TWI333855B - Benzamide compounds, process for preparation thereof, and pharmaceutical compositions for treating or preventing a disease or medical condition mediated through glucokinase (glk) comprising same - Google Patents

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Description

1333855 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於苯醯胺化合物群組在製備用於治療或預防 經由葡糖激酶（GLK)調節之疾病或醫學症狀之藥劑的用 途，導致降低胰島素分泌的葡萄糖門檻。此外，推斷化合 物會以增加肝葡萄糖的攝入降低血糖。這些化合物可能具 有治療2型糖尿病及肥胖症的實用性。本發明也關於含有 該苯醯胺化合物之醫藥組合物、該苯醯胺化合物的新穎化 合物之副群組及這些化合物在上述症狀中的用途。 【先前技術】 在胰臟的β-細胞及肝實質細胞中，主要的血漿薄膜葡萄 糖輸送體係GLUT2。在生理葡萄糖濃度下，以GLUT2輸送 葡萄糖經過薄膜的速度不是限制成在這些細胞中的葡萄糖 攝取總速度之速度。葡萄糖攝取速度受到以葡糖激酶 (GLK)[1]催化葡萄糖成為葡萄糖_6_磷酸鹽（G_6_p)之磷酸 化速度的限制。GLK對葡萄糖具有高尺叫^…毫克分子 量）’並且不受到G-6-P[i]之生理濃度抑制。GLK表現設定 於少數組織及細胞型式，最顯著的是胰臟的p_細胞及肝細 胞（肝細胞）[1]。在這些細胞中’ GLK活性係限制葡萄糖利 用的速度及因此調節以葡萄糖誘發之胰島素分泌及肝糖原 合成程度。這些過程係維持全身的葡萄糖體内平衡的關鍵 所在，並且兩者係糖尿病中的機能障礙。 在年月人的2型成热發病型糖尿病（M〇DY_2)的糖尿病副 型式中，糖尿病係由機能突變的GLK損失引起的[34]。在 134367.doc 1333855 M0DY-2病患中的血糖過多症係由在胰臟及肝臟兩種中有 缺陷的葡萄糖利用造成的[5]。在MODY-2病患之胰臟中有 缺陷的葡萄糖利用會造成以葡萄糖刺激之胰島素分泌的門 播上升。反之’稀罕的GLK活化突變會降低造成家族性高 騰島素症[6,7]的該門檻。除了在MODY-2糖尿病中發現減 低的GLK活性，也會降低在2型糖尿病中的肝葡糖激酶 [8]。重要的是以全面或肝選擇性過度表現之gLk預防或逆 轉在腾食及基因兩種模式之疾病中發展的糖尿病顯型[9_ 12]。而且’以果糖緊急治療之2型糖尿病係經由刺激肝葡 糖激酶利用改進耐葡萄糖性[13]。咸信該效應係經由以下 述的機制以果糖誘發增加之肝細胞中的胞液GLK活性調節 的[13]。 經由與GLK調節蛋白質（GLKRP)的缔結作用抑制肝GLK 活性。以果糖_6_磷酸鹽（F6P)與GLKRP結合的方式穩定 CLK/GbiCRP複合物及以果糖-1-磷酸鹽（F1P)置換該糖磷酸 鹽的方式使其不穩定。以葡糖激酶調節之膳食果糖的磷酸 化作用產生F1P。因此，以營養依賴方式調節GLK/GLKRP 複合物完整性及肝GLK活性，因為F6P係在吸收後的狀態 下上升，反之，F1P係在正餐後的狀態下有優勢。與肝細 胞比較’胰臟β·細胞在沒有GLKRP的存在下表現GLK。因 此’僅限於以其基質（葡萄糖）的利用率調節β_細胞GLK活 性。小分子可以或直接或經由使GLK/GLKRP複合物不穩 定的方式活化GLK。推斷以前者的化合物類別會刺激在肝 及騰臟兩者之中的葡萄糖利用，反之，推斷後者僅限於在 134367.doc 肝中作用。