DE1913531A1 - Cycloaliphatische Saeuren - Google Patents

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case SU 513/1+2/E

Deutschland

Cycloaliphatische Säuren.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue a-Arylcycloaliphatische Säuren der Formel

IL 0 .

I¹»

R —Ph—C-C—OH (I) ,

worin Ph einen 1,4-Phenylenrest darstellt., R für Wasserstoff oder eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe steht, Rp einen Kohlenwasserstoffrest mit cycloaliphatischem .Charakter, wie eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-., Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe, bedeutet und R-, ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebeneni'alls subütituierler aliphatischer oder cyclo-

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aliphatischer Kohlenwasserstoffrest oder ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest,, oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, eine freie oder verätherte Mercaptogruppen eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppen eine Acylgruppe, eine freie oder funktionell'abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppe ist, mit der Massgabe, dass R-, auch für Wasserstoff stehen kann,wenn Ph in einer der anderen Stellungen als zusätzlichen Substi-· tuenten eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, . Amino-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe· oder ein Halogenatom enthält, oder funktionelle Säurederivate oder Salze davon, sowie die Herstellung dieser Verbindungen.

Der Ausdruck "nieder", oben- und nachstehend im Zusammenhang mit organischen Radikalen, Gruppen oder Verbindungen verwendet, bedeutet, dass diese Radikale, Gruppen und Verbindungen bis zu ¹J, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Ein Niederalkyl- oder Niederalkylrest R₁ ist z.B. ein Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl- oder Isoheptyl-, sowie ein Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, ^-Bxitenjl- oder 1-Pentenylrest.

Ein Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest R_ enthält vorzugsweise 3-7 Ringglieder und kann gegebenenfalls durch

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bis zu 4 Niederalkylgruppen substituiert sein. Solche Reste sind z.B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppen, die gegebenenfalls bis zu 4 Methylgruppen aufweisen können, sowie 2-Cyclopropenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cyclohexenylgruppen, die gegebenenfalls bis zu 4, vorzugsweise bis zu 2 Methylgruppen aufweisen können. Ein Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl -niederalkylre st R₂ stellt eine der obgenannten, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Niederalkylgruppen dar, welche durch einen der obgenannten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste substituiert sind, wobei diese irgendeine Stellung, vorzugsweise die Endstellung, einnehmen können. Solche Gruppen sind z.B. Cyclopropylmethyl-, 2-Cyclopentyläthyl- oder 3-Cyclopentenylmethylgruppen.

Die Gruppe R^. steht z.B. für einen Niederalkyl- oder Niederalkenylrestj wie einen der obgenannten, sowie für einen der vorstehenden Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-nieder alkylreste. R^₂. bedeutet ebenfalls einen Aralkyl-, wie Aryl-niederalkyl-, z.B. R -

el

Phenyl-niederalkyl-, oder Aryl-, z.B. R -Phenylrest, worin

3.

R Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe, z.B. eine der oben genannten, eine Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxygruppe, ein Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl- oder Aminogruppe bedeutet. R-, steht ebenfalls

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für eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, wie ein Halogenatom, oder eine Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxy-, Propionyloxy- oder Pivaloyloxygruppe, eine freie oder verätherte Mer-,captogruppe, wie eine Niederalkylmercapto-, z.B. Methylmercapto- oder Aethylmercaptogruppe, eine Trifluormethyl-, Nitro- oder Aminogruppe, eine Niederalkanoyl-, z.B. Acetyl- oder Propionylgruppe, eine Carboxy- oder funktionell abgewandelte Carboxygruppe, wie eine Carbo-niederalkoxy-, z.B. Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppe, eine Carbamoyl- oder Diniederalkylcarbamoyl-, z.B. Dimethylcarbamoylgruppe, oder Cyangruppe, oder eine Sulfo- oder funktionell abgewandelte Sulfogruppe, wie eine Niederalkylsulfonyl-, Sulfamoyl- oder Diniederalkylsulfamoyl-, z.B. Dirnethylsulfamoylgruppe. R^ kann auch Wasserstoff bedeuten unter der Voraussetzung, dass der Rest Ph in einer anderen Stellung durch eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Amino-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist.

Der 1,4-Phenylenrest Ph ist in den übrigen vier Stellungen entweder unsubstituiert oder kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1-2, gleiche oder verschiedene Substituenten, wie die für die Reste R_x und R genannten, enthalten.

j a

Insbesondere bedeutet der 1,4-Phenylenrest Ph ein R₂,-1,4-Phenylenrest, worin R₂, die für die Gruppe R gegebene Bedeutung hat, oder einen (Cycloalkyl)-1,4-phenylen- oder (Cycloalkenyl)-1,4-phenylenrest bedeutet, worin der cycloaliphatische Rest 5-7 Ringglieder aufweist; in diesen Gruppen

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nehmen R₂, und der cycloaliphatische Rest vorzugsweise die 3-Stellung ein. In Verbindungen der Formel I, in welchen Ph eine (Niederalkyl)-l,4-phenylen-, (Niederalkoxy)-l,4-phenylen-, (Halogen)-1,4-phenylen-, (Trifluormethyl)-1,4-phenylen-, (Amino)-1,4-phenylen-, (Cycloalkyl)-l,4-phenylen- oder (Cycloalkenyl) -1,4-phenylengruppe darstellt, steht, R-, vorzugsweise für Wasserstoff und die angegebenen Substituenten nehmen, vorzugsweise die 3-Stellung ein.

Funktionelle Derivate der Säuren der Formel I sind in erster Linie ihre Ester, wie ihre Niederalkyl- oder Niederalkenylester, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylniederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylester, Aryl- oder Aralkyl-, z.B. R -Phenyl- oder R -Phenyl-niederalkylester,

a a

freie oder verätherte Hydroxy-niederalkyl-, z.B. Niederalkoxyniederalkyl- oder Cycloalkoxy-niederalkylester, oder tert.-Amino-niederalkylester, in welchen die tertiäre Aminogruppe in erster Linie eine Diniederalkyl-amino-, z.B. Dimethylamino- oder Diathylaminogruppe, ferner eine Niederalkylenamino-, z.B. Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, oder eine Monoaza-niederalkylenamino-, Monooxa-niederalkylenamino- oder Monothia-alkylenamino-, wie eine Piperazino-, 4-Niederalkyl-piperazino-, z.B. 4-Methyl-piperazino- oder 4-Aethylpiperazino-, Morpholino- oder Thiomorpholinegruppe darstellt. In den obigen veresternden Gruppierungen haben die Reste in

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erster Linie die obgenannten Bedeutungen; enthält eine von ihnen Heteroatome, so sind diese voneinander und vom Sauerstoffatom der Carboxygruppe durch mindestens 2, vorzugsweise durch 2-3 Kohlenstoffatome getrennt.

Andere funktioneile Derivate der Säuren der Formel I' sind z.B. gegebenenfalls substituierte Amide oder Thioamide, wie Mono-niederalkyl- oder Diniederalkyl-amide, R -Phenyl-

amide oder R -Phenyl-niederalkyl-amide, monocyclische Niedera

alkylen-, Monoaza-niederalkylen-, Monooxa-niederalkylen-, Monothia-niederalkylen- oder N-Niederalkyl-monoaza-niederalkylen-amide, oder die entsprechenden Thioamide, gegebenenfalls substituierte Hydroxyamide (Hydroxamsäuren) oder Nitrile, sowie Ammonium- oder Metallsalze. Punktionelle Derivate von Verbindungen mit Aminogruppen sind ferner deren Niederalkyl-

oder R -Phenyl-niederalkyl-quaternären Ammoniumverbindungen, a

Säureadditionssalze,und Acyl-, wie Niederalkanöyl-, z.B. Acetyl- oder Propionylderivate.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische, insbesondere antiinflammatorische Eigenschaften auf, die anhand von Tierversuchen, wobei man vorzugsweise Säugetiere, wie Ratten, als Versuchstiere verwendet, nachgewiesen werden können. Nach der z.B. von Winter et al., Proc.Soc.Exptl.Biol. &Med., Bd. Ill, S. 544 (l962> beschriebenen Versuchsmethode werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von wässrigen Lösungen oder Suspen-

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sianen mit Hilfe von Magensonden an erwachsene, männliche und weibliche Ratten in Tagesdosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,075 g/kg, vorzugsweise von etwa 0,0005 bis etwa 0,05 g/kg und in erster Linie von etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/kg verabreicht. Etwa eine Stunde später wird 0,06 ml einer l#igen wässrigen Lösung von Carrageenan in die linke Hinterpfote des Versuchstieres injiziert. Nach 3 Stunden werden Volumen und/ oder Gewicht der ödemischen linken Hinterpfote mit denjenigen der rechten Hinterpfote verglichen. Der Unterschied zwischen den beiden Extremitäten wird mit demjenigen in unbehandelten Kontrolltieren verglichen; dieser Vergleich dient als Masstab der antiinflammatorischen Wirkung der Versuchsverbindungen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb als antiinflammatorische Mittel in der Behandlung von arthritischen und dermatopathologischen Erscheinungen, sowie als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere pharmakologisch aktiven Verbindungen verwendet werden.

Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre antiinflammatorische Wirkung sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in welchen R, Wasserstoff bedeutet, B. für eine 3-7 Ringglieder aufweisende, gegebenenfalls durch 1-2 Niederalkylreste substituierte Cycloalkylgruppe steht, R^ einen Niederalkylrest, eine 3-7 Ringglieder aufweisende, gegebenenfalls durch 1-2 Niederalkylreste substituierte Cycloalkylgruppe, eine R -

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Phenyl-niederalkyl- oder R -Phenylgruppe, worin R die oben

a 3.

gegebene Bedeutung hat, oder ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe, und Ph eine R^-l^^-Phenylengruppe, worin B.U die oben gegebene Bedeutung hat, darstellen, oder R^, für Wasserstoff und Ph für einen (Niederalkyl)-l,4-phenylen-, (Niederalkoxy)-l,4-phenylen-, (Halogen)-1,4-phenylen- oder (Trifluormethyl)-l,4-phenylenrest stehen, sowie diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff bedeutet, R_p eine 3-7 Ringglieder aufweisende, gegebenenfalls durch 1-2 Niederalkylreste substituierte Cycloalkylgruppe darstellt, R^. für Wasserstoff steht und Ph eine (Amino)-1,4-phenylen- oder eine (Cycloalkyl)-1,4-phenylen- oder (Cycloalkenyl)-1,4-phenylengruppe, worin Cycloalkyl und Cycloalkenyl 5-7 Ringglieder aufweisen, bedeutet, -sowie die Niederalkylester, Amide, Mono-niederalkyl- oder Diniederalkyl-amide oder die Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze der obigen Verbindungen .

Bevorzugt im Hinblick auf ihre antiinflammatorischen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel

(Ia)

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worin R' einen J>-6 Ringglieder aufweisenden Cycloalkylrest bedeutet, Ri für Wasserstoff oder eine Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom steht, und R' eine Niederalkylgruppe, eine 3~6~gliedrige Cycloalkylgruppe, eine R^l-Phenylgruppe, worin R* die gleichen Bedeutun-

£L , el

gen aufweist wie Ri, oder ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, sowie diejenigen Verbindungen der· Formel Ia, worin R*, R? und Ri die oben gegebenen Bedeutungen haben, und Ri.zusätzlich für die Aminogruppe steht, sowie die Niederalkylester oder Ammonium- oder Alkalimetallsalze der obigen Verbindungen.

Besonders wertvolle antiinflammatorische Eigenschaften zeigen Verbindungen der Formel·Ia, worin R' eine Cyclopropyl- oder Cyclobutylgruppe darstellt, R^ für Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Amino steht, und R^ eine Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-^ Isdbutyl·», Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt^ sowie deren Ammonium- und Alkalimetallsalze,

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man a) in einer Verbindung der Formel

R₃-Ph-X₁ (II) ,

worin X, einen in eine freie oder funktionell abgewandelte Gruppierung der Formel -C(R )(R )-C(~0}~0H überführbaran Rest

bedeutet, X in diese Gruppierung umwandelt, oder b) in einer Verbindung der Formel

X₂—Vh—0—0—OH (III)

oder in einem funktionellen Derivat davon, worin X_g einen in die Gruppe R₇. überführ baren Rest darstellt, X₀ in die Gruppe R₇ überführt,, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt.

Die Gruppe X, stellt z.B. einen Rest der Formel -C(R )(R₂)-Y dar., worin Υ_χ ein Alkalimetall, z.B. Lithium, Natrium oder Kalium,, eine Halogenmagnesiumgruppe oder eine reaktionsfähige verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, z.B. eine Niederalkoxygruppe oder eine durch eine starke Mineralsäure, insbesondere eine Halogenwasserstoff-, ζ.B= Salz- oder Bromwasserstoffsäure, eine Schwefelsäure oder eine organische Sulfonsäure, wie eine Niederalkansulfon- oder Phenylsulfon-, z.B. Methansulfon-, Aethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe bedeutet. Ein solches Ausgangsmateri.al wird mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure oder der Ameisensäure umgesetzt, v/o bei höchstens einer der Reaktionsteilnehmer ein Metallatom enthält. Die Metall- oder Grignardverbindungen können mit irgendeinem geeigneten, metall-

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freien Derivat der Kohlen- oder Ameisensäure umgesetzt werden, vorzugsweise mit Kohlendioxyd oder Schwefelkohlenstoff, aber auch mit einem Carbonat, z.B. Diäthylcarbonat oder Diäthylthiocarbonat, einem Halogenameisensäureester, z.B. Chlorameisensäure-äthylester, -tert.-butylester, -allylester, -2-methoxyäthylester, -3-ohlorpropylester, -phenylester oder -benzylester, mit einem Halogencyan, z.B. Bromcyan, oder mit einem Carbamoylhälogenid, z.B. Diäthylcarbamoyl-Chlorid. Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxyverbindung wird vorzugsweise mit einem Metall-, wie einem Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumcyanid,umgesetzt.

Der Rest X, in einem Ausgangsmaterial der Formel II

kann auch für die Gruppierung der Formel -C(R₁)(Rp)-Y₂ stehen, worin Y„ eine Ammoniumgruppe, eine Hydroxymethyl- oder Borylmethylgruppe, eine Formylgruppe, eine 1-Niederalkenyl- oder Niederalkenoylgruppe, 'oder eine Carboxycarbonylgruppe darstellt; in solchen Ausgangsstoffen kann Y„ nach an sich bekannten Austausch-, Oxydations- oder Becarbonylierungsmethoden in eine Carboxygruppe umgewandelt werden. Eine Ammoniumgruppe Yp, z.B. die Trimethylammoniumgruppe, kann beim Behandeln des Ausgangsmaterials mit einem Metall-, wie einem Alkalimetall-, z.B. Kaliumcyanid, durch eine Cyangruppe ersetzt werden. Die anderen Gruppen Y₂ können z.B. "unter Verwendung von Wasserstoffsuperoxyd, Schwermetallsalzen oder -oxyden, z.B. Alkalimetall-chromaten oder -permanganaten,

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Chrom-III- oder Kupfer-II-salzen, z.B. -halogeniden oder -sulfaten, oder Quecksilber-II-, Mangan-IV- oder Silberoxyden, je nach Reagens in saurem oder in alkalischem Medium, in Carboxygruppen übergeführt werden. Decarbonylierung einer Carboxycarbony1gruppe Y~ wird vorzugsweise pyrolytisch, vorteilhafterweise in Gegenwart von Kupferpulver vorgenommen.

Die Gruppe X im Ausgangsmaterial der Formel II kann auch eine freie oder funktionell abgewandelte Gruppierung der Formel -C(R^)(R₃)-C(=0)-OH oder der Formel -C(=R°)~ C(=O)-OH sein, worin R eine Carboxylgruppe oder eine gegebenenfalls reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe, wie ein Halogenatom darstellt, und R° einen Cycloalkyliden-, Cycloalkenyliden-, Cycloalkyl-niederalkyliden- oder Cycloalkenylniederalkylidenrest bedeutet. Diese Gruppen werden nach an sich bekannten Decarboxylierungs- und Reduktionsmethoden entfernt oder umgewandelt.. Pyrolyse, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, wird vorteilhafterweise als Decarböxylierungsverfahren verwendet, während die Reduktion z.B. mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Nickel-, Palladium- oder Platinkatalysators, durchgeführt wird, wobei diejenige eines a-Hydroxysäure-Ausgangsmaterials auch mit Phosphor und Jod, Jodwasserstoff säure oder Zinn-II-chlorid durchgeführt werden kann.

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Ferner steht X im Ausgangsmaterial der Formel Il auch für eine freie oder funktionell abgewandelte Gruppierung der Formel -C (R,) (Y^)-C(=O)-OH, worin Y, für eine in den Rest Rp überführbare Gruppe, wie eine 1-Niederalkenylgruppe, oder ein Metallatom, wie ein Alkalimetall-, z.B. Kaliumatom, steht. Eine 1-Niederalkenylgruppe kann z.B. nach der Methode von Simmons-Smith durch Behandeln mit Jodmethy!quecksilber-II-jodid oder Zinkjodidj, oder mit einer aliphatischen Diazoverbindung in eine Cyclopropylgruppe umgewandelt werden. Eine Metallverbindung kann mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel Rp-OHj, und, wenn erwünscht., nach einer weiteren Metallisierung, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel R-. -OH umgesetzt werden»

Die Gruppe X, im Ausgangsmaterial der Formel II kann auch für Wasserstoff, sowie für ein Metall-, wie ein Alkalimetall-, z.B. Lithiumatom, oder eine Metallgruppierung, wie eine. Halogenmagnesiumgruppierung, stehen. Solche Ausgangsstoffe können mit einem reaktionsfähigen Ester einer Glycolsäure verbindung der Formel Yh-C(R )(Rp)-C(=0)-OH oder einem funktioneilen Derivat, wie einem Ester, einem Amid oder einem Nitril davon, umgesetzt werden. In diesen Verbindungen steht

Y^, für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxy gruppe, wie ein Halogen-, 2,B* ChlOr- oder Bramatom, oder eine organische Sulfonyloxy-, z.B. Benzolsulfonyloxy- oder Toluolsulfönyloxygruppe. Die Reaktion eines AusgangsmaterialSj, in welcher X,

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für_ ein Wasserstoff steht, kann, in Gegenwart einer geeigneten Lewissäure, z.B. Aluminiumchlorid, durchgeführt werden.

Dor .iuDstituent Xp in einem Ausgangsmaterial der Formel III ist z.B. ein Wasserstoffatom, das nach an sich be-kannten Halogenierungs-, Nitrier- und Acylierverfahren, welche vorzugsweise bei tiefen Temperaturen ausgeführt werden, durch ein Halogenatom oder eine Nitro- bzw. Acylgruppe ersetzt werden kann, so z.B. durch Reaktion mit Halogen in Gegenwart eines Schwermetallsalzes, z.B. eines Eisen-III-halogenids, durch Behandeln mit einem Gemisch von konzentrierter Salpeter- und Schwefelsäure _s oder durch Reaktion mit einem Säurehalogenid nach der Friedel-Crafts-Methode iri Gegenwart einer Lewissäure, insbesondere Älurniriiumchlorid, oder mit einem Sulfonylhalogenid. Xp kann auch eine Diazoniumgruppe darstellen, die nach der Sandmeyer-Reaktion, z.B. durch eine Hydroxygruppe (unter hydrolytischen Bedingungen), durch ein Halogenatom (z.B. durch Erhitzen der Diazoniumhalogenide oder -tetrafluoborate, vorzugsweise in Gegenwart von Kupfer-I-halogeniden) oder durch eine Cyangruppe (z.B. durch Reaktion mit Kaliunicyanid, vorzugsweise in Gegenwart von Kupferpulver), oder nach Gamberg-Bachmann-Hey durch eine aromatische., wi,e-die R -Pheiiylgruppe (z.B. beim Behandeln mit einer R. -Benzol- .. verbindung in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydroxyd oder " Nätriumacetat) ersetzt werden kann» . ,."'

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So erhältliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise, ineinander übergeführt werden. So können z.B. freie Säuren durch Behandeln mit entsprechenden Alkoholen in Gegenwart einer starken Säure, z.B. Salz-, Schwefel-, Benzolsulfon- oder ρ-Toluolsulfonsäuren oder mit Diazoverbindungen verestert, oder mit Thiony!halogeniden, z.B. Thionylchlorid, Phosphorhalogeniden, z.B. Phosphortribromid, oder Phosphoroxyhalogeniden, z.B. Phosphoroxychlorid, in ihre Säurehalogenide übergeführt werden. Erhaltene Ester können zu den freien Säuren hydrolysiert oder mit Alkoholen in Gegenwart von sauren oder alkalischen Mitteln, wie Mineralsäuren oder komplexen Schwermetallsäuren, sowie Alkalimetallcarbonaten oder -alkoholaten, in·andere Ester umgeestert werden; durch Behandeln mit Ammoniak oder geeigneten Aminen können Ester in Amide umgewandelt werden.

Erhaltene Säurehalogenide können mit Alkoholen, sowie Ammoniak oder Aminen, und erhaltene Metall- oder Ammoniumsalze mit aliphatischen oder araliphatischen Halogeniden, z.B. Chloriden oder Bromiden, oder aliphatischen oder araliphatischen Chlorsulfiten, Thiony!halogeniden, z.B. Thionylchlorid, Phosphorpentoxyd, Phosphorpentasulfid, Phosphorhalogeniden, z.B. Phosphorpentachlorid, oder Phosphoroxyhalogeniden, z.B. Phosphor oxychlor id, od^-er Acylhalogeniden, z.B. -Chloriden, je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Verwendung von Reaktions-

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mitteln, in Ester, Halogenide, Anhydride, Amide, Thioamide oder Nitrile übergeführt werden.

Erhaltene Amide oder Thioamide können unter sauren oder alkalischen Bedingungen, z.B. durch Behandeln mit wässrigen Mineral- und/oder Carbonsäuren, oder Alkalimetallhydroxyden hydrolysiert, sowie alkoholysiert oder transaminiert, ferner z.B. durch Behandeln mit Quecksilber-II-oxyd und Alkylhalogeniden, gefolgt von Hydrolyse, desulfuriert werden. Er_T haltene.Nitrile können z.B. durch Behandeln mit konzentrierten

ν -

wässrigen oder alkoholischen Säuren oder Alkalimetallhydroxyden, sowie alkalischem Wasserstoffsuperoxyd hydrolysiert oder _κ alkoholysiert werden.

Erhaltene Ester, Salze oder Nitrile, die in α-Stellung ein Wasserstoff enthalten, können in dieser Stellung, z.B. durch Behandeln mit organischen Alkalimetallverbindungen, wie Phenyllithium, Triphenylmethylnatrium oder Natriumamiden oder -alkoholaten, metallisiert und dann mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R,-OH umgesetzt und so in α-Stellung substituiert werden.

