CN112812146A - 一种合成地屈孕酮的方法 - Google Patents

一种合成地屈孕酮的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112812146A
CN112812146A CN202110072483.6A CN202110072483A CN112812146A CN 112812146 A CN112812146 A CN 112812146A CN 202110072483 A CN202110072483 A CN 202110072483A CN 112812146 A CN112812146 A CN 112812146A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
dydrogesterone
tert
mixture
organic solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110072483.6A
Other languages
English (en)
Inventor
郑婷芬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Novell Medical Technology Co ltd
Original Assignee
Jiangsu Novell Medical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Novell Medical Technology Co ltd filed Critical Jiangsu Novell Medical Technology Co ltd
Priority to CN202110072483.6A priority Critical patent/CN112812146A/zh
Publication of CN112812146A publication Critical patent/CN112812146A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)

Abstract

本发明是一种甾体药物地屈孕酮(CAS:152‑62‑5)的合成方法。本方法从孕烯醇酮出发，经烯丙位卤化、消除后得Pregna‑5,7‑dien‑3‑ol‑20‑one中间体；再经光照异构化得关键中间体9β,10α‑Pregna‑5,7‑dien‑3‑ol‑20‑one;接着经Oppenauer氧化（沃氏氧化）得7‑Dehydro‑9β,10α‑progesterone，最后在酸作用下发生烯烃移位异构化得最终产物6‑Dehydro‑9β,10α‑progesterone(地屈孕酮原料药)。该方法步骤经济，共四步转化；总收率高达16.4%；原料廉价易得，整条工艺路线绿色安全，原料药质量高，纯度可达99.5%及以上，适宜工业化生产。

