NO164677B - Fremgangsmaate for selektiv opprettelse av en fluidsperre. - Google Patents
Fremgangsmaate for selektiv opprettelse av en fluidsperre. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164677B NO164677B NO840242A NO840242A NO164677B NO 164677 B NO164677 B NO 164677B NO 840242 A NO840242 A NO 840242A NO 840242 A NO840242 A NO 840242A NO 164677 B NO164677 B NO 164677B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- diynyl
- added
- ether
- hexa
- methoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 239000012530 fluid Substances 0.000 title 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 57
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 57
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 193
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 154
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 106
- VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N iron(3+);trinitrate Chemical compound [Fe+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 88
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000000047 product Substances 0.000 description 79
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 30
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 28
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 26
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- AKOJBFZCIRFXBA-UHFFFAOYSA-N hexa-1,3-diyne Chemical compound CCC#CC#C AKOJBFZCIRFXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- -1 10-methyl-13-propylgonanes Chemical class 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- BCWWDWHFBMPLFQ-VXNCWWDNSA-N (8r,9s,13s,14s)-3-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 BCWWDWHFBMPLFQ-VXNCWWDNSA-N 0.000 description 9
- RCHDLEVSZBOHOS-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobut-2-yne Chemical compound ClCC#CCCl RCHDLEVSZBOHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- NSUVCVKCWGOYPV-VXNCWWDNSA-N (8r,9s,13s,14s)-3-methoxy-13-methyl-4,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@@H]2C(CC=C(C3)OC)=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C NSUVCVKCWGOYPV-VXNCWWDNSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SVPXILQIPWCHSK-UHFFFAOYSA-N hepta-1,3-diyne Chemical compound CCCC#CC#C SVPXILQIPWCHSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N estrane Chemical class C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- ISJVDMWNISUFRJ-HKQXQEGQSA-N (5s,8r,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C=CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 ISJVDMWNISUFRJ-HKQXQEGQSA-N 0.000 description 2
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 3-Deoxyestrone Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- YSSYTDXLWRBMML-UHFFFAOYSA-N 6-methylhepta-1,3-diyne Chemical compound CC(C)CC#CC#C YSSYTDXLWRBMML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- MDPYXRKGNQHQPP-UHFFFAOYSA-N nona-1,3-diyne Chemical compound CCCCCC#CC#C MDPYXRKGNQHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATBIPMKXEODDBH-UHFFFAOYSA-N octa-1,3-diyne Chemical compound CCCCC#CC#C ATBIPMKXEODDBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNMDYSSJFJFEQI-UHFFFAOYSA-N penta-1,3-diyne Chemical compound CC#CC#C VNMDYSSJFJFEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJVVUSHQSLSIOA-UHFFFAOYSA-N penta-2,4-diynylcyclopropane Chemical compound C1(CC1)CC#CC#C SJVVUSHQSLSIOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N (+)-androsta-1,4-diene-3,17-dione Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVAYDNGUEFSJLE-BQEVRZRTSA-N (8S,9S,10R,13S,14S)-3-ethoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,12,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-11,17-dione Chemical compound C1C(=O)[C@@H]2[C@](CCC(OCC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C LVAYDNGUEFSJLE-BQEVRZRTSA-N 0.000 description 1
- YEWSFUFGMDJFFG-QAGGRKNESA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 YEWSFUFGMDJFFG-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- LPMDCPLRVPBTRF-DAELLWKTSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6,10,13-trimethyl-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1C(C)=C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 LPMDCPLRVPBTRF-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- MMQXXBVYUZGAKI-YLAKUSLOSA-N (8r,9s,13s,14s)-3-methoxy-1,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC(C)=C3[C@H]21 MMQXXBVYUZGAKI-YLAKUSLOSA-N 0.000 description 1
- XBEHIRWRZFGYKL-VXNCWWDNSA-N (8r,9s,13s,14s)-4,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(=O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=CC=C1C XBEHIRWRZFGYKL-VXNCWWDNSA-N 0.000 description 1
- YEWSFUFGMDJFFG-UHFFFAOYSA-N (9beta,10alpha)-Androsta-4,6-diene-3,17-dione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3C=CC2=C1 YEWSFUFGMDJFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZNGRVBLBBFSAO-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloropent-2-yne Chemical compound CC(Cl)C#CCCl GZNGRVBLBBFSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKSOJQDNSNJIQW-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CBr)=C1 ZKSOJQDNSNJIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000315 19-norandrostanes Chemical class 0.000 description 1
- XUQKZJDLZALQRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2-methylpropanedioic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CC(C)(C(O)=O)C(O)=O)=C1 XUQKZJDLZALQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXZILEQYFQYQCE-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclopentane-1,3-dione Chemical compound CC1C(=O)CCC1=O HXZILEQYFQYQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000293001 Oxytropis besseyi Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150096622 Smr2 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N androsta-1,4-diene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXUZTXCGKPAEH-UHFFFAOYSA-N bromoethane;magnesium Chemical compound [Mg].CCBr WYXUZTXCGKPAEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N bromoethene Chemical compound BrC=C INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLCSWKVOHICRDD-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diyne Chemical compound C#CC#C LLCSWKVOHICRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)OCC UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- AHAREKHAZNPPMI-UHFFFAOYSA-N hexa-1,3-diene Chemical compound CCC=CC=C AHAREKHAZNPPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003212 lipotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 101150107401 outH gene Proteins 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical class [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- E—FIXED CONSTRUCTIONS
- E21—EARTH OR ROCK DRILLING; MINING
- E21B—EARTH OR ROCK DRILLING; OBTAINING OIL, GAS, WATER, SOLUBLE OR MELTABLE MATERIALS OR A SLURRY OF MINERALS FROM WELLS
- E21B43/00—Methods or apparatus for obtaining oil, gas, water, soluble or meltable materials or a slurry of minerals from wells
- E21B43/25—Methods for stimulating production
- E21B43/26—Methods for stimulating production by forming crevices or fractures
- E21B43/261—Separate steps of (1) cementing, plugging or consolidating and (2) fracturing or attacking the formation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K8/00—Compositions for drilling of boreholes or wells; Compositions for treating boreholes or wells, e.g. for completion or for remedial operations
- C09K8/50—Compositions for plastering borehole walls, i.e. compositions for temporary consolidation of borehole walls
- C09K8/502—Oil-based compositions
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Mining & Mineral Resources (AREA)
- Geology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Fluid Mechanics (AREA)
- Geochemistry & Mineralogy (AREA)
- Environmental & Geological Engineering (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 17a-alka-l<1>,3<1->diynyl-17S-hydroxy-steroider.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 17a-alka-1 * , 3 ' -diynyl-17(3 - hydroxy- eller (17P~alkoxy)-steroider av androstan- og østran-rekkene.
Uttrykket "androstan- eller østran-rekkene" er her anvendt for å innbefatte androstan- og østranforbindelser som har dobbelbinding i én eller flere av stillingene 1, 2, 3, 4, 5, 5(10), 6 eller 8, og som kan ha en 18-methyl- eller 18-ethylgruppe (dvs. 13-ethyl-, 13-propyl-, lO-methyl-13-ethyl- eller 10-methyl-13-propylgonaner), eventuelt med innettede bindinger som ovenfor, samt de tilsvarende 19-norandrostaner. Forbindelsene kan videre ha alkylgrupper i én eller flere av stillingene , C^, Cg og Cy} og/eller en hydroxy, alkoxy-, oxo- eller di-laverealkylamino-laverealkylgruppe i c^-stillingen, og eventuelt en oxogruppe i -stillingen.
I norsk soknad nr. 163.623 er beskrevet en fremgangsmåte ved fremstilling av de ikke tidligere beskrevne 17a-alka-1',3'-diynyl-17P-hydroxy-, - (17(3-alkoxy) - og -(17P-hexahydropyranyl) -steroider , hvilken fremgangsmåte innbefatter en direkte alkylering av de tilsvarende butadiynyl-steroider. Slike forbindelser er verdifulle på grunn av sine biologiske egenskaper. De kan således ha hormohale og anti-hormonale egenskaper, innbefattende østrogene, progestasjonale, claudogene, ovulasjonsinhiberende og gonadotrofin-inhiberende egenskaper, hvilket gjør forbindelsene verdifulle i preparater for be-handling av en lang rekke tilstander og mangler ved det reproduser-ende system og for begrensningen eller økningen av fruktbarhet. Dessuten har 18-methyl- og 18-ethyl-øst ra-1,3,5(IO)-trien-derivatene gunstige lipotroft/østrogent forhold. Fremgangsmåteforbindelsene kan administreres i form av tabletter, piller, injeksjoner, vaginale tamponger og andre standard farmasøytiske preparater.
Det er et mål ved foreliggende oppfinnelse å skaffe en analogi - fremgangsmåte ved fremstilling av visse nye, terapeutisk aktive 17a-alka-1 • ,3' -diynyl-170-hydroxy- og 17a-alka-l' ,3 ' -diynyl-17|3-alkoxy-steroider med den generelle formel:
hvor R er alkyl med 1-5 carbonatomer, eller cycloalkyl-alkyl med 1 - 5 carbonatomer,
R1 er hydrogen eller R,
2
R er hydrogen, methyl eller ethyl,
3
R er hydrogen eller methyl,
R er hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer, R^ er hydrogen, hydroxyl, alkoxy med 1-5 carbonatomer, dialkyl-
aminoalkoxy eller oxo, og
X er hydrogen eller oxo,
idet når R er oxo, er dobbelbindinger tilstede i en eller flere av 1-, k-, 5(10)- eller 6-stillingene, og
når R ikke er oxo, er dobbelbindinger tilstede i en eller flere av 1- , 2-, 3-, 5(10)-, 5(6)- eller 8 (9)-st Ulingene, og når en 5(10)-dobbelbinding er tilstede, er R 3 ikke tilstede, og nåor R er methyl eller ethyl, har A-ringen en dobbelbinding i 4-stillingen eller er helt aromatisk ved at det tilsvarende 17-oxosteroid omsettes med et metallderivat av et alka-1,3-diyn inneholdende lithium, natrium, kalium eller magnesium (mono-Grignard-derivater) og påfølgende regenerering av det ønskede derivat fra det således dannede kompleks, og at 17(3-hydroxygruppen i den erholdte forbindelse eventuelt alkyleres.
Mononatrium-alka-1,3-diyner er de foretrukne reagenser, og de kan fremstilles bekvemt ved å behandle det passende 1,4_diklor-alk-2- yn (se f.eks. C. L. Cook, E. R. H. Jones og M. C. Whiting,
J. Chem. Soc, 1952, 2883) under tilbakeløp i en oppløsning av flytende ammoniakk med 3 moldeler natriumamid under utelukkelse av fuktig-het.
Alternativt kan det ønskede mononatrium-alka-1,3-diyn fremstilles ved å alkylere butadiyn dannet in situ og overføre det til mononatriumderivatet. Dette utføres bekvemt ved å tilsette 1,4-diklor-but-2-yn med 3 moldeler natriumamid i omrørt flytende ammoniakk, fulgt efter ca. 5 minutter av ca. 1 moldel av det passende alkyljodid, og efter ca. 3 timer av 1 moldel natriumamid, som bekvemt kan være i flytende ammoniakk.
Dessuten kan mononatrium-alkadiynet fremstilles ved å tilsette det frie alkadiyn til natriumamid i flytende ammoniakk. Amider av lithium eller kalium' kan anvendes i flytende ammoniakk istedenfor natriumamid. Et egnet magnesium-alkadiyn-derivat kan fremstilles, f.eks. ved å tilsette alkadiynet til magnesiumethylbromid i et egnet oppløsningsmiddel som ether eller tetrahydrofuran.
Noe mindre enn 1 moldel av 17-oxo-steroidmaterialet kan bekvemt anvendes, og om ønskes, kan det tilsettes i et vannfritt ikke-hydroxylisk organisk oppløsningsmiddel som ether eller tetrahydrofuran, til den fremstilte oppløsning eller suspensjon av metall-alkadiyn-derivatet in situ. Efter at tilsetningen er fullstendig, kan blandingen omrøres under tilbakeløp, f.eks. i en eller flere timer, og ammoniumklorid eller annet egnet reagens kan så tilsettes-for å frigjøre det ønskede produkt fra dets metålldefivat. Ammoniakk, når det er tilstede, kan tillates å fordampe, og blandingen kan opparbeides ved kjente metoder. Det urene produkt kan renses ved kromatografi og/eller krystallisasjon fra et egnet oppløsningsmiddel efter ønske.
Foreliggende fremgangsmåte er mere fordelaktig enn den i soknad nr. 'I63.623 idet 17a-alka-1', 3 ' -diynyl -17|3-hydroxy-steroidene fåes direkte fra 17-oxo-steroid-utgångsmaterialené i et enkelt trinn og i bedre utbytte.
Det vil være åpenbart at 17a-alka -13' -diynyl-17)3-hydroxy - steroidene kan overføres i de tilsvarende 17(3-alkoxy-steroider,. ved f.eks. en fremgangsmåte i likhet med den som er beskrevet i belgisk patent nr. 636.603, ved hvilken 17a-alka-l' ,3 ' -diynyl-17(3-hydroxy - steroidet i et passende vannfritt ikke-hydroxylisk organisk oppløs-ningsmiddel, som tetrahydrofuran, tilsettes til natriumamid i flytende ammoniakk ved ca. -6o°C, fulgt f.eks. efter 10 minutter til 2 timer av det passende alkylhalogenid, fortrinnsvis et jodid. Blandingen omrøres i 1 time ellér lengre og opparbeides på vanlig måte. Det dannede 17a-alka -1',3' -diynyl-17|3-alkoxy-steroid kan renses ved kromatografi og/eller krystallisasjon fra et passende oppløsnings-middel ..
Noen av fremgangsmåteproduktene kan, når de krystalliseres fra organiske oppløsningsmidler, fåes i form av krystaller inneholdende krystall-oppløsningsmiddel. Når ønskes, kan slikt krystall-oppløs-hingsmiddel' i det vesentlige fjernes ved vanlige metoder, som oppvarmning av de oppløsningsmiddelholdige krystaller ved forhøyede tempera-turer og nedsatte trykk, eller ved sublimasjon i vakuum.
Der skal så gis noen eksempler for å belyse foreliggende fremgangsmåte.
Eksempel 1
17a- penta- l', 3'- diynyl- 3- methoxy- østra- 1, 3. 5( lO^- trien- 17B- ol
12,3 g 1,4-diklorbut-2-yn ble tilsatt dråpevis under omrøring ' til natriumamid (fremstilt frå 7,Q g natrium og et spor av ferrinitrat) i 250 ml flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 15,5 9 methyljodid. Blandingen ble omrørt under til-bakeløp i 3 timer, avkjølt til -70°C og natriumamid (fra 2,3 9 natrium og et spor av ferrinitrat) i 150 ml flytende ammoniakk ble tilsatt. Blandingen ble omrørt-i 30 minutter under oppvarmning til tilbakeløpstemperaturen, 10,0 g østron-3-methylether i 300 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble tilsatt under tilbake-løp i 1,5 timer. Fast ammoniumklorid ble tilsatt, ammoniakken fikk lov til å fordampe, og residuet ble ekstrahert med ether. Ether-oppløsningen ble inndampet under nedsatt trykk, og steroidproduktet ble renset ved kromatografi på aluminiumoxyd, eluering med blandinger av petrolether og toluen, hvilket ga 17a-penta-1',3'-diynyl-3-methoxy-østra-1,3,5(10)-trien-17P-ol, [a]^<9> -50° (c = 0,998 i dioxan); ^ 279 nm (£, 2030) , 287 nm (E , 1940); V max^ 36°7' 2240, 1609, 1592 cm"1; V °S2 1253, 1043 cm"1, smp. 131,5°C. 1U3>C ■ . 17a- penta- 1' . 3' - diynyl- 3 . 17( 3- dimethoxv- østra- l. 3 . 5( 10) - t rien 3,4 g 17a-penta-l<*>,3'-diynyl-3-methoxy-østra-1,3,5(10)-trien-17|3-ol i lOO ml vannfri tet rahydrof uran ble tilsatt dråpevis til natriumamid (fra 0,46 g natrium i et spor av ferrinitrat) i 150 ml flytende ammoniakk ved ca. -70°C, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. 3,0 g methyljodid i IO ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved ca. -60°C i 3 timer og helt på is. Steroidproduktet ble ekstrahert med ether og renset ved kromatografi på aluminiumoxyd, eluering med toluen og ved krystallisasjon fra methanol, hvilket ga 17a-pent a-1 • , 3 * -diynyl-3 ,17(3-dimethoxy-øst ra - l,3,5(lO)-trien som farveløse nåler, smp. 117,5°C, [a]^ -62° (c = 0,24 i dioxan); A J^ °H 278 nm (g , 2040) ; A f*°H 286 nm (6. 1910); vjujol 2283 ^-1. Eksempel <L 17a- penta- 1' ., 3' - divnyl- 3- methoxy- østra- 2 , 5( 101 - dien- 17B- ol
12,3 g 1 ,4-diklorbut-2-yn ble tilsatt dråpevis under omrøring til natriumamid (fra 7,2 g natrium og et spor ferrinitrat) i 250 ml flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter IO minutter, av 16,5 g methyljodid. Blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 3 timer, avkjølt til -70°C, og natriumamid (fra 2,3 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 150 ml flytende ammoniakk ble tilsatt. Blandingen ble omxørt i 10 minutter under oppvarmning til tilbakeløpstemperatur, 10,0 g 3-methoxy-østra-2,5(10)-dien-17-on i 200 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt , og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 1,5 timer. Fast nat riumklorid ble tilsatt, ammoniakken fikk lov til å fordampe, og residuet ble ekstrahert med ether. Etheroppløsningen ble inndampet ved nedsatt trykk, og steroidproduktet ble renset ved kromatografi på nøytralt aluminiumoxyd under eluering med toluen, hvilket ga 17a-penta-l<*> ,<3*>-di<y>n<y>l-3-methoxy-østra-2,5(10)-dien-176-ol> cc~\ 3602, 2254, 1696, 1665 cm i ±.
inax .
17a- Penta- l', 3'- diynyl- 19- norandrost- 4- en- 178- ol- 3- on
3,97 g 17a-penta-l•,3'-diynyl-3-methoxy-østra-2,5(10)-dien-176-ol i 150 ml methanol ble behandlet ved 6o°C i 15 minutter med 75 ml 3N vandig saltsyre. Oppløsningen ble avkjølt og helt i isvann, og
det dannede bunnfall ble oppsamlet, vasket med vann, tørret og renset ved kromatografi på aluminiumoxyd under eluering med toluen, og ved krystallisasjon fra ether, hvilket ga 17a-penta-1',3 *-diynyl-19-norandrost-4-en-17B-ol-3-on som farveløse nåler, smp. 117.5 C, [a]^<7> -94° (c = 1,28 i dioxan); h 239 nm (£, 16.150);
v) 4 36o9, 2242, 1677, 1622 cm-1.
maxT
17a- penta- 1', 3'- diynyl- 3, 178- dimethoxy- østra- 2. 5( 10)- dien
12,5 g 17a-penta-l',3'-diynyl-3-methoxy-østra-2,5(IO)-dien-178-01 i 130 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til kraftig omrørt natriumamid (fra 2,5 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 300 ml flytende ammoniakk ved -70°C, fulgt, efter 30 minutter, av 20 g methyljodid i 45 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt i 2 timer under gradvis oppvarmning til tilbakeløpstemperatur. Blandingen ble helt i is, og st eroidprodukt et ble utvunnet ved ether-ekstraksjon, hvilket ga amorft 17a-penta-1',3'-diynyl-3,176-dimethoxy-østra-2,5(10)-dien,
^CC14 2240, 1697, 1667 cm"1, VCS2 1220, IO96 cm"<1>.
wmax7 max.
17a- Penta- 1', 3'- diynyl- 173- methoxy- 19- norandrost- 4- en- 3- on
9,3 g 17a-penta-1',3<*->diynyl-3,17B-dimethoxy-østra-2,5(lO)-dien i 700 ml methanol ble behandlet ved 6o°C i 15 minutter med 175 ml 3N vandig saltsyre. Oppløsningen ble avkjølt og helt i isvann, og det dannede bunnfall ble ekstrahert med ether, utvunnet ved for-
dampning av etheren og renset ved kromatografi på aluminiumoxyd under eluering med toluen, og ved krystallisasjon fra vandig aceton, hvilket ga I7a-penta-l* , 3 ' -diynyl-17(3-methoxy-19-androst -4-en-3-on, occl4 2243, 1678, 1620 cm"1.
Kmax7 '
17a- penta- l', 3*- diynyl- østr- 5( IO)- en- 17B- ol- 3- on
En oppløsning av 0,9 9 vannfri oxalsyre i 18 ml vann ble tilsatt til 1,2 g I7a-penta-l<*>,3'-diynyl-3-methoxy-østra-2,5(10)-dien-17B-0I i 180 ml methanol, og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 1 time. 400 ml ether ble tilsatt, blandingen ble rystet med vandig natriumbicarbonatoppløsning og derpå med vann, tørret og etheren avdrevet under nedsatt trykk. Rensning ved kromatografi på nøytralt aluminiumoxyd under eluering med toluen, ga 17a-penta-1',3'-diynyl-østr-5(10)-en-17B-ol-3-on, VCC14 3600, 2245, 1722 cm"<1>.
Eksempel 3
17a- hexa-1' , 3 1 - diynyl- 3- methoxy- øst ra- 1, 3, 5( IO)- trien - 17B - ol
5,3 g hexadiyn (J. B. Armitage, E. R. H. Jones og M. C. Whiting, J. Chem. Soc. , 1952, 1993) ble tilsatt til natriumamid (fra 1,6 g
natrium og et spor av ferrinitrat) i 200 ml omrørt flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 11,O g østron-3-methylether i 300 ml vannfri tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt under
tilbakeløp i 2 timer. 4,0 g fast ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Steroidproduktet ble utvunnet ved ekstraksjon med ether og rensning ved kromatografi på en aluminiumoxydkolonne under eluering med toluen/etherblandinger, og ved krystallisasjon fra hexan, hvilket ga I7a-hexa-1',3'-diynyl-3-methoxy-øst ra-1,3,5(10)-trien-176-ol, [a]<30> -50° (c = 1,32 i dioxan); Ama?" 278 ™ <2>S70); A-xH 287 - (V 1960); ^ SS" 219 ™
(6, 10.000); A inf 258 nm (6 , 634); V^4 3600, 2240, l609, 1497 cm ; oCS2 1256, 1238, 1042 cm-1, smp. 66 - 69<6>C.
'max.
17a- hexa- l', 3•- diynyl- 3, 176- dimethoxy- østra- 1, 3, 5( IO)- trien
7,5 g 17a-hexa-l',3'-diynyl-3-methoxy-østra-l,3,5(10)-trien-176-ol i 200 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til om-rørt natriumamid (fra 0,70 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 200 ml flytende ammoniakk ved ca. -6o°C, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. 2 ml methyljodid i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved ca. -6o°C i 2 timer og helt på is. Steroidproduktet ble ekstrahert med ether og renset ved kromatografi på aluminiumoxyd under eluering med toluen, og ved krystallisasjon fra methanol, hvilket ga 17a-hexa-1 *,3'-diynyl-3,176-dimethoxy-østra - 1,3,5 (IO)-trien, som nåler N.M.R. 6,23 T (176-OMe) , 6,6oT (3-OMe), 9,136 r (18 Me), X^f 278 nm (6, 2o45) , X 287 nm (£,.1925);
f*n max. , a _,max.
* rith 2242, I609, 1498 cm ; ^5?2 1098 cm X, smp. 80,5 C,
[a]p -53° (c = 0,22 i dioxan).
Eksempel 4
17a- penta- 1', 3'- diynyl- androst- 5- en- 36, 176- dion
12,3 9 1,4-diklorbut-2-yn ble tilsatt dråpevis under omrøring til natriumamid (fra 7,0 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 250 ml flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 17,5 g methyljodid. Blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 3 timer, avkjølt til -70°C, og natriumamid (fra 2,3 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 150 ml flytende ammoniakk ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 30 minutter under oppvarmning til tilbakeløpstem-peratur, 10 g androst-5-en-3B-ol-17-on i 250 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 1,5 timer. Fast ammoniumklorid ble tilsatt, ammoniakken fikk lov til å fordampe, og residuet ble ekstrahert med ether. Etheroppløsningen ble inndampet ved nedsatt trykk, og steroidproduktet ble renset fra benzen og derpå fra vandig methanol, hvilket ga 17a-penta-1 *,3'-diynyl-androst-5-en-3B,178-diol som farveløse plater, smp. 236°C, [a]26 -167° (c = 0,90 i dioxan); X 227 nm (£ , 332); 241 nm
(É, 338); 254,5 nm (£ , 202); ^^ 3490, 2230, 1045 cm"1.
338); 254,5 x 202); III a X. , 3490, 2230, 1045
17a- penta- 1', 3'- diynyl- androst- 4~ en- 17B- ol- 3- on
En blanding av 2,0 g 17a-penta-1 *,3'-diynyl-androst-5-en-3B,17B-diol, 1,7 g aluminiumisopropoxyd, 50 ml cyclohexanon og 50 ml vannfri toluen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, avkjølt, rystet med 75 ml mettet Rochelle-saltoppløsning, og blandingen ble dampdestillert i 3 timer. Efter avkjøling ble et fast bunnfall oppsamlet og renset ved krystallisasjon fra petrolether/aceton som glinsende plater, smp. 134,5°C, A 24l nm ( c, 14-900);
27 o max. *
[a]D' -45 (c = 1,20 i dioxan); N.M.R. 4^4T (4-C) , 8,06T (= CMe) , 8,8lT (19-Me), 9,12T (18-Me).
Eksempel 5
17a- pent a - 1' , 3 ' - diynyl - 4- methyl - øst ra - 1, 3 , 5 ( 10) - t rien - 17( 3 - ol
12,3 g 1,4-diklor-but-2-yn ble tilsatt dråpevis under omrøring til natriumamid (fra 7,0 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 250 ml flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 15,5 g methyljodid. Blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 3 timer, avkjølt til -70°C, og natriumamid (fra 2,3 9 natrium og et spor av ferrinitrat) i 150 ml flytende ammoniakk ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 30 minutter under oppvarmning til tilbakeløps-temperatur, 10,0 g 4-methyl-østra-1,3,5(10)-trien-17-on i 300 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer. Fast natriumklorid ble tilsatt, ammoniakken fikk lov til å fordampe, og residuet ble ekstrahert med ether. Etheroppløsningen ble inndampet ved nedsatt trykk, og steroidproduktet ble renset ved kromatografi på aluminiumoxyd under eluering med toluen, og ved krystallisasjon fra methanol, hvilket ga 17a-penta-1* ,3'-diynyl-4-methyl-østra-1,3,5(10)-trien-178-ol, smp. 192,5°C, [a]<27> -46°C (c = 119 i dioxan). Eksempel 6 I7a- Penta- 1', 3'- diynyl- 138- ethyl- 3- methoxy- gona- 1, 3, 5( 10)- trien- 170- ol
2,46 g 1,4-diklor-but-2-yn ble tilsatt dråpevis under omrøring til natriumamid (fra 1,4 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 6o ml
flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 3,1 g methyljodid. Blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 3 timer, avkjølt til -70°C, og natriumamid (fra 0,46 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 30 ml flytende ammoniakk ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 15 minutter under oppvarmning til tilbakeløpstemperatur, 2,0 g 138-ethyl-3-methoxy-gona-l,3,5(10)-trien-17-on (Herchel Smith et al, J. Chem. Soc. , 1964, 4472) i 75 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 1,5 timer.
Fast ammoniumklorid ble tilsatt, ammoniakken fikk lov til å fordampe, og residuet ble ekstrahert med ether. Etheroppløsningen ble inndampet under nedsatt trykk, og steroidproduktet ble renset ved kromatografi på aluminiumoxyd under eluering med toluen, hvilket ga 17a-penta-l•,3<*->diynyl-136-ethyl-3-methoxy-gona-1,3,5(10)-trien-176-ol><*mSH> 2?8'5 ™» (£» 1925>' ^ma2<H> 287 ™ 18l5> '
3612, 2245, 1610, 1594 cm"1.
på tilsvarende vis kan (dl)-3-methoxy-18-ethyl-østra-1,3 , 5 (10)-trien-17-on (H. Smith et al., J. Chem. Soc. 1964, 4472) behandles ved fremgangsmåten i dette eksempel, hvorved man får (dl)-l7a-(penta - 1 • , 3' -diynyl) -3-methoxy -18-ethyl-øst ra -1,3 ,5 (10) -t rien-176-ol.
Eksempel 7
17a- fhexa-1', 3'- diynyl)- 5a- androst- 2- en- 176- ol
4,0 g hexa-1,3-diyn ble tilsatt til lithiumamid (fra 0,28 g lithium og et spor av ferrinitrat) i l6o ml omrørt flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 5,97 g 5a-androst-2-en-17-on (J. iriarte, G. Rosenkranz og F. Sondheimer, J. Org. Chem., 1955, 20, 542) i 250 ml vannfritt tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer. Fast ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Vann ble tilsatt,
og steroidproduktet ble isolert ved ekstraksjon med ether. Rensning ved krystallisasjon fra methanol ga 17a-(hexa-1* ,3*-diynyl)- 5a -androst -2-
en-178-ol, smp. 70°C , som var identisk med produktet fra eksempel 20.
Eksempel 8
I7a- Penta- 1', 3'- diynyl- østra- 1, 3, 5( IO)- trien- 176- ol
4,1 g 1,4-diklorbut-2-yn ble tilsatt dråpevis under omrøring til natriumamid (2,3 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 100 ml flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 5,2 g methyljodid. Blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2,5 timer, avkjølt til -70°C, og natriumamid (fra 0,8 9 natrium og et spor av ferrinitrat) i 50 ml flytende ammoniakk ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 15 minutter under oppvarmning til tilbakeløpstemperatur,
3,0 g østra-l,3,5(lO)-trien-17-on i 100 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 1,5 timer. Fast ammoniumklorid ble tilsatt, ammoniakken fikk lov til å fordampe, og residuet ble ekstrahert med ether. Etheroppløsningen ble inndampet under nedsatt trykk, og steroidproduktet ble renset ved kromatografi på aluminiumoxyd under eluering med toluen, hvilket ga 17a-penta - 1•,3'-diynyl-østra-1,3,5(10)-trien-170-ol, A <E*0H> 266,5 nm (£> 452); A^3X<H> 274 nm (£, 435); ^^4 3605* '2240 cm<-1>.
Eks empe1 9
17a- penta- l', 3'- diynyl- 5a- androst- 2- en- 17g- ol
2,95 g 1,4-diklorbut-2-yn ble tilsatt dråpevis under omrøring til natriumamid (fra 1,65 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 75 ml flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av
3,7 g methyljodid. Blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 3 timer, avkjølt til -70°C, og natriumamid (fra 0,55 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 35 ml flytende ammoniakk ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 15 minutter under oppvarmning til tilbakeløpstemperatur,
2,38 g 5a-androst-2-en-17_on (J. Iriarte, G. Rosenkranz og F. Sondheimer, J. Org. Chem., 1955, 20, 542) i 70 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 1,5 timer. Fast ammoniumklorid ble tilsatt, ammoniakken fikk lov til å fordampe og residuet ble ekstrahert med ether. Etheroppløsningen ble inndampet ved nedsatt trykk, og steroidproduktet ble renset ved kromatografi på aluminiumoxyd under eluering med toluen, hvilket ga 17a-penta-1',3*-diynyl-5a-androst-2-en-17B-ol, ^4 3603, 2242 cm ,
utnH max.
Amax. 234 (£' 362) 241 nm (£' 369)' 256 ^92)..
Eksempel 10
17a- penta- l', 3'- diynyl- 3- methoxy- 7a- methyl- østra- l, 3, 5( 10)- trien- 173- ol
7a-methyl-østron-3-methylether (hollandsk patent nr. 6415016) ble behandlet ved fremgangsmåten i eksempel 1, hvorved man fikk 17a-penta-1',3'-diynyl-3-methoxy-7a-methy1-østra-1,3,5(10)-trien-170-ol. Eksempel 11 17a- pent a- 1', 3'- diynyl- 7a- methyl- øst ra- 1, 3, 5( IQ)- trien- 3, 173- diol 7a -met hyl -øst ron (hollandsk patent nr. 6415016) ble behandlet ved fremgangsmåten i eksempel 33, hvorved man fikk 17a-penta-1',3'-diynyl-7a-methyl-øst ra-1,3,5(10)-trien-3,17P"diol. Eksempel 12 (dl)-17a-(hexa-1",3 *-diynyl)-3-methoxy-18-methyl-øst ra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-17B-ol 4,3 g hexa-1,3-diyn ble tilsatt til natriumamid (fra 1,3 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 500 ml omrørt flytende ammoniakk under tilbakeløp. Efter 5 minutter ble 5 g (dl)-3-methoxy-18-methyl-østra-1 ,3,5(10) ,8(9)-tetraen-17-on (H. Smith et al., J. Chem. Soc, 1964, 4472) i 200 ml vannfri tetrahydrofuran tilsatt, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer. Fast ammoniumklorid ble tilsatt, ammoniakken fikk lov til å fordampe, og steroidproduktet ble isolert med ether. Krystallisasjon fra lett petroleum ga (dl)-17a-(hexa-1* ,3'-diynyl)-3-methoxy-18-methy1-øst ra-1,3,5(10) ,8(9)-tetraen-173-01, smp. 135,5°C, A^°<H> 223,5 nm (£, 15-300) og 279 nm Hia X. • (€, 17.900). på tilsvarende vis kan (dl)-3-methoxy-18-ethyl-østra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-17-on (H. Smith et al., J. Chem. Soc. 1964, 4472) behandles ved fremgangsmåten i dette eksempel for å få (dl)-17a-(hexa-1•,3•-diyny1)-3-methoxy-18-ethyl-østra-1,3,5(10),8(9)-tet raen-17B-ol. Eksempel 13 (dl)-17a-(hexa-1',3•-diynyl)-3-methoxy-18-methyl-8a-østra-1,3,5(10)-trien- 17B- ol 5,0 g (dl)-3-methoxy-18-methyl-østra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-17-on (H. Smith et al., J. Chem. Soc. 1964, 4472) i 250 ml benzen ble hydrogenert i nærvær av 2,5 g 0,5%-ig palladium-på-trekull-katalysa-tor inntil opptagelsen av hydrogen var fullstendig. Produktet ble isolert og krystallisert fra methanol, hvorved man fikk (dl)-3~ methoxy-methyl-8a-østra-1,3,5(10)-trien-17-on, nåler, smp. 96,5°C, A<E>!S<H> 27<8> nm (£ , 2.220) og 286 nm l£, 2.140). rn 3 x ■ 4,3 g hexa-1,3-diyn ble tilsatt til natriumamid (1,27 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 300 ml omrørt flytende ammoniakk under tilbakeløp. Efter 5 minutter ble 5 g av det foregående 17-keton i 200 ml vannfri tetrahydrofuran tilsatt, og blandingen omrørt under tilbakeløp i 2 timer. Fast ammoniumklorid ble tilsatt, ammoniakken fikk lov til å fordampe, og produktet ble.isolert med ether. Krystallisasjon fra methanol ga (dl)-17a-(hexa-l'y3'-diynyl)-3-methoxy-18~ methyl-8a-østra-l,3,5(10) -trien-170-ol, smp. 130°C,A<Et0H> 221 nm in 3 x • (£ , 9.640), 226 nm (£, 9-530), 278 nm (£, 2.100) og 287 nm ( £, 2.000). Eksempel 14 l7a-(5'-cyclopropylpenta-1',3'-diynyl)-3-methoxy-østra-1,3,5(10)-trien- 173- ol 5 g 5-cyclopropylpenta-l,3-diyn (fremstilt fra cyclopropyl-methylbromid og mononatriumbutadiyn i flytende ammoniakk ble tilsatt til natriumamid (fra 1,2 g natrium og et spor av ferrinitrat) ble omrørt i 250 ml flytende ammoniakk under tilbakeløp. Efter 5 minutter ble 7 9 østron-3-methylether i 200 ml vannfri tetrahydrofuran tilsatt, og blandingen omrørt under tilbakeløp i 2 timer. 3 g fast ammoniumklorid ble tilsatt, ammoniakken fikk lov til å fordampe, og steroidproduktet ble isolert ved ekst raksjon med ether. En benzen-oppløsning av produktet ble ført gjennom en kolonne med aluminiumoxyd, og de senere fraksjoner ble krystallisert fra ether-hexan, hvorved man fikk 17a-(5'-cyclopropylpenta-1' ,3'-diynyl)-3-methoxy-østra - l,3,5(10)-trien-17B-ol som nåler, smp. 73,5°C, [a]<21> -39° (c = 1,3 i kloroform), A^a^ 278 ^ (£' 2-020) °9 286 ^ (€ » 1-930). Eksempel 15 17a-( 5'- cyclopropylpenta- 1', 3'- diynyl)- 19- norandrost- 4- en- 17B- ol- 3- on 5 g 5-cyclopropylpenta-1,3-diyn (fremstilt fra cyclopropyl-methylbromid og mononatrium-butadiyn i flytende ammoniakk, ble tilsatt til natriumamid (fra 1,2 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 250 ml omrørt flytende ammoniakk under tilbakeløp. Efter 5 minutter ble 7 g 3-methoxy-østra-2,5(10)-dien-17-on i 200 ml vannfri tetrahydrofuran tilsatt, og blandingen omrørt under tilbakeløp i 2 timer. Fast ammoniumklorid ble tilsatt, ammoniakken fikk lov til å fordampe, og steroidproduktet ble isolert med ether. En oppløsning av produktet i 100 ml methanol og 25 ml 2N saltsyre ble oppvarmet i 20 minutter ved 6o°C og derpå helt i koldt vann. Krystallisasjon av bunnfallet fra aceton ga 17a-( 5'-cyclopropylpenta-1 * ,3'-diynyl)-19-norandrost-4-en-17-ol-3-on prismer, smp. 244,5°C, [a]<21> -82° (c = 1,07 i kloro-<f>°<rm>)' ^<max>" 239 nm (£' l6-900).D Eksempel 16 17a-( n- nona- 1', 3'- diynyl)- 3- methoxy- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 178- ol 7 g n-nona-1,3-diyn (fremstilt fra n-amylbromid og mononatrium-butadiyn i flytende ammoniakk) ble tilsatt til natriumamid (fra 1,2 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 250 ml omrørt flytende ammoniakk under tilbakeløp. Efter 5 minutter ble 7»1 9 østron-3-methylether i 2O0 ml vannfri tetrahydrofuran tilsatt, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer. Fast ammoniumklorid ble tilsatt, ammoniakken fikk lov til å fordampe, og steroidproduktet ble isolert med ether.
En oppløsning av produktet i benzen ble ført gjennom en kolonne med 100 g aluminiumoxyd, og de senere fraksjoner ble krystallisert fra ether-hexan, hvorved man fikk 17a-(n-nona-1',3'-diynyl)-3-methoxy-østra-l,3,5(10)-trien-173-ol, nåler, smp. 77°C, [a]<22> -4l° (c = O,95 i klor<o>form), A^ax 278 nm (£' 1-97°) og 287 ^ (£' 1- 900).
Eksempel 17
17a-( n- no na- 1', 3'- diynyl)- 19- norandrost- 4- en- 173- ol- 3- on
5,6 g n-nona-1,3-diyn (fremstilt fra n-amylbromid og mono-nat r ium -but a diyn i flytende ammoniakk) ble tilsatt til natriumamid (fra 0,96 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 200 ml omrørt flytende ammoniakk under tilbakeløp. Efter 5 minutter ble 5,7 9 3-methoxy-østra-2,5(IO)-dien-17-on i 200 ml vannfri tetrahydrofuran tilsatt, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer. Fast ammoniumklorid ble tilsatt, ammoniakken fikk lov til å fordampe, og steroidproduktet ble isolert med ether. En oppløsning av produktet i
100 ml methanol og 25 ml 2N saltsyre ble oppvarmet i 20 minutter ved 60°C og så helt i koldt vann. Krystallisasjon av bunnfallet fra aceton ga 17a-(n-nona-1 * ,3*-diynyl)-19-norandrost-4-en-178-ol-3-on, prismer, smp. 203°C, [a]<22> -77° (c = 0,95 i kloroform), A JJ<*>°" 2^° ^
(£ , 16.700) .
Eksempel 18
17a-( hexa- 1' , 3'- diynyl)- øst ra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 173- diol
5,0 g hexa-1,3-diyn ble tilsatt til natriumamid (fra 1,15 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 200 ml omrørt flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt efter 5 minutter av 7,5 g østron i 320 ml vannfri tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer. Fast ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Vann ble tilsatt, og steroidproduktet ble isolert ved ekstraksjon med ether. 2,3 g uforandret østron ble fjernet fra produktet ved krystallisasjon fra methanol. Rensning av morlut-materialet fra benzen ga 17a-(hexa-1« ,3'-diynyl)-østra-1,3,5(10)-trien-3,178-diol, smp. 129°c, [a]<22> -46° (c = 1,33 i dioxan);
*max. 281 ^ (€' 2-°80), 286 nm (£, 1.890).
Eksempel 19
17a- fhexa- 1', 3'- diynyl)- androst- 5- en- 3B, 178- diol
7,1 g hexa-1,3-diyn ble tilsatt til natriumamid (fra 1,64 9 natrium og et spor av ferrinitrat) i 300 ml omrørt flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 10 g androst-5-en-36-ol - 17-on i 150 ml vannfri tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 3,5 timer. Fast natriumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Vann ble tilsatt, og steroidproduktet ble utvunnet ved ekst raksjon med ether. Rensning ved krystallisasjon fra diklormethan og fra ethylacetat ga 17a-(hexa-1<*>,3<*->diynyl)-androst-5-en-36,176-diol som nåler, tørret ved 80°C, i vakuum, smp. 144 - l45°C, [a]<2>^ -159° (c = 0,60 i dioxan).
Eksempel 20
17a-( hexa- l', 3'- diynyl)- 5a- androst- 2- en- 176- ol
3,0 g hexa-1,3-diyn ble tilsatt til natriumamid (fra 0,69 9 natrium og et spor av ferrinitrat) i 120 ml omrørt, flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 4,5 g 5a-androst-2-en-17-on (J. Iriarte, G. Rosenkranz og F. Sondheimer, J. Org. Chem. 1955, 20, 542) i 190 ml vannfri tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 3 timer. Fast ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Vann ble tilsatt, og steroidproduktet ble isolert ved ekstraksjon med ether. Rensning ved krystallisasjon fra methanol ga 17a-(hexa-1 *,3'-diynyl)-5a-androst-2-en-176-ol, smp. 70°C, [a]<21> -28,5° (c =0,70 i dioxan);^Et0H 234 nm i-' rn3x • (6, 379), 241 nm (g , 382), 256 nm (e , 505) . Eksempel 21 17a-(hexa-1',3•-diynyl)-3-methoxy-1-methyl-øst ra-1,3,5(IO)-trien-3- 7P- Q1
2,2 g hexa-1,3~diyn ble tilsatt til natriumamid (fra 0,6 g natrium og et spor av ferrinitrat) i lOO ml omrørt flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 1-methyl-østron-3-methylether (A. S. Dreiding, W. J. Pummer og A. J. Tomasewski,
J. Amer. chem. Soc, 1953, 7J5» 3159) i 130 ml vannfri tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer. Fast ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Vann ble tilsatt, og steroidproduktet ble isolert ved ekstraksjon med ether og renset ved krystallisasjon fra methanol, hvorved man fikk 17a-(hexa-1•,3'-diynyl)-3-methoxy-1-methyl-østra-1,3,5(10)-trien-176-ol, smp. 147°C, [a]<21> -27° (c = 1,38 i dioxan); >)^4 3608,
2250 cm" .
Eksempel 22
17a-( hexa- 1', 3'- diynyl)- 176- hydroxyandrosta- 1, 4- dien- 3- on
4,0 g hexa-1,3-diyn ble tilsatt til natriumamid (fra 0,825 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 250 ml flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 5 g androsta-1,4-dien-3,17-dion i 200 ml vannfri tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer, 3 g ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Vann ble tilsatt til residuet, og steroid-
produktet ble isolert med ether. Det ble renset ved kromatografi på aluminiumoxyd, fulgt av omkrystallisasjon fra en blanding av aceton og hexan, hvorved man fikk 17a-(hexa-1',3'-diynyl)-170-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on, smp. 200°C, [cl]<22> =20,9° (kloroform),
*maS<H> 243 ™ (£' l4-900).
Eksempel 23
17a-( hexa- 1', 3'- diynyl)- 176- hydroxy- androst- 4- en- 3, 11- dion
4,9 g hexa-1,3-diyn ble tilsatt til natriumamid (fra 1,35 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 250 ml omrørt flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 10,1 g 3-ethoxy-androsta-3,5-dien-ll,17-dion (C. W. Marshall, J. W. Ralls, F. J. Raunders og B. Riegel, J. Biol. Chem. 1957, 228, 339) i 325 ml vannfri tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 5 timer. Fast ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Vann ble tilsatt, og steroidproduktet ble isolert ved ekstraksjon med ether og behandlet i 300 ml methanol med 15 ml 4N saltsyre i 1 time ved værelsetemperatur. Methanoloppløsningen ble helt i vann, og bunnfallet ble oppsamlet og tørret. Rensning fra ether/hexan ga 17a-(hexa-1',3'-diynyl)-176-hydroxy-androst-4-en-3,11-dion som nåler, tørret i vakuum ved 110°C, smp. 127°C, [a]<2>"' +73°
(c = 1,04 i dioxan); A^°" 237 nm (€ » X5-5O0).
Eksempel 24
17a-( hexa- 1•, 3'- diynyl)- øst ra- 1, 3, 5( IO)- trien- 176- ol
1,0 g hexa-1,3-diyn ble tilsatt til natriumamid (fra 0,3 9 natrium og et spor av ferrinitrat) i 50 ral omrørt flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 1,3 g østra-1,3,5(10)-trien-17-on i 50 ml vannfri tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 3 timer. Fast ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Vann ble tilsatt, og steroidproduktet ble isolert ved ekstraksjon med ether. Rensning ved kromatografi på aluminiumoxyd under eluering med toluen og omkryst allisa sjon fra ether/hexan ga 17a -( hexa-1', 3' -diynyl) - østra-l,3,5(10)-trien-17B-ol, smp. 184°C, [a]<22> -58,5° (c = 1,23 i dioxa<n>), <A>^aS<H> 2Z|2 nm (S ' 459 > ' 257 (fc ' 535) ' 266 nm <f ' 54) ' 273 nm (£, 535). Eksempel 25 17a-( penta- l', 3'- diynyl)- 3- methoxy- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 176- ol
1,0 g 1,4-diklor-pent-2-yn (C. L. Cook, E. R. H. Jones og
M. C. Whiting, J. Chem. Soc, 1952, 2883) ble tilsatt dråpevis til natriumamid (fra 0,33 9 natrium og spor av ferrinitrat) i 33 ml flytende ammoniakk, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 1,5 timer. Mere natriumamid (fra 0,l6 g natrium) i 33 ml flytende ammoniakk ble tilsatt, fulgt, efter 5 minutter, av 2,3 g østron-3-methylether i 75 ml vannfri tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt i 4,5 timer, behandlet med 2 g ammoniumklorid og helt i isvann. Steroidproduktet ble isolert ved ekstraksjon med ether og renset ved kromatografi på aluminiumoxyd under eluering med toluen, og ved krystallisasjon fra petrolether, hvilket ga 17a-(pent a-1' ,3 *-diynyl)-3-methoxy-østra-l,3,5(10)-trien-176-ol identisk med produktet fra eksempel 1. Eksempel 26 17a-( n- hept a- 1', 3'- diynyl)- 3- methoxy- østra- 1, 3. 5( 10)- trien- 176- ol
1,18 g ethylbromid i 10 ml vannfri ether ble langsomt tilsatt til 0,25 g magnesium i 4o ml vannfri ether, og blandingen ble omrørt under nitrogen inntil reaksjon opphørte. 1,16 g hepta-1,3~diyn i 5 ml vannfri ether ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2,5 timer ved værelsetemperatur. 1,0 g østron-3-methylether i 40 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 45 minutter og behandlet forsiktig med vandig ammoniumkloridoppløsning. ster-oidproduktet ble isolert ved ekstraksjon med ether og renset ved tynnskiktskromatografi på silicagel under eluering med toluen/ethylacetat, og ved krystallisasjon fra hexan, ga 17a-(n-hepta-1 *,3 *-di - ynyl)-3-methoxy-østra-1,3,5(10)-trien-176-ol, identisk med produktet fra eksempel 35.
Eksempel 27
17a-( n- hepta- l', 3'- diynyl)- androst- 5~ en- 3B, 176- diol
10,05 g hepta-1,3-diyn ble tilsatt til natriumamid (fra 1,97 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 360 ml omrørt, flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 12,0 g 30-hydroxy-androst-5-en-17-on i 360 ml vannfri tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 4 timer. Fast ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Vann ble tilsatt, og steroidproduktet ble isolert ved ekstraksjon med
ether. Rensning fra methanol ga 17a-(n-hepta-1<*>,3'-diynyl)-androst-5-en-3B ,170-diol, smp. 184,5°C, [a]<26> -l6l° (c = 1,17 i dioxan).
Eksempel 28
17a-( penta- 1', 3•- diynyl)- 17B- hydroxy- 19- norandrost- 4- en- 3- on
3,35 g penta-1,3-diyn ble tilsatt til natriumamid (fra 1,1 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 200 ml omrørt flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 5,66 g 3~ ethoxy-19-norandrost-3,5-dien-17-on (C. Djerassi, L. Miramontes,
G. Rosenkranz og F. Sondheimer, J. Amer. Chem. Soc., 1953, 76,' 4092) i 180 ml vannfri tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer. Fast ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Vann ble tilsatt, og steroidproduktet ble isolert ved ekstraksjon med ether. Den erholdte, amorfe 3-ethoxy-17a-(penta-1',3'-diynyl)-19-norandrosta-3,5-dien-l7p-ol fV^4 3585, 2235, l65o, 1625, 1381 cm"<1>, V ^2 1174,
max. max.
848 cm ) ble anvendt i neste trinn av prosessen.
Foregående forbindelse i 150 ml methanol ble behandlet ved 6o°C i 15 minutter med 70 ml 3N saltsyre. Methanoloppløsningen ble helt i vann, og bunnfallet ble oppsamlet og renset fra ether, hvorved man fikk 17a-(penta-1',3 *-diynyl)-17B-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-on, identisk med produktet fra eksempel 2.
Eksempel 29
17a-( hexa- l', 3'- diynyl)- 17B- hydroxy- androst- 4- en- 3- on
2,5 g hexa-1,3-diyn ble tilsatt til natriumamid (fra 0,80 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 150 ml omrørt, flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 4,5 g 3~ ethoxy-androsta-3,5~dien-17-on i lOO ml vannfri tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2,25 timer. Fast ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Vann ble tilsatt, og steroidproduktet ble isolert ved ekstraksjon med. ether, hvilket ga amorf 3-ethoxy-17a-(hexa-1',3'-diynyl)-androsta-3,5-dien-17B-ol, som ble behandlet i 200 ml methanol med 100 ml 4N saltsyre ved 65°C i 15 minutter. Methanoloppløsningen ble helt i vann, og bunnfallet ble oppsamlet og tørret. Rensning fra carbon-tétraklorid og aceton/hexan ga krystallinsk 17a-(hexa-1',3'-diynyl)-17B-hydroxy-androst-4-en-3-on, smp. 125°C, [a]<2>/<7> -38° (c = 0,62 i dioxan); ^ Et OH 2ZfO nm (£, 14-200) inneholdende aceton. Fjernelse
max • *
av acetonet i vakuum ved 130 - 140 C ga forbindelsen i amorf til-stand, [a]<2>^ -39° (c = 0,85 i dioxan).
Eksempel 30
(dl)-17a-(hexa-1<*>,3<*->diynyl)-170-hydroxy-18-methyl-19-norandrost-4-en- 3- on
4,5 g hexa-1,3-diyn ble tilsatt til natriumamid (fra 1,3 g natrium og et spor av ferriklorid) i 2CO ml flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 10 minutter, av 4,5 g (dl)-3-methoxy-18-methyl-østra-2,5(10)-dien-16-on (H. Smith et al., J. Chem. Soc, 1964, 4472) i 50 ml vannfri tetrahydrofuran og 50 ml vannfri ether. Blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Vann ble tilsatt til residuet, og steroidproduktet ble isolert med ether. En oppløsning av produktet (dl)-17a-(hexa-l• ,3'-diynyl)-17a-hydroxy-18-methyl-3-methoxy-østra - 2,5(IO)-dion i lOO ml methanol ble behandlet ved 6o°C i 15 minutter med fortynnet saltsyre (20 ml konsentrert saltsyre og 50 ml vann).
Oppløsningen ble fortynnet med vann, og steroidproduktet ble isolert med ether. Det ble renset fra ether, hvilket ga (dl)-17a-(hexa-1 * ,3* -diynyl) -17(3-hydroxy-18-methyl-19-norandrost-4-en-3-6n , smp. <1>38°C, X <E>a°H 240 nm (6, 16.290)..
På tilsvarende måte kan (dl)-3-methoxy-18-ethyl-østra-2,5(10)-dien-17-on (H. Smith et al., J. Chem. Soc, 1964, 4472) behandles ved fremgangsmåten i dette eksempel, hvorved man får (dl)-17a-(hexa-1•,3'-diynyl)-176-hydroxy-18-ethyl-19-norandrost-4-en-3-on.
Fremstilling av utganqsmaterialet i eksempel 31
Utgangsmaterialet i eksempel 31 ble fremstilt på følgende måt e.
Til en oppløsning av natriumethoxyd (fra 20 g natrium) i
500 ml vannfri ethanol ble tilsatt, langsomt under omrøring, 151 g diethylmethylmalonat, fulgt av 174 g m-methoxybenzylbromid.
(Lapworth og Shoestring, J. Chem. Soc, 1922, 1391), og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer. Vann ble tilsatt, og produktet, isolert med ether, ble destillert under nedsatt trykk, hvorved man fikk diethyl-(m-methoxybenzyl)-methylmalonat, kp. 138 - l42°C/0,33 mm, °l <28> 1,4902.
307 g av ovenstående ester ble tilsatt langsomt til en opp-løsning av 290 g kaliumhydroxyd i 300 ml vann, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Den kolde oppløsning ble syret med konsentrert saltsyre, og det utfelte faste stoff ble oppsamlet. Krystallisasjon fra vann ga (m-methoxybenzyl)-methylmalonsyre,
smp. 146 - 147°C.
62,5 g av ovenstående syre ble oppvarmet ved 2CO°C i 2 timer og derpå destillert under nedsatt trykk, hvorved man fikk (dl)-a-(m-methoxybenzyl)-propionsyre, kp. l4o - l44°C/l mm, °l ^ 1,5218-En oppløsning av 225 g av ovenstående syre i 250 ml vannfri ether ble langsomt tilsatt til en omrørt suspensjon av 70 g lithium-aluminiumhydrid i 500 ml vannfri ether, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2. timer. Blandingen ble avkjølt, overskuddet av reagens ble spaltet ved forsiktig tilsetning av vann, fulgt av fortynnet svovelsyre. Produktet, isolert med ether, ble destillert under nedsatt trykk, hvorved man fikk (dl)-2-(m-methoxybenzyl)-propan-i-ol, kp. ll6°C/l mm,^ ^ 1,5225.
Til en avkjølt og omrørt oppløsning av 180 g av ovenstående alkohol i 300 ml vannfri benzen ble langsomt tilsatt en oppløsning av 135 9 fosfortribromid i 150 ml vannfri benzen, og blandingen ble omrørt under . t ilbakeljzSp i 4 timer. Den avkjølte oppløsning ble helt på knust is, og produktet, isolert med ether, ble destillert under nedsatt trykk, hvorved man fikk (dl)-1-brom-2-(m-methoxybenzyl)-propan, kp. 104°C/0,4 mm, " X 25 l,54o5.
Til en omrørt suspensjon av 11,4 9 magnesium i 200 ral vannfri tetrahydrofuran.ble tilsatt dråpevis 114 9 av ovenstående bromid.
Den dannede oppløsning ble helt på et overskudd av fast carbondioxyd som fikk lov til å fordampe. Vann ble tilsatt til residuet, oppløs-ningen ble syret med konsentrert saltsyre, og produktet ble isolert med ether. Destillasjon under nedsatt trykk ga (dl)-(3-(m-methoxy-benzyl )-smørsyre, kp. l52°C/0,5 mm, °2 <25> 1,5198•
En suspensjon av 43 9 av ovenstående syre og 125 ml polyfos-forsyre ble oppvarmet ved 100°C og rystet kraftig i 45 minutter.
Den dannede oppløsning ble helt på knust is og omrørt inntil et farveløst fast stoff ble erholdt. Dette ble oppsamlet og krystallisert fra lettpetroleum (kp. 4o - 6o°C), hvorved man fikk (dl)-6-methoxy-3-methyltetral-l-on, smp. 72,5°C.
En oppløsning av 25 g av ovenstående tetralon i 1-20 ml vannfri ether og 60 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt ved -20°C under nitrogen til en oppløsning av vinylmagnesiumbromid (fremstilt fra 12,5 g magnesium og 75 ml vinylbromid) i 120 ml vannfri tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved væreIsetemperatur i 30 minutter og under tilbakeløp i 90 minutter. Vannfritt ammoniumklorid ble langsomt tilsatt til den avkjølte oppløsning, og produktet ble isolert med ether. En oppløsning av produktet i 50 ml xylen ble tilsatt i løpet av 30 minutter til en under tilbakeløp kokende opp-løsning av 15 g 2-methylcyclopentan-l,3-dion i 250 ml xylen og 9 g triethylendiamin, og tilbakeløpskokningen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Det meste av xylenet ble fordampet under nedsatt trykk, vann ble tilsatt til residuet, og produktet ble isolert med ether. Krystallisasjon fra lettpetroleum (kp. 4o - 6o°C) ga (dl)-3-methoxy-7|-methyl-8(l4)-seco-østra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14,17-dion, smp. 76°C, ?l Et0H 266 nm (£ , 17.060).
max •
En oppløsning av 20 g av ovenstående diketon i 360 ml methanol og 50 ml 2N saltsyre ble kokt under tilbakeløp under nitrogen i 45 minutter og fortynnet med vann. Produktet, isolert med ether,
ble krystallisert fra ether, hvorved man fikk (dl)-3-methoxy-7|-
o E"t OH methyl-østra-1,3,5(10),8,l4-pentaen-17-on, smp. <1>53 C, X max>317 nm (£, 29.850).
15 g av ovenstående produkt ble hydrogenert i 150 ml benzen over 4 g 5%-ig palladium-calciumcarbonat. Katalysatoren ble fra-filtrert, filtratet ble inndampet til tørrhet, og residuet ble krystallisert fra methanol, hvorved man fikk (dl)-3-methoxy~7|-
o Et OH methyl-østra-1,3,5(10),8-tetraen-17-on, smp. 101,5 C, Ama^ 277 nm (E, 16.630).
Eksempel 31
(dl)-17a-(hexa-1' ,3'-diynyl)-3-methoxy- J|-methyl-øst ra-1,3,5(IO),8-tetraen- 17B- ol
2,5 g hexa-1,3-diyn ble tilsatt til natriumamid (fra 0,7 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 200 ml flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 1,2 g (dl)-3-methoxy-7|-methyl-østra-1,3,5(10),8-tetraen-17-on i 50 ml vannfri tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Vann ble tilsatt til residuet, og steroidproduktet ble isolert med ether. Kromatografi av produktet på aluminiumoxyd, fulgt av krystallisasjon fra ether-lettpetroleum (kp. 4o - 6o°C) ga (dl)-17a-(hexa-1' ,3 *-diynyl)-3-methoxy-7|-methyl-østra-l,3,5(10) , 8-tet ra en-17(3-ol , smp. 122°C, *<max>" 277 ™ (6' 19-300). Eksempel 32 3-(2'-diethylamino-ethoxy)-17a-(hexa-1',3'-diynyl)-øst ra-1,3,5(10)-tr xen- 170-ol
0,75 g hexa-1,3-diyn ble tilsatt til natriumamid (fra 0,21 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 100 ml omrørt, flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 1,85 g 3~(2<*->diethylaminoethoxy)-østra-1,3,5(10)-trien-17-on (F. Bergel og A. R. Todd, Biochem. Journal, 1938, 3.2, 2145) i 65 ml vannfri tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer. Fast ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Vann ble tilsatt, og steroidproduktet ble isolert ved ekstraksjon med ether. En etheroppløsning av produktet blé rystet med 150 ml 2N vandig saltsyre. Det vandige skikt ble fraskilt og gjort alkalisk, og steroidproduktet ble utvunnet ved ekstraksjon med ether, hvilket ga 3-(2 *-diethylamino-ethoxy)-17a-hexa-l',3 *-diynyl)-østra-l,3,5(10)-trien-17(3-ol, [a]2<7> -40° (c =0,85 i EtOH) .
Til en omrørt oppløsning av 0,25 g av foregående forbindelse
i 10 ml vannfri ether ble tilsatt dråpevis en oppløsning av 0,21 g maleinsyre i 25 ml vannfri ether. Det krystallinske bunnfall ble oppsamlet, vasket med ether og tørret, hvilket ga 3-(2'-diethyl-amino-ethoxy)-17a-(hexa-1• ,3•-diynyl)-øst ra-1,3,5(IO)-t rien-170-ol-maleat, [a]2<7> -34° (c = 0,83 i EtOH), smp. l45°C.
Eksempel 33
17a-( Penta- 1• , 3'- diynyl)- øst ra- 1, 3, 5 ( 10 )- trien- 3, 170- diol
4,09 g penta-l,3-diyn ble tilsatt til natriumamid (fra 1,15 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 200 ml omrørt flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 7,5 g østron i 320 ml vannfri tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 3 timer. Fast ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Vann ble tilsatt, og steroidproduktet ble isolert ved ekstraksjon med ether. Rensning fra ether og fra ether/petrolether, ga 17a-(penta-l',3'-diynyl)-østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol, smp. 148 - 158°C (skumn.) \ max. 281 nm (S, 1-870), X . - <2>87 nm
«_ ^ HJaX • » lill •
(£, 1.700), [a]j<*>° -48° (c = 0,81 i dioxan).
Eksempel 34
17a- hexa- 1', 3'- diynyl- 3- methoxy- østra- 2, 5( 10)- dien- 170- ol
5,0 g hexa-1,3-diyn ble tilsatt til natriumamid (fra 1,15 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 200 ml omrørt, flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 7,0 g 3-methoxy-østra-2,5(10)-dien-17-on i 200 ml vannfri tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer. 3 g fast ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Steroidproduktet ble utvunnet ved ekstraksjon med ether og renset ved krystallisasjon fra methanol, hvorved man fikk 17a-hexa-1',3'-diynyl-3-methoxy-østra-2,5(10)-dien-170-ol, smp. 91°C, [a]<26><+>35°
CCl i ro.
(c = 0,9 i dioxan); L 36o5, 2240, 1695, 1667 cm"<1>; ^^2 1223, 1022 cm .max. max.
17a- hexa- 1' , 3'- diynyl- 19- norandrost- 4- en- 178- ol- 3- on
0,8 g 17a-hexa-l',3'-diynyl-3-methoxy-østra-2,5(10)-dien-170-oi i 30 ml methanol ble behandlet ved 6o°C i 15 minutter med 15 ml 3N vandig saltsyre. Oppløsningen ble avkjølt og helt i isvann, og det dannede bunnfall ble oppsamlet, vasket med vann, tørret og renset ved krystallisasjon fra methanol, hvilket ga I7a-hexa-1',3 * - diynyl-19-norandrost-4-en-178-ol-3-on, smp. l63°C, [a]2^ -101° (c = 0,6 i dioxan); A J^ 0H 240 nm (£ , 17-300); >> ^4 3605, 2235, 1679, 1620 cm ; >> b2 1255, 1048 cm" . IH3X • Eksempel 35 17a- n- hepta- 1', 3'- diynyl- 3- methoxy- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 178- ol 5,0 g n-hepta-1,3-diyn (C. Prevost , Ann. Chim., 1928, 10, 113) ble tilsatt til natriumamid (fra 1,15 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 200 ml omrørt flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 8,0 g østron-3-methylether i 250 ml vannfri tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer. 3 g fast ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Steroidproduktet ble utvunnet ved ekstraksjon med ether og renset ved kromatografi på aluminiumoxyd under eluering med toluen, og ved krystallisasjon fra hexan, hvilket ga 17a-n-hepta-1',3'-diynyl-3-methoxy-østra-1,3,5(10)-trien-178-ol som fine, f arveløse nåler, smp. 65,5°C; [a"JD -48,5° (c = 0,67 i dioxan); X 220 nm (£, 8.700), 279 nm (£, 1.980), 287 nm (£, 1-890); ID3X ■ * rv^i A inf. 259 nm ( ' 587) 5 Cx^ 3610' 22Zf°' 1610' 1497 Cm 5 •0<CS>2 1256, 1044 cm"<1>,
max.
Eksempel 36
17a- n- hep ta- 1' , 3 ' - diynyl- 3- methoxy- øst ra- 2 . 5 ( IO) - dien- 173 - ol
5,0 g hepta-1,3-diyn ble tilsatt til natriumamid (fra 1,15 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 200 ml omrørt, flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 7,0 g 3-methoxy-østra-2,5(10)-dien-17-on i 200 ml vannfri tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer. 3 g fast ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Steroidproduktet ble isolert ved ekstraksjon med ether, hvilket ga 17a-n-hepta-1',3 *-diynyl-3-methoxy-øst ra-2,5(10)-dien-173-ol, V_ CC1 4 36o4, 2245, l695, l666 cm —1, som ble anvendt i neste trinn,
ru a x •
17a- n- hepta- 1', 3'- diynyl- 19- norandrost- 4- en- 173- ol~ 3- on
Foregående forbindelse i 250 ml methanol ble behandlet ved 6o°C i 15 minutter med 125 ml 3N vandig saltsyre. Oppløsningen ble avkjølt, og det faste stoff som utskiltes (6,3 g), ble oppsamlet og renset fra methanol/methylenklorid, hvilket ga 17a-n-hepta-1',3•-diynyl-19-norandrost-4-en-173-ol-3-on, smp. 199,5°C, [a]26 -95° (c = 1,0 i dioxan); A 240 nm (£, 17-100); ^ JJujol 3698, 1677, 1622 cm-1. max. max. Eksempel 37 17a- n- octa- l', 3'- diynyl- 3- methoxy- øst ra- 1, 3, 5( 10)- trien- 17g- ol
5,3 9 n-octa-1,3-diyn ble tilsatt til natriumamid (fra 1,2 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 250 ml omrørt flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 7>1 9 østron-3-methylether i 200 ml vannfri tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer. Fast ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Steroidproduktet ble utvunnet ved ekstraksjon med ether og renset ved kromatografi på aluminiumoxyd under eluering med blandinger av petrolether og benzen, og ved krystallisasjon fra hexan, hvilket ga 17a-n-octa-1<*>,3'-diynyl-3-methoxy-østra-l,3,5(10)-trien-17(3-ol, smp. 74,5°C, [a]<2-6> -40°
(c = 1,1 i CHC1„); A^°H 278 nm (£, 1.990), 287 nm (£ , 1-870); Mnf? 259 ( £> Zfl0)' 219,5 nm 8-900).
Eksempel 38
17a- n- octa- l', 3'- diynyl- 19- norandrost- 4- en- 17B- ol- 3- on
5,3 g n-octa-1,3-diyn ble tilsatt til natriumamid (fra 1,2 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 250 ml omrørt flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt nesten øyeblikkelig av 7,1 9 3-methoxy-østra-2,5(10)-dien-17-on i 200 ml vannfri tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer. Fast ammonium-
klorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Steroidproduktet ble utvunnet ved ekstraksjon med ether og behandlet ved 60°C i lOO ml methanol med fortynnet saltsyre i 20 minutter. Methanoloppløsningen ble helt i isvann og det dannede bunnfall oppsamlet og renset fra methanol/methylenklorid, hvilket ga 17a-n-octa-1•,3'-diynyl-19-norandrost-4-en-173-ol-3-on, smp. 228,5°C,
[a]<26> -81° (c = 1,2 i CHC13); * 239 nm (£ , 17.OOO).
Eksempel 39
17a- hexa-1',3'- diynyl- 4- methyl- øst ra- 1, 3, 5( 10)- trien- 17B- ol
5,0 g hexa-1,3-diyn ble tilsatt til natriumamid (fra 1,15 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 2O0 ml omrørt flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 7,0 g 4~ methyl-østra-1,3,5(10)-trien-17-on i 200 ml vannfri tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer. Fast ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Steroidproduktet ble utvunnet ved ekstraksjon med ether og renset ved kromatografi på en aluminiumoxydkolonne under eluering med toluen ,
og ved krystallisasjon fra methanol, hvilket ga 17a-hexa-1',3'-diynyl-4-methyl-østra-1 ,3,5(10)-trien-176-ol, Amax 241 nm (£, 378), 255 nm (£, 369); ^ax4 3623, 2245 cm<-1>, smp. 189<6>C, [a]<21> -45°
(c = 0,6 i dioxan).
Eks empel 40
3-methoxy-17a-(6*-methylhepta-1',3*-diynyl)-øst ra-1,3,5(10)-trien-17P- Q1
5,3 g 6-methylhepta-1,3-diyn (fremstilt fra 1,4-diklorbut-2-yn, natriumamid og isobutylbromid i flytende ammoniakk) ble tilsatt til natriumamid (fra 1,2 g natrium) i 200 ml omrørt flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av en oppløsning av 7,1 9 østron-methylether i 200 ml vannfri tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt i 2 timer, ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Steroidet ble utvunnet ved ekstraksjon med ether og renset ved kromatografi på 150 g aluminiumoxyd under eluering med benzen. Krystallisasjon fra hexan ga 3-methoxy-17a-(6<*->methylhepta-1',3<*->diynyl)-østra-1,3,5(10)-trien-170-ol som nåler, smp. 91°C, [a]<27> -40,9° (c = 0,45 i CHC13). Eksempel 41 l70- hydroxy- 17a-( 6'- methylhepta- 1', 3'- diynyl)- 19- norandrost-4-en-3-on
5,3 g 6-methylhepta-1,3-diyn (fremstilt som i eksempel 40) ble tilsatt til natriumamid (fra 1,2 g natrium) i 200 ml omrørt flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av en oppløsning av 7 g 3-methoxy-østra-2,5(10)-dien-17-on i 200 ml vannfri tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt i 2 timer, ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Ster-
oidet, utvunnet ved ekstraksjon med ether, ble behandlet ved 6o°C i 100 ml methanol med fortynnet saltsyre i 20 minutter. Fortynning med vann og rensning av det utfelte materiale fra vandig methanol ga 17p-hydroxy-17a-(6•-methylhepta-1<*>,3<*->diynyl)-19-norandrost-4-en-3-on som prismer, smp. 227,5°C, [a]^<6>"82,7° (c = 0,5 i CHClg),
*maxH 240 (£' 16-500) .
Eksempel 42
17a-( hexa- l', 3*- diynyl)- 17B- hydroxyandrosta- 4, 6- dien- 3- on
4,0 g hexa-1,3-diyn ble tilsatt til natriumamid (fra 0,825 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 250 ml flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 5,0 g androsta-4,6-dien-3,17-dion i 200 ml vannfri tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 3 timer, 3 9 ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Vann ble tilsatt til residuet, og steroidproduktet ble isolert med ether. Produktet ble renset ved kromatografi på aluminiumoxyd, fulgt av omkrystallisasjon fra en blanding av aceton og hexan, hvilket ga 17a-(hexa-1•,3'-diynyl)-176-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on, smp. 219°c, [a]22 -313,8° (kloroform), A^ax" 284 nm (£, 25.500). Eksempel 43 17a-( hexa- 1', 3'- diynyl)- 176- hydroxy- 6- methylandrosta- 4, 6- dien- 3- on 2 g hexa-1,3-diyn ble tilsatt til natriumamid (fra 0,41 9 natrium og et spor av ferrinitrat) i 125 ml flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 10 minutter, av 2,5 g 6-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion (Ellis, et al., J. Chem. Soc. 1960, 2828) i 100 ml vannfri tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 3 timer, 1,5 g ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Vann ble tilsatt til residuet, og steroidproduktet ble isolert med ether. Det ble renset ved kromatografi på aluminiumoxyd, fulgt av omkrystallisasjon fra aceton, hvilket ga 17a-(hexa-1',3'-diynyl)-17^3-hydroxy-6-methylandrosta-4,6-dien-3-on, smp, 263 - 5°C, [a]<31> -244° (kloroform), A 289 nm (€ , 22.330) Eksempel 44 17a-( hexa- 1', 3'- diynyl)- 173- hydroxy- 6g- methylandrost- 4~ en- 3- on 3,2 g hexa-1,3-diyn ble tilsatt til natriumamid (fra 0,58 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 250 ml flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 4 g 3-methoxy-6-methylandrosta-3,5-dien-l6-on (Burn et al. Tetrahedron, 1965, 21_, 569) i 180 ml vannfri tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt under til-bakeløp i 2 timer. 2 g ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Vann ble tilsatt, og steroidproduktet, [17a-(hexa-1 * ,3'-diynyl)-173-hydroxy-3-methoxy-6-methylandrosta - 3,5-dien] ble isolert med ether. En oppløsning av produktet i 80 ml methanol ble behandlet ved 6o°C i 30 minutter med 8 ml 2N saltsyre. Oppløsningen ble konsentrert til 40 ml, fortynnet med 40 ml vann, og produktet ble isolert med ether. Det ble renset ved omkrystallisasjon fra aceton, hvilket ga 17a-(hexa-1',3'-diynyl)-173-hydroxy-6a-methylandrost-4-en-3-on, smp. 215,5°C - 2l6,5°C, [a]<28> -17,9° (i CHC13), A 240 nm (£, 15.600). Eksempel 45 17a-( hexa- 1* , 3'- diynyl)- 170- hydroxy- 19- norandrost- 4- en- 3- on 4,26 g hexa-1,3-diyn ble tilsatt til natriumamid (fra 1,17 9 natrium og et spor av ferrinitrat) i 150 ml omrørt flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 5,46 g 3_ethoxy-19-norandrosta-3,5-dien-l7-on (C. Djerassi, L. Miramontes, G. Rosenkranz og F. Sondheimer , J. Amer. Chem. Soc., 1954, 7_6_, 4092) i 150 ml vannfri tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt under til-bakeløp i 3 timer. Fast ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Vann ble tilsatt, og steroidproduktet ble isolert ved ekstraksjon med ether. Den erholdte, amorfe 3~ethoxy-17a-(hexa-l',3'-diynyl)-19-norandrosta-3,5-dien-176-ol ble oppløst i 150 ml methanol, 0,25 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i 15 minutter og helt i vann. Det dannede bunnfall ble ekstrahert med ether og renset ved kromatografi på aluminiumoxyd under eluering med toluen/etherblandinger, og ved krystallisasjon fra methanol/petrolether, hvilket ga 17a-(hexa-1',3'-diynyl)-170-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-on, smp. l63°C, som var identisk med produktet fra eksempel 34-Eksempel 46 17a-( hepta- l', 3'- diynyl)- 176- hydroxy- 19- norandrost- 4- en- 3- on
4,53 g hepta-1,3-diyn ble tilsatt til natriumamid (fra 1,05 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 200 ml omrørt flytende
ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 6,0 g 3-ethoxy-19-norandrosta-3,5-dien-17-on (C. Djerassi, L. Miramontes, G. Rosenkranz og F. Sondheimer, J. Amer. Chem. Soc, 1954, 76, 4092) i 230 ml vannfri tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer. Fast ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Vann ble tilsatt, og steroidproduktet ble isolert ved ekstraksjon med ether. Den erholdte amorfe 3-ethoxy-17a-(hepta-1',3'-diynyl)-19-norandrosta-3,5-dien-178-ol ble oppløst i 300 ml methanol og behandlet ved 6o°C i 15 minutter med 190 ml 3N saltsyre. Vann ble tilsatt, og bunnfallet ble . oppsamlet og renset fra methylenklorid/methanol, hvilket ga 17a-(hepta-1 * ,3 *-diynyl)-178-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-on, smp. 199,5°C, identisk med produktet fra eksempel 36. Eksempel 47 17a-(hexa-1 *,3'-diynyl)-178-hydroxy-6a-met hy1-19-norandrost-4-en-3- on
3,7 g hexa-1,3-diyn ble tilsatt til natriumamid (fra 0,85 g natrium og et spor av ferrinitrat) i 250 ml omrørt, flytende ammoniakk under tilbakeløp, fulgt, efter 5 minutter, av 5,7 g 3-ethoxy-6-methyl-19-norandrosta-3,5-dien-17-on, [smp. 155°C,
[a]<26> -139° (i CHC13), Xmax< 247 nm (£, 19.150)] i 200 ml vannfri tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer,
2 g ammoniumklorid ble tilsatt, og ammoniakken fikk lov til å fordampe. Vann ble tilsatt, og steroidproduktet ble isolert med ether, hvilket, efter kromatografi på aluminiumoxyd, ga 17a-(hexa-1■,3'-diynyl)-3-ethoxy-176-hydroxy-6-methyl-19-norandrosta-3,5-
<d>ie<n> (Vmax_ 3400, 1650 og 1625 cm"<1>). 2 g av denne forbindelse i 10 ml ethanol ble behandlet med 2 dråper 2N saltsyre, og blandingen
ble oppvarmet kort på dampbad. Efter tilsetning av vann ble produktet isolert med ether og renset ved tynnskiktskromatografi, hvilket ga 17a-(hexa-1*,3'-diynyl)-178-hydroxy-6a-methyl-19-norandrost -4-en-3-on, [a]g -94° (c = 0,9 i CHCL3) , Åmax. 240 nm (£ , 14-650).
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 17cc-alka-l' ,<3>'-diynyl-17p-hydroxysteroider med den generelle formel:
hvor R er alkyl med 1- 5 carbonatomer, eller cycloalkyl-alkyl med 1-5 carbonatomer,
R1 er hydrogen eller R,
R 2er hydrogen, methyl eller ethyl,
RJ er hydrogen eller methyl^
R k er hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer,
Ry 5 er hydrogen, hydroxyl, alkoxy med 1-5 carbonatomer, dialkyl-
aminoalkoxy eller oxo, og
X er hydrogen eller oxo,
idet når R? er oxo, er dobbelbindinger tilstede i en eller flere av 1-, h-, 5(10)- eller 6-stillingene, og
når R5 ikke er oxo, er dobbelbindinger tilstede i en eller flere av 1-, 2-, 3-, 5(10)-, 5(6)- eller 8(9)-stillingene, og når en 5(10)-dobbelbinding er tilstede, er R^ ikke tilstede, og nar R 2 er methyl eller ethyl, har A-ringen en dobbelbinding i 4-stillingen eller er helt aromatisk,
karakterisert ved at det tilsvarende 17-oxosteroid omsettes med et metallderivat av et alka-1,3-diyn inneholdende lithium, natrium, kalium eller magnesium (mono-Grignard-derivater) og påfolg-
ende regenerering av det bnskede derivat fra det således dannede kompleks, og at 173-hydroxygruppen i den erholdte forbindelse eventuelt alkyleres.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 17<x-(hexa-1',3'-diynyl)-3-methoxy-ostra-l,3,5(10)-trieh-173-ol, karakterisert ved at der som utgangsmateriale anvendes ostron-3-methylether.
3. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 17a-(hexa-1* ,3'-diynyl)-ostra-l,3,5(10)-trien-3,17B-diol, karakterisert ved at der som utgangsmateriale anvendes ostron. h. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 17a-(hexa-1' ,3' -diynyl)-19-norandros.t-1+-en-170-ol-3-on,
karakterisert ved at der som utgangsmateriale anvendes 3-methoxy-ostra-2,5(10)-dien-17-on, og at den erholdte 17a-(hexa-1',3'-diynyl)-3-methoxy-ostra-2,5(10)-dien-176-ol behandles med saltsyre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/460,196 US4475593A (en) | 1983-01-24 | 1983-01-24 | Method for profile control and conformance correction |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO840242L NO840242L (no) | 1984-07-25 |
| NO164677B true NO164677B (no) | 1990-07-23 |
| NO164677C NO164677C (no) | 1990-10-31 |
Family
ID=23827733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO840242A NO164677C (no) | 1983-01-24 | 1984-01-23 | Fremgangsmaate for selektiv opprettelse av en fluidsperre. |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4475593A (no) |
| CA (1) | CA1198669A (no) |
| GB (1) | GB2134158B (no) |
| NL (1) | NL8400210A (no) |
| NO (1) | NO164677C (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4630678A (en) * | 1985-06-03 | 1986-12-23 | Phillips Petroleum Company | In-situ formation of polyvalent metal ions for crosslinking polymers within carbonate rock-containing reservoirs |
| US4640357A (en) * | 1985-09-11 | 1987-02-03 | Mobil Oil Corporation | Multistep method for viscous hydrocarbon recovery |
| US4662449A (en) * | 1986-01-06 | 1987-05-05 | Texaco Inc. | Method for controlling bottom water coning in a producing oil well |
| US4815537A (en) * | 1987-07-02 | 1989-03-28 | Mobil Oil Corporation | Method for viscous hydrocarbon recovery |
| US4817720A (en) * | 1987-12-18 | 1989-04-04 | Texaco Inc. | Method for forming a barrier to fluid flow in an oil formation adjacent to a producing oil well |
| CN1295422C (zh) * | 2001-08-27 | 2007-01-17 | 石油大学(华东) | 边水驱动油田的边水调剖方法 |
| CA2737205A1 (en) * | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Chevron U.S.A. Inc. | Method for optimizing well production in reservoirs having flow barriers |
| CN105443094B (zh) * | 2014-07-31 | 2018-04-10 | 中国石油化工股份有限公司 | 一种稠油热采待施工井的多通道储层物理模型及应用 |
| CN105443095B (zh) * | 2014-07-31 | 2018-04-10 | 中国石油化工股份有限公司 | 一种稠油热采待施工井的单通道储层物理模型及应用 |
| CN104563987A (zh) * | 2014-12-25 | 2015-04-29 | 中国石油天然气股份有限公司 | 一种提高油藏驱动压差的油井处理方法 |
| GB2550869B (en) * | 2016-05-26 | 2019-08-14 | Metrol Tech Ltd | Apparatuses and methods for sensing temperature along a wellbore using resistive elements |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2294078A (en) * | 1934-03-14 | 1942-08-25 | Dow Chemical Co | Method of treating wells |
| US2842338A (en) * | 1956-05-17 | 1958-07-08 | Pan American Petroleum Corp | Composition and method for plugging and consolidating |
| US3635289A (en) * | 1969-08-15 | 1972-01-18 | Woods Res & Dev | Well cementing with a settable water-in-oil emulsion |
| US3876438A (en) * | 1971-06-11 | 1975-04-08 | Getty Oil Co | Composition for selective plugging of wells |
| US3749174A (en) * | 1971-06-11 | 1973-07-31 | Getty Oil Co | Method for selective plugging of wells |
| US3721295A (en) * | 1971-11-23 | 1973-03-20 | Nalco Chemical Co | Secondary recovery of petroleum |
| US3724551A (en) * | 1972-01-06 | 1973-04-03 | Nalco Chemical Co | Secondary recovery of petroleum |
| US3865189A (en) * | 1972-07-10 | 1975-02-11 | Getty Oil Co | Methods for selective plugging |
| US3866685A (en) * | 1972-07-10 | 1975-02-18 | Getty Oil Co | Methods for selective plugging |
| US3866684A (en) * | 1972-07-10 | 1975-02-18 | Getty Oil Co | Methods for selective plugging |
| US3811508A (en) * | 1972-07-10 | 1974-05-21 | Getty Oil Co | Methods for selective plugging |
| US3893510A (en) * | 1974-08-12 | 1975-07-08 | Halliburton Co | Emulsion method of introducing polymers into a subterranean formation |
| US4328864A (en) * | 1980-11-20 | 1982-05-11 | Getty Oil Company | Methods for recovery of oil |
| US4352396A (en) * | 1980-11-20 | 1982-10-05 | Getty Oil Company | Method for selective plugging using resin emulsions |
-
1983
- 1983-01-24 US US06/460,196 patent/US4475593A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-01-10 CA CA000445038A patent/CA1198669A/en not_active Expired
- 1984-01-13 GB GB08400884A patent/GB2134158B/en not_active Expired
- 1984-01-23 NO NO840242A patent/NO164677C/no unknown
- 1984-01-23 NL NL8400210A patent/NL8400210A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2134158A (en) | 1984-08-08 |
| NO840242L (no) | 1984-07-25 |
| CA1198669A (en) | 1985-12-31 |
| GB8400884D0 (en) | 1984-02-15 |
| US4475593A (en) | 1984-10-09 |
| NL8400210A (nl) | 1984-08-16 |
| NO164677C (no) | 1990-10-31 |
| GB2134158B (en) | 1986-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Colton et al. | 17-Alkyl-19-nortestosterones | |
| US3947478A (en) | Alkylated 3,20-diketo-Δ4 -steroids of the pregnane series | |
| NO164677B (no) | Fremgangsmaate for selektiv opprettelse av en fluidsperre. | |
| Wendler et al. | The Faworskii rearrangement in the formation of 17-methyl steroids: The configuration of C-17 bromides | |
| US3377365A (en) | (optionally 17-alkylated) 11beta, 13beta-dialkylgona-1, 3, 5(10)-triene-3, 17beta-diols, ethers and esters thereof | |
| US3442918A (en) | 17alpha-alka-1',3'-diynyl steroids | |
| US3875188A (en) | 17-Beta-alpha-lower alkyl allene-substituted steroids | |
| US3032552A (en) | 1-methyl steroids of the androstane series | |
| US3356677A (en) | 1alpha, 2alpha-and 6alpha, 7alpha-dihalomethylene androstenes | |
| Shapiro et al. | Synthesis and progestational activity of some 1, 2. alpha.-cyclomethylene-16-methylene progesterone derivatives | |
| US3749742A (en) | 15alpha,16alpha-methylene steroids and processes for their production and use | |
| US3376291A (en) | 17alpha-dihalopregneno[3, 2-c]pyrazoles and process for their preparation | |
| US2946812A (en) | Synthesis of steroids | |
| US3766223A (en) | Disteroidyl ethers | |
| US3159643A (en) | 6-methylene-3-oxo-delta4 steroids and process for preparation of same | |
| US3527778A (en) | 3,17 - bisoxygenated 11betamethyl - 19 - norpregn - 4 - en - 20 - ones and derivatives thereof | |
| US3470216A (en) | Selected 17,17-difluoro unsaturated androstanes | |
| US3351639A (en) | 17-alkyl-20-keto substituted pregnenes, pregnadienes and methods of preparing the same | |
| US3408369A (en) | 2-substituted-3-keto-delta4, 6-9beta, 10alpha-steroids | |
| US3357975A (en) | 7alpha-mono-and dihalomethylestra-4, 9 (10)-dienes and 4, 9 (10), 11-trienes and their preparation | |
| US3798215A (en) | Propadienyl-substituted carbinols | |
| US3299106A (en) | Process for the preparation of uncontaminated 17alpha-ethynyl-19-nor-delta4-androsten-17beta-ol-3-one | |
| CA1082686A (en) | Novel d-homosteroids | |
| US3470217A (en) | Process for the preparation of alkynyl carbinols | |
| US3555015A (en) | Process for the preparation of gona-1,3,5(10),7-tetraenes |