DK145226B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-(4-pyrrolidino-eller 4-piperidino-phenyl)-alfa-cyclopropyl-eddikesyreforbindelser - Google Patents

Description

(19) DANMARK

(¾

|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (11) 145226 B

DIREKTORATET FOR PATENT· OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 1 675/69 (51) IntCI.3 C 07 D 295/14 (22) Indleveringsdag 26. mar. 1969 (24) Løbedag 26. mar. 1969 (41) Aim. tilgængelig 28. sep. 1969 (44) Fremlagt 1 1 · okt. 1 982 (86) International ansøgning nr. ~ (86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 27. mar. 1968, 716347, US 3. eep. 1968, 757136, US

13. jan. 1969, 790863, US

(71) Ansøger CIBA-GEIGY AG, 4002 Basel, CH.

(72) Opfinder Richard William James Carney, US: George de Stevens, US.

(74) Fuldmægtig Dansk Patent Kontor ApS.

(54) Analogifremgangsmåde til frem= stilling af alfa-(4-pyrroli= dino- eller 4-piperidino-phenyl) -alfa-cyclopropyl-eddikesyre« forbindelser.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte a-(pyrrolidino- eller piperidino-phe-nyl)-a-cyclopropyl-eddikesyreforbindelser med formlen f o

OO ICy~<C \-CH-C-0H I

LO { ' CM i CM ! ^ hvori R er en cyclopropylgruppe, R er hydrogen eller halogen, og - o- er en pyrrolidino- eller piperidinogruppe, eller alkylestere deraf med indtil 3 carbonatomer i alkyldelen eller salte deraf med q baser eller syreadditionssalte deraf. En alkylgruppe i en alkylester er en methyl-, ethyl-, n-propyl- eller isopropylgruppe.

Salte med baser er f.eks. ammoniumsalte eller metalsalte· 2 145226

Pra dansk patentansøgning nr. 3018/68 kendes a-(4-piper-idino-phenyl)-alkancarboxylsyreforbindelser, der er i øvrigt usub-stituerede ved α-carbonatomet, med antiphlogistisk virkning og lav toksicitet. Det har imidlertid overraskende vist sig, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, der indeholder en cyclopropylgruppe ved α-carbonatomet, antiin-flammatorisk har større terapeutisk bredde som følge af den mindre toksicitet end de fra ovennævnte skrift kendte, nærtstående forbindelser.

De omhandlede forbindelser har således værdifulde farmakologiske, især antiinflammatoriske egenskaber, hvad der kan eftervises ved dyreforsøg, hvortil man fortrinsvis anvender pattedyr, såsom rotter, som forsøgsdyr. Efter den f.eks. af Winter et al., Proc.Soc.Exptl.Biol. &Med., bd. 111, s. 544, (1962), beskrevne forsøgsmetode indgiver man de omhandlede forbindelser i form af vandige opløsninger eller suspensioner til voksne han- og hunrotter med mavesonder i daglige doser på ca. 0,0001 til ca. 0,075 g/kg, fortrinsvis på ca. 0,0005 til ca. 0,05 g/kg, og i første række på ca. 0,001 til ca. 0,025 g/kg.

Ca. en time efter injicerer man 0,06 ml 1%’ s vandig opløsning af carrageenin i forsøgsdyrets venstre bagpote. Efter 3 timers forløb sammenligner man rumfang og/eller vægt af den ødemiske venstre bagpote med den tilsvarende størrelse for højre bagpote. Forskellen mellem de to ekstremiteter sammenlignes med forskellen for ubehandlede kontroldyr; denne sammenligning tjener som målestok for forsøgsforbindelsernes antiinflammatoriske virkning. De omhandlede forbindelser kan således anvendes som antiinflammatoriske midler ved behandling af arthritiske og dermatopatologidce. symptomer Særligt værdifulde med henblik på antiinflammatoriske egenskaber er forbindelser med formlen I, hvor A ’N- er en piperidinogruppe. .

