PL74820B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL74820B1
PL74820B1 PL13255169A PL13255169A PL74820B1 PL 74820 B1 PL74820 B1 PL 74820B1 PL 13255169 A PL13255169 A PL 13255169A PL 13255169 A PL13255169 A PL 13255169A PL 74820 B1 PL74820 B1 PL 74820B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
group
acid
mixture
Prior art date
Application number
PL13255169A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL74820B1 publication Critical patent/PL74820B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów karboksylowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze Id, w którym Ri oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wodoru, nizszy rod¬ nik alkilowy, rodnik cykloalkilowy lub nizszy rodnik cykloalkiloalkilowy, Ph oznacza rodnik 1,3- lub 1,4- -fenylenowy ewentualnie podstawiony atomem chlorow¬ ca, grupa trójfluorometylowa, nitrowa lub aminowa, dalej wystepujaca we wzorze Id grupa o wzorze Ib oznacza ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa, keto lub nizsza alkanoiloksylowa, nizsza grupa alkile- noaminowa lub alkenylenoaminowa, nizsza grupe ok- saalkilenoaminowa, przy czym ewentualnie obecne dwu heteroatomy sa od siebie oddalone o co najmniej dwa atomy wegla, a R oznacza wolna lub zestryfikowana nizszym rodnikiem alkilowym grupe karboksylowa, gru¬ pe karbamoilowa, grupe morfolinokarbonylowa, grupe morfolinotiokarbonylowa lub grupe cyjanowa, ewentu¬ alnie w postaci soli tych zwiazków.Okreslenie nizszy, stosowane lacznie z rodnikami, grupami lub zwiazkami organicznymi, oznacza, ze te rodniki, grupy i zwiazki zawieraja najwyzej 7, ko¬ rzystnie do 4, atomów wegla. Nizsze rodniki alkilowe Ri lub R2 oznaczaja, np. rodnik metylowy, etylowy, n- -propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, II- -rz.butylowy, Ill-rz.-butylowy, n-pentylowy, izopentylo- wy, n-heksylowy, izoheksylowy, n-heptylowy lub izo- heptylowy.Rodnik cykloalkilowy R2 zawiera korzystnie 3—7 atomów wegla w pierscieniu i ewentualnie jest pod- 10 15 20 25 30 stawiony co najwyzej 4 nizszymi rodnikami alkilowy¬ mi. Do rodników takich zalicza sie, np. rodnik cyklo- propylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksy- lowy lub cykloheptylowy, ewentualnie podstawiony co najwyzej 4 grupami metylowymi. Nizszy rodnik cyklo¬ alkiloalkilowy R2 stanowi jedna z wyzej omówionych nizszych grup alkilowych, które korzystnie zawieraja do 4 atomów wegla, oraz które w dowolnym, odpo¬ wiednim do podstawienia polozeniu, korzystnie przy krancowym atomie wegla, zawieraja jedna z wyzej omówionych grup cykloalkilowych. Takimi rodnikami sa, np. rodniki cyklopropylometylowe lub 2-cyklopen- tyloetylowe.Rodnik fenylenowy Ph, który trzeciorzedowa grupe aminowa o wzorze Ib zawiera w polozeniu —3, a przede wszystkim w polozeniu —4, albo nie jest pod¬ stawiony, albo moze byc ewentualnie podstawiony w pozostalych polozeniach atomami chlorowca, np. flu¬ oru, chloru lub bromu, grupami trójfluorometylowymi, nitrowymi lub aminowymi. Rodnik fenylenowy Ph oznacza korzystnie rodnik 1,3- lub 1,4-fenylenowy, rod¬ nik (mono- lub dwu-chlorowco)-l,3- lub -1,4-fenyleno¬ wy, (trójfluorometylo)-l,3- lub -1,4-fenylenowy, lub rod¬ nik (amino)-l,3- lub -1,4-fenylenowy.Pierscieniowa trzeciorzedowa grupa aminowa o wzo¬ rze Ib stanowi, np. jednopierscieniowa nizsza grupe alkilenoaminowa lub alkenyloaminowa (to znaczy rod¬ nik N-azacykloalkilowy lub N-azacykloalkenylowy), ta¬ ki jak grupa etylenoaminowa, acetydynowa, pirolidyno- wa, 3-pirolinowa, piperydynowa, 3-piperydeinowa, 1,4- 7482074820 -pentylenoaminowa, 2,5- lub 1,6-heksylenoaminowa, lub 2,6- lub 1,7-heptylenoaminowa. Grupa o wzorze Ib moze takze stanowic jednopierscieniowa nizsza grupe monoksaalkilenoaminowa lub nizsza grupe monoazaal- kilenoaminowa, w której aza-atom azotu moze byc 5 ewentualnie podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, nizszym rodnikiem hydroksyalkilowym, nizszym rod¬ nikiem fenyloalkilowym lub rodnikiem fenylowym, przy czym grupy aromatyczne moga ewentualnie zawierac podstawniki podane przy omawianiu grupy Ph. 10 W powyzszych grupach o wzorze Ib heteroatomy sa polaczone poprzez co najmniej jeden, korzystnie po¬ przez dwa atomy wegla. Takimi grupami sa np. grupa piperazynowa,. 4-metylopiperazynowa, 4-etylopiperazyno- wa, 4-(2-hydroksyetylo)-piperazynowa, 4-benzylopipera- 15 zynowa, 4-fenylopiperazynowa, 3-aza-l,6-heksylenoami- nowa, 3-metylo-3-aza-l,6-heksylenoaminowa, 3-etylo-3- -aza-1,6-heksylenoaminowa, 4-aza-l ,7-heptylenoaminowa, 4-metylo-4-aza-l ,7-heptylenoaminowa, 4-etylo-4-aza-l ,7- -heptylenoaminowa, morfolinowa lub 3,5-dwumetylo- 20 morfolinowa.Omawiane nizsze grupy alkilenoaminowe lub nizsze grupy alkenylenoaminowe moga jako podstawniki za¬ wierac grupy hydroksylowe, keto lub nizsze alkanoilo- ksylowe. 25 Estry kwasów o wzorze 1 stanowia np. nizsze estry alkilowe, nizsze estry alkenylowe, estry cykloalkilowe, cykloalkenylowe, nizsze estry cykloalkiloalkilowe lub cykloalkenyloalkilowe, w których cykloalifatyczne gru¬ py zawieraja 3—7 czlonów pierscieni, ester arylowy lub aryloalkilowy, taki jak ester fenylowy lub nizszy ester fenyloalkilowy, w którym grupy aromatyczne mo¬ ga zawierac podstawniki podane przy omawianiu grupy Ph, wolne lub zeteryfikowane nizsze estry hydroksy- alkilowe, takie jak nizszy ester alkoksyalkilowy lub cykloalkoksyalkilowy, w którym grupa cykloalkilowa zawiera 3—7 czlonów pierscieni, lub nizszy ester III- -rz.-amino-alkilowy, przy czym III-rz.- grupa aminowa moze na przyklad oznaczac nizsza grupe dwualkiloami- nowa, taka jak grupa dwumetyloaminowa, dwuetyloami- nowa, nizsza grupe alkilenoaminowa, taka jak grupa pirolidynowa lub piperydynowa, albo nizsza grupe mo- noazalkilenowa, monooksaalkilenowa lub monotiaalki- lenowa, taka jak grupa piperazynowa, nizsza 4-alkilo- piperazynowa, np. 4-metylopiperazynowa lub 4-etylo- -piperazynowa, lub grupa morfolinowa lub tiomorfo- linowa. Grupy zawarte w powyzszych zestryfikowa- nych ugrupowaniach maja korzystnie znaczenie omó¬ wione w przypadku gdy jedna z nich zawiera hetero¬ atomy, to sa te atomy oddalone od siebie i od atomu tlenu, grupy karboksylowej o co najmniej dwa, a zwlaszcza o 2—3 atomy wegla.Amidy i tioamidy kwasów o wzorze 1, stanowia na przyklad ewentualnie podstawione amidy lub tioamidy, 55 takie jak nizsze monoalkiloamidy lub dwualkiloamidy, fenyloamidy lub nizsze fenyloalkiloamidy, w których grupy aromatyczne moga zawierac, na przyklad pod¬ stawniki podane przy omawianiu grupy Ph, jednopiers- cieniowe nizsze alkilenoamidy lub nizsze monoazaalki- 60 lenoamidy, monooksa-alkilenoamidy lub monotiaalkile- noamidy, nadto odpowiednie tioamidy lub ewentualnie podstawione hydroksyamidy (kwasy hydroksamowe). Do soli kwasów zaliczaja sie np. sole amonowe lub sole metali oraz sole addycyjne z kwasami. 65 30 35 40 45 50 Czwartorzedowe pochodne amoniowe stanowia, np. nizsze czwartorzedowe amoniowe zwiazki alkilowe lub fenyloalkilowe, w których pierscien aromatyczny moze- na przyklad zawierac podstawniki podane przy oma¬ wianiu grupy Ph. Zwiazki wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku wykazuja cenne wlasciwosci farmako¬ logiczne, a zwlaszcza przeciwzapalne, które potwier¬ dzone zostaly doswiadczeniami przeprowadzonymi na zwierzetach, przy czym jako zwierzeta doswiadczalne stosowano ssaki, takie jak szczury. Metoda doswiad¬ czalna opisana na przyklad przez Wintera i wspól¬ pracowników „Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., tom 11U str. 544 (1962), uwzglednia stosowanie nowych zwiaz¬ ków w postaci wodnych roztworów lub zawiesin apli¬ kowanych przy pomocy sondy zoladkowej. Stosuje sie nastepujace dawki dzienne dla doroslych szczurów, za¬ równo samców jak i samic: 0,0001—0,075 g/kg, zwlasz¬ cza 0,0005—0,05 g/kg a przede wszystkim 0,001—0,025 g/kg. Po godzinie wstrzykuje sie do lewej tylnej lapki 0,06 ml 1 % wodnego roztworu Carrageenin'y- Po uplywie 3 godzin porównuje sie objetosc i/lub wage lewej tylnej lapki i prawej tylnej lapki. Róznice; pomiedzy uzyskanymi wartosciami ekstremalnymi po¬ równuje sie z analogicznymi wartosciami uzyskanymi na zwierzetach nie poddawanych zabiegowi. Porówna¬ nie to sluzy jako miernik przeciwzapalnego dzialania badanych zwiazków. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna dlatego stosowac jako srodki przeciwzapaleniowe w leczeniu objawów artretycznych i dermatopatologicznych, oraz jako produkty posrednie przy wytwarzaniu innych cennych, zwlaszcza farmako¬ logicznie czynnych zwiazków.Szczególnie wyrózniajacymi sie pod wzgledem swych wlasciwosci przeciwzapaleniowych, sa zwiazki o wzo¬ rze la, w którym Am oznacza nizsza grupe alkilenoaminowa, nizsza monoazaalkilenoaminowa lub nizsza monooksaalkilenoaminowa, w których dwa he¬ teroatomy rozdzielone sa co najmniej dwoma atomami wegla, oraz nizsza grupe alkenylenoaminowa, R2 ozna¬ cza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub 3—6 czlonowa grupe cykloalkilowa, a Ra oznacza atom wodoru, grupe trójfluorometylowa lub atom chlorowca, albo sa ich nizsze estry alkilowe, ich sole amonowe, ich sole z metalami alkalicznymi lub farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne sole addycyjne z kwasami.Szczególnie wartosciowymi, z uwagi na ich wlasci¬ wosci przeciwzapalne, sa zwiazki o wzorze la, w któ¬ rym Am oznacza grupe piperydynowa, grupe morfoli¬ nowa, pirolidynowa, N-heksametylenoaminowa, N-hep- tametylenoaminowa lub 4-metylopiperazynowa, RV oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa lub cyklopropylowa, a Ra oznacza atom wodoru lub atom chloru, albo sa ich estry metylowe lub etylowe, sole amonowe lut sole metali alkalicznych lub ich dopusz¬ czalne farmakologicznie, nie toksyczne ich sole addy¬ cyjne z kwasami.Sposób wytwarzania nowych zwiazków polega we¬ dlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Xi stanowi ugrupowanie o wzorze —C(Ri)(R2)—Yi, przy czym Yi oznacza atom metalu alkalicznego, grupe chlorowcomagnezowa lub reaktyw¬ na, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe hydro¬ ksylowa, poddaje sie reakcji z reaktywna pochodna kwasu weglowego lub kwasu mrówkowego, przy czym co najwyzej jeden z reagentów zawiera atom metalur74820 albo utlenia sie zwiazek o wzorze 2, w którym Xi stanowi ugrupowanie o wzorze —C(Ri)(R2)—Y2, przy czym Y2 oznacza grupe hydroksymetylowa, borylome- tylowa, formylowa, nizsza 1-alkenyIowa, nizsza alke- noilowa lub karboksykarbonylowa, albo dekarbonyluje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Xi stanowi ugru- jwwanie o wzorze —C(Ri}(R2)—Y2, przy czym Y2 oznacza grupe karboksykarbonylowa, albo zwiazek o wzorze 2, w którym Xi stanowi ugrupowanie o wzorze —C(Ri)(R2)—Y2, przy czym Y2 oznacza grupe amo- niowa, poddaje sie reakcji z cyjankiem metalu, albo zwiazek o wzorze 2, w którym Xi oznacza grupe ace- tylowa, poddaje sie reakcji z siarka w obecnosci amo¬ niaku lub pierwszo- lub drugorzedowej aminy, albo ^zwiazek o wzorze 2, w którym Xi oznacza grupe chlo- rowcokarbonylowa, zadaje sie zwiazkiem R2-dwuazo- wym i przegrupowuje na drodze hydrolizy, alkoholizy, amonolizy lub aminolizy, albo zwiazek o wzorze 2, w którym Xi oznacza nizsza grupe 1-alkenylenowa, poddaje sie reakcji z tlenkiem wegla i woda w wa¬ runkach kwasnych, albo dekarboksyluje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Xi stanowi ewentualnie przeksztalcona funkcyjnie grupe o wzorze —C(Ri°)(R2)—C(=0)—OH, przy czym Ri° oznacza :grupe karboksylowa, albo w zwiazku o wzorze 2, w którym Xi stanowi ewentualnie przeksztalcona grupe o wzorze —C(Ri°XR2)—C(=0)—OH lub—C(=R2°)—C i=0)—OH, przy czym Ri° oznacza ewentualnie reak¬ tywna, zestryfikowana grupe hydroksylowa a R2° ozna¬ cza nizsza grupe alkilidenowa lub grupe cykloalkilide- nowa, na drodze redukcji odszczepia lub przeksztalca sie podstawnik Ri° lub R2°, albo zwiazek o wzorze 2, w którym Xi oznacza atom wodoru lub atom me¬ talu lub ugrupowanie metali, poddaje sie reakcji z ewentualnie przeksztalconym funkcyjnie zwiazkiem o wzorze Y3—C(Ri)(R2)—C(=0)—OH, w którym Y3 oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa, albo zwiazek o wzorze 3, w którym X2 oznacza re¬ aktywna, zestryfikowana grupe hydroksylowa, lub jego ester, amid, tioamid lub nitryl, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze lc, albo zwiazek o wzorze 3, w którym X2 oznacza pierwszorzedowa grupe aminowa, zadaje sie reaktywnym, zestryfikowanym glikolem o wzorze HO—A—OH lub odpowiadajaca jemu reaktyw¬ na, funkcyjna pochodna kwasowa, i w razie potrzeby otrzymany ester lub otrzymany amid, tioamid lub nit¬ ryl hydrolizuje sie do wolnego kwasu, i/lub otrzymany wolny kwas estryfikuje sie lub przeprowadza w haloge¬ nek kwasowy, a ten poddaje sie reakcji z alkoholem, amoniakiem lub amina, i/lub otrzymany ester lub otrzy¬ mana sól lub nitryl z atomem wodoru w polozeniu -a metalizuje i poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem alkoholu o wzorze Rx—OH i/lub R2—OH, i/lub otrzy¬ mana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek lub otrzy¬ many wolny zwiazek przeprowadza sie w sól, N-tlenek lub w czwartorzedowy zwiazek amoniowy, i/lub otrzy¬ mana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszcze¬ gólne izomery.Atom metalu alkalicznego Yi stanowi, np. atom litu, sodu lub potasu, natomiast reaktywna, zeteryfikowana lub zestryfikowana grupa hydroksylowa Yi stanowi np. nizsza grupe alkoksylowa lub grupe hydroksylowa zestryfikowana mocnymi kwasami mineralnymi, zwlasz¬ cza chlorowcowodorowymi, takimi jak kwas solny lub bromowodorowy, kwasem siarkowym lub organicznymi kwasami sulfonowymi, takimi jak nizsze kwasy - alka- nosulfonowe lub fenylosulfonowe, np. kwas metano- sulfonowy, etanosulfonowy lub p-toluenosulfonowy.Zwiazki metali lub Grignarda mozna poddawac re¬ akcji z dowolnymi odpowiednimi, nie zawierajacymi metalu pochodnymi kwasu weglowego lub mrówkowe¬ go, korzystnie z dwutlenkiem wegla lub dwusiarczkiem wegla, ale równiez z weglanami, np. z weglanem lub tioweglanem dwuetylowym, z chlorowcomrówczanem, 10 np. z chloromrówczanem etylowym, III-rz.-butylo- wym, allilowym, 2-metoksyetylowym, 3-chloropropylo- wym, fenylowym lub, benzylowym, dalej z chlorowco- cyjanem, np. z bromocyjanem, albo z halogenkiem kar- bamoilu, np. z chlorkiem dwuetylokarbamoilu. Reak- . tywny, zestryfikowany zwiazek hydroksylowy korzyst¬ nie poddaje sie reakcji z cyjankiem metalu, takiego jak metal alkaliczny, np. z cyjankiem sodu lub potasu.; Grupa amoniowa Y2 stanowi np. grupe trójmetylo- amoniowa, i podczas traktowania odpowiedniego sub- 20 stratu cyjankiem metalu, takiego jak metal alkaliczny, np. cyjankiem potasu, moze byc wymieniana na grupe cyjanowa.Dajace sie przeksztalcac na drodze utleniania grupy Y2 mozna przeprowadzac w grupy karboksylowe, np. 23 stosujac takie zwiazki jak nadtlenek wodoru, sole lub tlenki metali ciezkich, na przyklad chromiany lub nad¬ manganiany metali alkalicznych, sole szesciowartoscio¬ wego chromu lub sole dwuwartosciowej miedzi, takie jak halogenki lub siarczany, lub sole dwuwartosciowej 30 rteci, sole czterowartosciowego manganu lub tlenki srebra, w srodowisku kwasnym lub alkalicznym w za¬ leznosci od reagenta. Dekarbonylizacje grupy karbo- ksykarbonylowej, Y2 prowadzi sie zwlaszcza pirolitycz- nie, korzystnie w obecnosci sproszkowanej miedzi. 35 Grupe acetylowa Xi ugrupowania tiokarbamylomety- lowego mozna np. na drodze reakcji Willgerodt-Kind- lera utleniac siarka w obecnosci amoniaku lub pierw- szorzedowej lub drugorzedowej aminy do odpowied¬ niego ugrupowania tiokarbamylometylowego. Zwiazek 4Q wyjsciowy; w którym Xi oznacza grupe chlorowco- karbonylowa, na przyklad chlorokarbonylowa, traktuje sie wedlug metody Arndt-Eistera zwiazkiem R2 — dwuazowym, a otrzymany w wyniku reakcji dwuazo- keton przegrupowuje sie na drodze hydrolizy, alkoho- 45 lizy, amonolizy lub aminolizy. Jesli Xi oznacza nizsza grupe 1-alkenylenowa, wówczas odpowiedni zwiazek wyjsciowy mozna poddawac reakcji z tlenkiem wegla i woda w srodowisku kwasnym, na przyklad w obec¬ nosci kwasu siarkowego. 50 Grupe karboksylowa lub ewentualnie reaktywna zes¬ tryfikowana grupe hydroksylowa Ri°, taka jak atom chlorowca, oraz nizsza grupe alkilidenowa lub cyklo- alkiliolrnowa R2° usuwa sie albo przeksztalca na. drodze znanych sposobów dekarboksylacji i redukcji. 55 Jako sposób dekarboksylacji stosuje sie zwlaszcza piro¬ lize, przy czym korzystnie prowadzi sie go w srodo¬ wisku kwasnym. Redukcje przeprowadza sie za pomo¬ ca katalitycznie zaktywowanego wodoru lub wodoru in statu nascendi, na przyklad wodoru w obecnosci 60 katalizatora niklowego, palladowego lub platynowego, przy czym dla substratów stanowiacych a-hydroksy kwasy, mozna prowadzic taka sama redukcje wobec fosforu i jodu, kwasu jodowodorowego lub chlorku cynowego. 65 W substracie o wzorze 2 moze grupa Xi oznaczac *74820 8 równiez atom wodoru, atom metalu, taki jak atom metalu alkalicznego, na przyklad atom litu, lub ugru¬ powanie metali, takie jak ugrupowanie chlorowcomag- nezowe. Odpowiednie substraty poddaje sie reakcji z reaktywnymi estrami zwiazku kwasu glikolowego o wzorze Y3—C(Ri)(R2)—C(=0)—OH lub jego funkcyj¬ na pochodna, taka jak ester, amid lub nitryl. W zwiaz¬ kach tych symbol Y3 oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa, taka jak atom chlorowca, np. atom chloru lub atom bromu, lub organiczna grupe sulfo- nyloksylowa, taka jak grupa benzenosulfonyloksylowa lub toluenosulfonyloksylowa.Reakcje substratu, w którym Xi oznacza atom wo¬ doru, mozna prowadzic w obecnosci odpowiedniego kwasu Lewis'a, na przyklad w obecnosci chlorku glinu.Reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa X2 w substracie o wzorze 3 stanowi grupa hydroksylowa zestryfikowana mocnym kwasem, taka jak atom chlo¬ rowca, a zwlaszcza atom fluoru, która mozna, traktu¬ jac substrat zawierajacy taka grupe amina o wzorze lc lub jej pochodna zawierajaca metal alkaliczny, wy¬ mienic na grupe o wzorze Ib.Grupa X2, zawarta w substracie o wzorze 3, moze równiez stanowic pierwszorzedowa grupe aminowa, któ¬ ra mozna przeprowadzic w grupe o wzorze 1 b, traktujac substrat reaktywnym zestryfikowanym glikolem o wzo¬ rze HO—A—OH— takim jak nizszy dwuhalogenek alkilenu, monoazaalkilenu, monooksaalkilenu lub mo- notiaalkilenu na przyklad chlorek lub bromek, lub reaktywna funkcyjna pochodna kwasowa odpowiada¬ jaca glikolowi, jak halogenek, bezwodnik lub lakton.Tak otrzymane zwiazki, wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku^ mozna w znany sposób wzajemnie przeksztalcac. I tak na przyklad wolne kwasy mozna przeprowadzac w ich estry na drodze traktowania od¬ powiednimi alkoholami w obecnosci silnego kwasu, ta¬ kiego jak kwas solny, siarkowy, benzenosulfonowy lub p-toluenosulfonowy, lub zwiazkami dwuazowymi, lub przeprowadzic w odpowiednie halogenki poprzez trak¬ towanie halogenkami tionylu, takimi jak chlorek tio- nylu, halogenkami fosforu, takimi jak na przyklad trójbromek fosforu, lub tlenohalogenkami fosforu, ta¬ kimi jak tlenochlorek fosforu. Otrzymane estry mozna hydrolizowac do wolnych kwasów, wzglednie przeestry- kowac do innych estrów na drodze traktowania alko¬ holami w obecnosci srodków kwasnych lub alkalicz¬ nych, takich jak kwasy mineralne lub kompleksowe kwasy metali ciezkich, oraz weglany lub alkoholany metali alkalicznych. Traktujac estry amoniakiem lub odpowiednimi aminami, mozna je przeprowadzic w amidy.Otrzymane halogenki kwasowe mozna poddawac re¬ akcji z alkoholami, jak równiez amoniakiem i ami¬ nami, a otrzymane sole metali lub sole amonowe pod¬ dawac reakcji z alifatycznymi lub aryloalif atycznymi halogenkami, na przyklad chlorkami lub bromkami, lub z alifatycznymi wzglednie aryloalifatycznymi chlo- rosiarczynami, tionylohalogenkami, na przyklad z chlor¬ kiem tionylu, pieciotlenkiem fosforu, pieciosiarczkiem fosforu, fosforohalogenkami, na przyklad z pieciochlor- kiem fosforu, lub tlenohalogenkami fosforu, na przy¬ klad tlenochlorkiem fosforu, lub acylohalogenkami, na przyklad acylochlórkami, otrzymujac, w zaleznosci od stosowanego produktu wyjsciowego i reagentów, estry, halogenki, bezwodniki- amidy- tioamidy lub nitryle. 25 Otrzymane amidy lub tioamidy, stanowiace produkty otrzymane w wyniku reakcji Willgerodt*a-Kindler'a mozna w srodowisku kwasnym lub alkalicznym hydro¬ lizowac, np. na drodze traktowania wodnymi roztwo¬ rami kwasów mineralnych i/lub karboksylowych lub- wodorotlenków metali alkalicznych, oraz poddawac al¬ koholizie lub transaminowaniu, ponadto desulfonowa& np. na drodze traktowania tlenkiem rteciowym i na¬ stepnej hydrolizy.Otrzymane nitryle mozna hydrolizowac lub podda¬ wac alkoholizie, traktujac je stezonymi, wodnymi lub- alkoholowymi roztworami kwasów lub wodorotlenków metali alkalicznych lub alkalicznym roztworem nad¬ tlenku wodoru.Otrzymane estry, sole lub nitryle, zawierajace w po¬ lozeniu a- co najmniej jeden atom wodoru, mozna w tym polozeniu metalizowac, np. na drodze traktowa¬ nia organicznymi zwiazkami metali alkalicznych, taki¬ mi jak fenylolit lub trójfenylometylosód lub amidek sodu, lub alkoholanami metali alkalicznych, a nastep¬ nie poddawac reakcji z reaktywnym estrem alkoholu o wzorze Ri—OH i/lub R2—OH, podstawiajac je w polozeniu -a.Otrzymane zwiazki zawierajace I-rz. lub H-rz.-grupy aminowe mozna poddawac reakcji z reaktywnym estrem odpowiedniego alkoholu, na przyklad jednego z omó¬ wionych wyzej, a nastepnie acylowac, stosujac na przy¬ klad reaktywne funkcyjne pochodne odpowiedniego kwasu, takie jak halogenek, na przyklad chlorek, lub- 30 bezwodnik. Otrzymane pochodne acylowe mozna roz¬ szczepic np. stosujac kwasne lub zasadowe srodki hy- drolizujace, lub stosujac zwiazki ftaloiloaminowe na drodze hydrazynolizy.Otrzymane nienasycone zwiazki mozna uwodorniac 35 na drodze kontrolowanego traktowania katalitycznie zaktywowanym wodorem, aktywowanym wodorem, któ¬ ry zazwyczaj latwiej redukuje niepodstawione grupy aromatyczne niz odpowiednie grupy podstawione, na przyklad chlorowcowane. 40 Otrzymane zwiazki mozna w grupie aromatycznej Ph chlorowcowac lub nitrowac, przy czym nitrowanie mozna prowadzic na przyklad na drodze traktowania kwasem azotowym i/lub azotanami w srodowisku kwas¬ nym. Grupy nitrowe mozna redukowac do grup ami- 45 nowych, które mozna nastepnie przeprowadzac w ato¬ my chlorowców, np. poprzez sole dwuazoniowe, takie jak halogenki dwuazoniowe, na przyklad w obecnosci halogenków miedziawych.Fenolowe grupy hydroksylowe lub merkapto, za- 50 warte w zwiazkach, mozna np. stosujac odpowiednie frnolany, eteryfikowac za pomoca nizszych halogenków alkilowych, takich jak chlorki lub bromki, lub za po¬ moca siarczanów lub sulfonianów. Otrzymane etery fenoli mozna hydrolizowac na przyklad na drodze trak- 55 towania kwasem bromowodorowym i kwasem octowym,, oraz chlorowodorkiem pirydyny.Otrzymany wolny kwas mozna w znany sposób prze¬ prowadzic w sól, na przyklad na drodze reakcji i okolo stechiometryczna iloscia odpowiedniego zwiazku solo¬ no twórczego, takiego jak amoniak, amina lub wodoro¬ tlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicz¬ nych, albo weglan lub wodoroweglan metalu alkalicz¬ nego lub metalu ziem alkalicznych. Tego rodzaju sole daja sie przeprowadzic w wolne kwasy na drodze trak- 65 towania kwasem, na przyklad kwasem solnym, siarko-9 wym lub octowym, az do uzyskania odczynu o po¬ trzebnej wartosci pH.Zwiazek zawierajacy grupe zasadowa, na przyklad aminowa, mozna przeprowadzic w addycyjna sól kwa¬ su, poddajac zwiazek wyjsciowy reakcji z nieorganicz¬ nym lub organicznym kwasem lub odpowiednim wy¬ mieniaczem jonowym i wydzielajac wytworzona sól, która mozna przeksztalcic nastepnie w wolny zwiazek na drodze traktowania zasada, na przyklad wodorotlen¬ kiem metalu alkalicznego, amoniakiem lub jonowym wymieniaczem hydroksylowym.Farmakologicznie dopuszczalne nietoksyczne sole ad¬ dycyjne stanowia sole addycyjne z kwasami nieorga¬ nicznymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, siar¬ kowy, fosforowy, azotowy, lub nadchlorowy, albo z kwasami organicznymi, takimi zwlaszcza jak kwasy karboksylowe lub sulfonowe, jak na przyklad kwas mrówkowy, oc.towy, propionowy, bursztynowy, gliko- lowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askor¬ binowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, pirogronowy, fenylooctowy, benzoesowy, 4-aminobenzoesowy, antra- nilowy, 4-hydroksybenzoesowy, salicylowy, aminosali- cylowy, embonowy lub nikotynowy, oraz metanosulfo- nowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, etyle- nosulfonowy, benzenosulfonowy, halogenobenzenosulfo- nowy, toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy, sulfanilo- wy lub cykloheksylosulfaminowy, a nadto metionina, tryptofan, lizyna lub arginina.Omówione, a takze inne sole, na przyklad pikrynia- ny, moga byc równiez stosowane przy oczyszczaniu, 30 i tak na przyklad wolne kwasy moga byc przeprowa¬ dzane w sole, które wydziela sie z surowej mieszaniny i otrzymuje z nich nastepnie wolne zwiazki. Z uwagi na scisla zaleznosc miedzy nowymi zwiazkami wyste¬ pujacymi w wolnej postaci i w postaci soli, w wywo- 35 dach wczesniej podanych jak i w nastepnych pod po¬ jeciem wolnych zwiazków lub soli, nalezy rozumiec zgodnie z sensem i celem, odpowiednie sole wzglednie wolne zwiazki.Otrzymane mieszaniny izomerów mozna w znany 40 sposób, np. na drodze frakcjonowanej destylacji lub krystalizacji i/lub chromatografii rozdzielac na poszcze¬ gólne izomery.Mieszaniny racemiczne mozna w podobny sposób rozszczepiac na enacjomery, na przyklad na drodze 45 rozdzialu diastereoizometrycznych soli, takiej jak frak¬ cjonowana krystalizacja mieszanin, diasteroizomerycz- nych soli z kwasem d- lub 1-winowym lub d-a-feny- loetyloamina, d-a-(n-naftylo)-etyloamina, wzglednie 1-cynchonidyna i ewentualnie wydzielenia wolnych enan- 50 cjomerów z soli.Powyzsze reakcje przeprowadza sie znanymi sposo¬ bami, ewentualnie np. w obecnosci rozpuszczalników, zwlaszcza rozpuszczalników obojetnych wobec reagen¬ tów i je rozpuszczajacych, oraz ewentualnie w obec- 55 nosci katalizatorów srodków kondensacyjnych lub zobo¬ jetniajacych, w atmosferze obojetnej, stosujac chlodze¬ nie lub ogrzewanie i/lub podwyzszone cisnienie.Wynalazek obejmuje równiez te odmiany sposobu, w których zwiazek wytworzony w dowolnym etapie 60 reakcji jako produkt posredni stosuje sie jako substrat w pozostalym (pozostalych) etapie (etapach) sposobu, albo sposób przerywa sie na dowolnym etapie, lub w których substraty stosuje sie w postaci soli lub reak¬ tywnych pochodnych. 65 19 ¦ Korzystnie stosuje sie w sposobie wedlug wynalazku takie zwiazki wyjsciowe, które prowadza do otrzyma¬ nia produktów, okreslonych poprzednio jako szczegól¬ nie wyrózniajace sie.Substraty stosowane w sposobie wedlug wynalazku, sa znane, lub jesli sa nowe, to daja sie wytwarzac w znany sposób. I tak zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna otrzymac ze zwiazków o wzorze 2b metoda Friedel-Crafts'a, na przyklad traktujac te zwiazki ha¬ logenkiem, na przyklad chlorkiem, kwasu o wzorze R2—C(=0)—OH w obecnosci odpowiedniego kwasu Lewis'a, takiego jak chlorek glinu, albo kwasem chlo¬ rowodorowym i formaldehydem lub fosgenem i chlor¬ kiem glinu. Otrzymane ketony mozna stosowac w omówionych reakcjach Willgerodt-Kindle^a lub Arndt- -Eisterfa, albo ketony te mozna redukowac do odpo¬ wiednich alkoholi, zwlaszcza stosujac Ri — zwiazki Grignerd'a lub wodorek sodowo-borowy. Takie alko¬ hole mozna otrzymac równiez na drodze reakcji zwiaz¬ ku Grignard'a, zawierajacego grupe o wzorze 2b, z aldehydem lub ketonem o wzorze Ri—C(=0)—R2.Tak otrzymane alkohole mozna przeprowadzic w reaktywne estry na drodze traktowania halogenkami tionylu, takimi jak chlorek tionylu, lub halogenkami sulfonylu, takimi jak chlorek sulfonylu, albo mozna przeprowadzic w reaktywne etery na drodze traktowa¬ nia nizszym alkanolem w obecnosci odpowiedniego kwasu mineralnego, na przyklad metanojem lub eta¬ nolem w obecnosci kwasu siarkowego. Otrzymane estry mozna ewentualnie przeksztalcic w etery na przyklad za pomoca nizszych alkoholanów metali alkalicznych.Otrzymane estry i etery mozna metalizowac, na przy¬ klad na drodze traktowania magnezem, cynkiem, rtecia i/lub metalami alkalicznymi oraz ewentualnie zwiaz¬ kami Grignard'a, przy czym otrzymac mozna substraty zawierajace jedna grupe Yi.Zwiazki zawierajace grupe Y2 mozna na przyklad otrzymac traktujac wymienione wyzej metalopochodne halogenkami formylu lub oksalilu, na przyklad chlor¬ kami formylu lub oksalilu, albo poddajac reakcji je¬ den z wyzej podanych ketonów o wzorze 2c ze zwiaz¬ kiem Ri —- chlorowcomagnezowym i odwadniajac pow¬ stalego alkoholu, na przyklad poprzez traktowanie kwa¬ sem siarkowym lub solnym i/lub bezwodnikiem octo¬ wym. Otrzymany zwiazek metylenowy mozna nastep¬ nie poddawac reakcji ze zwiazkiem boranowym wzgled¬ nie z rozcienczonym kwasem mineralnym i ewentual¬ nie ze sladowymi ilosciami nadtlenku, na przyklad nad¬ tlenku benzoilu, otrzymujac zadany zwiazek hydroksy- metylowy lub borylometylowy.Produkty wyjsciowe o wzorze 2, w którym Y2 sta¬ nowi grupe formylowa, mozna otrzymac poddajac ke¬ tony o wzorze 2c reakcji z metylidkiem dwumetylo- sulfonowym lub dwumetylooksysulfoniowym (otrzyma¬ nym z odpowiednich soli trójmetylosulfoniowych) i przegrupowujac wytworzone zwiazki etylenooksylowe do aldehydów na drodze traktowania kwasami Lewis'a, na przyklad kwasem toluenosulfonowym, lub trójflu- orkiem boru. Takie aldehydy mozna równiez wytwarzac poprzez reakcje Darzens'a, w której omówione wyzej ketony traktuje sie estrami kwasów a-chlorowco-alka- no-karboksylowych lub a-chlorowco-alkeno-karboksylo- wych w obecnosci alkoholanów, takich jak nizsze alko¬ holany metali alkalicznych, po czym otrzymane estry kwasu glicydowego zmydla sie, a wolne kwasy przegru-74820 11 12 powuje sie i dekarboksyluje, korzystnie w srodowisku kwasnym na przyklad w srodowisku kwasu siarko¬ wego.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, zawierajace wolne lub funkcyjnie przeksztalcone ugrupowania o wzorze —C(Ri°)(R2)—C(=0)—OH i C(=R2°)—C(=0)—OH mozna otrzymywac równiez metoda Friedel-Crafts'a, stosujac zwiazki o wzorze 2b i halogenki oksalilu, na przyklad chlorki. Wytworzone estry kwasu fenylogliok- salowego redukuje sie zwiazkiem R2 — Grignard'a i powstaly alkohol ewentualnie poddaje sie dehydra- tacji. Mozna otrzymac je w reakcji Ando, w której ester kwasu mezoksalowego przylacza sie w obecnosci chlorku cynowego do omówionych wyzej Ill-rz.-zwiaz- kówanilinowych. 15 Otrzymany addukt mozna dalej albo uwadarniac, a powstaly ester kwasu malonowego metalizowac i pod¬ dawac reakcji z reaktywnym estrem zwiazku o wzorze R2—OH, albo mozna zmydlac i poddawac procesowi dekarboksylacji. Odpowiednie nitryle mozna otrzymy- 2Q wac metoda cyjanohydrynowa jak równiez z ketonów uzyskanych metoda Friedel-Crafts'a. Nitryle mozna w razie potrzeby hydrolizowac i/lub dehydratyzowac.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 mozna otrzymywac wedlug opisanego wyzej sposobu a) przy czym stosuje sie substraty o wzorze 2, w którym III-rz-grupa ami¬ nowa o wzorze Ib jest zastapiona grupa X2, dajaca sie przeprowadzic w te grupe aminowa.Produkty posrednie i substraty otrzymane powyzszy¬ mi sposobami mozna wzajemnie przeksztalcac sposoba- 3Q mi omówionymi dla produktów koncowych.Farmakologicznie dopuszczalne zwiazki, wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac, np. przy wytwarzaniu preparatów farmaceutycznych, w sklad których wchodza równiez nieorganiczne lub organiczne, stale lub ciekle nosniki, nadajacych sie do podawania dojelitowego lub pozajelitowego. Takimi nosnikami sa substancje nie wchodzace w reakcje ze zwiazkami wy¬ tworzonymi sposobem wedlug wynalazku, takie jak woda, zelatyna, cukier, np. laktoza, D-glikoza lub D- -fruktoza, skrobie, np. skrobia kukurydziana, pszenna, lub ryzowa, kwas stearynowy i jego sole, np. steary¬ nian magnezu lub wapnia, talk, roslinne tluszcze i ole¬ je, guma, kwas alginowy, alkohole benzylowe, glikole, poliglikole i inne znane nosniki. Preparaty moga sto- sowac w postaci stalej, np. jako tabletki, drazetki, kapsulki, lub czopki, lub w postaci plynnej, jako roz¬ twory, zawiesiny lub emulsje. Moga one byc steryli¬ zowane i/lub zawierac substancje pomocnicze, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub 50 emulgujace, srodki ulatwiajace rozpuszczalnosc, sole re¬ gulujace cisnienie osmotyczne i srodki buforujace. Mo¬ ga równiez zawierac inne, cenne terapeutycznie sub¬ stancje czynne. Omawiane preparaty farmaceutyczne, wytwarza sie w znany sposób. Zawieraja one okolo « 0,1—75%, a zwlaszcza okolo 1—50% substancji czyn¬ nej. Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku. Temperature w przykladach podano w stopniach Celsjusza. 60 Przyklad I. Mieszanine, skladajaca sie z 8.53 g 4-piperydyno-acetofenonu; 7,5 g siarki; 6 ml pirydyny i 10 ml nasyconego wodnego roztworu amoniaku ogrze¬ wa sie w zamknietym naczyniu przez 5 godzin w tem¬ peraturze 165°C. Po oziebieniu, mieszanine reakcyjna 65 wylewa sie do wody, zagotowuje z weglem aktywnym i filtruje na goraco. Przesacz zageszcza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymany po oziebieniu osad od- filtrowuje sie i przekrystalizowuje z metanolu. Otrzy¬ muje sie amid 4-piperydyno-fenylo-octowego odpowia¬ dajacy wzorowi 4. Uzyskany zwiazek topi sie w tem¬ peraturze 172—175 °C.Produkt wyjsciowy otrzymuje sie w nastepujacy spo¬ sób: mieszanine skladajaca sie z 202 g 5-fluoroaceto- fenonu; 255 g piperydyny i 450 ml sulfotlenku dwu- metylu ogrzewa sie na lazni parowej przez 48 go¬ dzin, nastepnie oziebia i wylewa do mieszaniny wody z lodem. Otrzymany osad odfiltrowuje sie i prze¬ krystalizowuje z heksanu. Otrzymany 4-piperydyno-ace- tofenon topi sie w temperaturze 85—86°C.Przyklad II. Mieszanine, skladajaca sie z 45 g 4-piperydyno-acetofenonu; 200 ml morfoliny; 8,5 g siarki i 2 g kwasu toluenosulfonowego, mieszajac go¬ tuje sie pod chlodnica zwrotna przez 17 godzin, a na¬ stepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu uzyskujac morfolid kwasu 4-piperydynofenylo-tiooctowego o wzo¬ rze 5, topiacy sie w temperaturze 156—158°C. Lugi pokrystaliczne zateza sie i otrzymuje sie ponownie osad, który odfiltrowuje sie i przekrystalizowuje z izopropanolu. Otrzymuje sie niewielkie ilosci morfoli- du kwasu 4-piperydyno-fenylo-monotioksalowego posia¬ dajacego temperature topnienia 140—141 °C.Przyklad III. Roztwór zawierajacy 10 g mor- folidu kwasu 4-piperydyno-fenylotiooctowego w 300 ml acetonu, traktuje sie, wsród mieszania, 25 ml jodku metylu, dozujac go kroplami. Nastepnie mieszanine reakcyjna gotuje sie pod chlodnica zwrotna przez 3,5 godziny, po czym oziebia i filtruje. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w niewielkiej ilosci morfoliny i ogrzewa na lazni parowej az do momentu zakonczenia wywiazy¬ wania sie markaptanów metylu, a nastepnie odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie woda i powstala mieszanine ogrzewa sie przez 10 minut na lazni parowej, nastepnie oziebia i ekstra¬ huje chloroformem. Organiczny ekstrakt osusza sie, filtruje i odparowuje, a pozostalosc przekrystalizowuje z mieszaniny eterowo-heksanowej. Otrzymuje sie mor¬ folid kwasu 4-piperydyno-fenylo-octowego o wzorze 6 posiadajacy temperature topnienia 99—103°C.Przyklad IV. Mieszanine skladajaca sie z 42 g morfolidu kwasu 4-piperydyno-fenylooctowego i 100 m! nasyconego etanolowego roztworu chlorowodoru, go¬ tuje sie przez 17 godzin pod chlodnica zwrotna, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc wprowadza sie do wody i mieszanine prze¬ mywa sie eterem. Faze wodna oddziela sie, zadaje wodnym roztworem wodorotlenku sodu w takiej ilosci aby roztwór osiagnal odczyn alkaliczny, a nastepnie ekstrahuje eterem. Ekstrakt organiczny osusza sie i trak¬ tuje gazowym chlorowodorem. Otrzymany osad odfiltrowuje sie. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu 4-piperydyno-fenylooctowego o wzorze 8, posiada¬ jacy temperature topnienia 160—162°C.Przyklad VI. Roztwór 14,2 g chlorowodorku estru etylowego kwasu 4-piperydyno-fenylooctowego w niewielkiej ilosci wody nastawia sie, przy pomocy wod-74820 13 nego roztworu wodorotlenku sodu, na odczyn alkalicz¬ ny i ekstrahuje eterem. Ekstrakt organiczny ousza sie i filtruje. Filtrat zageszcza sie do objetosci 15 ml i wprowadza kroplami wsród mieszania do roztworu zawierajacego 20 g amidku sodu w 350 ml cieklego amoniaku. Mieszanine zadaje sie nastepnie roztworem, który wprowadza sie kroplami w ciagu 25 minut, zawierajacym 7,1 g jodku metylu w 25 ml eteru. Ca¬ losc miesza sie przez 1,5 godziny, a nastepnie roz¬ ciencza woda i eterem. Mieszanine pozostawia sie na okres 16 godzin po czym oddziela faze organiczna.Wodny roztwór ekstrahuje sie eterem, nastepnie oby¬ dwa roztwory organiczne zlewa sie razem osusza i fil¬ truje. Filtrat traktuje sie gazowym chlorowodorem, a otrzymany osad odfiltrowuje sie i przekrystalizowuje z acetonu. Otrzymuje sie chlorowodorek estru etylo¬ wego kwasu a-(4-piperydyno-fenylo)-propionowego o wzorze 9, posiadajacy temperature topnienia 190— 192°C.Przyklad VII. Mieszanine, skladajaca sie z 70g 4-pirolidyno-acetofenonu, 250 ml morfoliny, 13,5 g siarki i 3 g kwasu p-toluenosulfonowego, gotuje sie przez 17 godzin pod chlodnica zwrotna, stosujac przy tym mieszanie, a nastepnie odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu. Otrzymuje sie morfolid kwasu 4-pirolidyno- -fenylo-tiooctowego o wzorze 10, posiadajacy tempe¬ rature topnienia 168—171 °C.P r z y klad VIII. Mieszanine, skladajaca sie z 50 g 4-morfolino-acetofenonu, 200 ml morfoliny, 9 g siarki i 2,5 g kwasu p-toluenosulfonosulfonowego, gotuje sie przez 15 godzin pod chlodnica zwrotna, a nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z acetonu i otrzymuje sie morfolid kwasu 4-morfolino-fenylo-tiooctowego o wzorze 11, posiadajacy temperature topnienia 164— 166°C.Przyklad IX. Mieszanine zawierajaca 32,9 g estru metylowego kwasu 4-aminofenylo-octowego; 48 g 1,5-dwubromopentanu, 54 g N,N-dwuizopropylo-N-ety- lo-aminy i 100 ml chlorku metylenu, pozostawia sie w temperaturze pokojowej przez okres 2,5 dni, a na¬ stepnie gotuje sie przez 6 godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Po oziebieniu mieszanine rozciencza sie 200 ml toluenu i filtruje. Filtrat odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie rozdzia¬ lowi chromatograficznemu na 200 g silikatelu, a na¬ stepnie przemywa toluenem. Pierwsze frakcje laczy sie razem i odparowuje. Otrzymuje sie ester metylowy kwasu 4-piperydynofenylo-octowego o wzorze 12 wy¬ kazujacy w chromatografii cienkowarstwowej, przy za¬ stosowaniu silikazelu jako fazy stalej i mieszaniny ben¬ zen : aceton w stosunku 9:1, wartosc Rf = 0,61. Pod¬ dajac uzyskany zwiazek kwasnej hydrolizie, przy za¬ stosowaniu sposobu wykazanego w przykladzie IV, otrzymuje sie chlorowodorek kwasu 4-piperydynofeny- looctowego, który jest identyczny z produktem wyka¬ zanym w przykladzie IV.Przyklad X. Mieszanine 5 g chlorowodorku estru etylowego kwasu cc-(4-piperydyno-fenylo)-propionowego i 100 ml 25% wodnego roztworu wodorotlenku sodu gotuje sie pod chlodnica zwrotna, nastepnie oziebia, zakwasza kwasem solnym i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc przenosi sie do eta- 14 nolu, wytrzasa z weglem aktywnym, filtruje i filtrat odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny izopropanolu i eteru. Otrzymuje sie chlorowodorek kwasu a-(4-piperydyno-fenylo)-propionowego o wzorze 13, posiadajacy temperature topnienia 211—214°C.Przyklad XI, Mieszanine, zawierajaca 72 g mor- folidu kwasu 4-morfolino-fenylo-tiooctowego i 200 ml stezonego kwasu solnego, gotuje sie przez 2 godziny pod chlodnica zwrotna, nastepnie pozostawia w tempe- 0 raturze pokojowej na okres 16 godzin, po czym od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przenosi sie do 100 ml wody i uzyskany roztwór za¬ daje 1 n wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu az do uzyskania pH 3—4. Powstaly osad odfiltrowuje . sie i przekrystalizowuje sie z mieszaniny etanolu i ete¬ ru. Otrzymuje sie kwas 4-morfolino-fenylo-octowy o wzorze 14 topiacy sie w temperatura 111—113°C.Przyklad XII. Roztwór 5 g chlorku 3-chloro- -4-morfolino-benzylu w 10 ml sulfotlenku dwumetylu 20 wkrapla sie wsród mieszania do suspensji skladajacej sie z 2,5 g cyjanku sodu, osuszonego pod zmniejszonym cisnieniem, oraz 50 ml sulfotlenku dwumetylu. W trak¬ cie wkraplania roztworu temperatura podnosi sie do 40°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez x/i go- 25 dziny w temperaturze 60°C, nastepnie oziebia, zadaje 250 ml lodowatej wody i ekstrahuje mieszanina estru etylowego kwasu octowego i eteru w stosunku 1:1.Ekstrakt organiczny osusza sie, i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowu- 30 je sie z eteru naftowego i otrzymuje sie 3-chloro-4- -morfolino-fenylo-acetonitryl o wzorze 14a, topiacy sie w temperaturze 124—126°C.Substrat wyjsciowy mozna otrzymywac w nastepu¬ jacy sposób: mieszanine zawierajaca 200 g kwasu 4- 35 -chloro-3-nitrobenzoesowego i 400 ml morfoliny ogrze¬ wa sie przez 5 godzin w temperaturze 140°C, a na¬ stepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc zadaje sie 4000 ml wody i 1500 ml eta¬ nolu i zakwasza 2n kwasem solnym do pH okolo 3. 40 Powstaly osad odfiltrowuje sie i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie kwas 4-morfolino-3-nitro-ben- zoesowy, posiadajacy temperature topnienia 175—176°C.Mieszanine zawierajaca 80 g kwasu 4-morfolino-3- -nitrobenzoesowego, 5000 ml metanolu i 30 ml stezo- 45 nego kwasu siarkowego, gotuje sie przez 3 godziny pod chlodnica zwrotna, a nastepnie odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc wprowadza sie do wo¬ dy i roztwór zadaje wodnym roztworem wodorotlenku sodu az do uzyskania odczynu slabo alkalicznego, a 5o nastepnie ekstrahuje estrem etylowym kwasu octowego.Ekstrakt organiczny przemywa sie woda, osusza i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny eteru i eteru naf¬ towego. Otrzymuje sie ester metylowy kwasu 4-mor- 55 folino-3-nitro-benzoesowego o temperaturze topnienia 97—99°C.Mieszanine zawierajaca 96,5 g estru metylowego kwasu 4-morfolino-3-nitro-benzoesowego i 500 ml eta¬ nolu uwodarnia sie przy pomocy 5 g katalizatora 6o stanowiacego wegiel aktywny zawierajacy 10% palladu.Proces uwodornienia prowadzi sie az do przylaczenia teoretycznej ilosci wodoru (okolo 6 godzin). Nastepnie mieszanine rozciencza sie 500 ml dwumetyloforma- midu, ogrzewa sie dó temperatury wrzenia i filtruje. 65 Filtrat odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do15 % pierwotnej objetosci i oziebia. Powstaly osad od¬ filtrowuje sie i otrzymuje sie ester metylowy kwasu 3-amino-4-morfolino-benzoesowego o temperaturze top¬ nienia 189—191 °C.Mieszanine zawierajaca 82 g estru metylowego kwa¬ su 3-amino-4-iriorfolino-benzoesówego, 500 ml etanolu, 60 ml 1On wodnego roztworu wodorotlenku sodu F 200 ml wody ogrzewa sie na lazni parowej przez 3 godzi¬ ny, a nastepnie zadaje sie 1 g wegla aktywnego. Mie¬ szanine filtruje sie na goraco, filtrat oziebia i za- kwasza stezonym kwasem solnym do pH 3—4. Powsta¬ ly osad odfiltrowuje sie i otrzymuje kwas 3-aminó-4- -morfolino-benzoesówy o temperaturze topnienia 250— 252°CCfozklad): ; Mieszanine zawierajaca 4.10 g kwasu 3-amino-4-mor- folino-benzpes^w^i^;i ,700 ml stezonego kwasu solnego zadaje sie krrQDJawiir w temperaturze 0°C i wsród mie¬ szania,, roztworem; zawierajacym 50 g azotynu sodu w 20Q ml wody. Otrzymany roztwór wprowadza sie powoli, wsród chlodzenia i mieszania* Aq roztworu skladajacego sie z 80 g swiezo przygotowanego chlorku miedziowego w 300 ml stezonego kwasu solnego.W trakcie dodawania utrzymuje sie temperature 10— 15°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez okres 1 godziny, a nastepnie roz¬ ciencza woda. Powstaly osad odfiltrowuje sie, rozpusz¬ cza w wodnym roztworze kwasnego weglanu sodu, trak¬ tuje weglem, aktywnym a nastepnie filtruje. Przesacz zakwasza sie. do pH 3—4 kwasem solnym, otrzymany osad odfiltrowuje sie i przekrystalizowuje z etanolu.Otrzymuje sie kwas 3-chloro-4-morfoUnoTbenzoesowy topiacy sie w temperaturze 195—196°C.Mieszanine zawierajaca 38 g kwasu 3-chloro-4-mor- folino-benzoesowego, 250 ml etanolu i 17 ml stezonego kwasu siarkowego gotuje sie przez 1 godzine pod chlodnica zwrotna, a nastepnie odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc traktuje sie lodem i na¬ syconym wodnym roztworem weglanu potasu az do reakcji zasadowej, a nastepnie ekstrahuje sie eterem.Ekstrakt organiczny osusza sie i odparowuje. Pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny eteru i eteru naftowego. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu 3-chlo- ro-4-morfolino-benzoesowego o temperaturze topnienia 75t*-76°C Roztwór 30 g estru etylowego kwasu £-chk- rch4-morfolinc*benzoesowego w 50 ml dioksanu dodaje sie wsród mieszania, kroplami do supensji, zawiera¬ jacej 5 g wodorku litowo-glinowego w 400 ml dioksa¬ nu, utrzymywanej w temperaturze 70°C. Calosc miesza sie przez H godziny, a nastepnie mieszanine oziebia, rozciencza .woda ostroznie i filtruje. Pozostalosc prze¬ mywa dioksanem i filtrat odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie eterem, roz¬ twór wytrzasa sie z weglem aktywnym i filtruje. Prze¬ sacz odparowuje sie a pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny eteru i eteru naftowego. Otrzymuje sie aJkohoi 3-chloro-4-morfolino-benzylowy o tempera¬ turze topnienia 80—81 °C Mieszanine zawierajaca 17 g alkoholu 3-chloro-4- -morfolino-benzylowego, 200 ml benzenu i 20 g chlor¬ ku tionylu, gotuje sie pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny, a nastepnie oziebia i filtruje. Przesacz od¬ parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc wprowadza sie do lodowatej wody i ekstrahuje eterem. Ekstrakt organiczny przemywa sie wodnym 7482* 16 roztworem kwasnego weglanu sodu, a nastepnie filtruje i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru naftowega. Otrzymuje *ie chlorek 3-chloro-4-morfoli- no-benzyiowy o temperaturze topnienia 58—60°C.Przyklad XIII. Roztwór zawierajacy* 8 g 3-chlo- ro-4-morfolino-fenylo-acetonitryiu w 100 ml etanolu: traktuje sie roztworem 4 g wodorotlenku potasu w 40 ml wody, a nastepnie calosc gotuje sie przez 16 10 godzin pod chlodnica zwrotna. Mieszanine odparowuje- sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie 150 ml wody, dodaje 0,5 g wegla aktywnego i pow¬ stala mieszanine filtruje. Przesacz zakwasza sie 2n kwasem solnym do pH okolo 3 a nastepnie ekstrahuje- 15 eterem. Ekstrakt organiczny przemywa ^sie woda, osu¬ sza i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny eteru i eteru naftowego. Otrzymuje sie kwas 3-chloro-4-morfolino-fenylo-octowy o wzorze L5 topiacy sie w temperaturze 125—126°C. 20 Przyklad XIV. 3-chloro-4-piperydyno-fenylo-ace- tonitryl o wzorze 16 i temperaturze topnienia 55—56°C otrzymuje sie stosujac metode zilustrowana w przykla¬ dzie XII i wychodzac z odpowiedniego chlorku 3-chlo- 25 ro-4-piperydyno-benzylowego, który z kolei otrzymac mozna metoda zilustrowana w przykladzie XII z kwa¬ su 3-nitro-4-piperydyno-benzoesowego o temperaturze topnienia 198—201°C; kwasu 3-amino-4-piperydyno- -benzoesowego o temperaturze topnienia 180°C; kwasu 30 3-chloro-4-piperydyno-benzoesowego o temperaturze topnienia 165—167°C; estru etylowego kwasu 3-chloro- -4-piperydyno-benzoesowego o temperaturze topnienia 48^—49°C i temperaturze wrzenia 130°C pracy 0,1 mm Hg; alkoholu 3-chloro-4-piperydyno-benzylowego o 35 temperaturze wrzenia 130°C przy 0,2 mm Hg.Przyklad XV. Roztwór 2 g 3-chloro-4-piperydy- no-acetonitrylu w 150 ml etylenoglikolu traktuje sie roztworem 5 g wodorotlenku potasu w 30 ml wody. 40 Mieszanine ogrzewa sie przez 18 godzin w tempera¬ turze 138-^140*C, nastepnie oziebia, rozciencza 400 ml wody, zakwasza 2n kwasem solnym do pH 3 i ekstra¬ huje eterem. Ekstrakt organiczny wytrzasa sie^ z na¬ syconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu. 45 Faze wodna zakwasza sie 2n kwasem solnym do pH okolo 3 i ekstrahuje eterem. Ekstrakt organiczny osusza sie i odparowuje, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny eteru i eteru naftowego. Otrzymuje sie kwas 3-chloro-4-piperydyno-fenylo-octowy o wzorze 17r 50 posiadajacy temperature topnienia 106—107°C.Przyklad XVI. Mieszanine 8,8 g estni metylo¬ wego kwasu 3-amino-fenylo-octowego; 25,2 g 1,5-dwu- bromopentanu; 13,8 g N,N-dwuizopropylo-N-etykami- 55 ny i 40 ml etanolu, ogrzewa sie przez 16 godzin pod cftlódnfcs) zwrotna, nastepnie etanol oddestylowuje sie a pozostalosc przenosi sie do eteru. Roztwór organicz¬ ny ekstrahuje sie 4n kwasem solnym. Ekstrakt orga¬ niczny oziebia sie i alkalizuje 20% wodnym roztwo- 60 rem wodorotlenku sodu, a nastepnie ekstrahuje ete¬ rem. Ekstrakt organiczny przemywa sie woda, osusza i odparowuje. Pozostalosc destyluje sie. Frakcja wrzaca w temperaturze 105—115*C przedstawia soba ester metylowy kwasu 3-piperydyno-fenylo-octowego o wzo- 65 rze 18.7482* 17 Przyklad XVH. Roztwór zawierajacy 6,28 g estru metylowego kwasu 3-piperydyno-feiiylooctowego w 50 ml 6n kwasu solnego gotuje sie przez 3 godziny pod chlodnica zwrotna, a nastepnie odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z wody i otrzymuje, sie chloro- 5 wodorek kwasu 3-piperydyno-fenylooctowego o wzorze 19, posiadajacy temperature topnienia 242—245°C Przyklad XVIII. Mieszanine 25 g chlorowodorku estru etylowego kwasu 4-amino-3-chloro-fenylooctowe- 10 go; 46 g 1,5-dwubromopentanu; 65 g N,N-dwuizopn pylo-N-etyloaminy i 300 ml dwumetylo-formamidu, ogrzewa sie przez okres 30 godzin w temperaturze 100°C, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc zadaje sie eterem i filtruje, na- 15 stepnie przesacz przemywa sie woda i ekstrahuje 2n kwasem solnym. Kwasny ekstrakt neutralizuje sie wod¬ nym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem.Ekstrakt organiczny odparowuje sie, a pozostalosc za¬ daje 300 ml 6n kwasu solnego i ogrzewa przez 16 go- 20 dzin w temperaturze 100°C, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowu¬ je sie z mieszaniny metanolu i eteru. Otrzymuje sie chlorowodorek kwasu 3-chloro-4-piperydynooctowego o temperaturze topnienia 205—208°C. Wolny kwas, który 25 otrzymuje sie z wodnego roztworu przy pH okolo 3— 4, jest identyczny z produktem otrzymywanym wedlug sposobu w przykladzie XV.Produkt wyjsciowy mozna otrzymac w nastepujacy sposób: mieszanine 100 g kwasu 4-amino-fenyloocto- 30 wego i 200 ml bezwodnika kwasu octowego ogrzewa sie przez 15 minut na lazni parowej, a nastepnie odparo¬ wuje. Pozostalosc miesza sie, az do calkowitego roz¬ puszczenia, z 500 ml goracej wody, po czym oziebia sie i odfiltrowuje powstaly osad. Otrzymuje sie kwas 35 4-N-avetyloamino-fenylooctowy, posiadajacy temperatu¬ re topnienia 168—170°C.Sporzadza sie roztwór 77 g kwasu 4-N-acetyloamino- -fenylooctowego w 400 ml lodowatego kwasu octowego, 40 a nastepnie przepuszcza sie przez roztwór strumien chloru az do momentu, gdy chromatogram cienko¬ warstwowy (faza ruchoma mieszanina chloroformu i estru etylowego lodowatego kwasu octowego, w stosun¬ ku 1:1, zawierajaca 4 krople kwasu mrówkowego na 45 4 ml mieszaniny) nie wykazuje obecnosci produktu wyjsciowego. Mieszanine reakcyjna oziebia sie i wy¬ tworzony osad odfiltrowuje. Otrzymuje sie surowy kwas 4-N-acetyloamino-3-chloro-fenylooctowy, który mozna stosowac do dalszej przeróbki bez oczyszczania. 50 Mieszanine, 69 g kwasu 4-N-acetyloamino-3-chloro- -fenylooctowego i 400 ml nasyconego roztworu chlo¬ rowodoru i metanolu, gotuje sie przez 3 godziny pod chlodnica zwrotna, a nastepnie oziebia. Wytworzony osad odfiltrowuje sie i przemywa etanolem. Otrzymuje 55 sie chlorowodorek estru etylowego kwasu 4-amino-3- -chloro-fenylooctowego o temperaturze topnienia 167— 168°C.Przyklad XIX. Mieszanine 20 g chlorowodorku 60 •estru etylowego kwasu 4-amino-3-chloro-fenylooctowe- go; 34,6 g 1,4-dwubromobutanu; 52 g N,N-dwuizopro- pylo-N-etyloaminy i 3000 ml dwumetylofofmamidu ogrzewa sie przez 40 godzin w temperaturze 100°C, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. 65 18 Pozostalosc zadaje sie eterem i filtruje a nastepnie przemywa sie woda i ekstrahuje 2n kwasem solnym.Wodny roztwór neutralizuje sie wodnym roztworem wodorotlenku sodu, a nastepnie ekstrahuje eterem.Ekstrakt organiczny odparowuje sie i pozostalosc za¬ daje 300 ml 6 n kwasu solnego. Mieszanine ogrzewa sie przez 16 godzin w temperaturze 190°C, nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostaw losc przekrystalizowuje z mieszaniny metanolu i eteru.Otrzymuje sie chlorowodorek kwasu 3-chloro-4-pirolt- dyno-fenylooctowego o wzorze 20 posiadajacy tempera¬ ture topnienia 194—196°C.Przyklad XX. Mieszanine 35,8 g estru etylowego kwasu 4-amino-fenylooctowego, 600 ml dwumetykrfor^ mamidu; 86,4 g 1,4-dwubromobutanu i 156 g N,N- -dwuizopropylo-N-etyloaminy ogrzewa sie przez 45 go¬ dzin na lazni parowej, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie woda i mieszanine ekstrahuje eterem. Ekstrakt organiczny, zawierajacy ester etylowy kwasu 4-pirolidyno-fenylo- octowego, przemywa sie; 2 n kwasem solnym. Wodny roztwór alkalizuje sie wodnym roztworem wodorotlenku sodu az do odczynu silnie zasadowego i gotuje pod chlodnica zwrotna az do calkowitego rozpuszczenia.Nastepnie roztwór oziebia sie, jjrzemywa eterem, za¬ kwasza ostroznie 2 n kwasem solnym do pH 4—5 i ekstrahuje eterem. Ekstrakt organiczny osusza sie i zageszcza, nastepnie koncentrat rozciencza sie eterem naftowym, a otrzymany osad odfiltrowuje sie. Otrzy¬ muje sie kwas 4-pirolidyno-fenylooctowy o wzorze 21, topiacy sie w temperaturze 138—141 °C.Przyklad XXI. Mieszanine 4,37 g amidku sodo¬ wego i 500 ml cieklego amoniaku, zadaje sie powoli, wsród mieszania, 20 g estru etylowego kwasu 4-piroIi- dyno-fenylo-octowego oraz 14,04 g jodku metylu który dodaje sie kroplami. Calosc miesza sie przez 2 godzi¬ ny, a nastepnie odparowuje. Pozostalosc wprowadza sie do 200 ml lodowatego zimnego 20% wodnym roztwo¬ rem kwasu fosforowego, mieszanine alkalizuje sie wod¬ nym roztworem wodorotlenku sodu do odczynu o pH 8—9 i ekstrahuje eterem. Ekstrakt organiczny osusza sie i odparowuje. Otrzymuje sie surowy ester etylowy kwasu (4-pirolidyno-fenylo)-propionoWegó o wzorze 22, który bez oczyszczania moze byc hydrolizowany do odpowiedniego kwasu.Przyklad XXII. Mieszanine 15 g estru etylowego kwasu 25% wodnego roztworu wodorotlenku potasu ogrzewa sie przez 1 godzine w temperaturze 100°C, nastepnie oziebia sie, zakwasza do pH 4—5 kwasem solnym i ekstrahuje eterem. Ekstrakt organiczny osusza sie, zageszcza i goracy koncentrat rozciencza sie eterem naftowym az do wystapienia zmetnienia. Tworzacy sie na zimno osad odfiltrowuje sie otrzymujac tym samym kwas rze 23, posiadajacy temperature topnienia 142°C.Przyklad XXIII. Mieszanine zawierajaca 100 g 4-N-szesciometylenoamino-acetofenonu, 300 ml morfo- liny, 25 g siarki i 2 g kwasu p-tolueno-sulfonowego mieszajac gotuje sie . przez 16 godzin pod chlodnica zwrotna/ a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym74820 19 20 cisnieniem do okolo J4 pierwotnej objetosci. Koncen¬ trat oziebia sie i wylewa do 500 ml metanolu. Mie¬ szanine utrzymuje sie przez 16 godzin w temperaturze 4°C a nastepnie filtruje. Pozostalosc po filtracji prze- krystalizowuje sie z metanolu i otrzymuje sie morfo- lid kwasu 4-N-szesciometylenoamino-fenylo-tiooctowego o wzorze 24, posiadajacy temperature topnienia 127— 129°C Produkt wyjsciowy mozna otrzymac w nastepujacy sposób: mieszanine zawierajaca 100 g 4-fluoro-aceto- fenonu; 150 g szesciometylenoaminy i 250 ml sulfo- tlenku dwumetylu ogrzewa sie przez 3 godziny na lazni parowej. Otrzymany roztwór wylewa sie na lód i powstala mieszanine ekstrahuje sie eterem. Ekstrakt organiczny osusza sie, filtruje i odparowuje. Otrzymuje sie 4-N-szesciometylenoamino-acetofenonu o temperatu¬ rze topnienia 44—46 °C Odpowiedni morfolid kwasu 4-N-heptametyleno-amido-fenylotiooctowego o tempera¬ turze topnienia 122—124°C otrzymuje sie w analogicz¬ ny sposób. Stosowany przy tym produkt wyjsciowy 20 mozna otrzymac w nastepujacy sposób: mieszanine za¬ wierajaca 100 g 4-fluoro-acetofenonu, 200 g heptame- tylenoaminy i 200 ml sulfotlenku dwumetylu ogrzewa sie przez 24 godziny na lazni parowej po czym wylewa na lód. Mieszanine miesza sie przez 15 minut, a na- ^ stepnie odfiltrowuje sie wytworzony 'zólty, staly pro¬ dukt stanowiacy 4-N-heptametylenoamino-acetofenon o temperaturze topnienia 45—47°C.Przyklad XXIV. Mieszanine, zawierajaca 100 g 30 morfolidu kwasu 4-N-heksametylehoamino-fenylo-izooc- towego i 500 ml 25% roztworu wodorotlenku potasu w mieszaninie etylenoglikolu i wody w stosunku 1 : 2, gotuje sie pod chlodnica zwrotna tak dlugo dopóki nie wytworzy sie homogeniczna mieszanina, która filtruje 35 sie i filtrat przemywa eterem, a nastepnie zakwasza 2 n kwasem solnym i ponownie przemywa eterem.Do fazy wodnej dodaje sie powoli kwasny fosforan potasu az do uzyskania pH 4,5 a nastepnie ekstrahuje sie eterem. Ekstrakt organiczny osusza sie i zageszcza. 40 Koncentrat rozciencza sie eterem naftowym i otrzymu¬ je sie kwas 4-N-heksametyienoaminofenylooctowy o wzorze 25, posiadajacy temperature topnienia 100— 102°C. Odpowiedni chlorowodorek topi sie w tempe¬ raturze 148—151°C. 45 Przyklad XXV. Mieszanine zawierajaca 3780 ml dwumetyloformamidu, 250 g estru etylowego kwasu 4-aminofenylooctowego, 690 g 1,5-dwubromopentanu i 840 g kwasnego weglanu sodu, gotuje sie, mieszajac, 50 przez okres 2,5 godziny pod chlodnica zwrotna, a na¬ stepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 800 ml i filtruje. Pozostalosc pofiltracyjna przemywa sie eterem, filtrat odparowuje sie, a pozo¬ stalosc poddaje destylacji stosujac do tego celu ko- 55 lumne z wypelnieniem o dlugosci 30 cm. Frakcje wrzaca w interwale 24°C przy 0,16 mm Hg — 142°C przy 17 mm Hg odrzuca sie, a reszte destyluje sie bez uzycia kolumny. Otrzymuje sie ester etylowy kwa¬ su 4-piperydyno-fenylooctowego wrzacy w temperaturze 60 138—142°C przy 0,17 mm Hg, który jest identyczny ze zwiazkiem otrzymywanym wedlug sposobu opisa¬ nego w przykladzie VI.Przyklad XXVI. Mieszanine 2000 ml bezwod- 65 nego amoniaku i 9,5 g amidku sodu traktuje sie roz¬ tworem 50 g estru etylowego kwasu 4-piperydyno-feny¬ looctowego w 150 ml eteru, który dodaje sie kroplami na przestrzeni 20 minut Da mieszaniny dodaje sie nastepnie wsród mieszania 33 g jodku metylu w 100 ml eteru, przy czym calosc dodaje sie w ciagu 20 minut, i miesza przez dalsze 1,5 godziny. Z kolei do¬ daje sie 50 g chlorku amonu, odparowuje amoniak na lazni parowej, a pozostalosc przenosi do eteru. Miesza¬ nine alkalizuje sie wodnym roztworem wodorotlenku sodu az do uzyskania odczynu alkalicznego. Warstwe eterowa oddziela sie, a faze wodna ekstrahuje sie nie¬ wielka iloscia eteru, po czym obydwa ekstrakty orga¬ niczne laczy sie i odparowuje. Po 16 godzinach tworzy sie bialy staly produkt który odfiltrowuje sie. Otrzy¬ muje sie niewielka ilosc amidu a-(4-piperydyno-fenylo)- -propionowego o temperaturze topnienia 163—167°C odpowiadajacy wzorowi 26.Glówna czesc cieklego ekstraktu organicznego prze¬ nosi sie do eteru, a nastepnie roztwór traktuje sie gazowym chlorowodorem. Powstaly osad odfiltrowuje sie i przekrystalizowuje z mieszaniny etanolu i eteru; Otrzymuje sie chlorowodorek estru etylowego kwasu a-(4-piperydyno-fenylo)-propionowego o temperaturze topnienia 190—192°C, który jest autentyczny z produk¬ tem otrzymywanym wedlug sposobu przytoczonego w przykladzie VI.Przyklad XXVII. Roztwór 3,9 g estru etylowego kwasu a-(4-piperydyno-fenylo)-propionowego w mini¬ malnej ilosci eteru traktuje sie suchym chlorem, przy czym przebieg procesu chlorowania kontroluje sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Po zakon¬ czeniu reakcji mieszanine filtruje sie i filtrat odparo¬ wuje. Pozostalosc zadaje sie 100 ml 20% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i mieszajac ogrzewa na lazni parowej przez 2 godziny, a nastepnie lekko za¬ kwasza kwasem solnym, buforuje wodnym roztworem fosforanu dwupotasowego i ekstrahuje eterem. Ekstrakt organiczny osusza sie i odparowuje, a pozostalosc prze¬ krystalizowuje z heksanu. Otrzymuje sie kwas -chIoro-4-piperydyno-¥enylo)-propionowy o temperaturze topnienia 95—97°C odpowiadajacy wzorowi 27.Przyklad XXVIII. Mieszanine zawierajaca 25 g estru etylowego kwasu a-(4-amino-3-chloro-fenylo)-pro- pionowego, 26 g 1,5-dwubromopentanu. 400 ml dwu¬ metyloformamidu i 65 g N,N-dwuizopropylo-N-etylo- aminy ogrzewa sie na lazni parowej przez 80 godzin, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do okolo Yl pierwotnej objetosci. Koncentrat filtruje .sie, pozostalosc przemywa eterem i filtrat odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Mieszanine zawie¬ rajaca 4,125 g pozostalosci zawierajacej ester etylowy kwasu a-(3-chloro-4-piperydyno-fenylo)-propionowego o wzorze 28, oraz 150 ml 6 n kwasu solnego miesza sie przez 15 godzin w temperaturze 100°C, nastepnie oziebia i nastawia pH na okolo 10 przy pomocy wodnego roztworu wodorotlenku sodu, oraz odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie etanolem, filtruje, odparowuje, a pozostalosc prze¬ krystalizowuje z eteru. Otrzymuje sie sól sodowa kwa¬ su a-(3-chloro-4-piperydyno-fenylo)-propionowego o temperaturze topnienia 206—210°C.Produkt wyjsciowy mozna otrzymac w nastepujacy74820 21 sposób: przez gotujaca sie, pod chlodnica zwrotna, mieszanine 5000 ml bezwodnego etanolu i 100 g kwa¬ su 4-aminofenylo-octowego przepuszcza sie przez 5,5 godziny strumien gazowego chlorowodoru. Calosc go¬ tuje sie i miesza przez dalsze 4 godziny. Po 16 go¬ dzinnym oziebianiu w temperaturze 10°C, mieszanine filtruje sie, a pozostalosc po filtracji przemywa sie bezwodnym zimnym etanolem i rozpuszcza w 8000 ml wody. Do uzyskanego roztworu dodaje sie wsród mie¬ szania 50% wodny roztwór wodorotlenku sodu porcja¬ mi po 50 ml, az do uzyskania odczynu zasadowego i calosc miesza sie jeszcze 1 godzine w temperaturze pokojowej. Wytworzony osad odfiltrowuje sie i prze¬ mywa woda. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu 4- -amino-fenylooctowego o temperaturze topnienia 47— 49°C.Roztwór zawierajacy 200 g estru etylowego kwasu 4-amino-fenylooctowego w 250 ml bezwodnika kwasu octowego pozostawia sie na okres 10 minut, a nastep¬ nie mieszajac wlewa sie do 1500 ml mieszaniny wody z lodem. Wytworzony osad odfiltrowuje sie i przemywa woda. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu 4-acetylo- amino-fenylooctowego o temperaturze topnienia 75— 78°C.Roztwór" 170 g estru etylowego kwasu 4-acetyloami- no-fenylooctowego w 25 ml eteru dodaje sie w trakcie mieszania do mieszaniny skladajacej sie z 20,38 g sodu, 2000 ml bezwodnego amoniaku i kilku kryszta¬ lów monohydratu azotanu zelazowego. Nastepnie do¬ daje sie kroplami w ciagu 20 minut mieszanine 120,28 g jodku metylu i 50 ml eteru i calosc miesza sie jeszcze 1 godzine. Mieszanine traktuje sie nastepnie 50 g chlorku amonu, odparowuje, a pozostalosc wprowadza sie do eteru i rozcienczonego wodnego roztworu wo¬ dorotlenku sodu. Alkaliczny roztwór ekstrahuje sie eterem, po czym oba organiczne roztwory laczy sie razem i odparowuje. Otrzymuje sie ester etylowy kwa¬ su a-(4-acetyloamino-fenylo)-propionowego o tempera¬ turze topnienia 84—86°C. Surowy produkt zawierajacy okolo 90% omawianego zwiazku poddaje sie desty¬ lacji, w aparacie destylacyjnym o malej zdolnosci roz¬ dzielczej, i odbiera sie frakcje wrzaca w interwale 170—183°C przy 0,15 mm Hg. Roztwór zawierajacy 72 g estru etylowego kwasu a-(4-acetylo-amino-fenylo)- -propionowego w 200 ml kwasu octowego traktuje sie gazowym chlorowodorem, przepuszczajac go przez roz¬ twór w temperaturze 15—20°C w formie niewielkich pecherzyków wsród mieszania. Przebieg reakcji kon¬ troluje sie za pomoca chromatografii cienkowarstwo¬ wej, przy czym jako faze ruchoma stosuje sie mie¬ szanine eter : heksan w stosunku 4 : 1, w której pro¬ dukt posiada wartosc Rf 0,8 natomiast substrat wyjs¬ ciowy 0,51. Po zakonczeniu procesu chlorowania mie¬ szanine odparowuje sie, a pozostalosc destyluje. Frak¬ cja wrzaca w temperaturze 155—160°C przy 10,7 mm Hg przedstawia soba ester etylowy kwasu a-(4-acetylo- amino-3-chlorofenylo)-propionowego.Mieszanine zawierajaca 60 g estru etylowego kwasu a-(4-acetyloamino-3-chloro-fenylo)-propionowego i 200 ml etanoli nasyca sie gazowym chlorowodorem i go¬ tuje, pod chlodnica zwrotna, przez 1 godzine, a na¬ stepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc zadaje sie wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem. Ekstrakt organiczny odparo- 22 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 wuje sie, a pozostalosc poddaje chromatografii na tlen¬ ku glinu, przy czym eluuje sie mieszanine cyklohek¬ sanu i estru etylowego kwasu octowego w stosunku 95 : 5. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu a-(4-amino- -3-chloro-fenylo)-propionowego o temperaturze topnie¬ nia 168—170°C.Przyklad XXIX. Mieszanine zawierajaca 14,9 g azotanu srebra; 8,8 g wodorotlenku sodu i 88 ml wody, miesza sie i traktuje, w temperaturze pokojowej; 10,5 g a-cyklopropylo-a-(4-piperydyno-fenylo)-acetalde- hydu a nastepnie miesza sie przez dalsze 18 godzin.Mieszanine reakcyjna filtruje sie na ziemi okrzemko¬ wej, po czym filtrat neutralizuje sie i liofilizuje. Po¬ zostalosc ponownie rozpuszcza sie w metanolu i fil¬ truje. Roztwór metanolowy odparowuje sie a pozosta¬ losc wprowadza sie do mieszaniny zawierajacej 10 ml acetonitrylu i 12 ml amidu kwasu bis-(trójmetylosilylo)- -trójfluorooctowego. Roztwór filtruje sie, filtrat odpa¬ rowuje, a otrzymany ester trójmetylosilylowy destyluje sie w aparaturze o malej zdolnosci rozdzielczej przy cisnieniu 0,02 mm. Frakcje odebrana w temperaturze lazni wynoszacej 120°C rozpuszcza sie w 10 ml uwod¬ nionego metanolu. Roztwór pozostawia sie na 20 mi¬ nut, a nastepnie odparowuje. Z pozostalosci otrzymuje sie kwas o wzorze 29, który po przekrystalizowaniu z metanolu topi sie w temperaturze 149—151°C.Substrakt wyjsciowy mozna otrzymac w nastepujacy sposób: mieszanine zawierajaca 5,7 g wodorku sodu i 120 ml bezwodnego sulfotlenku dwumetylu miesza sie przez 1 godzine w temperaturze 60—70°C w atmo¬ sferze azotu. Nastepnie mieszanine oziebia sie i roz¬ ciencza 120 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, a nastep¬ nie traktuje roztworem 49,1 g jodku trójmetylosulfo- niowego w 195 ml sulfotlenku dwumetylu, który wpro¬ wadza sie mozliwie jak najszybciej w temperaturze okolo — 10°C. Po jednominutowym mieszaniu dodaje sie roztwór zawierajacy 22,9 g (cyklopropylo)-4-pipe- rydyno-fenylo)-keton w 195 ml tetrahydrofuranu i mie¬ szanine miesza sie przez 5—10 minut, a nastepnie filtruje przez filtr ze spiekiem. Filtrat rozciencza sie trzykrotna objetoscia wody i ekstrahuje eterem. Eks¬ trakt organiczny przemywa sie osiem razy woda i je¬ den raz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, nastepnie osusza i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Otrzymuje sie l-cyklopropylo-l^(4-piperydyno- -fenylo)-etylenotlenek.Roztwór zawierajacy 1,9 g bezwodnego kwasu rto- luenosulfonowego w 600 ml benzenu traktuje sie 23 g 1-cyklopropylo-1<4-piperydyno-fenylo)-etylenotlenku.Mieszanine gotuje sie przez 18 godzin pod chlodnica zwrotna, przemywa nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu i woda, osusza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie a-cyklo- propylo-a-(4-piperydyno-fenylo)-acetaldehyd.Przyklad XXX. Mieszanine zawierajaca 1 g kwa¬ su 10 ml nasyconego roztworu chlorowodoru w metanolu ogrzewa sie na lazni parowej i powoli odparowuje.Pozostalosc przenosi sie do chloroformu. Roztwór prze¬ mywa sie nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu i woda, a nastepnie osusza i odparo¬ wuje. Pozostalosc destyluje sie w aparaturze o malej74820 23 zdolnosci rozdzielczej. Frakcja wrzaca w temperaturze lazni wynoszacej 118°C i przy cisnieniu 0,1 mm Hg stanowi ester metylowy kwasu a-cyklopropylo-a-(4-pi- perydyno-fenylo)-octowego o wzorze 30.Przyklad XXXI. Roztwór, skladajacy sie z 24 g a-cyklopropylo-a-(4-piperydyno-fenylo)-acetaldehydu w 200 ml acetonu, dodaje sie powoli wsród mieszania w temperaturze —15°C do —20°C do roztworu kwasu chromowego, skladajacego sie z mieszaniny 10 g trój¬ tlenku chromu i 16 g stezonego kwasu siarkowego rozcienczonego woda do objetosci 100 ml. Calosc mie¬ sza sie przez 2 godziny, a nastepnie pozostawia w temperaturze pokojowej na 16 godzin. Mieszanine re¬ akcyjna rozciencza sie 600 ml wody i ekstrahuje 10 razy chloroformem. Ekstrakt organiczny osusza sie i odparowuje, a pozostalosc przenosi sie do 36 ml amidu kwasu bis-(trójmetyloazylilo)-trójfluorooctowego i 20 ml acetonitrylu, po czym powstala mieszanine odparowuje sie. Pozostalosc destyluje sie w wysokiej prózni. Destylat przenosi sie do uwodnionego meta¬ nolu.. Po 16 godzinach roztwór odparowuje sie a po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu i otrzy¬ muje sie kwas «-cyklo-a-(4-piperydyno-fenylo)-octowy posiadajacy temperature topnienia 148—150°C.Przyklad XXXII. Mieszanine skladajaca sie z 120 g 4-(4-metylo-piperazyno)-acetofenonu, 350 ml mor- foliny, 40 g siarki 15 g kwasu p-tóluenosulfonowego gotuje sie przez 4 godziny pod chlodnica zwrotna, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc zadaje sie woda i powstala mieszanine ekstrahuje eterem, po czym ekstrakt osusza sie i od¬ parowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z acetonu otrzymujac morfolid kwasu 4-(4-metylo-piperazyno)-fe- nylo-tiooctowego o wzorze 31, posiadajacy temperature topnienia 208—211°C.Substrat wyjsciowy mozna otrzymac w nastepujacy sposób, mieszanine zawierajaca 100 g 4-fluoroaceto- fenonu; 150 g 1-metylopiperazyny i 250 ml sulfotlenku dwumetylu, ogrzewa sie przez 24 godziny na lazni parowej, a nastepnie wylewa do mieszaniny wody z lodem. Otrzymany osad filtruje sie i przemywa woda.Otrzymany w ten sposób 4-(4-metylo-piperazyno)-aceto- fenon topi sie w temperaturze 98—99°C.Przyklad XXXIII. Mieszanine zawierajaca 75 g morfolidu kwasu 4-(4-metylopiperazynyno)-fenylo-tiooc- towego; 400 ml etylenoglikolu i 150 g wodorotlenku potasu ogrzewa sie przez 10 godzin pod chlodnica zwrotna, nastepnie oziebia i przemywa eterem. Na zimno wykrystalizowuje z wodnej fazy osad, który odfiltrowuje sie i zadaje 1 n kwasem solnym. Kwasny roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc zadaje sie izopropanolem, po czym pow¬ staly roztwór podgeszcza sie. Wytworzony osad odfil¬ trowuje sie i przekrystalizowuje z izopropanolu. Otrzy¬ muje sie dwuchlorówodorek kwasu 4-(4-metylo-pipera- zyno)-fenylooctowego o wzorze 32, posiadajacy tempe¬ rature topnienia 220—223°C.Przyklad XXXIV. Roztwór 25 g estru etylowego kwasu 4-morfolino-fenylooctowego w 25 ml eteru do¬ daje sie w ciagu 20 minut wsród mieszania do mie¬ szaniny zawierajacej 3,86 g amidku sodu w 700 ml 24 cieklego amoniaku, po czym calosc miesza sie jeszcze przez 30 minut Nastepnie dodaje sie, na przestrzeni; 30 minut, mieszanine 14,1 g jodku metylu w 20 ml eteru, miesza przez 2 godziny i odparowuje. Pozosta- 5 losc zadaje sie 5% wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem. Ekstrakt organiczny osusza sie i odparowuje, a pozostalosc traktuje sie etanolo- wym roztworem chlorowodoru. Otrzymuje sie chloro¬ wodorek estru etylowego kwasu a-(4-morfolino-fenylo)- 10 -propionowego o wzorze 33, posiadajacy temperature topnienia 157—160°C.Produkt wyjsciowy mozna otrzymac w nastepujacy sposób: mieszanine skladajaca sie z 40 g kwasu 4-mor- folino-fenylo-octowego i 200 ml nasyconego etanolo- 15 wego roztworu chlorowodoru gotuje sie przez 16 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie 5% wodnym roztworem wodorotlenku sodu i mieszanine ekstrahuje sie eterem. Ekstrakt osusza sie i odparo- 20 wuje, przy czym otrzymuje sie chlorowodorek estru etylowego kwasu 4-morfolino-fenylopropionowego.Przyklad XXXV. Mieszanine 12 g chlorowodor¬ ku estru etylowego kwasu 25 pionowego i 100 ml 25% wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodu gotuje sie 1 godzine pod chlodnica zwrot¬ na, nastepnie oziebia, neutralizuje 2 n kwasem solnym i ekstrahuje eterem.Ekstrakt organiczny osusza sie i odparowuje, a po- 30 zostalosc krystalizuje z mieszaniny eteru i eteru nafto¬ wego. Otrzymuje sie kwas a-{4-morfolino-fenylo)-pro- pionowy o wzorze 34, posiadajacy temperature top¬ nienia 144—146°C. 35 Przyklad XXXVI. Roztwór 10 g chlorowodorku kwasu a-(4-piperydyno-fenylo)-propionowego w 180 ml goracego kwasu octowego traktuje sie kroplami, mie¬ szajac, okolo 110 ml nasyconego wodnego roztworu chloru. Przebieg reakcji kontroluje sie przy pomocy 4Q chromatografii cienkowarstwowej, jrzy czym jako faze ruchoma stosuje sie mieszanine 2 ml chloroformu i 2 ml estru etylowego kwasu octowego, zawierajaca 3 krople kwasu octowego. Produkt wyjsciowy wykazuje wartosc Rf 0,57; natomiast produkt finalny 0,81. Po 45 zakonczeniu procesu chlorowania mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a reszt¬ kowy kwas octowy wydziela sie azeotropowo przy po¬ mocy toluenu. Do oleistej pozostalosci dodaje sie eter i z roztworu wykrystalizowuje surowy produkt, który 50 przekrystalizowuje sie z mieszaniny etanolu i eteru.Otrzymuje sie kwas a-(3-chloro-4-piperydyno-fenylo)- -propionowy o temperaturze topnienia 198—200°C.Przyklad XXXVII. Mieszanine zawierajaca 195,J 55 g chlorowodorku estru etylowego kwasu a-(4-pipery- dyno-fenylo)-propionowego i 600 ml 2.5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, ogrzewa sie przez 16 godzin pod chlodnica zwrotna. Wydzielony z fazy wod¬ nej olej dekantuje sie i przenosi do wody. Oba wolne 60 roztwory zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym do pH 11, przemywa sie eterem, powtórnie zakwasza kwasem solnym do pH 5,5 i ekstrahuje eterem. Eks¬ trakt organiczny osusza sie i odparowuje, a pozostalosc przekrystalizowuje z mieszaniny eteru i eteru nafto- 65 wego. Otrzymuje sie kwas pionowy o temperaturze topnienia 91—94°C. Sporza¬ dza sie eterowy roztwór zawierajacy 69,2 g kwasu przez niego przez okres 15 minut strumien gazowego chlorowodoru. Otrzymany osad odfiltrowuje sie, przy 5 czym otrzymuje sie chlorowodorek kwasu a-(4-pipery- dyno-fenylo)-propionowego o temperaturze topnienia 214-^218°C. Otrzymany produkt jest identyczny z pro¬ duktem otrzymywanym wedlug sposobu przytoczonego w przykladzieX. 10 Przyklad XXXVIII. Mieszanine zawierajaca 20,3 g 4-fluorofenylo-acetonitrylu, 50 ml piperydyny i 45 ml sulfotlenku dwuacetylu gotuje sie przez 96 godzin pod chlodnica zwrotna, a nastepnie wylewa na lód.Faza wodna ekstrahuje sie eterem, a nastepnie eks¬ trakt osusza sie i odparowuje. Pozostalosc przekrysta- lizowuje sie z heksanu. Otrzymuje sie 4-piperydyno- -fenylo-acetonitryl o wzorze 35, posiadajacy tempera¬ ture topnienia 64—67°C, Przyklad XXXIX. Mieszanine zawierajaca 20 g 4-amino-fenylo-acetonitrylu; 6,9 g 1,5-dwubromopenta- nu; 6,5 g N,N-dwuizopropylo-N-etylo-aminy i 300 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie przez 5 dni na lazni 2 parowej, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie woda i mieszanine ekstrahuje eterem. Roztwór eterowy osusza sie i od¬ parowuje, a pozostalosc przekrystalizowuje z heksanu.Otrzymuje sie 4-piperydyno-fenylo-acetonitryl o tempe- 30 raturze topnienia 64—67°C.Przyklad XL. Roztwór 1,2 g kwasu a-(4-pipe- rydyno-fenylo)-propionowego w 25 ml eteru traktuje sie, mieszajac i chlodzac na lazni z lodem, 0,8 ml 35 stezonego kwasu azotowego. Górna warstwe roztworu dekantuje sie, natomiast pozostalosc przemywa sie ete¬ rem i zadaje 5 ml kwasu trójfluorooctowego. Miesza¬ nine ogrzewa sie powoli do tepmeratury 70°C, a na¬ stepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po- ^ zostalosc wprowadza sie do eteru i powstaly organicz¬ ny roztwór traktuje sie gazowym chlorowodorem. Pow¬ staly osad odfiltrowuje sie i przekrystalizowuje z mie¬ szaniny etanolu i eteru. Otrzymuje sie chlorowodorek kwasu a-(3-nitro-piperydyno-fenylo)-propionowego ó 45 wzorze 36. Zwiazek topi sie w temperaturze 206— 208°C.Przeprowadzajac kwas o wzorze 36 w jego ester metylowy za pomoca metanolu w obecnosci stezonego kwasu siarkowego, redukcje grupy nitrowej, zawartej 50 w estrze, do grupy aminowej poprzez uwodornienie w obecnosci katalizatora palledowego, hydralize pow¬ stalego estru metylowego kwasu cc-(3-amino-4-pipery- dyno-fenylo)-propionowego do wolnego kwasu poprzez traktowanie wodnym roztworem wodorotlenku sodu, a 55 nastepnie poprzez wprowadzenie w miejsce grupy ami¬ nowej atomu chloru, poprzez traktowanie azotynem sodu w obecnosci kwasu solnego wzglednie dodanie chlorku miedziawego, otrzymuje sie kwas a-(3-chloro- -4-piperydynofenylo)-propionowy, który jest identyczny 60 z produktem otrzymywanym przy zastosowaniu sposobu przytoczonego w przykladzie XXVII i który mozna przeprowadzic w ester etylowy kwasu perydyno)-octowy wykazany w przykladzie XXVIII.Powyzsze reakcje prowadzi sie wedlug sposobu opi- 65 26 sanego w przykladzie XII, stosujac ekwiwalentne ilosci substraktów wyjsciowych i substratów reakcji.Przyklad XLI. Roztwór 30 g kwasu 4-N-heksa- metyleno-fenylo-octowego w 200 ml bezwodnego eta¬ nolu nasyca sie chlorowodorem, a nastepnie mieszanine gotuje sie przez 16 godzin pod chlodnica zwrotna i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie 6 n wodnym roztworem wodorotlenku sodu, i powstala mieszanine ekstrahuje eterem. Organiczny ekstrakt osusza sie, filtruje i odparowuje. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu 4-N-heksametylenoamino-octo- wego o wzorze 37.Roztwór 8,2 g estru etylowego kwasu 4-N-heksame- tylenoamino-octowego w 20 ml eteru mieszajac dodaje sie kroplami w ciagu 20 minut do suspensji, otrzyma¬ nej z 0,782 g sodu, 500 ml cieklego amoniaku i 2 krysztalów dziewieciowodzianu azotanu zelazowego. Do powstalej mieszaniny dodaje sie kroplami w ciagu 15 minut roztwór 8,91 g jodku metylu w 10 ml eteru.Calosc miesza sie przez 1 godzine, nastepnie dodaje 5 g chlorku amonu i odparowuje wywiazany amoniak.Pozostalosc wprowadza sie do wody i ekstrahuje ete¬ rem. Ekstrakt organiczny odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu a-(4-N-heksametylenoamino-fenylo)-propionowego o wzorze 38.Mieszanine zawierajaca 5 g estru etylowego kwasu a-(4-N-heksametylenoamino-fenylo)-propionowego i 50 ml 6 n kwasu solnego, ogrzewa sie przez 18 godzin na lazni parowej, a nastepnie odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu i otrzymuje sie chlorowodorek kwasu a-(4-N- -heksametyleno-amino-fenylo)-propionowego o wzorze 39, posiadajacy temperature topnienia 196—199°C.Przyklad XLII. Nasycony etanolowy roztwór, za¬ wierajacy 2 g opisanego w przykladzie XXVII kwasu d,l-a-(3-chloro-4-piperydyno-fenylo)-propionowego i na¬ sycony etanolowy roztwór zawierajacy 1,18 g l-a-(l- -naftylo)-etyloaminy, równiez opisanej w przykladzie XXVII, laczy sie razem. Powstaly osad odfiltrowuje sie i przekrystalizowuje kilkakrotnie z etanolu. Otrzy¬ mana sól topi sie w temperaturze 140—142°C. 0,27 g otrzymanej soli rozpuszcza sie w 15 ml 6 n wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Roztwór przemywa sie eterem, zakwasza 6 n kwasem solnym do pH 55, i ekstrahuje eterem. Ekstrakt organiczny przemywa sie woda, filtruje i odparowuje. Otrzymuje sie kwas 1-a- 25 -(3-chloro-4-piperydyno-fenylo)-propionowy, [a] D = -38°C etanolu.Nasycony etanolowy roztwór zawierajacy 3,67 g kwasu d,l -aK3-chloro-4-piperydyno-fenylo)-propionowe- go i nasycony roztwór etanolowy zawierajacy 2,3 g d^a-(l-naftylo)-etyloaminy laczy sie razem.Powstaly osad odfiltrowuje sie i kilkakrotnie prze¬ krystalizowuje z etanolu. Otrzymana sól topi sie w temperaturze 141—142°C. 0,34 g otrzymanej soli roz¬ puszcza sie w 200 ml 6 n wodnego roztworu wodo¬ rotlenku sodu. Roztwór przemywa sie eterem zakwasza 6 n kwasem solnym do pH 5,5 i ekstrahuje eterem.Ekstrakt organiczny przemywa sie woda, osusza, fil¬ truje i odparowuje. Otrzymuje sie kwas d-a-(3-chloro-74820 27 -4-piperydyno-fenylo)-propionowy, [a] D= +39,8 C w etanolu.Przyklad XLIII. Stosujac metode opisana w przy¬ kladzie XXIV oraz odpowiednie surowce wyjsciowe 5 mozna równiez otrzymac nastepujace zwiazki: kwas 4-N-heptametylenoamino-fenylo-octowy; kwas 4-(3-hyd- roksypiperydyno)-fenylooctowy i kwas 4-(4-hydroksy- -piperydyno)-fenylooctowy. ,. 10 Surowce wyjsciowe mozna otrzymac stosujac sposób opisany W przykladzie XXIII. Otrzymuje sie na przy¬ klad w ten sposób 4-(3-hydroksy-piperydyno)-acetofe- non o temperaturze topnienia 93°—95°C i 4-(4-hydro- ksy-piperydyno)*acetofenon o temperaturze topnienia 125—127°C, które mozna przeprowadzic, stosujac opi¬ sany w przykladzie XXIII, morfolid kwasu 4-(3-hydro- ksy-piperydyno)-fenylooctowego wzglednie kwasu 4-(4- -hydroksy-piperydyno)-fenylooctowego.Przyklad XLIV. Tabletki zawierajace 0,05 g substancji aktywnej mozna sporzadzic w nastepujacy sposób: Sklad (dla 10 tysiecy tabletek): chlorowodorek kwasu (4-piperydyno -propionowego cukier mlekowy skrobia kukurydziana polietylenoglikol 6000 talk — proszek stearynian magnezu woda oczyszczana -fenylo)- do 500 1706 90 90 90 24 zarobienia 20 25 30 Sproszkowane skladniki przesiewa sie przez sito o 35 srednicy oczek 0,6 mm, a nastepnie chlorowodorek kwasu a-(4-piperydyno-fenylo)-propionowego, cukier mlekowy, talk, stearynian magnezu i polowe calkowitej ilosci skrobi kukurydzianej miesza sieA razem w od¬ powiednim mieszalniku. Druga polowe skrobii suspen- ^ duje sie w 45 ml wody i suspensje dodaje sie do wrzacego roztworu polietylenoglikolu w 180 ml wody.Powstala paste stosuje sie do granulowania sproszko¬ wanej mieszaniny, przy czym jesli to jest konieczne dodaje sie dalsza ilosc wody. Granulat suszy sie przez 45 16 godzin w temperaturze 35°C, przesiewa przez sito o wielkosci oczek 12 mm i tabletkuje na tabletki o wadze 0,25 g stosujac przy tym wklesly stempel o srednicy 7,1 mm, którego górna czesc zaopatrzona jest w urzadzenie do wytlaczania rowków sluzacych do 50 przelamywania tabletki.Przyklad XLV. Tabletki zawierajace 0,01 g sub¬ stancji aktywnej mozna otrzymac w nastepujacy spo¬ sób: 55 Sklad (dla 10 tysiecy tabletek) sól sodowa kwasu a-(3-chIoro-4-piperydyno)- -propionowego 100 g cukier mlekowy 1157 g & skrobia kukurydziana 75 g polietylenoglikol (6000) 75 g talk w formie proszku 75 g stearynian magnezu 18 g woda oczyszczana do zarobienia 65 to Granulat wytwarza sie wedlug sposobu opisanego w przykladzie XLIV i dalej przerabia na tabletki, przy czym stosuje sie wklesly stempel o srednicy 6,4 mm, którego górna czesc zaopatrzona jest.w urzadzenie do wytlaczania rowków sluzacych do przelamywania tab¬ letki.Przyklad XLVI.' Do roztworu zawierajacego 6 g chlorowodorku kwasu a-cylkopropylo-a-(4-piperydyno- -fenylo)-octowego w 50 ml kwasu octowego, mieszajac wprowadza sie kroplami 200 ml nasyconego roztworu chloru w kwasie octowym. Przebieg reakcji chloro¬ wania kontroluje sie przy pomocy chromatografii cien¬ kowarstwowej. Po zakonczeniu reakcji chlorowania mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc wprowadza sie do mieszaniny 100 ml wody i 50 ml etanolu i powstaly roztwór nastawia sie 10% wodnym roztworem amoniaku na pH 5,5. Wy¬ tworzony na zimno osad przekrystalizowuje sie raz z cykloheksanu i raz z mieszaniny n-heksanu i cyklo¬ heksanu. Otrzymuje sie kwas a-(3-chloro-4-piperydyno- -fenylo)-a-cyklopropylo-octowego o wzorze 40, posia¬ dajacy temperature topnienia 129—131°C.Substrat wyjsciowy mozna otrzymac w nastepujacy sposób: roztwór skladajacy sie z 5,5 g kwasu a-cyklo- propylo-oc-(4-piperydyno-fenylo)-octowego w 15 ml chlo¬ roformu i 25 ml eteru zadaje sie nasyconym roztwo¬ rem chlorowodoru w eterze az do momentu zaniku powstawania osadu. Mieszanine filtruje sie i pozosta¬ losc przemywa eterem. Uzyskany odpowiedni chloro¬ wodorek topi sie w temperaturze 193—195°C (z roz¬ kladem).Przyklad XLVII. Mieszanine zawierajaca 10,8 g chlorowodorku estru etylowego kwasu 4-amino-fenylo- octowego, 32,4 g 1,4-dwubromo-2-butenu, 84 g kwas¬ nego weglanu sodu i 500 ml dwumetyloformamidu gotuje sie przez 6 godzin pod chlodnica zwrotna, a nastepnie na goraco filtruje. Filtrat odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc zadaje 150 ml 25% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i gotuje pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine. Na¬ stepnie mieszanine oziebia sie, przemywa eterem, na¬ stepnie pH roztworu kwasem solnym na 5 i ekstrahuje eterem. Ekstrakt organiczny osusza sie, filtruje i od¬ parowuje. Otrzymuje sie kwas a-(4-delta3-pirolidyno-fe- nylo)-octowy o wzorze 41. Zwiazek topi sie w tempe¬ raturze 162—165°C.Przyklad XLVIII. Do mieszaniny zawierajacej 5,8 g estru etylowego kwasu 4-piperydyno-fenylo-octo- wego, 10 ml dwumetyloformamidu i 100 ml toluenu wprowadza sie porcjami w trakcie mieszania w tem¬ peraturze pokojowej, na przestrzeni 1,5 godziny, 2,3 g 54% suspensji wodorku sodu w oleju mineralnym. Po 30 minutach dodaje sie w ciagu 20 minut roztwór 6,8 g jodku metylu w 25 ml toluenu i calosc miesza sie przez 16 godzin. Nastepnie dodaje sie 5 ml wody i mieszanine odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc zadaje woda. Mieszanine ekstrahuje sie eterem, a nastepnie ekstrakt osusza sie i nasyca su¬ chym chlorowodorem. Otrzymany osad odfiltrówuje sie i przekrystalizowuje z acetonu. Otrzymuje sie chloro¬ wodorek estru etylowego kwasu lo)-propionowego o temperaturze topnienia 190—192°C,74820 29 który jest identyczny z produktem otrzymywanym we¬ dlug sposobu przytoczonego w przykladzie VL Przyklad XLIX. Mieszanine zawierajaca 6,5 g kwasu a-(3-nitro-4-piperydyno-fenylo)-propionowego, 150 ml estru etylowego kwasu octowego i 0,3 g kataliza¬ tora zawierajacego 10% paliadu na weglu, uwodornia sie w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmo¬ sferycznym, az do momentu przylaczenia sie teoretycz¬ nej ilosci wodoru. Mieszanine nastepnie filtruje sie i filtrat odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylu i otrzy¬ muje kwas a-(3-amino-4-piperydyno-fenylo)-propionowy 0 wzorze 42 i temperaturze topnienia 148—151°C.Przyklad L. Mieszanine 2,3 g kwasu a-(4-pipe- rydyno-fenylo)-propionowego i 25 ml chlorku tionylu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny i zateza pod obnizonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w minimalnej ilosci benzenu i mieszajac zadaje stezonym roztworem 1,4 g kwasu salicylowego w benzenie, po czym pozostawia przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie za¬ teza pod obnizonym cisnieniem, miesza z woda i mie¬ szanine zadaje wodnym roztworem wodorotlenku sodu az do uzyskania wartosci pH 3,5—4, a nastepnie ete¬ rem. Ekstrakt organiczny przemywa sie woda, osusza, saczy i odparowuje, a pozostalosc krystalizuje z uwod¬ nionego etanolu. W ten sposób otrzymuje sie ester kwasu 0-salicylowego kwasu a-(4-piperydyno-fenylo)- -propionowego o wzorze 43.Przyklad LI. Do roztworu 3 g 2-(4-piperydyno- -fenylo)-propanolu w minimalnej ilosci kwasu octowe¬ go, mieszajac wkrapla sie stezony roztwór trójtlenku chromu w 50% roztworze wodnym kwasu octowego az do czasu, gdy zmiany zabarwienia stana sie niezauwa¬ zalne i miesza sie przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie wylewa do wody i uzyskany Toztwór doprowadza do wartosci pH 5,5 za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym pod¬ daje ekstrakcji eterem dwuetylowym, ekstrakt organicz¬ ny osusza, saczy i zateza, rozpuszcza w 20 ml toluenu i zateza pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc kry¬ stalizuje z mieszaniny eteru dwuetylowego i eteru naf¬ towego, otrzymujac w ten sposób kwas a^(4-pipery- dyno-fenylo)-propionowy, o temperaturze topnienia 91—94°C Substrat wytworzyc mozna w nastepujacy sposób: Roztwór 3,9 g estru etylowego kwasu a-(4-nitro- -fenylo)-propionowego w minimalnej ilosci eteru dwu¬ etylowego wkrapla sie wsród mieszania do mieszaniny 1,5 g wodorku litowo-glinowego i 25 ml eteru dwu¬ etylowego i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 2 godzin, po czym pozostawia przez 16 godzin w temperaturze pokojowej i rozciencza 50 ml wody. Pare wodna ekstrahuje sie eterem dwuetylowym i polaczone roztwory organiczne osusza, saczy i za¬ teza. W ten sposób otrzymuje sie 2-(4-nitrofenylo)- -propanol.Mieszanine 3 g 2-(4-nitrofenylo)-propanolu w 100 ml octanu etylu i 0,2 g 20% katalizatora palladowego na weglu wysyca sie wodorem w temperaturze poko- iowej pod normalnym cisnieniem, az do ustania re- 30 akcji przylaczania wodoru. Mieszanine filtruje sie, fil¬ trat zateza sie pod obnizonym cisnieniem i otrzymuje w ten sposób 2-(4-aminofenylo)-propanol.Mieszanine 1,6 g 2-(4-aminofenylu)-propanolu, 2,3 g 5 1,5-dwubromopentanu i 2,5 g kwasnego weglanu sodu w 50 ml etanolu ogrzewa sie przez 16 godzin na lazni parowej pod chlodnica zwrotna, nastepnie odparowuje i pozostalosc miesza z woda, po czym ekstrahuje ete¬ rem dwuetylowym, ekstrakt organiczny osusza, saczy i odparowuje. Pozostalosc oddestylowuje sie i otrzy¬ muje 2-{4-piperydynofenylo)-propanol w postaci frakcji wrzacej w temperaturze 250°C pod cisnieniem 756 mm.Roztwór tego zwiazku w minimalnej ilosci eteru dwu¬ etylowego zakwasza sie roztworem chlorowodoru w eterze dwuetylowym, otrzymujac osad stanowiacy chlo¬ rowodorek 2-(4-piperydynofenylo)-propanolu, o tempe¬ raturze topnienia 184—186°C, Przyklad LII. Mieszanine estru etylowego kwasu 20 4-pirolidyno-fenylooctowego, 10 ml dwumetyloforma- midu i 100 ml toluenu, mieszajac zadaje sie stopnio¬ wo 1,25 g 54% zawiesiny wodorku sodu w oleju mi¬ neralnym, miesza przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej i zadaje po kropli w ciagu 20 minut roz- 25 tworem 6,8 g jodku metylu w 25 ml toluenu, po czym mieszajac utrzymuje sie przez 16 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie zateza pod obnizo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 75 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku potasu i ogrze- 30 wa przez 2 godziny na lazni parowej, po czym ochla¬ dza i doprowadza do wartosci pH 5 za pomoca kwasu solnego, a nastepnie poddaje ekstrakcji eterem dwu¬ etylowym, ekstrakt osusza i zateza, a nastepnie roz¬ ciencza eterem naftowym. Powstajacy osad stanowi 35 kwas a-(4-pirolidyno-fenylo)-propionowy, o temperatu¬ rze topnienia 141—143°C.Przyklad LIII. Mieszanine 4 g chlorowodorku estru etylowego kwasu a-(4-aminofenylo)-cyklopropylo- 40 -propionowego, 10,4 g 1,5-dwubromopentanu, 6,2 g weglanu sodu i 100 ml dwumetyloformamidu ogrze¬ wa sie w ciagu 6 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie saczy, po uprzednim ochlodzeniu.Przesacz zateza sie pod obnizonym cisnieniem, a na- 45 stepnie rozciencza woda i ekstrahuje eterem dwuetylo¬ wym, ekstrakt organiczny osusza, saczy, zateza do su¬ chosci i pozostalosc rozpuszcza w eterze dwuetylowym, po czym traktuje gazowym chlorowodorem i otrzyma¬ ny osad odsacza i krystalizuje z octanu etylu. W ten 50 sposób otrzymuje sie chlorowodorek estru etylowego kwasu wego o wzorze 44, który topnieje w temperaturze 149— 152°C.Mieszanine 2 g estru etylowego kwasu a^(4-pipe- 55 rydyno-fenylo)j|3-cyklopropylo-propionowego i 100 ml 25% wodnego roztworu wodorotlenku sodu ogrzewa sie przez 16 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, rozciencza woda, przemywa eterem dwuetylowym, a nastepnie doprowadza odczyn do wartosci pH 5, za 60 pomoca kwasu solnego i poddaje ekstrakcji eterem dwuetylowym, organiczny ekstrakt, osusza, saczy, od¬ parowuje i krystalizuje pozostalosc z eteru dwuetylo¬ wego. W ten sposób otrzymuje sie kwas no-fenylocyklopropylo-propionowy o temperaturze top- 65 nienia 112—114°C.3* Substrat mozna wytworzyc w nastepujacy sposób: Roztwór 10 g estru octowego kwasu 4-nitrofenylo- octowego w 400 ml mieszaniny równych czesci dwu- metyloformamidu i toluenu traktuje sie stopniowo w ciagu 15 minut wsród mieszania i oziebiania lodem 5 2,5 g 50% zawiesiny wodorku sodu w oleju mine¬ ralnym. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie porcjami 9,6 & bromku cyklopropylo-metylowego w 50 ml toluenu i miesza przez 16 godzin w tempe- ratuize pokojowej, po czym dodaje 200 ml wody i pod- *° daje ekstrakcji eterem dwuetylowym, ekstrakt osusza i zateza. Pozostalosc oddestylowuje jako frakcje wrza¬ ca pod cisnieniem 0,25 mm Hg w temperaturze 132— 138*C, otrzymuje sie ester etylowy kwasu p-cyklopro- pylo«*x-(nitrofenylo)-propionowego. a5 Roztwór 9 g estru etylowego kwasu 0-cyklopropylo- -a-(4-nitrofenylo)-propionowego w 100 ml etanolu pod¬ daje sie uwodornieniu w obecnosci 0,5 g katalizatora stanowiacego 10 % palladu wegla, prowadzac proces 2Q az do przylaczenia teoretycznej ilosci wodoru. Mie¬ szanina filtruje sie, przesacz zateza pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w eterze dwuety¬ lowym, po czym roztwór traktuje gazowym chloro¬ wodorem. Powstajacy osad odfiltrowuje sie i krysta- ^ lizuje z octanu etylu. W ten sposób otrzymuje sie chlorowodorek estru etylowego kwasu oc-(4^aminofeny- lo)-fl-cyklopropylo-propionowego o temperaturze topnie¬ nia 160—162°C. 30 Przyklad LIV. Mieszanine 14 g estru etylowego kwasu 4-amino-fenylooctowego i 60 ml butyrolaktonu ogrzewa sie przez 24 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna i zateza pod obnizonym cisnieniem. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w eterze dwuetylowym, roztwór 35 traktuje gazowym chlorowodorem, powstajacy osad od¬ sacza i przesacz zateza pod obnizonym cisnieniem. Po¬ zostalosc oddestylowuje siie, frakcja wrzaca w tempera¬ turze 171—175*0 pod dsnientcm 0,15 rrim Hg stanowi ester etylowy kwasu ^(2-ketopi*olfd^o)-feto^oóctówe- 40 go o wzorze 45. Zwiazek topi si^ W temperaturze 63^*5°C. V- "'-¦•-- ¦¦. v* - Przyklad LV. Mieszanine 7 g estru metylowego kwasu a-(4-aminofenylo)-a-cyklopropylo-octowego, 10,22 45 g 1,5-dwubromopentanu, 70 ml dwumetyloformamidu i 9,8 weglanu sodu wsród mieszania utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 1,5 godziny pod chlodnica zwrotna, a nastepnie pozostawia przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym rozciencza eterem 50 dwuetylowym, saczy, przesacz rozciencza 100 ml wody i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Ekstrakt organiczny przemywa sie woda, osusza, saczy i odparowuje. W ten sposób otrzymuje sie ester etylowy kwasu a-cyklopro- pyIo-a-(4-piperydynofenylo)-octowego o wzorze 46.Zwiazek ten wrze przy temperaturze lazni 118°C, pod cisnieniem 0,1 mm Hg.Material wyjsciowy wytworzyc mozna w nastepu¬ jacy sposób: do roztworu 200 g kwasu a-cyklopropylo- -fenylooctowego w 1200 ml kwasu trójfluorooctowego, ^ mieszajac wkrapla sie przy chlodzeniu wsród miesza¬ nia do temperatury 3°C 73 ml 70% wodnego roz¬ tworu kwasu azotowego i 9,1 ml 96% wodnego roz¬ tworu kwasu siarkowego i po uplywie 1,5 godziny pozwala na ogrzanie do temperatury pokojowej, na- 65 32 stepnie miesza przez 3 godziny, po czym mieszajac wylewa kroplami na 3200 g lodu i 300 ml wody.Mieszanine saczy sie, pozostalosc na filtrze przemywa 6000 ml wody i suszy. Otrzymuje sie mieszanine 2 czesci kwasu a-cyklopropylo-a-(4-nitrofenylo)-octowego z 1 czescia kwasu a-cykloprop0o-(2-nitrofenylo)-octo- wegó, która w ilosci 50 g poddaje sie uwodornianiu w 550 ml 95% uwodnionego etanolu, pod cisnieniem atmosferycznym w obecnosci 5 g katalizatora sta¬ nowiacego 10% palladu na weglu az do pochloniecia 15900 ml wodoru. Mieszanine saczy sie, przesacz za¬ geszcza i osad tworzacy sie w niskiej temperaturze oddziela oraz rekrystalizuje z etanolu. W ten sposób otrzymuje sie czysty kwas a-(4-aminofenylo)-a-cyklo- propylo-octowy.Do oziebionej w lazni lodowej mieszaniny 10 g kwasu a-(4-aminofenylo)-a-cyklopropylo-octowego i 75 ml metanolu, mieszajac, wprowadza sie 75 ml nasyco¬ nego roztworu chlorowodoru w metanolu i po uply¬ wie 30 minut mieszanine ogrzewa sie do temperatury 38°C przez 1 godzine, a nastepnie miesza przez 16 godzin w temperaturze pokojowej i ochladza. Wsród oziebiania i mieszania dodaje sie 100 ml wody i 105 ml 20% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Utwo¬ rzony osad odsacza sie, przemywa woda i osusza.Otrzymany w ten sposób ester metylowy kwasu a-(4- -aminofenylo)-a-cyklopropylo-octowego topnieje w tem¬ peraturze 68—69°C.Przyklad LVI. Roztwór 9,3 g kwasu a-cyklo- propylo-a-(4-piperydyno-fenylo)-octowego w 40 ml ete¬ ru dwuetylowego i 1 ml chloroformu zakwasza sie eterowym roztworem chlorowodoru. Osad odsacza sie, rozpuszcza w 87 ml lodowatego kwasu octowego i mie¬ szajac traktuje 45 ml nasyconego roztworu chloru w lodowatym kwasie octowym, po czym miesza przez 20 minut w temperaturze pokojowej, zageszcza pod obnizonym cisnieniem i stezony roztwór wylewa na 100 ml lodowatej wody. Wartosc pH mieszaniny na¬ stawia sie, wsród oziebiania na 9 przy uzyciu 10% wodnego roztworu weglanu sodu, a nastepnie dokonuje ekstrakcji chlorkiem metylenu.Ekstrakt organiczny przemywa sie woda, osusza, fil¬ truje i zateza. Pozostalosc rozprowadza sie w roz- tworzc 8,42 g wodorotlenku potasu, 77 ml metanolu i 8 ml wódy, mieszanine ogrzewa sie przez 3 godziny do wrzenia poct chlodnfca zwrotna i zateza pod obni¬ zonym cisnieniem. Koncentrat wylewa sie na 160 ml lodowatej wody, nastawia przy uzyciu 3 N kwasu solnego na wartosc pH 4 i ekstrahuje eterem dwu¬ etylowym. Ekstrakt organiczny przemywa sie woda, osusza, saczy i odparowuje, a pozostalosc krystalizuje z etanolu. Tak otrzymuje sie kwas rydyno-fenylo)-a-cyklopropylo-octowy o temperaturze topnienia 135,5—136,5°C.Przyklad LVII. Mieszanine 5 g estru etylowego kwasu 4-aminofenylooctowego, 3 g bezwodnika kwasu bursztynowego, 0,5 ml trójetyloaminy i 100 ml tolu¬ enu ogrzewa sie przez 24 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna i zateza pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc krystalizuje sie z benzenu i otrzymuje ester etylowy kwasu 4-(2,5-dwuketopirolidyno)-fenylo- octowego o wzorze 47, który topnieje w temperaturze 118—120*G74820 33 Przyklad LVIII. Mieszanine 11,9 g estru etylo¬ wego kwasu wego, 14,2 g cis-l,4-dwuchloro-2-butanu, 19 g weglanu sodu i 200 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie wsród 5 mieszania przez 6 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu mieszanine filtruje sie, filtrat zateza pod obnizonym cisnieniem i przekrystalizowuje z heksanu.Tak otrzymuje sie ester etylowy kwasu p-cyklopropylo- -a-{4-(3-pirolin-l-ylo)-fenylo]-propionowego o wzorze 48, 10 który topnieje w temperaturze 56—58°C.Przyklad LIX. Mieszanine 75 g morfolidu kwa¬ su 4-(4-hydroksypiperydyno)-fenylo-tiooctowego i 300 ml 25 g wodnego roztworu wodorotlenku sodu ogrze- 15 wa sie przez 10 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna i pozostawia na przeciag 16 godzin w niskiej temperaturze. Otrzymany osad odfiltrowuje sie i kry¬ stalizuje z etanolu. Tak otrzymuje sie sól sodowa kwasu 4-(4-hydroksypiperydyno)-fenylooctowego o wzo- 2o rze 49, który topnieje w temperaturze 261—264°C.Material wyjsciowy mozna wytworzyc w nastepujacy sposób: Mieszanine 100 g 4-(4-hydroksypiperydyna)-acetofe- nonu, 300 ml morfoliny, 20 g siarki i 1 g kwasu p-to- 25 luenosulfonowego ogrzewa sie do wrzenia wsród mie¬ szania przez 5 godzin pod chlodnica zwrotna, a potem pozostawia przez 16 godzin w temperaturze pokojowej.Nastepnie mieszanine rozciencza sie taka sama iloscia metanolu, oziebia i powstaly osad odsacza. Otrzymany 30 4-(4-hydroksypiperydyno)-morfolid o wzorze 50 po kry¬ stalizacji z metanolu, wykazuje temperature topnienia 170—172°C.Przyklad LX. Roztwór 40 g soli sodowej kwasu 35 4-(4-hydroksypiperydyno)-fenylooctowego w minimalnej ilosci wody doprowadza sie do odczynu o wartosci pH 5 za pomoca kwasu solnego i zateza pod obnizo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie z 200 ml eta- nolowego roztworu chlorowodoru, mieszanine ogrzewa 40 sie do wrzenia przez 12 godzin pod chlodnica zwrotna i zateza pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie 150 ml bezwodnika octowego i mieszanine ogrzewa przez 2,5 godziny na lazni parowej, a nastepnie saczy, przesacz zateza pod obnizonym cisnieniem, a pozosta- 45 losc destyluje, frakcja destylujaca w temperaturze 149°C pod cisnieniem 0,085 mm Hg stanowi ester etylowy kwasu 4-(4-acetoksy-piperydyno)-fenylooctowego o wzo¬ rze 51. 50 Przyklad LXI. Do mieszaniny otrzymanej z 1,2g sodu, krysztalu dziewieciowodnego azotanu zelazowego i 700 ml cieklego amoniaku wkrapla sie w ciagu 35 minut roztwór 13,7 g estru etylowego kwasu 4-(4-ace- toksy-piperydyno)-fenylooctowego w 40 ml eteru dwu- 55 etylowego. Po 1,5 godzinnym mieszaniu dodaje sie w ciagu 30 minut roztwór 7,42 g jodku metylu w 25 ml eteru dwuetylowego i miesza w ciagu dalszej godziny. Potem dodaje sie 5 g chlorku amonu, usuwa amoniak przez odparowanie i rozpuszcza pozostalosc ^ w wodzie. Ekstrakcji dokonuje sie za pomoca eteru dwuetylowego, ekstrakt organiczny przemywa woda, osu¬ sza, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc oddestylowuje sie, przy czym frakcja o temperaturze wrzenia 130°C pod cisnieniem 0,1 mm 65 34 Hg stanowi ester etylowy kwasu perydyno)-fenylo-propionowego o wzorze 52.Przyklad LXII. Mieszanine 0,5 g estru etylowego kwasu a-(4-aminofenylo)-izomaslowego 0,4 g cis-l,4-dwu- chloro-butanu, 0,4 g weglanu sodu i 20 ml dwumetylo¬ formamidu ogrzewa sie przez 10 godzin do wrzenia pod. chlodnica zwrotna, a nastepnie oziebia i saczy, przesacz odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, przy czym frakcja wrzaca w temperaturze. 98 °C pod cisnieniem 0,22 mm Hg stanowi ester etylowy kwasu a-[4-(3-piroli-l-ylo)-fenylo]-izomaslowego o wzorze 53.Material wyjsciowy wytworzyc mozna w nastepujacy sposób: Roztwór 52 g estru etylowego kwasu 4-nitrofenylo- -octowego w 350 ml mieszaniny równych objetosci dwumetylo-formamidu i toluenu traktuje sie wsród mieszania i chlodzenia 9,5 g 50 % zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym. Po 1,5-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej wkrapla sie 30,5 g jodku metylu i miesza przez 16 godzin w temperaturze po¬ kojowej. Mieszanine ostroznie rozciencza sie woda, a nastepnie ekstrahuje eterem dwuetylowym i osusza, filtruje i odparowuje ekstrakt organiczny. Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml etanolu, roztwór zaszczepia kilkoma krysztalami materialu wyjsciowego i pozosta¬ wia w niskiej temperaturze. Powstajacy osad odsacza sie i przesacz zateza. 50 g pozostalosci rozpuszczonej w 200 ml 95% uwodnionego etanolu wysyca sie wo¬ dorem w obecnosci 0,4 g katalizatora palladowego na weglu, az do zaniku reakcji przylaczania wodoru, po czym mieszanine odsacza sie, a przesacz zateza.W ten sposób otrzymuje sie mieszanine estru etylo¬ wego kwasu a-(4-aminofenylo)-propionowego oraz estru etylowego kwasu a-(4-aminofenylo)-izomaslowego, za¬ wierajaca okolo 20% ostatniego z wymienionych zwiaz¬ ków.Mieszanine 4 g powyzszej mieszaniny estru etylo¬ wego kwasu a-(4-aminofenylo)-propionowego i estru etylowego kwasu wodorotlenku potasu, 250 ml etanolu i 5 ml wody ogrzewa sie przez 1,5 godziny do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, oziebia, rozciencza woda i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Ekstrakt organiczny osusza sie, odparowuje, a pozostalosc destyluje sie, przy czym frakcja wrzaca w temperaturze 308—310°C pod cisnie¬ niem 760 mm Hg stanowi ester etylowy kwasu a-(4- -aminofenylo)-izomaslowego.Przyklad LXIII. Mieszanine 3 g estru etylowego kwasu a-[4-(3-pirolin-l-ylo)]-p-cyklopropylopropionowego i 40 ml 25% wodnego roztworu wodorotlenku sodu ogrzewa sie przez 3 godziny do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, oziebia i rozciencza woda, a nastepnie zakwasza kwasem solnym. Powstaly osad odsacza sie i krystalizuje z eteru dwuetylowego. W ten sposób otrzymuje sie kwas a-[4n(3-pirolin-l-ylo)-fenylo]np-cyklo- propylo-propionowy o wzorze 54, który topnieje w temperaturze 135—137°C.Przyklad LXIV. Mieszanine 5 g estru etylowego kwasu 4-aminofenylo-octowego, 3,4 g bezwodnika kwa¬ su glutarowego, 0,5 ml trójetyloaminy i 100 ml ksy¬ lenu ogrzewa sie przez 16 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna i odparowuje pod obnizonym cis-74820 35 36 nieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny eta¬ nolu i eteru dwuetylowego i otrzymuje w ten sposób ester etylowy kwasu 4-{2,6-dwuketo-piperydyno)-fenylo- octowego o wzorze 55. Zwiazek ten topi sie w tem¬ peraturze 147—149°C.Przyklad LXV. Mieszanine 10 g estru etylowego kwasu a-(4-aminofenylo)-propionowego i 50 ml buty- rolaktonu ogrzewa sie przez 25 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje pod obnizo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze 10 dwuetylowym, roztwór przemywa 5% kwasem solnym, osusza, odparowuje i destyluje pozostalosc. Frakcja wrzaca w temperaturze 180—185 °C pod cisnieniem 0,15 mm Hg stanowi ester etylowy kwasu a-[4-(2-keto- pirolidyno)-fenylo]-octowego o wzorze 56. Zwiazek ten 15 topi sie w temperaturze 42—44°C.Przyklad LXVI. Do mieszaniny 9,8 g bezwod¬ nika kwasu maleinowego i 150 ml eteru dwuetylo¬ wego, mieszajac wkrapla sie w temperaturze pokojo¬ wej 17,9 g estru etylowego kwasu 4-amino-fenylo-octo- wego w 150 ml eteru dwuetylowego. Po 1,5 godzinie mieszanine oziebia sie i saczy, pozostalosc krystalizuje z acetonu i otrzymuje ester etylowy kwasu 4-(p-kar- bokryloilo-amino)-fenylooctowego, o temperaturze top¬ nienia 152—154°C. Odpowiedni ester etylowy kwasu a^[4^(p-karboksyskryloilo-amino)-fenylo]-propionowego topnieje po rekrystalizacji z eteru etylowego w tem¬ peraturze 128—130°C, a ester etylowy kwasu -karboksykryloilo-amino)-3-chloro-fenylo]-propionowego po krystalizacji z mieszaniny heksanu i eteru dwuety¬ lowego topnieje w temperaturze 86—88°C.Mieszanine estru etylowego kwasu 4n(p-karboksykry- loilo-amino)-fenylooctowego, 50 ml bezwodnika kwasu octowego i 4 g octanu sodu ogrzewa sie przez 45 minut na lazni parowej, a nastepnie wylewa do lo¬ dowatej wody. Mieszanine filtruje sie, a pozostalosc na filtrze krystalizuje z cykloheksanu. Otrzymany tak ester etylowy kwasu 4-(2,5-dwuketo-3-pirolin-l-ylo)-fe- nylooctowego o wzorze 57 topnieje w temperaturze 77—79°C. Ester etylowy kwasu a-[4^5-dwuketo-3-pi- rolin-l-ylo)-fenylo]-propionowego po krystalizacji z hek¬ sanu topnieje w temperaturze 87—89°C.W analogiczny sposób, po dobraniu odpowiednich substratów mozna w opisany sposób, po ewentualnym dodatkowym zmodyfikowaniu podstawników, otrzymy¬ wac morfolid kwasu 4-(4-hydroksy-piperydyno)-fenylo- octowego, który po rekrystalizacji z metanolu topnieje w temperaturze 170—172°C.Przyklad LXVII. Mieszanine 11 g estru etylo- 50 wego kwasu a-[4-(4-acetyloksy-piperydyno)-fenylo]-pro- pionowego i 50 ml roztworu chlorowodoru w eterze ogrzewa sie do wrzenia przez 4 godziny i zateza.Pozostalosc alkalizuje sie 50% wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem dwuetylowym, 55 ekstrakt organiczny osusza i odparowuje, otrzymujac w ten sposób ester etylowy kwasu a-[4-(4-hydroksy- -piperydyno)-fenylo]-3-propionowego.Mieszanine 7 g estru etylowego kwasu a-[4-(4-hydro- ksy-piperydyno)-fenylo]-propionowego, 100 ml metano- 60 lu i 20 ml 45 % wodnego roztworu wodorotlenku sodu ogrzewa sie na lazni parowej wsród mieszania przez 2 godziny, a potem zateza pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w izopropariolu i roztwór zateza. W ten sposób otrzymuje sie sól sodowa kwasu 65 20 25 30 35 45 a-[4-(4-hydroksy-piperydyno)-fenylo]-propionowego o wzorze 58, który topnieje w temperaturze 270—274°C.Przyklad LXVIIL Jezeli stezony roztwór etero¬ wy 2,33 g kwasu a-(4-piperydyno-fenylo)-propionowego podda sie reakcji z 0,45 g etyloaminy, to otrzymuje sie odpowiednia sól amonowa, która po krystalizacji z mieszaniny etanolu i eteru dwuetylowego topnieje w temperaturze 167—170°C, W podobny sposób mozna wytwarzac sole amonowe kwasu amina (0,61 g), o temperaturze topnienia 109—112°C po krystalizacji z mieszaniny etanolu i eteru z 2-dwu- metyloaminoetanolem (0,89), o temperaturze topnie¬ nia 73—75°C po krystalizacji z mieszaniny etanolu i eteru z n-heksyloamina (1,01 g) o temperaturze top¬ nienia 136—138°C po krystalizacji z estru etylowego kwasu octowego, a pirolidyna (0,71 g) o temperaturze topnienia 127—129°C po krystalizacji z octanu etylu, z piperydyna (0,85 g) o temperaturze topnienia 143—- 145 °C po krystalizacji z octanu etylu oraz morfolina (0,87 g) o temperaturze topnienia 117—120°C, po kry¬ stalizacji z octanu etylu.Przyklad LXIX. Mieszanine 2,5 g magnezu, 50 ml czterowodorofuranu i kilku kropli jodku metylu mieszajac zadaje sie kroplami roztworu 26,1 g bromku a-cyklopropylo-4-piperydyno-benzylu w mozliwie naj¬ mniejszej ilosci czterowodorofuranu i mieszanine te ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna do momentu ustania reakcji. Nastepnie prze¬ puszcza sie w temperaturze 0°C w ciagu 50 minut przez mieszanine dwutlenku wegla w postaci pecherzy¬ ków, przy czym silnie miesza sie, po czym calosc roz¬ ciencza sie woda, zakwasza dodatkiem kwasu solnego do odczynu o wartosci pH 5,5 i ekstrahuje eterem.Ekstrakt organiczny suszy sie i zateza a pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu. Otrzymuje sie w ten sposób kwas a-cyklopropylo-4-piperydynofenylo-oc- towy o temperaturze topnienia 149—151°C.Przyklad LXX. Do mieszaniny 3 g kwasu a-keto- -p-(3-chloro-4-piperydynofenylo)-maslowego, 0,8 g wo¬ dorotlenku sodowego i 25 ml wody dodaje sie 2 ml 30% nadtlenku wodoru. Mieszanine ogrzewa sie la¬ godnie na lazni parowej, a po uplywie 5 godzin za¬ kwasza kwasem solnym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie z eterem dwuety¬ lowym i przekrystalizowuje z ukladu etanol-eter dwu- etylowy, otrzymujac chlorowodorek kwasu c^(3-chloro- 4-piperydynofenylo)-propionowego o temperaturze top¬ nienia 198—200°C.Zwiazek wyjsciowy sporzadza sie w omówiony nizej sposób. Mieszanine 93 g 3-chloro-4-nitroetylobenzenu, 127 g chlorku oksalilu i 300 ml bezwodnego nitro¬ benzenu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc wprowadza sie do wody, calosc miesza sie na lazni wodnej w ciagu 3 godzin, chlodzi i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Ekstrakt organiczny suszy sie i zateza, otrzymujac kwas p*keto-(3-chloro-4- -nitrofenylo)-maslowy.Roztwór 50 g kwasu a-keto-a-(3-chloro^4-nitrofeny- lo)-maslowego w 100 ml kwasu octowego lodowatego uwodarnia sie nad Ig 10% katalizatora palladowego na nosniku weglowym w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym do wchloniecia teoretyez-37 nie obliczonej ilosci wodoru. Mieszanine saczy sie a przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac kwas a-keto-j3-(3-chloro-4-aminofenylo)-maslowy.Mieszanine 2,3 g kwasu a-keto-p-(3-chloro-4-amino- fenylo)-maslowegb, 2,3 g 1,5-dwubromopentanu, 2,3 g weglanu sodowego i 20 ml dwumetyloformamidu mie¬ sza sie w ciagu 5 godzin na lazni wodnej i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wpro¬ wadza sie do wody z lodem, zakwasza sie kwasem solnym do odczynu o wartosci pH = 5 i mieszanine ekstrahuje sie eterem dwuetylowym. Ekstrakt organicz¬ ny suszy sie i odparowuje, otrzymujac kwas a-keto-a- -(3-chloro-4-piperydynofenylo)-maslowy, który dalej sto¬ suje sie bez dodatkowego oczyszczania. 15 Przyklad LXXI. Roztwór 24 g aldehydu a-cyklo- propylo-a-(4-piperydynofenylo)-octowego w 200 ml ace¬ tonu mieszajac dodaje sie powoli w temperaturze od —15°C do —20°C do roztworu kwasu chromowego, otrzymanego z mieszaniny 10 g trójtlenku chromu 2 i 16 g stezonego kwasu siarkowego, rozcienczonej wo¬ da do objetosci 100 ml. Calosc miesza sie nadal w ciagu 2 godzin i pozostawia w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 16 godzin. Mieszanine reakcyjna roz¬ ciencza sie 600 ml wody i 10-krotnie ekstrahuje por- 2 cjami po 100 ml chloroformu. Ekstrakt organiczny suszy sie i zateza, pozostalosc rozprowadza sie w 36 ml bis-(trójmetylosililo)-amidu kwasu trójfluorooctowego i 20 ml acetonitrylu. Mieszanine zateza sie, pozosta¬ losc destyluje sie w wysokiej prózni a destylat wpro- 30 wadza sie do wodnego roztworu metanolu. Po 16 go¬ dzinnym pozostawieniu, roztwór zateza sie a pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z metanolu, otrzymujac kwas raturze topnienia 148—150°C. 35 Przyklad LXXII. 32,3 g kwasu 3-(3-chloro-4-pi- perydynofenylo)-2-ketomaslowego pod cisnieniem okolo 15 mm Hg powoli ogrzewa sie do temperatury 175°C i utrzymuje mieszanine w tej temperaturze az do usta- 40 nia wywiazywania sie tlenku wegla. Po uplywie okolo 6 godzin, pozostalosc wprowadza sie do 300 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, przemywa eterem dwuetylowym i zakwasza kwasem solnym do odczynu o wartosci pH = 5,5 buforujac wodnym roz- 45 tworem wodorofosforanu dwupotasowego, po czym eks¬ trahuje sie calosc eterem dwuetylowym. Ekstrakt orga¬ niczny suszy sie, zateza a pozostalosc krystalizuje sie z heksanu. Otrzymuje sie kwas 2^(3-chloro-4-piperydy- nofenylo)-propionowy o temperaturze topnienia 95— 50 97°C, którego sól sodowa po przekrystalizowaniu z eteru dwuetylowego wykazuje temperature topnienia 206—210°C i którego chlorowodorek po przekrysta¬ lizowaniu z mieszaniny etanolu i eteru dwuetylowego topnieje w temperaturze 198—200°C. 55 Substrat mozna wytwarzac w podany nizej sposób.Mieszanine 93 g 3Tchloro-4-nitroetylobenzenu, 127 g chlorku oksalilu i 300 ml bezwodnego nitrobenzenu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 48 godzin. Po ochlodzeniu miesza- 60 nine te rozciencza sie woda a otrzymany roztwór eks¬ trahuje sie eterem dwuetylowym, otrzymujac kwas 3- -(3-chloro-4-nitrofenylo)-2-ketomaslowy, który dalej sto¬ suje sie bez dodatkowego oczyszczania.Mieszanine 100 g kwasu 3-(3-chIoro-4-nitrofenylo)- 65 58 -2-ketomaslowego w 200 ml kwasu octowego uwódar- nia sie pod cisnieniem 3 atmosfer w obecnosci 3 g 10% katalizatora palladowego na nosniku weglowym.Po zakonczonym wchlanianiu wodoru, mieszanine reak¬ cyjna saczy sie a przesacz pod zmniejszonym cisnie¬ niem zateza sie, otrzymujac kwas 3-{4-amino-3^chloro- fenylo)-2-ketomaslowy.Mieszanine 95 g kwasu 3-(4-amino-chlotofeaykj2- -ketomaslowego, 129 g 1,5-dwubromopentanu, 106 % weglanu sodowego i 300 ml dwumetyloformamidu ogrze¬ wa sie w ciagu 5 godzin w temperaturze 100°C a na¬ stepnie zateza do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 5 % wodnym roztworze wodorotlenku sodowego, prze¬ mywa eterem dwuetylowym i zakwasza kwasem sol¬ nym do odczynu o wartosci pH = 5. Calosc ekstra¬ huje sie eterem dwuetylowym, roztwór organiczny prze¬ mywa sie woda, suszy i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac kwas 3-(3-chloro-4-pipery- dynofenylo)-2-ketomaslowy. • Przyklad LXXIII. Mieszanine 20,4 g N,N-dwu- metylo-4-pirolinobenzyloaminy, 15,6 g jodku metylu i 200 ml bezwodnego metanolu ogrzewa sie w tern* peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut i rozciencza sie eterem dwuetylowym. Otrzy¬ many czwartorzedowy metylojodek odsacza sie i roz¬ puszcza w nieznacznej ilosci 50% wodnego roztworu etanolu. Roztwór miesza sie z 66,4 g cyjanku potasu a mieszanine te ogrzewa sie w zamknietej rurze w temperaturze 160°C w ciagu 8 godzin, po czym chlo¬ dzi sie i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Ekstrakt organiczny suszy sie, odsacza i zateza, otrzymujac 4-pirolinofenylo-acetonitryl, który w podczerwonym widmie absorpcyjnym wykazuje podstawowe pasmo przy 2110 cm—i.Przyklad LXXIV. Do roztworu 3 g chlorku 4-piperydynobenzoilu w nieznacznej ilosci chlorku ety¬ lenu mieszajac dodaje sie kroplami roztwór dwuazo- etanu w eterze dwuetylowym w temperaturze 5—10°C dotad, az przestanie znikac zólte zabarwienie. Po po¬ zostawieniu w ciagu 3 godzin w temperaturze 20— 25°C, mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc wprowadza sie do 20 ml eta¬ nolu a roztwór mieszajac dodaje sie kroplami do mieszaniny 0,25 g tlenku srebra, 0,6 g bezwodnego weglanu sodowego, 0,4 g tiosiarczanu sodowego i 3 ml wody w temperaturze 50—60°C. Nastepnie temperature powoli podwyzsza sie, mieszanine mieszajac ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 1 godziny, po czym saczy. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pozostalosc wprowadza sie do eteru dwuetylowego, przez roztwór przepuszcza sie gazowy chlorowodór, a osad przekrystalizowuje sie z acetonu, otrzymujac chlorowodorek a-(4-piperydynofenylo)-pro- pianu-etylowego o temperaturze topnienia 190—192°C.Zwiazek wyjsciowy sporzadza sie w podany nizej sposób. Mieszanine 16,8 g 4-fluorobenzoesanu etylowe¬ go, 25 ml piperydyny i 75 ml sulfotlenku dwumety- lowego ogrzewa sie w ciagu 30 godzin na lazni pa¬ rowej. Calosc wylewa sie na lód a mieszanine te ekstra¬ huje sie eterem dwuetylowym. Ekstrakt organiczny osu¬ sza sie, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 4-piperydynobenzoesan etylowy.Do roztworu 20 g 4-piperydyno-benzoesanu etylowe-74826 go w 10 ml toluenu dodaje sie 20,8 g pieciochlorku fosforu, a otrzymana mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 3 godzin, po czym azeotropowo za- teza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac chlorek 4-piperydyno-benzoilu, który stosuje sie dalej bez do- 5 datkowego oczyszczania.Przyklad LXXV. Roztwór 2,1 g chlorku 4-(3-pi- rolinylo)-l-benzoilu w nieznacznej ilosci chlorku etylenu mieszajac w temperaturze 5—10°C zadaje sie eterowym roztworem dwuazometanu do momentu, az przestanie 10 znikac zólte zabarwienie. Po 3 godzinnym pozostawie¬ niu w temperaturze 20—25°C zateza sie mieszanine reakcyjna pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozprowadza sie w 20 ml dioksanu i roztwór ten wkrapla sie do mieszaniny 0,25 tlenku srebra, 0,6 g 15 bezwodnego tiosiarczanu sodowego i 30 ml wody, przy czym miesza sie w temperaturze 50—60°C. Nastepnie temperature powolij podwyzsza sie do 90-^100°C i ca¬ losc miesza w ciagu dalszej 1 godziny. Mieszanine po ochlodzeniu zakwasza sie dodatkiem kwasu solnego 20 do odczynu o wartosci pH — 5,5 i ekstrahuje eterem.Ekstrakt organiczny przemywa sie woda, suszy i za¬ teza, otrzymujac z pozostalosci kwas -l)-fenylo]-octowy o temperaturze topnienia 162—165°C. 25 Przyklad LXXVI. Mieszanine 77 g alkoholu a- -cyklopropylo-4-piperydynobenzylowego, 15 g wody, 17 g karbonylku niklu, 5 g szesciowodzianu chlorku niklu i 5 ml stezonego kwasu solnego traktuje sie w auto¬ klawie tlenkiem wegla pod cisnieniem 54 atmosfer. 30 Autoklaw wstrzasajac ogrzewa sie w ciagu 16 godzin w temperaturze zewnetrznej 300°C, po czym chlodzi i rozprowadza pozostalosc w wodzie. Odczyn dopro¬ wadza sie amoniakiem do wartosci pH = 5,2, miesza¬ nine ekstrahuje sie eterem, a ekstrakt organiczny prze- 35 mywa sie woda, osusza, saczy i zateza. Pozostalosc krystalizuje sie w metanolu, otrzymujac kwas a-cyklo- propylo-a-(4-piperydynofenylo)-octowy o temperaturze 149—15i°C Przyklad LXXVII. Mieszanine 3*6 g a-cyklopro- *° pylo-a-(4-piperydynofenylo)-malonianu dwuetylowego, 50 ml etanolu i 40 ml 25% wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc za¬ kwasza sie 50% kwasem siarkowym i mieszanine ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 4 godzin w otwartym naczyniu reakcyjnym. Calosc wylewa sie na lód, doprowadza sie wodnym roztworem wodorotlenku sodowego odczyn do wartosci pH = 5,5 i ekstrahuje eterem. Ekstrakt organiczny przemywa sie woda, osu¬ sza i zateza, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu, otrzymujac kwas a-cyklopropylo- dynofenylo)-octowy o temperaturze topnienia 149— 151 °C. 45 50 55 Przyklad LXXVIII. Roztwór 5 g chlorowodorku a-chloro- w 100 ml dioksanu uwadarnia sie,w obecnosci 0,5 g 10% katalizatora palladowego na nosniku weglowym 60 pod cisnieniem 4,6 atmosfer i w temperaturze 50°C do wchloniecia teoretycznie obliczonej ilosci wodoru.Mieszanine saczy sie, przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc przekrystalizo¬ wuje sie z acetonu, otrzymujac chlorowodorek a-(4-pi- 65 perydynofenylo)-propionianu etylowego o temperaturze topnienia 190—192°C.Zwiazek wyjsciowy sporzadza sie w podany nizej sposób. Do mieszaniny 2,4 wiórków magnezowych w 100 ml czterowodorofuranu dodaje sie 20,2 g 4-bro- monitrobenzenu, otrzymana mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna do prze- reagowania calej ilosci magnezu. Do calosci dodaje sie kroplami roztwór 5,8 g pirogronianu etylowego w 75 ml czterowodorofuranu, otrzymana mieszanine ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin, zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem, rozciencza woda i ekstrahuje eterem dwuetylo- wym. Ekstrakt organiczny osusza sie i odparowuje, otrzymujac a-hydroksy-a-(4-nitrofenylo)-propionian ety¬ lowy.Roztwór 15 g a-hydroksy-(4-nitrofenylo)-propianianu etylowego w 50 ml kwasu octowego lodowatego uwa¬ darnia sie w obecnosci 1 g 10% katalizatora pallado¬ wego na nosniku weglowym pod cisnieniem atmosfe¬ rycznym w temperaturze pokojowej do wchloniecia te¬ oretycznie obliczonej ilosci wodoru. Mieszanine saczy sie a przesacz zateza, otrzymujac a-hydroksy-a-(4-ami- nofenylo)-propionian etylowy.Mieszanine 2,1 g a-hydroksy-a-(4-aminofenylo)-pro- pionianu etylowego, 2,3 g 1,5-dwubromopentanu, 2,3 g weglanu sodowego i 20 ml dwumetyloformamidu mie¬ sza sie w ciagu 5 godzin na lazni wodnej i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wprowadza sie do wody z lodem, odczyn doprowadza sie kwasem solnym do wartosci pH = 5 a mieszanine ekstrahuje sie eterem dwuetylowym. Ekstrakt organiczny osusza sie i odparowuje, otrzymujac nofenylo)-propionian etylu.Mieszanine 3 g a-hydroksy-a-(4-piperydynofenylo)- -propionianu etylowego, 10 ml chlorku tionylu i 20 ml chlorku metylenu ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna i od¬ parowuje, otrzymujac a-chloro-a-(4-piperydynofenylo)- -propionian etylowy, który dalej stosuje sie bez do¬ datkowego oczyszczania.Przyklad LXXIX. Mieszanine 5 g kwasu a-cy- klopropylideho-a-(4-piperydynofenylo)-octowego, 50 ml 95% wodnego roztworu etanolu i 0,1 g 10% kata¬ lizatora palladowego na nosniku weglowym uwadar¬ nia sie w pokojowej temperaturze do wchloniecia te¬ oretycznie obliczonej ilosci wodoru, po czym saczy sie. Przesacz odparowuje sie a pozostalosc przekrysta¬ lizowuje sie z metanolu, otrzymujac kwas a-cyklopro- pylo-a-(4-piperydynofenylo)-octowy o temperaturze topnienia 148—150°C.Substrat wytwarza sie w podany nizej sposób. Do odczynnika Grignard'a, sporzadzonego z 24 g 4-pipe- rydyno-bromobenzenu i 2,4 g magnezu w 150 ml czte¬ rowodorofuranu, mieszajac wkrapla sie roztwór 12,8 g cyklopropyloglioksylanu metylowego w 20 ml cztero¬ wodorofuranu. Mieszanine ogrzewa" sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, chlodzi do temperatury pokojowej i dodaje 2 ml wody.Calosc saczy sie, przesacz miesza sie z 5 g wodoro¬ tlenku sodowego w 10 ml wody, mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin i odparowuje. Pozostalosc wprowa¬ dza sie do 100 ml kwasu octowego lodowatego, chlo-74820 41 dzac dodaje sie 30 ml 85% kwasu siarkowego i mie¬ szanine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 50°C, rozciencza woda, odczyn doprowadza sie wod¬ nym roztworem wodorotlenku sodowego do wartosci o pH = 4 i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Ekstrakt ten przemywa sie woda, osusza i odparowuje, otrzy¬ mujac kwas a-cyklopropylideno-a-(4-piperydynofenylo)- -octowy, który stosuje sie dalej bez dodatkowego oczy- Przyklad LXXX. Mieszanine 5 g kwasu a-(4- -piperydynofenylo)-akrylowego, 0,5 g tlenku platyny i 150 ml 95% wodnego roztworu etanolu uwadarnia sie w temperaturze pokojowej do ustania wchlaniania wodoru. Calosc saczy sie, przesacz zakwasza sie kwa¬ sem solnym i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny izopropanolu i eteru dwuetylowego, otrzymujac chlo¬ rowodorek kwasu a-(4-piperydynofenylo)-propionowego o temperaturze topnienia 211—214°C i z wydajnoscia równa 18% wydajnosci teoretycznej.Substrat wytwarza sie w podany nizej sposób. Do odczynnika Grignard'a, sporzadzonego z 4,8 g 4-pipe- rydyno-bromobenzenu i 0,5 g magnezu w 50 ml czte- rowodorofuranu, mieszajac wkrapla sie roztwór 2 g pirogronianu metylowego w 5 ml czterowodorofuranu.Po 3 godzinnym ogrzewaniu calosci w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszanine te chlodzi sie do temperatury pokojowej, dodaje sie 0,5 ml wody i saczy mieszanine. Do przesaczu dodaje sie 50 ml 25% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, mie¬ szanine ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i zateza. Zatezona mie¬ szanine chlodzac zadaje sie 30 ml kwasu octowego lodowatego i 10 ml 85% kwasu siarkowego. Calosc miesza sie w temperaturze 50°C w ciagu 1 godziny, rozciencza woda, doprowadza odczyn do wartosci pH = 5,5 dodajac roztwór wodny wodorotlenku sodo¬ wego i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Ekstrakt orga¬ niczny przemywa sie woda, osusza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac kwas rydynofenylo)-akrylowy.Przyklad LXXXI. Mieszanine 10 g lrfenylo-3- piroliny, 3 g kwasu chlorooctowego i 7 g chlorku glinowego miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 24 godzin i w temperaturze 60°C w ciagu 6 godzin, po czym calosc wylewa sie na lód. Wodna mieszanine przemywa sie eterem, doprowadza odczyn do wartosci pH = 5,3 za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje eterem. Ekstrakt organiczny przemywa sie woda, osusza i odparowuje.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzymu¬ jac kwas 4-(3-pirolinylo-l)-fenylooctowy o temperaturze topnienia 162—165°C.Przyklad LXXXII. Mieszanine 20,3 g 4-fluoro- fenylo-acetonitrylu, 50 ml piperydyny i 45 ml sul- fotlenku dwumetylowego ogrzewa sie w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 96 godzin, po czym wylewa sie na lód. Warstwe wod¬ na ekstrahuje sie eterem, ekstrakt organiczny osusza sie i zateza, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z heksanu. Otrzymuje sie 4-piperydynofenyloacetonitryl o wzorze 35 i o temperaturze topnienia 64—67°C. 42 Przyklad LXXXIII. Roztwór 5 g chlorku 3-chlo- ro-4-morfolinobenzylu w 10 ml sulfotlenku dwume¬ tylowego mieszajac wkrapla sie do zawiesiny 2,5 g wysuszonego pod próznia cyjanku sodowego w 50. ml 5 sulfotlenku dwumetylowego, przy czym podczas doda¬ wania osiaga sie temperature 40CC. Mieszanine miesza sie w ciagu 0,5 godziny w temperaturze 60°C, chlodzi sie, zadaje 250 ml wody z lodem i ekstrahuje miesza¬ nina octan etylowy : eter =1:1. Ekstrakt organiczny 10 osusza sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru naftowego, otrzymujac 3-chloró-4-morfolinofenylo-acetonitryl ó wzorze 14a i o temperaturze topnienia 124^126*C.Substrat mozna wytworzyc w sposób podany nizej. 15 Mieszanine 200 g kwasu 4-chloro-3-nitrobenzoesowego i 400 ml morfoliny ogrzewa sie w ciajgu 5 godzin w temperaturze 140°C i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozprowadza sie w 4000 ml wody i 1500 ml etanolu i mieszanine zakwasza sie 2n 20 kwasem solnym do odczynu o wartosci pH = 3. Pow¬ staly osad odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac kwas 4-morfolino-3-nitrobenzoesowy o tem¬ peraturze topnienia 175—176°C.Substrat mozna wytworzyc w podany nizej sposób. 25 Mieszanine 80 g kwasu 4-morfoIino-3-nitrobenzbeso- wego, 500 ml metanolu i 30 ml stezonego kwa¬ su siarkowego ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. 30 Pozostalosc rozprowadza sie w wodzie, roztwór lekko alkalizuje sie wodnym roztworem wodorotlenku sodo¬ wego i ekstrahuje octanem etylowym. Ekstrakt orga¬ niczny przemywa sie woda, osusza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizo- 35 wuje sie z mieszaniny eteru i eteru naftowego, otrzy¬ mujac 4-morfolino-3-nitrobenzoesan metylowy, o tempe¬ raturze topnienia 97—99°C.Mieszanine 96,5 g 4-morfolino-3-nitrobenzoesanu me¬ tylowego, 500 ml etanolu i 5 g 10% katalizatora pal- 40 ladowego na weglu aktywowanym uwadarnia sie do wchloniecia teoretycznie obliczonej ilosci wodoru (w ciagu okolo 6 godzin). Mieszanine rozciencza sie 500 ml dwumetyloformamidu, ogrzewa sie do stanu wrze¬ nia i saczy, przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym 45 cisnieniem do okolo % objetosci poczatkowej i chlo¬ dzi, a powstaly osad odsacza sie, otrzymujac 3-amino- -4-morfolinobenzoesan metylowy o temperaturze topnie¬ nia 189—191°C.Mieszanine 82 g 3-amino-4-morfolinobenzoesanu me- 50 tylowego, 500 ml etanolu, 60 ml 10 n wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodowego i 200 ml wody ogrzewa sie w ciagu 3 godzin na lazni parowej, po czym trak¬ tuje 1 g wegla aktywowanego. Mieszanine odsacza sie na goraco, przesacz chlodzi sie i zakwasza stezonym 55 kwasem solnym do odczynu o wartosci pH = 3—4.Powstaly osad odsacza sie, otrzymujac kwas 3-amino- -4-morfolinobenzoesowy o temperaturze topnienia 250—252°C (z rozkladem).Mieszanine 110 g kwasu 3-amino-4-morfolino-benzo- 60 esowego i 700 ml stezonego kwasu solnego mieszajac zadaje sie w temperaturze 0°C kroplami roztworu 50 g azotynu sodowego w 200 ml wody. Otrzymany roztwór mieszajac i chlodzac dodaje sie powoli do roztworu 80 g swiezo sporzadzonego chlorku miedzia- 65 wego w 300 ml stezonego kwasu solnego, utrzymujac74820 43 temperature 10—15°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym rozciencza sie woda. Powstaly osad odsacza sie, roz¬ puszcza w wodnym roztworze wodoroweglanu sodo¬ wego a roztwór traktuje sie weglem aktywowanym, po czym saczy. Przesacz zakwasza sie kwasem solnym do odczynu o wartosci pH = 3—4, otrzymany osad od¬ sacza sie i przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac kwas 3-chloro-4-morfolinobenzoesowy o temperaturze topnienia 195—196°C.Mieszanine 38 g kwasu 3-chloro-4-morfolinobenzo- esowego, 250 ml etanolu i 17 ml stezonego kwasu siar¬ kowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1 godziny i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc traktuje sie lodem i nasyconym wodnym roztworem weglanu potasowego az do odczynu zasadowego, po czym calosc ekstrahuje sie eterem a ekstrakt organiczny suszy sie i zateza.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny eteru i eteru naftowego, otrzymujac 3-chloro-4-morfolinoben- zoesan etylowy o temperaturze topnienia 75—76°C.Roztwór 30 g 3-chloro-4-morfolinobenzoesanu etylo¬ wego w 50 ml dioksanu mieszajac wkrapla sie do zawiesiny 5 g wodorku litowoglinowego w 400 ml dioksanu utrzymujac temperature 70° C, po czym mie¬ sza sie nadal w ciagu ^ godziny. Mieszanine chlodzi sie, ostroznie rozciencza woda i saczy. Pozostalosc na saczku przemywa sie dioksanem a przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozprowadza sie w eterze, roztwór wytrzasa sie z weglem aktywo¬ wanym i saczy, przesacz zateza sie a pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie z mieszaniny eteru i eteru nafto¬ wego, otrzymujac alkohol 3-chloro-4-morfolinobenzylo- wy o temperaturze topnienia 80—81°C.Mieszanine 17 g alkoholu 3-chloro-4-morfolinoben- zylowego, 200 ml benzenu i 20 g chlorku tionylu ogrze¬ wa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, chlodzi i saczy. Przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozprowadza sie w wodzie z lodem i ekstrahuje eterem. Ekstrakt organiczny przemywa sie wodnym roztworem wodoro¬ weglanu sodowego, saczy i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru naftowego, otrzymujac chlorek 3-chloro-4-morfolinobenzylu o temperaturze topnienia 58—60°C.Przyklad LXXXIV. Roztwór 3 g 2-(4-piperydy- nofenylo)-propanolu w nieznacznej ilosci kwasu octo¬ wego mieszajac traktuje sie kroplami stezonego roz¬ tworu trójtlenku chromu w 50% wodnym roztworze kwasu octowego do momentu, gdy nie nastepuje juz zmiana zabarwienia. Mieszanine miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 16 godzin, nastepnie wlewa do wody i doprowadza odczyn roztworu za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku sodowego do wartosci pH = 5,5. Calosc ekstrahuje sie eterem dwuetylowym, ekstrakt organiczny suszy sie, saczy i odparowuje, a pozostalosc rozprowadza sie w 20 ml toluenu i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie z mieszaniny eteru dwuetylowego i eteru naftowego, otrzymujac kwas a-(4-piperydynofeny- lo)-propionowy o temperaturze topnienia 91—94°C.Substrat mozna wytwarzac w sposób podany nizej.Roztwór 3,9 g w nieznacznej ilosci eteru dwuetylowego mieszajac 44 15 wkrapla sie do mieszaniny 1,5 g wodorku litowogli¬ nowego i 25 ml eteru dwuetylowego. Mieszanine ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 2 godzin, po czym pozostawia w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin i rozciencza 50 ml wody. Warstwe wodna ekstrahuje sie eterem dwuetylowym a polaczone roz¬ twory organiczne suszy sie, saczy i odparowuje, otrzy¬ mujac 2-(4-nitrofenylo)-propanol.Mieszanine 3 g 2^(4-nitrofenylo)-propanolu i 0,2 g 20% katalizatora palladowego na nosniku weglowym w 100 ml octanu etylowego uwadarnia sie w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem normalnym az do zakon¬ czenia wchlaniania wodoru. Calosc saczy sie, przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 2^(4-aminofenylo)-propanol.Mieszanine 1,6 g 2-(aminofenylo)-propanolu, 2,3 g 1,5-dwubromopentanu i 2,5 g wodoroweglanu sodowego w 50 ml etanolu mieszajac ogrzewa sie na lazni pa¬ rowej w temperaturze wrzenia w ciagu 16 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje. Pozostalosc rozprowadza sie w wodzie, mieszanine ekstrahuje sie eterem dwuetylowym a ekstrakt organiczny suszy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc destyluje sie, otrzy¬ mujac 2-(4-piperydynofenylo)-propanol jako frakcje 2 wrzaca w temperaturze 250°C pod cisnieniem 756 mm.Jego roztwór w niewielkiej ilosci eteru dwuetylowego zakwasza sie roztworem chlorowodoru w eterze dwu¬ etylowym, otrzymujac jako osad chlorowodorek 2-(4- -piperydynofenylo)-propanolu o temperaturze topnienia 30 184—186°C PL PL

Claims (26)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów 3 karboksylowych o wzorze Id, w którym Ri oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik cyklo- alkilowy lub nizszy rodnik cykloalkiloalkilowy, Ph oznacza rodnik 1,3- lub 1,4-fenylenowy ewentualnie 40 podstawiony atomem chlorowca, grupa trójfluoromety- lowa, nitrowa lub aminowa, dalej wystepujaca we wzo¬ rze Id grupa o wzorze Ib oznacza ewentualnie pod¬ stawiona grupa hydroksylowa, keto lub nizsza ajka- noiloksylowa, nizsza grupe alkilenoaminowa lub alke- 45 nylenoaminowa, nizsza grupe N'-alkiloazaalkilenoami- nowa lub nizsza grupe oksaalkilenoaminowa, przy czym ewentualnie obecne dwa heteroatomy sa od siebie oddalone o co najmniej dwa atomy wegla, a R ozna¬ cza wolna lub zestryfikowana nizszym rodnikiem alki- 50 lowym grupe karboksylowa, grupe karbamoilowa, gru¬ pe morfolinokarbonylowa, grupe morfolinokarbonylowa lub grupe cyjanowa, ewentualnie w postaci soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Xi stanowi ugrupowanie o wzorze 55 —C(Ri)(R2)—Yi, przy czym Yi oznacza atom metalu alkalicznego, grupe chlorowcomagnezowa lub reaktyw¬ na, zestryfikowana grupe hydroksylowa, poddaje sie re¬ akcji -L reaktywna pochodna kwasu weglowego lub kwasu mrówkowego, przy czym co najwyzej jeden z 60 reagentów zawiera atom metalu, albo utlenia sie zwia¬ zek o wzorze 2, w którym Xi stanowi ugrupowanie o wzorze —C(Ri)(R2)—Y2, przy czym Y2 oznacza grupe hydroksymetylowa, borylometylowa, formylowa, nizsza 1-alkenylowa, nizsza alkenoilowa lub karbo- 65 ksykarbonylowa, albo dekarbonyluje sie zwiazek o74820 45 wzorze 2, w którym Xj stanowi ugrupowanie o wzo¬ rze —C(Ri)(R2)—Y2, przy czym Y2 oznacza grupe amoniowa, poddaje sie reakcji z cyjankiem metalu, albo zwiazek o wzorze 2, w którym Xi oznacza grupe acetylowa, poddaje sie reakcji' z siarka w "obecnosci morfoliny, albo zwiazek o wzorze 2, w którym Xi oznacza grupe chlorowcókarbonylowa, zadaje sie zwiaz¬ kiem R2-dwuazowym i przegrupowuje na drodze hy¬ drolizy, alkoholizy, amonólizy lub aminolizy, albo dekarboksyluje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Xi oznacza ewentualnie przeksztalcona funkcyjnie grupe o wzorze —C(Ri°)(R2)—C(=Q—OH, przy czym Ri° oznacza grupe karboksylowa, albo w zwiazku o wzo¬ rze 2, w którym Xi stanowi ewentualnie przeksztal¬ cona funkcyjnie grupe o wzorze —C(Ri°XR2)—C(=0) —OH lub —C(=R2°)—C(=Q—OH, przy czym Ri° oznacza ewentualnie reaktywna, zestryfikowana grupe hydroksylowa, a R2° oznacza nizsza grupe alkilideno- wa lub grupe cykloalkilidenowa, na drodze redukcji odszczepia lub przeksztalca sie podstawnik Ri° lub R2°, albo zwiazek o wzorze 2, w którym Xi oznacza atom Wodoru lub atom metalu lub ugrupowanie me¬ tali, poddaje sie reakcji z ewentualnie przeksztalconym funkcyjnie zwiazkiem o wzorze Y3—0(Ri)(R2)—C(=0) —OH, w którym Y3 oznacza reaktywna, zestryfikowa- na grupe hydroksylowa, albo zwiazek o wzorze 3a, w którym X2 oznacza reaktywna, zestryfikowana grupe hydroksylowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze lc, albo zwiazek o wzorze 3a, w którym X2 ozna¬ cza pierwszorzedowa grupe aminowa, zadaje sie reak¬ tywnym, zestryfikowanym glikolem o wzorze HO—A—OH lub odpowiadajaca jemu reaktywna, funk¬ cyjna pochodna kwasowa, i w razie potrzeby otrzy¬ many ester lub otrzymany amid, tioamid lub nitryl hydrolizuje sie do wolnego kwasu, i/lub otrzymany wolny kwas estryfikuje sie, i/lub otrzymany ester lub otrzymana sól lub nitryl z atomem wodoru w poloze¬ niu -a metalizuje i poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem alkoholu o wzorze Ri—OH i/lub R2OH, i w otrzymanym zwiazku z nienasycona grupa Ph chlorow¬ cuje lub nitruje sie te grupe, i w razie potrzeby, wpro¬ wadzona grupe nitrowa redukuje sie do grupy amino¬ wej, i/lub otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek lub otrzymany wolny zwiazek przeprowadza sie w sól, i/lub otrzymana mieszanine, izomerów roz¬ dziela sie na poszczególne izomery.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze Id, w któ¬ rym R, Ri, R2 i Ph maja znaczenie podane w zastrz. 1, a grupa o wzorze Ib oznacza nizsza grupe alkile- noaminowa, nizsza grupe alkenylenoaminowa, nizsza grupe azaalkilenoaminowa lub nizsza grupe oksaalki- lenoaminowa, przy czym dwa heteroatomy sa polaczo¬ ne poprzez co najmniej dwa atomy wegla, albo soli tych zwiazków, zwiazek o wzorze 2, w którym Xi stanowi ugrupowanie o wzorze —C(Ri)(R2)—Yi, przy czym Yi oznacza atom metalu alkalicznego, grupe chlorowcomagnezowa lub reaktywna, zestryfikowana grupe hydroksylowa, poddaje sie reakcji z reaktywna pochodna kwasu weglowego lub kwasu mrówkowego, przy czym co najwyzej jeden z reagentów zawiera atom metalu, albo utlenia sie zwiazek o wzorze 2, w którym Xi stanowi ugrupowanie o wzorze —C(Ri)(R2)—Y2, przy czym Y2 oznacza grupe hydro- ksymetylowa, borylómetylowa, formylowa, nizsza 1-al- 65 46 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 kenylowa, nizsza alkenoilowa lub karboksykarbonylo- wa, albo zwiazek o wzorze 2, w którym Xi stanowi ugrupowanie o wzorze —0(Ri)(R2)—Y2, przy czym Y2 oznacza grupe amoniowa, poddaje sie reakcji z cyjankiem metalu, albo zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym Xi oznacza grupe acetylowa, poddaje sie reakcji z siarka w obecnosci morfoliny, albo zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym Xi oznacza grupe chlorowcókarbo¬ nylowa, zadaje sie zwiazkiem R2-dwuazowym i prze¬ grupowuje na drodze hydrolizy, alkoholizy, amonólizy lub aminolizy, albo dekarboksyluje sie zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym Xi stanowi ewentualnie przeksztalcona funksyjnie grupe o wzorze —C(Ri°)(R2)—C(=0)—OH, przy czym Ri° oznacza grupe karboksylowa, albo w zwiazku o wzorze 2, w którym Xi stanowi ewen¬ tualnie przeksztalcona funkcyjnie grupe o wzorze —C(Ri°)(R2)—C(=0)—OH lub —C(=R2°)—C(=0)— —OH, przy czym Ri° oznacza grupe hydroksylowa, a R2° oznacza nizsza grupe alkilidenowa lub grupe cykloalkilidenowa, na drodze redukcji odszczepia lub przeksztalca sie podstawnik Ri° lub R2° al¬ bo zwiazek o wzorze 3a, w którym X2 ozna¬ cza reaktywna, zestryfikowana grupe hydroksy¬ lowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze lc, albo zwiazek o wzorze 3a, w którym X2 oznacza pierwszorzedowa grupe aminowa, zadaje sie reaktyw¬ nym zestryfikowanym glikolem o wzorze HO—A—OH, i w razie potrzeby otrzymany ester lub otrzymany amid, tioamid lub nitryl hydrolizuje sie do wolnego kwasu, i/lub otrzymany wolny kwas estryfikuje sie i/lub otrzymany ester lub otrzymana sól lub nitryl z atomem wodoru w polozeniu a- metalizuje i pod¬ daje sie reakcji z reaktywnym estrem alkoholu o wzo¬ rze Ri—OH i/lub R2—OH, i w razie potrzeby w otrzymanym zwiazku z nienasycona grupa Ph chlo¬ rowcuje lub nitruje sie te grupe, i/lub otrzymany wol¬ ny zwiazek przeprowadza sie w sól, i/lub .otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izo¬ mery.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze Id, w któ¬ rym R, Ri i Ph maja wyzej podane znaczenie, R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub 3—4 czlonowy rodnik cykloalkilowy, a grupa o wzo¬ rze Ib, oznacza nizsza grupe alkilenoaminowa, nizsza grupe azaalkilenoaminowa lub nizsza grupe oksaalkile- noaminowa, przy czym dwa heteroatomy sa polaczone poprzez cb najmniej dwa atomy wegla, albo soli tych zwiazków, zwiazek o wzorze 2, w którym Xi stanowi ugrupowanie o wzorze —C(Ri)(R2)—Yi, przy czym Yi oznacza atom metalu alkalicznego, grupe chlorow¬ comagnezowa, lub reaktywna, zestryfikowana grupe hy¬ droksylowa, poddaje sie reakcji z reaktywna pochodna kwasu weglowego lub kwasu mrówkowego, przy czym co najwyzej jeden z reagentów zawiera atom metalu, albo utlenia sie zwiazek o wzorze 2, w którym Xi stanowi ugrupowanie o wzorze —C(Ri)(R2)—Y2, przy czym Y2 oznacza grupe hydroksymetylowa, formylowa lub karboksykarbonylowa, albo zwiazek o wzorze 2, w którym Xi oznacza grupe acetylowa, poddaje sie reakcji z siarka w obecnosci morfoliny, albo zwiazek o wzorze 2, w którym Xi oznacza grupe chlorowcó¬ karbonylowa, zadaje sie zwiazkiem R2-dwuazowym i przegrupowuje na drodze hydrolizy, alkoholizy, amo¬ nólizy lub aminolizy, albo dekarboksyluje sie zwiazek74820 47 48 o wzorze 2, w którym Xi stanowi ewentualnie prze¬ ksztalcona funkcyjnie grupe o wzorze —C(Ri°)(R2)— —C(=0)—OH, przy czym Ri° oznacza grupe karbo¬ ksylowa, albo w zwiazku o wzorze 2, w którym Xi stanowi ewentualnie przeksztalcona funkcyjnie grupe o 5 wzorze —C(Ri°XR2)—C(=0)—OH lub —C(=R2°)— —0(=0)—OH, przy czym Ri° oznacza grupe hydro¬ ksylowa, a R20 oznacza nizsza grupe alkilidenowa lub grupe cykloalkilidenowa, na drodze redukcji odszczepia lub przeksztalca sie podstawnik Ri° lub R2°, albo 10 zwiazek o wzorze 3a, w którym X2 oznacza reaktyw¬ na, zestryfikowana grupe hydroksylowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze lc, albo zwiazek o wzorze 3a, w którym X2 oznacza pierwszo- rzedowa grupe aminowa, zadaje sie reaktywnym, zestry- 15 fikowanym glikolem o wzorze HO—A—OH, i w razie potrzeby otrzymany ester lub otrzymany amid, tioamid lub nitryl hydrolizuje sie do wolnego kwasu, i/lub otrzymany wolny kwas estryfikuje sie i/lub otrzymany ester lub otrzymana sól lub nitryl z atomem wodoru 2o w polozeniu - reaktywnym estrem alkoholu o wzorze Ri—OH i/lub R2—OH, i/lub otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek, lub otrzymany wolny zwiazek przepro¬ wadza sie w sól, w N-tlenek lub w czwartorzedowy 25 zwiazek amoniowy, i/lub otrzymana mieszanine izo¬ merów rozdziela sie na poszczególne izomery.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek, w którego wzorze pod¬ stawnik Yi oznacza atom metalu alkalicznego lub gru- 30 pe chlorowcomagnezowa, i substrat ten poddaje sie reakcji z dwutlenkiem wegla.
5. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek, w którego wzorze pod¬ stawnik Yi oznacza atom metalu alkalicznego lub 35 grupe chlorowcomagnezowa, i substrat ten poddaje sie reakcji z dwutlenkiem wegla.
6. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek, w którego wzorze pod¬ stawnik Yi oznacza atom metalu alkalicznego lub 40 grupe chlorowcomagnezowa, i substrat ten poddaje sie reakcji z dwutlenkiem wegla.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek, w którego wzorze pod¬ stawnik Yi oznacza reaktywna, zestryfikowana grupe 45 hydroksylowa, i substrat ten poddaje sie reakcji z cy¬ jankiem metalu.
8. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek w którego wzorze pod¬ stawnik Yi oznacza reaktywna, zestryfikowana grupe 50 hydroksylowa, i substrat ten poddaje sie reakcji z cy¬ jankiem metalu.
9. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek, w którego wzorze pod¬ stawnik Yi oznacza reaktywna, zestryfikowana grupe 55 hydroksylowa, i substrat ten poddaje sie reakcji z cyjankiem metalu.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek, w którego wzorze pod¬ stawnik Y2 oznacza grupe hydroksymetylowa lub for- 60 mylowa, i substrat ten utlenia sie nadtlenkiem wodoru lub solami lub tlenkami metali ciezkich.
11. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek, w którego wzorze pod¬ stawnik Y2 oznacza grupe hydroksymetylowa lub for- 65 mylowa, i substrat ten utlenia sie nadtlenkiem wodoru lub solami lub tlenkami metali ciezkich.
12. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek, w którego wzorze pod¬ stawnik Y2 oznacza grupe hydroksymetylowa lub for- mylowa, i substrat ten utlenia sie nadtlenkiem wodoru lub solami lub tlenkami metali ciezkich.
13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek, w którego wzorze pod¬ stawnik Y2 oznacza grupe karboksykarbonylowa, i sub¬ strat ten poddaje sie pirolizie.
14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek, w którego wzorze pod¬ stawnik Ri° oznacza grupe karboksylowa, i substrat ten poddaje sie pirolizie w warunkach kwasnych.
15. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek, w którego wzorze pod¬ stawnik Ri° oznacza grupe karboksylowa, i substrat ten poddaje sie pirolizie w warunkach kwasnych.
16. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek, w którego wzorze pod¬ stawnik Ri° oznacza grupe karboksylowa, i substrat ten poddaje sie pirolizie w warunkach kwasnych.
17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek, w którego wzorze Xi oznacza atom wodoru, a reakcje prowadzi sie w obec¬ nosci chlorku glinu.
18. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek, w którego wzorze X2 oznacza atom fluoru.
19. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek, w którego wzorze X2 oznacza atom fluoru.
20. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek, w którego wzorze X2 oznacza atom fluoru.
21. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywny, zestryfikowany glikol o wzorze HO—A—OH stosuje sie dwuhalogenek nizszego alki- lenu, nizszego monoazalkilenu lub nizszego monooksa- alkilenu.
22. Sposób wedlug zast^. 2, znamienny tym, ze jako reaktywny zestryfikowany glikol o wzorze HO—A—OH stosuje sie dwuhalogenek nizszego alki- lenu, nizszego monoazaalkilenu lub nizszego monook- salkilenu.
23. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako reaktywny, zestryfikowany glikol o wzorze HO—A—OH stosuje sie dwuhalogenek nizszego alki- lenu, nizszego monoazaalkilenu lub nizszego monooksa- alkilenu.
24. Sposób wedlug zastrz. 1, lub 4, lub 7, lub 10, lub 13, lub 14, lub 17, lub 18, lub 21, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek utwo¬ rzony na dowolnym etapie sposobu jako produkt po¬ sredni.
25. Sposób wedlug zastrz. 2, lub 5, lub 8, lub 11, lub 15, lub 19, lub 22, znamienny tym, ze jako zwia¬ zek wyjsciowy stosuje sie zwiazek utworzony na do¬ wolnym etapie sposobu jako produkt posredni.
26. Sposób wedlug zastrz. 3, lub 6, lub 9, lub 12, lub 16, lub 20, lub 23, znamienny tym, ze jako zwia¬ zek wyjsciowy stosuje sie zwiazek utworzony na do¬ wolnym etapie sposobu jako produkt posredni.KI. 12p,l/01;6 A N - Ph - C - i 1 R2 Wzor 1 Am -C^- CH - Ra R2' Jfzdr /a CN- JVzdr /6 0 u C-OH 0 D C-OH A0^H Wzor 1c 74820 MKP C07d 29/26; 51/70 O—0-ch2-c—N~b **«¦ tf ITwr 7 A N-Ph-C-R A N-Ph-X. I ' R, Wzor 1d Wzor 2 N-^—CH,—4__0- 0—CH2CH3 Wzór 8 A N - Ph - Wzor 2a A^N-Ph-H Wzor 2b <0N C3 CH C ° CH2CH3 CH, 0 Ri 0 ^^ II I II A N-Ph-C-R X2-Ph-C-C-0H Wzor 9 Wzór 2c R. i R2 Wzor 3 t -CH. N 0 X2-Ph-C -R O ^ICH2-C-NH2 I R2 Wzor 3a Wzór 10 Wzor 4 ""O" CH2~ C " K3 (T~ ^^^CH,—C—N~0 Wzor 5 Wzór 1iKI. 12p,l/01;6 74820 N^—CH2—C—0—CH Wzór 12 MKP C07d 29/26; 51/70 0 N—<= CH2 c OH Cl Wzór 17 N—C3^~CH—c— OH CH3 Wzór 13 \ 0-Ai-CH2—C—0—CH, Wzór 18 tON-^C^-CH2— C—OH \ N CH2—C OH Wzór 14 O U -CH2—C=N Cl Wzór Ha Wzór 19 Cl -CH2—C—OH Wzór 20 O O; l—<^^— CH2— C OH Cl Wzór 15 CN^C^^CH2—c—0H Wzór 21 M CH2—C=N Cl O CH C-0-CH2CH3 CH, Wzór 16 Wzór 22KI. 12p,l/01;6 74820 C—0~CH2—C—OH CH, Wzór 23 MKP C07d 29/26; 51/70 0 N-^-CH—C—OH Wzór 29 C3--0—ch,—c—o o CH—C—OCH, A Wzór 24 Wzór 30 C—OH —NH, Wzór 26 hsc—0-^C_-ch,—c—if~b Wzór 31 H3C—N N 0 -CH,—C OH _/" ^n2 Wzór 32 0 0~^N—<^^^CH—C—0C,H 2 "5 CH, Wzór 27 Wzór 33 Cl CH—C—0C2H5 CH, 0 N 0 CH—C—OH Wtór "Q Wzór 34KI. 12p,l/01;6 74820 MKP C07d 29/26; 51/70 Wzór 35 0 C3j- N02 CH3 Wzór 36 Cn-o- 2 C—0C2H5 Wzór 37 0 S N—CH—C- CH, 0C2H5 Wzór 38 Wzór 39 OH Wiór 40KI. 12p,l/01;6 74820 MKP C07d 29/26; 51/70 0 CH2—C—OH Wzór 41 N--T —CH—C OH NH2 CH, Wzór 42 CH3 O COOH mór 43 o-o-ch-L 0CoH 2n5 CU Wzór 44 E^N-O^-CH^-OC 2H5 Wzór45 Wzdr46KI. 12p,l/01;6 74820 MKP C07d 29/26; 51/70 0 o C"—CH. -«-( 2— *-—OC2H c Wzór 47 O II D^O^-CH—c—0C2H5 CH2- HO^^N" Wzór 48 0 Wzór 49 H0^3 ^O^cH2-C-<^0 I4ftjr5 0 0 CH3-C-0-<3i—o^CH2-i!-oc2H, WSW-5/ fl o CH3-C-0^^3^CH-L-0C,H 2n5 CH3 Wzór 52 CH3 0 E^^-^-oc2h5 CH3 Wzór 53 0 D-Q-cH-l!-oH CH2— Wzór 54KI. 12p,l/01;6 74820 MKP C07d 29/26; 51/70 ' y—V/H2" ,J-< ^^CHo—C—OC2H5 Wzór 55 o*- ?, ^ j— CH—C— 0C2H5 CH3 Wzór 55 % CHó-C-0C2H5 Wzór 57 A CH—C—OH CH3 Wzór 58 PL PL
PL13255169A 1968-03-27 1969-03-25 PL74820B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71634768A 1968-03-27 1968-03-27
US75713668A 1968-09-03 1968-09-03
US79086369A 1969-01-13 1969-01-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL74820B1 true PL74820B1 (pl) 1974-12-31

Family

ID=27418953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL13255169A PL74820B1 (pl) 1968-03-27 1969-03-25

Country Status (26)

Country Link
JP (1) JPS5330712B1 (pl)
AR (7) AR193024A1 (pl)
AT (8) AT291237B (pl)
BE (1) BE730520A (pl)
BG (3) BG20339A3 (pl)
CH (11) CH554859A (pl)
CS (8) CS153503B2 (pl)
CY (1) CY809A (pl)
DE (1) DE1913743A1 (pl)
DK (1) DK145226C (pl)
FI (1) FI52579C (pl)
FR (1) FR2004827A1 (pl)
GB (1) GB1268831A (pl)
IE (1) IE33153B1 (pl)
IL (1) IL31861A (pl)
KE (1) KE2542A (pl)
MY (1) MY7500152A (pl)
NL (1) NL162647C (pl)
NO (1) NO132199C (pl)
OA (1) OA03609A (pl)
PH (1) PH12640A (pl)
PL (1) PL74820B1 (pl)
RO (4) RO61382A (pl)
SE (1) SE382812B (pl)
SU (4) SU421191A3 (pl)
YU (3) YU39653B (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2025518A1 (pl) * 1969-06-05 1970-12-10
DE2013376A1 (de) * 1970-03-20 1971-10-07 Merck Patent Gmbh Substituierte Phenylessigsauren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
CS153510B2 (pl) 1974-02-25
FR2004827A1 (pl) 1969-12-05
CS153503B2 (pl) 1974-02-25
BG20567A3 (bg) 1975-12-05
CH563381A5 (pl) 1975-06-30
IL31861A (en) 1974-03-14
YU39653B (en) 1985-03-20
CH566991A5 (pl) 1975-09-30
CH554859A (de) 1974-10-15
PH12640A (en) 1979-07-05
IL31861A0 (en) 1969-05-28
SU419029A3 (ru) 1974-03-05
NL162647B (nl) 1980-01-15
CS153508B2 (pl) 1974-02-25
DK145226C (da) 1983-03-28
NO132199B (pl) 1975-06-23
RO61382A (pl) 1976-10-15
CS153511B2 (pl) 1974-02-25
SU421191A3 (ru) 1974-03-25
FI52579C (fi) 1977-10-10
FI52579B (pl) 1977-06-30
AR193194A1 (es) 1973-04-11
BG20339A3 (bg) 1975-11-05
AR192560A1 (es) 1973-02-28
AT291234B (de) 1971-07-12
AT287685B (de) 1971-02-10
CH563989A5 (pl) 1975-07-15
BG20340A3 (bg) 1975-11-05
AT291242B (de) 1971-07-12
YU39532B (en) 1984-12-31
JPS5330712B1 (pl) 1978-08-29
CH563988A5 (pl) 1975-07-15
AR192864A1 (es) 1973-03-21
SU428600A3 (ru) 1974-05-15
RO66269A (fr) 1979-03-15
GB1268831A (en) 1972-03-29
AT291240B (de) 1971-07-12
DE1913743A1 (de) 1969-11-20
CH563986A5 (pl) 1975-07-15
CH559755A5 (pl) 1975-03-14
YU149975A (en) 1982-06-30
NO132199C (pl) 1975-10-08
AR193025A1 (es) 1973-03-30
CH563985A5 (pl) 1975-07-15
AT291239B (de) 1971-07-12
AT291235B (de) 1971-07-12
AT291241B (de) 1971-07-12
RO66273A (ro) 1981-08-17
IE33153L (en) 1969-09-27
NL6903273A (pl) 1969-09-30
RO64901A (fr) 1979-08-15
CS153506B2 (pl) 1974-02-25
AR193024A1 (es) 1973-03-30
KE2542A (en) 1975-07-25
CS153502B2 (pl) 1974-02-25
IE33153B1 (en) 1974-04-03
DK145226B (da) 1982-10-11
AR194569A1 (es) 1973-07-31
AT291237B (de) 1971-07-12
CS153505B2 (pl) 1974-02-25
SU459886A3 (ru) 1975-02-05
YU200174A (en) 1982-06-30
CH566990A5 (pl) 1975-09-30
CY809A (en) 1976-12-01
CH563983A5 (pl) 1975-07-15
MY7500152A (en) 1975-12-31
BE730520A (pl) 1969-09-26
NL162647C (nl) 1980-06-16
YU200074A (en) 1982-06-30
SE382812B (sv) 1976-02-16
CS153504B2 (pl) 1974-02-25
CH563984A5 (pl) 1975-07-15
AR192699A1 (es) 1973-03-14
YU39926B (en) 1985-06-30
OA03609A (fr) 1971-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3865840A (en) Process of preparing 1,4-diloweralkyl-3-loweralkoxy-carbonyl-2-acetates
CA1210770A (en) Leukotriene antagonists
US4074057A (en) 2-Halopropionic acid and its derivatives
Child et al. Fenbufen, a new anti-inflammatory analgesic: synthesis and structure-activity relationships of analogs
EP0106565A1 (en) Leukotriene antagonists, their production, and compositions containing them
US3509184A (en) Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US4146385A (en) Derivatives of phenoxyalkylcarboxylic acids
EP0012866A1 (en) New 3H-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them
US3993763A (en) Tertiary aminoacids as anti-inflammatory agents
DE2754561C2 (pl)
CS196893B1 (en) 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines
US3894065A (en) Aryl-oxo-alkanoic acids
US5089654A (en) Chalcone derivatives
CA1053251A (en) Phenyalkylamines
US3880916A (en) Cycloaliphatic acids
PL74820B1 (pl)
US3786085A (en) Aryl substituted cycloaliphatic acids
US4389416A (en) Diphenyl ether, diphenyl thioether and diphenyl methane phenol mannich bases
US4304930A (en) Process for the preparation of 2-(3-phenoxy-phenyl)-propionic acid
US3936467A (en) Hydroxyalkylenimino-phenyl-acetic acids
EP0220025B1 (en) 3-perfluoroalkyl-5-hydroxyisoxazoles
FI67370C (fi) Mellanprodukt foer framstaellning av 4-(4-disubstituerade piperidinylmetyl)-3,3-difenyl-2-pyrrolidinoner och foerfarande foer framstaellning av mellanprodukten
US4213905A (en) Preparation of 5-aroyl-1-loweralkylpyrrole-2-acetic acid salts
US3291805A (en) Method for the production of hydroxypicolinic acid
US3681365A (en) Derivatives of acetic acid