SK6192003A3 - Combination of GABA agonists and sorbitol dehydrogenase inhibitors - Google Patents
Combination of GABA agonists and sorbitol dehydrogenase inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- SK6192003A3 SK6192003A3 SK619-2003A SK6192003A SK6192003A3 SK 6192003 A3 SK6192003 A3 SK 6192003A3 SK 6192003 A SK6192003 A SK 6192003A SK 6192003 A3 SK6192003 A3 SK 6192003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- pyrimidin
- optionally substituted
- group
- ethanol
- Prior art date
Links
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 title claims abstract description 65
- 108010009384 L-Iditol 2-Dehydrogenase Proteins 0.000 title description 3
- 102100026974 Sorbitol dehydrogenase Human genes 0.000 title description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 99
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 99
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 48
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 12
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims abstract description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 220
- -1 progabid Chemical compound 0.000 claims description 196
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 138
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 136
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 90
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 86
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 57
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 52
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 49
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 47
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 40
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229940123659 Sorbitol dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 claims description 16
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 16
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 14
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 14
- ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N muscimol Chemical compound NCC1=CC(=O)NO1 ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 13
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 13
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 12
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 12
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 claims description 9
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 claims description 9
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 claims description 9
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims description 8
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 8
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 claims description 7
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 claims description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- YTMHZXYXPHNWMA-UHFFFAOYSA-N 1-pyrimidin-2-ylethanol Chemical compound CC(O)C1=NC=CC=N1 YTMHZXYXPHNWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BTIIGNUPPKUQAP-UHFFFAOYSA-N [1-[2,3-dihydroxy-4-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]butyl]pyridin-4-ylidene]methyl-oxoazanium;diperchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CC(O)C(O)CN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 BTIIGNUPPKUQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004588 thienopyridyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 claims description 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N VR nerve agent Chemical compound CCN(CC)CCSP(C)(=O)OCC(C)C MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 2
- OPFFYLJLHPZSEO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorofuro[3,2-c]pyridine Chemical compound ClC1=NC=CC2=C1C=CO2 OPFFYLJLHPZSEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 37
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010063547 Diabetic macroangiopathy Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010054044 Diabetic microangiopathy Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 101150023881 agl11 gene Proteins 0.000 description 33
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 229940064790 dilantin Drugs 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229940084457 gabitril Drugs 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229940072170 lamictal Drugs 0.000 description 3
- 229940072228 neurontin Drugs 0.000 description 3
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 3
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 3
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229940090016 tegretol Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940035305 topamax Drugs 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 108010060511 4-Aminobutyrate Transaminase Proteins 0.000 description 2
- 102100035923 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 229960002752 progabide Drugs 0.000 description 2
- IBALRBWGSVJPAP-HEHNFIMWSA-N progabide Chemical compound C=1C(F)=CC=C(O)C=1C(=N/CCCC(=O)N)/C1=CC=C(Cl)C=C1 IBALRBWGSVJPAP-HEHNFIMWSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- PJVXUVWGSCCGHT-ZPYZYFCMSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;(3s,4r,5r)-1,3,4,5,6-pentahydroxyhexan-2-one Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO PJVXUVWGSCCGHT-ZPYZYFCMSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical group C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;potassium Chemical compound [K].CCCCCC(=O)OCC SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019534 high fructose corn syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000004806 hydroxypyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- JEQLMQDIGPQFJR-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;sulfuric acid Chemical class CS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O JEQLMQDIGPQFJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 239000002636 mycotoxin Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005215 presynaptic neuron Anatomy 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- FNXKBSAUKFCXIK-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;8-hydroxy-7-iodoquinoline-5-sulfonic acid Chemical class [Na+].OC([O-])=O.C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FNXKBSAUKFCXIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález sa týka farmaceutických zmesí agonistu gama-aminomaslovej kyseliny (GABA), jeho prodrogy alebo farmaceutický prijatelnej soli agonistu GABA alebo jeho prodrogy a inhibítoru sorbitoldehydrogenázy (SDI), jeho prodrogy alebo farmaceutický prijatelnej soli (SDI) alebo prodrogy, súprav (kitov) obsahujúcich také zmesi a spôsobu použitia takých zmesí na ošetrovanie cicavcov, vrátane ludí, trpiacich diabetickými komplikáciami, ako sú napríklad diabetická neuropatie, diabetická nefropatia, diabetická kardiomyopatia, diabetická retinopatia, diabetická mikroangiopatia, diabetická makroangiopatia, katarakty alebo holeňové vredy. Vynález sa týka tiež aditív a synergických zmesí agonistu GABA, jeho prodrogy alebo farmaceutický prijatelnej soli agonistu GABA uvedenej prodrogy a SDI alebo jeho prodrogy alebo farmaceutický prijatelnej soli SDI alebo jeho prodrogy, pričom sú tieto aditivá a synergistické zmesi vhodné na ošetrovanie cicavcov, vrátane ludí, trpiacich diabetickými komplikáciami, ako je napríklad diabetická neuropatia, diabetická nefropatia, diabetická kardiomyopatia, diabetická retinopatia, diabetická mikroangiopatia, diabetická makroangiopatia, katarakty alebo holeňové vredy.
Doterajší stav techniky gama-Aminomaslová kyselina (GABA) je hlavným inhibičným neutrotransmiterom v centrálnom nervovom systému cicavcov. Jej receptory boli rozdelené do dvoch hlavných typov. Významnejší subtyp receptoru GABA, receptor GABAA, je ligandom otváraný kanál chloridových iónov, ktorý sa otvára po uvolnení GABA z presynaptických neurónov. Druhý receptor GAGAg je člen rodiny G proteín kopulovaných receptorov, kopulovaných ako na biochemické cesty tak na reguláciu iónových kanálov (Good2 man a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, New York, 9. vydanie, 1996).
Zavádzaním negatívnych chloridových iónov (Cl-) do vnútra buniek inhibuje GABA presynaptické uvoľňovanie neuroprenášača vplyvom pulzu kladnej napäťovej polarizácie. Taká inhibícia je mimoriadne bežná: receptory GABA sa nachádzajú v 60 až 80 percentách neurónov centrálneho nervového systému. Subtypy receptorov GABA môžu byť aktivované hubovým toxínom muscimol (pri GABAÄ) rovnako ako anitispasmodickou aminokyselinou baclofen (GABAB). Tieto zlúčeniny priamo napodobujú účinok GABA pri receptore. Alosterická podpora receptorov GABA sa vyskytuje na niekolkých odlišných miestach: zlúčeniny, ktoré ich viažu, sa používajú ako sedatíva a anxiolytiká. Progabid je prodroga, ktorá sa rozkladá na GABA po prekročení bariéry krv/mozog do centrálneho nervového systému. Vigabatrin (gama-vinyl-GABA) podporuje väzbu GABA inhibovaním GABA-aminotransferázy (GABA-T), enzýmu zodpovedného za degradáciu GABA v synapsii.
Ako agonisty GABA, dobre známe v odbore, sa uvádzajú muscimol, progabid, riluzol, baclofen, gabapentin (NeurontinR), vigabatrin, kyselina valprová, tiagabin (GabitrilR), lamotrigin (LamictalR), pregabalin, fenytoin (DilantinR), carbamazepin (TegretolR), topiramat (TopamaxR) a analógy, deriváty, prodrogy a farmaceutický prijateľné soli takých agonistov GABA. Pracovníkom v odbore je jasné, že aj iné agonisty GABA sú užitočné v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch podlá vynálezu. Agonisty GABA sú užitočné v protizáchvatovej terapii porúch centrálneho nervového systému ako je epilepsia, pri liečení chorôb a porúch, ako je Huntingtonova chorea, mozgová ischémia, Parkinsonova choroba, pozvoľne sa vyvíjajúca dyskinéza a spazmus. Agonisty GABA sú užitočné tiež ako antidepresiva, anxiolytika a antipsychotika. Rovnako sa agonisty GABA osvedčujú pri ošetrovaní bolesti.
S. Ao a kol. (Metabolism 40, str. 77 až 87, 1991) uvádzajú, že k značnému funkčnému zlepšeniu nervov diabetických potkanov (s ohľadom na rýchlosť nervového vedenia) dochádza, keď sa farmakologicky zníži hladina nervovej fruktózy a keď je také zlepšenie v oveľa užšom vzťahu so znížením nervovej fruktózy ako so znížením nervového sorbitu. Podobné výsledky opísal N.E. Cameron a M.A. Cotter (Diabetic Medicíne 8, Suppl.1, str. 35A až 36A, 1991). V obidvoch týchto prípadoch sa zníženie nervovej fruktózy dosahuje pri použití pomerne vysokých dávok aldózreduktázových inhibítorov, ktoré inhibujú vytváranie sorbitu, prekurzoru fruktózy z glukózy cestou enzýmu aldózreduktázy.
Americký patentový spis číslo US 5 728704 a 5 866578 opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca A
s definovanými významami symbolov R1 až R5. Americký patentový spis číslo US 5 728704 okrem toho uvádza, že sorbitdehydrogenázové zlúčeniny sú užitočné pri ošetrovaní diabetických komplikací.
Svetový patentový spis číslo WO 00/59510 opisuje zlúčeninu všeobecného vzorca I
s definovanými významami symbolov R1 až R3. Opisované zlúčeniny všeobecného vzorca I sú určené na ošetrovanie diabetických komplikácií.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutický prostriedok obsahujúci
a) množstvo agonistu gama-aminomaslovej kyseliny, jeho prodrogy alebo farmaceutický prijateľnej soli agonistu gama-aminomaslovej kyseliny alebo jej prodrogy a
b) množstvo inhibítoru sorbitoldehydrogenázy alebo jeho prodrogy alebo farmaceutický prijateľnej soli inhibítoru sorbitoldehydrogenázy alebo jeho prodrogy a prípadne
c) farmaceutický prijateľné spojivo, nosič alebo riedidlo.
Vynález sa týka tiež kitov na dosiahnutie liečebného efektu u cicavcov, obsahujúcich
a) množstvo agonistu gama-aminomaslovej kyseliny, jeho prodrogy alebo farmaceutický prijateľnej soli agonistu gama-aminomaslovej kyseliny alebo uvedenej prodrogy a farmaceutický prijateľné spojivo, nosič alebo riedidlo ako prvú formu dávkovania,
b) množstvo inhibítoru sorbitoldehydrogenázy alebo jeho prodrogy alebo farmaceutický prijateľnej soli inhibítoru sorbitoldehydrogenázy alebo prodrogy a farmaceutický prijateľné spojivo, nosič alebo riedidlo ako druhú formu dávkovania a
c) kontejner.
Vynález sa týka tiež spôsobu liečenia cicavcov potrebujúcich terapeutické ošetrenie, pri ktorom sa podáva cicavcom
a) množstvo prvej zlúčeniny, ktorou je agonista gama-aminomaslovej kyseliny, jeho prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ agonistu gama-aminomaslovej kyseliny alebo uvedenej prodrogy,
b) množstvo druhej zlúčeniny, ktorou je inhibítor sorbitoldehydrogenázy alebo jeho pŕodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ inhibítoru sorbitoldehydrogenázy alebo prodrogy, pričom sa prvá zlúčenina a druhá zlúčenina podávajú prípadne a nezávisle spolu s farmaceutický prijateľným spojivom, nosičom alebo riedidlom.
Vynález sa týka tiež spôsobu ošetrovania cicavcov, potrebujúcich terapeutické ošetrenie, pri ktorom sa podáva cicavcom farmaceutický prostriedok obsahujúci
a) množstvo prvej zlúčeniny, ktorou je agonista gama-aminomaslovej kyseliny, jeho prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ agonistu gama-aminomaslovej kyseliny alebo uvedené prodrogy,
b) množstvo druhej zlúčeniny, ktorou je inhibítor sorbitoldehydrogenázy alebo jeho prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ inhibítoru sorbitoldehydrogenázy alebo jej prodrogy,
c) farmaceutický prijateľné spojivo, nosič alebo riedidlo.
Spôsob podľa vynálezu sa týka terapeutického ošetrovania diabetických komplikácií. Diabetickými komplikáciami, ktoré môžu byt ošetrované spôsobom podľa vynálezu, sú napríklad diabetická neuropatie, diabetická nefropatie, diabetická kardiomyopatia, diabetická retinopatia, diabetická mikroangiopatia, diabetická makroangiopatia, katarakty a holeňové vredy. Ako cicavce, liečené spôsobmi podľa vynálezu, je možné uvádzať predovšetkým ľudí.
