CN110478344B - 一种酰基硫脲类化合物在制备抗乙型流感病毒药物中的应用 - Google Patents

一种酰基硫脲类化合物在制备抗乙型流感病毒药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种酰基硫脲类化合物在制备抗乙型流感病毒药物中的应用。属于医药技术领域。细胞毒性和抗乙型流感病毒活性结果表明：式(I)所示的化合物对细胞的毒性小，都具有很好抗乙型流感病毒活性，可用于制备抗乙型流感病毒的药物。

Description

一种酰基硫脲类化合物在制备抗乙型流感病毒药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种酰基硫脲类化合物在制备抗乙型流感病毒药物中的应用。
背景技术
流感主要是由流感病毒引起的发热性呼吸道感染疾病，不仅能危害人的生命健康，对猪，马，狗等家禽也能造成严重的威胁。流感病毒是属于正黏病毒科家族的负链RNA病毒，根据其核蛋白和基质蛋白的不同，主要分为三种类型：甲型、乙型和丙型流感病毒。其中甲型流感病毒(Influenza A virus，IAV)具有更强的抗原变异性，乙型流感病毒和丙型流感病毒一般仅感染人体，因此对人类健康都具有严重的威胁。根据其两种表面糖蛋白血细胞凝聚素(Hemagglutinin，HA)和神经氨酸苷酶(Neuraminidase，NA)的抗原性差异，甲型流感病毒又可以分为多种亚型，如H1N1、H3N2和H5N1等。乙型流感病毒目前则主要有两种亚型：Victoria型和Yamagata型对人体健康会产生较大的威胁。
据美国疾病防控中心(United States Centers for Disease Control andPrevention，US-CDC)和世界卫生组织(World Health Organisation，WHO)最新数据显示，每年全世界范围内有超过500万重症流感患者，其中导致约29～65万人死亡。流感是严重危害全球人类生命健康的重大感染性疾病之一。由于流感病毒具有高致病率和高死亡率，其对人类健康、生态平衡以及全球经济的影响一直备受人们的关注。
目前，美国FDA批准的抗流感病毒药物仅有6个，2个M2质子通道抑制剂(金刚烷胺和金刚烷乙胺)、3个神经氨酸苷酶抑制剂(扎那米韦、奥司他韦和帕拉米韦)和1个RNA依赖RNA聚合酶抑制剂(索夫鲁扎)。近年来，M2离子通道抑制剂和神经氨酸苷酶抑制剂耐药株出现使得研发新的抗流感病毒抑制剂迫在眉睫。尽管有很多文献报道了一些抗流感病毒药物金刚烷胺和奥司他韦等的结构修饰，发现了很多活性很好的化合物，但由于针对的大多是是甲型流感病毒，对于乙型流感病毒的抑制并没有得到显著效果。因而研发新型结构骨架的抗乙型流感病毒药物显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足之处而提供通式(I)所示的酰基硫脲类化合物的用途。所述的酰基硫脲类化合物具有抗乙型流感病毒的活性，可以作为新的抗乙型流感病毒药物进行开发，具有广泛的应用前景。
为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案如下：
第一方面，提供通式(I)所示的酰基硫脲类化合物或其药理或生理上可接受的盐在制备抗乙型流感病毒药物中的应用，
Figure BDA0002171139690000021
其中，
R1为
Figure BDA0002171139690000022
R2为
Figure BDA0002171139690000023
Figure BDA0002171139690000024
优选地，上述通式(I)所示的酰基硫脲类化合物为表1所示化合物的任意一种：
表1
Figure BDA0002171139690000025
Figure BDA0002171139690000031
Figure BDA0002171139690000041
Figure BDA0002171139690000051
进一步地，上述通式(I)所示的酰基硫脲类化合物选自下述化合物中的任意一种：4-(叔丁基)-N-((2-氟苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-5)、4-(叔丁基)-N-((3-氟苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-6)、4-(叔丁基)-N-((4-氟苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-7)、4-(叔丁基)-N-((2,4-二氟苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-8)、4-(叔丁基)-N-((2,6-二溴苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-9)、4-(叔丁基)-N-((2,4-二甲基苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-11)、4-(叔丁基)-N-((2-溴-4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-12)、4-(叔丁基)-N-((4-氨基苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-17)、N-((4-苯甲酰氨基苯基)硫代氨基甲酰基)-4-(叔丁基)苯甲酰胺(V-18)、N-(4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(V-21)、N-((4-丙酰氨基苯基)硫代氨基甲酰基)-4-叔丁基苯甲酰胺(V-24)、4-(叔丁基)-N-((4-新戊基酰胺)