但是，彳纟 推斷具有任何分布的化合物具有治 型糖尿病的治療利兴，田盏 ’、 因為該疾病係以在該兩種組織中有 缺陷的葡萄糖利用為特徵。 與κΑτρ管道係表現在海馬神經元中，該海 馬係調節月b里平衡及控制血液攝取重要的腦部區域[1心 18]。已證明這些神經元會表現促食慾及無食慾之神經肽 [15:19’20] ’ ϋ已假設其係在海馬内以室溫葡萄糖濃度變 化或抑制或激發的葡萄糖感應神經元[17，19,21，22]。這些 感應葡萄糖值變化的神經元能力在各種以基因及實驗誘發 之肥胖模式中具有缺陷[23 _28] ”乂葡萄糖類似物（其係葡 糖激酶的競爭性抑制劑）的腦室注射（icv)灌輸刺激在痩鼠 中的食物攝取[29,30]。相對之下，以葡萄糖的丨^灌輸壓 抑進食[31]。因此以GLK的小分子活化劑可經由在^匕尺的 中心效應降低食物攝取及增重。因此，GLK活化劑可以具 有冶療除了糖尿病之外的飲食失常（包括肥胖症）之治療用 途°海馬效應將加成或協乘相同的化合物在肝及/或胰臟 中使葡萄糖體内平衡起正常化作用的效應，以治療2型糖 尿病。因此可將GLK/GLKRP系統解釋成潛在的"糖尿肥胖 症"標的（有利於糖尿病及肥胖症兩者）。 在W00058293 及 WO01/44216(羅氏（Roche))中，將一系 列+基胺甲酿基化合物解釋成葡糖激酶活化劑。以測量這 些化合物在其中將GLK活性與NADH生產作用連結之檢定 中的直接效應及依次以光學測量評定以這些化合物活化 GLK的機制-參考在實例A中說明的活體外檢定的細節。本 134367.doc 1333855 發明的化合物可以直接活化GLK或以抑制GLKRP與GLK的 交互作用可以活化GLK。後者的機制提供比GLK的直接活 化劑更重要的優點，在於彼不會在直接刺激之後引起嚴重 的經推斷之低血糖症情節。許多本發明的化合物可以展現 比已知的GLK活化劑更有利的選擇性。
W09622282、W09622293 ' W09622294 ' W09622295、 WO9749707及WO9749708係揭示許多在作為血管加壓素試 劑有用的化合物製備作用中使用的中間物，其具有與本發 明揭示的那些化合物在結構上的相似性。在W0964 1 795及 JP8143 565中（血管加壓素拮抗作用）、在JP8301760中（預防 皮膚損傷作用）及在EP619116中（整骨治療osetopathy)也揭 示結構相似的化合物。 WOO 1/12621係說明作為異呤唑基嘧啶及作為cJUN N-末 端激酶之抑制劑的相關化合物的製備作用，及含這些化合 物的醫藥組合物。
庫什曼（Cushman)等人[Bioorg Med Chem Lett. (1991) 1 (4)，211 -14]係說明含吡啶之芪及醯胺之合成作用與以彼 作為蛋白質·齡·胺酸激酶抑制劑的評估。羅傑士（Rogers)等 人[J Med Chem (1981) 24(1 1) 1284-7]係說明作為環系-AMP礙酸二醋酶之抑制劑的中離子嗓吟明類似物。 WO00/26202係說明作為抗腫瘤劑之2-胺基-嘧唑衍生物 之製備作用。GB 233 1748係說明殺蟲性嘧唑衍生物之製備 作用。W096/36619係說明作為消化道排泄的改善劑之胺 基嘧唑衍生物之製備作用。US 5466715及US 5258407係說 134367.doc i 幻 3855 明3,4-一取代之酚免疫刺激劑之製備作用Djp 58〇698l2係 說明含苯醯胺衍生物之降血糖藥。us 395〇351係說明2_笨 醯胺基-5-硝基p塞唑及卡維爾（Cavier)等人[Eur】Med ehem<him Ther (1978) 13(6)，539-43]係討論這些化合物 的生物重要性。 【發明内容】 吾等提出以式（I)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥在製備
