CN102993255A - 2'-o-(2-甲氧乙基)-5-甲基尿苷和2'-o-(2-甲氧乙基) -5-甲基胞苷及其衍生物的制备及其纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基尿苷和2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基胞苷及其衍生物的制备及其纯化方法。本发明提供了一种如式I或式II所示的化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：(1)将2，2’-脱水-5-甲基尿苷或其衍生物(III)、或2，2’-脱水-5-甲基胞苷或其衍生物(IV)溶于极性溶剂中，得到混合物1；将混合物1、烷基化试剂和碱混合，反应得到如式I或式II所示的化合物；
Description
技术领域
本发明涉及2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基-尿苷和2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基-胞苷及其衍生物的制备及其纯化方法.
背景技术
近年，随着基因组创药的发展，反义寡核苷酸药物被急速开发，尤其是近来，随着第二代反义药物的深入研究发现，在核苷酸中掺入2’-O-烷基核苷，可增强与RNA的亲和力，增强寡核苷酸对核酸酶的抗性，这其中2’-O-甲氧乙基的效果较优越。随之，构成低聚物原料的寡核苷及其衍生物的需求量日趋增大，尤其是2’-O-甲氧乙基核苷修饰物，有较大的市场前景。
另一方面，在医药品的用途中，为了极力抑制由含有的杂质生成的副生成物，有必要使用非常高纯度的寡核苷及其衍生物。本发明提出了一种制备高纯度的寡核苷及其衍生物的方法。
2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基尿苷和2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基胞苷及其衍生物的制备方法国内外鲜有报道。
因此，本领域迫切需要提供适合工业化制备2’-O-甲氧乙基核苷及其衍生物的方法。
发明内容
本发明旨在提供一种适合工业化生产制备2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基尿苷和2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基胞苷及其衍生物的方法。
本发明提供了一种如式I或式II所示的化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
(1)将2，2’-脱水-5-甲基尿苷或其衍生物、或2，2’-脱水-5-甲基胞苷或 其衍生物溶于乙二醇甲醚中，得到混合物1；
(2)将混合物1、烷基化试剂和碱混合，反应得到如式I或式II所示的化合物；
其中，R1表示氢，或4，4二甲氧基三苯基甲基；
R2表示氢；
R3表示苯甲酰基；
所述烷基化试剂选自卤代的甲氧乙基烷烃；所述碱为氢氧化钠或无水碳酸钾。
较佳地，所述卤代的甲氧乙基烷烃是CH3OCH2CH2-X，其中，X为溴。
较佳地，所述碱为氢氧化钠。
在本发明提供的上述制备方法中，在步骤(2)之后还包括步骤：
(3)将含有如式I或式II所示化合物的醇或卤代烷烃溶液上样到硅胶层析柱上；
(4)使洗脱液经过层析柱，得到去除了杂质的收集液；
(5)将收集液和有机溶剂混合，结晶得到高纯度的如式I或式II所示化合物。
较佳地，步骤(3)中所述醇选用甲醇；所述卤代烷烃选用二氯甲烷。
在另一优选例中，步骤(3)中所述硅胶层析柱的高径比为5-3∶1；所述硅胶层析柱中硅胶颗粒为100-200目。
较佳地，步骤(4)中所述的洗脱液以其总体积计，所述洗脱液是含有10-90％(v/v)醇的卤代烷烃溶液或含有100％(v/v)醇的溶液；所述的醇是甲醇，所述的卤代烷烃是二氯甲烷。
较佳地，步骤(5)中所述有机溶剂选自乙醇、正丁醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈、或其中两者的混合溶液。
较佳地，步骤(4)中所述的杂质选自下述的一种或一种以上化合物；
式中，R1表示氢，或4，4二甲氧基三苯基甲基；
R2表示氢；R3表示苯甲酰基。
据此，本发明提供了一种适合工业化制备2’-O-甲氧乙基核苷及其衍生物的方法。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现可以通过一种卤代的烷基化试剂，简便，经济，合理地大量合成2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基尿苷和2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基胞苷及其衍生物，然后通过快速硅胶层析柱纯化，可以获得非常高纯度的目标化合物及其衍生物，从而完成了本发明。
具体地，本发明提供了一种如式I或式II所示的化合物的制备方法，包括步骤：
第一步，将2，2’-脱水-5-甲基尿苷或其衍生物、或2，2’-脱水-5-甲基胞苷或其衍生物溶于乙二醇甲醚中，得到混合物1；
第二步，将混合物1、烷基化试剂和碱或碱金属的碳酸盐混合，反应得到如式I或式II所示的化合物；
第三步，将含有如式I或式II所示化合物的醇或卤代烷烃溶液上样到硅胶层析柱上；
第四步，使洗脱液经过层析柱，得到收集液；
第五步，将收集液和有机溶剂混合，结晶得到高纯度的如式I或式II所示化合物。
式中，R1表示H，或4，4二甲氧基三苯基甲基；
R2表示H；
R3表示苯甲酰基。
第二步中，所述烷基化试剂选自卤代的甲氧乙基烷烃；所述碱选自无机碱或碱金属的碳酸盐。
所述卤代的甲氧乙基烷烃是CH3OCH2CH2-X，其中，X为溴。
所述无机碱选用氢氧化钠
所述反应在0-150℃进行；较佳地为90-120℃。
所述2，2’-脱水-5-甲基尿苷或其衍生物、或2，2’-脱水-5-甲基胞苷或其衍生物和乙二醇甲醚的重量体积比为1∶10-20；较佳地为1∶13-15。
所述烷基化试剂和2，2’-脱水-5-甲基尿苷或其衍生物、或和2，2’-脱水-5-甲基胞苷或其衍生物的摩尔比为1∶1.25-1.9；较佳地为1∶1.4-1.5。
第三步中，所述含有如式I或式II所示化合物的醇或卤代烷烃溶液的体积(L)为所含有的式I或式II所示化合物化合物的重量(Kg)的0.5-20倍，优选0.5-2倍。所述硅胶层析柱的体积(L)是式I或式II所示化合物的重量(Kg)的1-10倍，优选2-5倍。所述醇选用甲醇；所述卤代烷烃选用二氯甲烷。
在第四步的洗脱前，优选将上样后的硅胶层析柱用洗涤液进行洗涤；所述的洗涤液是含有醇的卤代烷烃溶液(例如但不限于，含有1-10v/v％甲醇的二氯甲烷溶液)。
第四步中，所述的洗脱液以其总体积计，所述洗脱液是含有10-90％(v/v)醇的卤代烷烃溶液或含有100％(v/v)醇的溶液，所述的醇是甲醇，所述的卤代烷烃是二氯甲烷。
第五步前洗脱后，可以将收集液在40-50℃进行减压浓缩，得到一固体物质。然后在第五步中将该固体物质在50-80℃溶解于有机溶剂中，所述有机溶剂选自乙醇、正丁醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈、或其中两者的混合溶液。溶解后再降温至室温(15-25℃)、结晶得到高纯度的式I或式II所示化合物。
如本文所用，“硅胶层析柱”和“硅胶柱”可以互换使用，都是指硅胶柱体积与主原料(2，2’-脱水-5-甲基尿苷或其衍生物、或2，2’-脱水-5-甲基胞苷或其衍生物)重量体积比在1.5-2.0之间，并且柱的高径比为5∶1-3∶1之间，所用硅胶的颗粒大小为100-200目之间。硅胶柱可以选用(但不限于)国产青岛海洋的PDHY-0116工业级柱层析硅胶100-200目，国外的WoelmSilica Gel等。
如本文所用，“重量体积比”指原料的重量与硅胶体积的比值，重量单位为Kg，体积单位为L。
如本文所用，“高径比”指的是硅胶柱的高度与硅胶柱的直径的比值，此处有必要说明本发明中的硅胶柱为圆柱体。
“适量的甲醇溶液”是指硅胶柱层析前用于溶解待上样物所用的甲醇刚好可以将浓缩剩余物完全溶解，所用甲醇的体积是溶解浓缩剩余物所需的最小体积。
如本文所用，从含有式I(或II)化合物和一种或多种杂质的组合物中“纯化”式I(或II)化合物，指通过从组合物中(完全或部分的)除去至少一种杂质来提高组合物中式I(或II)化合物的纯度。“纯化步骤”可以是得到“均一”组合物(在本文中“均一”指含感兴趣式I(或II)化合物的含量相对于组合物的总量至少约60％，优选总量至少约80％的组合物)的总纯化过程中的一部分。
“加样液”是指用来将含有感兴趣的式I(或II)化合物和一种或多种污染物的组合物加到硅胶层析柱上的缓冲液。较佳地，是醇或卤代烷烃溶液，更佳地，所述的醇是甲醇，所述的卤代烷烃是二氯甲烷。。
“洗涤”硅胶层析柱(或上样后的硅胶层析柱)，指使合适的洗涤液在硅胶层析柱(或上样后的硅胶层析柱)中或上通过。较佳地，以洗涤液的总体积计，所述洗涤液是含有1-10v/v％醇的卤代烷烃溶液，更佳地，所述的醇是甲醇，所述的卤代烷烃是二氯甲烷。
将分子从硅胶层析柱上“洗脱”下来，指通过改变硅胶层析柱周围的缓冲液极性从硅胶层析柱上除下该分子，该极性能使缓冲液与分子竞争硅胶层析柱上的位点。较佳地，以洗脱液的总体积计，所述洗脱液是含有10-90v/v％醇的卤代烷烃溶液或含有100％(v/v)醇的溶液，更佳地，所述的醇是甲醇，所述的卤代烷烃是二氯甲烷。
在本发明的一个实施例中，以2，2’-脱水-5-甲基尿苷(胞苷)为起始原料，通过下列反应，简便地制得目标产物。
具体步骤为：
2，2’-脱水-5-甲基尿苷(胞苷系)或其衍生物溶于极性溶剂中，然后加入烷基化试剂和碱或碱金属的碳酸盐，体系加热搅拌反应。此处极性溶剂为乙二醇甲醚；此处烷基化试剂与2，2’-脱水-5-甲基尿苷(胞苷)的摩尔比为1∶1.25-1∶1.9，较好为1∶1.3-1∶1.6，最好为1∶1.4-1∶1.5；2，2’-脱水-5-甲基尿苷(胞苷)或其衍生物与极性溶剂的重量体积比为1∶10-1∶20，最好为1∶13-1∶15，反应温度为0-150℃。
反应完毕后，将反应液减压浓缩干，然后加入适量的醇溶液，将浓缩剩余物溶解，上样到硅胶层析柱，然后使用甲醇-二氯甲烷混合溶剂洗涤柱约1.5倍柱体积，接着使用甲醇或含有甲醇的混合溶液，洗柱至流出口基本上无紫外 吸收(约两倍柱体积)，然后将甲醇或含有甲醇的混合溶液减压浓缩干，再通过结晶精制一次，可得高纯度(HPLC＞99.9％)的I(或II)目标物。
本发明提供了一种适合工业化生产制备2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基尿苷和2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基胞苷及其衍生物的方法，所述的方法包括步骤：(1)2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基尿苷和2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基胞苷及其衍生物；和(2)2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基尿苷和2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基胞苷及其衍生物的纯化，得到高纯度的式(I)和(II)化合物；
较佳地，将通过硅胶柱层析后的溶液减压浓缩去除溶剂后得到或减压浓缩去除溶剂后用醇类或含醇的混合溶剂结晶得到，然后在大气压以下的压力下干燥。
本发明的式I(或II)化合物和杂质的含量(纯度)测定方法使用高效液相测定(HPLC)，它们的含量以其峰面积和各成分峰面积之和的百分比表示。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、制备目标物的原料已大规模工业化，来源广泛，价格低廉。
2、制备过程无需特殊或危险性试剂，对设备，人员素质等无高等级要求。
3、工艺过程简单，便捷，可通过一步或两步反应即可制的目标化合物。
4、提供的纯化方法简便，无需特殊设备，成本低廉。
5、提供的纯化方法效果显著，目标化合物的含量均可以达到99.9％以上。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟 悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明下述实施例中的HPLC(高效液相色谱)条件(2’-MOE-5-Me-UR，2’-MOE-5-Me-CR的分析条件)
柱：YMC-AQ 250*4.6mm
流速：1.0ml/min
柱温：25℃
检测波长：260nm
移动相：梯度条件
A液：双蒸水，然后用0.22um水膜过滤。
B液：色谱级甲醇
分析过程中A液，B液在线脱气，氦气流速50ml/min.
本发明下述实施例中的HPLC(高效液相色谱)条件(5’-DMT-2’-MOE-5-Me-UR，5’-DMT-N4-BZ-2’-MOE-5-Me-CR的分析条件)
柱：YMC-AQ 250*4.6mm
流速：1.0ml/min，柱温：25℃
检测波长：260nm
移动相：梯度条件
A液：0.1mol/L的TEAA缓冲液PH＝7.0(0.1mol/L的三乙胺醋酸盐溶液)
B液：色谱级乙腈
分析过程中A液，B液在线脱气，氦气流速50ml/min.
实施例1和2中所用的硅胶柱为316L不锈钢柱，柱直径20.4cm，高61.2cm，最大填充体积为20升，径高比为3∶1。
实施例3和4中所用的硅胶柱为316L不锈钢柱，柱直径17.2cm，高86cm，最大填充体积为20升，径高比为5∶1。
实施例1
2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基尿苷的制备
1.2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基尿苷的制备
将10Kg2，2’-脱水-5-甲基尿苷加入150L无水的乙二醇甲醚中，再加入9.15Kg溴代甲氧基乙烷和3.3Kg固体氢氧化钠加热至120℃，，体系保温110-120℃搅拌密闭反应，HPLC监控至主原料反应完全，然后于80度下减压浓缩至干，得到一种棕褐色的油状物为2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基尿苷(I)
2.2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基尿苷的纯化
将上述油状物用5L无水甲醇溶解，然后上样到20L的硅胶柱上，硅胶柱的高径比为3∶1，硅胶颗粒为100-200目，硅胶柱温度保持在10-15℃。然后用含甲醇5％-10％的二氯甲烷溶液30L快速洗柱，洗完之后，用无水甲醇洗柱至流出口基本无紫外吸收，然后将甲醇收集液于50度下减压浓缩至干，然后向剩余物中加入正丁醇溶液20L，加热至80度溶解后，降温至室温，搅拌析出固体，将结晶液离心，得一白色固体，即为2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基尿苷(I)，HPLC目标物纯度为99.65％，将固体烘干，得6.6Kg合格产品，重量收率66％，母液未进一步处理。
实施例2
2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基胞苷(II)的制备
1.2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基胞苷(II)的制备
将10Kg2，2’-脱水-5-甲基胞苷加入150L无水乙二醇甲醚中，再加入9.15Kg溴代甲氧基乙烷和3.3Kg固体氢氧化钠加热至90℃，，体系保温90-100℃搅拌密闭反应，HPLC监控至主原料反应完全，然后于80度下减压浓缩至干，得到一种棕褐色的油状物为2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基胞苷(II)
2.2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基胞苷(II)的纯化
将上述油状物用5L无水甲醇溶解，然后上样到20L的硅胶柱上，所用硅胶层析住的高径比为3∶1，硅胶颗粒为100-200目，硅胶柱温度保持在10-15℃。然后用含甲醇5％-10％的二氯甲烷溶液30L快速洗柱，洗完之后，用90％甲醇洗柱至流出口基本无紫外吸收，然后将90％甲醇收集液于50度下减压浓缩至干，然后向剩余物中加入丙酮∶乙醇＝8∶2的混合溶液100L，加热至50度，降温至室温，搅拌过夜析出固体，将结晶液离心，得一白色固体，即为2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基胞苷(II)，HPLC目标物纯度为99.52％，将固体烘干，得6.8Kg合格产品，重量收率68％。
实施例3
5’-DMT-2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基尿苷的制备
1.5’-DMT-2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基尿苷(I)的制备
将10Kg5’-DMT-2，2’-脱水-5-甲基尿苷加入150L无水乙二醇甲醚中，再加入4.22Kg溴代甲氧基乙烷和1.7Kg固体氢氧化钠加热至120℃，，体系保温110-120℃搅拌密闭反应，HPLC监控至主原料反应完全，然后于80度下减压浓缩至干，得到一种棕褐色的油状物为5’-DMT-2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基尿苷(I)
2.5’-DMT-2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基尿苷的纯化
将上述油状物用20L二氯甲烷溶解，然后上样到20L的硅胶柱上(硅胶柱的高径比为5∶1，硅胶颗粒为100-200目，硅胶柱温度保持在10-15℃。)，然后用含甲醇1％的二氯甲烷溶液30L快速洗柱，洗完之后，用含甲醇10％的二氯甲烷洗脱液洗柱至流出口基本无紫外吸收，然后将洗脱液收集液于40度下减压浓缩至干，然后向剩余物中加入含二氯甲烷10％的乙腈溶液20L，加热至 60度，将固体溶解后，降温至室温，搅拌析出固体，将结晶液离心，得一白色固体，即为5’-DMT-2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基尿苷，HPLC目标物纯度为99.81％，将固体烘干，得5.5Kg合格产品，重量收率55％，母液未进一步处理。
实施例4
5’-DMT-N4-BZ-2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基胞苷的制备
1.5’-DMT-N4-BZ-2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基胞苷的制备
将10Kg5’-DMT-N4-BZ-2，2’-脱水-5-甲基胞苷加入150L无水乙二醇甲醚中，再加入3.45Kg溴代甲氧基乙烷和4Kg无水碳酸钾加热至90℃，，体系保温90-100℃搅拌密闭反应，HPLC监控至主原料反应完全，然后于80度下减压浓缩至干，得到一种棕褐色的油状物为2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基胞苷(I)
2.5’-DMT-N4-BZ-2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基胞苷的纯化
将上述油状物用20L二氯甲烷溶解，然后上样到20L的硅胶柱上(硅胶柱的高径比为5∶1，硅胶颗粒为100-200目，硅胶柱温度保持在10-15℃。)，然后用含甲醇1％的二氯甲烷溶液40L快速洗柱，洗完之后，用含甲醇10％的二氯甲烷洗脱液洗柱至流出口基本无紫外吸收，然后将洗脱收集液于40度下减压浓缩至干，然后向剩余物中加入含二氯甲烷20％的乙腈溶液25L，加热至70度，将固体溶解后，降温至室温，搅拌过夜析出固体，将结晶液离心，得一淡黄色固体，即为5’-DMT-N4-BZ-2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基胞苷，HPLC目标物纯度为99.91％，将固体烘干，得6.1Kg合格产品，重量收率61％，母液未进一步处理。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (9)
1.一种如式I或式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1)将2，2’-脱水-5-甲基尿苷或其衍生物、或2，2’-脱水-5-甲基胞苷或其衍生物溶于乙二醇甲醚中，得到混合物1；
(2)将混合物1、烷基化试剂和碱混合，反应得到如式I或式II所示的化合物；
其中，R1表示氢，或4，4二甲氧基三苯基甲基；
R2表示氢；
R3表示苯甲酰基；
所述烷基化试剂选自卤代的甲氧乙基烷烃；所述碱为氢氧化钠或无水碳酸钾。
2.如权利要求1所述的制备方法，所述卤代的甲氧乙基烷烃是CH3OCH2CH2-X，其中，X为溴。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠。
4.如权利要求1-3任一所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)之后还包括步骤：
(3)将含有如式I或式II所示化合物的醇或卤代烷烃溶液上样到硅胶层析柱上；
(4)使洗脱液经过层析柱，得到去除了杂质的收集液；
(5)将收集液和有机溶剂混合，结晶得到高纯度的如式I或式II所示化合物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述醇选用甲醇；所述卤代烷烃选用二氯甲烷。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述硅胶层析柱的高径比为5-3∶1；所述硅胶层析柱中硅胶颗粒为100-200目。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的洗脱液以其总体积计，所述洗脱液是含有10-90％(v/v)醇的卤代烷烃溶液或含有100％(v/v)醇的溶液；所述的醇是甲醇，所述的卤代烷烃是二氯甲烷。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述有机溶剂选自乙醇、正丁醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈、或其中两者的混合溶液。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的杂质选自下述的一种或一种以上化合物；
式中，R1表示氢，或4，4二甲氧基三苯基甲基；
R2表示氢；R3表示苯甲酰基。
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| CN201110278754.XA Active CN102993255B (zh) | 2011-09-19 | 2011-09-19 | 2’-o-(2-甲氧乙基)-5-甲基尿苷和2’-o-(2-甲氧乙基)-5-甲基胞苷及其衍生物的制备及其纯化方法 |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108822172A (zh) * | 2018-08-29 | 2018-11-16 | 上海兆维科技发展有限公司 | 核苷修饰物5’-DMTr-2’-EOE-胸腺啶核苷的新型制备方法 |
| WO2023138079A1 (zh) * | 2022-01-21 | 2023-07-27 | 北京瑞博奥医药科技有限公司 | 一种2'-位取代嘧啶类核苷的制备方法 |
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2011
- 2011-09-19 CN CN201110278754.XA patent/CN102993255B/zh active Active
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| CN102993255B (zh) | 2016-02-10 |
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