De omhandlede forbindelser fremstilles efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen på i og for sig kendt måde. Denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Et alkalimetal Y1 er f. eks. lithium, natrium eller kalium, medens en reaktionsdygtig foresteret hydroxygruppe f. eks. er en med en stærk mineralsyre, især et hydrogenhalogenid, f.eks. saltsyre og hydrogenbromid, en svovlsyre eller en organisk sulfonsyre, såsom en lavere alkansulfon- eller phenylsulfon-, f.eks. methansulfon-, ethansulfon- og p-toluensulfonsyre, foresteret hydroxygruppe. De som 3 145226 udgangsmateriale anvendte alkalimetal- eller Grignardforbindelser omsættes med et sådant reaktionsdygtigt derivat af kulsyre eller myresyre, som erstatter alkalimetal- eller halogenmagnesiumgruppen med en carboxyl- eller C^C^-alkoxycarbonylgruppe, fortrinsvis omsættes med carbondioxid eller også med et carbonat, f.eks. diethyl-carbonat, en halogenmyresyreester, f.eks. chlormyresyreethylester, med halogencyan, f.eks. bromcyan, eller med et carbamoylhalogenid, f.eks. diethylcarbamoyl-chlorid.

p

En Y -gruppe kan omdannes til en carboxygruppe f.eks. under anvendelse af hydrogenperoxid, tungmetalsalte eller -oxider, f.eks. alkali-metalchromater eller -permanganater, chrom (VI)- eller kobber(II)-salte, f.eks. -halogenider eller -sulfater, eller kviksølv(XI)-, mangan(lV)- eller sølvoxider, alt efter reagens i surt eller alkalisk medium..DecarboQyleringen af en carboxycarbonylgruppe udføres fortrinsvis pyrolytisk, med fordel i nærværelse af kobberpulver.

Reduktionen af -C(=R )000H-gruppen med katalytisk aktiveret eller nascerende hydrogen udføres f.eks. med hydrogen i nærværelse af en nikkel-, palladium- eller platinkatalysator.

Et udgangsmateriale med formlen II kan behandles med en reaktionsdygtig ester af en glycol med formlen Ila, f.eks. et tetramethylen-eller pentarnethylendihalogenid, f.eks. -chlorid eller«bromid, hvorved X"*· overføres i en gruppe med formlen iQ?-.

Fremstillede forbindelser med formlen I kan på i og for sig kendt måde omdannes til C-j-C^-alkylesteren. Således kan f.eks. de frie syrer ved behandling med tilsvarende alkoholer i nærværelse af en stærk syre, f.eks. salt-, svovl-, benzensulfon- eller p-toluensulfon-syre eller med diazoforbindelser foresteres til C-j-C^-alkylesteren. Fremstillede C^-C^-alkylestere kan hydrolyseres til de frie syrer eller med alkoholer i nærværelse af sure eller alkaliske midler, såsom mineralsyrer eller komplekse tungmetalsyrer, eller alkalimetal-carbonater eller -alkoholater omesteres til andre C^-C^-alkylestere.

Dannede nitrilmellemprodukter hydrolyseres f.eks. ved behandling med koncentrerede vandige syrer eller alkalimetalhydroxider eller alkalisk hydrogenperoxid.

4 145226 C-^-C^-alkylestere eller salte af forbindelser med formlen III, hvori p X er gruppen -CH^COOH, kan metalliseres i oc-stilling, f.eks. ved behandling med organiske alkalimetalforbindelser, såsom phenyllithi-um, triphenylmethylnatrium eller natriumamid eller -alkoholater og derefter omsættes med en reaktionsdygtig ester af en alkohol med formlen R^-OH, hvorved R"*" indføres i a-stilling.

Fremstillede forbindelser kan halogeneres i phenylgruppen, f.eks. ved nitrering, såsom ved behandling med salpetersyre og/eller nitratsalte under sure betingelser, reduktion af nitrogrupperne til aminogrupper· og omdannelse af disse til halogenatomer, f.eks. over diazoniumsalte, såsom -halogenider, f.eks. i nærværelse af kobber (I)halogenider.

En fremstillet fri syre kan på i og for sig kendt måde omdannes til salt med en base, f.eks. ved omsætning med en ca. støkiometrisk mængde af et saltdannende middel, såsom med ammoniak, en amin eller et alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid, -carbonat eller -hydrogencarbonat. Salte af denne art kan omdannes til fri syre ved behandling med en syre, f.eks. saltsyre, svovlsyre og eddikesyre, til den nødvendige pH-værdi er nået.

En opnået forbindelse med en basisk gruppe kan omdannes til syreadditionssalt, f.eks. ved omsætning med en uorganisk eller organisk syre eller en tilsvarende anionbytter og isolering af det fremkomne salt. Et syreadditionssalt kan omdannes til en fri forbindelse ved behandling med en base, f.eks. et alkali-metalhydroxid, ammoniak eller en hydroxylanionbytter. Farmaceutisk ' anvendelige ugiftige additionssalte er f.eks. sådanne med uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromid,. svovl-, phosphor-, salpetereller perehlorsyre, eller organiske syrer, især organiske carboxyl-eller sulfonsyrer, såsom myre-, eddike-, propion-, rav-, glycol-mælke-, æble-, vin-, citron-, ascorbin-, malein-, hydroxymalein-, pyro drue-, phenyleddike-, benzoe-, 4-ammobenzoe-, anthranil-, 4-hydroxy-benzoe-, salicyl-, aminosalicyl-, embon- eller nicotin-, eller methansulfon-, ethansulfon-, hydroxyethansulfon-, ethylen-sulfon-, benzensulfon-, halogenbenzensulfon-, toluensulfon-, naphthalsi-sulfon-, sulfanil- eller cyclohexylsulfaminsyre, desuden methionin, tryptophan, ly sin eller arginin.

5 145226

Med henblik på det nære slægtskab mellem de omhandlede forbindelser på fri form og i form af salte er der i det forudgående og efterfølgende ved forbindelser eventuelt at forstå de tilsvarende salte.

Fremstillede isomerblandinger kan adskilles i de enkelte isomere på i og for sig kendt måde, f.eks. ved fraktioneret destillation og krystallisering og/eller ved kromatografi. Racemiske produkter kan på lignende måde resolveres i optiske antipoder, f.eks. ved adskillelse af diastereoisomere salte, såsom fraktioneret krystallisering af blandinger af diastereoisomere salte med d- eller l-vinsyre eller med d-a-phenylethylamin, d-a-(1-naphthyl)-ethylamin eller t-cinchonidin og om ønsket frigørelse af de frie antipoder fra saltene.

Ovennævnte reaktioner udføres efter i og for sig kendte metoder, f.eks. i nærværelse eller fravær af fortyndingsmidler, fortrinsvis .sådanne, der er inerte over for reaktionsdeltagerne og/eller kan opløse disse under afkøling eller opvarmning og/eller under højere tryk.

Man anvender fortrinsvis sådanne udgangsstoffer, som fører til sådanne omhandlede forbindelser, som ovenfor er beskrevet som særligt foretrukne.

De anvendte udgangsstoffer er kendte eller kan, hvis de ikke er kendt, fremstilles på i og for sig kendt måde. Således kan man fremstille udgangsstoffer med formlen III, hvori X2 er gruppen -CHiR^-Y1, ud fra forbindelser ned formlen efter Friedel-CraftsHnefcoden, f.eks. ved, at man behandler dem med et halogenid, såsom chlorid, af en syre med formlen R^-COOH i nærværelse af en egnet Lewissyre, såsom aluminium-chlorid, eller med hydrogenchlorid og formaldehyd, eller med phosgen og aluminiumchlorid. De fremkomne ketoner kan reduceres til de tilsvarende alkoholer, fortrinsvis under anvendelse af R^-Grignardfor-hindelser eller natriumborhydrid. Disse alkoholer kan ligeledes fås ved omsætning af en Grignardforbindelse, der har en gruppe med formlen -, med et aldehyd med formlen R^-C(=0)H.

De således fremstillede alkoholer kan, f.eks. ved behandling med thionylhalogenider, såsom thionylchlorid, eller organiske sulfo-nylhalogenider, såsom -chlorider, omdannes til reaktionsdygtige estere. Fremstillede estere kan man metallisere, f.eks. ved behandling med magnesium, zink, kviksølv og/eller alkalimetaller og, om ønsket, Grignardforblndelser, hvorved man kan få udgangsstoffer med en gruppe Y1, hvor Y1 betyder et alkallmetal, en halogenmag-nesiumgruppe eller en reaktionsdygtig forestret hydroxygruppe.

6 145226 2 2

Forbindelserne med gruppen Y , hvor Y betyder en fornylgruppe, eller forbindelser med gruppen -CH(R^)-CO-COOH kan fås ved f.eks. at behandle ovennævnte metalderivater med formyl- og oxalylhalogenider, f.eks. -chlorider, og nogle af de øvrige forbindelser med en gruppe Y2 kan fås ved omsætning af et aldehyd med formlen ^ ^ -C (=0) -H

R

med en R^-halogenmagnesiumforbindelse og dehydratisering af en fremkommet alkohol, f.eks. ved behandling med svovl- eller saltsyre og/eller eddikesyreanhydrid; en fremkommet methylenforbindelse kan derpå omsættes med en boranforbindelse eller en fortyndet mineralsyre, om ønsket i nærværelse af spor af peroxid, f.eks. benzoylperoxid, hvorved man får en ønsket hydroxymethyl- eller borylmethylforbin-delse.

2

Udgangsstoffer med gruppen med formlen Hib, hvor Y er en fornylgruppe, kan også fremstilles ud fra ketoner med formlen o-O'0'"0’'®1 ved reaktion med dimethylsulfoniummethylid eller

R

dimethyl-oxysulfoniummethylid (fremstillet ud fra tilsvarende tri-methylsulfoniumsalte) og omlejring til aldehyder af de således fremkomne ethylenoxidforbindelser ved behandling med Lewissyrer, f.eks. p-toluensulfonsyre eller bortrifluorid. Disse aldehyder kan man også fremstille ved en Darzens-reaktion, ved at man behandler ovennævnte ketoner med α-halogen-alkan- eller a-halogen-alkencarboxylsyreestere i nærværelse af alkoholater, såsom alkalimetal-lavalkanolater, .f.eks. kalium-tert-butoxid, hydrolyserer de fremkomne glycidsyreestere og derpå omlejrer og decarboxylerer de frie syrer, fortrinsvis i surt medium, f.eks. svovlsyre.

Udgangsstoffer med formlen II kan fremstilles efter de ovenfor beskrevne fremgangsmåder, hvortil man dog anvender udgangsstoffer, hvor den tert-aminogruppe med formlen er ombyttet med en gruppe X^.

Følgende eksempler tjener til illustrering af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

7 t45226

Eksempel 1

En blanding af 14,9 g sølvnitrat, 8,S g natriumhydroxid og ββ ml vand behandles under omrøring ved stuetemperatur med 10,5 g a-cyclopropyl· a-(4-piperidino-phenyl)-acetaldehyd og omrøres i 10 timer. Reaktionsblandingen filtreres med infusoriejord; filtratet neutraliseres med saltsyre og lyofiliseres. Remanensen tritureres gentagne gange med methanol og filtreres. Methanolopløsningen inddampes; remanensen tages op med 10 ml ace-tonitril og 12 ml bis-(trimethylsilyl)-trifluoreddikesyreamid. Opløsningen filtreres; filtratet -inddampes, og den fremkomne trimethylsilylester destilleres langsomt i et kortvejsdestillationsapparat ved et tryk på 0,02 mm Hg. Den fraktion, der fås ved en badtemperatur på 120°C, opløses i 10 ml vandigt methanol; opløsningen henstilles i 20 minutter og inddampes. Man får af remanensen a-cyclopropyl-a-(4-piperidino-phenyl)-eddikesyre med formlen 0

^-CH-C-0H

Js.

der efter omkrystallisation i methanol smelter ved 149-151°C.

Udgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding af 5,7 g na-triumhydrid og 120 ml vandfrit dimethylsulfoxid omrøres i en time ved 60-70°C under nitrogen. Blandingen afkøles, fortyndes derpå med 120 ml tørt tetrahydrofuran og behandles med 49,1 g trimethylsulfoniumiodid i 195 ml dimethylsulfoxid; blandingen tilsættes ved en temperatur på ca.-10°C så hurtigt som muligt. Efter omrøring i et minut tilsætter man en opløsning af 22,9 g (cyclopropyl)-(4-piperidino-phenyl)-keton i 195 ml tetrahydrofuran, og blandingen omrøres i 5-10 minutter og filtreres derpå gennem et sinterglasfilter. Filtratet fortyndes med det tredobbelte rumfang vand og udtrækkes med ether. Det organiske udtræk udvaskes otte gange med vand og en gang med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres og inddampes i vakuum, hvorved man får l-cyclopropyl-l-(4-piperidino-phenyl)-ethylenoxid.

En opløsning af 1,9 g vandfri p-toluensulfonsyre i 600 ml benzen behandles med 23 g l-cyclopropyl-l-(4-piperidino-phenyl)-ethylenoxid; blandingen koges i 16 timer under tilbagesvaling; derpå afkøles den, vaskes med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og med vand, tørres og inddampes i vakuum. Man får således a-cyclopropyl-a-(4-piperidino-phenyl)-acetaldehyd.

8 145226

Eksempel 2

En blanding af 1 g a-cyclopropyl-a-(4-piperidino-phenyl)-eddikesyre og 10 ml methanol mættet med hydrogenchlorid opvarmes på dampbad og inddampes langsomt. Remanensen tages op med chloroform; den organiske opløsning vaskes med mættet vandig natriumhydrogenearbonatopløsning og vand. tørres og inddampes. Remanensen destilleres i kortvejsdestillationsapparatur. Den fraktion, der koger ved en badtemperatur på ll£°C og et tryk på 0,1 mm Hg, er a~cyclopropyl-a-(4-piperidino-phenyl)-eddikesyre-methyl-ester med formlen 0 y-v yV 11 < %-GH-C-OCH.

3

Eksempel 3

En opløsning af 24 g a-cyclopropyl-a-(4-piperidino-phenyl)-acet-aldehyd i 200 ml acetone sættes langsomt under omrøring ved en temperatur på -15 til -20°C til en chromsyreopløsning, som man har fremstillet af en blanding af 10 g chromtrioxid og l6 g koncentreret svovlsyre, der fortyndes med vand til et rumfang på 100 ml. Man omrører i 2 timer til og lader blandingen henstå i 16 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen fortyndes med 600 ml vand og udtrækkes med 10 gange 100 ml chloroform. Det organiske udtræk tørres og inddampes; remanensen tages op med 36 ml bis-(trimethylsilyl)-trifluoreddikesyreamid og 20 ml acetonitril. Blandingen inddampes; remanensen destilleres i højvakuum, og destillatet tages op med vandigt methanol. Efter 16 timers henstand inddampes opløsningen, og remanensen omkrystalliseres i methanol; man får således a-cyclopropyl-a-(4“Piperidino-phenyl)-eddikesyre, smp. 14S-150°C.

Eksempel 4

En opløsning af 6 g a-cyelopropyl-a-(4-piperidino-phenyl)-eddikesy» re-hydrochlorid i 50 ml eddikesyre behandles dråbevis og under omrøring med ca. 200 ml af en mættet opløsning af chlor i eddikesyre; forløbet af chioreringen følges ved hjælp af tyndtlagschromatografi. Efter reaktionens slutning inddampes blandingen under formindsket tryk; remanensen optages i 100 ml vand og 50 ml ethanol, og opløsningerne stilles på en pH-værdi på 5,5 med en 10$’s vandig ammoniakopløsning. Det i kulden dannede bundfald omkrystalliseres én gang af cyclohexan og én gang af en blanding af n-hexan og cyclohexan. Man får således a-(3-chlor-4-piperidino-phenyl)- 9 145226 α-cyelopropyl-eddikesyre med formlen ^ <ΟΝ-<ρ^-0Η smp. 129-131°C.

Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

Til en opløsning af 5,5 g a-cyclopropyl-a-(4-piperidino-phenyl)-eddikesyre i 15 ml chloroform og 25 ml ether sættes en mættet opløsning af hydrogenchlorid i ether, indtil bundfaldsdannelsen ophører. Blandingen filtreres, og remanensen vaskes med ether,' det tilsvarende hydrochlorid smelter ved 193-195°C (under sønderdeling).

Eksempel 5

En blanding af 7 g a-(4-aminophenyl)-a-cyclopropyl-eddikesyre-methylester, 10,22 g 1,5-dibrompentan, 70 ml dimethylformamid og 9,S g natriumcarbonat koges under tilbagesvaling og omrøring i 1 l/2 time og får derpå lov at henstå ved stuetemperatur i 16 timer. Man fortynder med diethylether, filtrerer, fortynder filtratet med 100 ml vand og ekstraherer med diethylether. Den organiske ekstrakt vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Man får således a-cyclopropyl-a-(4-piperidinophenyl)-eddikesyreethylester med formlen 0 dXZ>T -J - och3 som koger ved en badtemperatur på 11S°C og et tryk på 0,1 mm Hg.

Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En opløsning af 200 g α-cyclopropyl-phenyleddikesyre i 1200 ml trifluoreddikesyre behandles dråbevis under omrøring og afkøling ved 3°C med en blanding af 73 ml 70#Ts vandig salpetersyre og 9,1 ml 96$’s vandig svovlsyre. Efter 1 l/2 times forløb lader man opvarme til stuetemperatur, omrører blandingen i yderligere 3 timer og hælder derpå under omrøring dråbevis ud på 3200 g is og 300 ml vand. Man filtrerer, vasker filterremanensen med 6000 ml vand og tørrer. Man får således en 2:l-blanding af α-cyclopropyl-a-(4-nitrophenyl)-eddikesyre og a-cyclopropyl-a-(2-nitrophenyl)-eddikesyre.

En blanding af 50 g åf den ovennævnte blanding af a-cycloprop-yl-a-(4-nitrophenyl)-eddikesyre og a-cyclopropyl-a-(2-nitrophenyl)-eddikesyre, 5 g af én 10%'s palladium-kul-katalysator og 550 ml af en ίο 145226 95%'s vandig ethanol hydreres under atmosfæretryk, indtil der er optaget 15-900 ml hydrogen. Man filtrerer, filtratet inddampes, og det i kulden dannede bundfald fraskilles og omkrystalliseres af ethanol. Man får således den rene a-(4-aminophenyl)-α-cyclopropyl-eddike-syre .

En blanding af 10 g oc-(4~aminophenyl)-a-cyclopropyl-eddike-syre og 75 ml methanol behandles under omrøring og afkøling i et isbad med 75 ml af en mættet opløsning af hydrogenchlorid i methanol. Efter 50 minutters forløb opvarmes blandingen i 1 time ved 38°C og - omrøres i 16 timer ved stuetemperatur, hvorefter den afkøles. Man tilsætter under afkøling og omrøring 100 ml vand og 105 ml af en 20%'s vandig natriumhydroxidopløsning. Det dannede bundfald frafiltreres, vaskes med vand og tørres; den således opnåede a-(4-aminophenyl)-oc-cyclopropyl-eddikesyremethylester smelter ved 68-69°C.

Eksempel 6

En opløsning af 9,3 g a-cyclopropyl-a-(4-piperidino-phenyl)-eddikesyre i 40 ml diethylether og 1 ml chloroform gøres sur med en etherisk hydrogenchloridopløsning. Bundfaldet frafiltreres, optages i 87 ml iseddike og behandles dråbevis og under omrøring med 45 ml af en mættet opløsning af chlor i iseddike. Man rører videre i 20 minutter ved stuetemperatur, koncentrerer under formindsket tryk og udhælder koncentratet på 100 ml isvand. pH-Værdien indstilles på 9 med en 10^’s vandig natriumcarbonatopløsning under afkøling, og der ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske ekstrakt vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen optages i en opløsning af 8,42 g kaliumhydroxid, 77 ml methanol og 8 ml vand; blandingen koges under til-• bagesvaling i 3 timer og koncentreres under formindsket tryk. Koncentratet udhældes på l60 ml isvand, indstilles på en pH-værdi på 4 med 3 N saltsyre og ekstraheres med diethylether. Den organiske ekstrakt vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes, og remanensen omkrystalliseres af ethanol. Man får således a-(3-chlor-4-piperidino-phenyl) α-cyclopropyl-eddikesyre, smp. 135,5-136,5°C.

11 U5226

Eksempel 7

Til en blanding af 2,5 g magnesium, 50 ml tetrahydrofuran og nogle dråber methyliodid sættes dråbevis og under omrøring en opløs-af 26,1 g a-cyclopropyl-4-piperidino-benzylbromid i mindst muligt tetrahydrofuran, og blandingen koges under tilbagesvaling, indtil reaktionen holder op. Derefter bobler man ved 0°C i 50 minutter carbondioxid gennem blandingen under kraftig omrøring, fortynder derefter med vand, indstiller pH-værdien på 5,5 ved tilsætning af saltsyre og ekstraherer med ether. Den organiske ekstrakt tørres og inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra methanol. Man får således a-cyclopropyl-4-piperidinophenyleddikesyre med smp. 149-151°C.

Eksempel 8

Til en blanding af 77 g <x-cyclopropyl-4-piperidinobeneylalko-hol, 15 g vand, 17 g nikkelcarbonyl, 5 g nikkelchlorid-héxahydrat og 5 ml koncentreret saltsyre behandles i en autoklav med carbonmono-oxid under et tryk på 54 atmosfærer. Man opvarmer autoklaven i 16 timer under omrystning ved en ydertemperatur på 300°C, afkøler derpå og opløser remanensen i vand. pH-Værdien indstilles med ammoniak på 5,2, blandingen ekstraheres med ether, og den organiske ekstrakt vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra methanol, og man får derved a-cyclopropyl-a-(4-piperidino-phenyl)-eddikesyre med smp. 149-151°C*

Eksempel 9

En blanding af 3,6 g tx-cyclopropyl-a-(4-piperidino-phenyl)-malonsyre-diethylester, 50 ml ethanol og 40 ml af en vandig 25$'s natriumhydroxidopløsning koges i 4 timer under tilbagesvaling og inddampes herefter under formindsket tryk. Remanensen gøres sur med 50$'s svovlsyre, og blandingen opvarmes til kogning i 4 timer i en åben beholder. Man hælder ud på is, indstiller pH-værdien på 5,5 ved tilsætning af en vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraherer med ether. Den organiske ekstrakt vaskes med vand, tørres og inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra methanol. Man får derved a-cyclopropyl-a-(4-piperidino-phenyl)-eddikesyre med smp. 149-151°C.

Eksempel 10

En blanding af 2000 ml vandfri ammoniak og 9,5 g natriumamid behandles med en opløsning af 50 g 4-piperidino-phenyleddikesyre-ethylester i 150 ml ether, idet man dråbevis tilsætter denne i løbet af 20 minutter. Man tilsætter derefter under omrøring i løbet af 20 12 145226 minutter 38 g cyclopropyliodid i 100 ml ether og omrører videre i 1 1/2 time. Efter at man har tilsat 5C g ammoniumchlorid afdampes am-moniaken på dampbad, og remanensen optages i ether. Blandingen gøres basisk med en vandig natriumhydro ri do piø sning; etherlaget skilles fra, og den vandige fase ekstraheres med en yderligere mængde ether; hvorefter de forenede organiske faser inddampes. Efter henstand i 16 timer danner der sig et hvidt fast materiale, som frafiltreres.

Man får derved som små dele a-cyclopropyl-ct-(4-piperidino-phenyl)-éddikesyreamid.

Den flydende hovedmængde optages i ether; opløsningen behandles med gasformigt hydrogenchlorid, og det opnåede bundfald frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding af methanol og ether. Man får derved hydrochloridet af a-cyclopropyl-a-(4-piperidino-phenyl)-eddikesyremethylester (kp. 118°C/0,1 mm Hg); produktet er det samme som den efter fremgangsmåden i eksempel 5 opnåede forbindelse.

Eksempel 11.

En blanding af 5 S a-cyclopropyliden-a-(4-piperidino-phenyl)-eddikesyre, 50 ml 95%'s vandig ethanol og 0,1 g 10%'s palladium-trækul hydrogeneres ved stuetemperatur,indtil den teoretiske hydrogen-mængde er absorberet, og derefter filtreres der. Filtratet inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra methanol, hvorved der fås a-cyclo-propyl-a-(4-piperidino-phenyl)-eddikesyre med smeltepunkt 148-150°C.

Udgangsmaterialet fremstilles som følger: Til et Grignard-reagens, fremstillet af 24 g 4-piperidino-brombenzen og 2,4 g magnesium i 150 ml tetrahydrofuran, sættes en opløsning af 12,8 g methyl-cyclopropylglyoxylat i 20 ml tetrahydrofuran dråbevis under omrøring. Blandingen koges under tilbagesvaling i tre timer, afkøles til stuetemperatur, og der tilsættes 2 ml vand. Blandingen filtreres, filtratet kombineres med 5 g natriumhydroxid i 10 ml vand. Blandingen koges vinder tilbage svaling i 16 timer, og der inddampes. Remanensen opløses i 100 ml iseddike; $0 ml 85%'s svovlsyre tilsættes under afkøling, og blandingen omrøres i 1 time ved 50°C, fortyndes med vand, dens pH indstilles på 4 ved hjælp af vandig natriumhydroxid, og der ekstraheres med diethylether. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes, hvorved man får cc-cyclopropyliden-a-(4-piperidinophenyl)-eddikesyre, der anvendes uden yderligere rensning.

Claims (1)

13 145226 Eksempel 12. 11/0 g a-cyclopropyl-α-(4-piperidinophenyl)-pyrodruesyre opløses i den ækvivalente mængde 1 N natriumhydroxidopløsning, indtil der opnås en pH-værdi på mellem 8 og 9. Derpå tilsættes dråbevis en 6%'s hydrogenperoxidopløsning, hvorved der under let opskumning sker en exotherm reaktion. Reaktionsblandingens temperatur holdes på 30-40°C. Den vundne a-cyclopropyl-α-(4-piperidinophenyl)-eddikesyre smelter omkrystalliseret fra methanol ved 149-151°C. Sammenligningsforsøg Til bestemmelse af den antiinflammatoriske virkning af en af de omhandlede forbindelser i forhold til virkningen af en fra dansk patentansøgning nr. 3018/68 kendt forbindelse blev der gennemført carrageenin-poteødem-forsøg med følgende forbindelser: A: a-cyclopropyl-a-(3-chlor-4-piperidino-phenyl)-eddikesyre, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, B: a-(3-chlor-4-piperidino-phenyl)-propionsyre, kendt fra dansk patentansøgning nr.3018/68. Man bestemte den antiinflammatoriske virkning EO^q og forbindelsernes toksicitet 1TD. Resultaterne blev som følger: Forbindelse ED,-0 (mg/kg) MTD (mg/kg) Terapeutisk bredde 3 (mtd/ed5q) A 9,0 400 44 B 2,3 40 17,4 Som det ses af resultaterne, har forbindelsen A væsentligt større terapeutisk bredde end den fra dansk ansøgning nr.3018/68 kendte forbindelse B. PATENTKRAV. Analogifremgangsmåde til fremstilling af a-(4-pyrrolidino-eller 4-piperidino-phenyl)-oc-cyclopropyl-eddikesyreforbindelser med formlen R1 0 _ I I! X-CH-C-0H (I) R 14 145226 hvori R·*· her og i det følgende er en cyclopropylgruppe, R her og i det følgende er hydrogen eller halogen, og A^JT- her og i det følgende er en pyrrolidino- eller piperidinogruppe, eller alkylestere deraf med indtil 3 carbonatomer i alkyldelen,eller salte deraf med baser eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen R1 0 , __ I II X-</ \ -CH-C-OH (II) R hvori X^ er en primær aminogruppe, eller C-^ -C ^-alkyl es t er en deraf med en reaktionsdygtig ester af en glyeol med formlen H0-(CH2)n-0H (Ha) hvori n er tallet 4 eller 5, eller et dehydratiseret derivat af gly-colen med formlen Ila eller b) omsætter en forbindelse med formlen £><Ζ>'χ2 (m) R 2· hvori X er en gruppering med formlen -CHtR1)-?1 (Illa) hvori T*· er et alkalimetal, en halo genmagne siumgruppe eller en reaktionsdygtig foresteret hydroxygruppe, med et sådant reaktionsdygtigt derivat af kulsyre eller myresyre, som erstatter -gruppen med en carboxyl- eller -C^-alkoxycarbonylgruppe, idet dog højst én af reaktionsdel tagerne indeholder et metalatom, eller 2 c) i en forbindelse med formlen III, hvori X er en gruppering med formlen -CHU1)-!2 (IHb) 2 hvori Y står for en hydroxymethyl-, borylmethyl-, formyl-, 1-lav- 2 alkenyl- eller lavalkenoylgruppe, oxiderer gruppen Y til en carboxy-gruppe eller 2 d) decarbonylerer en forbindelse med formlen III, hvori X er en gruppering med formlen 1 ? -CH(RJ-)-C-COOH (IIIc)