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-25)、4-(叔丁基)-N-((4-(4-甲基苯甲酰氨基)苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-30)、4-(叔丁基)-N-((4-(4-乙基苯甲酰氨基)苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-31)、4-(叔丁基)-N-((4-(4-氟苯甲酰氨基)苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-32)、4-(叔丁基)-N-((4-(4-氯苯甲酰氨基)苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-33)、4-(叔丁基)-N-((4-(4-溴苯甲酰氨基)苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-34)。
第二方面，提供一种药物组合物在制备抗乙型流感病毒的药物中的应用，所述的药物组合物包含上述酰基硫脲类化合物或其药理或生理上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还提供提供通式(I)所示酰基硫脲类化合物的制备方法，将上述通式(I)所示的酰基硫脲类化合物分为系列I酰基硫脲类化合物和系列II酰基硫脲类化合物；
系列I酰基硫脲类化合物的制备，包括如下步骤：以取代的芳香甲酰氯化合物与硫氰酸铵在乙腈溶剂中于冰浴下反应1小时，过滤，加入取代的芳香杂环胺类化合物于室温下反应4小时得到系列I酰基硫脲类化合物；
系列II酰基硫脲类化合物的制备，包括如下步骤：以系列I酰基硫脲类化合物V-17为原料，与不同的酰氯化合物在三乙胺作为缚酸剂，二氯甲烷为溶剂的条件下反应得到系列II酰基硫脲类化合物，
Figure BDA0002171139690000061
系列I酰基硫脲类化合物的合成路线
Figure BDA0002171139690000062
系列II酰基硫脲类化合物的合成路线
R1为取代的苯环或芳香杂环基团；R2为取代的苯环、芳香杂环或取代的双苯环类基团中的任一种；R3为卤素原子、烷基取代基或芳香杂环基团任一种；R4为卤素原子、烷基取代基或芳香杂环基团任一种；R5为烷基取代基、取代的苯环或芳香杂环基团任一种。
优选的，上述通式(I)所示酰基硫脲类化合物的制备方法中取代的芳香甲酰氯化合物、硫氰酸铵和取代的芳香杂环胺类化合物的物质的量之比为1:1:1；V-17、酰氯化合物和三乙胺的物质的量之比为1:1.2:1.2。
本发明涉及的酰基硫脲类化合物，可以有效抑制乙型流感病毒的活性，其对细胞的毒性小，可用于制备抗乙型流感病毒的药物。
具体实施方式
通过以下详细说明可以进一步理解本发明的特点和优点。所提供的实施例仅是对本发明方法的说明，而不以任何方式限制本发明揭示的其余内容。
【实施例1】带R的4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺衍生物的制备
通过下式i所示反应合成得到带R的4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺衍生物。
Figure BDA0002171139690000071
以4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺3r的制备为例，步骤如下：称取对碘苯胺(300.0mg，1.37mmol)，1H-1,2,4-三唑(113.4mg，1.64mmol)，CuI(26.0mg，0.14mmol)，碳酸铯(624.7mg，1.92mmol)，8-羟基喹啉(39.7mg，0.27mmol)置于50mL单口瓶中，加入混合溶剂DMF：H2O(10:1)于110℃下反应24小时。TLC确认反应完全后，加水，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后用流动相比例为石油醚和乙酸乙酯(V/V＝1/1)过硅胶柱纯化，得到4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺3r作为下一部反应的原料。
4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺3s的制备方法同上。
【实施例2】系列I酰基硫脲类化合物的制备
通过下式ii、iii所示反应合成得到系列I酰基硫脲类化合物。
Figure BDA0002171139690000081
以4-(叔丁基)-N-((4-氨基苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺V-17的合成为例，步骤如下：取一50mL的单口瓶，加入硫氰酸铵(305.5mg，4.0mmol)，乙腈20mL，冰浴下加入对叔丁基苯甲酰氯(0.8mL，4.0mmol)，冰浴下反应1h。过滤，取滤液，向滤液中加入对苯二胺(432.4mg，4.0mmol)，回流过夜。TLC确认反应完全后，浓缩后用流动相比例为石油醚和乙酸乙酯(V/V＝6/1)过硅胶柱纯化，得到4-(叔丁基)-N-((4-氨基苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺V-17，并可作为制备系列II酰基硫脲类化合物的原料。
其他系列I酰基硫脲类化合物的制备方法同上。
【实施例3】系列II酰基硫脲类化合物的制备
通过下式iv、v所示反应合成得到系列II酰基硫脲类化合物。
Figure BDA0002171139690000091