Description

一种合成地屈孕酮的方法
技术领域
本发明属于甾体药物的生产工艺，特别是一种甾体药物地屈孕酮的合成方法。
背景技术
地屈孕酮，别名又称去氢孕酮、6-去氢逆孕酮、盐酸丙环定、盐酸哌啶立登；英文名为Dydrogesterone、9β,10α-Pregna-4,6-diene-3,20-dione；CAS号为152-62-5。它是一种口服孕激素，可使子宫内膜进入完全的分泌相，从而可防止由雌激素引起的子宫内膜增生和癌变风险。地屈孕酮可用于治疗女性因内源性孕激素水平不足而引起的疾病，例如：体内黄体酮激素水平不足所致不孕症、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能性失调性子宫出血、经前期综合征等。据不完全统计，该药物仅国内市场每年的销售额超过10亿元人民币。并且，截至目前，全球只有美国雅培(Abbott)一家公司生产该药物，国内还没有相应的药物。为了满足国内以及国际需求，打破垄断，研发我国自主知识产权的激素药物，经过长期的摸索，开发了一条新的地屈孕酮原料药合成工艺。
据文献报导，已有的地屈孕酮合成路线，有如下几种：
(1)世界专利(WO 2018/109622)：
Figure BDA0002906384120000011
缺点：该路线以黄体酮为起始原料，经九步线性合成得到最终产品，步骤冗长，总收率低于5％，并且其中六步反应均涉及氧化，需要大量的化学氧化剂，势必造成较严重的三废排放和环境污染；此外，第六步催化氢化还原需使用高压氢气，存在较大的安全隐患。
(2)美国专利(US3198792)：
Figure BDA0002906384120000021
该专利公开了地屈孕酮的一步合成路线，然而，关键的起始原料，反式孕酮不可得，也没有相应的合成报道。
(3)最近中国发明专利(CN 110818760 A)公开了一种以黄体酮为起始原料，经过羰基保护、溴化、消除、光照开环、光照合环、脱保护、异构化策略的合成路线。
Figure BDA0002906384120000022
该路线需要七步合成，总收率较低，尤其是两步光照过程。
综上，现有的地屈孕酮合成方法均存在明显不足，有待改进。
发明内容
本发明旨在创建一种全新的、绿色安全的、低成本的合成地屈孕酮的路线，以克服现有方法的不足。
本发明为解决已有路线的不足，现设计了一种合成甾体药物地屈孕酮的新方法。本发明以孕烯醇酮为起始原料，经四步反应合成地屈孕酮，具体合成工艺路线如下：
Figure BDA0002906384120000031
本发明的有益效果为：本发明与现有的合成工艺相比，步骤经济、收率高、环境友好、成本低。以孕烯醇酮计算，总收率可达16.4％。本发明采用相对价格较低，来源广泛的孕烯醇酮为起始原料，采用光照自由基反应完成关键转化。整条路线完全不涉及使用过渡金属，其中仅沃氏氧化步中使用了几乎无毒无害的铝氧化物，其余步骤均采用有机小分子促进完成，所有溶剂均可回收套用。本发明所采取的合成策略工艺简单，易操作，反应周期短，绿色高效。因此本发明适用于工业化生产甾体药物地屈孕酮。
本发明提供了一种绿色高效地合成地屈孕酮的合成新方法，步骤如下：
(1)孕烯醇酮或者其衍生物(Ia～Ie)与卤代物混合，加入一定量的偶氮化合物或过氧化物作为引发剂，在有机溶剂中加热或光照；冷却滤除沉淀后，滤液与有机碱共热经酸后处理得IIa～IIe.其中，各物质的摩尔比为：(Ia～Ie):(卤代物):(引发剂):(有机碱)＝1:(0.5～5):(0～5):(1～5)。偶氮化合物为偶氮二异丁腈(AIBN)，偶氮二异庚腈，偶氮二甲酸二叔丁酯，偶氮二甲酸二异苯丙酯，二叔丁氧基叠氮中的至少一种。其中以AIBN为最佳。过氧化物为过氧叔丁醇(TBHP)，过氧叔丁醚(DTBP)，过氧化苯甲酰(BPO)，过氧化二异丙苯(DCP)，过氧化双月桂酰(DLP)，醋酸过氧叔丁酯(TBPA)，间氯过苯甲酸(mCPBA)中的至少一种，其中以DTBP为最佳。所述的卤代物为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，二溴海因(DBDMH)，N-溴代乙酰胺，溴氯海因，N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，二氯海因(DCDMH)，三氯异腈尿酸，N-碘代丁二酰亚胺(NIS)，二碘海因(DIDMH)中的至少一种，其中以NBS和DBDMH为最佳。所述的有机碱为2,4,6-三甲基吡啶，2,6-二甲基吡啶，吡啶，三甲胺、三乙胺中的至少一种，其中以2,4,6-三甲基吡啶为最佳。酸为硫酸，盐酸，磷酸，硝酸，高氯酸，醋酸，三氟醋酸中的至少一种，其中以硫酸为最佳。酸的浓度为1N～5N。有机溶剂为石油醚，氯仿，四氯化碳，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，苯，六氟异丙醇，氯苯，氟苯中的至少一种，其中以石油醚为最佳。
