CN111763170A - 氟马替尼中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氟马替尼中间体的制备方法,特别涉及一种抗肿瘤药物氟马替尼中间体的合成工艺,具体包括以下步骤:第一步:合成4‑((4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基)‑3‑(三氟甲基)苯甲酰胺(III);第二步:合成5‑溴‑2‑甲基‑3‑硝基吡啶(VI);第三步:合成N‑(6‑甲基‑5‑硝基吡啶‑3‑基)‑4‑((4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基)‑3‑(三氟甲基)苯甲酰胺(VII)。本发明目的在于提供一种操作简单、原料易得、反应步骤短、收率高和环境友好的氟马替尼中间体的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,具体涉及一种氟马替尼中间体的合成方法。
背景技术
氟马替尼,化学名:4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺,小分子蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂。通过抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶活性,抑制费城染色体阳性的CML和部分急性淋巴细胞性白血病患者的瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞凋亡。
其结构式为:
目前报道氟马替尼合成文献的路线很少,可检索到的文献有徐刚等人的文献(Synthetic Communications,2010,vol.40,#17,p.2564-2570)。
该文献具有步骤长,操作繁琐,中间体5市面不易购买等缺陷,并且工艺中涉及到酰氯法制备氟马替尼,在《基因毒性杂质的警示结构》[马磊等,中国新药杂质,2014,23(18)]中明确指出酰氯是基因毒性杂质,如使用酰氯法不利于氟马替尼基因毒性杂质控制,并且使用酰氯法会产生大量强酸性废水,对环境污染大。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明旨在提供一种新的制备氟马替尼中间体的方法,该方法对现有工艺进行改进,进一步的为制备氟马替尼提供新的思路。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的。
一种氟马替尼中间体的制备方法,包括以下步骤:
合成N-(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(VII):将4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(III)、5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(VI)、催化剂、配体和碱加入反应溶剂中,反应得到纯的N-(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(VII);
进一步地,4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(III)通过下列方法制备获得,
进一步地,5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(VI)通过下列方法制备获得,
其中V在酸性试剂存在下发生水解反应生成VI,酸性试剂选自甲酸、乙酸、硫酸、硝酸、盐酸或碳酸中的一种或多种,优选盐酸。
进一步地,所述催化剂任选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、醋酸铜、铜、Pd2(dba)3、Pd(OAc)3、PdCl2、Pd(PPh3)4,优选溴化亚铜。
进一步地,所述配体任选自XantPhos、PPh3、PtBu、PCy3、dppf、XPhos、SPhos、BINOL、8-羟基喹啉、Me2Gly、2-氧代环己烷甲酸乙酯、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烷二酮、2-异丁酰基环己酮、乙二胺、乙二醇、N,N'-二甲基乙二胺、1,2-环己二胺,优选N,N'-二甲基乙二胺或1,2-环己二胺。
进一步地,所述碱任选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DBU、4-二甲氨基吡啶、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、四丁基氢氧化铵,优选磷酸钾或碳酸钾。
进一步地,所述反应溶剂任选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯、二苯基醚、二丁醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙腈、二丁酮、水,优选甲苯。
进一步地,步骤(3)中反应温度选自50~180℃,优选80-140℃,更优选90~100℃。
进一步地,步骤(3)中式(III)化合物与式(VI)化合物的摩尔比是0.5~2:1,优选0.7~1.5:1,更优选0.9~1.5:1。
进一步地,步骤(3)中催化剂与式(VI)化合物的摩尔比是0.01~1:1,优选0.01~0.6:1,更优选0.1~0.4:1。
进一步地,步骤(3)中配体与式(VI)化合物的摩尔比是0.01~2:1,优选0.1~1:1,更优选0.1~0.4:1。
进一步地,步骤(3)中碱与式(VI)化合物的摩尔比是1~5:1,优选1~3:1,更优选2~3:1。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
该制备方法,摒弃了氟马替尼关键中间体氟马替尼胺基物(是已知基因毒性杂质伊马替尼胺基物的相似结构),也摒弃了市面难以购买的氟马替尼原料6-甲基-5-硝基吡啶-3-胺,而是采用市面容易购买的5-溴-2-氯-3-硝基吡啶为原料来制备氟马替尼,同时也摒弃了许多文献常用的会产生大量污染环境酸水的酰氯法。原料价廉易得,工艺操作简单,满足现代工艺生产对环境保护的要求,适合工业化放大生产。
具体实施方式
为体现本发明的技术方案及其所取得的效果,下面将结合具体实施例对本发明做进一步说明,但本发明的保护范围并未局限于具体实施例。
实施例1
合成4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(III)
将化合物I(50.0g,1.0eq)、化合物II(23.8g,1.5eq)、吡啶(100ml)加入反应瓶中,升温至110~115℃,保温反应2~3小时。降温至20~30℃,加入氨水(200ml),搅拌析晶2~3小时。过滤,滤饼用少量水洗涤,于50℃真空干燥15~16小时得类白色固体46.9g,收率94.2%,HPLC:98.6%。MS(ESI)m/z:[M+H]=302.04.
实施例2
合成5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(VI)
将丙二酸二乙酯(120g,2.0eq)加入N,N-二甲基甲酰胺(800ml)中,降温至-10~0℃,分批加入氢化钠(25.5g,3.4eq),加毕搅拌15min,随后加入5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(160g,2.0eq),移入室温反应2~4小时,加水淬灭,并用乙酸乙酯萃取,加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得到2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯,直接投下一步。
将上步所得2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯加入6N盐酸(640ml)中,加热至回流反应16~18小时,铺硅藻土过滤,滤液减压浓缩至干,将残余物容于乙酸乙酯(1L)中,用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得到黄色固体137.3g,收率:93.7%。
MS(ESI)m/z:[M+2H]=218.96.
实施例3合成N-(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(III)
将化合物III(3.6g,1.2eq)、化合物VI(2.17g,1.0eq)、CuI(0.38g,0.2eq)、碳酸钾(3.46g,2.5eq)、N,N'-二甲基乙二胺(0.18g,0.2eq)和1,4-二氧六环(12ml)加入反应瓶中,氮气置换3次,在氮气保护下升温至90~100℃,保温反应20~24小时。降温至20~30℃,加入稀释一倍的氨水(10ml),搅拌析晶2~3小时。过滤,滤饼用少量水洗涤,于50℃真空干燥15~16小时得棕黄色固体3.92g,摩尔收率89.7%,HPLC:99.3%。
MS(ESI)m/z:[M+H]=438.1;
1H NMR(400MHz,[D6]DMSO,23℃,TMS):δ11.00(s,1H),9.11(s,1H),8.90(s,1H),8.28(t,J=8.0Hz,2H),7.95-7.97(d,J=8.0Hz,1H),3.70(s,2H),2.74(s,3H),2.46-2.50(m,8H),2.25(s,3H)ppm.
实施例4
将化合物III(3.6g,1.2eq)、化合物VI(2.17g,1.0eq)、CuBr(0.29g,0.2eq)、磷酸钾(5.32g,2.5eq)、1,2-环己二胺(0.23g,0.2eq)和1,4-二氧六环(12ml)加入反应瓶中,氮气置换3次,在氮气保护下升温至90~100℃,保温反应20~24小时。降温至20~30℃,加入稀释一倍的氨水(10mL),搅拌析晶2~3小时。过滤,滤饼用少量水洗涤,于50℃真空干燥15~16小时得棕黄色固体4.01g,摩尔收率91.8%,HPLC:99.6%。
质谱和氢谱的数据与实施例3基本一致。
实施例5
将化合物III(3.6g,1.2eq)、化合物VI(2.17g,1.0eq)、CuBr(0.29g,0.2eq)、碳酸钾(3.46g,2.5eq)、1,2-环己二胺(0.23g,0.2eq)和甲苯(12ml)加入反应瓶中,氮气置换3次,在氮气保护下升温至90~100℃,保温反应20~24小时。降温至20~30℃,加入稀释一倍的氨水(10mL),搅拌析晶2~3小时。过滤,滤饼用少量水洗涤,于50℃真空干燥15~16小时得棕黄色固体4.21g,摩尔收率96.3%,HPLC:99.8%。
实施例6
将化合物III(3.6g,1.2eq)、化合物VI(2.17g,1.0eq)、CuBr(0.29g,0.2eq)、磷酸钾(5.32g,2.5eq)、N,N'-二甲基乙二胺(0.18g,0.2eq)和甲苯(12ml)加入反应瓶中,氮气置换3次,在氮气保护下升温至90~100℃,保温反应20~24小时。降温至20~30℃,加入稀释一倍的氨水(10mL),搅拌析晶2~3小时。过滤,滤饼用少量水洗涤,于50℃真空干燥15~16小时得棕黄色固体4.18g,摩尔收率95.7%,HPLC:99.8%。
质谱和氢谱的数据与实施例3基本一致。
实施例7
将化合物III(3.6g,1.2eq)、化合物VI(2.17g,1.0eq)、CuBr(0.29g,0.2eq)、碳酸钾(3.46g,2.5eq)、乙二胺(0.12g,0.2eq)和甲苯(12ml)加入反应瓶中,氮气置换3次,在氮气保护下升温至90~100℃,保温反应20~24小时。降温至20~30℃,加入稀释一倍的氨水(10mL),搅拌析晶2~3小时。过滤,滤饼用少量水洗涤,于50℃真空干燥15~16小时得棕黄色固体3.98g,摩尔收率91.1%,HPLC:99.6%。
质谱和氢谱的数据与实施例3基本一致。
实施例8
将化合物III(3.6g,1.2eq)、化合物VI(2.17g,1.0eq)、CuI(0.38g,0.2eq)、碳酸钾(3.46g,2.5eq)、乙二胺(0.12g,0.2eq)和二甲基亚砜(12ml)加入反应瓶中,氮气置换3次,在氮气保护下升温至90~100℃,保温反应20~24小时。降温至20~30℃,加入稀释一倍的氨水(10mL),搅拌析晶2~3小时。过滤,滤饼用少量水洗涤,于50℃真空干燥15~16小时得棕黄色固体3.84g,摩尔收率87.9%,HPLC:99.2%。
质谱和氢谱的数据与实施例3基本一致。
Claims (12)
4.根据权利要求1所述的氟马替尼中间体的制备方法,其特征在于,催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、醋酸铜、铜、Pd2(dba)3、Pd(OAc)3、PdCl2或Pd(PPh3)4,优选溴化亚铜。
5.根据权利要求1所述的氟马替尼中间体的制备方法,其特征在于,配体选自XantPhos、PPh3、PtBu、PCy3、dppf、XPhos、SPhos、BINOL、8-羟基喹啉、Me2Gly、2-氧代环己烷甲酸乙酯、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烷二酮、2-异丁酰基环己酮、乙二胺、乙二醇、N,N'-二甲基乙二胺、1,2-环己二胺,优选N,N'-二甲基乙二胺或1,2-环己二胺。
6.根据权利要求1所述的氟马替尼中间体的制备方法,其特征在于,碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DBU、4-二甲氨基吡啶、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、四丁基氢氧化铵,优选磷酸钾或碳酸钾。
7.根据权利要求1所述的氟马替尼中间体的制备方法,其特征在于,反应溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯、二苯基醚、二丁醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙腈、二丁酮、水,优选甲苯。
8.根据权利要求1所述的氟马替尼中间体的制备方法,其特征在于,反应温度选自50~180℃,优选80~140℃,更优选90~100℃。
9.根据权利要求1所述的氟马替尼中间体的制备方法,其特征在于,式(III)化合物与式(VI)化合物的摩尔比选自0.5~2:1,优选0.7~1.5:1,更优选0.9~1.5:1。
10.根据权利要求1所述的氟马替尼中间体的制备方法,其特征在于,催化剂与式(VI)化合物的摩尔比选自0.01~1:1,优选0.01~0.6:1,更优选0.1~0.4:1。
11.根据权利要求1所述的氟马替尼中间体的制备方法,其特征在于,配体与式(VI)化合物的摩尔比选自0.01~2:1,优选0.1~1:1,更优选0.1~0.4:1。
12.根据权利要求1所述的氟马替尼中间体的制备方法,其特征在于,碱与式(VI)化合物的摩尔比选自1~5:1,优选1~3:1,更优选2~3:1。
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GR01 | Patent grant | ||
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