CH640833A5

CH640833A5 - Phenylazacycloalkane.

Info

Publication number: CH640833A5
Application number: CH452682A
Authority: CH
Inventors: Georges Dr Haas; Alberto Dr Rossi; Pier Giorgio Dr Ferrini; Oswald Dr Schier
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1977-01-17
Filing date: 1982-07-23
Publication date: 1984-01-31
Also published as: CA1087190A; CH638784A5; AT360989B; ZA784049B; JPS6011901B2; JPS5390268A; AU3245878A; FR2377382B1; AU519005B2; CH638184A5; US4188396A; NL7800450A; CH637118A5; SE7807842L; DK20578A; SE7800480L; FR2377382A1; CH629776A5; CH638783A5; FR2437405A1

Description

Gegenstand der Erfindung sind alkyl-substituierte 4-(Phe-nyl)-l-azacycloalkane der allgemeinen Formel I

Ri—Ph—R-j (I),

worin Rj einen Rest der Formel

OH CH

V< /CH-

CH CH

darstellt, in welchem R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und/oder Halogen substituierten p-Phenylen-rest bedeutet und R2 Niederalkyl darstellt, mit der Massgabe, 5 dass Rj mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph unsubstituiert ist und R3 Wasserstoff bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

Vor- und nachstehend werden unter «niederen» organischen Verbindungen und von diesen abgeleiteten Resten ins-lo besondere solche Verbindungen und Reste verstanden, die bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen.

Niederalkyl enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, ist aber vorzugsweise geradket-15 tig. Als Beispiele seien vor allem Butyl, Propyl, Isopropyl und speziell Äthyl und Methyl genannt.

Niederalkoxy enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sein, wobei die Oxygruppe in beliebiger Stellung gebunden sein kann, ist 20 aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien Butoxy, Propoxy, Isopropoxy, Äthoxy und insbesondere Methoxy genannt.

Halogen ist beispielsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere Chlor.

25 Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine ausgeprägte Reserpin-antagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Maus anhand der Umkehr der durch Reserpn bewirkten Hy-30 pothermie nach Verabreichung in Dosen von etwa 3 bis etwa 100 mg/kg p.o. und an der Ratte im Lidspaltentest anhand der durch Reserpin hervorgerufenen Ptosis in Dosen von etwa 10 bis etwa 100, z.B.. von etwa 3 bis etwa 30, mg/kg p.o. nachgewiesen werden kann. Sie zeigen vor allem Tetra-35 benazinantagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Ratte im Tetrabenazin-Katalepsietest in Dosen von etwa 3 bis etwa 30 mg/kg i.p. nachgewiesen werden kann.

Weiterhin bewirken sie eine Hemmwirkung auf die Nor-adrenalinnahme, wie sich anhand der Noradrenalinaufnahme 40 am Rattenhirn in Dosen von etwa 10 bis 100 mg/kg p.o. zeigen lässt. Ferner bewirken sie in Dosen von etwa 30 bis etwa 300 mg/kg p.o. eine Monoaminoxidase-Hemmung im Rattenhirn, die mittels Serotonin oder Phenethylamine als Substrat nachgewiesen werden kann, und eine 5-Hydroxy-45 -Tryptamin-Potenzierung, die sich an der Maus in Dosen von etwa 10 bis 100 mg/kg p.o. zeigen lässt. Die neuen Verbindungen sind ferner besser verträglich als vorbekannte Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung und ähnlicher Struktur.

50 Die neuen Verbindungen können daher als Psychopharmaka, insbesondere als Antidepressiva, beispielsweise zur Behandlung von Gemütsdepressionen, Anwendung finden.

Das 4-(p-Methylphenyl)-piperidin ist bereits aus Coli. Czech. Chem. Commun. 40, 3905-3923 (1975) bekannt, 55 ebenso gewisse antiarrhythmische Eigenschaften derselben. Ferner sei auf die vorpublizierten US-Patentschriften Nr. 3 458 521 und Nr. 3 334 104 verwiesen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rx, R3 und Ph die angegebe-60 nen Bedeutungen haben, und Rz geradkettiges Niederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rt die angegebene Bedeutung hat, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, vor allem mit bis 65 zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen, vor allem Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, mono-substituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 gerad-

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kettiges Niederalkyl mit jeweils bis zu 7, z.B. bis zu 4, Kohlenstoffatomen bedeutet, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rx die angegebene Bedeutung hat, Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen bis Atomnummer 17, wie Chlor, monosubstituiertes oder vor allem unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato-men, nämlich Butyl, Propyl oder vor allem Äthyl oder Methyl, bedeutet, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4, z.B. bis zu 2, Kohlenstoffatomen, wie Methyl bedeutet in freier Form o'der in Salzform.

Die vorstehenden bevorzugten Verbindungsgruppen unterliegen ebenfalls der eingangs angegebenen Massgabe, d.h. der Bedingung, dass R2 mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweisen muss, wenn Ph unsubstituiert ist und R3 Wasserstoff bedeutet.

Die Erfindung betrifft namentlich die in den Beispielen genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I in freier Form oder in Salzform.

Die Verbindungen der Formel I können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

X1-CH2CH2.

;CH-Ph-R2

r3-NH-CH2CH2

worin X! eine gegebenenfalls reaktionsfähige veresterte Hy-droxygruppe oder eine Aminogruppe der Formel R3 -NH-bedeutet, oder ein Salz davon cyclisiert und gewünschtenfalls die erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandelt, ein erhältliches Isomerengemisch in die reinen Isomeren auftrennt, ein erhältliches Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder eine erfindungsgemäss erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein erfindungsgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe ist dabei beispielsweise eine mit einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. mit Jod- Brom- oder Chlorwasserstoffsäure, veresterte Hydroxygruppe.

Die Cyclisierung kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise durch Erwärmen oder mässiges Erhitzen z.B. auf bis 200°C, trocken oder erforderlicherweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und/oder in Gegenwart eines Kondensationsmittels bewirkt werden. Vorzugsweise verwendet man ein basisches Kondensationsmittel, wie ein tertiäres Amin, z.B. Triäthylamin oder Pyridin, oder eine anorganische Base, z.B. ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxyd, wie Kaliumhydroxid.

Die Ausgangsstoffe der Formel (II) können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IIb

HO-CH CH

^CH-Ph-R

HO-CH CH

(IIb)

mit einem Sulfonierungs- oder Halogenierungsmittel, wie mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid, mit Thionylchlorid oder Phosphortribromid, und anschliessende Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel Ile

X "CH CH

0 2 2)CH-Ph-R

X -CH CH o 2 2

(Hc)

worin die Reste X0 reaktionsfähige veresterte Hydroxygrup-pen bedeuten, mit einem Amin der Formel R3-NH2 oder einem Salz davon in üblicher Weise.

Die neuen Verbindungen kann man ferner herstellen, in-10 dem man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel III

15

/CH2CH2\

X-< /CH-Ph-R

2 xch2ch2

(III),

(IIa),

worin einen abspaltbaren Rest bedeutet, oder aus einem Salz davon den Rest X2 abspaltet und gewünschtenfalls eine oder mehrere der vorstehend genannten Zusatzoperationen durchführt.

20 Derartige abspaltbare Reste X2 sind vor allem durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse oder Amino- bzw. Am-monolyse oder durch Reduktion abspaltbare Reste.

Durch Solvolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise Acylreste, wie Acylreste von organischen Säuren, z.B. gege-25 benenfalls halogenierte, wie fluorierte, niedere Alkanoylreste beispielsweise Butyryl, Propionyl, Acetyl oder Trifluoracetyl, oder Benzoylreste, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, z.B. veresterte Carboxylgrappen, wie Alkoxycarbonylreste, z.B. der tert.-Butoxycarbonylrest oder 30 der Methoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste, wie Phe-nylniederalkoxycarbonylreste, z.B. Carbobenzoxy, ferner Halogencarbonylreste, z.B. der Chlorcarbonylrest, ß-Aryl-sulfonyläthoxycarbonylreste, wie ß-Toluolsulfonyl- oder ß-Brombenzolsulfonyläthoxycarbonyl, oder ß-Arylthioäthyl-35 oder ß-Arylsulfonyläthylreste, wie ß-(p-Toluolsulfonyl)-äthyl-oder 2-(p-Tolylthio)-äthylreste, oder auch Cyanogruppen oder Silylreste, wie der Trimethylsilylrest.

Durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise a-Arylalkylreste, wie Benzylreste, oder a-Arylkoxycarbonyl-4o reste, wie Benzyloxycarbonylreste, Arylsulfonyl-, z.B. p-To-luolsulfonylreste oder 2-Halogen-alkoxycarbonylreste, wie der 2,2,2-Trichloräthoxy-, 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribrom-äthoxy-carbonylrest.

Die Solvolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. 45 durch Hydrolyse in Gegenwart von hydrolysierenden Mitteln oder durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin. So arbeitet man bei der Hydrolyse beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. einer wässrigen Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoff-50 säure, oder einer organischen Säure, z.B. einer geeigneten Carbonsäure, wie einer a-Halogenalkancarbonsäure, beispielsweise von Trifluor- oder Chloressigsäure, einer organischen Sulfonsäure, beispielsweise von Benzol- oder Toluol-sulfonsäure, oder von sauren Ionenaustauschern, oder in Ge-55 genwart von basischen Mitteln, z.B. von Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd, oder von Ammoniak oder Aminen, z.B. Hydrazin, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur.

Die Aminolyse bzw. Ammonolyse kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise durch Umsetzung mit Ammoniak 60 oder einem Amin, wie Hydrazin oder einem Mono- oder Dialkylamin oder Alkylen- oder Oxa-, Aza- oder Thialkylen-amin, z.B. mit Ammoniak, Hydrazin, Methyl- oder Dime-thylamin, Morpholin oder Piperidin, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhter Tempe-65 ratur.

Veresterte Carboxylgruppen, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in vorteilhafter Weise durch saure Mittel, wie durch eine Halogenwasserstoffsäure abgespalten werden.

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Besonders geeignet ist dafür z.B. die Abspaltung mittels wässriger Chlorwasserstoffsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit Essigsäure. Ferner kann z.B. ein tert.-Butoxycarbonyl-rest unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, solvolytisch abgespalten werden.

Die reduktive Abspaltung von durch Reduktion abspaltbaren Resten X2 wird in üblicher Weise bewirkt, ausgehend von a-Arylalkylresten, wie Benzylresten, oder a-Aralkoxy-carbonylresten, wie Benzyloxycarbonylresten, insbesondere durch Umsetzung mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. von gegebenenfalls sulfidierten Palladium auf Kohle oder Raney-Nickel, oder ausgehend von Arylsulfo-nyl- z.B. p-Toluolsulfonylresten oder 2-Halogen-alkoxycar-bonylresten, wie dem 2,2,2-TrichIoräthoxy-carbonylrest oder dem 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxy-carbonylrest, insbesondere durch metallische Reduktion. z.B. mit naszie-rendem Wasserstoff. Naszierender Wasserstoff kann z.B.

durch Einwirkung von Metall oder Metall-Legierungen, wie Amalgamen, auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Hydrogenolyse von 2-Halo-gen-alkoxycarbonylresten kann ferner durch Chrom(II)-ver-bindungen, wie Chrom(II)-chlorid oder Chrom(II)-acetat erfolgen. Die Abspaltung einer Arylsulfonylgruppe, wie der Toluolsulfonylgruppe, durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, kann aber auch durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak, erfolgen. Bei der Durchführung der Reduktion muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (III) können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise indem man ein entsprechendes, im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes l-X2-4-Phenylpiperidin in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid mit einem Niederalkanoyl-halogenid umsetzt und in dem so erhältlichen l-X2-4-(Nie-deralkanoylphenyD-piperidin die Niederalkanoylgruppe in üblicher Weise, z.B. durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-Kohle, zu Niederalkyl reduziert. Die dafür einzusetzenden l-X2-4-PhenyI-piperidinverbindun-gen können z.B. hergestellt werden, indem man ein entsprechendes Phenylmagnesiumbromid mit l-Benzyl-4-piperi-don umsetzt, anschliessend in Gegenwart von Palladium-Kohle hydriert und in die so erhältliche 4-Phenylpiperidin-verbindung durch Umsetzung mit dem entsprechenden Halo-genid den Rest X2 einführt.

Verbindungen der Formel (III), worin X2 einen a-Aryl-kyl-, ß-Arylthiäthyl- oder Silylrest bedeutet, können ferner durch Umsetzung des entsprechenden 4-(l-X2)-piperidöns mit einem gegebenenfalls substituierten p-R2-Phenylmagne-siumbromid oder p-R2-Phenyllithium in üblicher Weise, z.B. in Äther oder Tetrahydrofuran, und anschliessenden re-duktiven, z.B. katalytisch hydrierenden, Ersatz der gebildeten Hydroxygruppe durch Wasserstoff, oder durch Einführung des Restes X2, z.B. eines Arylalkylrestes, in ein 4-(p-R2--Phenyl)-valerolactam und anschliessende Reduktion der lactamischen Oxogruppe in üblicher Weise, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen kann man weiterhin herstellen, indem man in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

R/—Ph—Ra (IV),

worin Rj' einen gegebenenfalls partiell hydrierten, gegebenenfalls N-niederalkylierten 4-Pyridylrest, oder in einem Salz davon die Doppelbindungen) des Restes R^ reduziert und gewünschtenfalls eine oder mehrere der vorstehend genannten: Zusatzoperationen durchführt.

Ein mindestens eine Doppelbindung aufweisender Rest Rj' ist beispielsweise ein gegebenenfalls partiell hydrierter, 5 gegebenenfalls N-niederalkylierter 4-Pyridylrest.

Steht Rj' für einen 4-Pyridylrest, so kann es zweckmässig sein, von der entsprechenden gegebenenfalls N-nieder-alkylierten Pyridiniumverbindung auszugehen.

Die Reduktion wird wie üblich durchgeführt, z.B. mit io katalytisch erregtem Wasserstoff, beispielsweise in Gegenwart von Raney-Nickel oder eines Edelmetallkatalysators, wie von Platin oder Palladium, gegebenenfalls in Foim ihrer Oxyde oder auf Kohle, zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkanol, oder Dioxan, und gegebe-15 nenfalls unter Druck. Es ist aber auch möglich, die Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit Natrium in Äthanol durchzuführen. Es empfiehlt sich, die Bedingungen jeweils so zu wählen, dass andere Gruppen im Molekül, z.B. die p-Phenylengruppe, nicht angegriffen werden. 20 N-Niederalkylpyridiniumreste Rx' in Verbindungen der Formel (IV) können ferner durch Umsetzung mit einem Di-leichtmetallhydrid in üblicher Weise, z.B. mit Natriumborhydrid beispielsweise in einem Niederalkanol, wie Isopropa-nol, oder mit Lithiumaluminiumhydrid, beispielsweise in 25 einem aliphatischen Äther, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, reduziert werden.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (IV) sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

30 Verbindungen der Formel (IV), worin R/ einen 4-Pyridyl-rest bedeutet, kann man beispielsweise erhalten durch übliche Umsetzung eines 4-Metallpyridins z.B. von 4-Lithium-pyridin, mit einer Verbindung der Formel R2-Ph-Hal, worin Hai Halogen, z.B. Brom oder Chlor ist. Aus den z.B. so er-35 haltenen Pyridylverbindungen kann man sodann durch übliche Quaternisierung, z.B. mit einem Niederalkylhalogenid, oder Überführung in ein Salz, z.B. mit einer Halogenwasserstoffsäure, die entsprechenden gegebenenfalls N-nieder-alkylierten Pyridinverbindungen erhalten.

40 Verbindungen der Formel (IV), worin R^ einen N-nie-deralkylierten 4-(l,2,5,6-Tetrahydro)-pyridylrest bedeutet, kann man beispielsweise herstellen durch übliche Umsetzung einer Verbindung der Formel R2-Ph-MgHaI, worin Hai Halogen, z.B. Brom oder Chlor, ist mit einem N-Niederalkyl-4-45 -piperidon und Wasserabspaltung aus dem erhaltenen N-niederalkylierten 4-p-R2-Phenyl-e-hydroxy-piperidin in üblicher Weise, z.B. mittels einer Protonensäure, z.B. mit p-Toluol-sulfonsäure in Benzol, Toluol oder einem Xylol.

Verbindungen der Formel (IV), worin R/ einen gegebe-50 nenfalls N-niederalkylierten 4-( 1,2,5,6-Tetrahydro)-pyridyl-rest bedeutet, kann man ferner erhalten durch übliche Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R2-Ph-CH(CH3)-= CH2 mit Formaldehyd, z.B. in oligomerer Form, wie als Paraformaldehyd, oder als wässrige Lösung, d.h. mit Forma-55 lin, und Ammoniak oder einem Mononiederalkylamin oder einem Salz davon in Gegenwart einer Protonensäure, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure.

Die neuen Verbindungen kann man weiterhin herstellen, indem man in einer Verbindung der allgemeinen Formel V

60 R/'—Ph—R2' (V),

worin Rj" einen Rest Rx und/oder R2' einen Rest R^ bedeutet, mit der Massgabe, dass mindestens einer dieser Reste mindestens einen durch ein oder zwei Wasserstoffatom(e) 65 ersetzbaren Rest X3 trägt, oder in einem Salz davon, den Rest oder die Reste X3 durch Wasserstoff ersetzt und gewünschtenfalls eine oder mehrere der vorstehend genannten Zusatzoperationen durchführt.

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Durch ein Wasserstoffatom ersetzbare Gruppen X3 sind beispielsweise gegebenenfalls verätherte oder vor allem veresterte Hydroxylgruppen oder gegebenenfalls verätherte Mer-captogruppen, insbesondere an ein benzylisches Kohlenstoffatom gebundene Gruppen der genannten Art. Verätherte Hydroxygruppen sind beispielsweise Niederalkoxygruppen, wie Methoxy oder Äthoxy. Veresterte Hydroxygruppen sind beispielsweise mit einer Mineralsäure oder organischen Car-bon- oder Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppen. Organische Carbonsäuren sind z.B. gegebenenfalls substituierte Benzoesäuren, Alkan- vor allem Niederalkancarbonsäuren, z.B. Benzol- oder Essigsäure. Organische Sulfonsäuren sind z.B. Benzol-, p-Toluol-, p-Brombenzol-, Methan-, Äthan-oder Äthensulfonsäure. Mineralsäuren sind vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff säure. Verätherte Mercaptogruppen sind beispielsweise niederalkylierte oder niederalkenylierte Mercaptogruppen, wie Methylthio, Äthylthio oder Äthylenthio.

Durch zwei Wasserstoffatome ersetzbare Gruppen X3 sind beispielsweise Oxo- oder Thionogruppen, Semicarba-zonogruppen oder gegebenenfalls in ß-Stellung durch organische Sulfonyl, wie Benzol-, p-Toluol-, p-Brombenzol- oder Methansulfonyl, substituierte Hydrazonogruppen.

Ein und dasselbe Kohlenstoffatom kann mehrere solche durch Wasserstoff ersetzbare Gruppen X3 tragen, z.B. zwei durch je ein Wasserstoffatom ersetzbare Gruppen, wie Hy-droxy, Halogen oder verätherte Mercaptogruppen, z.B. Äthy-lendithio, oder eine durch zwei Wasserstoffatome sowie eine durch ein Wasserstoffatom ersetzbare Gruppe, wie eine Oxo-gruppe und eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxygruppe.

Der Ersatz durch Wasserstoff kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise durch Reduktion.

Als Reduktionsmittel kommen insbesondere in Betracht: Naszierender, beispielsweise durch Einwirkung einer Verbindung mit labilem Wasserstoff auf Metall, z.B. einer Protonensäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure oder Nieder-alkancarbonsäure, auf Eisen oder gegebenenfalls amalgamier-tes Zink, Magnesium oder Aluminium, oder von Wasser auf, vorzugsweise amalgamiertes Aluminium, Magnesium oder Natrium, z.B. auf Natriumamalgam, erzeugter oder, beispielsweise durch einen Hydrierungskatalysator, wie einen Nickel- oder Edelmetallkatalysator, z.B. durch Raney-Nickel oder gegebenenfalls in chemisch oder an einen Träger gebundener Form, z.B. als Oxyd, vorliegendes Platin oder Palladium, wie durch Palladium auf Kohle oder durch Platinoxyd, katalytisch erregter Wasserstoff, ferner niedrigwertige Übergangsmetallverbindungen, wie Zinn-II- oder Chrom-II-salze, z.B. Zinn-II-chlorid, oder Hydride wie Calciumhydrid oder der Borhydrid-Tetrahydrofurankomplex, oder Dileichtme-tallhydride, wie Natrium- oder Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid oder Na-trium-tris-(2-dimethylaminoäthoxy)-aluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid.

Die Reduktion kann in üblicher Weise durch Umsetzung mit einem aus der Literatur jeweils als geeignet bekannten der genannten Reduktionsmittel erfolgen.

Gegebenenfalls veresterte oder verätherte, an ein benzylisches Kohlenstoffatom gebundene Hydroxygruppen sowie ketonische und aldehydische Oxogruppen können insbesondere durch übliche Umsetzung mit, z.B. wie vorstehend angegeben, katalytisch erregtem Wasserstoff, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, einer Niederalkansäure oder einem aliphatischen Äther, z.B. in Äthanol, Essigsäure oder Dioxan, und/ oder bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur, reduktiv durch Wasserstoff ersetzt werden. In analoger Weise können auch, insbesondere nicht benzylische, Carboxylgruppen zu Methylgruppen reduziert werden.

Ketonische Oxogruppen, Sulfonylgruppen und verätherte Mercaptogruppen können ferner durch übliche Umsetzung s mit, z.B. wie vorstehend angegeben erzeugten, naszierendem Wasserstoff, beispielsweise nach der Verfahrensweise von Clemmensen, vorzugsweise mit Zink und Salzsäure, reduziert werden.

Halogen sowie lactamische oder amidinische Oxogruppen 10 kann man ferner durch übliche Umsetzung mit einem geeigneten Dileichtmetallhydrid, wie einem der genannten, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur, ausgehend von Halogenverbindungen beispielsweise mit Natrium-15 borhydrid in Wasser, Alkoholen, wie Äthanol, Glykoläthern, wie Äthylenglykolmonomethyläther, oder Aminen, wie Tri-äthylamin, mit Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminium-hydrid in aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasser-stoffatomen, wie Benzol oder Toluol, oder mit Natrium-tris-20 -(dimethylaminoäthoxy)-aluminiumhydrid, oder ausgehend von Lactamen beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in einem aliphatischen Äther, z.B. in Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erforderlichenfalls in der Siedehitze,

durch Wasserstoff ersetzen.

25 Wie angegeben substituierte Hydrazonogruppen, z.B. ß-(p-Toluolsulfonyl)-hydrazono, können insbesondere durch übliche Umsetzung mit einem Dileichtmetallhydrid, z.B. mit Natriumcyanoborhydrid in Hexamethylphosphorsäuretriamid, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur, durch Wasser-30 Stoff ersetzt werden. Semicarbazono- oder unsubstituierte Hydrazonogruppen können insbesondere durch ähnliche Umsetzung mit einer starken Base, beispielsweise nach der Verfahrensweise von Wolff-Kishner, mit einem Alkalialkoholat, z.B. Natriummethylat, erforderlichenfalls unter erhöhtem 35 Druck und/oder bei erhöhter Temperatur oder nach der Modifikation von Huang-Minlon mit einem Alkalimetall-hydroxid, z.B. Kaliumhydroxid, in einem inerten, hochsiedenden Lösungsmittel, z.B. in Di- oder Triäthylenglykol oder Diäthylenglykolmonomethyläther, durch Wasserstoff ersetzt 4o werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens geht man beispielsweise von einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) aus, worin Rj" einen in 4-Stel-lung durch eine gegebenenfalls wie angegeben verätherte 45 oder veresterte Hydroxygruppe substituierten Rest Ri und/ oder R2' einen durch eine gegebenenfalls wie angegeben verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, durch Oxo und/oder an einem terminalen Kohlenstoffatom durch Oxo und gegebenenfalls veräthertes Hydroxy, z.B. Niederalkoxy, substi-50 tuierten Rest R2 bedeutet, und lässt, z.B. wie angegeben, katalytisch erregten Wasserstoff, beispielsweise Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohlen, einwirken, beispielsweise in Essigsäure als inertem Lösungsmittel und erforderlichenfalls bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter 55 Temperatur.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens geht man beispielsweise von einer Verbindung der allgemeinen Formel V, worin Rj" einen Rest der Formeln 6° 0

r ,-n/ ns*- °der hn; 3 \ / \ /

65

bedeutet, wobei R3' für eine veresterte Carboxylgruppe, z.B. für Carbomethoxy oder -äthoxy, oder für einen von einem Niederalkylrest Rs abgeleiteten Oxoalkylrest, z.B. a-Oxo-

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alkylrest, steht, aus und reduziert die Oxogruppe und/oder die veresterte Carboxylgruppe bzw. die Oxoalkylgruppe R3' durch übliche Umsetzung mit einem genannten Dileichtme-tallhydride, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, erforderlichenfalls in der Siedehitze.

Die Ausgangsstoffe der Formel (V) sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (V), worin R/' einen in 4-Stel-lung durch Hydroxy substituierten, N-niederalkylierten Rest Ri bedeutet, kann man z.B. erhalten durch übliche Umsetzung eines l-Niederalkyl-4-piperidons mit einer Verbindung der Formel R2-Ph-MgCl, -MgBr oder -Mgl in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Aus beispielsweise so erhaltenen 4-Hydroxyverbindungen der Formel (V) kann man sodann durch Umsetzung mit einem veresternden Mittel, wie einem Carbon- oder Sulfonsäure-halogenid oder Halogenierungsmittel, z.B. mit Thionylchlo-rid oder Phosphortribromid, die entsprechenden Verbindungen der Formel (V) erhalten, worin X4 eine veresterte Hydroxygruppe ist.

Verbindungen der Formel (V), worin Ri" einen 4-(2--Oxo)-piperidylrest bedeutet, kann man beispielsweise erhalten durch üblichen Ringschluss einer gegebenenfalls N-nie-deralkylierten 6-Amino-2-(p-R2-phenyl)-valeriansäure.

Verbindungen der Formel (V), worin R2' einen in «-Stellung durch Oxo substituierten Rest Rj bedeutet, kann man beispielsweise erhalten durch übliche Umsetzung einer Verbindung der Formel Rj-Ph-H mit einer von einer Verbindung der Formel R2-H abgeleiteten Carbonsäure oder ihrem Anhydrid oder Chlorid, beispielsweise nach Friedel-Crafts in Gegenwart einer Lewissäure, z.B. von Aluminiumchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Dichloräthan oder Schwefelkohlenstoff.

Aus diesen kann man sodann durch übliche Umsetzung mit einem gegebenenfalls wie angegeben substituierten Hydrazin die entsprechenden Hydrazonoverbindungen oder durch Umsetzung mit einem Schwefelungsmittel, z.B. mit Phosphorpentasulfid oder Aluminiumtrisulfid, die entsprechenden Thionoverbindungen erhalten.

Verbindungen der Formel (V), worin R2' einen in a-Stel-lung durch Oxo oder Hydroxy substituierten Rest R2 bedeutet, können aber auch hergestellt werden durch übliche Umsetzung einer N-niederalkylierten Verbindung der Formel Rj-Ph-M, worin M ein Alkalimetall, z.B. Lithium, oder eine Gruppe -MgCl, -MgBr oder -Mgl bedeutet, mit einem von einer Verbindung der Formel R2-H abgeleiteten Säurehaloge-nid, Aldehyd oder Keton, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bei der Umsetzung mit Säurechloriden vorteilhaft bei stark erniedrigter Temperatur und/oder unter Zusatz eines Cad-miumhalogenides, z.B. von Cadmiumbromid. Die Hydroxy-verbindungen können aber auch erhalten werden aus den entsprechenden Oxoverbindungen durch übliche Reduktion der Oxogruppe, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid. Aus den Hydroxyverbindungen können sodann durch Umsetzung mit veräthernden oder veresternden Mitteln, z.B. mit Diäthyl-sulfat, einem Carbon- oder Sulfonsäurehalogenid oder Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphortribromid, die entsprechenden Verbindungen, in denen R2' eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe aufweist, hergestellt werden. Aus den, z.B. so erhaltenen, Halogenverbindungen kann man sodann durch übliche Umsetzung mit Natriumoder Kaliumcyanid und Hydrolyse des erhaltenen Nitrils oder durch Umsetzung mit Magnesium und anschliessend mit Kohlendioxid die entsprechenden Carbonsäuren der Formel (V) erhalten.

Verbindungen der Formel (V), worin R2' einen durch Carboxyl substituierten Rest Ra bedeutet, kann man aber auch erhalten durch Umsetzung einer, z.B. nach einer der vorstehenden Bildungsweisen erhaltenen Verbindung der Formel (V), worin R^' Oxo enthält, mit einem a-Halogenalkan-säureester und Zink, wobei je nach den Reaktionsbedingungen a,ß-ungesättigte Ester oder ß-Hydroxyester erhalten werden, oder durch Aldolkondensation mit einer Nieder-alkansäure, z.B. Essigsäure oder einem Ester derselben, beispielsweise nach der Verfahrensweise von Perkin, wobei a,ß-ungesättigte Säuren bzw. Ester erhalten werden. Gegebenenfalls erhaltene Ester können sodann in üblicher Weise zu den Säuren hydrolysiert werden.

Die neuen Verbindungen kann man weiterhin herstellen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII und IX

R0—Ph—X5 (VIII) und R0'—X6 (IX),

worin einer der Reste R0 und R0' einen N-niederalkylierten Rest Rj und der andere einen Rest R2 bedeutet, und einer der Reste X5 und X6 ein Alkalimetallatom oder eine Gruppe -MgHal und der andere ein Halogenatom Hai bedeutet, und gewünschtenfalls eine oder mehreren der vorstehend genannten Zusatzoperationen durchführt.

Ein Alkalimetallatom ist z.B. Lithium. Als Halogenatom kommt beispielsweise Chlor, Brom oder Jod in Betracht.

Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Äther, z.B. in Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ausgehend von Lithiumverbindungen (VIII) oder (IX) in einem Kohlenwasserstoff, wie Hexan oder Benzol, erforderlichenfalls in Gegenwart eines katalytischen Mittels, wie eines Übergangsmetallsalzes, z.B. eines Halogenides, wie des Chlorides, des Kupfers und/oder bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (VIII) und (IX) sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Diejenigen Komponenten, in der X5 oder X6 ein Alkalimetall oder eine Gruppe -MgHal bedeutet, wird vorzugsweise in situ, beispielsweise durch übliche Umsetzung der entsprechenden Halogenverbindung mit einem Alkalimetall, z.B. Lithium, oder mit Magnesium, vorteilhaft in feinverteilter Form in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Äther, z.B. einem der genannten, hergestellt und vorteilhaft ohne Isolierung, verwendet. Die dafür und für die erfindungsgemässe Umsetzung einzusetzenden Halogenverbindungen können beispielsweise durch übliche Halogenierung, z.B. mit Brom oder Chlor oder mit N-Chlor-succinimid, einer Verbindung der Formel R0-Ph-H oder durch Reduktion der Oxogruppe in einem l-Niederalkyl-4--oxopiperidin zur Hydroxygruppe und nachfolgende Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, z.B. mit Thionylchlorid oder Phosphortribromid, in üblicher Weise erhalten werden.

Bei der praktischen Durchführung der vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren kann es vorteilhaft sein, mehrere der angegebenen Arbeitsweisen zusammenzufassen.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

In, beispielsweise wie angegeben erhältlichen, Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, umwandeln oder abspalten.

So kann man in Verbindungen der Formel (I), worin R3 Wasserstoff ist, in üblicher Weise, beispielsweise durch üb-

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liehe Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, wie einem reaktionsfähigen Ester, vorzugsweise einem Halogen- oder Sulfonsäureester, z.B. dem Chlor-, Brom oder Jodwasserstoffsäureester oder Benzol-, p-Toluol-, p-Brombenzol- oder Methansulfonsäureester, eines Niederalkanols, oder unter reduzierenden Bedingungen mit einem Niederalkanal oder Diniederalkylketon, beispielsweise in Gegenwart von, z.B. durch Palladium, Platin oder Verbindungen davon, wie von Palladium auf Kohle oder von Raney-Nickel, katalytisch erregtem Wasserstoff, Niederalkyl R3 einführen, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest Ph mindestens ein substituierbares Wasserstoffatom aufweist, einen oder mehrere der genannten Sub-stituenten, insbesondere Halogen oder Nitro, einführen. Die Phenylsubstitution kann in üblicher Weise erfolgen, zur Einführung von Halogen beispielsweise durch Umsetzung mit einem üblichen Kernhalogenierungsmittel, z.B. mit Brom in Gegenwart von Eisen oder mit N-Chlorsuccinimid bzw.

seinen Komplex mit Dimethylformamid, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, und zur Einführung von Nitro durch übliche Nitrierung, z.B. mittels rauchender Salpetersäure.

Die Einführung von Niederalkoxy oder Halogen kann aber auch erfolgen, indem man die zu substituierende Verbindung zunächst in üblicher Weise, z.B. mittels eines Sal-petersäure-Schwefelsäuregemisches, nitriert, in der erhaltenen Nitroverbindung in üblicher Weise, z.B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, diese in üblicher Weise, z.B. mit salpetriger Säure, diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz in. üblicher Weise mit einem Cu-I-halogenid, z.B. nach Sandmeyer, umsetzt oder mit einem Niederalkanol verkocht, wobei die entsprechende durch Halogen bzw. Niederalkoxy substituierte Verbindung der Formel (I) erhalten wird.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel (I) Sub-stituenten von Ph, insbesondere Halogen, abspalten. Die Abspaltung von Substituenten kann in üblicher Weise erfolgen. Halogen kann beispielsweise reduktiv abgespalten werden, z.B. durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines der genannten, z.B. von Palladium auf Kohle oder von Raney-Nickel, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhtem Druck und/oder bei erhöhter Temperatur, oder mit einem geeigneten Dileichtmetallhydrid, z.B. mit Natrium-bis-(2--methoxyäthyl)-aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Benzol oder Toluol, erforderlichenfalls in der Wärme.

Ferner kann man aus Verbindungen der Formel (I), worin R3 Niederalkyl, vor allem Methyl, ist, diese Gruppe in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester, z.B. mit Äthylchlorformiat, vorteilhaft im Überschuss und erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Chloroform oder Benzol, und/

oder bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur, und anschliessende üblicher Hydrolyse des erhaltenen Carbama-tes, beispielsweise in Gegenwart einer Säure, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure oder einer Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxydes, gegen Wasserstoff austauschen.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/ oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze, vorzugsweise ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui-oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenyl-essig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-; Halo-genbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sul-fanilsäure.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können, je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der verschiedenen Stereoisomeren oder als Stereoisomerengemisch, z.B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomerengemische, wie Racemate, Dia-stereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.

Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Diastereo-meren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines basischen Endstoffes mit einer mit der racemischen Base Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure^ Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Campher-sulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmakologischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellu-

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lose und/oder Glycin und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxy-methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Salben in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können,, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden einem etwa 75 kg schweren Warmblüter vorteilhaft in Tagesdosen von etwa 5 bis etwa 150 mg, z.B. von etwa 10 bis etwa 75 mg, vorzugsweise in Form mehrerer gleicher Dosen über den Tag verteilt, verabreicht.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 12,0 g a-[p-(4-Piperidyl)-phenyl]-ätha-nol in 120 ml Eisessig wird mit 1,2 g Palladium (5%ig auf Kohle) versetzt und bei 40-50° bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Das im Eindampfrückstand zurückbleibende rohe 4-(4-Äthylphenyl)-piperidin wird durch Behandeln mit Aktivkohle und anschliessende Überführung in das Hydro-chlorid weitergereinigt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 198-202° (aus Äthanol-Äther).

Beispiel 2

5 g 4-(4-Äthylphenyl)-piperidin in möglichst wenig Äthanol wird mit der erforderlichen Menge einer warmen, 10%-igen Lösung von L-Weinsäure in Äthanol versetzt. Nach dem Abkühlen, erforderlichenfalls nach Zugabe von Äther, kristallisiert das 4-(4-Äthylphenyl)-piperidin-L-tartrat vom Smp. 166-167° (aus Äthanol) aus.

In analoger Weise kann man auch das Fumarat vom Smp. 196-197° (aus Äthanol) sowie das Methansulfonat vom Smp. 147-148° (aus Äthanol/Äther) herstellen.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 15 g N-Acetyl-4-(2-chlor-4-acetyl-phenyl)-piperidin in 60 ml Äthylenglycol und 10 ml Hy-drazinhydrat fügt man 10 g fein gepulvertes Natriumhydroxid hinzu und erhitzt 2 Stunden zum Rückfluss. Innerhalb der nächsten 4 Stunden wird die Temperatur des Heizbades langsam auf 220° erhöht, wobei das überschüssige Hydrazin sowie das bei der Reaktion gebildete Wasser abdestilliert. Nach Ablauf dieser Zeit beträgt die Temperatur im Innern des Reaktionsgefässes 195°. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 ml Wasser versetzt und 3mal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei in der bei Kp0 05 = 130° siedenden Fraktion, das ölige 4-(2--Chlor-4-äthyl-phenyl)-piperidin übergeht. Das Hydrochlorid 5 schmilzt bei 245-246°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Acetyl-4-(2-chlor--4-acetylphenyl)-piperidin kann beispielsweise folgendermas-sen hergestellt werden:

Zu 20 ml rauchender Salpetersäure wird unter Rühren io bei —15° 3 g N-Acetyl-4-(4-acetyl-phenyl)-piperidin hinzugefügt und das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei einer Temperatur zwischen 0° und 15° nachgerührt. Dann giesst man auf 100 g Eis, stellt mit konzentrierter Natronlauge auf PH = 14 und extrahiert 3mal mit je 50 ml Methylenchlorid. 15 Die organischen Phasen werden vereinigt, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Äther-Äthanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Das nach Abfiltrieren und Eindampfen erhaltene rohe, ölige N-Acetyl-4-(2-nitro-4-acetyl-20 -phenyl)-piperidin kann ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden.

Eine Lösung von 23 g rohem N-Acetyl-4-(2-nitro-4-ace-tyl-phenyl)-piperidin in 250 ml Äthanol wird mit 4,5 g Palladium (5% ig) auf Bariumcarbonat (zersetzt) und bis zur 25 Aufnahme von 3 Äquivalenten Wasserstoff hydriert. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene rohe N-Acetyl-4--(2-Amino-4-acetyl-phenyl)-piperidin wird über das Hydrochlorid vom Smp. 220-222° (aus Äthanol) gereinigt. 30 Zu einer Suspension von 16 g N-Acetyl-4-(2-amino-4--acetyl-phenyl)-piperidin in 75 ml konzentrierter Salzsäure und 75 ml Wasser fügt man bei 0° unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 4,5 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser hinzu, dann wird 2 Stunden bei 0° nachgerührt, die nunmehr 35 klare Reaktionslösurig in einem auf 0° vorgekühlten Tropftrichter überführt und langsam zu einer auf 0° gekühlten und gerührten Lösung von 16 g Kupfer-I-chlorid in 150 ml halbkonzentrierter Salzsäure eingetropft. Dann wird bis zur Beendigung der Stickstoffentwicklung bei 15° nachgerührt 40 (etwa 1 Stunde). Dann wird mit 300 ml Wasser versetzt und 3mal mit je 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden bei 0° 3mal mit je 150 ml 2n-Natronlauge extrahiert, klarfiltriert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene 45 ölige N-Acetyl-4-(2-chloro-4-acetyl-phenyl)-piperidin kann ohne Reinigung eingesetzt werden.

Beispiel 4

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält so man ausgehend von 6 g l-[4-(4'-Piperidyl)-phenyl]-isobuta-nol-hydrochlorid durch katalytische Hydrierung das 4-(4-Iso-butylphenyl)-piperidin-hydrochlorid vom Smp. 258-262° (aus Äthanol-Aceton). Die Herstellung des Ausgangsmaterials ist im belgischen Patent Nr. 804 203 beschrieben.

Beispiel 5

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man ausgehend von 13 g N-Benzyl-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-60 -1,2,5,6-tetrahydropyridin das 4-(2,4-Dimethylphenyl)-piperi-din-hydrochlorid vom Smp. 283-285° (aus Äthanol-Äther). Das Ausgangsmaterial kann in Analogie zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch Überführung von 34 g 4-Brom-m-xylol in die Bromomagnesiumverbindung nach 65 Grignard, Umsetzung derselben mit 38 g N-Benzyl-4-piperi-don und anschliessende Wasserabspaltung mittels Essigsäure-Salzsäure erhalten werden. Es siedet bei 0,05 mm Hg bei etwa 170°.

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Beispiel 6

Eine Lösung von 2,5 g N-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydro-4--(2-methoxy-4-acetyl-phenyl)-pyridin in 30 ml Essigsäure und 3 ml konzentrierter Salzsäure wird mit 0,5 g Palladium (5%ig auf Kohle) versetzt und bei Normaldruck bis zur Aufnahme von 3 Äquivalenten Wasserstoff hydriert. Dann filtriert man vom Katalysator ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert, wobei in der bei Kp0 001 = 130° siedenden Fraktion das rohe, ölige 4-(2-Methoxy-4-äthyl-phenyl)--piperidin übergeht. Das Hydrochlorid schmilzt bei 238-239° (aus Äthanol-Äther).

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

Zu einer Suspension von 1,3 g Magnesiumspänen in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft bei etwa 60° unter Wasserausschluss langsam eine Lösung von 14 g 3-Methoxy--4-brom-acetophenon-äthylenketal in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzu. Sobald alles Magnesium in Lösung gegangen ist, kühlt man auf 10° ab und versetzt tropfenweise mit einer Lösung von 9,5 g N-Benzyl-4-piperidon in 130 ml absolutem Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand mit wasserfreiem Äthyläther vorrieben und abge-nutscht. Das Nutschgut wird anschliessend zwischen 3mal 200 ml Äther und 200 ml gesättigter, kalter wässriger Ammoniumchloridlösung verteilt. Die organischen Phasen werden vereinigt, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene rohe 3-Methoxy-4-(N-benzyl-4-hydroxy-4-piperidyl)--acetophenonäthylenketal kann ohne weitere Reinigung umgesetzt werden. Es wird in 100 ml Essigsäure und 30 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, stellt mit 2n-Natronlauge auf PH = 14 ein und extrahiert 3mal mit je 50 ml Äther. Die organischen Phasen werden vereinigt, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird an 300 g Silicagel mit Äther als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält das N-Benzyl-l,2.5,6-tetrahydro-4-(3-methoxy-4-acetyl--phenyl)-piperidin als farbloses Öl, dass ohne weitere Reinigung eingesetzt werden kann.

Beispiel 7

Unter einer Stickstoffatmosphäre tropft man zu einer gerührten Suspension von 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml absolutem Dioxan bei 80-95° langsam eine Lösung von 14 g N-Carboäthoxy-4-(4-äthyl-phenyl)-piperidin in 100 ml absolutem Dioxan hinzu. Nach beendeter Zugabe wird 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann lässt man auf 10° abkühlen und versetzt tropfenweise mit 120 ml Wasser. Der ausgefallene Niederschlag wird mit Hilfe von Kieselgur abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit 100 ml Äther versetzt und mit Hilfe von Kieselgur filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand mit äthanolischer Salzsäure behandelt, wobei man das N-Methyl-4-(4-äthyl-phenyl)-piperi-din-hydrochlorid vom Smp. 209-210° erhält.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 12 g 4-(4-Äthylphenyl)-piperidin in 8,4 g Triäthylamin und 400 ml Äther fügt man unter Rühren unter einer inerten Atmosphäre bei 15-20° tropfenweise eine Lösung von 8,95 g Chlorameisensäureäthylester in 80 ml Äther hinzu. Nach beendeter Zugabe wird 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann extrahiert man mit 500 ml Wasser. Die organische Phase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Aus dem Eindampfrückstand erhält man nach Ausziehen mit Petroläther in der Kälte das N-Carboäthoxy-4-(4-äthyl-phe-nyl)-piperidin vom Smp. 71°.

Beispiel 8

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man ausgehend von 12 g p-(N-Äthyl-4-piperidyl)-acetophe-non durch katalytische Hydrierung das N-Äthyl-4-(4-äthyl--phenyl)-piperidin vom Kp0 01 = 100°. Das Hydrochlorid schmilzt bei 119-120° (aus Äthanol-Äther).

Beispiel 12

11,4 g N-Acetyl-4-(4-n-propylphenyl)-piperidin werden in 100 ml konzentrierter Salzsäure, erforderlichenfalls unter Zusatz von Eisessig als Lösungsvermittler, 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum stark eingeengt, mit 10%iger Natronlauge auf PH — 14 gestellt und erschöpfend mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge werden vereinigt, mit Aktivkohle behandelt und zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei in der beim Kp0 05 = 130-140° siedenden Fraktion das 4-(4-n-Propylphenyl)-piperidin übergeht. Das Hydrochlorid schmilzt bei 228-230° (aus Äthanol-Äther).

Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung von 18 g N-Acetyl-4-phenyl-piperi-din und 11,5 g Propionsäurechlorid in Gegenwart von Alu-miniumtrichlorid zum N-Acetyl-4-(4-propionylphenyl)-piperi-din und katalytische Hydrierung desselben zum n-Acetyl-4--(4~n-propylphenyl)-piperidin vom Kp003 = 160°.

Beispiel 13

In analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben erhält man ausgehend von 18 g N-Acetyl-4-phenyl-piperidin und 12,8 ml Buttersäurechlorid über das N-Acetyl-4-(4-butyryl-phenyl)-piperidin und das N-Acetyl-4-(4-n-butylphenyl)--piperidin vom Kpj, 04 = 170° das 4-(4-n-Butylphenyl)-piperi-din vom Kp0 04 = 120° (Hydrochlorid: Smp. 225-230°, aus Äthanol-Äther).

Beispiel 14

In analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben erhält man ausgehend von 1,1g N-Acetyl-4-(3,5-dinitro-4-äthyl--phenyl)-piperidin das 4-(3,5-Dinitro-4-äthyl-phenyl)-piperidin vom Smp. 85-86°.

Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise folgendermassen hergestellt werden:

Zu 14 ml rauchender Salpetersäure werden unter Rühren bei —15° bis —10° portionsweise 2 g N-Acetyl-4-(4-äthyl-phenyl)-piperidin zugegeben. Dann wird 2 Stunden bei —10° bis 0° nachgerührt, auf 100 g Eis gegossen, mit konzentrierter Natronlauge auf PH = 14 eingestellt und 2mal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert nach Anreiben mit Chloroform-Äther das N-Acetyl-4-(3,5-dinitro-4-äthyl-phenyl)-piperidin vom Symp. 130-131°.

Beispiel 15

In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 14 beschrieben oder nach einer der in der Beschreibung erläuterten Verfahrensweisen kann man ferner herstellen: l-Äthyl-4-(p-äthylphenyl)-piperidin [z.B. durch Reduktion des l-Acetyl-4-(p-äthylphenyI)-piperidins], 4-(4-Äthyl-2-methoxy-phenyl)~piperidin [z.B. durch Reduktion des 4-(4-Acetyl-2-methoxy-phenyl)-piperidins], 4-(p-Isobutylphenyl)-piperidin (durch Umsetzung von 1-Ace-tyl-4-phenyl-piperidin mit Isobutyrylchlorid in Gegenwart s

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von Aluminiumtrichlorid, Reduktion des erhaltenen Ketons mit Wasserstoff und Palladium und hydrolytische Abspaltung der N-Acetylgruppe),

4-(4-Äthyl-3-chlor-phenyl)- und 4-(3,4-Dimethyl-phenyl)--piperidin (durch Umsetzung von l-Benzyl-4-piperidon mit 4-Äthyl-3-chlor- bzw. 3,4-Dimethylphenylmagnesiumbromid, Wasserabspaltung aus dem erhaltenen substituierten 4-Hy-droxy-4-phenyl-piperidin und anschliessende Reduktion).

Beispiel 16

Zu einer gerührten Suspension von 0,13 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran fügt man unter Stickstoff portionsweise 0,6 g 4-(4-Äthylphenyl)-2--piperidon hinzu. Dann lässt man eine Stunde bei 60° nachrühren, kühlt auf Raumtemperatur ab, versetzt tropfenweise mit 0,5 ml Wasser und dann mit 0,1 ml 2n-Natronlauge und filtriert durch Kieselgur. Das Filtrat wird eingedampft und das so erhaltene rohe 4-(4-Äthyl-phenyl)-piperidin auf übliche Weise in das Hydrochlorid übergeführt, welches bei 205-208° schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(4-Äthylphenyl)--2-piperidon kann z.B. wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 43 g 4-Äthylbenzaldehyd und 52 g Di-äthylphosphono-acetonitril in 300 ml Methylenchlorid wird innerhalb von 15 Minuten unter Eiskühlung zu einer gut gerührten Emulsion von 6,5 g Tetrabutylammoniumbromid in 180 ml 50%iger Natronlauge und 150 ml Methylenchlorid zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur nach, trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Das so erhaltene rohe p-Äthyl-zimtsäurenitril wird zu einer Lösung von 8 g Natrium in 53 g Malonsäurediäthylester und 400 ml absolutem Äthanol gegeben und 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum auf einem Drittel des Volumens ein, versetzt mit 500 ml 0,5n-Essig-säure und extrahiert dreimal mit je 500 ml Äther. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Chromatographie des Eindampfrückstandes an 1 kg Kieselgel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel ergibt 2-Carbo-äthoxy-3-(4-äthylphenyl)-4-cyano-buttersäureäthylester als farbloses öl.

Eine Lösung von 31g der vorstehend genannten Verbindung in 1,6 g Triäthylamin und 500 ml absolutem Äthanol wird mit 8 g Raney-Nickel bis zur Aufnahme von etwa 4 Litern Wasserstoff hydriert. Dann filtriert man vom Katalysator ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert nach Anreiben mit Äther das 3-Carboäthoxy-4-(4-äthylphenyl)-2-piperidon vom F. 157-159° aus.

Eine Lösung von 8 g der vorstehend genannten Verbindung in 110 ml Äthanol 40 ml 2n-NatronIauge und 50 ml Wasser wird 45 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, säuert den Eindampfrück-stand mit 2n-Salzsäure auf pH = 1 an und extrahiert mit 500 ml Chloroform. Die organische Phase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das als Eindampfrückstand zurückbleibende rohe kristalline 3-Carboxy-4-(4-äthylphenyl)-2-piperidon, F. 125° (Zers.) wird in 400 ml Toluol 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man auf ein Volumen von etwa 20 ml ein und versetzt mit wenig Äther. Dabei kristallisiert das 4-(4-Äthylphenyl)-2-piperidon vom F. 165° aus.

Beispiel 17

Zu einer Lösung von 20 ml 2n-Natronlauge und 0,64 g Methylamin in 100 ml Äthanol gibt man unter Rühren bei

0° tropfenweise eine Lösung von 6,7 g 2-(4-Äthylphenyl)-l,5--dibrompentan hinzu. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung im Bombenrohr 10 Stunden auf 80° erhitzt auf Raumtemperatur gekühlt, mit wenig Natriumthiosulfat entfärbt, im Vakuum zur Trockne eingedampft und im Hochvakuum destilliert. Die bei 90-120° (0,03 mm) siedende Fraktion wird durch Chromatographie an Silicagel mit Chloroform-Methanol (15:1) als Elutionsmittel, weiter gereinigt und anschliessend in das Hydrochlorid überführt. Das 1-Methyl--(4-äthylphenyl)-piperazin-hydrochlorid schmilzt bei 209-210°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(4-Äthyl-phenyl)--1,5-dibrom-pentan lässt sich analog zu dem im J. Amer. Chem. Soc.; 53, 1105 (1931) beschriebenen Verfahren ausgehend vom in Beispiel 16 beschriebenen 2-Carboäthoxy-3--(4-äthyl-phenyl)-4-cyano-buttersäureäthyIester herstellen und siedet bei 175-186° (12 mmHg).

Beispiel 18

Zu einer Suspension von 0,5 g Magnesiumspänen, überschichtet mit wenig absolutem Äther fügt man unter Stickstoff einige Tropfen Methyljodid und nach Abklingen der Reaktion bei 30 bis 35° tropfenweise eine Lösung von 4,2 g 4-(4-Chlorphenyl)-l-methyl-piperidin in 20 ml absolutem Äther hinzu. Wenn der Grossteil des Magnesiums gelöst ist, versetzt man mit 100 ml Kupfer(l)jodid, kühlt auf —10° ab, fügt 2,5 g Äthylbromid hinzu und lässt über Nacht bei —10 bis 0° rühren. Dann wird mit 50 ml 2n-Natronlauge versetzt, mit Kochsalz gesättigt und dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Eindampfrückstandes im Hochvakuum und Chlomatographie der bei 90-100° (0,03 mm) siedenden Fraktion an Silicagel mit Chloroform und wenig Methanol als Elutionsmittel ergibt rohes 4-(4-Äthylphenyl)-l--methyl-piperidin, welches in das Hydrochlorid vom F. 209-210° übergeführt wird.

Beispiel 19

Tabletten enthaltend 100 mg Wirkstoff, z.B. 4-(4-Äthyl-phenyl)-piperidin, oder dessen Hydrochlorid, Tartrat, Fumarat oder Methansulfonat können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung Pro Tablette

Wirkstoff z.B. 4-(4-Äthylphenyl)-piperidin 100 mg

Milchzucker 50 mg

Weizenstärke 73 mg

Kolloidale Kieselsäure 13 mg

Talk 12 mg

Magnesiumstearat 2 mg

250 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granü-lat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 ml Bruchkerbe(n) verpresst.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

V

Claims

640833

1. Alkylsubstituierte 4-(Phenyl)-l-azacycloaIkane der allgemeinen Formel I

R—Ph—R, (I),

worin Ri einen Rest der Formel ,CH2CH2.

r3-< /h-

CH2CH2

darstellt, in welchem Rs Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Nieder-alkoxy, Nitro und/oder Halogen substituierten p-Phenylen-rest bedeutet und R2 Niederalkyl darstellt, mit der Massgabe, dass R2 mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph unsubstituiert ist und R3 Wasserstoff bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

2. Verbindungen gemäss Patentanspruch 1, worin Rx die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen monosubsti-tuiertes p-Phenylen bedeutet, R2 geradkettiges Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Massgabe, dass R2 mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph unsubstituiert ist und R3 Wasserstoff bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verbindungen gemäss Patentanspruch 1, worin Rx in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bis Atomnummer 17 monosubstituiertes oder unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Massgabe, dass R2 mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph unsubstituiert ist und Rs Wasserstoff bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

4. Das 4-(4-Äthylphenyl)-piperidin gemäss Patentanspruch 1 in freier Form oder in Salzform.

5. Das 4-(4-n-Butylphenyl)-piperidin gemäss Patentanspruch 1 in freier Form oder in Salzform.

6. Das l-Methyl-4-(4-äthylphenyl)-piperidin gemäss Patentanspruch 1 in freier Form oder in Salzform.

7. Das 4-(4-Äthyl-2-methoxy-phenyl)-piperidin gemäss Patentanspruch 1 in freier Form oder in Salzform.

8. Das 4-(4-n-Propylphenyl)-piperidin gemäss Patentanspruch 1 in freier Form oder in Salzform.

9. Das 4-(4-Isobutylphenyl)-piperidin gemäss Patentanspruch 1 in freier Form oder in Salzform.

10. Das 4-(4-Äthyl-2-chlor-phenyl)-piperidin gemäss Patentanspruch 1 in freier Form oder in Salzform.

11. Verbindungen gemäss einem der Patentansprüche 1-10 in Form der Hydrochloride, L-Tartrate, Fumarate oder Methansulfonate.

12. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine oder mehr als eine Verbindung gemäss einem der Patentansprüche 1-11 zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.