(2)化合物IIa～IIe在有机溶剂中光照，经后处理得关键中间体IIIa～IIIe。有机溶剂为四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙醚，叔丁基甲醚，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，石油醚，氯仿，四氯化碳，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，苯，六氟异丙醇，氯苯，氟苯中的至少一种，其中以四氢呋喃为最佳。光照的波长范围为210纳米～490纳米；发光设备的功率范围为500W～2000W。
(3)关键中间体IIIa～IIIe在烷氧化铝或者铝基分子筛以及酮的作用下于有机溶剂中共热，经后处理得中间体IV。烷氧化铝为三异丙氧基铝，三叔丁氧基铝，三酚氧基铝中的至少一种，其中以三异丙氧基铝为最佳。铝基分子筛的型号为：3A(钾A型)、4A(钠A型)、5A(钙A型)、10Z(钙Z型)、13Z(钠Z型)、Y(钠Y型)、钠丝光沸石型中的至少一种，其中以3A(钾A型)为最佳。酮类化合物为丙酮，环己基酮，N-甲基-4-哌啶酮，二苯甲酮，丁酮，丁二酮，环戊酮，二异丙基甲酮，二叔丁基甲酮中的至少一种，其中以N-甲基-4-哌啶酮为最佳。有机溶剂为丙酮，甲苯，二甲苯，均三甲苯，四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙醚，叔丁基甲醚，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，苯，六氟异丙醇，氯苯，氟苯中的至少一种，其中以甲苯为最佳。各反应试剂的物质的量比例为：(中间体IIIa～IIIe):(烷氧化铝或者铝基分子筛):(酮)＝1:(0.1～3):(0.1～20)。
(4)化合物IV与酸在有机溶剂中搅拌，经后处理得地屈孕酮V。酸为硫酸，盐酸，磷酸，硝酸，高氯酸，醋酸，三氟醋酸中的至少一种，其中以盐酸为最佳。有机溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，甲苯，二甲苯，均三甲苯，四氢呋喃，1,4-二氧六环，叔丁基甲醚，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，六氟异丙醇中的至少一种，其中以异丙醇或六氟异丙醇为最佳。
具体实施方式：
实施例1.
向1L石油醚(60-90℃)中加入35.8克孕烯醇酮醋酸酯(Ib)、28.4g二溴海因以及3.28克偶氮二异丁腈，混合物加热回流0.5～1小时，冷至室温后过滤，氯仿洗涤(3X100mL)。合并滤液后减压蒸馏回收溶剂。再向蒸馏剩余物中加入200mL 2,4,6-三甲基吡啶，氮气保护下，140度加热15分钟，冷至室温。加入100mL石油醚，水洗三遍(3X100mL)，再用2N硫酸洗三遍(3X100mL)，最后用5％碳酸钠洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸出溶剂后的残留物用甲醇/丙酮(v/v＝150mL/10mL)重结晶得26.7克IIb(75％,纯度99.8％)。
实施例2.
分别用NBS，N-溴代乙酰胺，溴氯海因，N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，二氯海因(DCDMH)，三氯异腈尿酸，N-碘代丁二酰亚胺(NIS)，二碘海因(DIDMH)代替二溴海因，其他均与实施例1相同，化合物IIb的产率分别为76％，60％，66％，70％，55％，61％，58％，59％。
实施例3.
分别用偶氮二异庚腈，偶氮二甲酸二叔丁酯，偶氮二甲酸二异苯丙酯，二叔丁氧基叠氮，过氧叔丁醇(TBHP)，过氧叔丁醚(DTBP)，过氧化苯甲酰(BPO)，过氧化二异丙苯(DCP)，过氧化双月桂酰(DLP)，醋酸过氧叔丁酯(TBPA)，间氯过苯甲酸(mCPBA)代替AIBN，其他均与实施例1相同，化合物IIb的产率分别为70％，68％，72％，50％，52％，65％，53％，49％，55％，43％。
实施例4.
分别用2,6-二甲基吡啶，吡啶，三甲胺、三乙胺代替三甲基吡啶，其他均与实施例1相同，化合物IIb的产率分别为70％，60％，51％，55％。
实施例5.
分别用盐酸，磷酸，硝酸，高氯酸，醋酸，三氟醋酸代替硫酸，其他均与实施例1相同，化合物IIb的产率分别为62％，63％，55％，58％，50％，60％。
实施例6.