Erhaltene ungesättigte Verbindungen können durch kontrolliertes Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, welcher gewöhnlicherweise unsubstituierte aromatische Reste leichter reduziert als entsprechende substituierte, z.B. haiogenierte, Reste, hydriert werden. ·

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Erhaltene Verbindungen können im aromatischen Ring . auch halogeniert oder nitriert werden, letzteres z.B. durch Behandeln mit Salpetersäure und/oder Nitratsälzen unter sauren Bedingungen; Nitrogruppen können zu Aminogruppen reduziert und diese, z.B. mit einem Niederalkanoylchlorid, acyliert werden. In Verbindungen mit phenolischen Hydroxy- oder Mercaptogruppen können diese, z.B. unter Verwendung der entsprechenden Phenolate mit Niederalkylhalogeniden, wie -Chloriden oder -bromiden, oder Niederalkylsulfonaten, veräthert werden. Erhaltene Phenoläther können z.B. durch Behandeln mit Bromwasserstoffsäuren oder Essigsäure hydrolysiert werden.

Eine erhaltene freie Säure kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen mit einer etwa stöchiometrischen Menge eines geeigneten salzbildenden Mittels, wie mit Ammoniak, einem Amin oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -hydrogencarbonat, in ein Salz umgewandelt werden. Salze dieser Art lassen sich durch Behandeln mit einer Säure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, in die freie Säure überführen.

Eine Verbindung mit einer basischen Gruppe, wie einer Aminogruppe, kann, z.B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes, in ein Saureadditions· salz-übergeführt werden» Ein Säureadditionssalz kann durch Behandeln mit einer Base, z.B. einem Alkarfmetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxylanionenaustauscher, in die freie Ver-

bindung umgewandelt werden. Pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Additionssalze sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, " Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalieyl-, Embon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfön-, Benzolsulf on-, Halogenbenzolsulf on-, Toluolsulfoii-, Naphthalinsulfon-, SuIfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure, ferner Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese und andere Salze, z.B. die Pikrate, können auch zu Reinigungszwecken verwendet werden; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden. Im Hinblick auf die engen Bezie- . hungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen,* sowie nachfolgend' unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckt gemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien.-Verbindungen zu verstehen. ^;

Erhaltene Isomerengemische können in an sieh beltanh^^r ter Weise, z.B. durch fraktionierte Destillation oder'Krisfcäli-Iisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen

getrennt werden. Bacemische Produkte können in ähnlicher 909841/1738

Weise in die optischen Antipoden gespalten werden, z.B. durch Trennen von diastereoisomeren Salzen,, wie fraktioniertes Kristallisieren von Gemischen der diastereoisomeren Salze mit d-a-(l-Naphthyl)-äthylamin oder ^-Cinchonidin, und Freisetzen der freien Antipoden aus den Salzen.

Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. in An- oder Abwesenheit von'Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sieh gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und/oder diese zu lösen vermögen, wenn notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln,· in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlen oder vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, z.B. unter Erwärmen, und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des obigen Verfahrens, wonach eine auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt gebildete Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird und die restliche(n) Stufe(n) mit dieser durchgeführt wird(werden), oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe unterbrochen wird, oder wonach Ausgangsstoffe unter den. Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form von Salzen oder reaktionsfähigen Derivaten verwendet werden.

Man verwendet verfahrensgemäss vorzugsweise diejenigen Ausgangsstoffe, die zu denjenigen Verbindungen der Erfindung führen, die vorstehend als besonders bevorzugt beschrieben werden.

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: Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder, wenn neu, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Z.B.erhält man solche der Formel II durch . •.Acylieren von Verbindungen der Formel R,-Ph-H, entweder mit einem Halogenid, insbesondere dem Chlorid einer Säure der formel Rp-C(=0)-OH, oder mit einem 7-Halogen-niederalkancarbonsäure- oder -^y-HaI ogen-nieder alkene ar bonsäure -halogenid, · z.B. -Chlorid, nach der Friedel-Crafts-Methode,und üeberfuhren einer erhaltenen 7^Halogen-acylverbindung in die entsprechende Cyclopropylcarbonylverbindung, z.B. durch Behandeln mit Kaiiumhydroxyd.

Die so erhältlichen Verbindungen der Formel R^-Ph-C(=O)-Rp können, ,,z.B. durch Behandeln mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder einem R,-Grignard-Reagens, zu den entsprechenden Alkoholen reduziert werden; die Alkohole können dann, z.B. mit einem Niederalkanol, wie Methanol, in Gegenwart von Schwefelsäure, veräthert und die Aether mit-...,.-.. einem Alkalimetall, vorzugsweise der flüssigen Kalium-Natrium-Legierung, behandelt werden. Die obigen Alkohole können auch in ihre reaktionsfähigen Ester, z.B. durch Behandeln mit Thionylhalogeniden, wie -chlorid, Phosphorhalogenid, wie -bromid, oder Benzolsulfonsäure-halogeniden, wie p-Tpluol- " .. sulfonsäüreehlorid, übergeführt werden, wobei man Verbindungen der Formel II erhält, in welchen X, für die Gruppierung der Formel -C(R₁J (R₂)-Y₁ steht. \

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Verbindungen der Formel lly worin X, für die Gruppierung der Formel -C(R₁ )(Rp)-Yp -Steht., können z.B. aus den-obigen

J- 'Cm Cm

Ketonen ^de'r "Formel· R^^Ph-C;(=Ö)-iRp durch ifedülctlön mit Me^thylmagnesiumtiälogeniden, Dehydratisieren 'des ents-tahdenen Alkohols, z.B. mit ^Essigsaure -und Bs^gs^u^ärihydridv hinterWBiI-dung der Methylenverbindung und Reaktion der letzteren mit Boranen öder, verdünnten Mineralsäuren>- und'; wenn-erwünscht, Spuren vori Teröxyden, z.B. Benzoylperoxyd/ erhalten werden, wobei in solchen Verbindungen Yp für eine ^!Borylwe"thyl- öder Hydroxymethylgruppe steht. Diejenigeh,'"'in welchen Yp eine Formylgruppe darstellt, können z.B. aus den obigen Ketonen der Formel R^-#h-C(=ö)-Rp erhalten werden, wenn man diese mit Dimethylsulfoniummethylid' oder Dimethyl·-oxyäulfoniummethyϊ-"lid (die man' äüs den/entsprechenden'Trimethylsulfoniümsalzen ■ bilden kann)'behandelt und die entätariderie£ ftethylerloXydfe durch Behandeln init Lewissäüren; wiö ρ-Toluol sul^:fonsäüre· '" oder BÖrtriflüörldV zünden'entöpreehertäenAldehyden umlagert\ Die Aldehyde könheh ebenfalls nach^r der Darzens-^Köridensation * du^ch^Behändelh"öer;öügenänhteh^:Ketöiie der'Förrtel R^^h^C(==O)-Rp mit ^^äiBg'enälkanc^bohöäüre^öäer bt^HaiogeilalkehciärbÖäisäu^ reestern in 'Gbg^riwart Von'^:Metäll^ ^;w±e Älkalimefcallalköhöläten, ζ .-B." KaliM-tert*. -O^Bx^di^und"Verseifen^der ^Äernaltihen "GIy- ' eidsäureelterV ^lef Ölgl vön^dl^ %^

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1909841/173*

z.B. in Gegenwart von Schwefelsäure> erhalten;ise^den>: Falls_i3r|«_v.· Yp für eine 1-Niederälkenylgruppesteht, ;ikönneniä:te sents©!·«*-ejv chenden Ausgangsstoffe aus den obgenannten ketonen>der Formel R^-Ph-C.(=ö)-Rp durch -GrlgnardreaktäLon-mitvNiederalfceiiyle ,_; ^: jiov magnesiHimh-alogeriiden gebildet werden. Bedeutet in den: Aus^ _: ^j _iS-_}S gangsstoffen Yp eine Forrayl- oder eine; GarJDoxycarbonylgruppej.yrso kann man sie durch Behandeln "der oben beschriebenen verbindungen mit Formyl- oder Oxalyl-halogeniden, * ζ .B.. -dl rlden, erhalten·.- ' . .:.' ' - · -',;,-;.■ ^ 7 .:/ -. "„ -TKC^

Ausgangsstoffe mit einer^ Treieji oder funktionell .-, abgewandelten Gruppierung der i'brmeia ^C(R°)i(R_2i)^Ci( =0).-0H:.: und -C(=Rp)-C^;(==O'}-ÖH körinen nach-der Ändö-Methode äSirch. lagerung von Mesoxalsäüreesteril bxi ^e^btodutigen /der/ "Formel < _v.

R^-Ph-H in Gegenwart von^ Zirin-IV-cliiörid:,ÜHyd;Kterfe des jer-haltenen Addükts, Metallisierung-^äei? gebildeten verbindung und Reaktion ^;der Metfa^;iav^föi^duiig mit f ähilgen Ester -eines Alkohols der ΨοιΜ&Ι Rg-OH erhalten, werden^ Entsprechende Hydroxyverbinduiigen köiMeii aüs-Ketoiien der:;. i^g Föririel R^Ph-C (=0)-Rp naeh tier Gyän^drinsynthese igebild^t χ_Ίον· werdenj* Cyärihyäririe konnen> Wenn eiwunsdht, -hydrolysiert^ «-£,s . uhd/öder dehydiiatiäiert --werdenv"■ '-^: ->"-■ .-. ;'-:'* :.:;. ~:~ "..-> -.-»idotIaJSa ' ^1!: i>JL<3 Ausgahgsstofie ά%ϊ·-Formel tII,^

Grüpp'ieMiig"dir Formel ^G (R^){Y^)^G^)^ÖH^steh%,;föde jenigeh dör 'Formel Ili können in- analoger/-Weise ^rhälJeni;*re3?df n.

Erhaltene Zwischenprodukte und Ausgangsstoffe können analog wie die EhdstÄffe ineinander übergeführt werden.

"-":"--" Die 'pharmakologiseh verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B.' zur Herstellung.von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Solche Trägerstoffe sind Substanzen, die mit den Verbindungen der Erfindung nicht in Reaktion treten, wie Wasser, Gelatine, Zucker, z.B. Milch-, Trauben- oder Fruchtzucker, Stärken, z.B. Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Stearinsäure und deren Salze, z.B. Magnesium- oder Calciumstearat, Talk,,pflanzliche OeIe und Fette, Gummi, Alginsäure, Benzylalkohol, Glykole, Polyglykole und andere bekannte Trägerstoffe- Die Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, ZtB. Konservier-, Stabilisier-, Netz- oder Emulgiermittel, _; Lösliehkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmptischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Sie können ferner andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, «diei febenfalls einen Gegenstand

909641/17%!

«■* Si \

der vorliegenden Erfindung darstellen, werden in an sich be- "-" kännter Weise hergestellt und enthalten von etwa Q>1$ bis etwa 75$# insbesondere von etwa 1% bis etwa 50$ des Aktivstoffes.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration.der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

fase41/17$*

-^a ^-.λ> :.-ν ·'."" Beispiel .1: * ,. · -

Eine Suspension von 33*4 g Silbernitrat, .210 ml Wasser und 20 g Natriumhydroxyd wird mit einem Gemisch von 25 g α-(4-Cyclohexylphenyl)-a-cyclopropyl-acetaldehyd und Aethanol behandelt, wobei man das -Gemisch innerhalb von 2 Stunden bei 0-5° zugibt. Das Reaktionsgemisch wi^rd während l6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann filtriert. Der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen; das Piltrat wird mit Aether extrahiert und die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das saure Gemisch wird mit Aether extrahiert; der organische Extrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert und man erhält die a-(4-Cyclohexyl-phenyl)-α-cyclopropyl-essigsäure der Formel

Il

ν />—GH—0—OH ■ , ■'

die bei 154-156° schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 22,8. g(4-Cyclohexyl-phen.yl)-(cyclo-■ propyl)-keton, 19*6 g Chloressigsäureäthylester, 50 ml Benzol und 20 ml tert.-Butanol wird mit einer Lösung von l8 g Kaliumtert.-butoxyd in IJO ml tert.-feitianol¹ ifenlridilt* welche inner-

tM$41/73

halb von 1^2 Stunden bei 0-5° unter Rühren zugegeben wird; man rührt während 25 Stunden bei Zimmertemperatur weiter. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 100 ml Wasser und 100 ml Aether aufgenommen und die organische Lösung abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit Aether.extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbpnatlösung* Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumehloridlösung.f gewaschen, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft^ man erhält so den ß-(4-Cyclohexyl-phenyl)-ß-cyclppropyl- . , ; glycidsäure-äthylester.

36 S des ß-(^--Cyclohexyl-phenyl)rß-cyclopröpyl- _;; ^ glycid säure-äthylest er s wird mit einem Gemisch von 35>3 ffll„ ,,,,-. Aethanol, 1,8 ml Wasser und 39 g Kaliuaihydroxyd^ das bei 0-5 zugegeben wird, behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während l6 Stunden bei Zimmertemperatur gerüiirfcy dann" unter Yermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen und die Lösung mit 10$iger Schwefelsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhältliche ά-(4-Cyclohexyl-phenylj-a-cyclopropyl-acetaldehyd wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

9841/ 173%

Beispiel 2s

- Eine Suspension von 8,35 S Silbernitrat, 50 ml Wasser und 5 g Natriumhydroxyd wird mit 5*4 g a-Cyclopropyla-(4-sek.-butyl-phenyl)-acetaldehyd behandelt; dieses wird innerhalb von 2 Stunden bei 0-5° unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und filtriert; der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen und das Piltrat mit Aether gewaschen* Die wässrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert; man erhält bei 60-70°i/0,02 mm Hg die a-Cyclopropyl-a-(4-sek.-butyl-phenyl)-essigsaure der Formel

die bei 68-74° schmilzt»

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
_t. Eine Suspension von 2,4 g Natriumhydrid, 22 g Trimethyloxysulfonium-jodid und 100 ml Dimethylsulfoxyd wird

• ■■■■-'.-.

mit 17j2 s(4-sek.-Butyl-phenyl)-(cyclopropyl)-keton behandelt;

§09041/1731

das Gemisch wird während 10 Minuten bei Zimmertemperatur und während einer Stunde bei 50° gerührt, dann abgekühlt, mit 3βΟ ml Wasser behandelt und mit Aether extrahiert. Der or-.ganische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert^ die bei 81-82⁰ZOjO²¹- mm Hg siedende Fraktion stellt das i-Cyclopropyl-l-C^-sek.-butyl-phenyl)-äthylenoxyd dar.

Eine Lösung von 5 g l-Cyclopropyl-l-^-sek.-butylphenyl)-äthylenoxyd in 52 ml Benzol wird mit 1,64 g Bortrifluorid-ätherat (Diäthyläther) behandelt und während 5 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann auf 200 ml Wasser ausgegossen. Das Gemisch wird während 5 Minuten gerührt, die organische' Schicht wird abgetrennt und die wässrige Lösung mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet^ filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft5 der Rückstand stellt den a-Cyclopropyl-a-(4-sek.-butyl-phenyl)-acetaldehyd dar.

909-041/1738'

Beispiel 5:

Eine Suspension von l6"g Silbernitrat, 110 ml Wasser und 10 g Natriumhydroxyd wird langsam mit 10 g a-Cyclobutyl-a-(4-fluorphenyl)-acetaldehyd behandelt., wobei man die Temperatur bei 0-5° hält und rü&rt. Das Gemisch wird filtriert; der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen und das Filtrat mit Aether extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert; der organische Extrakt wird mit Wasser neutral gewaschen,-getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand.wird über Natriumhydroxyd getrocknet, wobei man die a-Cyclobutyl-a-(4-fluor-phenyl)-essigsäure-, der Formel .-··,"

F. 108-109,5° erhält* .-. ,

.;-.■"-■ 'Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Ein Gemisch von 22,3 g.(Cyclobutyl)-(4-fluorphenyl)-keton und 24,5 g Chloressigsäureäthylester wird mit einer Lösung von 22,4 g Kalium-tert.-butoxyd in 145 ml tert.-Butanol behandelt, die man innerhalb einer Periode von 1^2 Stunden bei 0-5° unter Rühren zugibt; man rührt während 2

109841/1738

Tagen bei Zimmertemperatur weiter. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird in 125 nüL Aether und 125 ml Masser aufgenommen und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Lösung wird mit Aether extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogenesrbonätlösung., Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert; die bei 113-119°/Ο_ΛΟ7 mm Hg siedende Fraktion stellt den ß-Cyclobutyl-ß-(4-fluorphenyl)-glycidsäure-äthylester dar.

Eine Lösung von 56 g Kaliumhydroxyd in 51Ö ml Methanol und 56 ml Wasser wird unter Rühren bei 0-5 zu 29,2 g ß-Cyclobutyl-ß-(4-fluoi*phenyl)-glycidsäureäthylester gegeben; man rührt während l6 Stunden bei Zimmertemperatur weiter. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird in 3ÖQ ε& Wasser aufgenommen und die Lösung mit lö^ager Schwefelsäure angesäuert Und mit Aether extrahiert. Derorganische Extrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert; die bei 78-8o°/O*O7 mm Hg siedende Fraktion stellt den a-Cyclobutyl-a-(flüorphenyl)-acetaldehyd dar.

909841/173i ...

■-■ Beispiel 4;

Ein Gemisch von 9*1 g Chromtrioxyd und 15 g konzentrierter Schwefelsäure wird mit Wasser auf ein Volumen von 47 ml verdünnt und wird bei -15 bis -10 unter Rühren zu einer Lösung von 2.6 g α- (3-Chlor-Jk-cyclohexyl -phenyl )-α-cyclopropyl-acetaldehyd in ΐ6θ ml Aceton gegeben. Das Gemisch wird während ^2 Stunde gerührt, dann auf Zimmertemperatur gebracht, wiederum während 1^2 Stunden gerührt, mit 500 ml Eis und Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Die organische Lösung wird ihrerseits mit 150 ml einer 15$igen wässrigen Natriumhydroxydlösung extrahiert; der wässrige Extrakt wird mit 6-n. Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; den Rückstand kristallisiert man aus Hexan und erhält so die a-(3-Ohlor-4-cyclohexyl-phenyl)-α-cyclopropyl-essigsäure der Formel

die bei 134-136° schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

809841/mr

Eine Lösung von 23*2 g Kalium-tert.-butoxyd in - "'-1-70 ml tert. -Butanol wird innerhalb von 2^2 Stunden bei 5-10° unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre zu einem Gemisch , von 3^ S (3-Chlor-ⁱf-cyclohexyl-phenyl)-(cyclopropyl)-keton und 25,4 g Chloressigsäure-äthylester gegeben. Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur gebracht und während 2 Tagen gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird in einem Eisbad gekühlt und 150 ml Aether und I50 ml kaltes Wasser zugegeben. Das wässrige Gemisch wird mit Aether extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen einmal mit Wasser., einmal mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, einmal mit Wasser und 2mal mit einer gesättigten Natriumchloridiösung in Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Kurzwegdestillätions-Apparat destilliert; die bei einer Badtemperatur von 145-150 und einem Druck von 0,01 mm Hg siedende Fraktion ergibt den ß-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyi)-ß-cyelopropyl-glycidsäure-äthylester.

Eine Lösung von 32 g des β-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-ß-e-yclopropyl-glycidsäure-äthylesters in J>0 ml Methanol wird unter Rühren mit einer kalten Lösung von 26 g Kaliumhydroxyd in 220 ml Methanol und 1,67 ml Wasser versetzt; man rührt während 3 Stünden bei 5° und während l6 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Gemisch wird eingedampft; der Rückstand

wird in 50 ml Wasser aufgenommen und das Gemisch mit kalter,

909841/173 8

lO^iger Schwefelsäure angesäuert und 2mal mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft., wobei man den a-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-a-cyclopropyl-acetaldehyd erhält.

Beispiel 5?

Ein Gemisch von 3*5 S Chromtrioxid und 5,6 g konzentrierter Schwefelsäure wird mit Wasser auf ein Volumen von 17*5 ml verdünnt und langsam bei -15° bis-20° zu einer Lösung von 10 g a-(4-Cyclohexyl-3-nitro-phenyl)-a-cyclopropyl-acetaldehyd in 8o ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird während 2 Stunden gerührt und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit 300 ml Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Die organische Lösung wird ihrerseits mit einem Ueberschuss einer 20$igen wässrigen Natriumhydroxydlösung extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 6-n. Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert und ergibt die a-(4-.Cyclohexyl-3*nitrophenyl)-a-cyclopropyl-essigsaure der Formel

die bei 135-1360 söhnet. ' 909841/1738

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 2,1 g Natriumhydrid in 50 ml wasserfreiem Dimethy1sulfoxyd wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre während einer Stunde bei 60-70° erhitzt, dann auf -10 abgekühlt und mit 50 ml trockenem Tetrahydrofuran verdünnt. Man gibt so schnell wie möglich eine Lösung von 17* 4 g Trimethyl-sulfoniumjodid in 67 ml Dimethyl sul foxyd zu, wobei man die Temperatur unter 0 hält. Man rührt während einer Minute und versetzt dann mit einer Lösung von 10 g (4-Cyelohexyl-3-nitro-phenyl)-(eyelopropyl)-keton in 67 ml Tetrahydrofuran; das Gemisch wird während 5-10 Minuten gerührt, dann durch ein Sinterglasfilter filtriert. Das FiItrat wird mit der 3-fachen Menge Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird 8mal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man das l-(4-Cyclohexyl-3-nitro-phenyl)-l-cyclopropyl-äthylenoxyd erhält.

Eine Lösung von 0,6 g wasserfreier ρ-Toluolsulfonsäure in 200 ml Benzol wird mit 10 g l-(4-Cyelohexyl-3-nitrophenyl)-l-cyclopropyl-äthylenoxyd versetzt. Das Gemisch wird während l8 Stunden am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt, mit einer wässrigen Natriumhydrogenearbonatlösung und mit Masser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft;

9 0 984 1/1738

man erhält so den a-(4-Cyelohexyl-3-nitro-phenyl)-a-cyclopropyl-aeetaidehyd.

Beispiel 6;

Eine Lösung von 15 g at-^-Cyclohexyl-^-nitrophenyl)-a-eyclopropyl-essigsaure in 150 ml Aethanol wird unter atmosphärischem Druck in Gegenwart von 0,5 g eines 10#igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bis zur theoretischen Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das Piltrat wird eingedampft und der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert und ergibt die α-(3-Amino-4-cyclohexyl-phenyl)-α-eyclopropyl-essigsaure der Formel

die bei 1^9-151° schmilzt.

009841/1738

Beispiel J:

Ein Gemisch von 4,15 g a-Cyclobutyl-a-(.4-fluorphenyl)-essigsäure und 25 ml Thionylchlorid wird während V2 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und eingedampft. Der Rückstand, enthaltend das a-Cyclobutyl-a-(4-fluorphenyl)-essigsäure-chlorid wird mit 60 ml kaltem, konzentriertem wässrigem Ammoniumhydroxyd unter Rühren und Erhitzen versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Aethanol und Benzol umkristallisiert, wobei man das ct-Cyclobutyl-a-(4-fluorphenyl)-essigsäure-amid der Formel

erhält, welches bei 133-134° schmilzt.

Beispiel 8:

Ein Gemisch von 5 g a-^-Cyclohexyl-phenyl)-α-cyclopropyl-essigsäure und 25 ml Thionylchlorid wird während V2 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und eingedampft. Der Rückstand, enthaltend das d-(4-Cyclohexyl-phenyl)-a-cyclopropyl-essigsäure-chlorid, wird unter Rühren mit 70 ml'kaltem, konzentriertem, wässrigem Ammoniumhydroxyd versetzt. Der er-

909841/1738

— j ( "

haltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Aethanol und Benzol umkristallisiert, wobei man das α-(4-Cyclohexyl-phenyl)· a-cyclopropyl-essigsäure-amid der Formel

erhält, welches bei 151-153° schmilzt,

Beispiel 9%

Ein Gemisch von 5 g α-(4-Cyclohexyl-phenyl)-acyclopropyl-essigsäure und 10 ml Thionylchlorid wird unter Rühren während ^2 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend das α-(4-Cyclohexyl-phenyl)-a-eyclopropyl-essigsäurechlorid_# wird mit 15 ml Pyrrolidin und 70 ml Benzol behandelt und während einigen Minuten erhitzt, dann filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser, 5/^iger Salzsäure, einer 5$igsn wässrigen Natriumhydroxydlösung und wiederum mit Wasser gewaschen,, getrocknet und eingedampft; der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert und ergibt das l»[a-(4-Cyclohexyl"pm-r>.yi) a-o.ycloprop.yj -acetyl]-pyrrolidin der Formel

/17 jQ

gh— G—ür

das bei 137-I38 schmilzt.

Beispiel 10; ·

Ein Gemisch vpn 15 g α-(4-Cyclohexyl-phenyl)-α-cyclopropyl-essigsäure und 8 ml Thionylchlorid in 25 ml Benzol wird während einer Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der das a-(4-Cyclohexyl-phenyl)-a-cyclopropyl-essigsäurechlorid enthaltende Rückstand wird mit 15 ml Morpholin versetzt und während Y2 Stunde unter Rühren erhitzt, dann mit Wasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Cyclohexan umkristallisiert und ergibt das 4-[a-(4-Cyclohexyl-phenyl)-a-cyclopropyl-acetyl]-morpholin der Formel

dan bei II.5-II7 schmilzt.

ö -n ;_t 1,- r/ j 0

Beispiel 11:

Ein Gemisch von 4,69 g d,/-α-(4-Cyclohexyl-phenyl)-a-cyclopropyl-essigsäure (F. 154-156°), 2,2 g /'-(-)-α-Phenyläthylamin und 225 ml 66$igem Aethanöl wird zum Sieden erhitzt und dann in der Kälte stehen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Aethanöl umkristallisiert, wobei man das tf-(-)-a-Phenyl-äthyl-ammoniumsalz der α-(4-Cyelohexyl-phenyl)-a-cyclopropyl-essigsäure, [α]^⁵ = -27,6° (in Methanol), erhält.

1,1 g des obigen Salzes werden in einem Gemisch von Aether, Wasser und 5 ml 1-n. Salzsäure geschüttelt; die organische Lösung wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft und man erhält so die ^-(-)-a-(4-Cyclohexyl-phenyl)-a-cyclopropyl-essigsäure, P. 131-l4l°.

Die vereinigten, aus dem obigen Verfahren erhältlichen Mutterlaugen werden eingedampft; der Rückstand wird in einer wässrigen Natriumhydroxydlösung aufgenommen und das Gemisch mit Aether gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 1-n. Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert; der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. 2,35 g des Rückstandes werden in 112 ml 66$igem wässrigem Aethanöl aufgenommen;man versetzt unter Rühren und Erhitzen mit 1,1 g d-(+)-a-Phenyläthylamin. Der nach dem Abkühlen er-

909841/1738

1313531

- 4ο -

haltene Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das d-(+)-a-Phenyläthyl-ammoniumsalz der a-(4-Cyclohexyl-phenyl)-a-cyclopropyl-• essigsäure, [Q-I-q = +32,1 (in Aethanol). Die entsprechende d-(+)-a-(4-Cyclohexyl-phenyl)-a-cyelopropyl-essigsäure kann

nach dem obigen Verfahren aus dem Salz erhalten werden, ,25

a]ß = +60,5° (in Aethanol).

Beispiel 12;

Folgende Verbindungen können nach dem obigen Verfahren bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe in analoger Weise erhalten werden, wobei man die Produkte durch Umkristallisieren aus Hexan, wenn notwendig, unter Verwendung von Aether reinigt:

a-Cyclopropyl-ct-(4-fluqr-phenyl)-essigsäure, P. 6l-63,5°J a-(4-Chlor-phenyl)-a-cyclopropyl-essigsäure, P. 8O-85 i α-Cyclopropyl-a-(3,4-dimethyl-phenyl)-essigsäure, F. 1θβ-1θ8 ; und
a-p-Biphenylyl-a-cyclopropyl-essigsäure, P. 97-100°.

Beispiel 15:

Tabletten mit je 0,05 g Aktivstoff können wie folgt hergestellt werden:

90 984 1/1738

Zusammensetzung (für lO'OOO Tabletten):

α-(4-Cyclohexyl-phenyl)-a-cyclo- ·

propyl-essigsäure 500 g

Milchzucker 1706 g

Maisstärke 90 g

Polyäthylenglykol, βΟΟΟ ·. 90 g

Talk (pulverförmig) 90 g

Magnesiumstearat 24 g

gereinigtes Wasser q.s.

Die pulverförmigen Substanzen werden durch ein Sieb mit. Sieböffnungen von 0,6 mm getrieben. Die a-(4-Cyclohexylphenyl)-a-cyclopropyl-essigsaure, der Milchzucker, der Talk, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Maisstärke werden in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Maisstärke wird in 45 ml Wasser suspendiertj die Suspension wird zu einer siedenden Lösung des Polyathyienglykols in 180 ml Wasser gegeben, die erhaltene Paste wird zur Granulierung des Pulvergemisches verwendet, wobei man, wenn not-· wendig, eine weitere Menge Wasser zusetzt. Das Granulat wird während l6 Stunden bei 35° getrocknet, durch ein Sieb mit Oeffnungen von 1,2 mm getrieben und in Tabletten verarbeitet, wobei man konkave Stempel von 7*1 mm Durchmesser, die oberen mit einer Vorrichtung zur Herstellung einer Bruchrille versehen, verwendet.

90984 1/1730 * " ■

Beispiel l4:

Tabletten mit je 0,01 g des Aktivstoffes werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (lO'OOO Tabletten):

a-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)- ·
a-cyclopropyl-essigsäure . 100 g

Milchzucker 1157 g

Maisstärke . 75 S

Polyäthylenglykol, 6000 " 75 g

Talk (pulverförmig) 75 g

Magnesiumstearat l8 g

gereinigtes Wasser · q.s.

Das Granulat wird nach dem in Beispiel Γ3 gegebenen Verfahren hergestellt, während 16 Stunden bei 35 getrocknet, durch ein Sieb mit Oeffnungen von 1,2 mm getrieben und zu Tabletten verarbeitet, wobei man konkave Stempel mit 6,4 mm Durchmesser verwendet, deren obere eine Vorrichtung zur Herstellung einer Bruchrille versehen sind.

909841/1738

Beispiel 15:

Eine Suspension von 10 g α-(3-Amino-4-cyclohexylphenyl)-a-cyelopropyl-essigsäure und 20 ml Pyridin wird unter Rühren und Kühlen mit 3*5 ml Propionylchlorid versetzt; das Gemisch wird während 2 Wochen bei etwa 4° stehen gelassen und dann auf 120 ml Eiswasser ausgegossen. Die Lösung wird mit 6-n. Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand wird in einer minimalen Menge Benzol aufgenommen. Die Lösung wird bis zum Trübwerden mit Hexan verdünnt und in der Kälte stehen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Hexan und einem l:l:l-Gemisch von Essigsäureäthylester, Benzol und Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält so die α-(4-Cyclohexyl-3-propionylamino-phenyl)-a-cyclopropyl-essigsäure der Formel

F. 18O-I82.

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Claims (21)

1. Patentansprüche :

   1» Verbindungen der.Formel

   R, 0

   I¹ Il
   R,—Ph- C— C— OH (I) ,

   R₂

   worin Ph einen 1,4-Phenylenrest darstellt, R für Wasserstoff oder eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe steht, R₂ einen Kohlenwasserstoffrest mit cycloaliphatischem Charakter bedeutet und R^ ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Acylgruppe, eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppe ist, mit der Massgabe, dass R₇, auch für Wasserstoff stehen kann, wenn Ph in einer der anderen,Stellungen als zusätzlichen Substituenten eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Amino-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe oder ein Halogenatom enthält .
2. 2. Funktionelle Säurederivate der Verbindungen gemäss Anspruch 1.

   909841/1738
3. 3· Verbindungen der B'ormel I gemäss Anspruch 1, worin Ph und R, die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung-haben,- R~ einen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylrest darstellt und R-, für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppen eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Acylgruppe, eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppe ist, mit der Massgabe, dass R^, auch für Wasserstoff stehen kann, wenn Ph in einer der anderen Stellungen als zusätzlichen Substituenten eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Amino-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe oder ein Halogenatom enthält.
4. 4. Funktionelle Säurederivate der Verbindungen gemäss Anspruch 3·
5. 5. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R Wasserstoff bedeutet, R₀ für eine 3-7 Ringglieder auf v/eisende, gegebenenfalls durch 1-2 Niederalkylres te substituierte Cycloalkylgruppe steht, R-. einen Hiederalkylrest, eine 3-7 Ringglieder aufweisende, gegebenenfalls durch 1-2? lüederalkylreste nubtttLtuierte Cycloalkylgfiippe, eine 11, --l-hony! -

   :iiederalkyl- oder R -Phenylgruppe, in ,lelchüri il,

   9 9BA1/1738

   eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl- oder ^ Amino-, gruppe oder ein Halogenatom darstellt, oder„ein Halogenatom.. oder eine Trifluormethylgruppe und Ph eine R^-r^-Phenylengruppe, worin R₂, Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl- oder Aminogruppe oder ein .Halogenatom ist, darstellen, oder R₇. für Wasserstoff und Ph für einen (Niederalkyl)-l,4-phenylen-_J (Niederalkoxy)-l,4-phenylen-,, (Halogen)-1,4-phenylen-, (TrifluormethylJ-lj^-phenylen- oder. (Amino J-l^-phenylenrest oder eine (Cycloalkyl)-1,4-phenyl en- oder (Cycloalkenyl)-l,4-phenylengruppe, worin Cycloalkyl und Cycloalkenyl 5-7 Ringglieder aufweisen, stehen.
6. 6. Niederalkylester, Amide, Mono-niederalkyl- oder Dinieder alkyl -amide oder die Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze der Verbindungen gemäss Anspruch 5·
7. 7. Verbindungen der Formel

   (Ia)

   worin R^ einen 3-6 Ring-glleder aufweisenden CycLoalkylrest b'/deub-'t:, Rf für Wayyer.stoff oder eine Nlederalkyl-, Niederalko.i/ ·, AriiLno- mlor Tr¹I fluor m> l:hy 1 gruppe oder ein Halogenatotn

   O O f) IU j / 1 7 ;) ο

   steht und R' eine Niederalkylgruppe, eine 3-6-gliedrige Cycloalkylgrüppe, eine R*-Phenylgruppe, worin R¹ die für R? gege-

   Si el τ*

   benen Bedeutungen hat, oder ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt.
8. 8. Niederalkylester oder Ammonium- oder Alkalimetallsalze von Verbindungen gemäss Anspruch 7·
9. 9. Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 7* worin R' eine Cyclopropyl- oder Cyclobutylgruppe darstellt, Ri für Wasserstoff oder Methyl, Amino oder ein Chloratom steht und R' eine Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isppropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe oder ein Fluor-, Brom- oder Chloratom bedeutet.
10. 10. Ammonium- oder Alkalimetallsalze von Verbindungen des Anspruchs 9·
11. 11. a-(4-Cyclohexyl-phenyl)-a-cyclopropyl-essigsäure.
12. 12. tt-Cyclopropyl-a-(4-fluor-phenyl)-essigsäure.
13. 13. a-(4-Chlor-phenyl)-a-cycloprbpyl-essigsäure.

    909841/173
14. 14. tt-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-a-cyelopropyl-essigsäure.
15. 15. ^ -(-) _a- (4 -Cyclohexyl -phenyl )-a-cy clöpropyl-essigsäure .
16. 16. d-(+)-α-(4-Cyclohexyl-phenyl)-a-cyclopropyl-essigsäure .
17. 17. Salze von Verbindungen der Ansprüche 1-4 und II-I6
18. 18. Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Ansprüche 1-4 und II-I6.
19. 19. Ammonium- oder Alkalimetallsalze von Verbindungen der Ansprüche II-I6. ·
20. 20. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen der Ansprüche 1-16, l8 und 19·
21. 21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

    Formel

    R₁

    I Il R₃—Ph-G—C-OH (I) ,

    R₂ 909841/1738

    worin Ph einen 1,4-Phenylenrest darstellt,, R für Wasserstoff oder eine Nlederalkyl- oder Niederalkenylgruppe steht, R„ einen Kohlenwasserstoffrest mit cycloaliphatische!!! Charakter bedeutet, und R-, ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, eine freie oder verätherte Mercaptogruppen eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Acylgruppe, eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppe ist, mit der Massgabe, dass R₇. auch für Wasserstoff stehen kann, wenn Ph in einer der anderen Stellungen als zusätzlichen Substituenten eine lliederalkyl-, Niederalkoxy-, TrifLuormethyl-, Amino-, Cycloalkyl- oder Cycloalkeny!gruppe oder ein Halogen■-atom enthält, oder funktioneilen Säurederivaten oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel

    R₃-Ph-X₁ (II)

    worin X, einen in eine freie oder funktionell abgewandel.te Gruppierung der Pormei -C(R₁) (R„)-C (----O)-OH übe rf uhr baren Rost bedeutet, X, in diese Gruppierung umwandelt, oder in einer Verbindung der Pormei

    R₁ 0
    I¹ Il
    X₀-Ph- C- -Ch- OH (III).

    9.09ß/» 1 / I 73 0

    SO

    oder in einem funkt ionellen Derivat davon.., worin X_p einen in die Gruppe R-, überführbaren Rest darstellt, X in die Gruppe R_v überführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz und/oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch auftrennt.

    ¹H) 9 «Al /173