用於治療或預防經由GLK調節之疾病或醫學症狀之藥劑的 用途成為本發明的特性：
式⑴ 其中 m係0、1或2 ; η係0、1、2、3或4 ;
及 n+m>0 ; 每一個R1係獨立選自〇H、-(CH2)〗4〇h、_Ch3 ^、 -(CHjMCUa ' -〇ch3 aFa、鹵基 ' c〗6烷基、c2 6稀 基、C2.6 炔基、NH2、-NH-Cy 烷基、-N-二-(Cm 烷 基）、CN'甲醯基、笨基或視需要以ei 6烷基取代之雜 環基； 每一個R2係Y-X-基， 其中每一個X係獨立選自： 134367.doc -10· 1333855 -0-Z-、-ο-ζ-〇·ζ_、-c(o)o-z-、_oc(o)-z-、-s-z-、 -SO-Z- ' -S〇2-Z- ' -N(R6)-Z- > -N(R6)S〇2-Z- ' -S02N(R6)-Z-、-CH=CH-Z-、-dZ_、_N(R6)CO_Z-、-CON(R6)-Z-、_C(0)N(R6)S(0)2-Z-、-S(0)2N(R6)C(0)-Z-、-C(0)-Z-、-Z-、-C(0)-Z-0-Z-、-N(R6)-C(0)-Z-0-Z-、-0-Z-N(R6)-Z-、-0-C(0)-Z-0-Z-或直鍵之接合鍵； 每一個Z係獨立是直鍵、C2-6伸烯基或式-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-之基； 每一個Y係獨立選自芳基-z1-、雜環基-Z1-、c3_7環烷 基·Ζ _、烧基、C2-6稀基、C2-6快基、_(CH2)l.4CH3.aFa 或-CH(OH)CH3-aFa ;其中將每一個Y獨立視需要以多達 3個R4基取代； 每一個R4係獨立選自鹵基、_CH3.aFa、CN、NH2、CN6 烧基、-OC,-6烷基、-COOH、-C(0)0Ci-6烷基、OH 或 視需要以C丨_6烷基或-C(0)0C丨·6烷基取代之苯基， 或RS-X1-，在此X1係獨立如以上X之定義及R5係選自 氫、CU6炫基、_CH3_aFa、苯基、莕基、雜環基或c3.7 環烷基；並R5視需要以一或多個獨立選自：鹵基、6 烧基、-OCw烷基、_CH3.aFa、CN、OH、NH2、COOH 或-C^COOC〗·6烷基之取代基取代，每一個21係獨立是 直鍵、C2.6伸烯基或式之基； R3係選自苯基或雜環基，並R3視需要以一或多個R7基取代； R6係獨立選自氫、Cw烷基或·C2 4烷基_〇·& 4烷基； R6a係獨立選自氫、卤基、Ci 6烷基或_C24烷基_〇_Ci4烷基； I34367.doc .11 - 1333855 每一個R7係獨立選自： C】-6烷基、C2-6烯基、c2.6炔基、（CH2)〇-3芳基、（CH2)〇-3雜 環基、（CH2)〇.3C3_7環烷基' OH、CN6烷基-OH、鹵 基、C,-6烷基-齒基、oCw烷基、（CH2)〇.3S(0)〇.2R8、 SH、S03、硫代、NH2、CN、（CH2)〇_3NHS02R8、 (CH2)〇.3COOH ' (CH2)〇.3-0-(CH2)〇.3R8 ^ (CH2)〇.3C(0) (CH2)〇.3R8 ' (CH2)〇.3C(0)OR8 ' (CH2)0.3C(O) NH2 ' (CH2V3C(0)NH(CH2)〇.3R8、（CH2V3NH(CH2)〇.3R8、 (CH2)0.3NHC(O)(CH2)0_3r8、（CH2)0-3C(O)NHSO2-R8 及 (CH2)0-3SO2NHC(O)-R8，其中將R7内的烷基鏈、環院 基環或雜環基環視需要以一或多個獨立選自：C丨_4烷 基、OH、鹵基、CN、NH2、iV-Ci-4烷胺基、τν,τν·二-Ci.4 