Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen a-(Amino-phenyl)-aliphatischen Carbonsäuren, in welchen die Aminogruppe eine cyclische tert.-Aminogruppe darstellt und welche die Formel
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aufweisen, in welcher R, Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe darstellt, R2 Wasserstoff oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, Ph einen gegebenenfalls substituierten Phenylenrest darstellt und A für einen gegebenenfalls substituierten Niederalkylen- oder Mederalkenylen-, einen Azaniederalkylen-, Oxa-niederalkylen- oder Thia-niederalkylenrest, wobei zwei vorhandene Heteroatome durch mindestens ein Kohlenstoffatom voneinander getrennt sind, steht,
oder Salzen von solchen Verbindungen.
Der Ausdruck nieder , wenn vorstehend, wie nachfolgend zusammen mit organischen Radikalen, Gruppen oder Verbindungen verwendet, bedeutet, dass diese Radikale, Gruppen und Verbindungen bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Ein aliphatischer, cycloaliphatischer oder cycloaliphatischaliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist z. B. eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylniederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe.
Eine Niederalkylgruppe R1 oder R2 ist z. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl- oder Isoheptylgruppe. Ein Niederalkenylrest ist z. B. ein Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, 3-Butenyl- oder 1-Pen- tenylrest.
Eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe R2 weist vorzugsweise 3-7 Ringkohlenstoffatome auf und ist gegebenen falls durch bis zu 4 Niederalkylgruppen substituiert. Solche Reste sind z. B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, die gegebenenfalls bis zu 4 Methylgruppen als Substituenten enthalten können, sowie 2-Cyclopropenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, oder 1-, 2- oder 3-Cyclohexenylreste, die gegebenenfalls bis zu 4, vorzugsweise bis zu 2 Methylgruppen als Substituenten aufweisen können.
Eine Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cyclo alkenyl-niederalkylgruppe R2 stellt eine der obgenannten Niederalkylgruppen dar, die vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten und die in irgendeiner zur Substitution geeigneten Stellung, vorzugsweise am Endkohlenstoffatom, eine der obgenannten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste enthalten. Solche Gruppen sind z. B. Cyclopropylmethyl-, 2-Cyclopentyläthyl- oder 3-Cyclopentenylmethylgruppen.
Der Phenvlenrest Ph. welcher die tert.-Aminogruppe der Formel
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2- oder vorzugsweise in 3-Stellung, vor allem aber m 4-Stellung enthalt, sst unsutstltulert oaer Kann gegebenenfalls in den übrigen Stellungen eine oder mehrere, vorzugsweise eme oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Dies sind u. a. Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylreste, freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxygruppen, Niederalkyl-mercapto-, z. B. Methylmercapto- oder Äthyl-mercaptogruppen, oder Halogen-, z. B.
Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, vorzugsweise Di-niederalkylamino-, z. B.
Dimethylamino-, N-Äthyl-N-methylamino-, Diäthylamino-, Di-n-propylamino-, Diisopropylamino-, Di-n-Butylaminooder Diisobutylaminogruppen, oder weitere Gruppen der Formel
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sowie Niederalkanoyl-amino-, z. B. Acetylamino- oder Pivaloylaminogruppen, ferner freie oder funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie Cyan-, Carbamoyl-, Di-niederalkyl-carbamoyl-, z. B. Dimethylcarbamoyl-, sowie Carbo-niederalkoxy-, z. B. Carbomethoxyoder Carbäthoxygruppen, oder freie oder funktionell abgewandelte Sulfo-, wie Niederalkylsulfonyl-, z. B. Methylsulfonyl- oder Äthylsulfonyl-, Sulfamoyl oder Di-niederalkyl- sulfamoyl-, z.
B. Dimethylsulfamoylgruppen. Der Phenylerf- rest Ph steht vorzugsweise für den 1,3- oder 1,4-Phenylenrest, einen (Niederalkyl)-1,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrest, einen (Niederalkoxy)-1,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrest, einen (Mono- oder Di-halogen)-1,3-phenylen- oder -1,4,- phenylenrest, einen (Trifluormethyl)-1,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrest, einen (Amino)-1,3-phenylen- oder -1.4-nhenvlenrest. einen (Di-niederalkvl-amino)-1.3-Dhenv- len-oder-1,4-Phenylenrest oder einen
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1,3-Phe- nylen- oder -1,4-Phenylenrest.
Die cyclische tertiäre Aminogruppe der Formel
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ist z. B. eine monocyclische oder bicyclische Niederalkylen- amino- oder Niederalkenylenaminogruppe [d. h. ein N-Azacycloalk(en)yl- oder N-Azabicycloalk(en)ylrest], z.
B. eine Äthylenamino-, Azetidino-, Pyrrolidino-, 3-Pyrrolino-, Piperidino-, 3-Piperidino-, 1,4-Pentylenamino-, 2,5- oder 1,6-Hexylenamino-, oder 2,6- oder 1,7-Heptylenaminogruppe, sowie eine 2-Aza-2-bicyclo[2,2,1]heptyl-, 2-Aza-2bicyclo[2,2,2]octyl-, 2-Aza-2-bicyclo[3,2,1]octyl-, 3-Aza-3-bicyclo[3,2,1]octyl-, 3-Aza-3-bicyclo[3,3,0]octyl, 2 -Aza-2-bicyclo[3 ,2,2]nonyl-, 2-Aza-2-bicyclo[3,3,1]nonyl-, 3 -Aza-3 -bicyclo[3 ,2,2]nonyl-,3 -Aza-3 -bicyclo[3 ,3 ,1]nonyl-, 2-Aza-2-bicyclo[4,3,0]nonyl-, 3-Aza-3-bicyclo[4,3,0]nonyl-, 7 -Aza-7-bicyclo[4,3,0]nonyl-, 8-Aza-8-bicyclo[4,3,0]nonyl-,
2-Aza-2-bicyclor4,4,0]decyl- oder 3-Aza-3-bicyclol4,4,0l- decylgruppe. Der Rest der Formel
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kann auch eine monocyclische Monooxa-niederalkylen- oder Monothianiederalkylenamino-, oder eine Monoaza-niederalkylen- aminogruppe darstellen, in welcher das Azastickstoffatom gegebenenfalls durch einen Niederalkyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Phenyl-niederalkyl- oder Phenylrest substituiert sein kann, wobei aromatische Gruppen gegebenenfalls z. B. Substituenten wie der obgenannte Rest Ph enthalten können; in den vorstehenden Gruppen sind Heteroatome durch mindestens 1, vorzugsweise durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt. Solche Reste sind z. B.
Piperazino-, 4-Methyl-piperazino-, 4-Äthyl-piperazino-, 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino-, 4-Benzyl-piperazino- oder 4-Phenyl-piperazino-, 3-Aza-1,6-hexylenamino-, 3-Methyl- 3-aza-1,6-hexylenamino-, 3-Äthyl-3-aza-1,6-hexylenamino-, 4-Aza-1,7-heptylenamino-, 4-Methyl-4-aza-1,7-heptylen- amino- oder 4-Äthyl-4-aza-1,7-heptylenamino-, Morpholino-, 3,5-Dimethyl-morpholino-, Tetrahydro-1,3-oxazolyl- oder Thiomorpholino. Die obigen cyclischen tert.-Aminogruppen können gegebenenfalls, z. B. die für die Gruppe Ph gezeigten Substituenten, insbesondere freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercapto-, wie Niederalkoxy- oder Niederalkanoyloxygruppen, oder Oxogruppen, sowie Niederalkylreste aufweisen.
Funktionelle Derivate der Säuren der Formel I sind in erster Linie ihre Ester, wie Niederalkyl- oder Niederalkenylester, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylester, worin die cycloaliphati- schen Gruppen 3-7 Ringglieder enthalten, Aryl- oder Aralkyl-, z. B. Phenyl- oder Phenyl-niederalkylester, in welchen die aromatischen Reste z. B. die für die Gruppe Ph gegebenen Substituenten aufweisen können, freie oder verätherte Hydroxy-niederalkyl-, z.
B. Niederalkoxy-niederalkyl- oder Cycloalkoxy-niederalkylester, worin der Cycloalkylrest 3-7 Ringglieder enthält, oder tert.-Amino-niederalkylester, worin die tert.-Aminogruppe z. B. für eine Di-niederalkylamino-, wie Dimethylamino- oder Diäthylamino-, eine Niederalkylenamino-, wie Pyrrolidino- oder Piperidino-, oder eine Monoazaniederalkylen-, Monooxaniederalkylenoder Monothianiederalkylen-, wie Piperazino-, 4-Niederalkylpiperazino-, z. B. 4-Methylpiperazino- oder 4-Äthylpiperazino-, oder Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe steht.
In den obigen veresternden Gruppierungen haben die Gruppen vorzugsweise die vorstehende Bedeutung; falls eine von ihnen Heteroatome enthält, so sind diese voneinander und vom Sauerstoffatom der Carboxygruppe durch mindestens 2, in erster Linie durch 2-3 Kohlenstoffatome getrennt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische, insbesondere antiinflammatorische Eigenschaften auf, die anhand von Tierversuchen, wobei man vorzugsweise Säugetiere, wie Ratten, als Versuchstiere verwendet, nachgewiesen werden können. Nach der z. B.
von Winter et al., Proc. Soc. Exptl. Biol. & Med., Bd. 111,
S. 544 (1962), beschriebenen Versuchsmethode werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen mit Hilfe von Magensonden an erwachsene, männliche und weibliche Ratten in Tagesdosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,075 g/kg, vorzugsweise von etwa 0,0005 bis etwa 0,05 g/kg und in erster Linie von etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/kg verabreicht. Etwa eine Stunde später wird 0,06 ml einer 1 %igen wässrigen Lösung von Carrageenin in die linke Hinterpfote des Versuchstieres injiziert. Nach 3 Stunden werden Volumen und/oder Gewicht der ödemischen linken Hinterpfote mit demjenigen der rechten Hinterpfote verglichen.
Der Unterschied zwischen den beiden Extremitäten wird mit demjenigen in unbehandelten Kontrolltieren verglichen; dieser Vergleich dient als Massstab der antiinflammatorischen Wirkung der Versuchsverbindungen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb als antiinflammatorische Mittel in der Behandlung von arthritischen und dermatopathologischen Erscheinungen, sowie als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere pharmakologisch aktiven Verbindungen verwendet werden.
Diejenigen Verbindungen der Formel I werden in erster Linie im Hinblick auf ihre antiinflammatorischen Eigenschaften bevorzugt, in welcher R1 Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe darstellt, R2 für Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, eine 3-7gliedrige Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe steht, sowie eine Cycloalkylniederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe, worin der cycloaliphatische Rest 3-7 Ringglieder enthält, bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch ein bis 2 Niederalkyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Di-niederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Carboxy-, Cyan-, Carbamoyl-, Diniederalkyl-carbamoyl-, Sulfo-, Niederalkylsulfonyl-,
Sulfamoyl- oder Di-niederalkvl-sulfamovlruDnen oder Halozen- atome oder Gruppen der Formel
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substituierten Phenylenrest darstellt, und A einen monocyclischen oder bicyclischen Niederalkylen- oder einen monocyclischen Monooxa- oder Monothia-niederalkylen- oder einen gegebenenfalls durch einen Niederalkyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylrest am Azastickstoffatom substituierten monocyclischen Monoazaniederalkylenrest darstellt, wobei ein aromatischer Rest z.
B. die für den Rest Ph oben angegebenen Substituenten enthalten kann, sowie für eine Niederalkenylengruppe oder eine, durch eine oder zwei Hydroxy-, Mercapto-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Niederalkanoyloxy- oder Oxogruppen oder Halogenatome substituierte Niederalkylen- oder Niederalkenylengruppe steht, ferner die Niederaikyl- oder Niederalkenylester, 3-7ringgliedrigen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylester, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylester, in welchen der aromatische Rest z. B. durch die für die Gruppe Ph gegebenen Substituenten substituiert sein kann, oder Hydroxy-niederalkvl-. Niederelkoxv-niederaIkvl-.
Di-niederRlkvlamin < l- niederalkyl- oder
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von solchen Veromaungen, wonn zwei lreleroalome aurcn minaesiens l, vorzugsweise 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, ferner ihre Amide, Mononiederalkyl- oder Di-niederalkylamide, Niederalkylenamide, Phenyl- oder Phenylniederalkylamide, worin die aromatischen Gruppen z. B. die für den Rest Ph gegebenen Substituenten enthalten können, oder Morpholide, Thioamide, Mononiederalkyl- oder Di-niederalkylthioamide, Niederalkylenthioamide, Phenyl- oder Phenylniederalkyl-thioamide, worin die aromatischen Gruppen z. B. die für den Rest Ph gegebenen Substituenten enthalten können, oder Thiomorpholide, sowie Hydroxamsäuren, N-Oxyde, Niederalkyl- oder Phenylniederalkylquaternäre Ammoniumverbindungen, worin der aromatische Rest z.
B. die für die Gruppe Ph gegebenen Substituenten enthalten kann, oder die pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Salze von solchen Verbindungen.
Besonders wertvoll, in erster Linie wegen ihren antiinflammatorischen Eigenschaften, sind die Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff darstellt, R2 für Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Niederalkylgruppen substituierte 3-7gliedrige Cycloalkylgruppe steht, Ph einen 1,3- oder 1,4-Phenylenrest darstellt, der gegebenenfalls durch eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Di-niederalkylamino-, oder Niederalkylen Rminonmne oder 1-2 Haloenatome substituiert sein kann.
und die Gruppe der Formel
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für eine Niederalkylenamino- oder Hydroxyniederalkylenarnino-, eine Monooxaniederalkylen- oder Monothia-niederalkylenamino-, oder eine Monoaza-niederalkylenaminogruppe steht, dessen Azastickstoffatom gegebenenfalls durch eine Niederalkyl-, Hydroxyniederalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppe substituiert sein kann, wobei ein aromatischer Rest gegebenenfalls z. B. die für den obigen Rest Ph angegebenen Substituenten enthalten kann, und 2 vorhandene Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, oder Niederalkylester, Amide, Mononiederalkyl- oder Di-niederalkylamide, oder Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze oder pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionssalze von solchen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben wegen ihren antiinflammatorischen Eigenschaften sind Verbindungen der Formel
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worin Am eine Niederalkylenamino- oder eine Monoazaniederalkylen-, Monooxa-niederalkylen- oder Monothianiederalkylenaminogruppe darstellt, worin zwei Heteroatome voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, R'2 ein Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder eine 34gliedrige Cycloalkylgruppe bedeutet, und R Wasser- stoff, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, oder die Niederalkylester, Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze oder pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Säureadditionssalze davon.
Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre antiinflammatorischen Eigenschaften sind Verbindungen der Formel 1 a, worin Am für die Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe steht, sowie die Pyrrolidino-, N-Hexamethylenamino-, N-Heptamethylenamino- oder 4-Methylpiperazinogruppe bedeutet, R'2 Wasserstoff oder eine Methyl-, Äthyl- oder Cyclopropylgruppe darstellt, und Ra für Wasserstoff oder ein Chloratom steht, oder die Methyl- oder Äthylester, Ammonium- oder Alkalimetallsalze oder die pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Säureadditionssalze davon.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
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worin X1 eine Gruppierung der Formel -C(R1) (R2)-Y1 darstellt, in welcher Y" ein Alkalimetall oder eine Halogenmagnesiumgruppe darstellt, mit einem metallfreien, reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure oder Ameisensäure, beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe von Kohlendioxyd, einem Carbonat, einem Halogenameisensäureester, einem Halogencyan oder einem Carbamoylhalogenid, umsetzt, und erhaltene Ester, Amide, Thioamide bzw. Nitride zu den freien Säuren hydrolysiert.
Die als Ausgangsstoffe der Formel II verwendeten Alkalimetall-, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kalium-, oder Grignardverbindungen können mit einem der genannten, geeigneten, metallfreien Derivate der Kohlen- oder Ameisensäure umgesetzt werden. Es sind dies vorzugsweise Kohlendioxyd, aber auch ein Carbonat, z. B. Diäthylcarbonat, ein Halogenameisensäureester, z. B. Chlorameisensäure-äthylester, -tert. -butylester, -allylester, -2-methoxyäthylester, -3 -chlorpropylester, -phenylester oder -benzylester, ein Halogencyan, z. B. Bromcyan, oder ein Carbamoylhalogenid, z. B. Diäthylcarbamoyl-chlorid.
Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So können z. B. freie Säuren durch Behandeln mit entsprechenden Alkoholen in Gegenwart einer starken Säure, z. B.
Salz-, Schwefel-, Benzolsulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, oder mit Diazoverbindungen verestert werden. Erhaltene Ester können zu den freien Säuren hydrolysiert oder mit Alkoholen in Gegenwart von sauren oder alkalischen Mitteln, wie Mineralsäuren oder komplexen Schwermetallsäuren, sowie Alkalimetallcarbonaten oder -alkoholaten, in andere Ester umgeestert werden; durch Behandeln mit Ammoniak oder geeigneten Aminen können Ester in Amide umgewandelt werden.
Erhaltene Amide oder Thioamide können unter sauren oder alkalischen Bedingungen, z. B. durch Behandeln mit wässrigen Mineral- und/oder Carbonsäuren, oder Alkali metÅallhydroxyden hydrolysiert, sowie alkoholysiert oder transaminiert, ferner z. B. durch Behandeln mit Quecksilber II-oxyd und Alkylhalogeniden, gefolgt von Hydrolyse, desulfuriert werden. Erhaltene Nitrile können z. B. durch Behandeln mit konzentrierten wässrigen oder alkoholischen Säuren oder Alkalimetailhydroxyden, sowie alkalischem Wasserstoffsuperoxyd hydrolysiert oder alkoholysiert werden.
Erhaltene Ester, Salze oder Nitrile, die in anstellung mindestens ein Wasserstoff enthalten, können in dieser Stellung, z. B. durch Behandeln mit organischen Alkalimetallverbindungen, wie Phenyllithium, Triphenylmethylnatrium oder Natriumarnid oder -alkoholaten, metallisiert und dann mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R,-OH und/oder R2-OH umgesetzt und so in a-Stellung substituiert werden.
Erhaltene Verbindungen mit einer primären oder sekundären Aminogruppe können mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z. B. wie einem der obgenannten, umgesetzt oder dann acyliert werden, z. B. mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten einer entsprechenden Säure, wie einem Halogenid, z. B. Chlorid, oder einem Anhydrid. Erhaltene Acylderivate können z. B. unter Verwendung von sauren oder alkalischen Hydrolysemitteln, Phthaloylaminoverbindungen durch Hydrazinolyse, gespalten werden.
Erhaltene Verbindungen können im aromatischen Rest Ph halogeniert oder nitriert werden, letzteres z. B. durch Behandeln mit Salpetersäure und/oder Nitratsalzen unter sauren Bedingungen. Nitrogruppen können zu Aminogruppen reduziert werden; diese lassen sich z. B. über Diazoniumsalze, wie -halogenide, z. B. in Gegenwart von Kupfer-I-halogeniden, in Halogenatome umwandeln. In Verbindungen, mit phenolischen Hydroxy- oder Mercaptogruppen können diese, z. B. unter Verwendung der entsprechenden Phenolate, mit Niederalkylhalogeniden, wie -chloriden oder -bromiden, -sulfaten oder -sulfonaten, veräthert werden. Erhaltene Phenoläther können z. B. durch Behandeln mit Bromwasserstoffsäuren und Essigsäure, sowie Pyridin-hydrochlorid hydrolysiert werden.
Eine erhaltene freie Säure kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen mit einer etwa stöchiometrischen Menge eines geeigneten salzbildenden Mittels, wie mit Ammoniak, einem Amin oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -hydrogencarbonat, in ein Salz umgewandelt werden. Salze dieser Art lassen sich durch Behandeln mit einer Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, bis zum Erreichen des notwendigen pH-Wertes, in die freie Säure überführen.
Eine Verbindung mit einer basischen Gruppe, wie einer Aminogruppe, kann, z. B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes, in ein Säureadditionssalz übergeführt werden. Ein Säureadditionssalz kann durch Behandeln mit einer Base, z. B. einem Alkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxylanionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden. Pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Additionssalze sind z.
B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeteroder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bemstein-, Glycol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brentztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Benzolsulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure, ferner Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese und andere Salze, z. B. die Pikrate, können auch zu Reinigungszwecken verwendet werden; so können freie Säuren in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt, und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden. Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können in ähnlicher Weise in die optischen Antipoden gespalten werden, z. B. durch Trennen von diastereoisomeren Salzen, wie fraktioniertes Kristallisieren von Gemischen der diastereoisomeren Salze mit d- oder l-Weinsäure, oder mit d-a-Phenyl äthylamin, d-a-(1-Naphthyl)-äthylamin oder l-Cinchonidin, und, wenn erwünscht, Freisetzen der freien Antipoden aus den Salzen.
Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, z. B. in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und/oder diese zu lösen vermögen, wenn notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des obigen Verfahrens, wonach Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form von Salzen verwendet werden.
Man verwendet verfahrensgemäss vorzugsweise diejenigen Ausgangs stoffe, die zu denjenigen Verbindungen der Erfindung führen, die vorstehend als besonders bevorzugt beschrieben werden.
Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich, wenn neu, in an sich bekannter Weise herstellen. So kann man Ausaan sstoffe der Formel II aus Verbindungen der Formel
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nach der Fnedel-rafts-Methode erhalten, z. 13. indem man sie mit einem Halogenid, wie Chlorid, einer Säure der Formel R2-C(=O)-OH in Gegenwart einer geeigneten Lewissäure, wie Aluminiumchlorid, oder mit Chlorwasserstoffsäure und Formaldehyd behandelt. Die erhaltenen Ketone oder Säurehalogenide können zu den entsprechenden Alkoholen, vorzugsweise unter Verwendung von Rt-Grignardverbindungen oder Natriumborhydrid, reduziert werden.
Diese Alkohole kannen Phenf:lle drch (lllrch TlmRet7en dp.n (lan Pest rlPr Fnrmel
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aufweisenden Grignardverbindung mit einem Aldehyd oder Keton der Formel R,C(=O)-R2 erhalten werden.
Die so erhältlichen Alkohole können z. B. durch Behandeln mit Thionylhalogeniden, wie Thionylchlorid, oder organischen Sulfonylhalogeniden, wie -chloriden, in reaktionsfähige Ester oder z. B. durch Behandeln mit einem Niederalkanol in Gegenwart einer geeigneten Mineralsäure, z. B.
mit Methanol oder Äthanol in Gegenwart von Schwefelsäure, in reaktionsfähige Äther übergeführt werden; wenn erwünscht, können erhaltene Ester z. B. mit Hilfe von Alkalimetallniederalkanolaten, in Äther umgewandelt werden.
Erhaltene Ester und Äther kann man z. B. durch Behandeln mit Magnesium, Zink, Quecksilber und/oder Alkalimetallen, und, wenn erwünscht, Grignardverbindungen, metallisieren, wobei man Ausgangsstoffe mit einer Gruppe Y1 erhält.
Nach den obigen Verfahren erhaltenen Zwischenprodukte und Ausgangsstoffe können nach den für die Endstoffe beschriebenen Verfahren auch ineinander übergeführt werden.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen.
In den folgenden Beispielen werden die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 2,5 g Magnesium, 50 ml Tetrahydrofuran und einige Tropfen Methyljodid wird tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 26,1 g a-Cyclopropyl4-piperidino-benzyl-bromid in einer minimalen Menge Tetrahydrofuran versetzt und das Gemisch bis zum Aufhören der Reaktion am Rückfluss gekocht. Dann lässt man bei 0 während 50 Minuten Kohlendioxyd durch das Gemisch perlen, wobei man kräftig rührt, verdünnt dann mit Wasser, stellt durch Zugabe von Salzsäure den pH-Wert auf 5,5 und extrahiert mit Äther. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so die a-Cyclopropyl-4-piperidinophenylessigsäure, F. 149-151".
Die folgenden Verbindungen können bei geeigneter Wahl der Ausgangsstoffe und, wenn notwendig, nach Umwandeln von Substituenten in erhaltenen Verbindungen nach den oben beschriebenen und z. B. in den nachfolgenden Beispielen illustrierten Methoden in analoger Weise erhalten werden:
3-Chlor-4-morpholino-phenyl-acetonitril, F. 124-126" nach Umkristallisieren aus Petroläther;
3-Chlor-4-piperidino-phenylacetonitril, F. 55-56 ;
4-Piperidino-phenyl-essigsäureamid, F. 172-175 nach Umkristallisieren aus Äthanol;
4-Piperidino-phenyl-thioessigsäuremorpholid, F. 156 bis 158 nach Umkristallisieren aus Äthanol;
4-Pyrrolidino-phenyl-thioessigsäure-morpholid, F. 168 bis 171" nach Umkristallisieren aus Äthanol;
; 4 -Morpholino -phenyl-thioessigsäure-morpholid, F. 164 bis 166 nach Umkristallisieren aus Aceton; 4-Pipeiidino-phenyl-essigsäure-methylester, Dünnschichtchromatogramm mit Silikagel als stationärer Phase und einem 9:1-Gemisch von Benzol und Aceton als mobiler Phase:
: Rf= 0,61; 3-Piperidino-phenylessigsäure-methylester, Kp. 105 bis 115 /0,05 mm Hg;
3 -Chlor-4-pyrrolidino-phenylessigsäure, deren Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther bei 194-196 schmilzt; 4-Pyrrolidino-phenylessigsäure, F. 138-141 ;
4-N-Hexamethylenamino-phenyl-thioessigsäure-morpholid, F. 127-1290 nach Kristallisieren aus Methanol;
4-N-Heptamethylenamino-phenyl-thioessigsäure-morpholid, F. 122-124"; a-(4-Piperidino-phenyl)-propionsäure-amid, F. 165 bis 167 ;
4 -(4 -Methyl-piperazino) -phenyl-thioessigsäure-morpho lid, F. 208-211 nach Umkristallisieren aus Aceton;
und
4-Piperidino-phenyl-acetonitril, F. 64-67 nach Umkristallisieren aus Hexan.
Beispiel 2
Eine Lösung von 10 g 4-Piperidino-phenyl-thioessigsäure- morpholid in 300 ml Aceton wird tropfenweise unter Rühren mit 25 ml Methyljodid behandelt und das Gemisch während 3t/2 Stunden am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und filtriert. Der Filterrückstand wird in der minimalen Menge Morpholin gelöst und auf dem Dampfbad bis zum Aufhören der Methylmercaptanentwicklung erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und das Gemisch während 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äther und Hexan umkristallisiert.
Das so erhältliche 4-Pipe ridino-phenyl-essigsäuremorpholid der Formel
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schmilzt bei 99-103 .
Beispiel 3
Ein Gemisch von 42 g 4-Piperidino-phenyl-thioessigsäure- morpholid und 250 ml konzentrierter Salzsäure wird langsam auf Rückflusstemperatur erhitzt und während drei Stunden am Rückfluss gehalten, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform verrührt und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid der 4-Piperidino-phenyl-essigsäure der Formel
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das bei 189-193 schmilzt.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 30 g 4-Piperidino-phenyl-essigsÅaure- hydrochlorid und 100 ml einer gesättigten äthanolischen Lösung von Chlorwasserstoff wird während 17 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und das Gemisch mit Äther gewaschen; die wässrige Phase wird abgetrennt, mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und stellt das Hydrochlorid des 4 -Piperidinophenyl-essig- säure-äthylesters der Formel dar, F. 160-162.
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Beispiel 5
Eine Lösung von 14,2 g 4-Piperidino-phenyl-essigsäure äthylester-hydrochlorid in der minimalen Menge Wasser wird mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und filtriert; das Filtrat wird auf ein Volumen von 15 ml eingeengt und tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 20 g Natriumamid in 350 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Das Gemisch wird innerhalb von 25 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 7,1 g Methyljodid in 25 ml Äther versetzt und während 11/2 Stunden gerührt, dann mit Wasser und Äther verdünnt. Nach 16stündigem Stehen wird die organische Phase abgetrennt; die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und filtriert.
Das Filtrat wird mit Chlorwasserstoffgas behandelt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid des a-(4-Piperidinophenyl)-propionsäure- äthylesters der Formel F. 190-192".
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Beispiel 6
Ein Gemisch von 5 g a-(4-Piperidino-phenyl)-propion- säure-äthylester-hydrochlorid und 100 ml einer 25 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt, mit Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen, die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther um und erhält so das Hydrochlorid der a-(4-Piperidino-phenyl)-propionsäure der Formel F. 211-214"
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Beispiel 7
Ein Gemisch von 72 g 4-Morpholino-phenyl-thioessigsäure-morpholid und 200 ml konzentrierter Salzsäure wird während 2 Stunden am Rückfluss gekocht und während weiteren 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen und die Lösung mit einer in wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung bis zum pH 3-4 versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert; die so erhältliche 4-Morpholino-phenylessigsäure der Formel
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schmilzt bei 1111130.
Beispiel 8
Eine Lösung von 8 g 3-Chlor-4-morpholino-phenylacetonitril in 100 ml Äthanol wird mit 4 g Kaliumhydroxyd in 40 ml Wasser behandelt und während 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird in 150 ml Wasser aufgenommen, 0,5 g Aktivkohle wird zugegeben und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird mit 2n Salzsäure bis zu einem pH Wert von etwa 3 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert. Man erhält so die 3 -Chlor-4-morpholino-phenylessigsäure der Formel die bei 125-126" schmilzt.
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Beispiel 9
Eine Lösung von 2 g 3-ChEor-4-piperidino-phenyl-aceto- nitril in 150 ml Äthylenglycol wird mit 5 g Kaliumhydroxyd in 30 ml Wasser behandelt; das Gemisch wird während 18 Stunden bei 130-140" erhitzt, dann abgekühlt, mit 400 ml Wasser verdünnt, mit 2n Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt; die wässrige Phase wird mit 2n Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert. Die so erhaltene 3-Chlor-4-piperidino-phenylessigsäure der Formel schmilzt bei 106-107'.
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Beispiel 10
Eine Lösung von 6,28 g 3-Piperidino-phenylessigsäuremethylester in 50 ml 6n Salzsäure wird während 3 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert und man erhält so das Hydrochlorid der 3 -Piperidino-phenyl- essigsäure der Formel
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F. 242-245'.
Beispiel 11
Ein Gemisch von 4,37 g Natriumamid und 500 ml flüssiges Ammoniak wird langsam unter Rühren mit 20 g 4-Pyrrolidino-phenyl-essigsäure-äthylester versetzt, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 14,04 g Methyljodid. Das Gemisch wird während 2 Stunden gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml eiskalter 20 %iger wässriger Phosphorsäure aufgenommen, das Gemisch mit wässrigem Natriumhydroxyd basisch (pH 8-9) gestellt und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält so den rohen a-(4-Pyrrolidino-phenyl)- propionsäure-äthylester der Formel
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der ohne Reinigung zur entsprechenden Säure hydrolysiert wird.
Beispiel 12
Ein Gemisch von 15 g a-(4LPyrrolidino-phenyl)-pro- pionsäureäthylester und 200 ml einer 25 %igen Kaliumhydr oxydlösung in Wasser wird während einer Stunde bei 100" erhitzt, dann gekühlt, mit Salzsäure auf pH 4-5 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und konzentriert und das heisse Konzentrat mit Petroläther bis zum Trübwerden verdünnt. Der Niederschlag, der sich in der Kälte bildet, wird abfiltriert; die a-(4-Pyrro lidinophenyl)-propionsäure der Formel
Beispiel 13
Ein Gemisch von 100 g 4-N-Hexamethylenamino-phenylthioessigsäure-morpholid und 500 ml einer 25 %igen Lösung von Kaliumhydroxyd in einem 1:2-Gemisch von Äthylenglykol und Wasser wird so lange am Rückfluss gekocht, bis man ein homogenes Gemisch erhält, das filtriert wird.
Das Filtrat wird mit Äther gewaschen, dann mit 2n Salzsäure an gesäuert und wiederum mit Äther gewaschen. Die wässrige Phase wird durch langsame Zugabe von Dikaliumhydrogenphosphat auf pH 4,5 gebracht und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und konzentriert, das
Beispiel 14
Ein Gemisch von 2000 ml wasserfreiem Ammoniak und
9,5 g Natriumamid wird mit einer Lösung von 50 g 4-Piperi dino-phenylessigsäureäthylester in 150 ml Äther behandelt, wobei man diese tropfenweise innert 20 Minuten zugibt. Man versetzt dann unter Rühren innerhalb von 20 Minuten mit
33 g Methyljodid in 100 ml Äther und rührt während 1t/2 Stunden weiter. Nachdem man 50 g Ammonium chlorid zugegeben hat, wird das Ammoniak auf dem Dampf bad verdampft und der Rückstand in Äther aufgenommen.
Das Gemisch wird mit einer wässrigen Natriumhydroxydlö sung basisch gestellt; die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässrige Phase mit einer weiteren Menge Äther extra hiert und die vereinigten organischen Phasen eingedampft.
Nach 16stündigem Stehen, bildet sich ein weisses festes Ma terial, das abfiltriert wird. Man erhält so als den kleineren
Anteil das a-(4-Piperidino-phenyl)-propionsäure-amid der
Formel
Beispiel 15
Eine Lösung von 3,9 g a-(4-Piperidino-phenyl)-propion- säureäthylesters in der minimalen Menge Äther wird mit trockenem Chlor behandelt; der Verlauf der Chlorierung wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach der Be endigung der Reaktion wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml einer 20 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung aufgenommen und das Gemisch während 2 Stunden unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt, dann mit Salzsäure leicht angesäuert, mit einer wässrigen Dikaliumphosphatlösung abgepuffert und mit Äther extrahiert.
Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft, und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert;
Beispiel 16
Ein Gemisch von 1 g a-Cyclopropyl-a-(4-piperidino- phenyl)-essigsäure und 10 ml einer gesättigten Chlorwasser stofflösung in Methanol wird auf einem Dampfbad erhitzt und langsam eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen; die organische Lösung wird mit einer gesättigten
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schmilzt bei 142".
Konzentrat wird mit Petroläther verdünnt und ergibt die 4-N-Hexamethylenaminophenylessigsäure der Formel
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F. 100-102'. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 148-151'.
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das bei 165-167" schmilzt.
Der flüssige Hauptanteil wird in Äther aufgenommen, die Lösung wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt und der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid des a-(4-Piperidino-phenyl)-propion- säureäthylesters F. 190-192'.
man erhält so a-(3 -Chlor4-piperidino-phenyl) -propionsäure der Formel
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F. 95-97; das Natriumsalz schmilzt bei 206-210 nach Umkristallisieren aus Äther.
wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Kurzweg-Destillationsapparat destilliert. Die bei einer Badtemperatur von 118 und einem Druck von 0,1 mm Hg siedende Fraktion stellt den a-Cyclopropyl-a-(4-piperidino- phenyl) -essigsäuremethylester der Formel dar.
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Beispiel 17
Ein Gemisch von 75 g 4-(4-Methyl-piperazino)-phenyl- thioessigsäure-morpholid, 400 ml Wasser, 200 ml Äthylenglycol und 150 Kaliumhydroxyd wird während 18 Stunden am Rückfluss gekocht, gekühlt und mit Äther gewaschen. Beim Stehen in der Kälte entsteht in der wässrigen Phase ein Niederschlag, der abfiltriert und in 1n Salzsäure aufgenommen wird. Die saure Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen und die Lösung konzentriert. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das Dihydrc 'slorid der 4-(4-Methyl-piperazino)-phenyl- essigsäure der Formel F. 220-223'.
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Beispiel 18
Eine Lösung von 25 g 4-Morpholino-phenylessigsäure äthylester in 25 ml Äther wird unter Rühren innerhalb von 20 Minuten zu einem Gemisch von 3,86 g Natriumamid in 700 ml flüssigem Ammoniak gegeben; man rührt während weiteren 30 Minuten. Darauf gibt man innerhalb einer halben Stunde ein Gemisch von 14,1 g Methyljodid in 20 ml Äther zu, rührt während zwei Stunden und lässt dann verdampfen.
Der Rückstand wird in einer 5 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung aufgenommen und mit Äther extrahiert, der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand mit einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung trituriert. Man erhält so das Hydrochlorid des a-(4-Morpho- lino-phenyl)-propionsäureäthylesters der Formel
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F. 157-160".
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Ein Gemisch von 40 g 4-Morpholino-phenylessigsäure und 200 ml einer gesättigten äthanolischen Chlorwasserstofflösung wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht und unter
Beispiel 19
Ein Gemisch von 12 g des a-(4-Morpholino)-phenyl- propionsäureäthylester-hydrochlorids und 100 ml einer 25 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird während einer Stunde am Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit 2n vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer 5 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung aufgenommen; das Gemisch wird mit Äther extrahiert und der Extrakt getrocknet und eingedampft, wobei man den 4-Morpholinophenylessigsäureäthylester erhält.
Salzsäure neutralisiert, dann mit Äther extrahiert. Der orga nische Extrakt wird getrocknet und eingedampft und der
Rückstand aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert. Die so erhältliche a-(4-Morpholino-phenyl).- propionsäure der Formel schmilzt bei 144-146".
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Beispiel 20
Eine Lösung von 10 g des a-(4-Piperidino-phenyl)propionsäure-hydrochlorids in 180 ml warmer Essigsäure wird tropfenweise unter Rühren mit etwa 110 ml einer gesättigten Lösung von Chlor in Wasser behandelt; der Verlauf der Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt; man verwendet als mobile Phase ein Gemisch von 2 ml Chloroform und 2 ml Essigsäureäthylester, enthaltend 3 Tropfen Essigsäure, worin das Ausgangsmaterial einen Rf-Wert von 0,57 und das Produkt einen Rf-Wert von 0,81 zeigt. Nach Beendigung der Chlorierung wird das Reaktions gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und die restliche Essigsäure azeotrop mit Hilfe von Toluol entfernt.
Bei Zugabe von Äther kristallisiert der ölige Rückstand und wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert; das so erhältliche a-(3-Chlor-4-piperidino-phenyl)-propion- säure-hydrochlorid schmilzt bei 198-200".
Beispiel 21
Ein Gemisch von 195,3 g des ci-(4-Piperidino-phenyl)- propionsäure-äthylester-hydrochlorids und 600 ml einer 25 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Das sich von der wässrigen Phase abtrennende Öl wird abdekantiert und in Wasser aufgenommen. Beide wässrige Lösungen werden mit verdünnter Salzsäure auf pH 11 gestellt, mit Äther gewaschen und mit Salzsäure auf pH 5,5 gestellt und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand wird in einem Gemisch von Ather und Petrol äther umkristallisiert, wobei man die a-(4-Piperidino- phenyl)-propionsäure, F. 91-94", erhält.
Trockenes Chlorwasserstoffgas wird während 15 Minuten durch eine Lösung von 69,2 g ci-(4-Piperidino-phenyl)- propionsäure in Äther geleitet. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei man das Hydrochlorid der a-(4-Piperidino-phenyl)-propionsäure, F. 214-218" erhält.
Beispiel 22
Eine Lösung von 1,2 g a-(4-Piperidino-phenyl)-propion- säure in 25 ml Äther wird unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad mit 0,8 ml konzentrierter Salpetersäure behandelt. Die überstehende Lösung wird abdekantiert, der Rückstand wird mit Äther gewaschen und in 5 ml Trifluoressigsäure aufgenommen. Das Gemisch wird langsam auf 70 erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand nimmt man in Äther auf; die organische Lösung wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt und der entstandene Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid der a-(3 -Nitro4-piperidino -phenyl) -propion- säure der Formel
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F. 206-208 .
Durch Überführen der obigen a-(3-Nitro-4-piperidino- phenyl)-propionsäure in den ci-(3 -Nitw4-piperidino- phenyl)-propionsäure-methylester mittels Methanol in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure, Reduktion der Nitrogruppe in letzterem zur Aminogruppe durch Hydrieren in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, Hydrolyse des erhaltenen a-(3-Amino-4-piperidino-phenyl)-propionsäure- methylesters in die freie Säure durch Behandeln mit wässrigem Natriumhydroxyd, und Überführen der Aminogruppe in der a -(3 -Amino-4-piperidino-phenyl) -propionsäure in ein Chloratom durch Behandeln mit Natriumnitrit in Gegenwart von Salzsäure, gefolgt von Zugabe von Kupfer-I-chlorid, erhält man die a-(3-Chlor4-piperidino-phenyl)-propion- säure,
F. 95-97" nach Umkristallisieren aus Hexan, die in den a-(3-Chlor4-piperidino)-essigsäure-äthylester überge- führt werden kann.
Beispiel 23
Eine Lösung von 30 g 4-N-Hexamethylenamino-phenylessigsäure in 200 ml wasserfreiem Äthanol wird mit Chlorwasserstoff gesättigt; das Gemisch wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer 6n wässrigen Natriumhydroxydlösung aufgenommen; das Gemisch wird mit Äther extrahiert, die organische Lösung getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man den 4-N-Hexamethylenamino- essigsäureäthylester der Formel
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erhält.
Eine Lösung von 8,2 g 4-N-Hexamethylenaminophenylessigsäure-äthylester in 20 ml Äther wird tropfenweise unter Rühren und innerhalb von 20 Minuten zu einer Suspension gegeben, die man aus 0,782 g Natrium, 500 ml flüssigem Ammoniak und 2 Kristallen Eisen-III-nitrat-nona- hydrat erhält. Eine Lösung von 8,91 g Methyljodid in 10 ml Äther wird tropfenweise innerhalb von 15 Minuten zugegeben; man rührt während einer Stunde weiter, gibt dann 5 g Ammoniumchlorid zu und lässt den Ammoniak verdampfen.
Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und das wässrige Gemisch mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man den a -(4 -N-Hexamethylenamino -phenyl) -propionsäureäthylester der Formel
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erhält.
Ein Gemisch von 5 g a-(4-N-Hexamethylenaminophenyl)-propionsäureäthylester und 50 ml 6n Salzsäure wird während 18 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt das Hydrochlorid der a-(4-N-Hexamethylenamino-phenyl)-propionsäure der Formel F. 196-199".
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Beispiel 24
Die gesättigten Lösungen von 2 g der d,l-a-(3-Chlor- 4-piperidino-phenyl) -propionsäure und 1,18 g l-a-(1-Naph- thyl)-äthylamin in Äthanol werden vereinigt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mehrere Male aus Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene Salz schmilzt bei 140-142'; davon wird 0,27 g in 15 ml einer 6n wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wird mit Äther gewaschen, mit 6n Salzsäure auf pH 5,5 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft; man erhält so die la-(3 -Chlor-4-piperidino-phenyl) -propionsäure, [Cr]D25 = -380 (in Äthanol).
Die gesättigten Lösungen von 3,67 g d,l-a-(3-Chlor- 4-piperidino-phenyl)-propionsäure und 2,3 g d-a-(1-Naph- thyl)-äthylamin in Äthanol werden vereinigt.
Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mehrere Male aus Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene Salz schmilzt bei 141-142'; davon wird 0,34 g in 20 ml einer 6n wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wird mit Äther gewaschen, mit 6n Salzsäure auf pH 5,5 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft; man erhält so die d-a-(3-Chlor-4-piperidino-phenyl)- propionsäure, [a]D25 = + 39,8 (in Äthanol).
Beispiel 25
Eine Lösung von 6 g a-Cyclopropyl-a-(4-piperidino- phenyl)-essigsäure-hydrochlorid in 50 ml Essigsäure wird tropfenweise und unter Rühren mit etwa 200 ml einer gesättigten Lösung von Chlor in Essigsäure behandelt; der Verlauf der Chlorierung wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird in 100 ml Wasser und SO ml Äthanol aufgenommen und die Lösung mit einer 10%igen wässrigen Ammoniaklösung auf pH 5,5 gestellt. Der in der Kälte gebildete Niederschlag wird einmal aus Cyclohexan und einmal aus einem Gemisch von n-Hexan und Cyclohexan umkristallisiert.
Man erhält so die a -(3 -Chlor-4-piperidino-phenyl) a -cyclopropyl-essigsäure der Formel
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F. 129-131 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestelellt werden:
Eine Lösung von 5,5 g a-Cyclopropyl-a-(4-piperidino- phenyl)-essigsäure in 15 ml Chloroform und 25 ml Äther wird mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äther bis zum Aufhören der Niederschlagsbildung versetzt.
Das Gemisch wird filtriert und der Rückstand mit Äther gewaschen; das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 193 bis 195 (mit Zersetzen).
Beispiel 26
Ein Gemisch von 5,8 g 4Piperidino-phenylessigsäure- äthylester, 100 ml Dimethylformamid und 100 ml Toluol wird portionenweise innerhalb von 11/2 Stunden unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 2,3 g einer 54%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Nach 30minütigem Rühren wird innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 6,8 g Methyljodid in 25 ml Toluol zugegeben und man rührt während 16 Stunden weiter. 5 ml Wasser werden dann züge- geben; das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, der organische Extrakt wird getrocknet und mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt.
Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert; man erhält so das Hydrochlorid des a-(4-Pipe ridino-phenyl) -propionsäureäthylesters, F. 190-192".
Beispiel 27
Ein Gemisch von 6,5 g a-(a -Nitro-4-piperidino-phenyl) - propionsäure, 150 ml Essigsäureäthylester und 0,3 g eines 10%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators wird bei Zimmertemperatur und unter-atmosphärischem Druck bis zur theoretischen Aufnahme von Wasserstoff hydriert. Man filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein.
Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert und ergibt die a-(3 -Amino4-pipendino-phenyl) -propionsäure der Formel F. 148-151"
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Beispiel 28
Folgende Verbindungen können bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe nach dem beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls unter nachträglicher Umwandlung von Substituenten, ebenfalls erhalten werden:
: ci-(4-Piperidino-phenyl) 8 -cyclopropyl-propionsäure- äthylester, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Essigsäure-äthylester bei 149-152" schmilzt; 4 -(2-Oxo-pyrrolidino) -phenylessigsäure-äthylester, Kp. 171-175"/0,15 mmHg;F. 63-65";
4-(2,5 -Dioxo-pyrrolidino)-phenylessigsäure-äthylester, F. 118-120" nach Umkristallisieren aus Benzol;
4-(4-Hydroxy-piperidino) -phenylthioessigsäure-morpholid, F. 170-172" nach Umkristallisieren aus Methanol;
4-(2,6-Dioxo-piperidino) -phenylessigsäure-äthylester, F. 147-149" nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther;
a -[4-(2 -Oxo-pyrrolidino) -phenyl] -propionsäure-äthylester, Kp. 180-185"/0,15 mm Hg; F. 42-44"; a -[4-(3 -Pyrrolin - l-yl) -phenyll-ss -cyclopropyl-propionsäureäthylester, F. 56-58" nach Umkristallisieren aus Hexan; a -[4-(3 -Pyrrolin-1 -yl)-phenyl-isobuttersäure-äthylester Kp. 98 /0,22 mm Hg; 4-(2,5 -D ioxo -3 -pyrrolin-l -yl) -phenyl-essigsäure -äthyl- ester, F. 77-79" nach Umkristallisieren aus Cyclohexan;
und a -[4-(2,5 -Dioxo -3 -pyrrolin- 1 -yl) phenylj -propionsäure- äthylester, F. 87-89" nach Umkristallisieren aus Cyclohexan.
Beispiel 29
Ein Gemisch von 2,3 g a-(4-Piperidino-phenyl)-propion- säure und 25 ml Thionylchlorid wird während einer Stunde am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Benzol aufgenommen, die Lösung unter Rühren mit einer konzentrierten Lösung von 1,4 g Salicylsäure in Benzol versetzt und das Gemisch während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, das Gemisch mit wässriger Natriumhydroxydlösung auf pH 3,5 bis 4 gestellt und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand aus wässrigem Äthanol umkristallisiert.
Man erhält so den a-(4-Piperidino-phenyl)* propionsäure-O-salicylsäureester der Formel
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Beispiel 30
Ein Gemisch von 5,5 g 4-Pyrrolidino-phenylessigsäure- äthylester, 100 ml Dimethylformamid und 100 ml Toluol wird unter Rühren portionenweise mit 1,25 g einer 54%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt, während 11/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit 6,8 g Methyljodid in 25 ml Toluol behandelt. Das Gemisch wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 75 ml einer 10 %igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung aufgenommen und während 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt.
Man stellt den pH-Wert durch Zugabe von Salzsäure auf 5 und extrahiert mit Diäthyläther; der organische Extrakt wird getrocknet und konzentriert und das Konzentrat mit Petroläther verdünnt. Der entstandene Niederschlag stellt die a-(4-Pyrrolidino-phenyl)-propionsäure dar, F. 141-143'.
Beispiel 31
Ein Gemisch von 2 g a-(4-Piperidino-phenyl)B-cyclo- propyl-propionsäure-äthylester und 100 ml einer 25 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, mit Wasser verdünnt, mit Diäthyl äther gewaschen und der pH-Wert mit Salzsäure auf 5 gestellt. Man extrahiert mit Diäthyläther, trocknet den organischen Extrakt, filtriert und verdampft und kristallisiert den Rückstand aus Diäthyläther um. Man erhält so die a-(4-Pipe ridino-phenyl) 0 -cyclopropyl-propionsäure, F. 112-114".
Beispiel 32
Eine Lösung von 9,3 g a -Cyclopropyla -(4-Piperidino- phenyl)-essigsäure in 40 ml Diäthyläther und 1 ml Chloroform wird mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, in 87 ml Eisessig fufgenommen und mit 45 ml einer gesättigten Lösung von Chlor in Eisessig tropfenweise und unter Rühren behandelt. Man rührt während 20 Minuten bei Zimmertemperatur weiter, konzentriert unter vermindertem Druck und giesst das Konzentrat auf 100 ml Eiswasser aus. Der pH-Wert wird unter Kühlen mit 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung auf 9 gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Der orga
Beispiel 33
Ein Gemisch von 75 g 4-(4-Hydroxypiperidino)-phenyl- thioessigsäure-morpholid und 300 ml einer 25 %igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung wird während 10 Stunden am Rückfluss gekocht und während 16 Stunden in der Kälte stehengelassen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das Natriumsalz der 4-(4-Hydroxypiperidino) -phenyl-essigsäure der Formel
Beispiel 34
Eine Lösung von 40 g des Natriumsalzes der 4-(4-Hydroxypiperidino)-phenylessigsäure in der minimalen Menge Wasser wird mit Salzsäure auf pH 5 gestellt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung aufgenommen, das Gemisch während 12 Stunden am Rückfluss gekocht nische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird in einer Lösung von 8,42 g Kaliumhydroxyd, 77 ml Methanol und 8 ml Wasser aufgenommen; das Gemisch wird während 3 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wird auf 160 ml Eiswasser ausgegossen, mit 3n Salzsäure auf pH 4 gestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so die a -(3 -Chlor-4 -piperidino-phenyl) < L -cyclopropyl -essigsäure, F. 135,5-136,5'.
EMI12.1
das bei 261-264" schmilzt.
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Essigsäureanhydrid versetzt und das Gemisch auf dem Dampfbad während 2t/2 Stunden erhitzt, dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand destilliert; die bei 149 / 0,085 mm Hg erhaltene Fraktion stellt den 4-(4-Acetyloxy piperidino) -phenylessigsäure-äthylester der Formel
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dar.
Beispiel 35
Ein aus 1,2 g Natrium, einem Kristall Eisen-III-nitratnonahydrat und 700 ml flüssigem Ammoniak erhaltenes Gemisch wird mit einer Lösung von 13,7 g 4-(4-Acetyloxypiperidino)-phenylessigsäure-äthylester in 40 ml Diäthyl äther innerhalb von 35 Minuten tropfenweise versetzt. Nach 1l/2stündigem Rühren setzt man innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 7,42 g Methyljodid in 25 ml Diäthyläther zu und rührt das Gemisch während einer weiteren Stunde.
Dann gibt man 5 g Ammoniumchlorid zu, lässt das Ammoniak verdampfen und nimmt den Rückstand in Wasser auf.
Man extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird destilliert; die bei 130 /0,1 mm Hg erhaltene Fraktion stellt den a-[4 (4-Acetyloxy-piperidino) -phenyl] -propionsäure-äthylester der Formel
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dar.
Beispiel 36
Ein Gemisch von 11 g a-[4-(4-Acetyloxy-piperdidino)- phenyl]-propionsäureäthylester und 50 ml einer Chlorwas - serstofflösung in Äther wird während 4 Stunden gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer 50%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und mit Diäthyl äther extrahiert; der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft und man erhält so den a-[4-(4-Hydroxy- piperidino) -phenyl] -3 -propionsäureäthylester.
Ein Gemisch von 7 g des a-[4-(4-Hydroxy-piperidino) phenyl]-propionsäureäthylesters, 100 ml Methanol und 20 ml einer 45 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird auf dem Dampfbad während 2 Stunden unter Rühren erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen und die Lösung konzentriert; man erhält so das Natriumsalz der a-[4-(4-Hydroxy-piperidino)-phenyl]-propionsäure der Formel
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das bei 270-274" schmilzt.
Beispiel 37
Behandelt man eine konzentrierte Lösung von 2,33 g a-(4-Piperidino-phenyl)-propionsäure in Äther mit 0,45 g Äthylamin, so erhält man das entsprechende Ammoniumsalz, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther bei 167-170" schmilzt.
In gleicher Weise können auch die Ammoniumsalze von a-(4-Piperidino-phenyl)-propionsäure mit Äthanolamin (0,61 g), F. 109-112" nach Umkristallisieren aus einem
Beispiel 38
Ein Gemisch von 3 g a-[4-(3-Pyrrolin-lyl)-phenyl]- ss-cyclopropyWpropionsäure-äthylester und 40 ml einer 25 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird während 3 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit Wasser verdünnt, dann mit Salzsäure angesäuert.
Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus Diäthyläther umkristal lisiert; man erhält so die a ci -[4-(3-Pyrrolin-1 -yl)-phenyl] - ss -cyclopropyl-propionsäure der Formel
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R1 Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und R2 Wasserstoff oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, Ph einen gegebenenfalls substituierten Phenylenrest darstellt und A für einen gegebenenfalls substituierten Niederalkylen-, Niederalkenylen-, Aza-niederalkylen-, Oxa-niederalkylen- oder Thia-niederalkylenrest steht, wobei 2 vorhandene Heteroatome durch mindestens ein Kohlenstoffatom voneinander getrennt sind, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel
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worin X1 eine Gruppierung der Formel -C(RI) (R2)-Y1 darstellt, in welcher Y1 ein Alkalimetall oder eine Halogenmagnesiumgruppe bedeutet, mit einer metallfreien, reaktionsfähigen Verbindung der Formel T-Z, wobei entweder T-Z eine durch Addition an die Verbindung der Formel II eine Carboxylgruppe ergebende Verbindung darstellt oder dann, worin T ein reaktionsfähiger, mit Y, abspaltbarer Rest darstellt und Z die Carboxylgruppe oder ein durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbarer Rest darstellt, umsetzt und anschliessend nötigenfalls die Gruppe Z zur Carboxylgruppe hydrolysiert.
Gemisch von Äthanol und Äther; mit 2-Dimethylamino äthanol (0,89 g), F. 73-75" nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther; mit n-Hexylamin (1,01 g), F. 136-138" nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester; mit Pyrrolidin (0,71 g), F. 127-129" nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester; mit Piperidin (0,85 g), F. 143-145" nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester; und mit Morpholin (0,87 g), F. 117-120" nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester.
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die bei 135-137" schmilzt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II mit Kohlendioxyd, einem Karbonat, einem Halogencyan, einem Halogenameisensäureester, einem oder mehreren Carbamoylhalogenid(en) als reaktionsfähige Verbindung der Formel T-Z umsetzt.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit freier Carboxylgruppe diese verestert.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in ihre freien Verbindungen oder in andere Salze umwandelt.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form von Salzen verwendet werden.
6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I von Patentanspruch I herstellt, indem man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin X1, Y1 und R1 die im Patentanspruch I gegebene Bedeutung haben, R2 für Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, eine 3-7gliedrige Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe steht, sowie eine Cycloalkyl-niederalkyloder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe, worin der cycloaliphatische Rest 3-7 Ringglieder enthält, bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch ein bis zwei Niederalkyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluor- methyl-, Nitro-, Amino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Carboxyl-, Cyan-, Carbamoyl-, Diniederalkyl
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