以4-(叔丁基)-N-((4-(乙基磺酰胺基)苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺V-26的制备为例，步骤如下：称取实施例2制备的4-(叔丁基)-N-((4-氨基苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺V-17(150mg，0.46mmol)置于25mL单口瓶中，加入DCM使其溶解。冰浴下加入三乙胺(0.07mL，0.55mmol)，乙基磺酰氯(0.05mL，0.55mmol)，室温反应过夜。TLC确认反应完全后，浓缩经流动相比例为石油醚和乙酸乙酯(V/V＝6/1)过硅胶柱纯化得到4-(叔丁基)-N-((4-(乙基磺酰胺基)苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺V-26。
其他系列II酰基硫脲类化合物的制备方法同上。
(1)N-((4-乙酰氨基苯基)硫代氨基甲酰基)-4-异丙基苯甲酰胺(V-1)的制备
以N-((4-乙酰氨基苯基)硫代氨基甲酰基)-4-异丙基苯甲酰胺(V-1)的制备为例，具体步骤如下：称取硫氰酸铵(200mg，2.6mmol)置于25mL单口瓶中，加入乙腈10mL，冰浴下加入4-异丙基苯甲酰氯1a(474.9mg，2.6mmol)，并于冰浴下反应1h。反应结束后过滤，于滤液中加入4-氨基乙酰苯胺3a(394.6mg，2.6mmol)，室温下反应4h。TLC确认反应完全后，浓缩经流动相比例为石油醚和乙酸乙酯(V/V＝1/1)过硅胶柱纯化得到白色固体V-1，产率为68％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),9.98(s,1H),8.09(s,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.45–7.33(m,4H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),3.01–2.92(m,1H),2.05(s,3H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.74,165.95,152.65,139.96,133.11,129.07,128.30,126.70,115.76,114.95,111.81,33.87,24.48,24.12.
(2)N-((4-乙酰氨基苯基)硫代氨基甲酰基)噻吩-2-甲酰胺(V-2)的制备
带R1的芳香甲酰氯衍生物为2-噻吩甲酰氯1b，R2取代的芳香杂环胺衍生物为4-氨基乙酰苯胺3a，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为67％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),11.63(s,1H),10.09(s,1H),8.40(d,J＝3.4Hz,1H),8.06(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.46(d,J＝7.1Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,2H),7.29–7.22(m,1H),2.06(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ179.10,168.93,162.52,140.10,138.71,137.15,135.81,133.18,129.32,129.21,119.32,117.33,115.29,24.51.
(3)N-((4-乙酰氨基苯基)硫代氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(V-3)的制备
带R1的芳香甲酰氯衍生物为苯并噻吩-2-甲酰氯1c，R2取代的芳香杂环胺衍生物为4-氨基乙酰苯胺3a，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为黄色固体，产率为30％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),11.85(s,1H),10.07(s,1H),8.77(s,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.72–7.43(m,6H),2.06(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ178.78,168.79,163.02,141.89,139.42,137.98,136.97,133.31,130.40,128.01,126.73,125.82,125.37,123.41,119.41,24.46.
(4)N-((4-乙酰氨基苯基)硫代氨基甲酰基)-4-叔丁基苯甲酰胺(V-4)的制备
带R1的芳香甲酰氯衍生物为4-叔丁基甲酰氯1d，R2取代的芳香杂环胺衍生物为4-氨基乙酰苯胺3a，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为59％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),11.48(s,1H),10.10(s,1H),8.31–7.71(m,3H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.50–7.25(m,3H),2.07(s,3H),1.32(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ179.42,168.93,168.61,156.76,140.14,138.70,129.72,129.33,129.13,125.77,119.18,117.28,115.14,35.33,31.28,24.52.