烷胺基及OGm烷基之取代基取代； R8係選自氫、Cm烷基、芳基、雜環基、c3.7環烷基、 〇H、C丨·6烷基·OH、COOH、C(0)0C丨-6烷基、N(R6)C,-6 烷基、OCw烷基、CG_6烷基0(:(0)(^.6烷基、CXOHXCw 烷基）CN6烷基；其中將R8内的烷基鏈或芳基、雜環基 或環烷基環視需要以一或多個獨立選自：Ci.4烷基、 0H、卤基、CN、NH2、-NH-C^a炫基、 基）及OCi.4烷基之取代基取代； 每一個a係獨立是1、2或3 ; P係介於0至3之間的整數； q係介於0至3之間的整數； 及 p+q<4 〇 134367.doc -12· 1333855 其先決條件係在R3係2-吡啶基及X不是-Z·、-C(0)-Z-Ck2 、-N(R6)-C(0)-Z-0-Z-或-0-Z-N(R6)-Z-時，則 R3 在 5-仇置 上不可能以選自COOH或C(0)0C丨_6烷基之R7基單取代。 為了避免疑惑，故在以上但書中的編號與附著於吡啤澤 的酿胺鍵有關，因此在但書中的R3係關於以下結構的基 團：
R7
其中+代表與在式（I)中的醯胺基之附著點。 根據本發明進一步的特性，其係提供式（Ia)化合物或其 鹽在製備用於治療或預防經由GLK調節之疾病或醫學症狀 之藥劑的用途：
式（la) 其中 m係0、1或2 ; η係 0、1、2、3 或 4 ; 及 n+m>0 ; 每一個 R1係獨立選自 OH、（CH2)〗_4〇H、CH3—aFa、（CHQm CH3-aFa、〇CH3-aFa、_ 基、Cl 6坑基、C2 6稀基、C2 6 炔基、NH2、N(CV6烷基）Cl 6烷基、CN、苯基或視需 要以烧基取代义雜環基； 134367.doc 13 每一個R2係Y-X-基， 其中每一個X係獨立選自： -0(CH2)〇.3- ' -(CH2)〇.30- ' -C(0)0(CH2)〇.3- ' -S(CH2)〇.3-、-SO(CH2)0-3-、-S02(CH2)0.3-、_NHS〇2-'-S02NH-' -N(CH2)〇-3- ' -N(CH2)〇.3〇(CH2)〇.3- ' -(CH2)i-4- ' -CH= CH(CH2)〇_2，、-Cs C(CH2)〇-2-、-NHCO-、-CONH-之接 合鍵； 每一個Y係獨立選自苯基（CH2)Q.2、莕基（CH2)G-2、雜環基 (CH2)〇-2、C3.7環院基（CH2)〇.2、Cu烧基 ' OCu炫基、 C2-6烯基、C2-6炔基或 CH(OH)CH3_aFa; 將每一個Y係獨立視需要以一或多個R4基取代； 每一個R4係獨立選自鹵基、CH3.aFa、OCH3_aFa、CN、 NH2、C丨·6烷基、0C丨-6烷基、COOH、（CH2)〇-3COOH、 0(CH2)〇.3COOH ' C(0)0C,.6^1. ' 0,.6^.^0(0)00,.6 烷基、CO-苯基、c〇NH2、C0NH-苯基、S02NH2、 S〇2C卜6烷基、〇H或視需要以一或多個R5基或R6b-X-取 代之苯基； R5係選自氫、Cm烷基或<：(0)0(：,.6烷基， R6b係選自氫、（^.6烷基、CH3.aFa、苯基、莕基、雜環 基或Cw環烷基；並R6b視需要以鹵基、Cw烷基、CH3-aFa 、CN、NH2、C00H 及 COOCu 烷基取代， 每一個a係獨立是1、2或3 ; R3係選自苯基或雜環基，並R3視需要以一或多個R7基取 代； 134367.doc -14- 1333855 每一個R7係獨立選自：
Ci.6炫基、c2.6烯基、c2.6炔基、雜環基、（ch2)〇.3c3.7 環烧基、oh、C,-6烷基-OH、鹵基、Cm烷基-鹵基、 〇〇卜6 炫基、SC,.6 烷基、SH、S〇3、NH2、CN、 NHCHO、NS02C丨-6 烷基、（CH2)0.3COOH、（CH2)〇-3 C(〇)OCi-6烷基、（ch2)〇.3conh2、（CH2)〇.3CON(CH2V3R8 、（CH2)0_3NH(CH2)0_3r8、（CH2)0.3NHCO(O)(CH2)0-3R8 ;
R8係選自氫、c,.6烷基、c3.7環烷基、OH、Cw烷基-OH、 COOH、（:（0)0(:,-6烷基、N(Cg.6烷基）Cm烷基、CKCw 炫基）c“6烷基、C〇_6烷基 〇c(〇)C,.6烷基、C^OHMCm 烧基）C 1.6烧基； 其先決條件係在R3係吡啶時，則R7不是C〇〇H或COOCw 烧基。 根據本發明進一步的特性，其係提供式（Ib)化合物或其 鹽'溶劑化物或前藥：
式（Ib) 其中 m係0、1或2 ; η係1、2或3 ; 及n+m係2或3 ;
自 OH、-(CH2)“4〇H -CH3.aFa、 每一個W係獨立選 134367.doc 1333855 -(CHzhMCHhaFa、-〇CH3-aFa、鹵基、OCH3、C2H50、 ch3c(o)o-、C,_6烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、-NH-C,.4 烷基、-N-二-(Cm烷基）、CN、甲醯基、苯基或視需要 以C丨-6烷基取代之雜環基； 每一個R2係Y-X-基，其先決條件係γ_χ-不可以是CH3〇、 c2h5o或 ch3c(o)〇-; 其中每一個X係獨立選自： -0-Z- ' -0-Ζ-0-Ζ- ' -C(0)0-Z- ' -0C(0)-Z- ' -S-Z- ' -SO- Z-、-S〇2-Z-、-N(R6)-Z-、_N(R6)S〇2-Z-、-S02N(R6)-Z-' -CH=CH-Z- ' ~c= C-Z- ' -N(R6)CO-Z- ' -CON(R6)-Z- 、-c(o)n(r6)s(o)2-z-、-s(o)2n(r6)c(o)-z-、-c(o)-z-、-z-、_c(o)-z-〇-z-、-n(r6)-c(o)-z-o-z-、-o-z- N(R6)-Z-、-0-C(0)-Z-0-Z-或直鍵之接合鍵，除了在此 Z係Ci_6烷基之外； 每一個Z係獨立是直鍵、（:2-6伸烯基或式_(ch2)p_ C(R6a)2-(CH2)q-之基； 每一個Y係獨立選自芳基_Z1_、雜環基_ζι_、c3 7環烷 基-z1-、C〗_6烷基、c2.6烯基、c2.6炔基、-(CHdwCUa 或-CH(OH)CH3-aFa ;其中將每一個γ獨立視需要以多達 3個R4基取代； 每一個R4係獨立鹵基、-CHraFa、CN、NH2 ' (：丨-4烷 基、-OCw烷基、-c〇〇H、-(3(0)0(:,-6烷基、OH 或選 自視需要以C丨·6烷基或-C(0)oc^_6烷基取代之苯基， 或R -X _，在此X〗係獨立如以上χ之定義及R5係選自 I34367.doc -16· 氫、Cl·6烷基、-CH3_aFa、苯基、萘基、雜環基或c3 7 環烷基；並R5視需要以一或多個獨立選自：鹵基、Cl_6 烧基、-OCu烧基、_CH3_aFa、CN、OH、NH2、COOH 或- C(0)0Ci_6烧基之取代基取代， 每一個Z1係獨立是直鍵、C2.6伸烯基或式-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-之基； R3係雜環基，其中在與R3基附著之相對於醯胺基的雜環基 環2-位置上的原子係雜原子，並在相對於醯胺基的雜 環基環2-位置上的原子係氮時，則其係以Sp2雜交之 氮，並R3視需要以多達2個R7基取代； R6係獨立選自氫、Cw烷基或-C2-4烷基-〇-Ci_4烷基； R6a係獨立選自氫、鹵基、Cu烷基或-C2_4烷基-O-Cm烷 基； 每一個R7係獨立選自： C,_6烷基、C2_6烯基、C2.6炔基、（CH2)〇-3芳基、（CH2)〇-3雜 環基、（CH2)〇-3C3_7環烷基、OH、Cw烷基-OH、鹵 基、Cu烷基-齒基、OCk烷基、（ch2)0.3s(o)0.2r8、 SH、S03、硫代、NH2、CN、（CH2)0-3NHSO2R8、 (CH2)〇.3COOH 、 (CH2)〇.3-0-(CH2)〇-3R8 、 (CH2)o-3 C(0)(CH2)〇.3R8 ' (CH2)〇.3C(0)OR8 ' (CH2)〇.3C(0)NH2 ' (CH2)〇.3C(0)NH(CH2)〇.3R8 ' (CH2)〇.3NH (CH2)〇.3R8 ' (CH2)0_3NHC(O)(CH2)0.3R8、（CH2)0.3C(O)NHSO2-R8 及 (CH2)0-3SO2NHC(〇)-R8，其中R7内的烷基鏈、環烷基 環或雜環基環視需要以一或多個獨立選自：Cl 4烷基、 134367.doc 17 OH、i 基、CN、NH2、K-C〗.4烷胺基、N，N-二-Cm烷 胺基及OCu烷基之取代基取代； R8係選自氫、C,.6烷基、芳基、雜環基、C3.7環烷基、 〇H、Cu烷基-OH、COOH、C(0)0C卜6烷基、 烷基、OCk烷基、C〇.6烷基0C(0)C〗.6烷基、CXOHXCm 烷基）Cp6烷基；其中將R8内的烷基鏈或芳基、雜環基 或環烷基環視需要以一或多個獨立選自：Cm烷基、 OH、鹵基、CN、NH2、-NH-Cw烷基、-N-二-(C丨-4烷 基）及〇(^_4烷基之取代基取代； 每一個a係獨立是1、2或3 ; p係介於0至3之間的整數； q係介於0至3之間的整數； 及 p + q<4 ° 其先決條件係 ⑴當 R3係 2-吡啶基及 X不是-Z-、-C(0)-Z-0-Z-、-N(R6)-C(0)-Z-0-Z-或-0-Z-N(R6)-Z-時，則 R3 在 5-位置上不 可能以選自COOH或C(0)0C丨·6烷基之R7基單取代； (ii) 將相對於醯胺鍵之苯基環上的位置3,5(以R1及R2附著） 取代，並且至少其中一個在位置3及5上的基係R2基； (iii) 非支化之未經取代之C卜6烷基鏈不超過。6烷基的長 度； (iv) 當η係2或3時，則只有一個X基可以是-NHC(O)-; (v) 當R3係吡啶基及R7係鹵基或甲基時，則R2附著之笨基 環不可能在相對於醯胺鍵的2-位置上以R2基取代，其 134367.doc -18, 1333855 中X係-C(0)NH-及Y係視需要經取代之苯基、視需要 經取代之嘍嗯基或視需要經取代之吡啶基； (vi) 當n+m係2 ’ m係0或m係1及Ri係〇Η，η係i及X係 -NHC(O)·或 η係 2及 X係獨立選自 _c(〇)NH-、-NHC(O)- 、-ο-、-s(o)2nh-或直鍵，其中一個χ基係_NHC(〇)_ ’ Y係選自苯基、環己基；4,5-二氫-5-氧基吡唑基、 4嗯基、1,3-二氫-1,3-二氧基異啕哚滿基、2·氧基-N 苯并吡喃或吡啶基，並Y視需要以R4取代時，則R3不 可以是未經取代之嘧唑、以三氯苯基取代之4,5•二氫· 5-氧基峨。坐基、以乙氧基羰基取代之4,5,6,7•四氫苯并 [b]嘍吩或視需要獨立以甲基、乙氧基或丙基羰基胺基 經單或二-取代之吡啶基；或 (vii) 當n+m係3，m係0或2，Ri係獨立選自甲基、甲氧基或 羥基，η係1、2或3，X係獨立選自_〇_、_s(02)NH-、 -C(O)- ' ·8(02)·、-CH2-或直鍵，γ係選自吡咯啶基、 馬琳代、本基、四唾基或丙基，其中γ視需要以r4取 代，及R4係選自二羥基曱氧基、C1 _4烷基時，則R3不 可以是未經取代之四唑基、未經取代之噻唑基或以乙 氧基幾基甲基取代之!7塞0坐基。 為了避免疑惑，故C6烷基係-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch3 〇 為了避免疑惑’故R3之實例（其中R3係雜環基及在相對 於與R附著之醯胺基的R3雜環基環2位置上的原子係以sp2 雜交之氮）包括： 134367.doc •19-
