AT308739B

AT308739B - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen und ihrer Salze

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Publication number: AT308739B
Application number: AT129672A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-09-12
Filing date: 1970-07-17
Publication date: 1973-07-25

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel
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ler Säure- oder Aminderivate oder Salze davon. Diese Verbindungen zeigen besonders ausgeprägte antiinflammatorische Eigenschaften, ferner analgetische und antifungale Wirkungen oder lassen sich in einfacher Weise in entsprechende pharmakologisch wirksame Verbindungen überführen.

Der Ausdruck "nieder", welcher vor-und nachstehend zusammen mit organischen Radikalen, Gruppen oder Verbindungen verwendet wird, bedeutet, dass so bezeichnete organische Radikale, Gruppen und Verbindungen in erster Linie bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.
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Eine Cycloalkyl-oder Cycloalkenylgruppe enthält vorzugsweise 3 bis 7 Ringglieder und kann gegebenenfalls durch bis zu 4 Niederalkylgruppen substituiert sein. Solche Reste sind z. B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-, 2-Cyclopropenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl- oder 1-, 2oder 3-Cyclohexenylgruppen, die bis zu 4, vorzugsweise 1 oder 2 Niederalkyl-, insbesondere Methylreste, enthalten können.

Ein Cycloalkyl-niederalkyl-oder Cycloalkenyl-niederalkylrest ist eine der obgenannten, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisenden Niederalkylgruppen, die in irgendeiner Position, vorzugsweise am Endkohlenstoffatom, eine der obgenannten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen enthält ; solche Reste sind z. B.

Cyclopropylmethyl-, 2-Cyclopentyläthyl- oder 3-Cyclopentenylmethylgruppen.

Der Phenylenrest Ph, welcher die Gruppe A N - in 2-Stellung, vorzugsweise in 3-Stellung und in erster Linie in 4-Stellung enthält, kann in den übrigen Stellungen gegebenenfalls einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen. Solche Substituenten sind Niederalkylgruppen, wie die oben erwähnten, freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxygruppen, Niederalkyl mercapto-, z. B. Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen, oder Halogen-, z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, vorzugsweise Diniederalkylamino-, z.

B. Dimethylamino-, N-Äthyl-N-methylamino-, Diäthylamino-, Di-n-propylamino-, Diisopropylamino-, Di-nbutylamino-oder Diisobutylaminogruppen, Niederalkylenamino- oder Niederalkenylenamino-, z. B. Pyrrolidino-, Piperidino-, Pyrrolino- oder Piperideinogruppen, Monoaza-, Monooxa- oder Monothiaalkylenamino-, z. B. Piperazino-, 4-Niederalkylpiperazino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppen, oder Niederalkanoylamino-, z. B. Acetylamino- oder Pivaloylaminogruppen, ferner gegebenenfalls funktionell abgewandelteCarboxylgruppen, wie Carbo-niederalkoxy-, z. B. Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen, gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkylreste, N-substituierte Carbamoylgruppen, wie Diniederalkylcarbamoyl-, z. B.

Dimethylcarbamoylgruppen, oder Cyangruppen, Niederalkylsulfonyl-, z. B. Methylsulfonyl-oder Äthylsulfonylgruppen, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Sulfogruppen, wie gegebenenfalls N-substituierte Sulfamoylgruppen, z. B. Diniederalkylsulfamoyl-, wie Dimethylsulfamoylgruppen. Der Rest Ph bedeutet insbesondere eine
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Eine bicyclische Alkenylenaminogruppe ist vorzugsweise ein entsprechender, gegebenenfalls, z. B. durch die unten aufgeführten Gruppen, substituierter Rest, welcher je 5 bis 6 Ringglieder und im isocyclischen Teil 1 bis 3 Doppelbindungen enthält. Sie ist in erster Linie ein Benzoalkenylenaminorest oder ein entsprechender Dihydro- oder Tetrahydrobenzoalkenylenaminorest, in welchem der Alkenylenaminoteil 5 bis 6 Ringglieder enthält, und der gegebenenfalls, im aromatischen Teil z.