Ako výhodný SDI na použitie v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch podľa vynálezu sa uvádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca I
R' (I) kde znamená
R1 skupinu formylovú, acetylovú, propionylovú, karbamoylovú alebo -C(OH)R4R5,
R4 a R5 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu metylovú, etylovú alebo hydroxy(C^-Cg)alkylovú,
R2 atóm vodíka, skupinu (C1-C4)alkylovú alebo (C1-C4)alkoxyskupinu ,
R3 skupinu všeobecného vzorca
41a
R3m
Ν'
I
Y
R46^ alebo
o o kde skupina R je prídavné substituovaná na kruhu skupinou R6, R7 alebo R8 a skupina R3b je prídavné substituovaná na kruhu skupinou R18,
R19 alebo R20 a kde znamená
G, G1 a G2 od seba nezávisle atóm vodíka a
R6 atóm vodíka, skupinu (C1-C4)alkylovú, (C^-C^ )alkoxykarbonylovú, (C-L-C4 )alkoxy(C1-C4 )alkylovú, hydroxy(C1~C4 )alkylovú alebo skupinu fenylovú prípadne od seba nezávisle substituované až tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxy(C1-C4)alkylovú, (C1-C4)alkoxy(C1-C4)alkylovú, (C1~C4)alkylovú alebo (C1-C4)alkoxyskupinu, pričom skupiny (C-^-C^) alkylová vo význame symbolu R6 a (C1-C4)alkoxyskupina vo význame symbolu R6 sú prípadne a od seba nezávisle substituované až piatimi atómami fluóru,
R7 a R8 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu (C^-C^)alkylovú, alebo
G a G1 spolu dohromady skupinu (0-^-03)alkylénovú a R6, R7, R8 a G2 vždy atóm vodíka, alebo
G1 a G2 spolu dohromady skupinu (C1-C3)alkylénovú a R6, R7, R8 a G vždy atóm vodíka, q 0 alebo 1,
X kovalentnú väzbu, skupinu -(C=NR-LU)-, oxykarbonylovú, vinylenylkarbonylovú, oxy(Cj-C4)alkylenylkarbonylovú, (C1-C4)alkylenylkarbonylovú, (C3~C4)alkenylkarbonylovú, tio() alkylenylkarbonylovú, vinylenylsulf onylovú, sulf inyl(C1-C4 )alkylenylkarbonylovú, sulfonyl(C-^-C^ )alkylenylkarbonylovú alebo karbonyl(C0-C4)alkylenylkarbonylovú, pričom skupiny oxy(C1~C4)alkylenylkarbonylová, (C1-C4)alkylenylkarbonylovú, (C3-C4)alkenylkarbonylová a tio(C4-C4)alkylenylkarbonylovú vo význame symbolu X sú prípadne od seba nezávisle substituované až dvoma skupinami (C4-C4)alkylovými, benzylovými alebo Ar, skupiny vinylenylsulfonylová a vinylenylkarbonylovú vo význame symbolu X sú prípadne od seba nezávisle na jednom alebo na dvoch vinylenylových uhlíkoch substituované od seba nezávisle skupinou (C1~C4)alkylovou, benzylovou alebo Ar a skupina karbonyl(CQ-C4)alkylenylkarbonylová vo význame symbolu X je prípadne od seba nezávisle substituovaná až tromi skupinami (C^-C^)alkylovými, benzylovými alebo Ar,
R10 atóm vodíka alebo skupinu (C-^-C^ )alkylovú,
R9 skupinu (C3-C7)cykloalkylovú, Ar1(CQ-C3)alkylenylovú alebo (C^-Cg)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, pričom pokial znamená q nulu a X kovalentnú väzbu, skupinu oxykarbonylovú, alebo (C1~C4)alkylenylkarbonylovú, potom R9 neznamená skupinu (Cj-Cg)alkylovú,
Ar a Ar1 od seba nezávisle plne nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený, päťčlenný až osemčlenný cyklus majúci prípadne až štyri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho od seba nezávisle atóm kyslíka, síry a dusíka alebo bicyklus, skladajúci sa z dvoch konjugovaných od seba nezávisle úplne nasýtených, čiastočne nasýtených alebo úplne nenasýtených, päťčlenných až osemčlenných cyklov majúcich prípadne až štyri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho od seba nezávisle atóm kyslíka, síry a dusíka alebo tricyklus, skladajúci sa z troch konjugovaných od seba nezávisle úplne nasýtených, čiastočne nasýtených alebo úplne nenasýtených, päťčlenných až osemčlenných cyklov majúcich prípadne až štyri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho od seba nezávisle atóm kyslíka, síry a dusíka, pričom úplne nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený, monocyklus, bicyklus alebo tricyklus má prípadne jednu alebo dve oxoskupiny substituované na atómu uhlíka, alebo jednu alebo dve oxoskupiny substituované na atómu síry, η
Ar a Ar sú od seba nezávisle substituované na atómu uhlíka alebo dusíka na jednom cykle, pokial je podiel monocyklický, na jednom alebo obidvoch cykloch, pokial je podiel bicyklický, alebo na jednom, dvoch alebo troch cykloch, pokiaľ je podiel tricyklický, až celkom štyrmi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu R11, R12, R13 a R14, kde R11, R12, R13 a R14 znamenajú jednotlivo od seba nezávisle atóm halogénu, skupinu formylovú, (Cx-C6)alkoxykarbonylovú, (C1~C6)alkylenyloxykarbonylovú, (<7χ-04)alkoxy(C1-C4)alkylovú, C(OH)R15R15, naftylovú, fenylovú, imidazolylovú, pyridylovú, triazolylovú, morfolinylovú, (Cq-C4)alkylsulfamoylovú, N-(CQ-C4)alkylkarbamoylovú, N,N-di-(0χ-04)alkylkarbamoylovú, N-fenylkarbamoylovú, N-(Οχ-Ο4)alkyl-N-fenylkarbamoylovú, N,N-difenylkarbamoylovú, (0χ-04)alkylkarbonylamidoskupinu, (C3-C7)cykloalkylkarbonylamidoskupinu, fenylkarbonylamidoskupinu, skupinu piperidinylovú, pyrolidinylovú, piperazinylovú, kyanoskupinu, skupinu benzimidazolylovú, aminoskupinu, anilinoskupinu skupinu pirimidylovú, oxazolylovú, izoxazolylovú, tetrazolylovú, tienylovú, tiazolylovú, benzotiazolylovú, pyrolylovú, pyrazolylovú, tetrahydrochinolylovú, tetrahydroizochinolylovú, benzoxazolylovú, pyridazinylovú, pyridyloxyskupinu, skupinu pyridylsulfanylovú, furanylovú, 8-(Οχ-Ο4)alkyl-3,8-diaza[3.2.1]bicyklooktylovú,
3,5-dioxo-l,2,4-triazinylovú, fenoxyskupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu (0χ-04)alkylsulfanylovú, (0χ-04)alkylsulfonylovú, (C3-C7)cykloalkylovú, (0χ-04)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (Cx-C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, pričom skupiny naftylová, fenylová, pyridylová, piperidinylová, benzimidazolylová, pyrimidylová, tienylová, benzotiazolylová, pyrolylová, tetrahydrochinolylová, tetrahydroizochinolylová, benzoxazolylová, pyridazinylová, pyridyloxyskupina, skupina pyridylsulfanylová, furanylová, tiofenoxyskupina, anilinoskupina a fenoxyskupina vo význame symbolu R , R , R a R su pripadne substituované až tromi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu hydroxy(04-04)alkylovú, (0χ-04)alkoxy(0χ-04)alkylovú, (Οχ-Ο4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi ató mami fluóru alebo (C^-C^)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru a skupina imidazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová a pyrazolylová vo význame symbolu R11, R12, R13 a R14 sú prípadne substituované až dvoma substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu hydroxy(C-L-C4 )alkylovú, (C]_-C4)alkoxy(C1~C4)alkylovú, (C1-C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C1~C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupina morfolinylová vo význame symbolu R11, R12, R13 a R14 je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu (C^-C^)alkylovú, skupina pyrolidinylová vo význame symbolu R11, R12, R13 a R14 je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, hydroxy()alkylovú, (Cj-C4 )alkoxy(C^-C4 )alkylovú, (C^-C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C-L-C4) alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupina piperazinylová vo význame symbolu R11, R12, R13 a R14 je prípadne substituovaná až tromi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu (Cj-C^j )alkoxy(C1-C4)alkylovú, hydroxy(C^-Cg)alkylovú, fenylovú, pyridylovú, (CQ-C4)alkylsulfamoylovú, (C1~C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C-^—C4) alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupina triazolylová vo význame symbolu R11, R12, R13 a R14 je prípadne substituovaná skupinou hydroxylovou, atómom halogénu, skupinou hydroxy(C1~C4)alkylovou, (C1~C4)alkoxy(C1-C4)alkylovou, (C1-C4)alkylovou prípadne substituovanou až piatimi atómami fluóru alebo (C-L-C4) alkoxyskupinu pripadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupina tetrazolylová vo význame symbolu R11, R12, R13 a R14 je prípadne substituovaná skupinou hydroxy(C2-C3)alkylovou, alebo (ci-c4)alkylovou prípadne substituovanou až piatimi atómami fluóru a skupiny fenylová a pyridylová sú prípadne substituované na piperazíne vo význame symbolu R11, R12, R13 a R14 skupinou hydroxylovou, atómom halogénu, skupinou hydroxy(C1“C4)alkylovou, )alkoxy(C1~C4)alkylovou, (C1-C4)alkylovou prípadne substituovanou až piatimi atómami fluóru alebo (C^-C^)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, alebo
R11 a R12 spolu dohromady s prilahlými atómami uhlíka znamenajú skupinu -CH2OC(CH3)2OCH2- alebo -O-(CH2) -0- a R13 a R14 znamenajú jednotlivo a od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu (C-^-C^j)alkylovú, p 1,2 alebo 3
R15 a R16 jednotlivo a od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu (ci-c4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo R15 a R16 jednotlivo, pričom znamená R15 atóm vodíka a R16 skupinu (C^-Cg)cykloalkylovú, hydroxy(C^-C^ )alkylovú, fenylovú, pyridylovú, pyrimidylovú, tienylovú, furanylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, imidazolylovú, benzotiazolylovú alebo benzoxazolylovú, alebo R15 a R16 spolu dohromady skupinu (C3-Cg)alkylénová,
G3, G4 a G5 jednotlivo atóm vodíka, r O,
R18 atóm vodíka, skupinu (C1~C4 )alkylovú, (Cj-C^ )alkoxykarbonylovú, (C^-C^j)alkoxy(C-L-C4 )alkylovú, hydroxy(C1-C4 )alkylovú alebo fenylovú prípadne od seba nezávisle substituovanú až tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu hydroxy(C1~C4)alkylovú , (C-^-C4 ) alkoxy (C^-C4 ) alkylovú, (C-L~C4 ) alkylovú alebo (C1-C4)alkoxyskupinu, pričom (C1~C4)alkylová skupina vo význame
R18 a (C1~C4)alkoxyskupina vo význame R18 je prípadne substituovaná od seba nezávisle až piatimi atómami fluóru a
R19 a R20 od seba nezávisle skupinu (C^-C^)alkylovú, alebo
G3, G4 a G5 jednotlivo atóm vodíka, r 1,
R18 atóm vodíka, skupinu (σχ-04)alkylovú, (C1~C4)alkoxykarbonylovú, (C1-C4)alkoxy(C1-C4)alkylovú, hydroxyf ) alkylovú alebo fenylovú prípadne od seba nezávisle substituovanú až tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu hydroxyfC1~C4)alkylovú, (C1-C4)alkoxy(C1-C4)alkylovú, (Cx-C4)alkylovú alebo (C-^C^alkoxyskupinu, pričom (Cx-C4)alkylová skupina vo význame R18 a (C1-C4)alkoxyskupina vo význame R18 je prípadne substituovaná od seba nezávisle až piatimi atómami fluóru a
R19 a R20 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu (C1-C4)alkylovú, alebo
G3 a G4 spolu dohromady skupinu (Cx-C3)alkylénovú, r 0 alebo 1 a R18, R19, R20 a G5 atóm vodíka, alebo
G4 a G5 spolu dohromady skupinu (Cx-C3)alkylénovú, r 0 alebo 1 a R18, R19, R20 a G3 atóm vodíka,
R17 skupinu SO2NR21R22, CONR21R22, (Cx-C6)alkoxykarbonylová, (C^-Cg)alkylkarbonylovú, Ar2-karbonylovú, (0χ-06)alkylsulfonylovú, (Cx-C6)alkylsulfinylovú, Ar2-sulfonylovú, Ar2-sulfinylovú alebo (C^-Cg)alkylovú,
R21 a R22 jednotlivo a od seba nezávisle skupinu zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, skupinu (Cj-Cg)alkylovú, (C3-C7)cykloalkylovú, Ar2-(CQ-C4)alkylenylovú alebo R21 a R22 spolu dohromady s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, skupinu azetidinylovú, pyrolidinylovú, piperidinylovú, piperazinylovú, morfolinylovú, azepinylovú, azabicyklo[3.2.2]nonanylovú, azabicyklo[2.2.1]heptylovú, 6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepinylovú, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylovú alebo 5,6,7,8-tetrahydropyrid.o [ 4,3-d ] pyrimidylovú, pričom skupina azetidinylová vo význame R21 a R22 je prípadne substituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, aminoskupinu, skupinu hydroxy(C1-C4)alkylovú, (C1-C4)alkoxy(C1~C4)alkylovú, (C1-C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C1-C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupiny pyrolidinylová, piperidinylová a azepinylova vo význame R a R su pripadne substituované až dvoma substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, aminoskupinu, skupinu hydroxy(C1~C4)alkylovú, (C-^-C^ )alkoxy(C1~C4)alkylovú, (C1-C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C1~C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupina morfolinylová vo význame R21 a R22 je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxy(C1~C4)alkylovú, (Cj-C^ )alkoxy(C1-C4)alkylovú, (Cj-C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C-^-C^) alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupina piperazinylová vo význame R21 a R22 je prípadne substituovaná až tromi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu fenylovú, pyridylovú, (C-^-C^ )alkoxykarbonylovú a (C1-C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupina 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylová a 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidylová vo význame R21 a R22 je prípadne substituovaná až tromi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, aminoskupinu, atóm halogénu, skupinu hydroxy(Cj-C4)alkylovú, (C-L-C4 ) alkoxy ( ) alkylovú, (C1~C4 ) alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C-^-C^) alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, a skupina 6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepinylova vo vyznáme R a R je pripadne substituovaná až štyrmi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, aminoskupinu, atóm halogénu, skupinu hydroxy(C1~C4)alkylovú, (Cj^-C^Jalkoxy(Ci~C4)alkylovú, (C1-C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo ()alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupiny pyrimidylová, pyridylová a fenylová sú prípadne substituované na skupine piperazínovej vo význame R21 a R22 až tromi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, aminoskupinu, skupinu hydroxy(C1“C4)alkylovú, (Cj-C^)alkoxy(C^-C^)alkylovú, (C1-C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C^-C^)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru,
Ar2 má od seba nezávisle hore uvedený význam pre Ar a Ar1, n , pričom skupina Ar je pripadne od seba nezávisle substituovaná substituentmi uvedenými pre Ar a Ar1,
R23 skupinu CONR25R26 alebo SO2R25R26r kde znamená R25 atóm vodíka, skupinufC^-C^ )alkylovú alebo Ar3-(Cg-C4)alkylenylovú a R26 skupinu Ar3-(Cg-C4)alkylenylovú, za podmienky, že v prípade, keď Ar3 znamená skupinu fenylovú, naftylovú alebo bifenylovú, nemôže R23 znamenat skupinu CONR25R26, kde znamená R25 atóm vodíka, alebo Ar3 a R2^ znamena Ar ,
R24 atóm vodíka, skupinu (CL-C4)alkylovú, (C1~C4)alkoxykarbonylovú, (C1~C4)alkoxy(C1-C4)alkylovú, hydroxy(C^-C^ ) alkylovú alebo fenylovú, ktoré sú od seba nezávisle substituované až tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu hydroxy(C1~C4 ) alkylovú, (C^-C^)alkoxy(C1-C4)alkylovú, (C1-C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (Ci~C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru,
Ar má od seba nezávisle hore uvedený význam pre Ar a Ar-,
R27 atóm vodíka alebo skupinu (C1~C4)alkylovú,
RÍO a R od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu hydroxy(C1~C4)alkylovú, (C1-C4)alkoxy(C-), -C4 )alkylovú, (C1~C4 )alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C-^-C^) alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupinu fenylovú, pyridylovú, pyrimidylovú, tienylovú, furanylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, fenoxyskupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu SO2NR30R31, CONR30R31 alebo NR30R31, pričom skupiny tienylová, pyrimidylová, furanylová, tiazolylová, p o n Q oxazolylova vo význame R a R su pripadne substituované od seba nezávisle až dvoma substituentmi volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu hydroxy (C-^-C^ )alkylovú, (C4-C4 )alkoxy(C4-C4 )alkylovú, (C1~C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (04-04)alkoxyskupinou prípadne substituovanou až piatimi atómami fluóru; skupiny fenylová, pyridylová, fenoxyskupina, tiofenoxyskupina vo význame R28 a R29 sú prípadne substituované od seba nezávisle až tromi substituentmi volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu hydroxy(C4-C4)alkylovú, (C-^-C4 ) alkoxy (C-^-C4 ) alkylovú, (C^-C^)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (Cx-C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru;
R30 a R31 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu (C-j_-C4)alkylovú, (C3-C7)cykloalkylovú alebo fenylovú, pričom fenylová skupina je prípadne substituovaná až tromi substituentmi volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu hydroxy(C^-C^ )alkylovú, (C1-C4)alkoxy(C1-C4)alkylovú, (C^-C^)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C^-C^)alkoxyskupinou prípadne substituovanou až piatimi atómami fluóru; alebo R30 a R31 spolu dohromady s atómom dusíka, na ktorý sú viazané skupinu indolinylovú, pyrolidinylovú, piperidinylovú, piperazinylovú alebo morfolinylovú, pričom skupiny pyrolidinylová a piperidinylová vo význame R30 a R31 sú prípadne substituované až dvoma substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, aminoskupinu, skupinu hydroxy(C-^-C^)alkylovú, (Cj-C^alkoxy(Ci~C4)alkylovú, (ci-c4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (<^-04)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupiny indolinylova a piperazmylova vo význame R a R su pripadne substituované až tromi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, aminoskupinu, skupinu hydroxy(C-^-^ )alkylovú, (Cj-C4)alkoxy(0^-04)alkylovú, (C1-C4)alkoxykarbonylovú, (¢2-^-04)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C1~C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupina morfolinylova vo vyznáme R a R31 je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxy(0-^-04) alkylovú, (C^~C4)alkoxy(C) alkylovú, (C2~C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (0^-04)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru,
A atóm dusíka prípadne substituovaný atómom vodíka alebo skupinou (¢2.^-04)alkylovou a B skupinu karbonylovú, alebo A skupinu karbonylovú a B atóm dusíka prípadne substituovaný atómom vodíka alebo skupinou (Cj-C4)alkylovou,
R32 atóm vodíka alebo skupinu (C^-C^)alkylovú,
R33 skupinu fenylovú, pyridylovú, pyrimidylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, benzylovú, chinolylovú, izochinolylovú, ftalazinylovú, chinoxanlylovú, benzotiazolylovú, benzoxazolylovú, benzofuranylovú alebo benzotienylovú, pričom tieto skupiny fenylová, pyridylová, pyrimidylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, benzylovú, chinolylovú, izochinolylovú, ftalazinylovú, chinoxanlylovú, benzotiazolylovú, benzoxazolylovú, benzofuranylovú alebo benzotienylovú vo význame o q symbolu R su pripadne substituované až tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu fenylovú, fenoxyskupinu, skupinu NR34R35, atómom halogénu, skupinu hydroxylovú, hydroxy(C1~C4)alkylovú, (C^-C^)alkoxy(C1~C4)alkylovú, (C1~C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C1~C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru,
R34 a R35 od seba nezúvisle atóm vodíka, skupinu (C-^-C^)alkylovú, fenylovú alebo fenylsulfonylovú, pričom skupina fenylovú a fenylsulfonylovú vo význame R34 a R35 sú prípadne substituované až tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, (C4-C4)alkylovú pripadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C1~C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru,
D skupinu CO, CHOH alebo CH2,
E atóm kyslíka, skupinu NH alebo atóm síry,
R36 a R37 jednotlivo a od seba nezávisle atóm vodíka, halogénu, kyanoskupinu, skupinu hydroxylovú, aminoskupinu, (C-^-Cg)alkylaminoskupinu, di(Cj^-Cg)alkylaminoskupinu, skupinu pyrolidinovú, piperidinovú, morfolinovú, (C-^-C^)alkoxy(C1-C4 )alkylovú, hydroxy(C-]_-C4 )alkylovú, Ar4 , (C1~C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C^-C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru,
R38, R39 a R40 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu (C-^-C^)alkylovú,
Ar4 skupinu fenylovú, furanylovú, tienylovú, pyridylovú, pyrimidylovú, pyrazinylovú alebo pyridazinylovú, pričom je skupina Ar4 prípadne substituovaná až tromi substituentmi volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, (C-l~C4 )alkoxy(Ci-C4)alkylovú, atóm halogénu, skupinu hydroxy(Cj-C4)alkylovú, )alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C^-C^)alkoxyskupinou prípadne substituovanou až piatimi atómami fluóru; alebo
R36 a R37 spolu dohromady s priľahlými atómami uhlíka skupinu -O-(CH2)t-O-, t 1, 2 alebo 3,
Y skupinu (C2-Cg)alkylénovú,
R44, R45, R46 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu (Ci~C4)alkylovú, m a n od seba nezávisle 1, 2 alebo 3 za podmienky, že suma m a n je 2, 3 alebo 4, k 0, 1, 2, 3 alebo 4,
Y1 kovalentnú väzbu, skupinu karbonylovú, sulfonylovú alebo oxykarbonylovú,
R43 skupinu (C3-C7)cykloalkylová, Ar5-(CQ-C4)alkylenylovú, NR47R48 aiebo (C-L~C4 )alkylovú prípadne substituovanú jedným až piatimi atómami fluóru za podmienky, že v prípade, keď Y1 znamená kovalentnú väzbu alebo skupinu oxykarbonylovú, potom R43 neznamená skupinu NR47R48,
R47 a R48 jednotlivo a od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu Ar5, (C-^-Cg ) alkylovú a Ar5(CQ-C4)alkylenylovú alebo
R47 a R48 spolu dohromady s atómom dusíka, na ktorý sú viazané vytvárajú skupinu azetidinylovú, pyrolidinylovú, piperidinylovú, piperazinylovú, morfolinylovú, azepinylovú, azabicyklo[3.2.2]nonanylovú, azabicyklo[2.2.1jheptylovú,
1,2,3,4-tetrahydroizochinolylovú, 6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepinylovú, alebo 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidylovú, pričom skupina azetidinylová vo význame R47 a R je pripadne substituovaná od seba nezávisle jednou skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, aminoskupinu, skupinu hydroxy(C-^-C^ )alkylovú, (C1~C4)alkoxy(C1-C4)alkyl°vú, (C1-C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C-^-C^) alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupiny pyrolidinylová, piperidinylová a azepinylovú vo význame R47 a R48 sú prípadne substituované až dvoma substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, amínoskupinu, skupinu hydroxy(C1~C4)alkylovú, (C1-C4)- alkoxy(C1-C4)alkylovú, (C1~C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C1~C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupina morfolinylová vo význame R47 a R48 je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxy(C^-C^ )alkylovú, (C-^-C^j) alkoxy(C·^^ )alkylovú, (¢^-04)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (Ci-C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupina piperazinylová, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylová a 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-dJpyrimidylová vo význame R47 a R48 je prípadne substituovaná až tromi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, aminoskupinu, atóm halogénu, skupinu hydroxy(¢^-04)alkylovú, (¢^-04)alkoxy(C1-C4)alkylovú, ((^-04)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C^—C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, a skupina 6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepinylová vo význame R47 a R48 je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, aminoskupinu, atóm halogénu, skupinu hydroxy(¢^-04)alkylovú, (C1-C4)alkoxy(ci~c4)alkylovú, (¢^-04)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (¢^-04)alkoxyskupinou prípadne substituovanou až piatimi atómami fluóru,
Ar5 má od seba nezávisle hore uvedený význam pre Ar a Ar1,
Ar5 je prípadne substituovaná substituentmi uvedenými hore pre skupinu Ar a Ar1,
R42 a R42a od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu (C3-C7)cykloalkylovú, Ar6-(CQ-C3)alkylenylovú, Ar6(C2-C4)alkenylovú, Ar6-karbonylovú alebo (0-^-04)alkylovú prípadne substituovanú jedným až piatimi atómami fluóru,
Ar6 má od seba nezávisle hore uvedený význam pre Ar a Ar1,
Ar6 je prípadne substituovaná substituentmi uvedenými hore
Ί pre skupinu Ar a Ar a
R44 a R41a od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu (C-^-C^)alkylovú, ich prodrogy a farmaceutický prijatelné soli zlúčenín všeobecného vzorca I a ich prodrôg.
Výhodnejšími SDI pre zmesi podlá vynálezu, pre farmaceutické prostriedky, pre spôsoby a pre kity podlá vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená
R1 skupinu -C(OH)R4R5, kde znamená R4 a R5 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu metylovú,
R2 atóm vodíka,
R3 skupinu všeobecného vzorca
pričom skupina R3 je substituovaná skupinou R6, R7 alebo R8,
G, G1 a G2 od seba nezávisle atóm vodíka a atóm vodíka alebo skupinu (C1-C4)alkylovú,
R7 a R8 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu (C1-C4)alkylovú, alebo
G a G1 spolu dohromady skupinu (CJ-C3)alkylénovú a R6, R7, R8 a G2 vždy atóm vodíka, alebo
G1 a G2 spolu dohromady skupinu (¢^-03)alkylénovú a R6, R7, R8 a G vždy atóm vodíka, q 0 alebo 1,
X kovalentnú väzbu, skupinu oxykarbonylovú, vinylenylkarbonylovú, oxy(C1-C4)alkylenylkarbonylovú, tio(C1~C4)alkylenylkarbonylovú alebo vinylenylsulfonylovú, skupiny vinylenylsulfonylová a vinylenylkarbonylová vo význame symbolu X sú prípadne od seba nezávisle na jednom alebo na dvoch vinylenylových uhlíkoch substituované skupinou (0^-04)alkylovou, benzylovou alebo Ar, skupiny oxy(C1-C4)alkylenylkarbonylová a tio(C1-C4)alkylenylkarbonylová vo význame symbolu X sú prípadne od seba nezávisle substituované až dvoma skupinami )alkylovými, benzylovými alebo Ar,
R9 skupinu (Cg-C·? )cykloalkylovú, Ar1 (Cq-C4 )alkylenylovú alebo (C-L-Cg)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru,
Ar1 skupinu fenylovú, naftylovú, pyridylovú, pyrimidylovú, pyrazinylovú, pyridazinylovú, triazinylovú, chinolylovú, izochinolylovú, chinazolylovú, chinoxalylovú, ftalazinylovú, cinolinylovú, naftyridinylovú, pteridinylovú, pyrazinopyrazinylovú, pyrazinopyridazinylovú, pyrimidopyridazinylovú, pyrimidopyrimidylovú, pyridopyrimidylovú, pyridopyrazinylovú, pyridopyridazinylovú, pyrolylovú, furanylovú, tienylovú, imidazolylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, pyrazolylovú, izoxazolylovú, izotiazolylovú, triazolylovú, oxadiazolylovú, tiadiazolylovú, tetrazolylovú, indolylovú, benzofuranylovú, benzotienylovú, benzimidazolylovú, benzoxazolylovú., benzotiazolylovú, indazolylovú, benzizoxazolylovú, benzizotiazolylovú, pyrolopyridylovú, furopyridylovú, tienopyridylovú, imidazolopyridylovú, oxazolopyridylovú, tiazolopyridylovú, pyrazolopyridylovú, izoxazolopyridylovú, izotiazolopyridylovú, pyrolopyrimidylovú, furopyrimidylovú, tienopyrimidylovú, imidazolopyrimidylovú, oxazolopyrimidylovú, tiazolopyrimidylovú, pyrazolopyrimidylovú, izoxazolopyrimidylovú, izotiazolopyrimidylovú, pyrolopyrazinylovú, furopyrazinylovú, tienopyrazinylovú, imidazolopyrazinylovú, oxazolopyrazinylovú, tiazolopyrazinylovú, pyrazolopyrazinylovú, izoxazolopyrazinylovú, izotiazolopyrazinylovú, pyrolopyridazinylovú, furopyridazinylovú, tienopyridazinylovú, imidazolopyridazinylovú, oxazolopyridazinylovú, tiazolopyridazinylovú, pyrazolopyridazinylovú, izoxazolopyridazinylovú alebo izotiazolopyridazinylovú, pričom
Ar1 je prípadne substituované, ako je hore uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, ich prodrogy a farmaceutický prijatelné soli zlúčenín všeobecného vzorca I a ich prodrôg.
Ešte výhodnejšími SDI pre zmesi podlá vynálezu, pre farmaceutické prostriedky, pre spôsoby a pre kity podlá vynálezu sú zlúčeniny podlá predchádzajúceho odseku všeobecného vzorca I, kde znamená
X kovalentnú väzbu, skupinu oxykarbonylovú alebo vinylenylkarbonylovú, prípadne substituovanú na jednom alebo na dvoch vinylenylových uhlíkoch skupinou (C-^-C^^)alkylovou, benzylovou alebo Ar,
R9 skupinu Ar1(CQ-C3)alkylenylovú
Ar1 skupinu fenylovú, naftylovú, pyridylovú, pyrimidylovú, pyrazinylovú, triazinylovú, chinolylovú, izochinolylo25 vú, chinazolylovú, chinoxalylovú, furanylovú, tienylovú, indolylovú, benzofuranylovú, benzotienylovú, benzoxazolylovú, benzotiazolylovú, furopyridylovú, oxazolopyridylovú, tiazolopyridylovú, tienopyridylovú, furopyrimidylovú, tienopyriinidylovú, oxazolopyrimidylovú alebo tiazolopyrimidylovú, pričom
Ar1 je prípadne substituované, ako je hore uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, ich prodrogy a farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I a ich prodrôg.
Ešte výhodnejšími SDI pre zmesi podlá vynálezu, pre farmaceutické prostriedky, pre spôsoby a pre kity podlá vynálezu sú zlúčeniny podlá predchádzajúceho odseku všeobecného vzorca I, kde znamená
R2 atóm vodíka,
R4 atóm vodíka alebo skupinu metylovú,
R5 alebo skupinu metylovú,
G, G1 a G2 od seba nezávisle atóm vodíka a
R6 a R7 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu metylovú,
R8 atóm vodíka ich prodrogy a farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I a ich prodrôg.
Predovšetkým sú výhodné SDI pre zmesi podľa vynálezu, pre farmaceutické prostriedky, pre spôsoby a pre kity podľa vynálezu nasledujúce zlúčeniny:
ÍR- ( 4 — {11 -[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-[4,4']bipiperidinyl-1-y1}pyrimidín-2-y1)etanol, furo[ 3,2-c]pyridin-2-yl) — {4—[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yljmetanón, ( 4-chlórfuro[3,2-c j pyridin-2-yl)-{4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl}metanón, { 4 —[2 —(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl}-(4-pyrolidin-l-ylfuro[3,2-c]pyridin-2-yl)metanón, {4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl}-(4-morfolin-4-ylfuro[3,2-c]pyridin-2-yl)metanón, { 4 - [ 2- (lR-hydroxyetyl) pyrimidin-4-yl ]-3R, 5S-dimetylpiperazin-l-yl}-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)metanón, furo [ 3,2-c]pyridin-2-yl-{4-E 2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl}metanón, pyridin-3-ylester 4-E 2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazín-l-karboxylovej kyseliny,
2-metylpyridin-3-ylester 4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazín-l-karboxylovej kyseliny,
5- chlórpyridin-3-ylester 4-E 2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazín-l-karboxylovej kyseliny,
6- metylpyridin-3-ylester 4-E 2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-ylJ-2R,6S-dimetylpiperazín-l-karboxylovej kyseliny, (E)—1—{4 —[2—(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl}-3-tiofen-2-ylpropenón,
ÍR- { 4— E 4- ( 4,6-dimetylpyrimidin-2-y1)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-ylJpyrimidin-2-yl)etanol,
ÍR-{4 — E 4 —(4-metoxymetyl-6-metylpyrimidin-2-yl)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-y1}etanol,
ÍR-{4-[4-(4-hydroxymetyl-6-metylpyrimidin-2-yl)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol,
ÍR-(4-{3R,5S-dimetyl-4-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl}pyrimidín-2-y1)etanol,
ÍR-(4-{4-E 2-(4-etylpiperazin-l-yl)pyrimidín-4-y1]-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)etanol,
ÍR- ( 4 - { 3R,5S-dimetyl-4- [2-(4-metylimidazol-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)etanol,
ÍR- (4-{3R,5S-dimetyl-4-[2-(2-metylimidazol-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl}pýrimidin-2-yl)etanol,
ÍR-(4-(4-(2-(2,4-dimetylimidazol-l-yl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)etanol,
ÍR- (4-{4-[2-(4-izopropylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)etanol,
ÍR- (4-{3R,5S-dimetyl-4-[4-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-[1,3,5]triazin-2-yl]piperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)etanol,
ÍR- (4-(4-(4-metoxy-6-metyl[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)etanol,
ÍR- (4-(4-(4,6-dimetoxy[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)etanol,
ÍR- (4-(4-(4-etoxy-6-metyl[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)etanol,
ÍR-(4-(4-(4-izopropoxy-6-metyl[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)etanol,
ÍR-(4-[3R,5S-dimetyl-4-(4-fenyl[1,3,5]triazin-2-yl)piperazin-l-yl ]pyrimidin-2-yl}etanol,
ÍR- {4-[4-(4-hydroxymetyl-6-metoxy[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol,
ÍR-(4-[4-(4-izopropoxy-6-metoxy[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol,
ÍR-{4-[4-(4-izopropyl[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol,
ÍR-(4-[4-(4-etyl-6-metoxy[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol,
ÍR-{4-[4-(4,6-dimetylpyrimidin-2-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-1-yl]pyrimidin-2-yl}etanol,
ÍR-{4-[4-(4-hydroxymetyl-6-metylpyrimidin-2-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol,
ÍR-(4-[2R,6S-dimetyl-4-(4-(1,2,4]triazol-1-ylpyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol,
ÍR- {4-[4 —(2,6-dimetylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol,
ÍR-(4-{4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidín-2-yl}etanol,
ÍR-{4-[4-(2-hydroxymetyl-6-metylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidín-2-yl}etanol, lR-(4-{4-[2-(lS-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidín-2-yl}etanol,
1S-(4-{4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidín-2-yl}etanol,
1-{4-[4-(2-acetylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanón,
1RS-(4-{4-[2-(ÍRS-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidín-2-yl}etanol, (4-{4-[2-(lR-hydroxyety1)pyrimidín-4-y1)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidín-2-yl}etanón,
ÍR-{4-[2R,6S-dimetyl-4-(2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol, lR-{4-[2R,6S-dimetyl-4-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl}pyrimidín-2-yl)etanol,
ÍR-{4-[2R,6S-dimety1-4-(2-[1,2,4]triazol-l-ylpyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl]pyrimidín-2-yl}etanol,
ÍR-(4-{4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazin-l-y1}pyrimidín-2-y1)etanol,
ÍR-(4-{4-[2-(4-etylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)etanol,
ÍR-(4-{2R,6S-dimetyl-4-[2-(4-metylimidazol-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl}pyrimidín-2-yl)etanol,
ÍR-(4-{4-[2-(2,4-dimetylimidazol-l-yl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)etanol,
ÍR-{4—[2R,6S-dimetyl-4-(4-morfolin-4-yl[1,3,5]triazin-2-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-ylJetanol,
ÍR-{4-[4-(4-metoxy-6-metyl[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidín-2-yl}etanol, lR-{4-[4-(4,6-d.imetoxy [1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-ylJetanol, lR-{4-[2R,6S-dimetyl-4-(4-fenyl[1,3,5]triazin-2-yl)piperazin-l-yl ] pyrimidin-2-ylJetanol, lR-{4-[4-(4-hydroxymetyl-6-metylpyrimidin-2-yl)-3S-metylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-ylJetanol,
ÍR-{4-[4-(2-hydroxymetylpyrimidin-4-yl)-3S-metylpiperazin-1-y1]pyrimidin-2-yl}etanol,
ÍR—(4-[4-(2-hydroxymetyl-6-metylpyrimidin-4-yl)-3S-metylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-ylJetanol, lR-[4-(3S-metyl-4-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-ylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-ylJetanol,
ÍR-[4-(3S-metyl-4-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl]etanol,
ÍR-[4-(3S-raetyl-4-chinoxalin-2-ylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-ylJetanol,
ÍR-{4-[4-(4,6-dimetyl[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-ylJetanol, lR-{4-[3R,5S-dimetyl-4-(4-metyl-6-fenyl[1,3,5]triazin-2-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-ylJetanol,
ÍR-{4-[4-(4-cyklopropyl[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidín-2-ylJetanol,
ÍR-{4-[4-(4-cyklopropyl[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidín-2-ylJ etanol,
ÍR-{4-[4-(4,6-dimetyl[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-ylJ etanol, lR-{4-[4-(4-hydroxymetyl-6-fenyl[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6Sdimetylpiperazin-1-yl]pyrimidín-2-ylJetanol,
ÍR-{4- [ 4-(4-metoxy-6-metoxymetyl[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6Sdimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-ylJetanol, lR-{4-[2R,6S-dimety1-4-(4-metyl[1,3,5]triazin-2-yl)piperazin-l-yl]pyrimidín-2-ylJetanol,
1-{4-[4-(2-acetylpyrimidin-4-yl)-2R*,6S*-dimetylpiperazin-1-yl]pyrimidin-2-ylJetanón,
1—(4—{4—[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-y1}etanón, lR-{4-[4-(4-metoxymetyl-6-fenyl[ 1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol, (4-{4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-2R,5S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol,
IS-(4-{4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol a ich prodrogy a farmaceutický prijatelné soli týchto zlúčenín a ich prodrôg.
Osobitne výhodné SDI pre zmesi podlá vynálezu, pre farmaceutické prostriedky, pre spôsoby a pre kity podlá vynálezu sú nasledujúce zlúčeniny:
ÍR-{4-[4-(2,6-dimetylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yljetanol,
ÍR-(4-{4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl)etanol,
ÍR-{4-[4-(2-hydroxymetyl-6-metylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol, lR-(4-{4-[2-(lS-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanón,
IS-(4-{4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-y1]-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanón,
1-{4-[4-(2-acetylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-1-y1]pyrimidin-2-yl}etanón,
1RS-(4-{4-[2-(ÍRS-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol, (4-{4 —[2—(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)etanol,
ÍR-{4-[2R,6S-dimetyl-4-(2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol,
ÍR—{4-[2R,6S-dimetyl-4-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-y1]piperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)etanol,
ÍR-{4-[ 2R, 6S-dimetyl-4-(2—[1,2,4]triazol-l-ylpyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl]pyrimidín-2-yl}etanol,
ÍR-(4-{4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpíperazín-l-yl]pyrimídin-2-yl}etanol,
ÍR- (4-{4-[2-(4-etylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl] -2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)etanol,
ÍR-(4-{2R,6S-dimetyl-4-[2-(4-metylimidazol-l-yl)pyrimidin-4-yl ] piperazin-l-yl}pyrimidín-2-yl)etanol,
ÍR- {4-[4-(4-cyklopropyl[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidín-2-yl}etanol, lR-{4-[4-(4,6-dimetyl[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol,
ÍR-{4-[4-(4-hydroxymetyl-6-fenyl[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidín-2-yl}etanol, lR-{4-[4-(4-metoxy-6-metoxymetyl[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol, lR-{4-[2R,6S-dimetyl-4-(4-metyl[1,3,5]triazin-2-yl)piperazin-1-y1]pyrimidín-2-yl}etanol,
ÍR- (4-{4-[2-(2,4-dimetylimidazol-l-yl) pyrimidin-4-yl ] -2R, 6S-dimetylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl}etanol a ich prodrogy a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín a ich prodrôg.
Ako výhodné agonisty GABA na použitie v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch podľa vynálezu sa uvádzajú muscimol, progabid, riluzol, baclofen, gabapentin (NeurontinR), vigabatrin, kyselina valprová, tiagabin (GabitrilR), lamotrigin (LamictalR), pregabalin, fenytoin (DilantinR), karbamazepin (TegretolR), topiramat (TopamaxR), ich prodrogy a farmaceutický prijateľné soli uvedených agonistov GABA a ich prodrogy.
Výhodnej sírni agonistami GABA na použitie v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch podlá vynálezu sú gabapentin, tiagabin, lamotrigin, fenytoin, carbamazepin, topiramat, pregabalin, ich prodrogy a farmaceutický prijatelné soli agonistov GABA a uvedených prodrôg.
Osobitne výhodnými agonistami GABA na použitie v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch podľa vynálezu je pregabalin alebo jeho prodroga.
Iným výhodným agonistom GABA na použitie v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch podľa vynálezu je gabapentin (NeurotinR) a jeho prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ gabapentinu alebo prodrogy.
Vynález bližšie objasňuje nasledujúci podrobný opis.
Zmesi podľa vynálezu zahŕňajú dve aktívne zložky: agonistu GABA, jeho prodrogu a farmaceutický prijateľnú soľ agonistu GABA a SDI, jeho prodrogu alebo farmaceutický prijateľnú soľ SDI alebo jeho prodrogu. Zmesi podľa vynálezu obsahujú tiež farmaceutický prijateľné spojivo, nosič alebo riedidlo.
Prvou zložkou zmesí podľa vynálezu je agonista GABA, jeho prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ agonistu GABA alebo jeho prodrogy. Označenie GABA je tu vždy použité pre gama-aminomaslovú kyselinu.
Ako vhodné agonisty GABA sa uvádzajú muscimol, progabid, riluzol, baclofen, gabapentin (NeurontinR), vigabatrin, kyselina valprová, tiagabin (GabitrilR), lamotrigin (LamictalR), pregabalin, fenytoin (DilantinR), carbamazepin (TegretolR), topiramat (TopamaxR) a analógy, deriváty, prodrogy a farmaceutický prijatelné soli takých agonistov GABA. Pracovníkom v odbore je zrejmé, že sa podľa vynálezu môžu používať tiež iné agonisty GABA v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch podľa vynálezu.
Štruktúry výhodných agonistov GABA sú uvedené v nasledujúcej schéme I.
pregaDann carbamazapini
Agonisty GABA na účely vynálezu sa pripravujú spôsobmi dobre známymi pracovníkom v odbore. Také agonisty GABA, ktoré sa môžu používať v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch podlá vynálezu a spôsoby prípravy agonistov GABA, sú opísané v patentovej literatúre (napríklad americké patentové spisy číslo US 3 242190 (predovšetkým muscimol), US 4 094992 (predovšetkým progabide), US 4370338 (predovšetkým riluzol), US 3 471548 (predovšetkým baclofen), US 4 024175 (predovšetkým gabapentin), US 3 960927 (predovšetkým vigabatrin), US 5 010090 (predovšetkým tiagabin), US 4 602017 (predovšetkým lamotrigin), US 6 028214 (predovšetkým pregabalin), US 2 409754 (predovšetkým fenytoin), US 4 513006 (predovšetkým topiramat). Spôsob prípravy kyseliny valprovej opísal Carraz a kol. (Therapie 20, str. 419, 1965).
V zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch podlá vynálezu sa môže použiť ako účinná látka akákolvek SDI. Zlúčeniny hore uvedeného všeobecného vzorca A sa môžu pripraviť spôsobom opísaným v americkom patentovom spise číslo US 5 728704 a/alebo US 5 866578.
Zlúčeniny SDI všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa môžu pripravovať spôsobmi známymi pracovníkom v odbore. Spôsob prípravy SDI všeobecného vzorca I podlá vynálezu je opísaný v svetovom patentovom spise číslo WO 00/59510.
Určité agonisty GABA a SDI, použité vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch podlá vynálezu obsahujú bud’ volnú karboxylovú skupinu alebo volnú aminoskupinu ako súčasť chemickej štruktúry. Vynález tak zahŕňa farmaceutický prijatelné soli týchto karboxylových kyselín alebo aminoskupin. Výraz farmaceutický prijatelné soli zahŕňa ako farmaceutický prijatelné adičné soli, tak farmaceutický prijatelné katiónové soli. Výraz farmaceutický prijatelné katiónové soli zahŕňa príkladne, čiže bez zámeru na akékoľvek obmedzenie, také soli, ako sú soli alkalických kovov (napríklad sodíka a draslíka), soli kovov alkalických zemín (napríklad vápnika alebo horčíka), soli hliníka, amóniové soli a soli s organickými amínmi, ako je benzatin (N,N'-dibenzyletyléndiamín), cholín, dietanolamín, etyléndiamín, meglumín (N-metylglukamín), benetamín (N-benzylfenetylamín), dietylamín, piperazín, trometamín (2-amino-2-hydroxymetyl-1,3-propándiol) a prokaín. Výraz adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami zahŕňa napríklad, čiže bez zámeru na akékoľvek obmedzenie, také soli, ako sú hydrochloridové, hydrobromidové, sulfátové, hydrogensulfátové, fosfátové, hydrogenfosfátové, dihydrogenfosfátové, acetátové, sukcinátové, citrátové, metánsulfonátové (mezylátové) a p-toluénsulfonátové (tozylátové) soli.
Farmaceutický prijateľné katiónové soli agonistu GABA a SDI obsahujúcich voľné karboxylové skupiny sa pripravujú ľahko reakciou voľnej kyseliny agonistov GABA a SDI s vhodnou zásadou, zvyčajne s jedným ekvivalentom zásady v korozpúšťadle. Typickými zásadami sú hydroxid sodný, metoxid sodný, etoxid sodný, hydrid sodný, metoxid draselný, hydroxid horečnatý, hydroxid vápenatý, benzatin, cholín, dietanolamín, piperazín a trometamín. Soľ sa izoluje odparením do sucha alebo prísadou nerozpúšťadla. V mnohých prípadoch sa soli pripravujú miešaním roztoku kyseliny s rôznymi roztokmi soli katiónu (napríklad etylhexanoát sodný alebo draselný, oleát horečnatý), pri použití rozpúšťadiel (napríklad etylacetátu), z ktorých sa katiónová soľ vyzráža, alebo sa môže inak izolovať odparením a/alebo pridaním nerozpúšťadla.
Farmaceutický prijateľné katiónové soli agonistu GABA a SDI obsahujúcich voľné aminoskupiny sa môžu ľahko pripravovať reakciou formy voľnej zásady agonistu GABA alebo SDI s vhodnou kyselinou. Ked ide o soľ monobázickej kyseliny (napríklad hydrochlorid, hydrobromid, p-toluénsulfonát, octan), hydrogenové formy dibázickej kyseliny (napríklad hydrogensulfát, sukcinát), alebo dihydrogenové formy tribázickej kyseliny (napríklad dihydrogénfosfát, citrát), použije sa aspoň jeden molekvivalent a zvyčajne molárny prebytok kyseliny. Keď sú však žiadúce soli, ako je sulfát, heinisukcinát, hydrogénfosfát alebo fosfát, použijú sa zvyčajne presné chemické ekvivalenty. Volné zásady a kyseliny sa zvyčajne uvádzajú do vzájomného styku v korozpúšťadle, z ktorého sa žiadaná sol vyzráža, alebo sa môže inak izolovať: odparením rozpúšťadla a/alebo prísadou nerozpúsťadla.
Výraz prodroga znamená zlúčeniny, ktoré sú drogovými prekurzormi, ktoré po podaní uvolnia drogu in vivo cestou niektorého chemického alebo fyziologického procesu (napríklad sa mení prodroga uvedením do fyziologickej hodnoty pH alebo pôsobením enzýmu na žiadanú formu drogy). Ako agonisty GABA, tak SDI, použité v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch pódia vynálezu sa môžu pripravovať ako prodrogy. Prodrogy sa pripravujú známymi spôsobmi pracovníkom v odbore. Všetky také prodrogy zmesi, farmaceutické prostriedky, spôsoby a kity vynález zahŕňa.
Chemikom pracujúcim v odbore je tiež známe, že môžu existovať určité zlúčeniny pódia vynálezu v tautomérnej forme, že môže teda existovať rovnováha medzi dvoma izomérmi, ktoré sú navzájom v rýchlo sa ustavujúcej rovnováhe. Známym príkladom tautomerizmu je keto-enolový tautomerizmus, čiže
O
H
Ako príklady zlúčenín, ktoré môžu existovať ako tautoméry, sa uvádzajú hydroxypyridíny, hydroxypyrimidíny a hydroxychinolíny. Ďalšie príklady sú známe pracovníkom v odbore. Všetky tieto tautoméry a ich zmesi vynález zahŕňa.
Chemikom pracujúcim v odbore je tiež známe, že môžu existovať v rozsahu vynálezu určité zlúčeniny vo forme obojakého iónu, teda že niektoré zlúčeniny obsahujú amínovú časť a časť karboxylovej kyseliny, ktoré môžu v závislosti od hodnoty pH existovať ako voľný amin a voľná karboxylová kyselina alebo ako obojaký ión, v ktorom je amin protonovaný na vytvorenie amóniového iónu a karboxylová kyselina je deprotónovaná na vytvorenie karboxylátového iónu. Všetky tieto obojaké ióny vynález zahŕňa.
Okrem toho sa môžu agonisty GABA, ich prodrogy a farmaceutický prijateľné soli uvedených agonistov GABA a prodrogy, použité v zmesiach podľa vynálezu, vyskytovať v podobe hydrátov alebo solvátov. Ďalej SDI, jeho prodrogy a farmaceutický prijateľné soli takých SDI a prodrôg, použitých v zmesi podľa vynálezu, sa môžu vyskytovať v podobe hydrátov alebo solvátov. Uvedené hydráty a solváty vynález zahŕňa.
Sorbitoldehydrogenázová inhibičná aktivita SDI, používaného v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch podľa vynálezu, sa môže stanovovať spôsobmi dobre známymi pracovníkom v odbore a najmä spôsobom opísaným v svetovom patentovom spise WO 00/59510. Rovnako sú dobre známe spôsoby na zisťovanie aktivity agonistov GABA v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch podľa vynálezu a sú opísané v literatúre (napríklad Jansens de Verebeke P. a kol., Biochem. Pharmacol. 31, str. 2257 až 2261, 1982; Loscher W., Biochem. Pharmacol. 31, str. 837 až 842, 1982; a/alebo Phillips N. a kol., Biochem. Pharmacol. 31, str. 2257 až 2261, 1982).
Uvedené testy, dokladajúce účinnosť SDI a ich prodrôg a farmaceutický prijateľných adičných solí SDI a príslušných prodrôg a agonistov GABA, ich prodrôg a farmaceutický prijateľných solí agonistov GABA a príslušných prodrôg pri ošetro38 vaní diabetických komplikácií, tiež umožňujú porovnať aktivity zlúčenín podľa vynálezu navzájom a s aktivitami iných známych zlúčenín. Výsledky týchto porovnaní sú užitočné na stanovenie dávkovacích režimov u cicavcov vrátane ľudí, pri ošetrovaní takých chorôb.
Účinok farmaceutického prostriedku obsahujúceho agonistu GABA a SDI podľa vynálezu sa môže skúmať použitím jedného alebo niekoľkých publikovaných modelov diabetických komplikácií dobre známych v odbore. Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa osobitne dobre hodia na prevenciu, znižovanie rozvoja, alebo zvrátenie deficitov v nervovej funkcii, vyskytujúcich sa pri pacientoch trpiacich diabetes a sú preto osobitne výhodné pri liečení diabetickej neuropatie. To sa dá preukázať napríklad meraním znakov, akými sú rýchlosť nervového vedenia, amplitúda nervov, kvantitatívne testovanie senzorov, testovanie autonómnej funkcie, a morfometrických zmien (predovšetkým Diabetológia 35, str. 12 až 18, 1992; a Diabetológia 37, str. 651 až 663, 1994) .
SDI, použitý v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch podľa vynálezu a jeho farmaceutický prijateľné soli, sa všeobecne podávajú v denných dávkach v rozmedzí približne 0,001 až približne 100 mg/kg telesnej hmotnosti ošetrovaného jedinca, s výhodou v rozmedzí približne 0,01 až približne 10 mg/kg v jedinej dávke alebo v rozdelených dávkach. Sú možné variácie tohto dávkovania, ktoré sa vždy riadia stavom ošetrovaného jedinca. Ošetrujúci pracovník v každom prípade stanoví vhodnú dávku pre príslušného jedinca.
Všeobecne sú dávkované množstvá uvádzané pre priemerného človeka s hmotnosťou v rozmedzí približne 65 až približne 70 kg. Skúsený ošetrujúci pracovník ľahko stanoví dávkované množstvá pre osobu, ktorej hmotnosť je mimo rozsah 65 až 70 kg, v závislosti od liečebnej minulosti jedinca. Uvádzané dávky sa rozumejú ako denné dávky.
Agonisty GABA, použité v zmesiach, vo farmaceutických prostriedkoch, pri spôsoboch a v kitoch podlá vynálezu sa všeobecne podávajú v denných dávkach v rozmedzí približne 4 až približne 60 mg/kg telesnej hmotnosti ošetrovaného jedinca v jedinej dávke alebo rozdelených dávkach. Sú možné variácie tohto dávkovania, ktoré sa vždy riadia stavom ošetrovaného jedinca. Ošetrujúci pracovník v každom prípade stanoví vhodnú dávku pre príslušného jedinca. Napríklad pregabalin použitý ako agonista GABA podlá vynálezu, sa dávkuje v dennom množstve v rozmedzí približne 300 až približne 1200 mg a gabapentin sa dávkuje v dennom množstve v rozmedzí približne 600 až približne 3600 mg.
Pracovníkom v odbore je zrejmé, že podlá vynálezu je možné použiť formy volnej zásady alebo formy soli agonistov GABA a SDI. Vyratúvanie dávkovaného množstva pre tieto formy volnej zásady alebo pre formy solí príslušného agonistu GABA alebo SDI sa lahko vykoná na základe molekulových hmotností použitých zlúčenín.
Na orálne podanie môže mať farmaceutický prostriedok formu roztokov, suspenzií, tabliet, piluliek, kapsúl a práškov. Tablety, obsahujúce rôzne excipienty, ako je citrát sodný, uhličitan vápenatý a fosfát vápenatý, sa používajú spolu s rôznymi desintegrantmi, ako je škrob a s výhodou zemiakový alebo tapiokový škrob a niektoré komplexné silikáty, spolu so spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a akácia. Na tabletovacie účely sa často velmi dobre hodia prídavné mazadlá, ako je stearát horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Pevné prostriedky podobného typu sa tiež používajú ako plnidlá do mäkkých a tvrdých plnených želatínových kapsúl; k výhodným materiálom v tejto súvislosti patri laktóza alebo mliečny cukor rovnako ako polyetylénglykoly s velkou molekulovou hmotnosťou. Ked’ sú na orálne podanie požadované vodné suspenzie a/alebo elixíry, môžu byť zlúčeniny podlá vynálezu kombinované s rôznymi sladidlami, ochucovacími činidlami, farbivami, emulgátormi a/alebo suspenzačnými činidlami, rovnako ako s riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín a ich vhodné zmesi.
Zmesi podlá vynálezu sa môžu tiež podávat vo forme prostriedkov s riadeným uvoľňovaním, ako sú prostriedky s pomalým alebo s rýchlym uvolňovaním. Také prostriedky s riadeným uvoľňovaním sa môžu pripravovat spôsobmi dobre známymi pracovníkom v odbore. Spôsob podania určí ošetrujúci lekár alebo iný pracovník v odbore po vyhodnotení stavu a potrieb ošetrovaného jedinca.
Zmesi podľa vynálezu sa môžu podávat parenterálnou cestou. Na parenterálne podanie sa môžu použiť roztoky v sezamovom alebo v arašidovom oleji alebo vo vodnom propylénglykole, rovnako ako sa môžu použiť sterilné vodné roztoky zodpovedajúcich solí rozpustných vo vode. Také vodné roztoky môžu byť prípadne vhodne tlmené a tekuté riedidlo sa napred izotonicky upraví dostačujúcim množstvom solanky alebo glukózy. Také vodné roztoky sa osobitne dobre hodia pre intravenózne, subkutánne, intramuskulárne a intraperitoneálne injekcie. Všetky sterilné vodné prostredia sú ľahko dostupné štandardnými spôsobmi dobre známymi pracovníkom v odbore.
Spôsoby prípravy rôznych farmaceutických prostriedkov s určitým množstvom účinnej zložky sú známe alebo sú opísané v literatúre známej pracovníkom v odbore (napríklad: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 19. vydanie, 1995).
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu obsahovať zlúčeniny podľa vynálezu v hmotnostnom množstve v rozmedzí 0,1 až 95 %, s výhodou 1 až 70 %. V každom prípade obsahuje každý prostriedok alebo formulácia na podávanie zlúčeninu podľa vynálezu v množstve účinnom na ošetrovanie stavu alebo poruchy ošetrovaného jedinca.
Obidve rôzne zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať spoločne, jednotlivo alebo postupne v akomkoľvek poradí alebo v jednom farmaceutickom prostriedku, obsahujúcom agonistu SDI a GABA, ako je hore opísané.
Pretože sa vynález týka ošetrovania porúch a/alebo stavov zmesami účinných látok podľa vynálezu, ktoré sa môžu podávať oddelene, týka sa vynález tiež kombinovania jednotlivých farmaceutických prostriedkov vo forme kitu. Kit obsahuje dva oddelené farmaceutické prostriedky: SDI, jeho prodrogu alebo farmaceutický prijateľnú soľ SDI alebo jej prodrogy a agonistu GABA, jeho prodrogu alebo farmaceutický prijateľnú soľ agonistu GABA alebo jeho prodrogy. Kit tvorí kontejner obsahujúci oddelené prostriedky ako sú oddelené liekovky alebo oddelený fóliový balíček. Kit obsahuje spravidla pokyny na podávanie jednotlivých zložiek. Kit je osobitne výhodný, keď sú zložky podávané s výhodou v rôznych dávkovacích formách (napríklad orálne alebo parenterálne), alebo sa podávajú v rôznych dávkovacích intervaloch alebo keď odmerovanie jednotlivých zložiek predpíše ošetrujúci lekár.
Praktické formy pre zmesi podľa vynálezu objasňujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príkladom kitu je blistrový obal. Blistrové obaly sú dobre známe v obalovom priemysle a používajú sa v širokej miere na balenie farmaceutických jednotkových dávkovacích f o42 riem (napríklad tabliet, kapsúl). Blistrové obaly sa všeobecne skladajú z listu pomerne tuhého materiálu, potiahnutého fóliou s výhodou priehľadného plastového materiálu. Počas baliaceho procesu sa v plastovej fólii vyrábajú jamky. Jamky majú veľkosť a tvar tabliet alebo kapsúl určených na balenie. Potom sa tablety alebo kapsuly umiestnia do jamiek a list pomerne tuhého materiálu sa voči plastovej fólii utesní na čele fólie, ktoré je odvrátené od smeru, ktorým boli jamky vytvorené. Výsledkom je, že sú tablety alebo kapsuly utesnené v jamkách medzi plastovou fóliou a listom. S výhodou je pevnosť listu taká, že tablety alebo kapsuly sa môžu z blistrového obalu vyberať ručným tlakom na jamky, čim sa vytvorí v liste otvor v mieste jamky. Tableta alebo kapsula sa potom z uvedeného otvoru vyberie.
Môže byť vhodné vyraziť na obale pamäťovú značku, napríklad vo forme číslic popri tabletách alebo kapsulách, pričom čísla zodpovedajú dňom režimu, podľa ktorého majú byť tablety alebo kapsuly takto špecifikované polykané. Inou takou pamäťovou pomôckou je kalendár vytlačený na liste, napríklad ako Prvý týždeň, pondelok, utorok, streda, štvrtok apod., Druhý týždeň, pondelok, utorok, streda, štvrtok apod. Iné varianty pamäťovej pomôcky sú zrejmé. Denná dávka môže byť jedna tableta alebo kapsula alebo niekoľko piluliek alebo kapsúl, ktoré sa majú brať v daný deň. Tiež môže denná dávka ARI zostávať z jednej tablety alebo kapsuly, zatiaľ čo denná dávka agonistu GABA môže zostávať z niekoľkých tabliet alebo kapsúl a naopak. Pamäťová pomôcka to má vyjadrovať.
Príklad 2
V inom rozpracovaní je zmes podľa vynálezu v patentnom púzdre, určenom na udávanie denných dávok raz za čas za účelom ich zámerného použitia. S výhodou je pamätné púzdro opatrené pamäťovou pomôckou, takže ďalej uľahčuje dodržiavanie režimu podávania. Príkladom takých pamäťových pomôcok je mechanický počítač, ktorý zaznamenáva počet denných dávok, ktoré boli podané. Iným príkladom takej pamätovej pomôcky je batériou napájaná mikročipová parná t spojená s odčítaním z tekutých kryštálov, alebo zvukový upomínací signál, ktorý napríklad prečíta dátum v ktorom sa vzala posledná denná dávka a/alebo pripomenie, kedy má byt braná ďalšia dávka.
Je zrejmé, že vynález nie je obmedzený na jednotlivé tu opísané uskutočnenia, ale že v rámci vynálezu môžu byt vykonané zmeny a modifikácie.
Priemyselná využitelnost
Zloženie zmesi pre farmaceutické prostriedky vhodné na ošetrovanie cicavcov najmä ludí, trpiacich komplikáciami diabetes.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahujea) množstvo agonistu gama-aminomaslovej kyseliny, jeho prodrogy alebo farmaceutický prijateľnej soli agonistu gama-aminomaslovej kyseliny alebo jej prodrogy ab) množstvo inhibitoru sorbitoldehydrogenázy alebo jeho prodrogy alebo farmaceuticky prijateľnej soli inhibitoru sorbitoldehydrogenázy alebo jeho prodrogy.
- 2. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1, v y z nadujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijatelné spojivo, nosič alebo riedidlo.
- 3. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 2, v y z n a čujúci sa tým, že obsahuje ako agonistu gama-aminomaslovej kyseliny muscimol, progabid, riluzol, baclofen, gabapentin, vigabatrin, kyselinu valprovú, tiagabin, lamotrigin, pregabalin, fenytoin, carbamazepin, topiramat, ich prodrogy alebo farmaceutický prijatelné soli alebo ich prodrogy.
- 4. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 3, v y z n a čujúci sa tým, že obsahuje ako agonistu gama-aminomaslovej kyseliny gabapentin, tiagabin, lamotrigin, fenytoin, carbamazepin, topiramat, pregabalin, ich prodrogy alebo farmaceutický prijatelné soli alebo ich prodrogy.
- 5. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 4, v y z n a čujúci sa tým, že obsahuje ako agonistu gama-aminomaslovej kyseliny pregabalin, jeho prodrogu alebo farmaceutický prijateľnú sol pregabalinu alebo jej prodrogy.
- 6. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 4, v y z n a čujúci sa tým, že obsahuje ako agonistu gama-aminomaslovej kyseliny gabapentin, jeho prodrogu alebo farmaceutický prijatelnú sol gabapentinu alebo jej prodrogy.
- 7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, v y z n a čujúci sa tým, že obsahuje ako inhibítor sorbitoldehydrogenázy zlúčeninu všeobecného vzorca I (I) kde znamenáR1 skupinu formylovú, acetylovú, propionylovú, karbamoylovú alebo -C(OH)R4R5,R4 a R5 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu metylovú, etylovú alebo hydroxy(CX~C3)alkylovú,R2 atóm vodíka, skupinu (C^-C^) alkylovú alebo (Cx-C4)alkoxyskupinu,R3 skupinu všeobecného vzorca kde skupina R je prídavné substituovaná na kruhu skupinou R6, R7 alebo R8 a skupina R3b je prídavné substituovaná na kruhu skupinou R18, R19 alebo R20 a kde znamenáG, G1 a G2 od seba nezávisle atóm vodíka aR6 atóm vodíka, skupinu (¢^-04)alkylovú, () alkoxykarbonylovú, (C-^-C^ )alkoxy(C1-C4 )alkylovú, hydroxy(Cj-C4 )alkylovú alebo skupinu fenylovú prípadne od seba nezávisle substituované až tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxy((^-04)alkylovú, (C^-C^)alkoxy(C1-C4 )alkylovú, (<^-04)alkylovú alebo (C·^^ )alkoxyskupinu, pričom skupiny (C1~C4)alkylová vo význame symbolu R6 a (€-1^-04)alkoxyskupina vo význame symbolu R6 sú prípadne a od seba nezávisle substituované až piatimi atómami fluóru,R7 a R8 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu (C^-C^)alkylovú, aleboG a G1 spolu dohromady skupinu (C^^-Cg )alkylénovú a R6, R7, R8 a G2 vždy atóm vodíka, aleboG1 a G2 spolu dohromady skupinu (Cj-Cg)alkylénovú a R6, R7, R8 a G vždy atóm vodíka, q 0 alebo 1,X kovalentnú väzbu, skupinu -(C=NR10)-, oxykarbonylovú, vinylenylkarbonylovú, oxy( C-]_-C4 ) alkylenylkarbonylovú, (Ci~C4)alkylenylkarbonylovú, (C3-C4)alkenylkarbonylovú, tio(Ci_C4)alkylenylkarbonylovú, vinylenylsulfonylovú, sulfinyl(C1~C4)alkylenylkarbonylovú, sulfonyl(C1~C4)alky48 lenylkarbonylovú alebo karbonyl(CQ-C4)alkylenylkarbonylovú, pričom skupiny oxy(C^-C^ )alkylenylkarbonylová, (Ci~C4)alkylenylkarbonylová, (C3~C4)alkenylkarbonylová a tio ( C^-C^ )alkylenylkarbonylová vo význame symbolu X sú prípadne od seba nezávisle substituované až dvoma skupinami )alkylovými, benzylovými alebo Ar, skupiny vinylenylsulfonylová a vinylenylkarbonylová vo význame symbolu X sú prípadne od seba nezávisle na jednom alebo na dvoch vinylenylových uhlíkoch substituované od seba nezávisle skupinou (C^-C4)alkylovou, benzylovou alebo Ar a skupina karbonyl(CQ-C4)alkylenylkarbonylová vo význame symbolu X je prípadne od seba nezávisle substituovaná až tromi skupinami (C^-C^)alkylovými, benzylovými alebo Ar,R10 atóm vodíka alebo skupinu (Cj-C^)alkylovú,R9 skupinu (C3—C) cyk 1 oa 1 ky 1 ovú, Ar1(Co-C3)alkylenylovú alebo (Cj-Cg)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, pričom pokiaľ znamená q nulu a X kovalentnú väzbu, skupinu oxykarbonylovú, alebo )alkylenylkarbonylovú, potom R9 neznamená skupinu (C^-Cg)alkylovú, ηAr a Ar od seba nezávisle plne nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený, päťčlenný až osemčlenný cyklus majúci prípadne až štyri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho od seba nezávisle atóm kyslíka, síry a dusíka alebo bicyklus, skladajúci sa z dvoch konjugovaných od seba nezávisle úplne nasýtených, čiastočne nasýtených alebo úplne nenasýtených, päťčlenných až osemčlenných cyklov majúcich prípadne až štyri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho od seba nezávisle atóm kyslíka, síry a dusíka alebo tricyklus, skladajúci sa z troch konjugovaných od seba nezávisle úplne nasýtených, čiastočne nasýtených alebo úplne nenasýtených, päťčlenných až osemčlenných cyklov majúcich prípadne až štyri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho od seba nezávisle atóm kyslíka, síry a dusíka, pričom úplne nasýtený, čia stočne nasýtený alebo úplne nenasýtený, monocyklus, bicyklus alebo tricyklus má prípadne jednu alebo dve oxoskupiny substituované na atómu uhlíka, alebo jednu alebo dve oxoskupiny substituované na atómu síry,Ar a Ar1 sú od seba nezávisle substituované na atómu uhlíka alebo dusíka na jednom cykle, pokiaľ je podiel monocyklický, na jednom alebo obidvoch cykloch, pokiaľ je podiel bicyklický, alebo na jednom, dvoch alebo troch cykloch, pokiaľ je podiel tricyklický, až celkom štyrmi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu R11, R12, R13 a R14, kde R11, R12, R13 a R14 znamenajú jednotlivo od seba nezávisle atóm halogénu, skupinu formylovú, (Cx-C6)alkoxykarbonylová, (Cx-C6)alkylenyloxykarbonylovú, (C^-C^)alkoxy(C1-C4)alkylovú, C(OH)R15R15, naftylovú, fenylovú, imidazolylovú, pyridylovú, triazolylovú, morfolinylovú, (CQ-C4)alkylsulfamoylovú, N-(Cq-C4)alkylkarbamoylovú, N,N-di-(Cx-C4)alkylkarbamoylová, N-fenylkarbamoylovú, N-(C1-C4)alkyl-N-fenylkarbamoylovú, N,N-difenylkarbamoylovú, (Cx-C4)alkylkarbonylamidoskupinu, (C3-C7)cykloalkylkarbonylamidoskupinu, fenylkarbonylamidoskupinu, skupinu piperidinylovú, pyrolidinylovú, piperazinylovú, kyanoskupinu, skupinu benzimidazolylovú, aminoskupinu, anilinoskupinu skupinu pirimidylovú, oxazolylovú, izoxazolylovú, tetrazolylovú, tienylovú, tiazolylovú, benzotiazolylovú, pyrolylovú, pyrazolylovú, tetrahydrochinolylovú, tetrahydroizochinolylovú, benzoxazolylovú, pyridazinylovú, pyridyloxyskupinu, skupinu pyridylsulfanylovú, furanylovú, 8-(Cx-C4)alkyl-3,8-diaza[3.2.1]bicyklooktylovú,3,5-dioxo-l,2,4-triazinylovú, fenoxyskupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu (Cx-C4)alkylsulfanylovú, (Cx-C4)alkylsulfonylovú, (C3-C7)cykloalkylová, (Cx-C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (Cx~C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, pričom skupiny naftylová, fenylová, pyridylová, piperidinylová, benzimidazolylová, pyrimidylová, tienylová, benzo50 tiazolylová, pyrolylová, tetrahydrochinolylová, tetrahydroizochinolylová, benzoxazolylová, pyridazinylová, pyridyloxyskupina, skupina pyridylsulfanylová, furanylová, tiofenoxyskupina, anilinoskupina a fenoxyskupina vo význameΊ 1 Ί 9 Ί Q Ί A symbolu R , R , R a R su pripadne substituované až tromi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu hydroxy(C1-C4)alkylovú, (C1~C4)alkoxy(C1~C4)alkylovú, (C1-C4Jalkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (Cj-C^)alkoxyskupinu pripadne substituovanú až piatimi atómami fluóru a skupina imidazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová a pyrazolylová vo význame symbolu R , R , R a R sú pripadne substituované až dvoma substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu hydroxy(C4-C4)alkylovú, (C1-C4)alkoxy(C1-C4)alkylovú, (C4-C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (Cj-C^)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupina morfolinylová vo význame symbolu R , R , R a R je pripadne substituovaná až dvoma substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu (02-04)alkylovú, skupina pyrolidinylova vo význame symbolu R , R , R-LJ a R je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, hydroxy (Ο-^-Ο^) alkylovú, (cjL-C4)alkoxy(C2-C4)alkylovú, (0^-04)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (0-^-04)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupina piperazinylová vo význame symbolu R11, R12, R13 a R14 je prípadne substituovaná až tromi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu (C2-C4)alkoxy(02-04)alkylovú, hydroxy(C2~C3)alkylovú, fenylovú, pyridylovú, (Οθ-Ο4)alkylsulfamoylovú, (02-04)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C2-C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupina triazo51ΊΊ 12 13 i A lylová vo význame symbolu R , R , R a R·*·* je prípadne substituovaná skupinou hydroxylovou, atómom halogénu, skupinou hydroxy(C1~C4)alkylovou, (C^-C^ )alkoxy(Cj-C^ )alkylovou, (C^-C4)alkylovou prípadne substituovanou až piatimi atómami fluóru alebo (C^-C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupina tetrazolylová vo význame symbolu R11, R12, R13 a R14 je prípadne substituovaná skupinou hydroxy(C2-C3)alkylovou, alebo (C1-C4)alkylovou prípadne substituovanou až piatimi atómami fluóru a skupiny fenylová a pyridylová sú prípadne substituované na piperazíne vo význame symbolu R11, R12, R13 a R14 skupinou hydroxylovou, atómom halogénu, skupinou hydroxy(Ci~C4)alkylovou, (C1~C4)alkoxy(C-L~C4 )alkylovou, (C1-C4)alkylovou prípadne substituovanou až piatimi atómami fluóru alebo (C1~C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, aleboR11 a R12 spolu dohromady s priľahlými atómami uhlíka znamenajú skupinu -CH2OC(CH3)2OCH2- alebo -O-(CH2)p-O- a R13 a R14 znamenajú jednotlivo a od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu (C1-C4)alkylovú, p 1, 2 alebo 3R15 a R16 jednotlivo a od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu (Ci-C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo R15 a R16 jednotlivo, pričom znamená R15 atóm vodíka a R16 skupinu (C3~C6)cykloalkylovú, hydroxy(C3-C3)alkylovú, fenylovú, pyridylovú, pyrimidylovú, tienylovú, furanylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, imidazolylovú, benzotiazolylovú alebo benzoxazolylovú, alebo R15 a R16 spolu dohromady skupinu (C3-C6)alkylénovú,G3, G4 a G5 jednotlivo atóm vodíka,O,R18 atóm vodíka, skupinu (C-^-C^ ) alkylovú, (C^-C^ )alkoxykarbonylovú, (C)alkoxy(C)alkylovú, hydroxy(C-^-C^ )alkylovú alebo fenylovú prípadne od seba nezávisle substituovanú až tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu hydroxy (C-^-C^ )alkylovú, (C1C4)alkoxy(Ci~c4)alkylovú, (C1-C4)alkylovú alebo (C1-C4)alkoxyskupinu, pričom (<^^4) alkylová skupina vo význame R18 a (¢^-04)alkoxyskupina vo význame R18 je prípadne substituovaná od seba nezávisle až piatimi atómami fluóru aR19 a R20 od seba nezávisle skupinu (Ci~C4)alkylovú, aleboG3, G4 a G5 jednotlivo atóm vodíka, r 1, r18 atóm vodíka, skupinu (0^-04 )alkylovú, ((^4-04 )alkoxykarbonylovú, (C1-C4 )alkoxy (0^^-04 )alkylovú, hydroxy(0^-04 )alkylovú alebo fenylovú prípadne od seba nezávisle substituovanú až tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu hydroxy(¢^-04)alkylovú, ( 0-^-04 )alkoxy(C1-C4 )alkylovú, () alkylovú alebo (0^-04)alkoxyskupinu, pričom (01-04)alkylová skupina vo význame R18 a (C1-C4)alkoxyskupina vo význame R18 je prípadne substituovaná od seba nezávisle až piatimi atómami fluóru aR19 a R20 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu alkylovú, aleboG3 a G4 spolu dohromady skupinu (C1-C3)alkylénovú, r 0 alebo 1 a R18, R19, R20 a G5 atóm vodíka, aleboG4 a G5 spolu dohromady skupinu (C-^-Cg ) alkylénovú , r 0 alebo 1 a R18, R19, R20 a G3 atóm vodíka,R17 skupinu SO2NR21R22, CONR21R22, (C^-Cg)alkoxykarbonylová, (Cj-Cg)alkylkarbonylovú, Ar2-karbonylovú, (C^-Cg)alkylsulfonylovú, (C^-Cg)alkylsulfinylovú, Ar2-sulfonylovú, Ar2-sulfinylovú alebo (C^-Cg)alkylovú,R2^ a R22 jednotlivo a od seba nezávisle skupinu zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, skupinu (C^-Cg)alkylovú, (C3~C7)cykloalkylovú, Ar2-(Cq-C4)alkylenylovú alebo R21 a R22 spolu dohromady s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, skupinu azetidinylovú, pyrolidinylovú, piperidinylovú, piperazinylovú, morfolinylovú, azepinylovú, azabicyklo[3.2.2]nonanylovú, azabicyklo[2.2.l]heptylovú, 6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepinylovú, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylovú alebo 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidylovú, pričom skupina azetidinylová vo význame R21 a R22 je prípadne substituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylová, amínoskupinu, skupinu hydroxy(Ci“c4 )alkylovú, (ci”C4) alkoxy (C-4-C4) alkylovú, (C1-C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C1-C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupiny pyrolidinylová, piperidinylová a azepinylova vo význame R a R su pripadne substituované až dvoma substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylová, amínoskupinu, skupinu hydroxy (¢3.4-(34 )alkylovú, (C-4-C4 )alkoxy(C1-C4 )alkylovú, (Ci-C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C-4-C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupina morfolinylová vo význame R21 a R22 je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxy(¢3-4-(84 )alkylovú, (£:-4-(84 )alkoxy(¢3-4-(84 )alkylovú, (Ci_c4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (¢8^,-(84) alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupina piperazinylová vo význáme R a R je pripadne substituovaná až tromi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu fenylovú, pyridylovú, (C^-C^)alkoxykarbonylovú a (C1“C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupina 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylová a 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidylová vo význame R21 a R22 je prípadne substituovaná až tromi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, aminoskupinu, atóm halogénu, skupinu hydroxy(C^-C^ ) alkylovú, (C1~C4)alkoxy(C1~C4)alkylovú, (C^-C^ )alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (Ci“C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, a skupina 6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepmylova vo význame R a R je pripadne substituovaná až štyrmi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, aminoskupinu, atóm halogénu, skupinu hydroxy(C^-C^)alkylovú, (C^-C^jalkoxy(Ci~C4)alkylovú, (C^-C^)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C-^-C^) alkoxy skupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupiny pyrimidylová, pyridylová a fenylová sú prípadne substituované na skupine piperazínovej vo význame R21 a R22 až tromi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, aminoskupinu, skupinu hydroxy(ci“c4 )alkyl°vú, (C^-C^ )alkoxy(C1~C4 )alkylovú, (C-]_-C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C^-C^ )alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru,Ar2 má od seba nezávisle hore uvedený význam pre Ar a Ar1, n pričom skupina Ar je pripadne od seba nezávisle substituovaná substituentmi uvedenými pre Ar a Ar1,R23 skupinu CONR25R26 alebo SO2R25R26, kde znamená R25 atóm vodíka, skupinu(C-l-C^ )alkylovú alebo Ar3-(C0~C4)alkylenylovú a R26 skupinu Ar3-(CQ-C4)alkylenylovú, za podmienky, že v prípade, keď Ar3 znamená skupinu fenylovú, naftylovú alebo bifenylovú, nemôže R znamenať skupinuCONR25R26, kde znamená R25 atóm vodíka, alebo Ar3 a R26 znamena Ar ,R24 atóm vodíka, skupinu (C^-C^)alkylovú, ((^-(^ )alkoxykarbonylovú, (Cj-C^j )alkoxy(C1-C4)alkylovú, hydroxyalkylovú alebo fenylovú, ktoré sú od seba nezávisle substituované až tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu hydroxy(C^-C4 )alkylovú, (^-04 )alkoxy(<^-€4 )alkylovú, (¢^-04)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C1-C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru,Ar3 má od seba nezávisle hore uvedený význam pre Ar a Ar1,R27 atóm vodíka alebo skupinu (0^-04)alkylovú,R28 a R29 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu hydroxy(0^-04)alkylovú, (Cj—C4)alkoxy (Cj-C4)alkylovú, (^-04)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (¢^-04)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupinu fenylovú, pyridylovú, pyrimidylovú, tienylovú, furanylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, fenoxyskupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu SO2NR30R31, CONR30R31 alebo NR30R31, pričom skupiny tienylová, pyrimidylová, furanylová, tiazolylová, * 29 * oxazolylova vo vyznáme R a R su pripadne substituované od seba nezávisle až dvoma substituentmi volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu hydroxy(C1-C4)alkylovú, (C^-C^)alkoxy(C^-C^)alkylovú, (C2-C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (0^-04)alkoxyskupinou prípadne substituovanou až piatimi atómami fluóru; skupiny fenylová, pyridylová, fenoxyskupina, tiofenoxyskupina vo význame R28 a R29 sú prípadne substituované od seba nezávisle až tromi substituentmi volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxy56R30 lovú, atóm halogénu, skupinu hydroxy ( C-^-C^ ) alkylovú, (cl_c4)alkoxy(ci~c4)alkylovú, (C^-C^ )alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C-]_-C4 )alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru;3 Ί a R od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu (C1~C4)alkylovú, (C3-C7)cykloalkylovú alebo fenylovú, pričom fenylová skupina je prípadne substituovaná až tromi substituentmi volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu hydroxy(Cj-C4)alkylovú, (C1-C4)alkoxy(Cl-C4)alkylovú, (C1~C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C3-C4)alkoxyskupinou prípadne substituovanou až piatimi atómami fluóru; alebo R30 a R spolu dohromady s atomom dusíka, na ktorý sú viazané skupinu indolinylovú, pyrolidinylovú, piperidinylovú, piperazinylovú alebo morfolinylovú, pričom skupiny pyrolidinylova a pipendinylova vo význame R a R sú pripadne substituované až dvoma substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, aminoskupinu, skupinu hydroxy(C-^-C^)alkylovú, (C1-C4)alkoxy(Ci-C4)alkylovú, (Cj-C^ )alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C^-C^)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupiny indolinylova a piperazinylova vo význame R a RJJ- sú pripadne substituované až tromi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, aminoskupinu, skupinu hydroxy(C^-C^ )alkylovú, alkoxyíC-^-C^jJalkylovú, (C1~C4 ) alkoxykarbonylovú, (Cj-C^)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (Cj-C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupina morfolinylova vo význame R a R31 je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxy(C3-C4)alkylovú, (C^-C^ )alkoxy(ε4-Ο4)alkylovú, (C-^-C4) alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C1~C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru,A atóm dusíka prípadne substituovaný atómom vodíka alebo skupinou (C-L-C4) alkylovou a B skupinu karbonylovú, alebo A skupinu karbonylovú a B atóm dusíka prípadne substituovaný atómom vodíka alebo skupinou (C1~C4)alkylovou,R32 atóm vodíka alebo skupinu (Cj-C^ )alkylovú,R33 skupinu fenylovú, pyridylovú, pyrimidylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, benzylovú, chinolylovú, izochinolylovú, ftalazinylovú, chinoxanlylovú, benzotiazolylovú, benzoxazolylovú, benzofuranylovú alebo benzotienylovú, pričom tieto skupiny fenylová, pyridylová, pyrimidylová, tiazolylová, oxazolylová, benzylová, chinolylová, izochinolylová, ftalazinylová, chinoxanlylová, benzotiazolylová, benzoxazolylová, benzofuranylová alebo benzotienylová vo význame symbolu R33 sú prípadne substituované až tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu fenylovú, fenoxyskupinu, skupinu NR34R35, atómom halogénu, skupinu hydroxylovú, hydroxy(Cj-C^ )alkylovú, ()alkoxy(C1~C4)alkylovú, (Ci-C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C1~C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru,R34 a R35 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu (Cj-C^alkylovú, fenylovú alebo fenylsulfonylovú, pričom skupina fenylová a fenylsulfonylová vo význame R34 a R35 sú prípadne substituované až tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, (C-^-C^alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C1-C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru,D skupinu CO, CHOH alebo CH2,E atóm kyslíka, skupinu NH alebo atóm síry,R38 a R37 jednotlivo a od seba nezávisle atóm vodíka, halogénu, kyanoskupinu, skupinu hydroxylovú, aminoskupinu, (C-j^-Cg ) alkylaminoskupinu, di(C^-Cg) alkylaminoskupinu, skupinu pyrolidinovú, piperidinovú, morfolinovú, (C-^-C^)alkoxy(C1-C4 )alkylovú, hydroxy(C-^-C^)alkylovú, Ar4 , (Ci-C4)alkylcvú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C1-C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru,R38, R39 a R40 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu (C1-C4)alkylovú,Ar4 skupinu fenylovú, furanylovú, tienylovú, pyridylovú, pyrimidylovú, pyrazinylovú alebo pyridazinylovú, pričom je skupina Ar4 prípadne substituovaná až tromi substituentmi volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, (C4-C4 )alkoxy( C-^-C^ )alkylovú, atóm halogénu, skupinu hydroxy(C1-C4)alkylovú, (C4-C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C-^-C^) alkoxyskupinou prípadne substituovanou až piatimi atómami fluóru; aleboR36 a R37 spolu dohromady s prilahlými atómami uhlíka skupinu -O-(CH2)t-O-, t 1, 2 alebo 3,Y skupinu (C2-Cg)alkylénovú,R44, R43, R46 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu (Ci_C4)alkylovú, m a n od seba nezávisle 1, 2 alebo 3 za podmienky, že suma m a n je 2, 3 alebo 4, k 0, 1, 2, 3 alebo 4,Y1 kovalentnú väzbu, skupinu karbonylovú, sulfonylovú alebo oxykarbonylovú,R43 skupinu (C3~C7)cykloalkylovú, Ar5-(C0-C4)alkylenylovú, NR47R48 aiebo (Cx-C4)alkylovú prípadne substituovanú jedným až piatimi atómami fluóru za podmienky, že v prípade, ked’ Y1 znamená kovalentnú väzbu alebo skupinu oxykarbonylovú, potom R43 neznamená skupinu NR47R48,R47 a R48 jednotlivo a od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu Ar5, (Cj-Cg)alkylovú a Ar5(CQ-C4)alkylenylovú aleboR47 a R48 spolu dohromady s atómom dusíka, na ktorý sú viazané vytvárajú skupinu azetidinylovú, pyrolidinylovú, piperidinylovú, piperazinylovú, morfolinylovú, azepinylovú, azabicyklo[3.2.2]nonanylovú, azabicyklo[2.2.l]heptylovú,1,2,3,4-tetrahydroizochinolylovú, 6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepinylovú, alebo 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidylovú, pričom skupina azetidinylová vo význame R47A Q a R je pripadne substituovaná od seba nezávisle jednou skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, aminoskupinu, skupinu hydroxy(Cx-C4)alkylovú, (C1-C4)alkoxy(Ci~C4)alkylovú, (Cx-C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (Cx-C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupiny pyrolidinylová, piperidinylová a azepinylová vo význame R47 a R48 sú prípadne substituované až dvoma substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, aminoskupinu, skupinu hydroxy(Cx-C4)alkylovú, (Cx-C4)alkoxy(C1-C4)alkylovú, (Cx-C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (Cx-C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupina morfolinylová vo význame R47 a R48 je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxy(Cj-C4)alkylovú, (C^-C4)alkoxy(C^-C^ )alkylovú, (C1~C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C-pC^)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupina piperazinylová, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylová a 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidylová vo význame R47 a R48 je prípadne substituovaná až tromi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, aminoskupinu, atóm halogénu, skupinu hydroxy ()alkylovú, (¢^-04 Jalkoxy(C^-C^ )alkylovú, (C^-C^ )alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (Ci~C4)alkoxyskupinu pripadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, a skupina 6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,eJazepinylová vo význame R47 a R48 je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, aminoskupinu, atóm halogénu, skupinu hydroxy(C1~C4)alkylovú, (ci-c4)alkoxy(C-^-C^ )alkylovú, (C-^-C^ ) alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru alebo (C^-C^)alkoxyskupinou prípadne substituovanou až piatimi atómami fluóru,Ar5 má od seba nezávisle hore uvedený význam pre Ar a Ar1,Ar5 je prípadne substituovaná substituentmi uvedenými hore pre skupinu Ar a Ar1,R42 a R42a od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu (C^-Cy)cykloalkylovú, Ar6-(CQ-C3)alkylenylovú, Ar6(C2~C4)alkenylovú, Ar6-karbonylovú alebo ()alkylovú pripadne substituovanú jedným až piatimi atómami fluóru,Ar6 má od seba nezávisle hore uvedený význam pre Ar a Ar1,Ar6 je prípadne substituovaná substituentmi uvedenými hore pre skupinu Ar a Ar1 aR41 a R41a od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu (C1~C4)alkylovú, ich prodrogy a farmaceutický prijatelné soli zlúčenín všeobecného vzorca I a ich prodrôg.
- 8. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 7, v y z n a čujúci sa. tým, že obsahuje ako inhibítor sorbitoldehydrogenázy zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde znamenáR1 skupinu -C(OH)R4R5, kde znamená R4 a R5 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu metylovú, oR atóm vodíka,R3 skupinu všeobecného vzorca / N.G 'N pričom skupina R3 je substituovaná skupinou R6, R7 alebo R8,G, G1 a G2 od seba nezávisle atóm vodíka aR6 atóm vodíka alebo skupinu (C-^-C^ ) alkylovú,R7 a R8 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu alkylovú, aleboG a G1 spolu dohromady skupinu (C-^-C^) alkylénovú a R6, R7, R8 p a G vždy atóm vodíka, aleboG1 a G2 spolu dohromady skupinu (C^Cg) alkylénovú a R6, R7, R8 a G vždy atóm vodíka, q 0 alebo 1,X kovalentnú väzbu, skupinu oxykarbonylovú, vinylenylkarbonylovú, oxy (C-j^-C^ ) alkylenylkarbonylovú, tio(C1-C4)alkylenylkarbonylovú alebo vinylenylsulfonylovú, skupiny vinylenylsulfonylová a vinylenylkarbonylová vo význame symbolu X sú prípadne od seba nezávisle na jednom alebo na dvoch vinylenylových uhlíkoch substituované skupinou (C1~C4)alkylovou, benzylovou alebo Ar, skupiny oxy(C1~C4)alkylenylkarbonylová a tio(C1~C4)alkylenylkarbonylová vo význame symbolu X sú prípadne od seba nezávisle substituované až dvoma skupinami (C1~C4)alkylovými, benzylovými alebo Ar,R9 skupinu (C3-C7)cykloalkylovú, Ar1(C0-C4)alkylenylovú alebo (C-^-Cg) alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru,Ar1 skupinu fenylovú, naftylovú, pyridylovú, pyrimidylovú, pyrazinylovú, pyridazinylovú, triazinylovú, chinolylovú, izochinolylovú, chinazolylovú, chinoxalylovú, ftalazinylovú, cinolinylovú, naftyridinylovú, pteridinylovú, pyrazinopyrazinylovú, pyrazinopyridazinylovú, pyrimidopyridazinylovú, pyrimidopyrimidylovú, pyridopyrimidylovú, pyridopyrazinylovú, pyridopyridazinylovú, pyrolylovú, furanylovú, tienylovú, imidazolylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, pyrazolylovú, izoxazolylovú, izotiazolylovú, triazolylovú, oxadiazolylovú, tiadiazolylovú, tetrazolylovú, indolylovú, benzofuranylovú, benzotienylovú, benzimidazolylovú, benzoxazolylovú, benzotiazolylovú, indazolylovú, benzizoxazolylovú, benzizotiazolylovú, pyrolopyridylovú, furopyridylovú, tienopyridylovú, imidazolopyridylovú, oxazolopyridylovú, tiazolopyridylovú, pyrazolopyridylovú, izoxazolopyridylovú, izotiazolopyridylovú, pyrolopyrimidylovú, furopyrimidylovú, tienopyrimidylovú, imidazolopyrimidylovú, oxazolopyrimidylovú, tiazolopyrimidylovú, pyrazolopyrimidylovú, izoxazolopyrimidylovú, izotiazolopyrimidylovú, pyrolopyrazinylovú, furopyrazinylovú, tienopyrazinylovú, imidazolopyrazinylovú, oxazolopyrazinylovú, tiazolopyrazinylovú, pyrazolopyrazinylovú, izoxazolopyrazinylovú, izotiazolopyrazinylovú, pyrolopyridazinylovú, furopyridazinylovú, tienopyridazinylovú, imidazolopyridazinylovú, oxazolopyridazinylovú, tiazolopyridazinylovú, pyrazolopyridazinylovú, izoxazolopyridazinylovú alebo izotiazolopyridazinylovú, pričomAr1 je prípadne substituované, ako je hore uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, ich prodrogy a farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I a ich prodrôg.
- 9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, v y z n a čujúci sa tým, že obsahuje ako inhibítor sorbitoldehydrogenázy zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde znamenáX kovalentnú väzbu, skupinu oxykarbonylovú alebo vinylenylkarbonylovú, prípadne substituovanú na jednom alebo na dvoch vinylenylových uhlíkoch skupinou (C-^-C^ )alkylovou, benzylovou alebo Ar,R9 skupinu Ar1(CQ-C3)alkylenylovúAr1 skupinu fenylovú, naftylovú, pyridylovú, pyrimidylovú, pyrazinylovú, triazinylovú, chinolylovú, izochinolylovú, chinazolylovú, chinoxalylovú, furanylovú, tienylovú, indolylovú, benzofuranylovú, benzotienylovú, benzoxazolylovú, benzotiazolylovú, furopyridylovú, oxazolopyridylovú, tiazolopyridylovú, tienopyridylovú, furopyrimidylovú, tienopyrimidylovú, oxazolopyrimidylovú alebo tiazolopyrimidylovú, pričomAr1 je prípadne substituované substituentmi podlá nároku 8, ich prodrogy a farmaceutický prijatelné soli zlúčenín všeobecného vzorca I a ich prodrôg.
- 10. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 8, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako inhibitor sorbitoldehydrogenázy zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde znamenáR2 atóm vodíka,R4 atóm vodíka alebo skupinu metylovú,R5 alebo skupinu metylovú,Ί 9G, G a G od seba nezávisle atóm vodíka aR a R od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu metylovú,QR atóm vodíka, ich prodrogy a farmaceutický prijatelné soli zlúčenín všeobecného vzorca I a ich prodrôg.
- 11. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 10, v y z n a čujúci sa tým, že obsahuje ako inhibitor sorbitoldehydrogenázy zlúčeninu všeobecného vzorca I zo súboru zahŕňajúcehoÍR-(4-{ľ -[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-[4,4']bipiperidinyl-l-yl}pyrimidin-2-yl)etanol, furo[3,2-c]pyridin-2-yl)-{4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl}metanón, (4-chlórfuro[3,2-c]pyridin-2-yl)-{4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl}metanón, {4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl}-(4-pyrolidin-l-ylfuro[3,2-c]pyridin-2-yl)metanón, {4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl}-(4-morfolin-4-ylfuro[3,2-c]pyridin-2-y1)metanón, {4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl}-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)metanón, furo[3,2-c]pyridin-2-yl-{4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl}metanón, pyridin-3-ylester 4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazín-l-karboxylovej kyseliny,2-metylpyridin-3-ylester 4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazín-l-karboxylovej kyseliny,5- chlórpyridin-3-ylester 4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazín-l-karboxylovej kyseliny,6- metylpyridin-3-ylester 4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazín-l-karboxylovej kyseliny, (E)—1—{4—[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl}-3-tiofen-2-ylpropenón,ÍR-{4-[4-(4,6-dimetylpyrimidin-2-yl)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol,ÍR-{4-[4-(4-metoxymetyl-6-metylpyrimidin-2-yl)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol,ÍR—{4—[4-(4-hydroxymetyl-6-metylpyrimidin-2-yl)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol,ÍR-(4-{3R,5S-dimetyl-4-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl}pyrimidín-2-yl)etanol,ÍR-(4-{4-[2-(4-etylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)etanol,ÍR-(4-{3R,5S-dimetyl-4-[2-(4-metylimidazol-l-yl[pyrimidin-4-ylJpiperazin-1-y1}pyrimidín-2-y1)etanol,ÍR-(4-{3R,5S-dimetyl-4-[2-(2-metylimidazol-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-y1}pyrimidín-2-y1)etanol, lR-(4-{4-[2—(2,4-dimetylimidazol-l-yl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl[pyrimidin-2-yl[etanol,ÍR-(4-{4-[2-(4-izopropylpiperazin-l-yl)pyrimidín-4-yl]-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)etanol,ÍR-(4-{3R,5S-dimetyl-4-[4-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-[1,3,5]triazin-2-y1]piperazin-1-y1}pyrimidín-2-y1)etanol,ÍR-(4-{4-(4-metoxy-6-metyl[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)etanol,ÍR-(4-(4-(4,6-dimetoxy[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl}pyrimidín-2-y1)etanol,ÍR-(4-{4—(4-etoxy-6-metyl[1,3,5]triazin-2-y1)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl[pyrimidin-2-yl)etanol,ÍR-(4-(4-(4-izopropoxy-6-metyl[1,3,5]triazin-2-y1)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)etanol, lR-{4-[3R,5S-dimety1-4-(4-fenyl[1,3,5]triazin-2-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl[etanol,ÍR-{4-[4-(4-hydroxymetyl-6-metoxy[1,3,5]triazin-2-y1)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl[etanol, lR-{4-[4-(4-izopropoxy-6-metoxy[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl[etanol,ÍR-{4-[4-(4-izopropyl[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl[etanol, lR-{4-[4-(4-etyl-6-metoxy[1,3,5]triazin-2-y1)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol,ÍR—{4-[4-(4,6-dimetylpyrimidin-2-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-1-yl]pyrimidín-2-yl[etanol,ÍR-{4-[4-(4-hydroxymetyl-6-metylpyrimidin-2-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidín-2-yl}etanol,ÍR-{4-[2R,6S-dimetyl-4-(4-[1,2,4]triazol-l-ylpyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl[etanol,- 67 ÍR—{4—[4 — (2,6-dimetylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yljetanol,ÍR-(4-{4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol,ÍR-{4-[4-(2-hydroxymetyl-6-metylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yljetanol, lR-(4-{4-[2-(lS-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yljetanol,1S-(4-{4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl jetanol,1-{4-[4-(2-acetylpyrimidin-4-ylj-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanón,1RS-(4-{4-[2-(ÍRS-hydroxyetyljpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol/ (4-{4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanón,ÍR-{4-[2R,6S-dimetyl-4-(2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-ylJetanol,ÍR-{4-[2R,6S-dimetyl-4-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-y1]piperazin-l-yljpyrimidin-2-yljetanol, lR-{4-[2R,6S-dimetyl-4-(2-[l,2,4]triazol-l-ylpyrimidin-4-yljpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol,ÍR-(4-{4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yljpyrimidin-2-yljetanol,ÍR-(4—{4—[2—(4-etylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yljpyrimidin-2-yljetanol,ÍR-(4-{2R,6S-dimetyl-4-[ 2-(4-metylimidazol-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)etanol,ÍR-(4—<4—[2—(2,4-dimetylimidazol-l-yl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yljpyrimidin-2-y1jetanol, lR-{4-[2R,6S-dimetyl-4-(4-morfolin-4-yl[1,3,5]triazin-2-ylj piperazin-l-yl]pyrimidín-2-y1 jetanol, lR-{4-[4-(4-metoxy-6-metyl[1,3,5]triazin-2-ylj-2R,6S-dimetylpiperazin-l-y1]pyrimidín-2-y1 j etanol,ÍR-{4-[4-(4,6-dimetoxy[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl[etanol, lR-{4-[2R,6S-dimetyl-4-(4-fenyl[1,3,5]triazin-2-y1)piperazin-l-ylJpyrimidin-2-yl}etanol,ÍR-{4-[4-(4-hydroxymetyl-6-metylpyrimidin-2-yl)-3S-metylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl[etanol,ÍR-{4-[4-(2-hydroxymetylpyrimidin-4-yl) -3S-metylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl[etanol,ÍR-{4-[4-(2-hydroxymetyl-6-metylpyrimidin-4-yl)-3S-metylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl[etanol,ÍR-[4-(3S-metyl-4-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-ylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol,ÍR-[4-(3S-metyl-4-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl]etanol,ÍR-[4—(3S-metyl-4-chinoxalin-2-ylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl]etanol, lR-{4-[4-(4,6-dimetyl[1,3,5]triazin-2-y1)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl[etanol,ÍR-{4-[3R,5S-dimetyl-4- (4-metyl-6-fenyl[1,3,5]triazin-2-y1) piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl[etanol,ÍR- {4-[4-(4-cyklopropyl[1,3,5]triazin-2-y1)-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl[etanol,ÍR-{4-[4-(4-cyklopropyl[1,3,5]triazin-2-y1)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl[etanol, lR-{4-[4-(4,6-dimetyl[1,3,5]triazin-2-yl) -2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl[etanol,ÍR-{4-[4-(4-hydroxymetyl-6-fenyl[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6Sdimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl[etanol,ÍR-{4-[4—(4-metoxy-6-metoxymetyl[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6Sdimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl[etanol, lR-{4-[2R,6S-dimetyl-4-(4-metyl[1,3,5]triazin-2-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl[etanol,1-{4—[4-(2-acetylpyrimidin-4-yl)-2R*,6S*-dimetylpiperazin-1-yl]pyrimidin-2-yl[etanón,1—(4—{4—[2—(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimídin-2-yl}etanón,ÍR-{4-[4-(4-metoxymetyl-6-fenyl[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol, ( 4-{4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-2R,5S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidín-2-yl}etanol, lS-(4—{4—[2—(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol a ich prodrogy a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín a ich prodrôg.
- 12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako inhibítor sorbitoldehydrogenázy zlúčeninu všeobecného vzorca I zo súboru zahŕňajúceho lR-{4-[4-(2,6-dimetylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimídin-2-yl}etanol,ÍR- (4-{4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazín-l-yl]pyrimídin-2-yl}etanol,ÍR-{4-[4-(2-hydroxymetyl-6-metylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimetylpiperazín-l-yl]pyrímídín-2-yl}etanol,ÍR-(4-{4-[2-(lS-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yljetanón,IS-(4-{4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidín-2-yl}etanón,1-{4-[4-(2-acetylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-1-yl]pyrimidin-2-yl}etanón,1RS-(4-{4-[2-(ÍRS-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol, ( 4-{4-[2—(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimetylpiperazin-l-yl}pyrimidin-2-yl)etanol,ÍR-{4-[2R,6S-dimetyl-4-(2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl]pyrimidín-2-yl}etanol,ÍR- {4 —[2R,6S-dimetyl-4-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl{pyrimidin-2-yl)etanol,ÍR- { 4-[2R,6S-dimetyl-4-(2-(1,2,4]triazol-l-ylpyrimidin-4-yl) piperazin-l-yl]pyrimidin-2-y1{etanol,ÍR-(4—{4-[2-(lR-hydroxyetyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl}etanol,ÍR-(4-(4-(2-(4-etylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl{pyrimidin-2-yl{etanol,ÍR-(4-{2R,6S-dimetyl-4-[2-(4-metylimidazol-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl}pyrimidin-2-y1)etanol,ÍR-{4-(4-(4-cyklopropyl[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-y1}etanol,ÍR-{4-(4-(4,6-dimetyl[1,3,5]triazin-2-yl)-2R, 6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-y1}etanol,ÍR-{4-(4-(4-hydroxymetyl-6-fenyl[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl{etanol,ÍR-{4-[4-(4-metoxy-6-metoxymetyl[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl{etanol,ÍR-{4—[2R,6S-dimetyl-4-(4-metyl[1,3,5]triazin-2-yl{piperazin-1-yl]pyrimidin-2-yl{etanol,ÍR- (4-{4-[2-(2,4-dimetylimidazol-l-yl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimetylpiperazin-l-yl{pyrimidin-2-yl{etanol a ich prodrogy a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín a ich prodrôg.
- 13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako agonistu gama-aminomaslovej kyseliny muscimol, progabid, riluzol, baclofen, gabapentin, vigabatrin, kyselinu valprovú, tiagabin, lamotrigin, pregabalin, fenytoin, karbamazepin, topiramat, ich prodrogy a farmaceutický prijateľné soli uvedených agonistov gama-aminomaslovej kyseliny a ich prodrogy.
- 14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12, v y z n a čujúci sa tým, že obsahuje ako agonistu gama-aminomaslovej kyseliny gabapentin, tiagabin, lamotrigin, fenytoin, carbamazepin, topiramat, pregabalin, ich prodrogy a farmaceutický prijateľné soli agonistov GABA a uvedených prodrôg.
- 15. Použitie farmaceutického prostriedku podľa nároku 1 na výrobu liečiva na ošetrovanie diabetických komplikácií cicavcov.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25006900P | 2000-11-30 | 2000-11-30 | |
| PCT/IB2001/002213 WO2002043762A2 (en) | 2000-11-30 | 2001-11-19 | Combination of gaba agonists and sorbitol dehydrogenase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK6192003A3 true SK6192003A3 (en) | 2004-07-07 |
Family
ID=22946187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK619-2003A SK6192003A3 (en) | 2000-11-30 | 2001-11-19 | Combination of GABA agonists and sorbitol dehydrogenase inhibitors |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6544998B2 (sk) |
| EP (1) | EP1337271B1 (sk) |
| JP (1) | JP2004514699A (sk) |
| KR (1) | KR20030059290A (sk) |
| CN (1) | CN1477975A (sk) |
| AP (1) | AP2001002360A0 (sk) |
| AR (1) | AR031431A1 (sk) |
| AT (1) | ATE281181T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002215159A1 (sk) |
| BG (1) | BG107774A (sk) |
| BR (1) | BR0115783A (sk) |
| CA (1) | CA2430298A1 (sk) |
| CR (1) | CR6964A (sk) |
| CZ (1) | CZ20031399A3 (sk) |
| DE (1) | DE60106968T2 (sk) |
| DO (1) | DOP2001000289A (sk) |
| EA (1) | EA200300432A1 (sk) |
| EC (1) | ECSP034624A (sk) |
| EE (1) | EE200300248A (sk) |
| ES (1) | ES2230378T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20030420A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0302160A3 (sk) |
| IL (1) | IL155704A0 (sk) |
| IS (1) | IS6786A (sk) |
| MA (1) | MA26964A1 (sk) |
| MX (1) | MXPA03004870A (sk) |
| NO (1) | NO20032441L (sk) |
| OA (1) | OA12534A (sk) |
| PA (1) | PA8534101A1 (sk) |
| PE (1) | PE20020597A1 (sk) |
| PL (1) | PL365927A1 (sk) |
| PT (1) | PT1337271E (sk) |
| SK (1) | SK6192003A3 (sk) |
| SV (1) | SV2003000751A (sk) |
| TN (1) | TNSN01169A1 (sk) |
| UY (1) | UY27042A1 (sk) |
| WO (1) | WO2002043762A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200303381B (sk) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998003167A1 (en) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Warner-Lambert Company | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
| US6992109B1 (en) * | 1999-04-08 | 2006-01-31 | Segal Catherine A | Method for the treatment of incontinence |
| US7022678B2 (en) * | 2001-03-30 | 2006-04-04 | Warner-Lambert Company | Pregabalin lactose conjugates |
| AP1815A (en) * | 2001-05-25 | 2008-01-04 | Warner Lambert Co | Liquid pharmaceutical composition. |
| CA2451267A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
| KR20050036195A (ko) * | 2003-10-15 | 2005-04-20 | 고재영 | 신규한 망막병증 치료제 조성물 |
| US20050220873A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-06 | Chien-Hsuan Han | Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist |
| US8007827B2 (en) * | 2004-04-02 | 2011-08-30 | Impax Laboratories, Inc. | Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties |
| BRPI0509399A (pt) * | 2004-04-02 | 2007-09-18 | Impax Laboratories Inc | forma de dosagem farmacêutica |
| US20050226927A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-13 | Impax Laboratories, Inc. | Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist |
| GB0420831D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| PL2607362T3 (pl) | 2005-02-17 | 2015-05-29 | Astellas Pharma Inc | Karboksylany piperydyny i piperazyny jako inhibitory FAAH |
| GB0513553D0 (en) * | 2005-07-01 | 2005-08-10 | Fond D Amico Per La Ricerca Su | Rab3a |
| ES2571533T3 (es) | 2007-04-27 | 2016-05-25 | Purdue Pharma Lp | Antagonistas de TRPV1 y usos de los mismos |
| AU2008310114B2 (en) * | 2007-10-09 | 2014-01-16 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical compositions containing benfotiamine and one or more pharmaceutically active agents for the treatment of pain conditions of neuropathic origin |
| SG157299A1 (en) | 2008-05-09 | 2009-12-29 | Agency Science Tech & Res | Diagnosis and treatment of kawasaki disease |
| CA2783699C (en) | 2009-12-08 | 2019-01-15 | Case Western Reserve University | Primary amine compounds for treating ocular disorders |
| WO2012050907A2 (en) * | 2010-09-28 | 2012-04-19 | The Regents Of The University Of California | Gaba agonists in the treatment of disorders associated with metabolic syndrome and gaba combinations in treatment or prophylaxis of type i diabetes |
| US9273043B2 (en) | 2011-06-22 | 2016-03-01 | Purdue Pharma L.P. | TRPV1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof |
| US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
| US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
| GB2571696B (en) | 2017-10-09 | 2020-05-27 | Compass Pathways Ltd | Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced |
| KR20220008824A (ko) | 2019-04-17 | 2022-01-21 | 컴퍼스 패쓰파인더 리미티드 | 실로시빈으로 불안 장애, 두통 장애 및 섭식 장애를 치료하는 방법 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2409754A (en) | 1946-10-22 | Method for obtaining hydantoins | ||
| CH449645A (de) | 1963-07-09 | 1968-01-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Aminosäuren |
| CH427803A (de) | 1963-12-06 | 1967-01-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung eines neuen Isoxazolderivates |
| DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US3960927A (en) | 1975-03-18 | 1976-06-01 | Richardson-Merrell Inc. | Olefinic derivatives of amino acids |
| FR2319338A1 (fr) * | 1975-08-01 | 1977-02-25 | Synthelabo | Nouveaux derives de a- phenyl benzylideniques des acides amines, leur preparation et les medicaments qui en contiennent |
| FI67844C (fi) | 1979-06-01 | 1985-06-10 | Wellcome Found | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,5-diamino-6-(substituerad fenyl)-1,2,4-triazinderivat |
| FR2492258A1 (fr) * | 1980-10-17 | 1982-04-23 | Pharmindustrie | Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole |
| US4513006A (en) | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
| DK288385D0 (da) | 1985-06-26 | 1985-06-26 | Novo Industri As | Aminosyrederivater |
| US6197819B1 (en) | 1990-11-27 | 2001-03-06 | Northwestern University | Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers |
| JP2789134B2 (ja) * | 1992-09-28 | 1998-08-20 | ファイザー・インク． | 糖尿病の合併症を制御する置換ピリミジン類 |
| AU3503300A (en) * | 1999-02-24 | 2000-09-14 | Regents Of The University Of California, The | Gaba receptors mediate inhibition of t cell responses |
| EP1041068B1 (en) * | 1999-04-01 | 2004-04-14 | Pfizer Products Inc. | Compounds for treating and preventing diabetic complications |
| KR20020005653A (ko) * | 1999-04-01 | 2002-01-17 | 실버스타인 아써 에이. | 소르비톨 디하이드로게나제 저해제로서의 아미노피리미딘 |
-
2001
- 2001-11-19 CZ CZ20031399A patent/CZ20031399A3/cs unknown
- 2001-11-19 DE DE60106968T patent/DE60106968T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-19 WO PCT/IB2001/002213 patent/WO2002043762A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-11-19 PT PT01983739T patent/PT1337271E/pt unknown
- 2001-11-19 AU AU2002215159A patent/AU2002215159A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-19 EA EA200300432A patent/EA200300432A1/ru unknown
- 2001-11-19 EP EP01983739A patent/EP1337271B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-19 OA OA1200300142A patent/OA12534A/en unknown
- 2001-11-19 BR BR0115783-3A patent/BR0115783A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-19 AT AT01983739T patent/ATE281181T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-19 SK SK619-2003A patent/SK6192003A3/sk unknown
- 2001-11-19 AP APAP/P/2001/002360A patent/AP2001002360A0/en unknown
- 2001-11-19 JP JP2002545732A patent/JP2004514699A/ja not_active Withdrawn
- 2001-11-19 CN CNA018195946A patent/CN1477975A/zh active Pending
- 2001-11-19 KR KR10-2003-7007237A patent/KR20030059290A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-11-19 DO DO2001000289A patent/DOP2001000289A/es unknown
- 2001-11-19 IL IL15570401A patent/IL155704A0/xx unknown
- 2001-11-19 PL PL01365927A patent/PL365927A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-19 ES ES01983739T patent/ES2230378T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-19 HU HU0302160A patent/HUP0302160A3/hu unknown
- 2001-11-19 MX MXPA03004870A patent/MXPA03004870A/es unknown
- 2001-11-19 CA CA002430298A patent/CA2430298A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-19 EE EEP200300248A patent/EE200300248A/xx unknown
- 2001-11-27 UY UY27042A patent/UY27042A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-28 PE PE2001001191A patent/PE20020597A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-28 AR ARP010105541A patent/AR031431A1/es unknown
- 2001-11-29 US US09/997,038 patent/US6544998B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-29 TN TNTNSN01169A patent/TNSN01169A1/fr unknown
- 2001-11-29 SV SV2001000751A patent/SV2003000751A/es unknown
- 2001-11-30 PA PA20018534101A patent/PA8534101A1/es unknown
-
2003
- 2003-04-14 IS IS6786A patent/IS6786A/is unknown
- 2003-04-24 CR CR6964A patent/CR6964A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-30 ZA ZA200303381A patent/ZA200303381B/en unknown
- 2003-05-07 BG BG107774A patent/BG107774A/xx unknown
- 2003-05-20 MA MA27165A patent/MA26964A1/fr unknown
- 2003-05-22 HR HR20030420A patent/HRP20030420A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-05-27 EC EC2003004624A patent/ECSP034624A/es unknown
- 2003-05-28 NO NO20032441A patent/NO20032441L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK6192003A3 (en) | Combination of GABA agonists and sorbitol dehydrogenase inhibitors | |
| AU778850B2 (en) | Methods for treating osteoarthritis using an estrogen agonist/antagonist | |
| CN102316872B (zh) | 治疗肥胖症和糖尿病的胆汁酸再循环抑制剂 | |
| AU2016256923A1 (en) | Methods of treating a neurodegenerative disease | |
| CA2810339A1 (en) | Use of c-src inhibitors alone or in combination with sti571 for the treatment of leukaemia | |
| AU9712101A (en) | Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist | |
| CN101945853A (zh) | 选择性雄激素受体调节剂(sarm)及其应用 | |
| WO2006105117A2 (en) | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors | |
| KR20030059287A (ko) | Ｇａｂａ 작용제 및 알도스 리덕타제 억제제의 혼합물 | |
| MX2007011436A (es) | Ligando del receptor nicotinico neuronal 7 y composiciones antipsicoticas. | |
| KR20000029222A (ko) | 씨지엠피 상승제를 포함하는 비피에이치 치료용 약제학적조성물 | |
| CN104324025A (zh) | Hdac抑制剂在治疗骨髓瘤中的用途 | |
| JPH07504915A (ja) | ムスカリン拮抗物質投与による，哺乳動物の眼における眼内圧低下法 | |
| US6436944B1 (en) | Combination effective for the treatment of impotence | |
| ES2226281T3 (es) | Tratamiento de la impotencia debida a lesiones de la medula espinal. | |
| TW202135809A (zh) | 組合 | |
| EP3394083A1 (en) | Cftr regulators and methods of use thereof | |
| CA1329128C (en) | Isoxazolinones as cerebro-active drugs | |
| DE3738844A1 (de) | Analgetikum | |
| DE3601731A1 (de) | Pyrimidinderivate | |
| BRPI0003386B1 (pt) | pró-droga homo ou heterodiméricas úteis no tratamento de doenças ou disfunções mediadas por fosfodiesterases; composições farmacêuticas contendo a pró-droga ou seus sais farmacêuticos aceitáveis; processo de obtenção destas pró-drogas | |
| CN107007608A (zh) | I型和ii型糖尿病的治疗 | |
| US8592414B2 (en) | JNK inhibitors for the treatment of endometriosis | |
| JP2002249446A (ja) | 不能の治療に効果的な多剤併用薬 | |
| ZA200109049B (en) | New pharmaceutically active compounds. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |