CN108822172A - 核苷修饰物5’-DMTr-2’-EOE-胸腺啶核苷的新型制备方法 - Google Patents

核苷修饰物5’-DMTr-2’-EOE-胸腺啶核苷的新型制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及核苷修饰物5’‑DMTr‑2’‑EOE‑胸腺啶核苷的新型制备方法。本发明的方法以特定目标基团修饰的硼酸酯作为糖环羟基的烷基化基团的来源，通过碳酸铯作为催化剂，与5’‑DMTr‑保护的脱水胸腺嘧啶核苷进行反应，高收率，高选择性地生成目标产物5’‑DMTr‑2’‑EOE‑胸腺嘧啶核苷。本发明的方法可以简便、经济地大量合成5’‑DMTr‑2’‑EOE‑胸腺嘧啶核苷。

Description

核苷修饰物5’-DMTr-2’-EOE-胸腺啶核苷的新型制备方法
技术领域
本发明属于核苷化合物合成领域，更具体地，本发明涉及一种新型核苷修饰物5’-DMTr-2’-EOE-胸腺核苷的制备方法。
背景技术
近年，随着基因组创药的发展，反义寡核苷酸药物被急速开发，究其原因在于其较传统药物来讲具有以下几点优势：1)特异性较强。一个15聚体的反义寡核苷酸含有30-45氢键，而低分子的传统药物(200-600u)与靶点一般只形成1-4个键；2)信息量较大。遗传信息从DNA-RNA-蛋白质，用互补寡核苷酸阻断某种蛋白的合成是很准确的；3)反义药物以核酸为靶点，与蛋白质作为靶点比较，更易合理设计新药物。由于作用于遗传信息传递的上游，所需药量较低，副作用可能较少。
随着技术研究的推进，对反义药物的研究正兴盛起来。国内已有数家科研单位正在开展反义药物的研究，并已有若干反义寡核苷酸产品处在临床前试验阶段，相信国产反义药物有望在未来5～8年内上市并造福于国内广大患者。
但是，目前反义药物的工业化合成工艺进行仍处于初级阶段，而实验室规模的工艺制备，无法满足工业化要求。
因此，本领域迫切需要提供有效且无需特别设备，适合大规模工业化生产反义药物或其前期合成原料的技术。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5’-DMTr-2’-EOE-胸腺嘧啶核苷的制备方法。
在本发明的第一方面，提供一种式A所示化合物的制备方法，
所述的方法包括：
(1)以醇试剂与硼试剂反应，获得目标基团修饰的硼酸酯试剂；所述醇试剂选自：乙二醇单乙醚，所述的硼试剂为硼酸或三乙胺-硼烷；
(2)将步骤(1)的目标基团修饰的硼酸酯与式B所示的DMTr-基团修饰的核苷在催化剂作用下进行反应，通过纯化工序，从而得到式A所示的目标化合物；其中，所述催化剂是：碳酸铯；
在一个优选例中，步骤(1)中，所述硼试剂和醇试剂的摩尔比为1∶4.0～ 8.0；较佳地为1∶4.0～6.0；最佳地为1∶5.0。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述的醇试剂与硼试剂在甲苯或二甲苯类溶剂(较佳地为甲苯)中反应；较佳地，将硼试剂悬置于溶剂甲苯中，加入所述的醇试剂；当硼试剂为硼酸时，将反应体系升温至120±2℃并及时分掉反应中生成的水，从而得到目标基团修饰的硼酸酯试剂；当硼试剂为三乙胺- 硼烷时，将反应体控温至15～25℃，同时及时排出反应生成的氢气，从而得到特定目标基团修饰的硼酸酯试剂。
在另一优选例中，步骤(2)中，生成式A所示的化合物后，还包括：从产物中萃取式A所示的化合物，并进行结晶纯化；较佳地，采用乙酸乙酯进行萃取；较佳地，以乙酸乙酯或正庚烷作为结晶溶剂。
在另一优选例中，步骤(2)中，反应温度为145～160℃。
在另一优选例中，所述的式B所示的化合物的制备方法包括：
将式C化合物与DMTr-Cl试剂进行反应，选择性地修饰5’-OH基团；对获得的产物纯化，获得式B所示的化合物；
在另一优选例中，步骤(2)的反应在惰性气体(更佳地为氩气或氮气)氛围下进行。
在本发明的另一方面，提供一种式B所示的化合物的制备方法，
所述的方法包括：
将式C所示的化合物与DMTr-Cl试剂进行反应，选择性地修饰5’-OH 基团；对获得的产物纯化，获得式B所示的化合物；
在一个优选例中，DMTr-Cl试剂的用量为化合物C的1～1.5摩尔当量。
在另一优选例中，将式C所示的化合物与DMTr-Cl试剂在吡啶，或在吡啶及N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(较佳地，两者比例为1∶2～20；较佳地为 1∶5～15；最佳地为1∶8～10)，或在N,N-二甲基甲酰胺及三乙胺(较佳地，两者比例(w/w)为2～20∶1；较佳地为5～15∶1；最佳地为8～10∶1)，或在 DMSO及三乙胺(较佳地，两者比例(w/w)为2～20∶1；较佳地为5～15∶1；最佳地为8～10∶1)中进行反应。
在另一优选例中，吡啶的用量为化合物C的3～5倍摩尔当量。
在另一优选例中，对获得的产物纯化包括：通过萃取得到粗品B，然后进行结晶纯化工艺处理，从而获得纯化的式B所示的中间体化合物。
在另一优选例中，使用混合溶剂进行萃取，所述的混合溶剂是乙酸乙酯和正庚烷；较佳地，两者比例为2:1-15:1；更佳地为4:1-9:1。
在本发明的另一方面，提供一种化合物，其结构式如式A所示：
在一个优选例中，所述的化合物由前面任一所述方法制备获得。
在本发明的另一方面，提供所述式A化合物的用途，用于合成反义寡核苷酸。
本发明的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。
具体实施方式
发明人经过广泛的研究和试验，首次发现使用特定目标基团修饰的硼酸酯作为载体，通过一种特定催化剂碳酸铯，与DMTr修饰保护的脱水胸腺嘧啶核苷进行反应，可以简便、经济地大量合成5’-DMTr-2’-EOE-胸腺嘧啶核苷。本发明所阐述的方法可以简便、经济地大量合成5’-DMTr-2’-EOE-胸腺嘧啶核苷，获得非常高纯度的目标化合物。本发明的方法无需特别设备，适合于大规模工业化生产。
在医药品的用途中，为了极力抑制由含有的杂质生成的副生成物，有必要使用非常高纯度的寡核苷。因此，本发明提出了一种制备高纯度的 5’-DMTr-2’-EOE-胸腺嘧啶核苷的方法。
本发明中，所述的5’-DMTr-2’-EOE-胸腺嘧啶核苷的结构如下式A：
首先，本发明提供了一种用于制备特定目标基团修饰的硼酸酯试剂的方法，包括：以醇试剂与硼试剂反应，获得目标基团修饰的硼酸酯试剂；所述醇试剂选自：乙二醇单乙醚，所述的硼试剂为硼酸或三乙胺-硼烷。
在一种优选例中，所述的特定目标基团修饰的硼酸酯试剂具有如下式D 所示的结构式：
以硼酸和乙二醇单乙醚为原料，所述的式D化合物通过如下合成路线制备获得：
此外，除了硼酸，采用三乙胺-硼烷或其类似物作为反应的原料，也是可以的，其反应式示例如下：
更进一步地，本发明提供了一种适合工业化生产制备5’-DMTr-2’-EOE- 胸腺嘧啶核苷(式A化合物)的方法，包括：将所述目标基团修饰的硼酸酯与式B所示的DMTr-基团修饰的核苷在催化剂作用下进行反应，通过纯化工序，从而得到式A所示的目标化合物；其中，所述催化剂是：碳酸铯。一种优选的合成路线如下：
应理解，本发明涉及的各中间体合成中，溶剂1可以应用本领域技术人员熟悉的那些，只要能够实现溶解反应物且缚酸作用，同时不与DMTr-Cl 起反应的试剂均是可以用于本发明中的。例如，溶剂1可以选取吡啶，DMF/ 吡啶，DMF/TEA，DMSO/TEA。作为本发明的优选方式，所述的溶剂1试剂为吡啶。
本发明人在研究之初推断Cat.为路易斯碱均是可以用于本发明中的，然而通过实验发现，仅当Cat.为碳酸铯时，使用化合物B，才可以在特定的高温条件下高效率地合成化合物A。
作为本发明的优选方式，所述化合物B和硼酸酯试剂D的摩尔比为 1∶1.0-3.0；较佳地为1∶1.5-2.0；最佳地为1∶1.5。
本发明中，所述的Cat.的作用是作为氧桥开环的催化剂。作为本发明的优选方式，所述的Cat.指的是碳酸铯。
本发明中，在进行开环烷基化反应之后，还包括步骤：在获得了式A的化合物粗品之后，还通过结晶工序，进而获得高纯度的式A化合物。应理解，尽管本发明中提供了优选的结晶溶剂体系，但本领域已知的一些可替代溶剂体系也是可用于式A化合物的纯化的。
在本发明的主要内容中，B式中以DMTrO为保护基(以DMTr修饰的核苷)，然而其它一些与DMTrO作用或性能相同或相近的核苷保护基也可被涵盖在本发明的范围内。
在本发明的具体实施例中，提供了一种式A化合物的制备方法，包括步骤：
第一步，将硼酸溶于甲苯中，加入乙二醇单乙醚，回流脱水，蒸出溶剂后制得化合物D粗品；
第二步，将2,2’-脱水胸腺嘧啶核苷(化合物C)溶于吡啶中，加入 DMTr-Cl，进行反应，制得化合物B粗品；
第三步，将制得化合物B粗品用乙酸乙酯/正庚烷体系结晶，得到高纯度的式B中间体；
第四步，将化合物B悬浮于乙二醇单乙醚和化合物D粗品的混合液中，得到混合物1；
第五步，将混合物1、催化剂Cat.混合，加热回流反应至澄清，反应得到5’-DMTr-2’-EOE-胸腺嘧啶核苷粗品(即式A化合物)；
第六步，将式A粗品通过结晶纯化工艺，得到高纯度的目标化合物A。
据此，本发明提供了有效且无需特别设备，适合大规模工业化生产，可得到高纯度5’-DMTr-2’-EOE-胸腺嘧啶核苷的制备方法，可满足市场的需求。
本发明还提供了新型化合物5’-DMTr-2’-EOE-胸腺嘧啶核苷，其可作为合成新型反义寡核苷酸的基础原料，可被应用于反义寡核苷酸的合成领域。
并且，除可作为药物开发工具外，5’-DMTr-2’-EOE-胸腺嘧啶核苷还可用于科学研究，特别是功能基因组学研究。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、发明人筛选较多条件后，发现可以路易斯碱在特定的高温条件下，可以优势合成5’-DMTr-2’-EOE-胸腺嘧啶核苷，较大地提高了转化率以及降低了产物纯化难度，便于规模化生产。
2、本发明制备过程中无需特殊或危险性试剂，对设备，人员素质等无高等级要求。
3、本发明过程简单，便捷，可通过简单的三步反应即可制的目标化合物。
4、本发明提供的纯化方法简便，无需特殊设备，成本低廉。
5、本发明提供的纯化方法效果显著，目标化合物的含量可以达到99.5％以上。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，实施例中的定义各试剂的量的百分比(％)是质量体积比(w/v)。
本发明下述实施例中的HPLC(高效液相色谱)条件：
柱：YMC-AQ C18 5μm 4.6*250mm
流速：0.8mL/min
波长：260nm
流动相：A液：TEAA缓冲液(0.1摩尔/升的乙酸水溶液用三乙胺调至 PH＝7.0)。B液：色谱级乙腈。分析过程中A液，B液在线脱气，氦气流速 50ml/min。
梯度：
时间(min) A％ B％
0 100 0
4 100 0
8 20 80
16 20 80
20 100 0
30 100 0
实施例1、乙二醇单乙醚硼酸酯的制备
称取27.44kg硼酸，加入1000L干燥的甲苯，加入200.00kg乙二醇单乙醚(其中，硼酸与乙二醇单乙醚的具体摩尔比为1:5)。升温至120±2℃反应，回流分水，3h左右反应完全。
蒸除溶剂甲苯，残余物直接用于下步反应(有乙二醇单乙醚残余)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.47(t,J＝5.4Hz,12H),3.41(q, J＝7.2Hz,12H),3.36(t,J＝5.4Hz,12H),1.09(t,J＝7.2Hz,18H).
实施例2、5’-DMTr-2,2’-环胸腺嘧啶核苷的制备
称取50.00kg 2,2’-环胸腺嘧啶核苷溶解于500L吡啶(溶剂1，用量相当于10mL/g(核苷))中。惰性气体氛围下降温至0℃，加入77.58kg DMTr-Cl(用量相当于2,2’-环胸腺嘧啶核苷的1.1摩尔当量)，16h后原料反应完拉干反应液。获得粗品后，使用乙酸乙酯和正庚烷(两者比例为9:1)进行萃取，结晶 (EA/Hept＝7/3)得到产品91.6kg。纯度98.5％，收率81％。结构式中，两个羟基活性有差异，5’位羟基活性高，反应中恰当的反应温度和DMTrCl用量可以使之选择性反应在5’位羟基上。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.84(s.1H),7.28-6.79(m,13H), 6.30(d.J＝6.0Hz,1H),5.93(d,J＝4.5Hz,1H),5.17(d,J＝6.0Hz,1H),4.26-4.22(m, 2H),3.72(s,6H),2.90-2.76(m,2H),1.78(s,3H).
实施例3、5’-DMTr-2’-EOE-胸腺嘧啶核苷的制备
称取5’-DMTr-2,2’-环胸腺嘧啶核苷82.89kg，加入414L干燥的乙二醇单乙醚(溶剂2)和63.74kg干燥的乙二醇单乙醚硼酸酯和催化量的Cs2CO3固体，150℃回流反应。反应6h左右，反应结束。经乙酸乙酯萃取浓缩，粗品结晶(EA/Hept＝5/5)得到5’-DMTr-2’-EOE-胸腺嘧啶核苷产品86.36kg。纯度 99.6％，收率89％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.38,(s,1H),7.48(d,J＝1.2Hz,1H), 7.40-6.85(m,13H),5.86(d,J＝5.4Hz,1H),5.10(d,J＝5.4Hz,1H),4.24-4.21(m, 1H),4.08(t,J＝5.4Hz,1H),3.74-3.67(m,8H),3.51-3.37(m,5H),3.26-3.18(m, 2H),1.41(s,3H)1.06(t,J＝7.2Hz,3H).
后续，根据常规方法，可以合成下游反义核苷酸物质。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (13)

1.一种式A所示化合物的制备方法，
其特征在于，所述的方法包括：
(1)以醇试剂与硼试剂反应，获得目标基团修饰的硼酸酯试剂；所述醇试剂选自：乙二醇单乙醚，所述的硼试剂为硼酸或三乙胺-硼烷；
(2)将步骤(1)的目标基团修饰的硼酸酯与式B所示的DMTr-基团修饰的核苷在催化剂作用下进行反应，通过纯化工序，从而得到式A所示的目标化合物；其中，所述催化剂是：碳酸铯；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述硼试剂和醇试剂的摩尔比为1∶4.0～8.0；较佳地为1∶4.0～6.0；最佳地为1∶5.0。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的醇试剂与硼试剂在甲苯或二甲苯类溶剂中反应；较佳地，将硼试剂悬置于溶剂甲苯中，加入所述的醇试剂；当硼试剂为硼酸时，将反应体系升温至120±2℃并及时分掉反应中生成的水，从而得到目标基团修饰的硼酸酯试剂；当硼试剂为三乙胺-硼烷时，将反应体系控温至15～25℃，同时及时排出反应生成的氢气，从而得到特定目标基团修饰的硼酸酯试剂。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，生成式A所示的化合物后，还包括：从产物中萃取式A所示的化合物，并进行结晶纯化；较佳地，采用乙酸乙酯进行萃取；较佳地，以乙酸乙酯或正庚烷作为结晶溶剂。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为145～160℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式B所示的化合物的制备方法包括：
将式C化合物与DMTr-Cl试剂进行反应，选择性地修饰5’-OH基团；对获得的产物纯化，获得式B所示的化合物；
7.一种式B所示的化合物的制备方法，
其特征在于，所述的方法包括：
将式C所示的化合物与DMTr-Cl试剂进行反应，选择性地修饰5’-OH基团；对获得的产物纯化，获得式B所示的化合物；
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，将式C所示的化合物与DMTr-Cl试剂在吡啶，或在吡啶及N,N-二甲基甲酰胺，或在N,N-二甲基甲酰胺及三乙胺，或在DMSO及三乙胺中进行反应。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，对获得的产物纯化包括：通过萃取得到粗品B，然后进行结晶纯化工艺处理，从而获得纯化的式B所示的中间体化合物。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，使用混合溶剂进行萃取，所述的混合溶剂是乙酸乙酯和正庚烷。
11.一种化合物，其结构式如式A所示：
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，其由权利要求1～10任一所述方法制备获得。
13.权利要求11～12所述的化合物的用途，用于合成反义寡核苷酸。
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