SU475779A3 - Способ получени 3-гуанидиноалкилтиофенов - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ГУАНИДИНОАЛКИЛТИОФЕНОВ

Низшие алкилы от Ri до Ra в формуле I обозначают метил, iio и этил, н- или 1-пропил или 1-бутил. Низший алкилен iRs+Rs представл ет собой предпочтительно 1,2-этилен или 1,3-пропилен, но и, например, 1,2-пропилен , 1,2-, 1,3-, 1,4- или 2,3-бутилен.

Атомом галоида Ri и R2  вл етс , в первую очередь, хлор или бром, фтор.

Алкилен СпН2и обозначает предпочтительно метилен или этилиден, но и, например, указанный дл  группы Rs+Re алкилен.

Выражение «низший в св зи с органическими остатками или соединени ми означает остатки, имеюш,ие не более 7, предпочтительно 4, атома углерода.

Соли 3-гуанидипоалкилТиофенов в соединении с кислотами. Соответствуюшими кислотами дл  образовани  солей  вл ютс , например , Неорганические или органические, такие как сильные минеральные, например галоидводородные , хлористоводородна  или бромистоводородпа , сеона , фосфорна , азотна  или хлорна  - органические карбоновые, или сульфоновые-алифатические, или ароматические карбоновые, или сульфоновые, например муравьи«а , уксусна , Пропионова ,  нтарна , гликолева , молочна ,  блочна , винна , лимонна , аскорбинова , малеинова , оксималеинова - или нирови-ноградна  кислоты; фенилуксусна , бензойна  га-аминобензойна , антранилова , п-оксибензойна , салицилова - или /г-аминосалицилова  кислоты, эмбонова , никотинова , метансульфонова , этансульфонова , окснэта«сульфонова , ,этиленсульфонова , галоидбензолсульфонова , толуолсульфонова , нафталинсульфонова  кислоты , сульфанилова  кислота, метионин, триптофан , лизин или аргинин.

Провод т согласно изобретению реакцию восстановлени  простыми или комплексными гидридами легких металлов, гидридами бора или предпочтительно алюмогидридами шелочных металлов или шелочноземельных металлов , например алюмогидридом лити , натри  или магни . В указанных восстановлеПИЯХ могут в соответствуюш,ем случае быть использованы активаторы, «апример алюмохлорид .

Полученные соединени  можно переводить друг в друга по известным методам. Так, незамещенный гуанидин можно замеш,ать путем аминолиза моно- или динизшими алкила минами.

В зависимости от условий способа целевые продукты получают в свободном виде или в виде их солей. Полученное свободное основание можно нереводить в соответствуюш,ую соль с кислотами, например, путем взаимодействи  с неорганическими или органическими кислотами. Полученную соль можно переводить в свободное соединение путем взаимодействи  с основанием, например гидроокис ми металлов, аммиаком или гидроксильным ионообменнипом.

Эти соли или другие новые соединени , например пикраты, могут и служить дл  очистки нолученных свободных соединений, если свободное основание перевод т в соли, выдел ют последние и из солей оп ть освобождают свободные основани .

Полученные смеси изомеров можно раздел ть по известным методам, например, путем фракционированной дистилл ции, кристаллизации и(или) хроматографии на отдельные изомеры. Рацемические продукты можно разлагать аналогичным образом, например путем разложени  их диастереомерных солей, и путем фракционированной кристаллизации dили /-тартратов, на оптические антиподы.

Вышеуказанные реакции осуществл ют по известным методам, в присутствии или отсутствии разбавителей, предпочтительно таких, которые по отношению к реагентам инертны и раствор ют их, катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих средств и (или) в инертной среде, при нормальном или повыщенном давлении, при охлаждении, при комнатной температуре или предпочтительно при повышенной температуре. Так, образованные в течение реакции минеральные нли сульфоновые кислоты могут быть нейтрализованы при помощи неорганических или органических оснований, например, гидроокисей карбонатов или бикарбонатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов или оснований азота, например, трипизших алкиламинов или пиридина.

Изобретение касаетс  и тех видов выполнени  способа, по которым исход т из получаемого На какой-либо стадии способа в качестве нромежуточного продукта соединени  п провод т недостающие стадии, или по которым исходные вещества образуют при реакционных услови х или но которым компоненты реакции иснольз)ют в соответствующем случае в виде их солей или реакционноспособных .

Исходные соединени  известны или могут быть получены по известным или иллюстрированному в примере методу. Их можно получать , исход  из соответствующего 3-алкилтиофена путем галогенировани  N-галоидсукцинимидом , предпочтительно бромировани  при помощи N-бромсукцинимида. 3-(а-галоидалкил )-тиофен Подвергают взаимодействию или с аммиаком, Rs-NH2 или предпочтительно с фтальмидом щелочного металла, нанример кали . Полученный N-замещепный фтальимид гидролизуют или гпдразинолизуют в соответствующне 3- (а-аминоалкил) -тиофены.

Указанные 3 - (а - галоидалкил) - тиофены можно получать и путем восстановлени  3алкапоилтиофенов с простыми или комплексными гидридами легкого металла и этерификации в сложный эфир полученных спиртов с реакционноспособными производными соответствующих кислот, например тионил- или фосфоргалогенидов, или оксигалогепидов. Полученные 3-(а-галоидалкнл)-тиофены можно подвергать взаимодействию с цианидами и;елочного металла, и полученные -нитрилы можно восстанавливать в З-(а-аминоалкил)-тисфены , например при помощи каталитически активированного водорода - водорода в присутствии никел  Рене , или при помощи комплексных гидридов легких металлов, например литийалюмини .

Полученные 3-(а- или р-аминоалкил)-тиофены можно превращать в соответствующие 3-(а- или р-оксиалкил)-тиофены по известным методам, например взаимодействием с нитритом натри  в кислой среде и гидролизом полученной соли диазони  путем нагревани  его водного раствора до образовани  азота. Полученные тиофены можно, как описано выще, переводить в галогениды при помощи тионил- или фосфоргалогеиидов; этими галогенидами путем взаимодействи  с цианидами щелочных металлов и после восстановлени  полученных нитрилов получают 3-(Yили б-аминоалкил)-тиофены.

Выщеуказанные нитрилы гидролизуют сначала при помощи сильных кислот или щелочей , например серной кислоты или гидроокиси кали  в водных гликол х, получа  таким образом соответствующие тионил-(3)алкановые кислоты или их соли, и перевод т последние в их реакционноспособные функциональные производные, такие, как их галогенангидриды , например, путем взаимодействи  кислот с тионил- или фосфоргалогенидами . Полученные галогенангидриды кислоты подвергают взаимодействию с соответствующими гуанидинами, которые имеют по меньшей мере один, св занный с атомом азота, атом водорода. Тиенил-3-карбоновые кислоты можно получать, исход  из выщеуказанных первичных 3-(р-оксиалкил)-тиофенов, а именно 3-р-оксиметилтиофенов, путем окислени , например, при помощи окисей т желого металла или кислот т желого металла или их солей, например трехокиси хрома, хромовой или пермангановой кислоты, или пермаиганата кали .

Пример 1. Смесь 3,4 г 3-теноилгуандина и 100 мл тетрагидрофурана прибавл ют по капл м, в атмосфере азота, к 30 мл одномол рного боргидрида в тетрагидрофуране и смесь перемещивают в течение суток при 25°С. Потом реакционную смесь добавл ют к 10 мл этанола, значение рН, при помощи этанольной серной кислоты довод т до 4, полученный осадок фильтруют, раствор ют в 10 мл воды; раствор при помощи 6 н. водного раствора гидроокиси натри  довод т до основной реакции и экстрагируют метнлеихлоридом . Экстракт высущивают и упаривают , остаток раствор ют в минимальном количестве этанола и раствор довод т до значени  6,8 рН этанольной серной кислотой. Полученный осадок профильтровывают и перекристаллизовывают из метанол-этанола.

Получают З-тиеннлг) анидингемисульфат формулы

ш,т

g НН С-Ш2- ylHjSO

который плавитс  при температуре 293- 197°С.

Псходное вещество получают следующим способом.

Смесь 14 г метилового эфира 3-тиофенкарбоновой кислоты, 100 мл метанола и 12 г гуанидина кип т т с обратным холодильником в течение 6 час и упаривают в вакууме. Остаток растирают с диэтиловым эфиром и высущивают . Получают 3-теноилгуанидин.

Пример 2. Аналогично предыдущему примеру получают также следующие соединени :

1 - (3-тиенил) -2,3 - диметилгуанидингемисульфат , плав щийс  после перекристаллизации из метанола-изопропанола при температуре 271-272 С (при разложении). Его гемигидрат плавитс  при 262°С (при разложении );

1-(2,5-дихлор - 3 - тиенил)-2.3-диметилгуанидингемисульфат , плав щийс  после перекристаллизации из воды при 280°С (при разложении ) ;

(3-тиен 1л) - этил - 2,3 - диметилгуанидингемисульфат , плав щийс  после перекристаллизации из метанола-изопропанола при 196-200°С (при разложении);

1-(3-тиенил)-2,3 - диэтилгуанидиигемисульфат , плав щийс  после перекристаллизации из этанол-метанола при 212-213°С;

(3-тиенил)-этил - 2,3 - диметилгуанидиигемисульфат , плав щийс  после перекристаллизации из метанол-изопропанола при 180-182 С (при разложении);

1-(2,5 - диметил-3-тиенил) - 2,3 - диметилгуанидингемисульфат , плав щийс  после перекристаллизации из метанол-изопропанола при 290°С (при разложении);

2-(3-тиенил) - этилгуанидннгемисульфат, который после перекристаллизации из смеси метанол-этанола плавитс  при 142-145°С;

2,5-диметил-З - тиенилгуанндннгемисульфат, который после перекристаллизации из мета«ола плавитс  при 200-204°С;

1-(2-бром - 3-тиенил)-2,3-днметилгуанидингемисульфатмоногидрат , который после перекристаллизации из изОПропанола-воды плавитс  при 277°С;

1-(3-тиенил)-2,3 - этиленгуанидингемисульфат , который после перекристаллизации из смеси метанола и изопропанола плавитс  при 183-189°С;

1-(2-хлор - 3-тиенил) - 2,4-диметилгуанидингемисульфат , плав щийс  после перекристаллизации из водного изопропанола при 283С (с разложением).

Предмет изобретени 

Claims (4)

1. Способ получени  3-гуанидиноалкилтиофенов общей формулы

CnH2n-N-R5

.

к.

Кг,

где RI, R2 - водород, низший .алкил или галоид;

Rs- R4 - водород или низший алкил;

RS, Re - водород или низший алкил, или RS и Re вместе низший алкилен, посредством которого св занные с ним атомы азота разделены друг от друга по меньшей мере 2 атомами углерода; или их солей;

,

отличающийс  тем, что в соединении формулы

3

о

/ -RIJ4 ti-J r-E4

S , - .II

E.

Rf

или его сол х,

где , 1, 2 или 3;

Нь R2, Кз, R4, RS, Кб имеют вышеуказайные значени , карбонильную группу восстанавливают в метиленовую с последующим выделением целевого продукта в свободном виде

или в виде соли, или в виде рацемата или его оптически активных изомеров.

2. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что восстановление провод т простыми или комплексными гидридами легких металлов.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийс  тем, что восстановление провод т гидридами бора или алюмогидридамй щелочных или щелочноземельных металлов.

4. Способ по пп. 1-3, отличающийс   тем, что восстановление провод т алюмогидридом лити , натри  или магни .