(5)4-(叔丁基)-N-((2-氟苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-5)的制备
带R1的芳香甲酰氯衍生物为4-叔丁基甲酰氯1d，R2取代的芳香杂环胺衍生物为2-氟苯胺3b，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.79(s,1H),9.24(s,1H),8.47–8.40(m,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.27–7.16(m,3H),1.37(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.77,166.90,157.86,156.30,153.83,128.50,127.59,126.22,125.40,124.01,115.72,115.53,35.27,31.05.
(6)4-(叔丁基)-N-((3-氟苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-6)的制备
带R1的芳香甲酰氯衍生物为4-叔丁基甲酰氯1d，R2取代的芳香杂环胺衍生物为3-氟苯胺3c，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.81(s,1H),9.18(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.78(d,J＝10.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.45–7.33(m,2H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),1.38(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.33,167.03,163.77,161.32,157.96,139.13,130.01,128.45,127.55,126.27,119.38,113.67,113.46,111.32,111.06,35.29,31.05.
(7)4-(叔丁基)-N-((4-氟苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-7)的制备
带R1的芳香甲酰氯衍生物为4-叔丁基甲酰氯1d，R2取代的芳香杂环胺衍生物为4-氟苯胺3d，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.60(s,1H),9.17(s,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.70–7.64(m,2H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.12(t,J＝8.5Hz,2H),1.38(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.04,167.00,162.19,159.74,157.92,133.69,128.53,127.51,126.27,115.90,115.67,35.29,31.05.
(8)4-(叔丁基)-N-((2,4-二氟苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-8)的制备
带R1的芳香甲酰氯衍生物为4-叔丁基甲酰氯1d，R2取代的芳香杂环胺衍生物为2,4-二氟苯胺3e，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为69％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.62(s,1H),9.24(s,1H),8.30–8.23(m,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.05–6.86(m,2H),1.38(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.41,166.99,157.96,128.38,127.59,127.02,126.24,122.43,111.15,110.93,104.56,104.31,104.06,35.28,31.04.
(9)4-(叔丁基)-N-((2,6-二溴苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-9)的制备
带R1的芳香甲酰氯衍生物为4-叔丁基甲酰氯1d，R2取代的芳香杂环胺衍生物为2,6-二溴苯胺3f，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.16(s,1H),9.39(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(t,J＝8.1Hz,1H),1.38(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.62,166.93,157.92,136.21,132.44,130.46,128.34,127.74,126.21,124.32,35.30,31.09.
(10)4-(叔丁基)-N-((2,4-二三氟甲基苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-10)的制备
带R1的芳香甲酰氯衍生物为4-叔丁基甲酰氯1d，R2取代的芳香杂环胺衍生物为2,4-二三氟甲基苯胺3g，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.82(s,1H),9.36(s,1H),8.42(s,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,3H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),1.38(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.89,167.07,158.23,136.53,134.27,128.13,127.69,127.26,127.21,127.16,127.11,127.01,126.97,126.93,126.90,126.29,123.95,121.60,121.29,35.31,31.01.
(11)4-(叔丁基)-N-((2,4-二甲基苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-11)的制备
带R1的芳香甲酰氯衍生物为4-叔丁基甲酰氯1d，R2取代的芳香杂环胺衍生物为2,4-二甲基苯胺3h，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为73％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.25(s,1H),9.28(s,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(t,J＝8.3Hz,3H),7.12(d,J＝11.6Hz,2H),2.36(d,J＝8.8Hz,6H),1.39(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.70,166.98,157.74,137.53,133.92,133.22,131.51,128.69,127.58,127.17,126.19,35.28,31.09,21.17,18.00.
(12)4-(叔丁基)-N-((2-溴-4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-12)的制备
带R1的芳香甲酰氯衍生物为4-叔丁基甲酰氯1d，R2取代的芳香杂环胺衍生物为2-溴-4-甲基苯胺3i，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为71％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.56(s,1H),9.21(s,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.50(s,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),2.38(s,3H),1.38(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.29,166.64,157.85,138.74,133.92,133.28,128.54,128.36,127.59,127.05,126.23,118.61,35.28,31.07,20.88.
(13)4-(叔丁基)-N-((3,4-二氟苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-13)的制备
带R1的芳香甲酰氯衍生物为4-叔丁基甲酰氯1d，R2取代的芳香杂环胺衍生物为3,4-二氟苯胺3j，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为63％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.72(s,1H),9.18(s,1H),7.91–7.77(m,3H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.36–7.31(m,1H),7.26–7.12(m,1H),1.38(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.81,167.09,158.08,151.06,149.85,148.59,147.38,134.08,128.35,127.53,126.29,120.27,117.33,117.15,113.91,113.70,35.30,31.03.
(14)4-(叔丁基)-N-((3,5-二溴苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-14)的制备
带R1的芳香甲酰氯衍生物为4-叔丁基甲酰氯1d，R2取代的芳香杂环胺衍生物为3,5-二溴苯胺3k，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为63％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.82(s,1H),9.17(s,1H),7.95(d,J＝1.3Hz,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.63–7.51(m,3H),1.38(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.56,167.06,158.15,139.73,132.06,128.21,127.57,126.32,125.45,122.66,35.32,31.06.
(15)4-(叔丁基)-N-((2,4,6-三氯苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-15)的制备
带R1的芳香甲酰氯衍生物为4-叔丁基甲酰氯1d，R2取代的芳香杂环胺衍生物为2,4,6-三氯苯胺3l，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为52％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.08(s,1H),9.44(s,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(s,2H),1.38(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.96,167.03,158.07,135.09,134.65,132.48,128.64,128.20,127.70,126.23,35.31,31.06.
(16)4-(叔丁基)-N-((2,4,6-三溴苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-16)的制备
带R1的芳香甲酰氯衍生物为4-叔丁基甲酰氯1d，R2取代的芳香杂环胺衍生物为2,4,6-三氯苯胺3m，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为48％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.10(s,1H),9.38(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(s,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),1.38(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.53,166.94,158.09,135.64,134.97,128.19,127.71,126.24,124.87,122.70,35.32,31.07.
(17)4-(叔丁基)-N-((4-氨基苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-17)的制备
带R1的芳香甲酰氯衍生物为4-叔丁基甲酰氯1d，R2取代的芳香杂环胺衍生物为对苯二胺3n，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为黄色固体，产率为40％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.41(s,1H),9.16(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H),6.73(d,J＝8.7Hz,2H),3.81(s,2H),1.38(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.46,166.83,157.66,145.41,128.78,127.43,126.19,125.73,115.07,35.25,31.06.
(18)N-((4-苯甲酰氨基苯基)硫代氨基甲酰基)-4-(叔丁基)苯甲酰胺(V-18)的制备
系列I酰基硫脲类化合物为V-17，R5取代的酰氯衍生物为苯甲酰氯4a，参照(26)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为36％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.65(s,1H),9.14(s,1H),8.12(s,1H),7.88(d,J＝7.4Hz,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.77–7.65(m,4H),7.55(t,J＝7.6Hz,3H),7.48(t,J＝7.4Hz,2H),1.38(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.38,166.95,165.83,157.84,136.56,134.75,133.85,131.96,128.81,128.62,127.50,127.13,126.24,124.84,120.49,35.28,31.06.
(19)N-(4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(V-19)的制备
系列I酰基硫脲类化合物为V-17，R5取代的酰氯衍生物为2-甲氧基苯甲酰氯4b，参照(26)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为33％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.65(s,1H),9.92(s,1H),9.16(s,1H),8.32–8.28m,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.81–7.69(m,4H),7.62–7.47(m,3H),7.15(t,J＝7.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),4.07(s,3H),1.38(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.33,166.91,163.23,157.81,157.22,137.02,133.50,133.41,132.55,128.65,127.48,126.25,124.80,121.73,121.58,120.59,111.58,56.30,35.28,31.06.
(20)N-(4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(V-20)的制备
系列I酰基硫脲类化合物为V-17，R5取代的酰氯衍生物为3-甲氧基苯甲酰氯4c，参照(26)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为29％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.65(s,1H),9.13(s,1H),8.09(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.76–7.68(m,4H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.49–7.32(m,3H),7.13–7.00(m,1H),3.86(s,3H),1.38(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.36,166.92,165.62,159.96,157.85,136.53,136.24,133.86,129.79,128.61,127.48,126.24,124.82,120.43,118.81,118.16,112.51,55.51,35.28,31.05.
(21)N-(4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(V-21)的制备
系列I酰基硫脲类化合物为V-17，R5取代的酰氯衍生物为4-甲氧基苯甲酰氯4d，参照(26)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为39％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.64(s,1H),9.13(s,1H),8.08(s,1H),7.85(t,J＝8.6Hz,4H),7.77–7.62(m,4H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),3.86(s,3H),1.38(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.31,166.92,165.36,162.52,157.81,136.81,133.58,129.07,128.60,127.49,126.88,126.23,124.78,120.45,113.94,55.48,35.27,31.06.
(22)4-(叔丁基)-N-(吡啶-2-基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(V-22)的制备
带R1的芳香甲酰氯衍生物为4-叔丁基甲酰氯1d，R2取代的芳香杂环胺衍生物为2-氨基吡啶3o，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为69％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.20(s,1H),9.10(s,1H),8.84(d,J＝8.3Hz,1H),8.46(d,J＝3.9Hz,1H),7.95–7.69(m,3H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.20–7.16(m,1H),1.37(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.18,166.38,157.79,151.32,148.63,137.68,128.67,127.54,126.21,121.45,116.10,35.26,31.05.
(23)4-(叔丁基)-N-(喹啉-2-氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(V-23)的制备
带R1的芳香甲酰氯衍生物为4-叔丁基甲酰氯1d，R2取代的芳香杂环胺衍生物为2-氨基喹啉3p，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为黄色固体，产率为51％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.29(s,1H),9.18(s,1H),8.87(d,J＝8.9Hz,1H),8.24(d,J＝8.9Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(t,J＝7.6Hz,1H),7.60–7.51(m,3H),1.38(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.11,166.48,157.87,150.59,146.97,137.66,130.05,128.62,128.45,127.56,126.99,126.26,116.13,35.28,31.06.
(24)N-((4-丙酰氨基苯基)硫代氨基甲酰基)-4-叔丁基苯甲酰胺(V-24)的制备
系列I酰基硫脲类化合物为V-17，R5取代的酰氯衍生物为丙酰氯4e，参照(26)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为44％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),11.45(s,1H),10.00(s,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.70–7.50(m,6H),2.34(q,J＝7.5Hz,2H),1.32(s,9H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ179.37,172.45,168.53,156.75,138.00,133.24,129.75,129.08,125.77,125.16,119.47,35.32,31.28,29.99,10.12.
(25)4-(叔丁基)-N-((4-新戊基酰胺)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-25)的制备
系列I酰基硫脲类化合物为V-17，R5取代的酰氯衍生物为特戊酰氯4f，参照(26)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为28％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.62(s,1H),9.13(s,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,2H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(d,J＝7.8Hz,2H),7.44(s,1H),1.36(d,J＝14.9Hz,18H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.43,176.61,166.90,157.83,136.66,133.55,128.62,127.46,126.25,124.82,120.14,39.68,35.28,31.06,27.63.
(26)4-(叔丁基)-N-((4-(乙基磺酰胺基)苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-26)的制备
以4-(叔丁基)-N-((4-(乙基磺酰胺基)苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺V-26的制备为例，步骤如下：称取实施例2制备的4-(叔丁基)-N-((4-氨基苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺V-17(150mg，0.46mmol)置于25mL单口瓶中，加入DCM使其溶解。冰浴下加入三乙胺(0.07mL，0.55mmol)，乙基磺酰氯(0.05mL，0.55mmol)，室温反应过夜。TLC确认反应完全后，浓缩经流动相比例为石油醚和乙酸乙酯(V/V＝6/1)过硅胶柱纯化得到白色固体V-26，产率为29％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.70(s,1H),9.20(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.36–7.27(m,2H),7.24(s,1H),3.19(q,J＝7.4Hz,2H),1.50–1.32(m,12H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.60,167.11,157.96,135.36,134.55,128.49,127.55,126.26,125.47,120.56,46.11,35.29,31.05,8.25.
(27)N-(4H-1,2,4-三唑-4-基)硫代氨基甲酰基)-4-(叔丁基)苯甲酰胺(V-27)的制备
带R1的芳香甲酰氯衍生物为4-叔丁基甲酰氯1d，R2取代的芳香杂环胺衍生物为4-氨基-4H-1,2,4-三氮唑3q，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为66％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),12.08(s,1H),8.74(s,2H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),1.33(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ183.48,167.37,157.01,143.85,129.32,125.89,35.38,31.28.
(28)N-((4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)硫代氨基甲酰基)-4-(叔丁基)苯甲酰胺(V-28)的制备
带R1的芳香甲酰氯衍生物为4-叔丁基甲酰氯1d，R2取代的芳香杂环胺衍生物为4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺3r，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为55％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.86(s,1H),9.41(s,1H),8.60(s,1H),8.09(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),1.37(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.74,167.26,157.98,152.64,140.94,137.51,134.89,128.51,127.63,126.24,125.25,120.35,35.29,31.05.
(29)4-(叔丁基)-N-((4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-29)的制备
带R1的芳香甲酰氯衍生物为4-叔丁基甲酰氯1d，R2取代的芳香杂环胺衍生物为4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺3s，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为53％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.82(s,1H),9.33(s,1H),8.47(s,1H),7.92–7.80(m,4H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),2.46(s,3H),1.35(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.60,167.17,162.16,157.94,141.05,137.07,135.01,128.50,127.60,126.22,125.17,119.93,35.27,31.03,13.97.
(30)4-(叔丁基)-N-((4-(4-甲基苯甲酰氨基)苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-30)的制备
系列I酰基硫脲类化合物为V-17，R5取代的酰氯衍生物为4-甲基苯甲酰氯4g，参照(26)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为30％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.64(s,1H),9.14(s,1H),8.11(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.78(d,J＝8.1Hz,2H),7.74–7.65(m,4H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),2.41(s,3H),1.38(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.28,166.90,165.79,157.80,142.45,136.72,133.67,131.86,129.90,129.41,128.62,127.49,127.18,126.22,124.74,120.46,35.27,31.06,21.51.
(31)4-(叔丁基)-N-((4-(4-乙基苯甲酰氨基)苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-31)的制备
系列I酰基硫脲类化合物为V-17，R5取代的酰氯衍生物为4-乙基苯甲酰氯4h，参照(26)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为38％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.64(s,1H),9.13(s,1H),8.10(s,1H),7.86–7.78(m,4H),7.75–7.66(m,4H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),2.71(q,J＝7.6Hz,2H),1.38(s,9H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.32,166.92,165.83,157.80,148.67,136.73,133.68,132.09,128.62,128.24,127.50,127.28,126.23,124.78,120.48,35.27,31.06,28.81,15.30.
(32)4-(叔丁基)-N-((4-(4-氟苯甲酰氨基)苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-32)的制备
系列I酰基硫脲类化合物为V-17，R5取代的酰氯衍生物为4-氟苯甲酰氯4i，参照(26)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为33％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.63(s,1H),9.14(s,1H),8.16(s,1H),7.94–7.79(m,4H),7.68(s,4H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(t,J＝8.5Hz,2H),1.38(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.37,166.95,157.86,136.43,133.92,130.88,129.65,129.56,128.58,127.49,126.24,124.81,120.66,115.90,115.69,35.27,31.05.
(33)4-(叔丁基)-N-((4-(4-氯苯甲酰氨基)苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-33)的制备
系列I酰基硫脲类化合物为V-17，R5取代的酰氯衍生物为4-氯苯甲酰氯4j，参照(26)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为29％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.64(s,1H),9.14(s,1H),8.21(s,1H),7.82(t,J＝8.7Hz,4H),7.68(s,4H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(d,J＝8.3Hz,2H),1.38(s,9H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ178.36,166.96,164.84,157.87,138.18,136.33,133.97,133.06,128.98,128.65,127.49,126.25,124.81,120.65,35.28,31.05.
(34)4-(叔丁基)-N-((4-(4-溴苯甲酰氨基)苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(V-34)的制备
系列I酰基硫脲类化合物为V-17，R5取代的酰氯衍生物为4-溴苯甲酰氯4k，参照(26)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为21％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.64(s,1H),9.14(s,1H),8.19(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.74(d,J＝8.5Hz,2H),7.69(s,4H),7.57(t,J＝8.6Hz,4H),1.38(s,9H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ178.35,166.95,164.93,157.87,136.31,133.99,133.53,131.96,128.80,128.57,127.49,126.67,126.25,124.81,120.64,35.28,31.06.
以上合成的本发明的目标化合物V1-34的化学结构见表1。
【实施例4】酰基硫脲类化合物生物活性测试
(1)酰基硫脲类化合物细胞毒性测定：
黄色的噻唑兰，简称MTT，可透过细胞膜进入细胞内，活细胞线粒体中的琥珀脱氢酶能使外源性MTT还原为难溶于水的蓝紫色的针状Formazan结晶并沉积在细胞中，结晶物可被20％(质量比体积)SDS溶解，用酶联免疫检测仪在595nm波长处测定其光吸收值，可间接反映细胞数量。
实验时，将MDCK细胞以每孔2×104的密度传至96孔板中，在37℃培养24小时后，吸走培养基，将含有各种浓度梯度化合物的细胞培养基加到每个孔。24小时后，每孔加入5mg/mL的MTT溶液，细胞板在37℃的CO2孵化器中培养4h。接着将助溶液加入到溶血细胞，在37℃孵化3h，酶标仪测定595nm波长下的OD值。化合物的抑制率(％)＝[1-(E-N)/(P-N)]×100，其中“E”代表给药组的OD值，“P”代表未给药组的OD值，“N”代表空白组OD值。化合物的半数抑制浓度(CC50)作为该化合物细胞毒性的指标。
(2)酰基硫脲类化合物体外抗乙型流感病毒(B/Lee/1940)活性：
通过病毒蚀斑数减少分析来评估化合物的抗病活性。铺满MDCK细胞的6孔板按照70PFU/孔接入乙型流感病毒(B/Lee/1940)，40分钟后除去含病毒的培养基并加入含有特定浓度待测药物的培养基，培养基含有终浓度为2μg/mL TPCK-trypsin和0.5％agarose。在37℃、5％CO2条件下培养48-72小时后，用3％的福尔马林固定细胞，用0.5％结晶紫对细胞进行染色并计算病毒蚀斑数。EC50是指特定药物有效抑制病毒产生蚀斑数至对照孔的50％所需的浓度。
本发明以奥司他韦和法匹拉韦对照，对合成的34个化合物进行细胞毒性和抗乙型流感病毒活性检查，并计算了化合物的选择性指数SI，结果见表2。
表2本发明合成的目标化合物V 1-34抗乙型流感病毒活性和细胞毒性的结果
Figure BDA0002171139690000211
Figure BDA0002171139690000221
上述实验结果表明：合成的大多数酰基硫脲类化合物都具有很好抗乙型流感病毒活性，例如化合物V-5(EC50＝0.925μM,SI>109.1)、V-6(EC50＝0.975μM,SI＝51.8)、V-9(EC50＝0.8μM,SI＝88.6)、V-17(EC50＝0.625μM,SI>162.8)、V-18(EC50＝0.536μM,SI＝144)、V-21(EC50＝0.125μM,SI＝577.6)、V-30(EC50＝0.225μM,SI>665.3)、V-31(EC50＝0.080μM,SI>1813.8)、V-32(EC50＝0.118μM,SI>1257.6)、V-33(EC50＝0.103μM,SI>1410.7)、V-34(EC50＝0.104μM,SI>1256.7)等，尤其是化合物V-21、V-30、V-31、V-32、V-33、V-34均显示了低纳摩尔水平的抗乙型流感病毒活性和高的选择性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种酰基硫脲类化合物或其药理或生理上可接受的盐在制备抗乙型流感病毒的药物中的应用，其特征在于，所述的酰基硫脲类化合物选自下述化合物中的任意一种：4-(叔丁基)-N-((2-氟苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺、4-(叔丁基)-N-((3-氟苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺、4-(叔丁基)-N-((2,6-二溴苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺、4-(叔丁基)-N-((4-氨基苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺、N-((4-苯甲酰氨基苯基)硫代氨基甲酰基)-4-(叔丁基)苯甲酰胺、N-(4-(3-(4-(叔丁基)苯甲酰基)硫脲基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺、4-(叔丁基)-N-((4-(4-甲基苯甲酰氨基)苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺、4-(叔丁基)-N-((4-(4-乙基苯甲酰氨基)苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺、4-(叔丁基)-N-((4-(4-氟苯甲酰氨基)苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺、4-(叔丁基)-N-((4-(4-氯苯甲酰氨基)苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺、4-(叔丁基)-N-((4-(4-溴苯甲酰氨基)苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺。
2.一种药物组合物在制备抗乙型流感病毒的药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物包含权利要求1中所述的酰基硫脲类化合物或其药理或生理上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
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