B. wie der Phenylenrest Ph, insbesondere durch Niederalkylgruppen, freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z. B. Niederalkoxy- oder Niederalkanoyloxygruppen, sowie Halogenatome, und im aliphatischen Teil auch durch Oxo-oder Thiono- gruppen, substituiert sein kann. Solche Gruppen sind z. B. 1-Indolinyl-, 2-Isoindolinyl-, 1, 2, 3, 4-Tetrahydro- 1-chinolinyl- oder 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-2-isochinolinyl-, sowie 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-l-indolinyl-, 4, 5, 6, 7-Te-

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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können deshalb als antifungal und analgetisch, insbesondere als antiinflammatorisch wirksame Mittel, in erster Linie zur Behandlung von arthritischen und dermatopathologischen Erscheinungen verwendet werden. Sie können auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von
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amoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Sulfo-, Sulfamoyl- oder Diniederalkylsulfamoylgruppen oder Halogenatome substituierten Phenylenrest darstellt, Ri für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe und R2 für Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, oder eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl-oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe steht, worin der cycloaliphatische Rest 3 bis 7 Ringglieder enthält, sowie ein Niederalkyl- oder Niederalkenylester, ein Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-,

Cycloalkyl-niederalkyl-oder Cycloalkenyl-niederalkylester, worin ein cycloaliphatischerRest 3 bis 7 Ringglieder enthält, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylester, worin der Phenylrest z. B. wie die in diesem Abschnitt definierte Gruppe Ph substituiert sein kann, ein Hydroxy-niederalkyl-, Niederalkoxy-niederalkyl-, Diniederalkylamino-niederalkyl-, Niederalkylenamino-niederalkyl-oder Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylenamino-niederalkylester davon, wobei in diesen Estern 2 Heteroatome voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, das Amid oder Thioamid, ein Mono-oder Diniederalkylamid, ein Mono- oder Diniederalkylthioamid, ein Niederalkylenamid oder ein Niederalkylenthioamid, ein Phenylamid, Phenylthioamid, Phenyl-niederalkylamid oderPhenyl-nieder- alkylthioamid,

wobei ein Phenylrest z. B. wie die in diesem Abschnitt definierte Gruppe Ph substituiert sein kann, das Morpholid oder Thiomorpholid oder die Hydroxamsäure davon, ferner ein N-Oxyd, eine Niederalkyloder Phenyl-niederalkyl-quaternäre Ammoniumverbindung davon, wobei ein Phenylrest z. B. wie die in diesem
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bicyclischencyclischen Rest und 5 bis 6 Ringgliedern in jedem Ring, insbesondere einen Benzoalkenylenaminorest mit 5 bis 6 Ringgliedern im cycloaliphatischen Teil, bedeutet, wobei in solchen Resten eines oder beide der dem Ring-
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nylen-, (Amino) 3-oder-1, 4-phenylen-oder (Diniederalkylamino)-1, 3-oder-1, 4-phenylenrest darstellt, Rl für Wasserstoff und R2 für Wasserstoff oder eine Niederalkyl-, 3 bis 7ringgliedrige Cycloalkyl- oder 3 bis 7gliedrigeCycloalkyl-niederalkylgruppe steht, sowie Niederalkylester,

Amide oder Mono- oder Diniederalkylamide davon oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht toxische Ammonium-, Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Säureadditionssalze davon.

Besonders ausgeprägte antiinflammatorische Eigenschaften zeigen Verbindungen der Formel
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worin Am für den 1- lndolinyl-, 2- lsoindolinyl-, 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-1-chinolinyl- oder 1, 2, 3, 4-Tetrahydro- 2-isochinolinylrest steht, wobei in diesen Resten eines oder beide der dem Ringstickstoffatom benachbarten Ringkohlenstoffatome eine Oxogruppe enthalten können, Ra Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Nitro- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom darstellt und R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylgruppe bedeutet, worin Cycloalkyl 3 bis 4 Ringglieder enthält, oder Niederalkylester mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,

Isopropyl-, n-Butyl-oder Isobutylester, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht toxische Ammonium-, Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kalium-, oder Säureadditionssalze davon.

Unter diesen Verbindungen seien insbesondere diejenigen der Formel (la) genannt, in welchen Am für die 2-Isoindolinylgruppe, insbesondere die 1-0xo-2-isoindolinyl-, sowie die 1, 3-Dioxo-2-isoindolinyl-, l-Oxo-

l, 2, 3, 4-tetrahydro-2-isochinolinyl- oder 1, 3-Dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-isochinolinylgruppesteht, Ra Was- serstoff oder eine Nitro- oder Amino-, sowie Trifluormethylgruppe oder ein Chlor-, ferner Fluoratom bedeutet, und R für Wasserstoff oder eine Methyl-, sowie Äthyl-, n-Propyl-oder Isopropylgruppe, ferner eine Cyclopropyl- oder Cyclopropylmethylgruppe steht, sowie Methyl- oder Äthylester oder Salze, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren, nicht toxischen Ammonium-, Natrium-,

Kalium- oder Säureadditionssalze da- von ; diese Verbindungen, und in erster Linie diea-[3-Chlor-4- (1-oxo-2-isoindolinyl) -phenyl]-propionsäure, zeigen in den obgenannten Testsystemen bei täglichen Dosen von etwa 0, 001 bis etwa 0, 025 g/kg hervorragende antiinflammatorische Eigenschaften.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre funktionellen Säure- oder Aminderivate werden hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel
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Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder eine organische Carbon- oder Sulfonsäure, z. B. Essig-, Pro- pion-, Benzoe-, p-Toluol-oder p-Bromphenylsulfonsäure, ferner Dithiokohlensäure veresterte oder, z. B. durchden tertiären Butylrest, verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, oder Acylderivate von stickstoffhaltigen Group, pen.

Die Dehydratisierung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie einer konzentrierten anorganischen Säure, z. B. Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, einer organischen Sulfonosäure, z. B. p-Toluol- sulfonsäure, oder eines geeigneten Säurederivates, z. B. Polyphosphorsäure oder Essigsäureanhydrid, und die Abspaltung einer veresterten Hydroxygruppe zusammen mit Wasserstoff in Form der Elemente einer Säure, z. B. durch Pyrolyse oder in Gegenwart einer geeigneten Base, wie eines Alkalimetallhydroxyds oder-alkoholats, durchgeführt. Die Dehydrosulfierung kann z. B. unter Verwendung von Schwermetalloxyden, wie Quecksilberoder Bleioxyden, und die Desaminierung z. B. durch thermische Zersetzung von Ammoniumsalzen vorgenommen werden.

Acylderivate von Hydrazonen können pyrolytisch, vorzugsweise unter vermindertem Druck, unter Einführung der gewünschten Doppelbindung gespalten werden.

Erhaltene Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So kann man z. B. erhaltene freie Säuren unter Verwenden von Alkoholen in Gegenwart von Veresterungsmitteln, wie starken Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsonfonsäure, sowie Dicyclohexylcarbodiimid, oder von Diazoverbindungen verestern, ferner durch Behandeln mit geeigneten Halogenierungsmitteln, wie Thionylhalogeniden, z, B, Thionylchlorid, oder Phosphorhalogeniden oder-oxyhalogeniden, z. B.-chlorid oder-oxychlorid, in Säurehalogenide überführen.

Erhaltene Ester können, z. B. durch Behandeln mit geeigneten basischen Mitteln, wie wässerigen Alkalimetallhydroxyden, zu freien Säuren hydrolysiert oder mit Alkoholen in Gegenwart von sauren oder alkalischen Mitteln, wie Mineralsäuren oder komplexen Schwermetallsäuren, sowie Alkalimetallcarbonaten oder-alkoholaten, in andere Ester umgeestert werden. Durch Behandeln mit Ammoniak oder entsprechenden Aminen können Ester in Amide umgewandelt werden.

Erhaltene Säureahlogenide können durch Behandeln mit Alkoholen, sowie Ammoniak oder Aminen und erhaltene Metall- oder Ammoniumsalze mit Alkoholen oder entsprechenden Halogeniden, z. B. Chloriden oder Bromiden, oder entsprechenden Chlorsulfiten, Thionylhalogeniden, z. B. Thionylchlorid, Phosphorpentoxyd, Phosphorpentasulfid, Phosphorhalogeniden, z. B. Phosphorpentachlorid, oder Phosphoroxyhalogeniden, z. B. Phosphoroxychlorid, oder andern Acylhalogeniden, z. B. -chloriden, je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Verwendung von Reaktionsmitteln in Ester, Halogenide, Anhydride, Amide, Thioamide bzw, Nitrileübergeführt werden.

ErhalteneAmide oderThioamide können unter sauren oder alkalischen Bedingungen, z. B. durch Behandeln

mit wässerigen Mineral- und/oder Carbonsäuren, oder Alkalimetallhydroxyden, hydrolysiert, sowie alkoholsiert oder transaminiert, ferner, z. B. durch Behandeln mit Quecksilber-II-oxyd und Niederalkylhalogeniden, gefolgt von Hydrolyse, desulfuriert werden.

Erhaltene Nitrile können z. B. durch Behandeln mit konz. wässerigen oder alkoholischen Säuren oder mit alkalischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxyden, sowie alkalischem Wasserstoffsuperoxyd hydrolysiert oder alkoholysiert werden.

Verbindungen mit Oxogruppen können, z. B. durch Behandeln mit Phosphorpentasulfid, in entsprechende Thionoverbindungen übergeführt werden. In einen bicyclischen Rest A N - ohne Oxogruppen können solche durch Oxydation, z. B. mit Sauerstoff (z. B. in Form von Luft) oder andern milden Oxydationsmitteln, wie die vorgenannten, in den das Verknüpfungsstickstoffatom als Ringglied enthaltenen Teil, insbesondere in eine oder beide der dem Ringstickstoffatom benachbarten Stellungen eingeführt werden, wobei man aus eigentlichen Amin- die entsprechenden Lactam- oder Imidverbindungen erhält.

Erhaltene Ester, Salze oder Nitrile, in welchen mindestens eine Gruppe Ri und R2 für ein Wasserstoff steht, können in a-Stellung zur funktionell abgewandelten Carboxylgruppe, z. B. durch Behandeln mit Alkalimetallen oder Derivaten davon, wie organischen Alkalimetallverbindungen, z. B. Phenyllithium oder Triphenylmethylnatrium, oder Alkalimetall-, wie Natriumhydriden,-amiden oder-alkoholaten, metallisiert und dann mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R,"OH und/oder R,-OH, wie einem entsprechenden Halogenid, umgesetzt und so in a-Stellung eine organische Gruppe Rl bzw. R2 eingeführt werden.

Erhaltene Verbindungen können im aromatischen Rest Ph, z. B. unter Verwendung von Halogen, vorzugweise in Gegenwart einer Lewissäure, z. B. eines Eisen-III-, Aluminium-, Antimon-III-oder Zinn-IV-haloge- nids, oder eines Halogenierungsmittels, z. B. Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Wasserstoffsuperoxyd, oder einesAlkalimetall-, z. B. Natriumchlorats, eines Nitrosylhalogenids, z. B. Nitrosylchlorids oder -bromids, eines Halogen-, z. B. Bromsuccinimids oder-phthalimids, halogeniert werden.

Ferner kann eine Nitrogruppe in den aromatischen Rest Ph, z. B. durch Behandeln mit Salpetersäure oder mit Nitratsalzen unter sauren Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Schwefel-bzw. Trifluoressigsäure, eingeführt werden. In einer erhaltenen Nitroverbindung kann die Nitrogruppe, z. B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder mit chemischen Reduktionsmitteln (naszierendem Wasserstoff), zur Aminogruppe reduziert werden.

Bei diesen wie den andern Reduktionsoperationen ist darauf zu achten, dass der ungesättigte Alkenylenaminorest erhalten bleibt.

Erhaltene Verbindungen mit einer primären Aminogruppe können mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen oder Glykolen, sowie mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten, wie Halogeniden, z. B. Chloriden, oder Anhydriden, von Säuren umgesetzt werden und so in Verbindungen mit sekundären oder tertiären Amino- oder mit quaternären Ammoniumgruppen, sowie acylierten Aminogruppen umgewandelt werden. Mit salpetriger Säure behandelt, ergeben erhaltene Verbindungen mit freier Aminogruppe Diazoniumsalze, die nach der Sandmeyer-Reaktion, z.

B. durch Hydrolyse bei erhöhten Temperaturen, Behandeln mit Kupfer-II-halogeniden oder - cyanid bzw. einem Niederalkanol oder Niederalkylmercaptan, vorzugsweise unter neutralen oder schwach sauren oder alkalischen Bedingungen, in die entsprechenden Hydroxy-, Halogen-, Cyan-, Niederalkoxy- bzw.

Niederalkylmercaptoverbindungen übergeführt werden können.

In erhaltenen phenolischen Produkten können die phenolischen Hydroxy- und Mercaptogruppen, z. B. unter Verwendung der entsprechenden Metall-, wie Alkalimetallphenolate und-thiophenolate, durch Behandeln mit
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tene Phenoläther können z. B. durch Behandeln mit starken Säuren oder sauren Salzen, wie Bromwasserstoffsäure und Essigsäure, sowie Pyridinhydrochlorid, gespalten werden. Aliphatische Hydroxyverbindungen können z. B. wie oben beschrieben dehydratisiert werden.

Erhaltene ungesättigte Verbindungen können z. B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff
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In erhaltenen Verbindungen mit abspaltbaren, gegebenenfalls veresterten Hydroxygruppen im Rest A Nkönnen solche Gruppen gegebenenfalls zusammen mit Wasserstoff, d. h. unter Einführung einer Doppelbindung, z. B. wie oben beschrieben, abgespalten werden.

Eine erhaltene freie Säure kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen mit einer etwa stöchiometrischen Menge eines geeigneten salzbildenden Mittels, wie Ammoniak, einem Amin oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -hydrogencarbonat, in ein Salz umgewandelt werden. So erhältliche Ammonium- oder Metallsalze lassen sich durch Behandeln mit einer Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, bis zum Erreichen des notwendigen pH-Wertes in die freie Säure überführen.

Eine erhaltene basische Verbindung kann z. B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem entsprechendenAnionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes in ein Säureadditionssalz übergeführtwerden. Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann durch Behandeln mit einer Base, z. B. einem

Alkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxyionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden. Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare, nicht toxische Säureadditionssalze, sind z.

B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere organischenCarbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-,
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cyl-, Embon-oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Benzolsulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyc1ohexylsulfaminsäure.

Diese und andere Salze, z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung, sowie Identifizierung der freien Verbindungen verwendet werden ; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden. Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können in die optischenAntipoden, z. B. durchTrennen, wie fraktioniertes Kristallisieren, von Gemischen von diastereoisomeren Salzen, z. B. mit d-odere-Weinsäure, oder mit d-a-Phenyläthylamin, d-cx- (l-Naph- thyl)-äthylaminoder-Cinchonidin, und, wenn erwünscht, Freisetzen der freien Antipoden aus den Salzen, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.

Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, z. B. in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und diese zu lösen vermögen, wenn notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungs- mitteln, in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des obigen Verfahrens, wonach Ausgangsstoffe in Form von Salzen verwendet werden.

Man verwendet verfahrensgemäss vorzugsweise diejenigen Ausgangsstoffe, die zu denjenigen Verbindungen der Erfindung führen, die vorstehend als besonders bevorzugt beschrieben werden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, wenn neu, in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z. B. indem man in einer Verbindung der Formel X-Ph-X, (III)
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oder funktionell abgewandelte Gruppierung der Formel-C(R ) (R )- C (=0)- OH (IIIa) überführbaren Rest darstellt, die Gruppe X nach an sich bekannten Methoden in eine Gruppierung der Formel (lila) überführt. Ein Rest X ist z. B. die Nitrogruppe, die durch Reduktion in die Aminogruppe überführt werden kann. Eine Verbin-
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kol-, Glykolsäure- oder Dicarbonsäureverbindung der Formel HO-Ao-OH (IV) oder vorzugsweise mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem reaktionsfähigen Ester, z.

B. mit einer Halogenwasserstoffsäure, oder einem cyclischen Äther einer Hydroxyverbindung der Formel (IV), sowie einem entsprechenden dehydratisierten, ungesättigten Derivat einer solchen Glykol- oder Glykolsäureverbindung, ferner mit einem Lacton einer Hydroxysäureverbindung der Formel (IV) oder einem Halogenid, Ester oder Anhydrid einer Säure der Formel (IV) in das Ausgangsmaterial der Formel (II) übergeführt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Wasser oder eines säurebindenden Mittels, wie eines Alkalimetalls oder eines Alkalimetallakoholats oder-carbo- nats, die Addition einer ungesättigten Verbindung vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Kupfer-, Kobalt- oder Molybdänkatalysators, und/oder von Säuren oder basischen Mitteln durchgeführt.

Nach den obigen Verfahren erhältliche Zwischenprodukte und Ausgangsstoffe können nach den für die Endstoffe beschriebenen Methoden auch ineinander übergeführt werden.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der Formel (I) und funktionelle Säure- oder Aminderiva- te davon können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz allein oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, parenteralen oder topika - len Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Lactose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B.

Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salzen davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol enthalten ; Tabletten weisen ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis-oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel,

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oder Natriumalginat,4- (2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure, F. 148 bis 1500.

Beispiel 3 : Ein Gemisch von 4, 5g Ó-[4-(1-Oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäureäthylester und 1, 6 g Kaliumhydroxyd in 2 ml Wasser und 250 ml Äthanol wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 2 h am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Chloroform gewaschen, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält so die Ó-[4-(1-Oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure, F. 208 bis 2100.
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4 : Ein Gemisch4-Chloranilin und 1, 5 g Triäthylamin in 100 ml Benzol wird während 1h unter Rückfluss gekocht und filtriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt das Ó-[4-(1-Oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure-N-(4-chlorphenyl)-amid, F. 240 bis 2420.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : Ein Gemisch von 2,0 g a-[4- (1-0xo-2-isoindo- linyl)-phenyl]-propionsäure und 25 ml Thionylchlorid wird während 1/2 h unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal unter jeweiliger Zu-
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;Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abfiltriert und aus Essigsäure- äthylester umkristallisiert. Man erhält so die Ó-[4-(2-Isoindolinyl)-phenyl]-essigsäure der Formel
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die bei 237 bis 2390 schmilzt.
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tene Suspension mit 6n-Salzsäure auf pH = 3 angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.

Den Rückstand kristallisiert man aus Essigsäureäthylester um und erhält so die Ó-[4-(2-Isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure der Formel
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die bei 247 bis 2500 schmilzt.

Beispiel 7 : Eine Lösung von 0, 5 g Ó-[4-(2-Isoindlolinyl)-phenyl]-propionsäureäthylester in 50 ml Eisessig wird tropfenweise mit 6 ml einer gesättigten Lösung von Chlor in Eisessig unter Rühren versetzt und das Gemisch dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer wässerigen Natriumhydrogen- carbonatlösung aufgenommen und mit Äther extrahiert ; der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel, wobei man ein l : l-Gemisch von Benzol und Hexan als mobile Phase verwendet.

Als Hauptprodukt erhält man den Ó-[3-Chlor-4-(2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäureäthylester der Formel
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mit einem Rf-Wert von 0,30 (Ausgangsmaterial: Rf- 0,26) und als zweites Produkt den a-[3, 5-Dichlor -4- (2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäureäthylester der Formel
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mit Rf = 0,395.

Beispiel 8: Lässt man während 2 h und unter Rühren Luft durch eine konz. Lösung von a-[ 3-Chlor-4- (2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäureäthylester in Dimethylformamid perlen und hält die Temperatur bei 600, so erhält man den Ó-[3-Chloro-4-(2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäureäthylester der Formel
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welcher durch Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck und Destillation des Rückstandes isoliert wird ; die Verbindung wird als die bei 200 bis 210 /0,4 mm Hg siedende Fraktion gewonnen.

Die Ó-[3-Chlor-4-(5-chlor-1-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure, sowie deren Metrhyl- und Äthylester, oder Natrium- oder Kaliumsalze davon können ebenfalls durch Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe und nach den oben beschriebenen und illustrierten Methoden erhalten werden.

In analoger Weise kann man bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten : Ó-[3-Methyl-4-(1-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure, F. 203 bis 2070 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther; Ó-[3-Methyl-4-(1-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäureäthylester, F. 121 bis 1230 nach Umkristallisieren aus Diäthyläther ; Ó-[3-Methoxy-4-(1-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure,F.221 bis 2240 nach Umkristallisieren aus Äthanol ; Ó-[3-Methoxy-4-(1-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäureäthylester, F. 154 bis 1560 nach Umkristal- lisieren aus Essigsäureäthylester ; Ó-[3-Methylthion-4-(1-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure, F. 214 bis 2170 nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester ;
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stallisieren aus Essigsäureäthylester;

Ó-[3-Trifluormethyl-4-(1-oxo-2-isoindolinyl)-phenyol]-propionsäure, F. 181 bis 1840 nach Umkristallisieren aus Diäthyläther ; und Ó-[3-Trifluormethyl-4-(1-oxo-2-isoindolinyl)-phenyol]-propionsäureäthylester, F. 123 bis 1250 nach Umkristallisieren aus Diäthyläther.

Claims

EMI10.1 EMI10.2 EMI10.3 EMI10.4 EMI10.5 EMI10.6 EMI10.7 EMI10.8 EMI10.9 EMI10.10 EMI10.11 EMI10.12 EMI10.13 <Desc/Clms Page number 11> 11. Verfahren nach Anspruch 2 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Behandeln mit einer Säure dehydratisiert. EMI11.1 haltene Ester, Amide, Thioamide oder Nitrile zu den freien Säuren hydrolysiert.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester, Amide, Thioamide oder Nitrile zu den freien Säuren hydrolysiert.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 bis 9 und13, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit freier Carboxygruppe diese in eine veresterte Carboxygruppe umwandelt. EMI11.2 erhaltene Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe in ein Säurehalogenid überführt und dieses mit Alkoholen, Ammoniak oder Aminen behandelt. EMI11.3 man erhaltene Ester, Salze oder Nitrile mit einem Wasserstoffatom in a-Stellung metallisiert und mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R-OH und/oder R-OH umsetzt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 10 bis 12,14 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester, Salze oder Nitrile mit einem Wasserstoffatom in a-Stellung metallisiert und mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel Ri-OH und/oder R,"OH umsetzt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 bis 9, 13, 15, 17 und 19, d a d u r c h g e k e n n z e i c h e t , dass Ausgangsstoffe in Form von Salzen oder reaktionsfähigen Derivaten verwendet werden. EMI11.4 EMI11.5 Ansprüche 2, 10cyclische Alkenylenaminogruppe mit 1 bis 3 Doppelbindungen im isocyclischen Teil und 5 bis 6 Ringgliedern in jedem Ring darstellt. EMI11.6 EMI11.7 EMI11.8 lnet.

dass man Ausgangsstoffe nach Anspruch 1 verwendet, worin X 1 die im Anspruch 2 gegebene Bedeutung hat, R1 für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe und R2 für Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder Niederalke- EMI11.9 EMI11.10 freien Säuren oder den entsprechenden Niederalkyl-oder Niederalkenylestem, den Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl-oder Cycloalkenyl-niederalkylestern, worin ein cycloaliphatischer Rest 3 bis 7 Ring- EMI11.11 sein kann, den Hydroxy-niederalkyl-, Niederalkoxy-niederalkyl-, Diniederalkylamino-niederalkyl-, Nieder- alkylenamino-niederalkyl- oder Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylenamino-niederalkylestern,

wobei in diesen Estern 2 Heteroatome voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, den Amiden oder Thioamiden, den Mono- oder Diniederalkylamiden, den Mono- oder Diniederalkylthioamiden, den Niederalkylenamiden oder Niederalkylenthioamiden, den Phenylamiden, Phenylthioamiden, Phenyl-niederalkylamiden oder Phenyl-niederalkylthioamiden, wobei ein Phenylrest wie die Gruppe Ph substituiert sein kann, den Morpholiden oder Thiomorpholiden oder den Hydroxamsäuren, den N-Oxyden, den Niederalkyl- oder Phenyl-niederalkyl-quatemären Ammoniumverbindungen, wobei ein Phenylrest wie die Gruppe Ph substituiert sein kann, oder den Salzen verschieden sind, in diese überführt.

<Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 EMI12.2 EMI12.3 solche Gruppe durch 1 bis 2 Oxogruppen substituiert sein kann, und erhaltene Verbindungen, wenn erwünscht, ineinander, jedenfalls aber, wenn sie von den freien Säuren oder den entsprechenden Niederalkyl- oder Niederalkenylestern, den Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl-oder Cycloalkenyl-niederalkylestern, worin ein cycloaliphatischer Rest 3 bis 7 Ringglieder enthält, den Phenyl- oder Phenyl-niederalkylestern, worin der Phenylrest wie die Gruppe Ph substituiert sein kann, den Hydroxy-niederalkyl-, Niederalkoxy-niederalkyl-, Diniederalkylamino-niederalkyl-, Niederalkylenamino-niederalkyl- oder Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylenamino-niederalkylestern,

wobei in diesen Estern 2 Heteroatome voneinander durch min- EMI12.4 EMI12.5 EMI12.6 darstellt, Ru four Wasserstoff und R2 für Wasserstoff oder eine Niederalkyl-, 3 bis 7gliedrige Cycloalkyl- oder 3 bis 7gliedrige Cycloalkyl-niederalkylgruppe steht, und erhaltene Verbindungen, wenn erwünscht, ineinander, jedenfalls aber, wenn sie von den freien Säuren oder den entsprechenden Niederalkylestem, Amiden oder Mono- EMI12.7 EMI12.8 letztere einen bicyclischen Alkenylenaminorest mit 1 bis 3 Doppelbindungen im isocyclischen Rest und 5 bis 6 Ringgliedern in jedem Ring bedeutet, wobei in einem solchen Rest eines oder beide der dem Ringstickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatome je eine Oxogruppe aufweisen können, und erhaltene Verbindungen, wenn erwünscht, ineinander, jedenfalls aber,

wenn sie von den freien Säuren oder den entsprechenden Niederalkylestern, Amiden oder Mono- oder Diniederalkylamiden von solchen Säuren, oder Salzen davon verschieden sind, in diese überführt. EMI12.9 EMI12.10 letztere einen Benzoalkenylenaminorest mit 5 bis 6 Ringgliedern im cycloaliphatischen Ring bedeutet, wobei ein solcher Rest in einem oder beiden der dem Ringstickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatome je eine Oxogruppe aufweisen kann, und erhaltene Verbindungen, wenn erwünscht, ineinander, jedenfalls aber, wenn sie von den freien Säuren oder den entsprechenden Niederalkylestern, Amiden oder Mono- oder Diniederalkylami- den von solchen Säuren, oder Salzen davon verschieden sind, in diese überführt.

EMI12.11 10net, dass man Verbindungen der Formel EMI12.12 oder einSäurederivat davon als Ausgangsstoffe verwendet, worin X die im Anspruch 2 gegebene Bedeutung hat, <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 EMI13.2 EMI13.3 EMI13.4 EMI13.5 EMI13.6 EMI13.7 EMI13.8 EMI13.9 EMI13.10 EMI13.11 EMI13.12 EMI13.13 EMI13.14 EMI13.15 EMI13.16 <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 EMI14.2 EMI14.3 EMI14.4 EMI14.5 EMI14.6 EMI14.7 EMI14.8 EMI14.9 EMI14.10 EMI14.11 EMI14.12 EMI14.13 EMI14.14 EMI14.15 EMI14.16 EMI14.17 EMI14.18 EMI14.19 EMI14.20 EMI14.21 <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1 EMI15.2 EMI15.3 EMI15.4 EMI15.5 EMI15.6 EMI15.7 EMI15.8