分别用氯仿，四氯化碳，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，苯，六氟异丙醇，氯苯，氟苯代替石油醚，其他均与实施例1相同，化合物IIb的产率分别为59％，66％，60％，50％，51％，58％，52％，54％。
实施例7.
16克IIa溶于2.0升四氢呋喃中，将该溶液导入一玻璃反应器中，室温下，用1500瓦高压汞灯(波长范围为290-330nm)持续照射三小时，流出反应液减压蒸出四氢呋喃后加入100～300mL乙醚，室温搅拌10分钟，滤出固体回收(不溶物为原料IIa)，滤液水洗(3X100mL)，加入少许活性炭，无水硫酸钠干燥，丙酮中重结晶得6.4克IIIa(40％,纯度99.7％)。
实施例8.
分别用1,4-二氧六环，乙醚，叔丁基甲醚，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，石油醚，氯仿，四氯化碳，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，苯，六氟异丙醇，氯苯，氟苯代替四氢呋喃，其他均与实施例7相同，化合物IIIa的产率分别为28％，36％，35％，20％，15％，30％，21％，15％，22％，24％，19％，26％，18％，25％。
实施例9.
分别用500W，1000W，2000W高压汞灯照射代替1500W，其他均与实施例7相同，化合物IIIa的产率分别为18％，28％，25％。
实施例10.
分别用波长为210～250nm，260～280nm，330～350nm，360～410nm，420～490nm高压汞灯照射代替290～330nm，其他均与实施例7相同，化合物IIIa的产率分别为15％，29％，25％，20％，12％。
实施例11.
将31.5克IIIa，10.5克三异丙氧基铝以及10mL N-甲基-4-哌啶酮溶于100mL甲苯中，加热回流0.5小时，反应液倒入装有300克冰块的50mL浓盐酸中，搅拌后乙醚萃取，水洗，蒸出溶剂，残余物在丙酮中重结晶，得24.3克IV(78％,纯度99.9％)。
实施例12.
分别用三叔丁氧基铝，三酚氧基铝代替三异丙氧基铝，其他均与实施例11相同，化合物IV的产率分别为55％，50％。
实施例13.
分别用4A(钠A型)、5A(钙A型)、10Z(钙Z型)、13Z(钠Z型)、Y(钠Y型)、钠丝光沸石型铝基分子筛代替3A(钾A型)，其他均与实施例11相同，化合物IV的产率分别为50％，52％，55％，52％，51％，62％。
实施例14.
分别用丙酮，环己基酮，二苯甲酮，丁酮，丁二酮，环戊酮，二异丙基甲酮，二叔丁基甲酮代替N-甲基-4-哌啶酮，其他均与实施例11相同，化合物IV的产率分别为59％，62％，55％，50％，53％，61％，51％，56％。
实施例15.
分别用丙酮，二甲苯，均三甲苯，四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙醚，叔丁基甲醚，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，苯，六氟异丙醇，氯苯，氟苯代替甲苯，其他均与实施例11相同，化合物IV的产率分别为35％，66％，65％，40％，43％，31％，35％，26％，25％，35％，40％，49％，51％，40％，39％。
实施例16.
将30mL浓盐酸加入至100mL异丙醇中，冷却至10度，再加入31.2克IV，搅拌2.5小时。反应液倒入100mL冰水中，乙醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂回收，剩余物在丙酮/正己烷中重结晶，得21.8克地屈孕酮V(70％,纯度99.9％)。
实施例17.
分别用硫酸，磷酸，硝酸，高氯酸，醋酸，三氟醋酸代替盐酸，其他均与实施例16相同，地屈孕酮V的产率分别为45％，46％，35％，43％，38％，50％。
实施例18.
分别用甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，叔丁醇，丙酮，甲苯，二甲苯，均三甲苯，四氢呋喃，1,4-二氧六环，叔丁基甲醚，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，六氟异丙醇代替异丙醇，其他均与实施例16相同，地屈孕酮V的产率分别为55％，56％，65％，53％，38％，50％，35％，36％，38％，33％，30％，32％，35％，36％，68％。
其他反应条件，及在该反应条件下地屈孕酮的得率，列表如下：
(说明：起始原料Ⅰa＝1，表示将Ⅰa的物质的量作为“单位1”，A/B＝N表示A与B的物质的量比值为N。说明书中其他类似情况类比于本说明。)
Figure BDA0002906384120000081

Claims (10)

1.一种甾体药物地屈孕酮的合成方法，其特征在于，所述合成方法从孕烯醇酮或其衍生物开始，合成路线如下：
Figure FDA0002906384110000011
2.根据权利要求1所述的甾体药物地屈孕酮的合成方法，其特征在于孕烯醇酮或者其衍生物(Ia～Ie)与卤代物混合，用偶氮化合物或过氧化物作为引发剂，在有机溶剂中加热或光照；冷却滤除沉淀后，滤液与有机碱共热经酸后处理得IIa～IIe，其中，各物质的摩尔比为：(Ia～Ie):(卤代物):(引发剂):(有机碱)＝1:(0.5～5):(0～5):(1～5)。
3.根据权利要求1或2所述的甾体药物地屈孕酮的合成方法，其特征在于所述的偶氮化合物为偶氮二异丁腈，偶氮二异庚腈，偶氮二甲酸二叔丁酯，偶氮二甲酸二异苯丙酯，二叔丁氧基叠氮中的一种以及两种或多种偶氮化物的混合物；所述的过氧化物为过氧叔丁醇，过氧叔丁醚，过氧化苯甲酰，过氧化二异丙苯，过氧化双月桂酰，醋酸过氧叔丁酯，间氯过苯甲酸中的一种以及两种或多种过氧化物的混合物，所述的卤代物为N-溴代丁二酰亚胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，溴氯海因，N-氯代丁二酰亚胺，二氯海因，三氯异腈尿酸，N-碘代丁二酰亚胺，二碘海因中的一种以及两种或多种卤代物的混合物；所述的有机碱为2,4,6-三甲基吡啶，2,6-二甲基吡啶，吡啶，三甲胺、三乙胺中的一种以及两种或多种有机碱的混合物；所述的酸为硫酸，盐酸，磷酸，硝酸，高氯酸，醋酸，三氟醋酸中的一种以及两种或多种酸的混合物；所述的有机溶剂为石油醚，氯仿，四氯化碳，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，苯，六氟异丙醇，氯苯，氟苯中的一种以及两种或多种溶剂的混合物。
4.根据权利要求1或2所述的甾体药物地屈孕酮的合成方法，其特征在于所述的化合物IIa～IIe在有机溶剂中光照，经后处理得关键中间体IIIa～IIIe。
5.根据权利要求1所述的甾体药物地屈孕酮的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙醚，叔丁基甲醚，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，石油醚，氯仿，四氯化碳，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，苯，六氟异丙醇，氯苯，氟苯中的一种以及两种或多种溶剂的混合物。
6.根据权利要求1或2所述的甾体药物地屈孕酮的合成方法，其特征在于所述的光照的波长范围为210纳米～490纳米；发光设备的功率范围为500W～2000W。
7.根据权利要求1所述的甾体药物地屈孕酮的合成方法，其特征在于所述的关键中间体IIIa～IIIe在烷氧化铝或者铝基分子筛以及酮的作用下于有机溶剂中共热，经后处理得中间体IV。
8.根据权利要求1或7所述的甾体药物地屈孕酮的合成方法，其特征在于所述的烷氧化铝为三异丙氧基铝，三叔丁氧基铝，三酚氧基铝中的一种以及两种或多种烷氧化铝的混合物；所述的铝基分子筛的型号为：3A(钾A型)、4A(钠A型)、5A(钙A型)、10Z(钙Z型)、13Z(钠Z型)、Y(钠Y型)、钠丝光沸石型；所述的酮类化合物为丙酮，环己基酮，N-甲基-4-哌啶酮，二苯甲酮，丁酮，丁二酮，环戊酮，二异丙基甲酮，二叔丁基甲酮中的一种以及两种或多种酮的混合物；所述的有机溶剂为丙酮，甲苯，二甲苯，均三甲苯，四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙醚，叔丁基甲醚，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，苯，六氟异丙醇，氯苯，氟苯中的一种以及两种或多种溶剂的混合物；所述的各反应试剂的物质的量比例为：(中间体IIIa～IIIe):(烷氧化铝或者铝基分子筛):(酮)＝1:(0.1～3):(0.1～20)。
9.根据权利要求1或7所述的甾体药物地屈孕酮的合成方法，其特征在于所述的化合物IV与酸在有机溶剂中搅拌，经后处理得地屈孕酮V。
10.根据权利要求1所述的甾体药物地屈孕酮的合成方法，其特征在于所述的酸为硫酸，盐酸，磷酸，硝酸，高氯酸，醋酸，三氟醋酸中的至少一种，所述的有机溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，甲苯，二甲苯，均三甲苯，四氢呋喃，1,4-二氧六环，叔丁基甲醚，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，六氟异丙醇中的至少一种。
CN202110072483.6A 2021-01-20 2021-01-20 一种合成地屈孕酮的方法 Pending CN112812146A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110072483.6A CN112812146A (zh) 2021-01-20 2021-01-20 一种合成地屈孕酮的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110072483.6A CN112812146A (zh) 2021-01-20 2021-01-20 一种合成地屈孕酮的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112812146A true CN112812146A (zh) 2021-05-18

Family

ID=75870121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110072483.6A Pending CN112812146A (zh) 2021-01-20 2021-01-20 一种合成地屈孕酮的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112812146A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114249790A (zh) * 2021-09-03 2022-03-29 扬州奥锐特药业有限公司 一种甾体化合物的制备方法
CN114437164A (zh) * 2022-01-26 2022-05-06 西安国康瑞金制药有限公司 一种地屈孕酮及其制备方法
WO2023035906A1 (zh) * 2021-09-08 2023-03-16 湖南醇康医药科技有限公司 中间体化合物及其制备方法和应用
CN115894593A (zh) * 2022-11-12 2023-04-04 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 一种地屈孕酮及其中间体的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3198792A (en) * 1962-06-12 1965-08-03 Philips Corp 10alpha methyl, 9beta hormonal steroids
WO2016154772A1 (zh) * 2015-04-02 2016-10-06 台州市海盛制药有限公司 9β，10α-孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮的制备方法
WO2018109622A1 (en) * 2016-12-15 2018-06-21 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of dydrogesterone
CN110818760A (zh) * 2019-11-12 2020-02-21 广西师范大学 一种可工业化合成地屈孕酮的生产工艺

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3198792A (en) * 1962-06-12 1965-08-03 Philips Corp 10alpha methyl, 9beta hormonal steroids
WO2016154772A1 (zh) * 2015-04-02 2016-10-06 台州市海盛制药有限公司 9β，10α-孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮的制备方法
WO2018109622A1 (en) * 2016-12-15 2018-06-21 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of dydrogesterone
CN110818760A (zh) * 2019-11-12 2020-02-21 广西师范大学 一种可工业化合成地屈孕酮的生产工艺

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DJERASSI, CARL等: "Steroidal sapogenins. VIII. Steroids. 18. Synthesis of Δ7,9(11)-allopregnadien-3β-ol-20-one from diosgenin and from Δ5-pregnen-3β-ol-20-one", 《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *
M. P. RAPPOLDT等: "INVESTIGATIONS ON STEROLS XIX ：6-Dehydro-9/β,10α-progesterone from pregnenolone", 《RECUEIL》 *
胡雄等: "去氢孕酮的合成研究", 《广东化工》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114249790A (zh) * 2021-09-03 2022-03-29 扬州奥锐特药业有限公司 一种甾体化合物的制备方法
WO2023035906A1 (zh) * 2021-09-08 2023-03-16 湖南醇康医药科技有限公司 中间体化合物及其制备方法和应用
CN114437164A (zh) * 2022-01-26 2022-05-06 西安国康瑞金制药有限公司 一种地屈孕酮及其制备方法
CN114437164B (zh) * 2022-01-26 2024-01-30 西安国康瑞金制药有限公司 一种地屈孕酮及其制备方法
CN115894593A (zh) * 2022-11-12 2023-04-04 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 一种地屈孕酮及其中间体的制备方法
CN115894593B (zh) * 2022-11-12 2024-03-08 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 一种地屈孕酮及其中间体的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112812146A (zh) 一种合成地屈孕酮的方法
WO2021093494A1 (zh) 一种可工业化合成地屈孕酮的生产工艺
CA2589928C (en) Process for the preparation of drospirenone
CN111171101B (zh) 一种地屈孕酮中间体的制备方法
CN109776644B (zh) 一种黄体酮的合成方法
WO2002018390A1 (en) Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine
EA025511B1 (ru) Способ получения промежуточных соединений эстетрола
CN104558031A (zh) 一种苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦的制备方法
CN110872247A (zh) Xofluza含硫杂环化合物、其中间体及制备方法
CA2480151A1 (en) C-17 spirolactonization and 6,7 oxidation of steroids
JPH06293752A (ja) 新規なチオキサンテン及びセレノキサンテン誘導体
CN115181150A (zh) 一种由植物甾醇降解物合成熊去氧胆酸的方法
CN113735932A (zh) 一种制备坎利酮的脱氢方法
WO2023126014A1 (zh) 一种雌酚酮的合成方法
CN112409434B (zh) 一种去氢孕酮的合成方法
CN111333690B (zh) 一种9-卤代甾体激素化合物9-位脱卤的制备方法
Davy et al. Cyclophanes. XIII. Approaches to the Synthesis of Corannulene
CN112225773B (zh) 一种醋酸乌利司他原料药杂质的制备方法
CN114149478B (zh) 一种二乙二醇缩酮化合物的制备方法
CN115594689B (zh) 一种瑞卢戈利中间体、一种瑞卢戈利的合成方法
US3414564A (en) Process for the production of 17-ethylidene steroids
Dauben et al. The preparation of 14β, 18-cyclosteroids from n-desmethyl-n (20)-conene derivatives and 18-aminosteroids
WO2012020417A1 (en) Process for the preparation of estradiol and its derivatives
CN114249790B (zh) 一种甾体化合物的制备方法
CN112778180B (zh) 维生素d2的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20210518

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication