DE1913531A1 - Cycloaliphatische Saeuren - Google Patents
Cycloaliphatische SaeurenInfo
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Description
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Case SU 513/1+2/E
Deutschland
Cycloaliphatische Säuren.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue a-Arylcycloaliphatische
Säuren der Formel
IL 0 .
I1»
R —Ph—C-C—OH (I) ,
worin Ph einen 1,4-Phenylenrest darstellt., R für Wasserstoff
oder eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe steht,
Rp einen Kohlenwasserstoffrest mit cycloaliphatischem .Charakter,
wie eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-., Cycloalkyl-niederalkyl-
oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe, bedeutet und
R-, ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest,
wie ein gegebeneni'alls subütituierler aliphatischer oder cyclo-
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aliphatischer Kohlenwasserstoffrest oder ein gegebenenfalls
substituierter araliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest,,
oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe,
eine freie oder verätherte Mercaptogruppen eine Trifluormethylgruppe,
eine Nitrogruppen eine Acylgruppe, eine freie oder funktionell'abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppe ist,
mit der Massgabe, dass R-, auch für Wasserstoff stehen kann,wenn Ph in einer der anderen Stellungen als zusätzlichen Substi-·
tuenten eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, . Amino-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe· oder ein Halogenatom
enthält, oder funktionelle Säurederivate oder Salze davon, sowie die Herstellung dieser Verbindungen.
Der Ausdruck "nieder", oben- und nachstehend im Zusammenhang mit organischen Radikalen, Gruppen oder Verbindungen
verwendet, bedeutet, dass diese Radikale, Gruppen und Verbindungen bis zu 1J, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome
enthalten.
Ein Niederalkyl- oder Niederalkylrest R1 ist z.B.
ein Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-,
sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-,
Isohexyl-, n-Heptyl- oder Isoheptyl-, sowie ein Vinyl-,
Allyl-, Methallyl-, ^-Bxitenjl- oder 1-Pentenylrest.
Ein Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest R_ enthält
vorzugsweise 3-7 Ringglieder und kann gegebenenfalls durch
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bis zu 4 Niederalkylgruppen substituiert sein. Solche Reste sind z.B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-
oder Cycloheptylgruppen, die gegebenenfalls bis zu 4 Methylgruppen
aufweisen können, sowie 2-Cyclopropenyl-, 1-, 2- oder
3-Cyclopentenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cyclohexenylgruppen, die
gegebenenfalls bis zu 4, vorzugsweise bis zu 2 Methylgruppen aufweisen können. Ein Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl
-niederalkylre st R2 stellt eine der obgenannten, vorzugsweise
bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Niederalkylgruppen dar, welche durch einen der obgenannten Cycloalkyl- oder
Cycloalkenylreste substituiert sind, wobei diese irgendeine
Stellung, vorzugsweise die Endstellung, einnehmen können. Solche Gruppen sind z.B. Cyclopropylmethyl-, 2-Cyclopentyläthyl-
oder 3-Cyclopentenylmethylgruppen.
Die Gruppe R^. steht z.B. für einen Niederalkyl- oder
Niederalkenylrestj wie einen der obgenannten, sowie für einen
der vorstehenden Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl-
oder Cycloalkenyl-nieder alkylreste. R^2. bedeutet
ebenfalls einen Aralkyl-, wie Aryl-niederalkyl-, z.B. R -
el
Phenyl-niederalkyl-, oder Aryl-, z.B. R -Phenylrest, worin
3.
R Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe, z.B. eine der
oben genannten, eine Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, Aethoxy-,
n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxygruppe,
ein Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl- oder Aminogruppe bedeutet. R-, steht ebenfalls
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für eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, wie ein Halogenatom, oder eine Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxy-, Propionyloxy-
oder Pivaloyloxygruppe, eine freie oder verätherte Mer-,captogruppe,
wie eine Niederalkylmercapto-, z.B. Methylmercapto- oder Aethylmercaptogruppe, eine Trifluormethyl-, Nitro-
oder Aminogruppe, eine Niederalkanoyl-, z.B. Acetyl- oder Propionylgruppe, eine Carboxy- oder funktionell abgewandelte
Carboxygruppe, wie eine Carbo-niederalkoxy-, z.B. Carbomethoxy-
oder Carbäthoxygruppe, eine Carbamoyl- oder Diniederalkylcarbamoyl-,
z.B. Dimethylcarbamoylgruppe, oder Cyangruppe, oder eine Sulfo- oder funktionell abgewandelte Sulfogruppe,
wie eine Niederalkylsulfonyl-, Sulfamoyl- oder Diniederalkylsulfamoyl-, z.B. Dirnethylsulfamoylgruppe. R^ kann auch Wasserstoff
bedeuten unter der Voraussetzung, dass der Rest Ph in einer anderen Stellung durch eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-,
Trifluormethyl-, Amino-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist.
Der 1,4-Phenylenrest Ph ist in den übrigen vier
Stellungen entweder unsubstituiert oder kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1-2, gleiche oder verschiedene Substituenten,
wie die für die Reste Rx und R genannten, enthalten.
j a
Insbesondere bedeutet der 1,4-Phenylenrest Ph ein R2,-1,4-Phenylenrest,
worin R2, die für die Gruppe R gegebene Bedeutung
hat, oder einen (Cycloalkyl)-1,4-phenylen- oder (Cycloalkenyl)-1,4-phenylenrest bedeutet, worin der cycloaliphatische
Rest 5-7 Ringglieder aufweist; in diesen Gruppen
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nehmen R2, und der cycloaliphatische Rest vorzugsweise die 3-Stellung
ein. In Verbindungen der Formel I, in welchen Ph eine (Niederalkyl)-l,4-phenylen-, (Niederalkoxy)-l,4-phenylen-,
(Halogen)-1,4-phenylen-, (Trifluormethyl)-1,4-phenylen-,
(Amino)-1,4-phenylen-, (Cycloalkyl)-l,4-phenylen- oder (Cycloalkenyl)
-1,4-phenylengruppe darstellt, steht, R-, vorzugsweise
für Wasserstoff und die angegebenen Substituenten nehmen, vorzugsweise
die 3-Stellung ein.
Funktionelle Derivate der Säuren der Formel I sind in erster Linie ihre Ester, wie ihre Niederalkyl- oder Niederalkenylester,
Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylniederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylester, Aryl- oder
Aralkyl-, z.B. R -Phenyl- oder R -Phenyl-niederalkylester,
a a
freie oder verätherte Hydroxy-niederalkyl-, z.B. Niederalkoxyniederalkyl-
oder Cycloalkoxy-niederalkylester, oder tert.-Amino-niederalkylester,
in welchen die tertiäre Aminogruppe in erster Linie eine Diniederalkyl-amino-, z.B. Dimethylamino-
oder Diathylaminogruppe, ferner eine Niederalkylenamino-,
z.B. Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, oder eine Monoaza-niederalkylenamino-, Monooxa-niederalkylenamino-
oder Monothia-alkylenamino-, wie eine Piperazino-, 4-Niederalkyl-piperazino-,
z.B. 4-Methyl-piperazino- oder 4-Aethylpiperazino-,
Morpholino- oder Thiomorpholinegruppe darstellt.
In den obigen veresternden Gruppierungen haben die Reste in
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erster Linie die obgenannten Bedeutungen; enthält eine von
ihnen Heteroatome, so sind diese voneinander und vom Sauerstoffatom der Carboxygruppe durch mindestens 2, vorzugsweise
durch 2-3 Kohlenstoffatome getrennt.
Andere funktioneile Derivate der Säuren der Formel I'
sind z.B. gegebenenfalls substituierte Amide oder Thioamide, wie Mono-niederalkyl- oder Diniederalkyl-amide, R -Phenyl-
amide oder R -Phenyl-niederalkyl-amide, monocyclische Niedera
alkylen-, Monoaza-niederalkylen-, Monooxa-niederalkylen-,
Monothia-niederalkylen- oder N-Niederalkyl-monoaza-niederalkylen-amide,
oder die entsprechenden Thioamide, gegebenenfalls substituierte Hydroxyamide (Hydroxamsäuren) oder Nitrile,
sowie Ammonium- oder Metallsalze. Punktionelle Derivate von Verbindungen mit Aminogruppen sind ferner deren Niederalkyl-
oder R -Phenyl-niederalkyl-quaternären Ammoniumverbindungen,
a
Säureadditionssalze,und Acyl-, wie Niederalkanöyl-, z.B. Acetyl-
oder Propionylderivate.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische, insbesondere antiinflammatorische
Eigenschaften auf, die anhand von Tierversuchen, wobei man vorzugsweise Säugetiere, wie Ratten, als Versuchstiere verwendet,
nachgewiesen werden können. Nach der z.B. von Winter et al., Proc.Soc.Exptl.Biol. &Med., Bd. Ill, S. 544 (l962>
beschriebenen Versuchsmethode werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von wässrigen Lösungen oder Suspen-
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sianen mit Hilfe von Magensonden an erwachsene, männliche und weibliche Ratten in Tagesdosen von etwa 0,0001 bis etwa
0,075 g/kg, vorzugsweise von etwa 0,0005 bis etwa 0,05 g/kg
und in erster Linie von etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/kg verabreicht. Etwa eine Stunde später wird 0,06 ml einer l#igen
wässrigen Lösung von Carrageenan in die linke Hinterpfote des Versuchstieres injiziert. Nach 3 Stunden werden Volumen und/
oder Gewicht der ödemischen linken Hinterpfote mit denjenigen der rechten Hinterpfote verglichen. Der Unterschied zwischen
den beiden Extremitäten wird mit demjenigen in unbehandelten Kontrolltieren verglichen; dieser Vergleich dient als Masstab
der antiinflammatorischen Wirkung der Versuchsverbindungen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb als
antiinflammatorische Mittel in der Behandlung von arthritischen und dermatopathologischen Erscheinungen, sowie als Zwischenprodukte
in der Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere
pharmakologisch aktiven Verbindungen verwendet werden.
Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre antiinflammatorische Wirkung sind diejenigen Verbindungen der Formel I,
in welchen R, Wasserstoff bedeutet, B. für eine 3-7 Ringglieder
aufweisende, gegebenenfalls durch 1-2 Niederalkylreste substituierte Cycloalkylgruppe steht, R^ einen Niederalkylrest,
eine 3-7 Ringglieder aufweisende, gegebenenfalls durch 1-2 Niederalkylreste substituierte Cycloalkylgruppe, eine R -
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Phenyl-niederalkyl- oder R -Phenylgruppe, worin R die oben
a 3.
gegebene Bedeutung hat, oder ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe,
und Ph eine R^-l^^-Phenylengruppe, worin
B.U die oben gegebene Bedeutung hat, darstellen, oder R^, für
Wasserstoff und Ph für einen (Niederalkyl)-l,4-phenylen-, (Niederalkoxy)-l,4-phenylen-, (Halogen)-1,4-phenylen- oder
(Trifluormethyl)-l,4-phenylenrest stehen, sowie diejenigen
Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff bedeutet, Rp
eine 3-7 Ringglieder aufweisende, gegebenenfalls durch 1-2 Niederalkylreste substituierte Cycloalkylgruppe darstellt,
R^. für Wasserstoff steht und Ph eine (Amino)-1,4-phenylen-
oder eine (Cycloalkyl)-1,4-phenylen- oder (Cycloalkenyl)-1,4-phenylengruppe,
worin Cycloalkyl und Cycloalkenyl 5-7 Ringglieder aufweisen, bedeutet, -sowie die Niederalkylester, Amide,
Mono-niederalkyl- oder Diniederalkyl-amide oder die Ammonium-,
Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze der obigen Verbindungen .
Bevorzugt im Hinblick auf ihre antiinflammatorischen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel
(Ia)
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worin R' einen J>-6 Ringglieder aufweisenden Cycloalkylrest
bedeutet, Ri für Wasserstoff oder eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-
oder Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom steht,
und R' eine Niederalkylgruppe, eine 3~6~gliedrige Cycloalkylgruppe,
eine Rl-Phenylgruppe, worin R* die gleichen Bedeutun-
£L , el
gen aufweist wie Ri, oder ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe
darstellt, sowie diejenigen Verbindungen der· Formel Ia, worin R*, R? und Ri die oben gegebenen Bedeutungen
haben, und Ri.zusätzlich für die Aminogruppe steht, sowie die
Niederalkylester oder Ammonium- oder Alkalimetallsalze der obigen Verbindungen.
Besonders wertvolle antiinflammatorische Eigenschaften
zeigen Verbindungen der Formel·Ia, worin R' eine Cyclopropyl-
oder Cyclobutylgruppe darstellt, R^ für Wasserstoff,
Methyl, Chlor oder Amino steht, und R^ eine Methyl-, Aethyl-,
n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-^ Isdbutyl·», Cyclopentyl-,
Cyclohexyl- oder Phenylgruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt^ sowie deren Ammonium- und Alkalimetallsalze,
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man
a) in einer Verbindung der Formel
R3-Ph-X1 (II) ,
worin X, einen in eine freie oder funktionell abgewandelte Gruppierung der Formel -C(R )(R )-C(~0}~0H überführbaran Rest
bedeutet, X in diese Gruppierung umwandelt, oder b) in
einer Verbindung der Formel
X2—Vh—0—0—OH (III)
oder in einem funktionellen Derivat davon, worin Xg einen
in die Gruppe R7. überführ baren Rest darstellt, X0 in die
Gruppe R7 überführt,, und, wenn erwünscht, eine erhaltene
Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt.
Die Gruppe X, stellt z.B. einen Rest der Formel -C(R )(R2)-Y dar., worin Υχ ein Alkalimetall, z.B. Lithium,
Natrium oder Kalium,, eine Halogenmagnesiumgruppe oder eine
reaktionsfähige verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, z.B.
eine Niederalkoxygruppe oder eine durch eine starke Mineralsäure, insbesondere eine Halogenwasserstoff-, ζ.B= Salz- oder
Bromwasserstoffsäure, eine Schwefelsäure oder eine organische
Sulfonsäure, wie eine Niederalkansulfon- oder Phenylsulfon-, z.B. Methansulfon-, Aethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure,
veresterte Hydroxygruppe bedeutet. Ein solches Ausgangsmateri.al wird mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure oder
der Ameisensäure umgesetzt, v/o bei höchstens einer der Reaktionsteilnehmer
ein Metallatom enthält. Die Metall- oder Grignardverbindungen können mit irgendeinem geeigneten, metall-
SO9841/173 0 ,
freien Derivat der Kohlen- oder Ameisensäure umgesetzt werden, vorzugsweise mit Kohlendioxyd oder Schwefelkohlenstoff, aber
auch mit einem Carbonat, z.B. Diäthylcarbonat oder Diäthylthiocarbonat,
einem Halogenameisensäureester, z.B. Chlorameisensäure-äthylester,
-tert.-butylester, -allylester, -2-methoxyäthylester,
-3-ohlorpropylester, -phenylester oder
-benzylester, mit einem Halogencyan, z.B. Bromcyan, oder mit einem Carbamoylhälogenid, z.B. Diäthylcarbamoyl-Chlorid. Eine
reaktionsfähige veresterte Hydroxyverbindung wird vorzugsweise mit einem Metall-, wie einem Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder
Kaliumcyanid,umgesetzt.
Der Rest X, in einem Ausgangsmaterial der Formel II
kann auch für die Gruppierung der Formel -C(R1)(Rp)-Y2 stehen,
worin Y„ eine Ammoniumgruppe, eine Hydroxymethyl- oder Borylmethylgruppe,
eine Formylgruppe, eine 1-Niederalkenyl- oder
Niederalkenoylgruppe, 'oder eine Carboxycarbonylgruppe darstellt;
in solchen Ausgangsstoffen kann Y„ nach an sich bekannten
Austausch-, Oxydations- oder Becarbonylierungsmethoden in eine Carboxygruppe umgewandelt werden. Eine Ammoniumgruppe
Yp, z.B. die Trimethylammoniumgruppe, kann beim Behandeln
des Ausgangsmaterials mit einem Metall-, wie einem Alkalimetall-, z.B. Kaliumcyanid, durch eine Cyangruppe ersetzt
werden. Die anderen Gruppen Y2 können z.B. "unter Verwendung
von Wasserstoffsuperoxyd, Schwermetallsalzen oder -oxyden, z.B. Alkalimetall-chromaten oder -permanganaten,
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Chrom-III- oder Kupfer-II-salzen, z.B. -halogeniden oder
-sulfaten, oder Quecksilber-II-, Mangan-IV- oder Silberoxyden,
je nach Reagens in saurem oder in alkalischem Medium,
in Carboxygruppen übergeführt werden. Decarbonylierung einer
Carboxycarbony1gruppe Y~ wird vorzugsweise pyrolytisch,
vorteilhafterweise in Gegenwart von Kupferpulver vorgenommen.
Die Gruppe X im Ausgangsmaterial der Formel II kann auch eine freie oder funktionell abgewandelte Gruppierung
der Formel -C(R^)(R3)-C(=0)-OH oder der Formel -C(=R°)~
C(=O)-OH sein, worin R eine Carboxylgruppe oder eine gegebenenfalls
reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe, wie ein Halogenatom darstellt, und R° einen Cycloalkyliden-, Cycloalkenyliden-,
Cycloalkyl-niederalkyliden- oder Cycloalkenylniederalkylidenrest
bedeutet. Diese Gruppen werden nach an sich bekannten Decarboxylierungs- und Reduktionsmethoden entfernt oder umgewandelt.. Pyrolyse, vorzugsweise unter sauren
Bedingungen, wird vorteilhafterweise als Decarböxylierungsverfahren
verwendet, während die Reduktion z.B. mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff, z.B. Wasserstoff
in Gegenwart eines Nickel-, Palladium- oder Platinkatalysators, durchgeführt wird, wobei diejenige eines a-Hydroxysäure-Ausgangsmaterials
auch mit Phosphor und Jod, Jodwasserstoff säure oder Zinn-II-chlorid durchgeführt werden kann.
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Ferner steht X im Ausgangsmaterial der Formel Il
auch für eine freie oder funktionell abgewandelte Gruppierung der Formel -C (R,) (Y^)-C(=O)-OH, worin Y, für eine in den
Rest Rp überführbare Gruppe, wie eine 1-Niederalkenylgruppe,
oder ein Metallatom, wie ein Alkalimetall-, z.B. Kaliumatom,
steht. Eine 1-Niederalkenylgruppe kann z.B. nach der Methode
von Simmons-Smith durch Behandeln mit Jodmethy!quecksilber-II-jodid
oder Zinkjodidj, oder mit einer aliphatischen Diazoverbindung
in eine Cyclopropylgruppe umgewandelt werden. Eine Metallverbindung kann mit einem reaktionsfähigen Ester
einer Verbindung der Formel Rp-OHj, und, wenn erwünscht., nach
einer weiteren Metallisierung, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel R-. -OH umgesetzt werden»
Die Gruppe X, im Ausgangsmaterial der Formel II kann
auch für Wasserstoff, sowie für ein Metall-, wie ein Alkalimetall-,
z.B. Lithiumatom, oder eine Metallgruppierung, wie eine. Halogenmagnesiumgruppierung, stehen. Solche Ausgangsstoffe
können mit einem reaktionsfähigen Ester einer Glycolsäure verbindung der Formel Yh-C(R )(Rp)-C(=0)-OH oder einem
funktioneilen Derivat, wie einem Ester, einem Amid oder einem Nitril davon, umgesetzt werden. In diesen Verbindungen steht
Y^, für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxy gruppe, wie ein
Halogen-, 2,B* ChlOr- oder Bramatom, oder eine organische
Sulfonyloxy-, z.B. Benzolsulfonyloxy- oder Toluolsulfönyloxygruppe.
Die Reaktion eines AusgangsmaterialSj, in welcher X,
S0SS41/173S " " - '
für_ ein Wasserstoff steht, kann, in Gegenwart einer geeigneten
Lewissäure, z.B. Aluminiumchlorid, durchgeführt werden.
Dor .iuDstituent Xp in einem Ausgangsmaterial der
Formel III ist z.B. ein Wasserstoffatom, das nach an sich be-kannten
Halogenierungs-, Nitrier- und Acylierverfahren, welche
vorzugsweise bei tiefen Temperaturen ausgeführt werden, durch ein Halogenatom oder eine Nitro- bzw. Acylgruppe ersetzt
werden kann, so z.B. durch Reaktion mit Halogen in Gegenwart eines Schwermetallsalzes, z.B. eines Eisen-III-halogenids,
durch Behandeln mit einem Gemisch von konzentrierter Salpeter- und Schwefelsäure s oder durch Reaktion mit einem Säurehalogenid
nach der Friedel-Crafts-Methode iri Gegenwart einer Lewissäure, insbesondere Älurniriiumchlorid, oder mit einem
Sulfonylhalogenid. Xp kann auch eine Diazoniumgruppe darstellen,
die nach der Sandmeyer-Reaktion, z.B. durch eine Hydroxygruppe (unter hydrolytischen Bedingungen), durch ein
Halogenatom (z.B. durch Erhitzen der Diazoniumhalogenide oder -tetrafluoborate, vorzugsweise in Gegenwart von Kupfer-I-halogeniden)
oder durch eine Cyangruppe (z.B. durch Reaktion mit Kaliunicyanid, vorzugsweise in Gegenwart von Kupferpulver),
oder nach Gamberg-Bachmann-Hey durch eine aromatische., wi,e-die
R -Pheiiylgruppe (z.B. beim Behandeln mit einer R. -Benzol- .. verbindung
in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydroxyd oder "
Nätriumacetat) ersetzt werden kann» . ,."'
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So erhältliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise, ineinander übergeführt
werden. So können z.B. freie Säuren durch Behandeln mit entsprechenden
Alkoholen in Gegenwart einer starken Säure, z.B. Salz-, Schwefel-, Benzolsulfon- oder ρ-Toluolsulfonsäuren
oder mit Diazoverbindungen verestert, oder mit Thiony!halogeniden,
z.B. Thionylchlorid, Phosphorhalogeniden, z.B. Phosphortribromid, oder Phosphoroxyhalogeniden, z.B. Phosphoroxychlorid,
in ihre Säurehalogenide übergeführt werden. Erhaltene Ester können zu den freien Säuren hydrolysiert oder mit Alkoholen
in Gegenwart von sauren oder alkalischen Mitteln, wie Mineralsäuren oder komplexen Schwermetallsäuren, sowie Alkalimetallcarbonaten
oder -alkoholaten, in·andere Ester umgeestert werden; durch Behandeln mit Ammoniak oder geeigneten Aminen
können Ester in Amide umgewandelt werden.
Erhaltene Säurehalogenide können mit Alkoholen, sowie Ammoniak oder Aminen, und erhaltene Metall- oder Ammoniumsalze
mit aliphatischen oder araliphatischen Halogeniden, z.B. Chloriden oder Bromiden, oder aliphatischen oder araliphatischen
Chlorsulfiten, Thiony!halogeniden, z.B. Thionylchlorid, Phosphorpentoxyd,
Phosphorpentasulfid, Phosphorhalogeniden, z.B. Phosphorpentachlorid, oder Phosphoroxyhalogeniden, z.B. Phosphor
oxychlor id, od-er Acylhalogeniden, z.B. -Chloriden, je
nach Wahl der Ausgangsstoffe und Verwendung von Reaktions-
'Ä03841/173I
mitteln, in Ester, Halogenide, Anhydride, Amide, Thioamide
oder Nitrile übergeführt werden.
Erhaltene Amide oder Thioamide können unter sauren oder alkalischen Bedingungen, z.B. durch Behandeln mit wässrigen Mineral- und/oder Carbonsäuren, oder Alkalimetallhydroxyden
hydrolysiert, sowie alkoholysiert oder transaminiert, ferner z.B. durch Behandeln mit Quecksilber-II-oxyd und Alkylhalogeniden,
gefolgt von Hydrolyse, desulfuriert werden. ErT
haltene.Nitrile können z.B. durch Behandeln mit konzentrierten
ν -
wässrigen oder alkoholischen Säuren oder Alkalimetallhydroxyden,
sowie alkalischem Wasserstoffsuperoxyd hydrolysiert oder κ
alkoholysiert werden.
Erhaltene Ester, Salze oder Nitrile, die in α-Stellung ein Wasserstoff enthalten, können in dieser
Stellung, z.B. durch Behandeln mit organischen Alkalimetallverbindungen, wie Phenyllithium, Triphenylmethylnatrium oder
Natriumamiden oder -alkoholaten, metallisiert und dann mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R,-OH
umgesetzt und so in α-Stellung substituiert werden.
Erhaltene ungesättigte Verbindungen können durch kontrolliertes Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, welcher gewöhnlicherweise unsubstituierte aromatische
Reste leichter reduziert als entsprechende substituierte, z.B.
haiogenierte, Reste, hydriert werden. ·
903841/173«
Erhaltene Verbindungen können im aromatischen Ring . auch halogeniert oder nitriert werden, letzteres z.B. durch
Behandeln mit Salpetersäure und/oder Nitratsälzen unter sauren Bedingungen; Nitrogruppen können zu Aminogruppen reduziert und
diese, z.B. mit einem Niederalkanoylchlorid, acyliert werden. In Verbindungen mit phenolischen Hydroxy- oder Mercaptogruppen
können diese, z.B. unter Verwendung der entsprechenden Phenolate mit Niederalkylhalogeniden, wie -Chloriden oder -bromiden,
oder Niederalkylsulfonaten, veräthert werden. Erhaltene Phenoläther können z.B. durch Behandeln mit Bromwasserstoffsäuren
oder Essigsäure hydrolysiert werden.
Eine erhaltene freie Säure kann in an sich bekannter
Weise, z.B. durch Umsetzen mit einer etwa stöchiometrischen Menge eines geeigneten salzbildenden Mittels, wie mit Ammoniak,
einem Amin oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -hydrogencarbonat, in ein Salz umgewandelt
werden. Salze dieser Art lassen sich durch Behandeln mit einer
Säure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, in die
freie Säure überführen.
Eine Verbindung mit einer basischen Gruppe, wie einer Aminogruppe, kann, z.B. durch Umsetzen mit einer anorganischen
oder organischen Säure oder einem entsprechenden Anionenaustauscher
und Isolieren des gebildeten Salzes, in ein Saureadditions·
salz-übergeführt werden» Ein Säureadditionssalz kann durch Behandeln mit einer Base, z.B. einem Alkarfmetallhydroxyd, Ammoniak
oder einem Hydroxylanionenaustauscher, in die freie Ver-
bindung umgewandelt werden. Pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische
Additionssalze sind z.B. diejenigen mit anorganischen
Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-,
Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, "
Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-,
Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-,
Salicyl-, Aminosalieyl-, Embon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfön-,
Benzolsulf on-, Halogenbenzolsulf on-, Toluolsulfoii-,
Naphthalinsulfon-, SuIfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure,
ferner Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese und andere Salze, z.B. die Pikrate, können auch zu Reinigungszwecken verwendet werden; so können freie Verbindungen
in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch
abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden. Im Hinblick auf die engen Bezie- .
hungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in
Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen,* sowie nachfolgend'
unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckt
gemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien.-Verbindungen
zu verstehen. ;
Erhaltene Isomerengemische können in an sieh beltanh^r
ter Weise, z.B. durch fraktionierte Destillation oder'Krisfcäli-Iisation
und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen
getrennt werden. Bacemische Produkte können in ähnlicher
909841/1738
Weise in die optischen Antipoden gespalten werden, z.B. durch
Trennen von diastereoisomeren Salzen,, wie fraktioniertes Kristallisieren von Gemischen der diastereoisomeren Salze mit
d-a-(l-Naphthyl)-äthylamin oder ^-Cinchonidin, und Freisetzen
der freien Antipoden aus den Salzen.
Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten
Methoden, z.B. in An- oder Abwesenheit von'Verdünnungsmitteln,
vorzugsweise solchen, die sieh gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und/oder diese zu lösen vermögen, wenn
notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln,· in einer inerten Atmosphäre, unter
Kühlen oder vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, z.B. unter Erwärmen, und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen
des obigen Verfahrens, wonach eine auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt gebildete Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet
wird und die restliche(n) Stufe(n) mit dieser durchgeführt
wird(werden), oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe
unterbrochen wird, oder wonach Ausgangsstoffe unter den. Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form von Salzen oder reaktionsfähigen
Derivaten verwendet werden.
Man verwendet verfahrensgemäss vorzugsweise diejenigen
Ausgangsstoffe, die zu denjenigen Verbindungen der Erfindung
führen, die vorstehend als besonders bevorzugt beschrieben
werden.
900041/1738
: Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind
bekannt oder, wenn neu, können in an sich bekannter Weise
hergestellt werden. Z.B.erhält man solche der Formel II durch .
•.Acylieren von Verbindungen der Formel R,-Ph-H, entweder mit
einem Halogenid, insbesondere dem Chlorid einer Säure der
formel Rp-C(=0)-OH, oder mit einem 7-Halogen-niederalkancarbonsäure-
oder -^y-HaI ogen-nieder alkene ar bonsäure -halogenid, ·
z.B. -Chlorid, nach der Friedel-Crafts-Methode,und üeberfuhren
einer erhaltenen 7^Halogen-acylverbindung in die entsprechende
Cyclopropylcarbonylverbindung, z.B. durch Behandeln mit
Kaiiumhydroxyd.
Die so erhältlichen Verbindungen der Formel R^-Ph-C(=O)-Rp
können, ,,z.B. durch Behandeln mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder einem R,-Grignard-Reagens, zu
den entsprechenden Alkoholen reduziert werden; die Alkohole
können dann, z.B. mit einem Niederalkanol, wie Methanol, in Gegenwart von Schwefelsäure, veräthert und die Aether mit-...,.-..
einem Alkalimetall, vorzugsweise der flüssigen Kalium-Natrium-Legierung,
behandelt werden. Die obigen Alkohole können auch in ihre reaktionsfähigen Ester, z.B. durch Behandeln mit
Thionylhalogeniden, wie -chlorid, Phosphorhalogenid, wie
-bromid, oder Benzolsulfonsäure-halogeniden, wie p-Tpluol- " ..
sulfonsäüreehlorid, übergeführt werden, wobei man Verbindungen der Formel II erhält, in welchen X, für die Gruppierung
der Formel -C(R1J (R2)-Y1 steht. \
»09841/1738
Verbindungen der Formel lly worin X, für die Gruppierung
der Formel -C(R1 )(Rp)-Yp -Steht., können z.B. aus den-obigen
J- 'Cm Cm
Ketonen ^de'r "Formel· R^^Ph-C;(=Ö)-iRp durch ifedülctlön mit Me^thylmagnesiumtiälogeniden,
Dehydratisieren 'des ents-tahdenen Alkohols,
z.B. mit ^Essigsaure -und Bs^gs^u^ärihydridv hinterWBiI-dung
der Methylenverbindung und Reaktion der letzteren mit Boranen öder, verdünnten Mineralsäuren>- und'; wenn-erwünscht,
Spuren vori Teröxyden, z.B. Benzoylperoxyd/ erhalten werden,
wobei in solchen Verbindungen Yp für eine !Borylwe"thyl- öder
Hydroxymethylgruppe steht. Diejenigeh,'"'in welchen Yp eine
Formylgruppe darstellt, können z.B. aus den obigen Ketonen
der Formel R^-#h-C(=ö)-Rp erhalten werden, wenn man diese
mit Dimethylsulfoniummethylid' oder Dimethyl·-oxyäulfoniummethyϊ-"lid
(die man' äüs den/entsprechenden'Trimethylsulfoniümsalzen ■
bilden kann)'behandelt und die entätariderie£ ftethylerloXydfe
durch Behandeln init Lewissäüren; wiö ρ-Toluol sul:fonsäüre· '"
oder BÖrtriflüörldV zünden'entöpreehertäenAldehyden umlagert\
Die Aldehyde könheh ebenfalls nachr der Darzens-^Köridensation *
du^ch^Behändelh"öer;öügenänhteh:Ketöiie der'Förrtel R^^h^C(==O)-Rp
mit ^^äiBg'enälkanc^bohöäüre^öäer bt^HaiogeilalkehciärbÖäisäu^
reestern in 'Gbg^riwart Von':Metäll^ ;w±e Älkalimefcallalköhöläten,
ζ .-B." KaliM-tert*. -O^Bx^di^und"Verseifen^der Äernaltihen "GIy- '
eidsäureelterV ^lef Ölgl vön^dl^ %^
";in
1909841/173*
z.B. in Gegenwart von Schwefelsäure>
erhalten;ise^den>: Fallsi3r|«v.·
Yp für eine 1-Niederälkenylgruppesteht, ;ikönneniä:te sents©!·«*-ejv
chenden Ausgangsstoffe aus den obgenannten ketonen>der Formel
R^-Ph-C.(=ö)-Rp durch -GrlgnardreaktäLon-mitvNiederalfceiiyle ,; : jiov
magnesiHimh-alogeriiden gebildet werden. Bedeutet in den: Aus^ : j iS-}S
gangsstoffen Yp eine Forrayl- oder eine; GarJDoxycarbonylgruppej.yrso
kann man sie durch Behandeln "der oben beschriebenen verbindungen mit Formyl- oder Oxalyl-halogeniden, * ζ .B.. -dl
rlden, erhalten·.- ' . .:.' ' - · -',;,-;.■ ^ 7 .:/ -. "„ -TKC^
Ausgangsstoffe mit einer^ Treieji oder funktionell .-,
abgewandelten Gruppierung der i'brmeia ^C(R°)i(R2i)^Ci( =0).-0H:.: und
-C(=Rp)-C;(==O'}-ÖH körinen nach-der Ändö-Methode äSirch.
lagerung von Mesoxalsäüreesteril bxi ^e^btodutigen /der/ "Formel <
v.
R^-Ph-H in Gegenwart von^ Zirin-IV-cliiörid:,ÜHyd;Kterfe des jer-haltenen
Addükts, Metallisierung-^äei? gebildeten
verbindung und Reaktion ;der Metfa;iav^föi^duiig mit
f ähilgen Ester -eines Alkohols der ΨοιΜ&Ι Rg-OH erhalten, werden^
Entsprechende Hydroxyverbinduiigen köiMeii aüs-Ketoiien der:;. i^g
Föririel R^Ph-C (=0)-Rp naeh tier Gyän^drinsynthese igebild^t χΊον·
werdenj* Cyärihyäririe konnen>
Wenn eiwunsdht, -hydrolysiert^ «-£,s
. uhd/öder dehydiiatiäiert --werdenv"■ '-: ->"-■ .-. ;'-:'* :.:;. ~:~ "..->
-.-»idotIaJSa
' 1!: i>JL<3 Ausgahgsstofie ά%ϊ·-Formel tII,^
Grüpp'ieMiig"dir Formel ^G (R^){Y^)^G^)^ÖH^steh%,;föde
jenigeh dör 'Formel Ili können in- analoger/-Weise ^rhälJeni;*re3?df n.
Erhaltene Zwischenprodukte und Ausgangsstoffe können analog
wie die EhdstÄffe ineinander übergeführt werden.
"-":"--" Die 'pharmakologiseh verwendbaren Verbindungen der
vorliegenden Erfindung können z.B.' zur Herstellung.von pharmazeutischen
Präparaten verwendet werden, welche sie zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen
oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten,
die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung
eignen. Solche Trägerstoffe sind Substanzen, die mit den Verbindungen
der Erfindung nicht in Reaktion treten, wie Wasser,
Gelatine, Zucker, z.B. Milch-, Trauben- oder Fruchtzucker, Stärken, z.B. Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke,
Stearinsäure und deren Salze, z.B. Magnesium- oder Calciumstearat,
Talk,,pflanzliche OeIe und Fette, Gummi, Alginsäure,
Benzylalkohol, Glykole, Polyglykole und andere bekannte Trägerstoffe- Die Präparate können in fester Form, z.B. als
Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen,
vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, ZtB. Konservier-, Stabilisier-, Netz- oder Emulgiermittel, ;
Lösliehkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmptischen
Druckes und/oder Puffer enthalten. Sie können ferner andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die vorliegenden
pharmazeutischen Präparate, «diei febenfalls einen Gegenstand
909641/17%!
«■* Si \
der vorliegenden Erfindung darstellen, werden in an sich be- "-"
kännter Weise hergestellt und enthalten von etwa Q>1$ bis etwa
75$# insbesondere von etwa 1% bis etwa 50$ des Aktivstoffes.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration.der
Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
fase41/17$*
-^a ^-.λ>
:.-ν ·'."" Beispiel .1: * ,. · -
Eine Suspension von 33*4 g Silbernitrat, .210 ml
Wasser und 20 g Natriumhydroxyd wird mit einem Gemisch von
25 g α-(4-Cyclohexylphenyl)-a-cyclopropyl-acetaldehyd und
Aethanol behandelt, wobei man das -Gemisch innerhalb von 2
Stunden bei 0-5° zugibt. Das Reaktionsgemisch wi^rd während
l6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann filtriert. Der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen; das Piltrat
wird mit Aether extrahiert und die wässrige Phase wird mit
konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das saure Gemisch wird mit Aether extrahiert; der organische Extrakt wird mit
Wasser neutral gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan
umkristallisiert und man erhält die a-(4-Cyclohexyl-phenyl)-α-cyclopropyl-essigsäure
der Formel
Il
ν />—GH—0—OH ■ , ■'
die bei 154-156° schmilzt.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 22,8. g(4-Cyclohexyl-phen.yl)-(cyclo-■
propyl)-keton, 19*6 g Chloressigsäureäthylester, 50 ml Benzol
und 20 ml tert.-Butanol wird mit einer Lösung von l8 g Kaliumtert.-butoxyd
in IJO ml tert.-feitianol1 ifenlridilt* welche inner-
tM$41/73
halb von 1^2 Stunden bei 0-5° unter Rühren zugegeben wird;
man rührt während 25 Stunden bei Zimmertemperatur weiter. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, der
Rückstand in 100 ml Wasser und 100 ml Aether aufgenommen und die organische Lösung abgetrennt. Die wässrige Schicht wird
mit Aether.extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen
mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbpnatlösung*
Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumehloridlösung.f gewaschen, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft^
man erhält so den ß-(4-Cyclohexyl-phenyl)-ß-cyclppropyl- . ,
; glycidsäure-äthylester.
36 S des ß-(^--Cyclohexyl-phenyl)rß-cyclopröpyl- ;; ^
glycid säure-äthylest er s wird mit einem Gemisch von 35>3 ffll„ ,,,,-.
Aethanol, 1,8 ml Wasser und 39 g Kaliuaihydroxyd^ das bei 0-5
zugegeben wird, behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während l6 Stunden bei Zimmertemperatur gerüiirfcy dann" unter Yermindertem
Druck eingedampft; der Rückstand wird in 50 ml Wasser
aufgenommen und die Lösung mit 10$iger Schwefelsäure angesäuert
und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet, filtriert und unter
vermindertem Druck eingedampft. Der so erhältliche ά-(4-Cyclohexyl-phenylj-a-cyclopropyl-acetaldehyd
wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
9841/ 173%
- Eine Suspension von 8,35 S Silbernitrat, 50 ml
Wasser und 5 g Natriumhydroxyd wird mit 5*4 g a-Cyclopropyla-(4-sek.-butyl-phenyl)-acetaldehyd
behandelt; dieses wird innerhalb von 2 Stunden bei 0-5° unter Rühren zugegeben. Das
Gemisch wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt
und filtriert; der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen
und das Piltrat mit Aether gewaschen* Die wässrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Aether
extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser neutral
gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert; man erhält bei 60-70°i/0,02 mm Hg die a-Cyclopropyl-a-(4-sek.-butyl-phenyl)-essigsaure
der Formel
die bei 68-74° schmilzt»
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt
werden:
t. Eine Suspension von 2,4 g Natriumhydrid, 22 g Trimethyloxysulfonium-jodid und 100 ml Dimethylsulfoxyd wird
t. Eine Suspension von 2,4 g Natriumhydrid, 22 g Trimethyloxysulfonium-jodid und 100 ml Dimethylsulfoxyd wird
• ■■■■-'.-.
mit 17j2 s(4-sek.-Butyl-phenyl)-(cyclopropyl)-keton behandelt;
§09041/1731
das Gemisch wird während 10 Minuten bei Zimmertemperatur und
während einer Stunde bei 50° gerührt, dann abgekühlt, mit
3βΟ ml Wasser behandelt und mit Aether extrahiert. Der or-.ganische
Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird destilliert^ die bei 81-820ZOjO21- mm Hg siedende
Fraktion stellt das i-Cyclopropyl-l-C^-sek.-butyl-phenyl)-äthylenoxyd
dar.
Eine Lösung von 5 g l-Cyclopropyl-l-^-sek.-butylphenyl)-äthylenoxyd
in 52 ml Benzol wird mit 1,64 g Bortrifluorid-ätherat
(Diäthyläther) behandelt und während 5 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann auf 200 ml
Wasser ausgegossen. Das Gemisch wird während 5 Minuten gerührt,
die organische' Schicht wird abgetrennt und die wässrige Lösung mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen
Lösungen werden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet^
filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft5 der Rückstand
stellt den a-Cyclopropyl-a-(4-sek.-butyl-phenyl)-acetaldehyd
dar.
909-041/1738'
Eine Suspension von l6"g Silbernitrat, 110 ml Wasser und 10 g Natriumhydroxyd wird langsam mit 10 g a-Cyclobutyl-a-(4-fluorphenyl)-acetaldehyd
behandelt., wobei man die Temperatur bei 0-5° hält und rü&rt. Das Gemisch wird
filtriert; der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen und das Filtrat mit Aether extrahiert. Die wässrige Lösung wird
mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert; der organische Extrakt wird mit Wasser neutral gewaschen,-getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand.wird über Natriumhydroxyd getrocknet,
wobei man die a-Cyclobutyl-a-(4-fluor-phenyl)-essigsäure-,
der Formel .-··,"
F. 108-109,5° erhält* .-. ,
.;-.■"-■ 'Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch von 22,3 g.(Cyclobutyl)-(4-fluorphenyl)-keton
und 24,5 g Chloressigsäureäthylester wird mit einer Lösung von 22,4 g Kalium-tert.-butoxyd in 145 ml tert.-Butanol
behandelt, die man innerhalb einer Periode von 1^2
Stunden bei 0-5° unter Rühren zugibt; man rührt während 2
109841/1738
Tagen bei Zimmertemperatur weiter. Das Gemisch wird unter vermindertem
Druck eingedampft; der Rückstand wird in 125 nüL
Aether und 125 ml Masser aufgenommen und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Lösung wird mit Aether extrahiert
und die vereinigten organischen Lösungen mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogenesrbonätlösung., Wasser und einer
gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird destilliert; die bei 113-119°/ΟΛΟ7 mm Hg siedende Fraktion stellt den ß-Cyclobutyl-ß-(4-fluorphenyl)-glycidsäure-äthylester
dar.
Eine Lösung von 56 g Kaliumhydroxyd in 51Ö ml
Methanol und 56 ml Wasser wird unter Rühren bei 0-5 zu
29,2 g ß-Cyclobutyl-ß-(4-fluoi*phenyl)-glycidsäureäthylester
gegeben; man rührt während l6 Stunden bei Zimmertemperatur weiter. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck
eingedampft; der Rückstand wird in 3ÖQ ε& Wasser aufgenommen
und die Lösung mit lö^ager Schwefelsäure angesäuert Und mit
Aether extrahiert. Derorganische Extrakt wird mit Wasser
neutral gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird destilliert; die bei 78-8o°/O*O7 mm Hg
siedende Fraktion stellt den a-Cyclobutyl-a-(flüorphenyl)-acetaldehyd
dar.
909841/173i ...
■-■ Beispiel 4;
Ein Gemisch von 9*1 g Chromtrioxyd und 15 g konzentrierter
Schwefelsäure wird mit Wasser auf ein Volumen von 47 ml verdünnt und wird bei -15 bis -10 unter Rühren zu
einer Lösung von 2.6 g α- (3-Chlor-Jk-cyclohexyl -phenyl )-α-cyclopropyl-acetaldehyd
in ΐ6θ ml Aceton gegeben. Das Gemisch wird während ^2 Stunde gerührt, dann auf Zimmertemperatur
gebracht, wiederum während 1^2 Stunden gerührt, mit 500 ml
Eis und Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Die organische Lösung wird ihrerseits mit 150 ml einer 15$igen wässrigen
Natriumhydroxydlösung extrahiert; der wässrige Extrakt wird mit 6-n. Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert.
Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; den Rückstand kristallisiert
man aus Hexan und erhält so die a-(3-Ohlor-4-cyclohexyl-phenyl)-α-cyclopropyl-essigsäure
der Formel
die bei 134-136° schmilzt.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
809841/mr
Eine Lösung von 23*2 g Kalium-tert.-butoxyd in - "'-1-70
ml tert. -Butanol wird innerhalb von 2^2 Stunden bei 5-10°
unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre zu einem Gemisch , von 3^ S (3-Chlor-if-cyclohexyl-phenyl)-(cyclopropyl)-keton
und 25,4 g Chloressigsäure-äthylester gegeben. Das Gemisch
wird auf Zimmertemperatur gebracht und während 2 Tagen gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird in einem Eisbad
gekühlt und 150 ml Aether und I50 ml kaltes Wasser zugegeben.
Das wässrige Gemisch wird mit Aether extrahiert und die vereinigten
organischen Lösungen einmal mit Wasser., einmal mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung,
einmal mit Wasser und 2mal mit einer gesättigten Natriumchloridiösung in Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert
und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Kurzwegdestillätions-Apparat
destilliert; die bei einer Badtemperatur von 145-150 und einem Druck von 0,01 mm Hg siedende
Fraktion ergibt den ß-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyi)-ß-cyelopropyl-glycidsäure-äthylester.
Eine Lösung von 32 g des β-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-ß-e-yclopropyl-glycidsäure-äthylesters
in J>0 ml Methanol wird unter Rühren mit einer kalten Lösung von 26 g Kaliumhydroxyd
in 220 ml Methanol und 1,67 ml Wasser versetzt; man rührt während 3 Stünden bei 5° und während l6 Stunden bei
Zimmertemperatur. Das Gemisch wird eingedampft; der Rückstand
wird in 50 ml Wasser aufgenommen und das Gemisch mit kalter,
909841/173 8
lO^iger Schwefelsäure angesäuert und 2mal mit Aether extrahiert.
Der organische Extrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft., wobei man den a-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-a-cyclopropyl-acetaldehyd
erhält.
Ein Gemisch von 3*5 S Chromtrioxid und 5,6 g konzentrierter
Schwefelsäure wird mit Wasser auf ein Volumen von 17*5 ml verdünnt und langsam bei -15° bis-20° zu einer
Lösung von 10 g a-(4-Cyclohexyl-3-nitro-phenyl)-a-cyclopropyl-acetaldehyd
in 8o ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird während 2 Stunden gerührt und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur
stehen gelassen, dann mit 300 ml Wasser verdünnt
und mit Aether extrahiert. Die organische Lösung wird ihrerseits mit einem Ueberschuss einer 20$igen wässrigen Natriumhydroxydlösung
extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 6-n. Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Der organische
Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol
umkristallisiert und ergibt die a-(4-.Cyclohexyl-3*nitrophenyl)-a-cyclopropyl-essigsaure
der Formel
die bei 135-1360 söhnet. ' 909841/1738
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 2,1 g Natriumhydrid in 50 ml wasserfreiem
Dimethy1sulfoxyd wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre
während einer Stunde bei 60-70° erhitzt, dann auf -10 abgekühlt und mit 50 ml trockenem Tetrahydrofuran verdünnt.
Man gibt so schnell wie möglich eine Lösung von 17* 4 g
Trimethyl-sulfoniumjodid in 67 ml Dimethyl sul foxyd zu, wobei
man die Temperatur unter 0 hält. Man rührt während einer Minute und versetzt dann mit einer Lösung von 10 g (4-Cyelohexyl-3-nitro-phenyl)-(eyelopropyl)-keton
in 67 ml Tetrahydrofuran; das Gemisch wird während 5-10 Minuten gerührt, dann
durch ein Sinterglasfilter filtriert. Das FiItrat wird mit
der 3-fachen Menge Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird 8mal mit Wasser und einmal mit
einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei
man das l-(4-Cyclohexyl-3-nitro-phenyl)-l-cyclopropyl-äthylenoxyd erhält.
Eine Lösung von 0,6 g wasserfreier ρ-Toluolsulfonsäure
in 200 ml Benzol wird mit 10 g l-(4-Cyelohexyl-3-nitrophenyl)-l-cyclopropyl-äthylenoxyd
versetzt. Das Gemisch wird während l8 Stunden am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt, mit
einer wässrigen Natriumhydrogenearbonatlösung und mit Masser
gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft;
9 0 984 1/1738
man erhält so den a-(4-Cyelohexyl-3-nitro-phenyl)-a-cyclopropyl-aeetaidehyd.
Eine Lösung von 15 g at-^-Cyclohexyl-^-nitrophenyl)-a-eyclopropyl-essigsaure
in 150 ml Aethanol wird unter atmosphärischem Druck in Gegenwart von 0,5 g eines
10#igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bis zur theoretischen
Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Gemisch wird filtriert,
das Piltrat wird eingedampft und der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert und ergibt die α-(3-Amino-4-cyclohexyl-phenyl)-α-eyclopropyl-essigsaure
der Formel
die bei 1^9-151° schmilzt.
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Ein Gemisch von 4,15 g a-Cyclobutyl-a-(.4-fluorphenyl)-essigsäure
und 25 ml Thionylchlorid wird während V2 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und eingedampft. Der Rückstand,
enthaltend das a-Cyclobutyl-a-(4-fluorphenyl)-essigsäure-chlorid
wird mit 60 ml kaltem, konzentriertem wässrigem Ammoniumhydroxyd unter Rühren und Erhitzen versetzt. Der
erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Aethanol und Benzol umkristallisiert, wobei man das ct-Cyclobutyl-a-(4-fluorphenyl)-essigsäure-amid
der Formel
erhält, welches bei 133-134° schmilzt.
Ein Gemisch von 5 g a-^-Cyclohexyl-phenyl)-α-cyclopropyl-essigsäure
und 25 ml Thionylchlorid wird während
V2 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und eingedampft. Der
Rückstand, enthaltend das d-(4-Cyclohexyl-phenyl)-a-cyclopropyl-essigsäure-chlorid,
wird unter Rühren mit 70 ml'kaltem, konzentriertem, wässrigem Ammoniumhydroxyd versetzt. Der er-
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— j ( "
haltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Aethanol und Benzol umkristallisiert, wobei man das α-(4-Cyclohexyl-phenyl)·
a-cyclopropyl-essigsäure-amid der Formel
erhält, welches bei 151-153° schmilzt,
Ein Gemisch von 5 g α-(4-Cyclohexyl-phenyl)-acyclopropyl-essigsäure
und 10 ml Thionylchlorid wird unter Rühren während ^2 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend das α-(4-Cyclohexyl-phenyl)-a-eyclopropyl-essigsäurechlorid#
wird mit 15 ml Pyrrolidin und 70 ml Benzol behandelt und während einigen Minuten erhitzt, dann filtriert. Das Filtrat
wird mit Wasser, 5/^iger Salzsäure, einer 5$igsn wässrigen
Natriumhydroxydlösung und wiederum mit Wasser gewaschen,, getrocknet und eingedampft; der Rückstand wird aus Benzol
umkristallisiert und ergibt das l»[a-(4-Cyclohexyl"pm-r>.yi) a-o.ycloprop.yj
-acetyl]-pyrrolidin der Formel
/17 jQ
gh— G—ür
das bei 137-I38 schmilzt.
Beispiel 10; ·
Ein Gemisch vpn 15 g α-(4-Cyclohexyl-phenyl)-α-cyclopropyl-essigsäure
und 8 ml Thionylchlorid in 25 ml Benzol wird während einer Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und
unter vermindertem Druck eingedampft. Der das a-(4-Cyclohexyl-phenyl)-a-cyclopropyl-essigsäurechlorid
enthaltende Rückstand wird mit 15 ml Morpholin versetzt und während Y2
Stunde unter Rühren erhitzt, dann mit Wasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Cyclohexan
umkristallisiert und ergibt das 4-[a-(4-Cyclohexyl-phenyl)-a-cyclopropyl-acetyl]-morpholin
der Formel
dan bei II.5-II7 schmilzt.
ö -n ;t 1,- r/ j 0
Ein Gemisch von 4,69 g d,/-α-(4-Cyclohexyl-phenyl)-a-cyclopropyl-essigsäure
(F. 154-156°), 2,2 g /'-(-)-α-Phenyläthylamin
und 225 ml 66$igem Aethanöl wird zum Sieden erhitzt
und dann in der Kälte stehen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Aethanöl umkristallisiert,
wobei man das tf-(-)-a-Phenyl-äthyl-ammoniumsalz
der α-(4-Cyelohexyl-phenyl)-a-cyclopropyl-essigsäure,
[α]^5 = -27,6° (in Methanol), erhält.
1,1 g des obigen Salzes werden in einem Gemisch von Aether, Wasser und 5 ml 1-n. Salzsäure geschüttelt;
die organische Lösung wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft und man erhält so die ^-(-)-a-(4-Cyclohexyl-phenyl)-a-cyclopropyl-essigsäure,
P. 131-l4l°.
Die vereinigten, aus dem obigen Verfahren erhältlichen Mutterlaugen werden eingedampft; der Rückstand wird
in einer wässrigen Natriumhydroxydlösung aufgenommen und das
Gemisch mit Aether gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 1-n. Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert; der organische
Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. 2,35 g des Rückstandes werden in 112 ml 66$igem wässrigem
Aethanöl aufgenommen;man versetzt unter Rühren und Erhitzen
mit 1,1 g d-(+)-a-Phenyläthylamin. Der nach dem Abkühlen er-
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- 4ο -
haltene Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem
Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das d-(+)-a-Phenyläthyl-ammoniumsalz
der a-(4-Cyclohexyl-phenyl)-a-cyclopropyl-• essigsäure, [Q-I-q = +32,1 (in Aethanol). Die entsprechende
d-(+)-a-(4-Cyclohexyl-phenyl)-a-cyelopropyl-essigsäure kann
nach dem obigen Verfahren aus dem Salz erhalten werden,
,25
a]ß = +60,5° (in Aethanol).
Folgende Verbindungen können nach dem obigen Verfahren bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe in analoger
Weise erhalten werden, wobei man die Produkte durch Umkristallisieren
aus Hexan, wenn notwendig, unter Verwendung von Aether reinigt:
a-Cyclopropyl-ct-(4-fluqr-phenyl)-essigsäure, P. 6l-63,5°J
a-(4-Chlor-phenyl)-a-cyclopropyl-essigsäure, P. 8O-85 i
α-Cyclopropyl-a-(3,4-dimethyl-phenyl)-essigsäure, F. 1θβ-1θ8 ;
und
a-p-Biphenylyl-a-cyclopropyl-essigsäure, P. 97-100°.
a-p-Biphenylyl-a-cyclopropyl-essigsäure, P. 97-100°.
Tabletten mit je 0,05 g Aktivstoff können wie folgt hergestellt werden:
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Zusammensetzung (für lO'OOO Tabletten):
α-(4-Cyclohexyl-phenyl)-a-cyclo- ·
propyl-essigsäure 500 g
Milchzucker 1706 g
Maisstärke 90 g
Polyäthylenglykol, βΟΟΟ ·. 90 g
Talk (pulverförmig) 90 g
Magnesiumstearat 24 g
gereinigtes Wasser q.s.
Die pulverförmigen Substanzen werden durch ein Sieb mit.
Sieböffnungen von 0,6 mm getrieben. Die a-(4-Cyclohexylphenyl)-a-cyclopropyl-essigsaure,
der Milchzucker, der Talk, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Maisstärke werden in
einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Maisstärke wird in 45 ml Wasser suspendiertj die Suspension
wird zu einer siedenden Lösung des Polyathyienglykols in 180 ml Wasser gegeben, die erhaltene Paste wird zur Granulierung
des Pulvergemisches verwendet, wobei man, wenn not-· wendig, eine weitere Menge Wasser zusetzt. Das Granulat wird
während l6 Stunden bei 35° getrocknet, durch ein Sieb mit Oeffnungen von 1,2 mm getrieben und in Tabletten verarbeitet,
wobei man konkave Stempel von 7*1 mm Durchmesser, die oberen
mit einer Vorrichtung zur Herstellung einer Bruchrille versehen, verwendet.
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Beispiel l4:
Tabletten mit je 0,01 g des Aktivstoffes werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (lO'OOO Tabletten):
Zusammensetzung (lO'OOO Tabletten):
a-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)- ·
a-cyclopropyl-essigsäure . 100 g
a-cyclopropyl-essigsäure . 100 g
Milchzucker 1157 g
Maisstärke . 75 S
Polyäthylenglykol, 6000 " 75 g
Talk (pulverförmig) 75 g
Magnesiumstearat l8 g
gereinigtes Wasser · q.s.
Das Granulat wird nach dem in Beispiel Γ3 gegebenen Verfahren
hergestellt, während 16 Stunden bei 35 getrocknet,
durch ein Sieb mit Oeffnungen von 1,2 mm getrieben und zu Tabletten verarbeitet, wobei man konkave Stempel mit 6,4 mm
Durchmesser verwendet, deren obere eine Vorrichtung zur Herstellung
einer Bruchrille versehen sind.
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Eine Suspension von 10 g α-(3-Amino-4-cyclohexylphenyl)-a-cyelopropyl-essigsäure
und 20 ml Pyridin wird unter Rühren und Kühlen mit 3*5 ml Propionylchlorid versetzt;
das Gemisch wird während 2 Wochen bei etwa 4° stehen gelassen und dann auf 120 ml Eiswasser ausgegossen. Die Lösung wird
mit 6-n. Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingedampft und der Rückstand wird in einer
minimalen Menge Benzol aufgenommen. Die Lösung wird bis zum Trübwerden mit Hexan verdünnt und in der Kälte stehen gelassen.
Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Hexan und einem l:l:l-Gemisch von Essigsäureäthylester, Benzol und
Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält so die α-(4-Cyclohexyl-3-propionylamino-phenyl)-a-cyclopropyl-essigsäure
der Formel
F. 18O-I82.
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Claims (21)
- Patentansprüche :1» Verbindungen der.FormelR, 0I1 Il
R,—Ph- C— C— OH (I) ,R2worin Ph einen 1,4-Phenylenrest darstellt, R für Wasserstoff oder eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe steht, R2 einen Kohlenwasserstoffrest mit cycloaliphatischem Charakter bedeutet und R^ ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Acylgruppe, eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppe ist, mit der Massgabe, dass R7, auch für Wasserstoff stehen kann, wenn Ph in einer der anderen,Stellungen als zusätzlichen Substituenten eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Amino-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe oder ein Halogenatom enthält . - 2. Funktionelle Säurederivate der Verbindungen gemäss Anspruch 1.909841/1738
- 3· Verbindungen der B'ormel I gemäss Anspruch 1, worin Ph und R, die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung-haben,- R~ einen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylrest darstellt und R-, für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppen eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Acylgruppe, eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppe ist, mit der Massgabe, dass R^, auch für Wasserstoff stehen kann, wenn Ph in einer der anderen Stellungen als zusätzlichen Substituenten eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Amino-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe oder ein Halogenatom enthält.
- 4. Funktionelle Säurederivate der Verbindungen gemäss Anspruch 3·
- 5. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R Wasserstoff bedeutet, R0 für eine 3-7 Ringglieder auf v/eisende, gegebenenfalls durch 1-2 Niederalkylres te substituierte Cycloalkylgruppe steht, R-. einen Hiederalkylrest, eine 3-7 Ringglieder aufweisende, gegebenenfalls durch 1-2? lüederalkylreste nubtttLtuierte Cycloalkylgfiippe, eine 11, --l-hony! -:iiederalkyl- oder R -Phenylgruppe, in ,lelchüri il,9 9BA1/1738eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl- oder ^ Amino-, gruppe oder ein Halogenatom darstellt, oder„ein Halogenatom.. oder eine Trifluormethylgruppe und Ph eine R^-r^-Phenylengruppe, worin R2, Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl- oder Aminogruppe oder ein .Halogenatom ist, darstellen, oder R7. für Wasserstoff und Ph für einen (Niederalkyl)-l,4-phenylen-J (Niederalkoxy)-l,4-phenylen-,, (Halogen)-1,4-phenylen-, (TrifluormethylJ-lj^-phenylen- oder. (Amino J-l^-phenylenrest oder eine (Cycloalkyl)-1,4-phenyl en- oder (Cycloalkenyl)-l,4-phenylengruppe, worin Cycloalkyl und Cycloalkenyl 5-7 Ringglieder aufweisen, stehen.
- 6. Niederalkylester, Amide, Mono-niederalkyl- oder Dinieder alkyl -amide oder die Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze der Verbindungen gemäss Anspruch 5·
- 7. Verbindungen der Formel(Ia)worin R^ einen 3-6 Ring-glleder aufweisenden CycLoalkylrest b'/deub-'t:, Rf für Wayyer.stoff oder eine Nlederalkyl-, Niederalko.i/ ·, AriiLno- mlor Tr1I fluor m> l:hy 1 gruppe oder ein HalogenatotnO O f) IU j / 1 7 ;) οsteht und R' eine Niederalkylgruppe, eine 3-6-gliedrige Cycloalkylgrüppe, eine R*-Phenylgruppe, worin R1 die für R? gege-Si el τ*benen Bedeutungen hat, oder ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt.
- 8. Niederalkylester oder Ammonium- oder Alkalimetallsalze von Verbindungen gemäss Anspruch 7·
- 9. Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 7* worin R' eine Cyclopropyl- oder Cyclobutylgruppe darstellt, Ri für Wasserstoff oder Methyl, Amino oder ein Chloratom steht und R' eine Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isppropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe oder ein Fluor-, Brom- oder Chloratom bedeutet.
- 10. Ammonium- oder Alkalimetallsalze von Verbindungen des Anspruchs 9·
- 11. a-(4-Cyclohexyl-phenyl)-a-cyclopropyl-essigsäure.
- 12. tt-Cyclopropyl-a-(4-fluor-phenyl)-essigsäure.
- 13. a-(4-Chlor-phenyl)-a-cycloprbpyl-essigsäure.909841/173
- 14. tt-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-a-cyelopropyl-essigsäure.
- 15. ^ -(-) _a- (4 -Cyclohexyl -phenyl )-a-cy clöpropyl-essigsäure .
- 16. d-(+)-α-(4-Cyclohexyl-phenyl)-a-cyclopropyl-essigsäure .
- 17. Salze von Verbindungen der Ansprüche 1-4 und II-I6
- 18. Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Ansprüche 1-4 und II-I6.
- 19. Ammonium- oder Alkalimetallsalze von Verbindungen der Ansprüche II-I6. ·
- 20. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen der Ansprüche 1-16, l8 und 19·
- 21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen derFormelR1I Il R3—Ph-G—C-OH (I) ,R2 909841/1738worin Ph einen 1,4-Phenylenrest darstellt,, R für Wasserstoff oder eine Nlederalkyl- oder Niederalkenylgruppe steht, R„ einen Kohlenwasserstoffrest mit cycloaliphatische!!! Charakter bedeutet, und R-, ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, eine freie oder verätherte Mercaptogruppen eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Acylgruppe, eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppe ist, mit der Massgabe, dass R7. auch für Wasserstoff stehen kann, wenn Ph in einer der anderen Stellungen als zusätzlichen Substituenten eine lliederalkyl-, Niederalkoxy-, TrifLuormethyl-, Amino-, Cycloalkyl- oder Cycloalkeny!gruppe oder ein Halogen■-atom enthält, oder funktioneilen Säurederivaten oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der FormelR3-Ph-X1 (II)worin X, einen in eine freie oder funktionell abgewandel.te Gruppierung der Pormei -C(R1) (R„)-C (----O)-OH übe rf uhr baren Rost bedeutet, X, in diese Gruppierung umwandelt, oder in einer Verbindung der PormeiR1 0
I1 Il
X0-Ph- C- -Ch- OH (III).9.09ß/» 1 / I 73 0SOoder in einem funkt ionellen Derivat davon.., worin Xp einen in die Gruppe R-, überführbaren Rest darstellt, X in die Gruppe Rv überführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz und/oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch auftrennt.1H) 9 «Al /173
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