. Das organische Lithiumderivat wird in Portionen zu festem Kohlendioxyd gegeben und mit Aether überschichtet; festes Kohlen- * dioxyd wird während einer Stunde von Zeit zu Zeit zugegeben.

Nachdem das Gemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmt hat, wird vorsichtig Wasser zugegeben; die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit einem l:l-Gemisch von Essigsäureäthylester und Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird eingedampft; den Rückstand nimmt man in einer minimalen Menge siedendem Benzol auf und verdünnt die Lösung mit Hexan. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Isopropanol umkristallisiert und ergibt die 4a,lOa-cis-1,2,3, ¹^₃ 4a,9,10,lOa-Octahydro-phenanthren-7-carbonsäure, P. 229-230°.

Eine Suspension von 5*5 g 4a,10a-cis-l,2,3j4,4a-9,10,lOa-Octahydro-phenanthren-7-carbonsäure und 100 ml Aether wird mit einer filtrierten Lösung von 1,4 g Lithium (enthaltend 1% Natrium) und l4,2 g Methyljodid in 150 ml Aether behandelt; diese wird tropfenweise unter Rühren in einer Stickstoff atmosphäre zugegeben, und das Reaktionsgernisch wird wäh-

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rend einer Stunde am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen giesst man auf Eis aus und schüttelt gut; die abgetrennte wässrige Phase wird mit Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert; das so erhältliche 4a,10a-cis-7-Acetyl-l,2,3,4,4a,9,10,10a-0cta~ hydro-phenanthren schmilzt bei 49-50 .

Ein Gemisch von 4,5 g 4a,10a-cis-7-Acetyl-l,2,3,4-4a,9>10,10a-octahydro-phenanthren und 50 ml 95$igem wässrigem Aethanol wird mit 2 g Natriumborhydrid behandelt; das Gemisch wird während 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt., dann während l6 Stunden stehen gelassen und mit 1 ml Wasser und 5 ml verdünnter Essigsäure verdünnt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung aufgenommen und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft; er ergibt das gewünschte 4a,10a-cis-7-(l-Hydroxyäthyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-phenanthren, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird. .

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Beispiel 5·

Ein Gemisch von 3,1 g 4a,10a~cis-a,-(l,,2,3,4,4a,9-10,10a-Octahydro-7-phenanthryl)-propionitril, 5 ml Eisessig, 5 ml konzentrierter Schwefelsäure und 5 ^ml Wasser wird während 2^2 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht, dann auf Eiswasser ausgegossen. Das Gemisch wird mit Aether extrahiert und der organische Extrakt mit einer 0,5-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit_t konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert; der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet,' filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird einige Male aus Hexan und wässrigem Aethanol umkristallisiert, wobei man die 4a,10a-cis-a-(l,2,3,4,4a,9,10,10a-0etahydro-7-phenanthryl)~ propionsäure, P. 142-143 , erhält. Das Produkt ist mit der nach dem Verfahren des Beispiels 3 erhältlichen Verbindung identisch.

Beispiel 6:

Ein Gemisch von.10,3 g 4a,10a-eis-6-(l-Chloräthyl)-lj2,3.,4,4a,9->10,10a-octahydro-Phenanthren, 32 ml Dimethylsulfoxyd und 2,06 g Natriumcyanid wird während 8 Stunden bei 65-70° gerührt, dann auf Wasser ausgegossen. Das Gemisch wird mit Aether extrahiert5 der organische Extrakt wird mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen,

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getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert; die bei 145-155°/ 0,35 mm Hg siedende Fraktion ergibt das a-(4a,10a-cis-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-Octahydro-6-phenanthryl)-propionitril der Formel

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Ein Gemisch von 33j2 g Lithiumaluminiumhydrid und 450 ml Aether wird während einer Stunde unter Rühren am Rückfluss gekocht, dann mit einer Lösung von Ιΐβ,β g 4-Chlorphenyl-essigsaureathylester in 215 ml Aether behandelt; die Lösung wird unter Rühren tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird während weiteren 5 Stunden am Rückfluss gekocht, dann während 2 Tagen bei Zimmertemperatur stehen gelassen und hernach wiederum während 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Man gibt tropfenweise 25 ml Essigsäureäthylester, gefolgt von 33 ml Wasser, 25 ml einer 20$igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 115 ml Wasser, zu, filtriert und wäscht den Filterrückstand mit Aether. Das FiItrat wird mit Wasser neutral gewaschen, mit einer gesättigten wässrigen NatriumchTorid-

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lösung verrührt, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert; die bei 97-101°/0,l mm Hg siedende Fraktion stellt den 2-(4-Chlorphenyl)-äthanol dar. Der in analoger V/eise hergestellte 2-(3-Chlorphenyl)-äthanol siedet bei 82-88⁰ZOj²I- mm Hg.

Ein Gemisch von 77 g 2-(4-Chlorphenyl)-äthanol und 75 ml Benzol wird mit einer Lösung von 59 g Phosphortribromid in 75 ml Benzol behandelt, wobei diese unter Rühren tropfenweise zugegeben wird. Das Gemisch wird während 4 Stunden bei 60 gehalten und dann auf Eis ausgegossen. Man extrahiert das Gemisch mit Aether; der organische Extrakt wird mit Wasser, einer lO^igen wässrigen Natriumhydroxydlösung, Wasser, 2-n. Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei 76-78°/O,3 mm Hg siedende Fraktion ergibt das 2-(4-Chlorphenyl)-äthylbromid. Das entsprechende 2-(3-Chlorphenyl)-äthylbromid siedet bei ' 82-9O°/O,35 mm Hg.

Das aus 63 g des 2-(4-Chlorpheriyl)-äthylbromids, 6,4 g Magnesium und I50 ml Aether gebildete Grignard-Reagens ' wird mit einer Lösung von 33*6 g Cyclohexanon in 150 mi Aether behandelt; diese wird tropfenweise unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad und in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wird während 4 Stunden am Rückfluss gekocht, abge-

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kühlt und mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung .behandelt; der pH wird dann durch Zugabe von Essigsäure auf etwa 8 gestellt. Die wässrige Phase wird abge-

trennt und mit Aether extrahiert; die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert; die bei l4O-l65°/O,35 mm Hg siedende Fraktion wird aus Pentan umkristallisiert und ergibt das l-[2-(^-Chlorphenyl)-äthyl]-cyclohexanol, P. 62-67°. Das entsprechende l-[2-(3-Chlorphenyl)-äthyl!-cyclohexanol schmilzt bei 43-46°.

Ein Gemisch von 5 g l-[2-(4-Chlorphenyl)-äthyl]-cyclohexanol wird portionenweise innerhalb einer Periode von 30 Minuten unter Rühren und Kühlen zu 10 ml 85i^iger wässriger Schwefelsäure gegeben; das Gemisch wird während einer weiteren Stunde bei 50 gerührt und dann mit Petroläther extrahiert. Der organische Extrakt wird-mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert,und die bei llS-12S°/0,25 mm Hg siedende Fraktion ergibt das 4a,10a-cis-6-Chlor-l,2,3J4,4a,9JlO,10a-octahydro-phenanthren. Das in analoger Weise aus dem l-[2-(3~Chlorphenyl)-äthyl]-cyclohexanol erhältliche 4a,10a-eis-7-Chlor-l,2,3,4,4a,9,10,10aoctahydro-phenanthren ist mit dem nach dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren erhältlichen Produkt identisch

9 0 9 8 U U 11 7 8 0 ^

4o -

Das aus 12 g 4a,10a-cis-6-Chlor-l,2,3,4,4a,9,10,10aoctahydro-phenanthren, 2 g Magnesium, 23 ml Tetrahydrofuran, 0,1 ml 1,2-Dichloräthan und 0,1 ml Methyljodid herstellbare Grignard-Reagens wird mit einer Lösung von 2,3 S Acetaldehyd in 11 ml Tetrahydrofuran unter Rühren versetzt; das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde am Rückfluss gekocht, dann auf ein Gemisch von Eis und konzentrierter Salzsäure ausge-" gössen. Die organische Phase wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen, die Lösung mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumtjydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wassrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man das ⁱ4a,10a-cis-6-(l-Hydroxyäthyl)-l_i2,3i4,4a,9,10,10a-octahydro-phenanthren erhält, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

Ein Gemisch von 10,1 g 4a,iöa-cis-6~(l-Hydroxyäthyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-phenanthren, 92 ml Benzol und 26 ml Thionylchlorid wird während 5 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Aether extrahiert; der organische Extrakt wird mit Wasser und einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen,getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so das 4a,10a-cis-6-(l-Chloräthyl)-1 _} 2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-phenanthren, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

909844/ 1780

Beispiel J:

Ein Gemisch von 5,3 g a-(4a,10a-cis-l,2,3j4,4a.,9-10,10a-Oct'ahydro-6-phenanthryl)-propionitril, 31 ml Aethylenglykol und 21,4 ml einer 50$igen wässrigen Natriumhydroxydlosung wird während 24 Stunden am Rückfluss gekocht und in Wasser ausgegossen. Das wässrige Gemisch wird mit Aether gewaschen., mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird aus n-Pentan umkristallisiert und ergibt die a-(4a,10a-cis-l,2,3,4,4a,9,10,10a-0ctahydro-6-phenanthryl)-propionsäure der Formel

F.- 116-118°.

. Beispiel 8:

Ein Gemisch von 9,8 g 4a,10a-trans-6-(l-Chloräthyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-phenanthren, 35 ml Dimethylsulfoxyd und 2 g Natr'iumcyanid wird während 7 Stunden

909844/178 0

bei etwa 76 gerührt, dann in V/asser ausgegossen. Das wässrige Gemisch wird mit Aether extrahiert; der organische Extrakt wird mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei 15O-155°/O>3 mm Hg siedende Fraktion aus Petroläther umkristallisiert. Das so erhältliche a-(.4a,10a-trans-l,2,3,4,4a-9,10,10a-Octahydro-6-phenanthryl)-propionitril der Formel

CH—G=N

schmilzt bei 68-70 .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: _ ■ ■

Das 4a,10a-trans-6-Chlor-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-phenanthren, das man in Analogie zu dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren erhält, wird nach dem in diesem Beispiel gezeigten Verfahren in das 4a,10a-tran3-6-Acetyll,2,3,4_i4a,9,10,10a-octahydro-phenanthren umgewandelt. Ein Gemisch von 4θ g des unreinen 4a,10a-trans-6-Acetyl-l,2,3j>ⁱl--4a,9,lOjlOa-octahydro-phenanthrens, 20 g Hydroxylamin-hydrο-Chlorid und 220 ml Piperidin wird auf den Dampfbad während

909844/1780

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- 43 -

3 Stunden erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen; das Gemisch wird mit einem l:l-Gemisch von Benzol und Aether extrahiert und der organische Extrakt mit 0,5-n· Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen., getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Petroläther aufgenommen; die Lösung wird während l6 Stunden bei gehalten und der entstandene Niederschlag abfiltriert und zuerst aus Hexan, dann aus wässrigem Aethanol umkristallisiert. Das so erhältliche Oxim des 4a,10a-trans-6-Acetyll,2,3i^*ⁱ'a,9,10jl0a-octahydro-phenanthrens schmilzt bei 122-123°.

Ein Gemisch von 3 S des Oxims von 4a,10a-trans-6-Acetyl-l,2,3*4,4a,9ilOj,10a-octahydro-phenanthren und 50 ml 2-n. Salzsäure wird während 5 Stunden am Rückfluss gekocht und mit Aether extrahiert. Der-Extrakt wird mit Wasser und einer gesättigten wässrigen"Natriumhydrocencarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft; man erhält so das reine 4a,lOa-trans-o-Acetyl-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-octahydro-phenanthren,

F. 44-47°.

Ein Gemisch von 4,6 g des 4a,10a-trans-6-Acetyll*2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-phenanthrens, 15O ml 95#igem wässrigem Aethanol und 1,5 g Natriumborhydrid wird bei Zimmertemperatur während lö Stunden gerührt, dann mit 5 ml verdünnter EtiEij-.-aiu'e behandelt und das Gorr.Lsch unter vermindertem·

909844/1780

* 1 1 > I I'll I

- 44 -

Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen,, mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so das 4a,10a-trans-6-(l-Hydroxyäthyl-l,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren, P. 60-62 .

Ein Gemisch von 10 g 4a,10a-trans-6-(l-Hydroxyäthyl)-l,2_J3,4,4a,9,l0_i10a-octahydro-phenanthren, 100 ml Benzol und 25 ml Thionylchlorid wird während 4Y2 Stunden am Rück- fluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, die Lösung wird wiederum eingedampft und der Rückstand dann in.Aether aufgenommen und mit Eiswasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei 120-130°/ . 0,2 mm Hg siedende Fraktion aus Petroläther umkristallisiert. Das so erhältliche 4a,10a-trans-6-(l-Chloräthyl)-l,2,3,4,4a-9jlO,10a-octahydro-phenanthren schmilzt bei 56-58 .

Beispiel 9:

Ein Gemisch von 1,8 g ct-(4a,10a-trans-l,2,3,4,4a-. 9_J10,10a-0ctahydro.-6-phenanthryl)-propionitril, 5 g Natriumhydroxyd, 5 ml Wasser und 10 ml Aethylenglykol wird während

9098A4/178Q.

Lit

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20 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht, dann in Wasser ausgegossen, mit. Aether gewaschen, mit 2-n. Salzsäure angesäuert und mit Aether und Essigsäureäthylester extrahiert-. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus einem Gemisch von Hexan und Pentan und wässrigem Aethanol um und erhält so die a-(4a,10a-trans-l,2,3_i ⁱl-i^a-9,10,lOa-Octahydro-6-phenanthryl)-propionsäure der Formel

F. 108-112°.

Beispiel 10;

Ein Gemisch von. 6o,4 g 2-(l-Chloräthyl)-9,10-dihydro-phenanthren, 50 ml Dimethylsulfoxyd und 3,3 g Natriumcyanid wird während 8 Stunden bei 65 gerührt und während l6 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen^ dann auf Eiswasser ausgegossen und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert; die bei 17O-l8o°/O,25 mm Hg siedende Fraktion stellt das a-(9jlO-Dihydro-2-phenanthryl)-propionitril der Formel

909844/1780

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: , ·

Ein Gemisch von 22,2 g 2-Acetyl-9,10-dihydro-phenanthren und 350 ml 95$igem Aethanol wird unter Rühren und Kühlen portionenweise mit 4 g Natriumborhydrid versetztj das Gemisch wird während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und l6 Stunden stehen gelassen, dann mit 5 ml verdünnter Essigsäure behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt v/ird mit 2-n. Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrqgencarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Hexan um und erhält das 2-(i-Hydroxyäthyl)-9,10-dihydro-phenanthren, F. 83-84°.

Ein Gemisch von 21,7 g 2-(l-Hydroxyäthyl)-9,10-dihydro-phenanthren, 300 ml Benzol und 58,5 ml Thionylchlorid wird während 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht, dann während l6 Stunden stehen gelassen und unter vermindertem Druck

9.0 9844/I 78 0

r ff r ff

eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Aether extrahiert; der organische Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogehcarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Den Rückstand destilliert man und erhält das 2-(l-Chloräthyl)-9,10-dihydro-phenanthren bei Ιβ5°/θ,25 mm Hg.

Beispiel 11;

Ein Gemisch von 10,5 g a-(9₅10-Dihydro-2-phenanthryl)-propionitril, 10 ml konzentrierter Schwefelsäure, 10 ml Eisessig und 10 ml Wasser wird während 2 Stunden am Rückfluss gekocht, mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt; die vereinigten wässrigen Lösungen werden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus wässrigem Aethanol um und erhält die ci-(9,10-Dihydro-2-phenanthryl)-propionsäure der Formel .

die bei 113-115° schmilzt.

9098Λ4/ 1780,

- -■■ ^; Beispiel 12t -"■ - '.-'■..--.-· .

Ein Gemisch von 11,4 g 2-Acetyl-9,10-dihydrophenanthrene 1,8 g Schwefel,-0,25 g P-Toluolsulfonsäure und 9 ml Morpholin wird während.3 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht, dann während l6'Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft; der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert und man erhält so das 9,10-Dihydro-2-phenanthryl-thioessigsäure-morpholid der Formel

O , das bei 1Ο5-1θ8^υ schmilzt.

Beispiel 13:

Ein Gemisch von 9*3 g 9>10-Dihydro-2-phenanthrylthioessigsäure-morpholid, 120 ml Aethylenglykol und 120 ml einer lO^igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung wird während 24 Stunden am Rückfluss gekocht, dann gekühlt und mit Wasser verdünnt, dann mit Aether gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das wässrige Gemisch wird mit Aether extrahiert; der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eir.^vdarr.pft. Don Rucks Land kristall isicr'G man. aus wässrigem

Aethanol um und erhält so die 9.>10-Dihyd,ro-2-phenanthrylessigsäure der Formel

F. 125-126°. . .

Beispiel l4:

Tabletten mit je 0,05 g des Wirkstoffes werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 10¹OOO Tabletten):· a-(1,2,3,4, 4a,9,10,1Oa-Octahydro-

7-phenanthryl)-propionsäure 500 g

Milchzucker ' -_-■ . \ -; 1706 g- ,

Maisstärke 90 g

Polyäthylenglykol 6OOO . _ _;: 90 g

Talk (pulverförmig) .9Og

Magnesiumstearat 24 g

gereinigtes Wasser . q.s.

Die pulverförmigen Anteile werden durch ein Sieb (0,6 mm Sieböffnung) getrieben; die a-(l,2,3;4,4a,9,10,10a-0ctahydro-7-phenanthryl)-propionsäure, der Milchzucker, der Talk, das

90 9 844/17 8.0

- 50 -

Magnesiumstearat und die Hälfte der Maisstärke werden in einem geeigneten Mischapparat vermischt. Die andere Halfte_; der-.Ma.i.sstärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension,._;;._; zur siedenden Lösung des Polyathylenglykols in ISO ml Wasser·,; gegeben. Die erhaltene Paste wird zum Granulieren des Pulvergemisches verwendet, wobei, wenn notwendig, Wasser zugefügt, wird. Das Granulat wird während l6 ,Stunden bei 35 getrocknet,, durch ein Sieb mit Sieböffnungen von 1,2 mm getrieben und zu Tabletten verarbeitet, wobei man konkave Stempel von 7,1 mm Durchmesser verwendet, deren obere sich zur Prägung einer Bruchrille eignen.

Beispiel 15t

Tabletten mit je 0,01 g des Wirkstoffes werden wie folgt hergestellt:
* Zusammensetzung (für 10^!000 Tabletten):

4a,10a-cis-a-(l,2,3,4,4a,9,10,10a-Octahydro-7-phenanthryl)-propionsäure 100 g

Milchzucker 1157 g

Maisstärke 75 g

Polyäthylenglykol 6000 75 g

• Talk (pulverförmig) 75 g

' Magnesiumstearat - l8 g

gereinigtes Wasser q.s.

9098U/1-7 80

t. a r ■ r t

- 51 -

"^;- Das Granulat wird nach dem im Beispiel 14 beschriebenen Verfahren hergestellt, bei 35 während 16 Stunden getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Sieböffnungen getrieben und- zu Tabletten verarbeitet, wobei man konkave Stempel von 6,4 mm Durchmesser verwendet, deren obere eine Vorrichtung zur Prägung einer Bruchrille besitzen.

909844/17

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Beispiel l6;

Ein Gemisch von 6,3 g 4a,10a-cis-8-(l-Chloräthyl)-Ij2,3,4,4a,9,1.0,10a-octahydro-phenanthren_i 20 ml Dimethylformamid und 1,26 g Natriumcyanid wird während 8. Stunden bei 65-70° gerührt und dann auf Wasser ausgegossen. Das wässrige Gemisch wird mit Aether extrahiert, der organische Extrakt wird mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergibt das a-(4a,10a-cis-l,2,3,4,4a,9,10,lOa-Octahydro-8-phenanthryl)-propionitril der Formel *

CH-C=N

welches im Infrarotspektrum bei 2230 cm eine" starke Bande zeigt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Das aus 3,3 g Magnesium und 30,3 g 2-(2-Chlorphenyl)-äthylbromid in 50 ml Aether hergestellte Grignard-Reagens wird tropfenweise unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 16,2 g Cyclohexanon in 72 ml Aether ver-

"909844/178-0

Si

setzt. Das Gemisch wird während 4 Stunden am Rückfluss gekocht, dann in einem Eisbad gekühlt und mit 25 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung, gefolgt von 25 ml 20$iger wässriger Essigsäure, versetzt. Die wässrige Phase wird mit Aether extrahiert; die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser und einer gesättigten wässrigen ι

Natr-iumcbloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei man das l-[2-(2-Chlorphenyl)-äthyl]-cyclohexanol als die bei 138-I52 /0,5 mm Hg siedende Fraktion erhält.

Man versetzt 55 ml 85$ige wässrige Schwefelsäure portionenweise und unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad mit 22,8 g l-[2-(2-Chlorphenyl)-äthyl]-cyclohexanol. Das Gemisch wird während einer Stunde bei 50° gerührt, dann wiederum in einem Eisbad abgekühlt und mit Petrolather extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser und einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert; die bei 101-115°/0,25 mm Hg siedende Fraktion ergibt das 4a,10a-cis-8-Chlor-l,2,3j 4,4a,9,10,lOa-octahydro-phenanthren.

Ein Gemisch von 1,3 g Magnesium, 5,4 ml Tetrahydrofuran, Ο,Οβ ml 1,2-Dichloräthan und 0,06 ml Methyl^odid wird unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 7,6 g ^

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» B ■ »

phenanthren in 9*2 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird während l6 Stunden am Rückfluss gekocht; man gibt dann eine Lösung von 1,46 g Acetaldehyd in 7 ml Tetrahydrofuran unter Rühren und Kühlen zu und kocht das Gemisch wiederum während einer Stunde unter Rückfluss, giesst dann auf ein Gemisch von Eis und konzentrierter Salzsäure aus .und extrahiert mit Aether. Der organische Extrakt wird mit Wasser und einer

^ gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlosung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert; die bei l47-l65 /0,35 mm Hg siedende Fraktion ergibt das 4a,10a-eis-8-(l-Hydroxyäthyl)-l,2,3,4,4a,9:,10,10aoctahydro-phenanthren.

Ein Gemisch von 6,5 g 4a,10a-cis-8-(l-Hydroxyäthyl)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oetahydro-phenanthren, 50 ml Methylenchlorid und J),68 g Thionylchlorid wird während 24 Stunden . bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann unter"vermin--

* dertem Druck eingedampft. Den 'Rückstand nimmt man 2mal in 50 ml Benzol auf und dampft jeweils unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, das Gemisch mit -Aether extrahiert und der organische Extrakt mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlosung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene 4a,10a-cis-8-(l-Chloräthyl)-l,2,3,4,4a_J9,10,10a-octahydrο-phenanthren wird ohne weitere Reinigung verwendet..

909844/1780 :„ L

Beispiel

Ein Gemisch von 4,7 g a-(4a,10a-eis-l_i,2_>3_J4,4a_J9_>10-10a-Octahyäro-8-phenanthryl)-propionitril, 31 ml Aethylenglykol und 21,4 ml einer 50#igen wässrigen. Natriumhydroxydlösung wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht und auf Wasser ausgegossen. Das Gemisch wird mit Aether gewaschen, mit -konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert «nd unter vermindertem Druck eingedampft. Der amorphe Rückstand wird in einer minimalen Menge Aether aufgenommen, die organische Lösung wird auf dem Dampfbad konzen-

triert und das Konzentrat mit Petroläther unter Kühlen trituriert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Petroläther gewaschen und aus Pentan und wässrigem Aethanol umkristallisiert. Die so erhaltene a-(4a,10a-cis-1i2,3,4s4a,9,10,10a-0ctahydro-8-phenanthryl)-propionsäure der Formel

909864/17 8.0

St

schmilzt bei 96-98°.

Beispiel l8:

Die Hexan- und Aethanol-Mutterlaugen, die man nach den in Beispiel 3 beschriebenen Umkristallisationen «ler a~(4äj, lOa-cis-1,2,3*^*^*9i10,1Oa-Octahydro-7-phenanthryl)-propionsäure, werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand nimmt man in 50 ml einer 1Obigen Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Methanol auf; das Gemisch wird während l6 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Aether gelöst, die organische Lösung mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft; Der Rückstand wird destilliert; die bei 175°/O,35 mm Hg siedende Fraktion stellt den a*(4a,10a-cis-l,2,3,4,4a,9,10,10a-"" 0ctahydro-7-phenanthryl)-propionsäure-methylester der Formel

9Q9aU/1780

Eine Lösung von 0,3 g Natrium in 100 ml wasserfreiem Aethanol wird mit 2,5 g a-(4a,10a-cis-l,2,3,4,4a,9,10,10a-Octahydro-7-phenanthryl)-propionsäure-methylester versetzt und das Gemisch während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Man gibt dann vorsichtig 10 ml" Wasser zu und kocht während weiteren 3 Stunden am Rückfluss. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die Lösung mit Aether gewaschen, mit Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird 2mal aus Hexan und einmal aus wässrigem Aethanol umkristallisiert, wobei man die bei l42-l43 schmelzende a-(4a,10a-cis-l,2,3,4,4a,9,10_J,10a-0ctahydro-7-phenanthryl)-propionsäure erhält. Durch diese Equilibrierung kann man weitere 20$ des höher schmelzenden Racemats aus dem niedriger schmelzenden Hauptprodukt erhalten.

9 0 9 8 4 k I 1 7 8 0

Claims (9)

• * S Patentansprüche :

1. Verbindungen der Formel

-Ph-C—G—OH (I)

worin A einen gegebenenfalls ungesättigten, hexacyclischen, carbocyclischen 1,2-Rest darstellt, alk einen den Rest A von der Gruppe Ph durch 1-2 Kohlenstoffatome trennenden Nie-.deralkylenrest bedeutet, Ph einen 1,2-Phenylenrest darstellt, welcher die Gruppierung der Formel -C(R )(R )-C(=O)-OH in einer der übrigen, zur Substitution geeigneten Stellungen enthält, R Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und R_ Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen oder cycloaliphatischen Charakters darstellt.

2. Funktionelle Säurederivate der Verbindungen gemäss Anspruch 1. :

3. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin alk, Ph und R die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen, haben, A für einen 1,2-Phenylen-, 1,2-Cyciohexadienylen-, 1,2-Cyclo^ hexenylen- oder 1,2-Cyclohexylenrest steht und Rp Wasserstoff. oder einen Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Cyclo-

909844/1780

alkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylrest darstellt.

4. Funktionelle Säurederivate der Verbindungen gemäss Anspruch 3·

5«, Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worinalk, Ph und R die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, A die im Anspruch 3 gegebene Bedeutung hat und R„ für Wasserstoff oder eine Niederalkyl- oder eine 3-7-gliedrige Cycloalkyl- oder Cyeloalkenylgruppe steht.

6. Funktionelle Säurederivate der Verbindungen gemäss Anspruch 5·

7. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, .worin A einen 1,2-Phenylen-, (Niederalkyl)-l,2-phenylen-, (Niederalkoxy)-l,2-phenylen-, (Halogen)-l;,2-phenylen-, (Trifluormethyl)-l,2-phenylen-, (Diniederalkyl-amino)-1,2-phenylen- oder gegebenenfalls bis zu 2 Niederalkylgruppen aufweisenden 1,2-Cyclohexylenrest darstellt, alk einen Methylen- oder 1,2-Aethylenrest bedeutet, Ph einen, die Gruppierung der Formel -C(R )(Rp)-C(=0)-OH in 4- oder 5-Stellung enthaltenden 1,2-Phenylen-, (Niederalkyl)-l,2-phenylen-, (Niederalkoxy)-1,2-phenylen-, (Halogen)-1,2-phenylen-, (Trifluormethyl)-1,2-

9098^A/1780 — ^

phenylen- oder (Dinlederalkyl-amino)-Ij2-phenylenrest bedeutet, R für Wasserstoff steht und R_ Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder eine 3-7-gliedrige, gegebenenfalls bis zu 2 Niederalkylreste aufweisende Cycloalkylgruppe darstellt.

8. Niederalkylester, Amide, Mononiederalkyl- oder Diniederalkylamide oder Ammonium-,-Alkalimetall-, od-er Erdal-

* kalimetallsalze von Verbindungen gemäss Anspruch 7· ·

9. Verbindungen der Formel

(Ia)

f worin R' Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder 3-6-gliedrige Cycloalkylgruppe darstellt, und die entsprechenden 1,2,3*4·- ^ajlOa-Hexahydroverbindungen davon. . .

10. Niederalkylester oder Ammonium- oder Alkalimetallsalze von Verbindungen gemäss Anspruch 9.

909 8 A Λ/1780

11. 4a,lOa-cis-Isomere von ■l_J2-,3>-ⁱi-*^a._Ä.lÖä-H-exati,ydroverbindungen gemäss Anspruch 9 oder

12. α-(l,2,3,4,4a,9,10>1Oa-Oetahydro-6-phenanbhryl)-propionsäure.

propionsäüre

l4. 4a, phenänfchryl)-propionsäure

15. a-(4ä

piienanthryl)-pfopionsäüre'.

16. a-{4a_i phenänthryl)-propionsäure %'

-Salze von ferfeiMungen ä^er Änspröc&ö 12-

20*· Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Ansprüche 1-6 und 12-18.

21» Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer der in den Ansprüchen l-l8 und 20 gezeigten Verbindungen»

22* Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

I¹ Ii '

Pk- 0—<l·—OH (I) .».■.-._1%

% - ■·■■■ ■ '

worin A einen gegebenenfalls ungesättigten,, hexäövclisehenycarbocyciischen 1,2-Rest darstellt, alk einen den Rest A von der Gruppe Ph durch 1-2 Kohlenstoffatome trennenden ! Niederälkylehrest bedeutet,, Ph einen lj2~PhenyIenrest dar- i' stellt, weicher die Gruppierung der Formel -€{JL)(Hg)-GC^)-'OI in eitler der übrigen, zur Substitution geeigneten Stellungen enthalt, E, Wasserstoff oder eine Miederalky!gruppe bedeutet und E^ Wasserstoff oder einen KöMenwasserstoffrest aliphatischen oder cyclöaliphatischen Charakters darstellt^ oder funk-

Saufederivate-a oder "ßalzea davon^ -äadMrefe it, dass fflän in einer Verbift'diang der Formel.

-Ph-X (II)

worin Ph einen durch den Rest X sufcstituierten i,2-Phenylenrest bedeutet und X einen in die freie oder funktionell abgewandelte Gruppierung der Formel -C(R₁)(R₂)-G(=0)-OH überführbaren Rest darstellt, den Rest X in diese Gruppierung überführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere der oben definierten überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein . erhaltenes Salz, in die freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengernisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

9 0 9 8 U U I 1 7 R. 0