IJJJOJJ e o
CO 其中+代表與醯胺基之附著點。
根據本發明進一步的特性，其係提供式（Ic)化合物或其 鹽；
式（Ic) 其中
m係0、1或2 ; η係0、1、2、3或 4; 及 η+πι>0 ; 每一個 R1 係獨立 OH、（CH2：h.4〇H、CH3.aFa、（CHjMCHhh 、0CH3.aFa、鹵基、（：16烷基、C2 6烯基、c2-6炔基、 NH2、N(C丨·6烷基）C2-6烷基、CN、苯基或選自視需要以 Ci_6烷基取代之雜環基； 每一個R2係Y-X-基’ 其中每一個X係獨立選自： •20· 134367.doc 1333855 -0(CH2)〇,3- ' -(CH2)〇.3〇- ' -C(0)0(CH2)〇,3- ' -S(CH2)〇_3- 、-SO(CH2)〇-3·、_〇2(ch2)0_3-、-nhso2-、-so2nh-、 -N(CH2)〇.3- ^ -N(CH2)〇.3〇(CH2)〇.3- ' -(CH2),.4- ' -CH= CH(CH2)〇.2- ' C(CH2)〇,2- ' -NHCO- ' -CONH-^# 合鍵； 每一個Y係獨立選自苯基（CH2)Q_2-、莕基（CH2)c-2-、雜環基 (CH2)〇_2-、C3.7環烷基（CH2)〇-2-、C2-6烷基、C2-6烯基、 C2.6 炔基或 CH(〇H)CH3.aFa ; 每一個Y係獨立視需要以一或多個R4基取代； 每一個R4係獨立選自視需要以一或多個R5基或R6b-x-取代之鹵基、CH3_aFa、OCH3.aFa、CN、NH2、 基、ocw烷基、cooh、（ch2)〇.3cooh、o(ch2)0.3 COOH、¢:(0)0(:,.6 烷基、C〗.6 烷基（:（0)0(:,.6 烷基、 CO-苯基、CONH2、CONH-苯基、S02NH2、S02Cb6烷 基、OH或苯基； R5係選自氫、Ck烷基或CHCOOCu烷基， R6b係選自氫、Cw烷基、CH3_aFa、苯基、莕基、雜環 基或C3-7環烷基；並R6b視需要以鹵基、（：丨_6烷基、CH3.aFa 、CN、NH2、COOH 及 COOCu 烷基取代， 每一個a係獨立是1、2或3 ; R3係雜環基’並R3視需要以一或多個R7基取代； 每一個R7係獨立選自： C,-6烷基、c2.6烯基、c2.6炔基、雜環基、（CH2)q.3C3.7 壤烧基、OH、C!.6烧基-OH'鹵基、Ci-6烧基-卤基、 134367.doc -21 - OCi.6 烧基、SCm 烷基、SH、S〇3、NH2、CN、 NHCHO、NSOzCu 烷基、（CH2)〇-3COOH、（CH2)0_3 0(0)0(^烷基、（CH2)0.3CONH2、（CH2)0-3CON(CH2)0_3R8 ' (CH2)〇.3NH(CH2)〇.3R8 ' (CH2)〇.3NHC(0) (CH2)〇.3R8 ; R8係選自氫' C,.6烷基、C3.7環烷基、OH、CN6烷基-〇H、COOH、（：（0)0(^.6烷基、N(C〇.6烷基）Ci.6烷基、 〇(C〗-6院基）Cm烧基、C〇_6烷基OCXCOCw烷基、 (:(011)((:,.6 烷基）c,.6 烷基； 其先決條件係 (i)當R3係嘧唑基及R7係硝基時，則至少一個R2基不是〇_ 丙稀； (Π)當R3係嘧啶或吡啶時，則R1不是OH; (山）當R3係峨咬時，則r7不是c〇〇h或COOCw烧基。 本發明進一步的特性係式（Id)化合物或其鹽、溶劑化物 或前藥；
式（Id) 其中 R7、R8及a係如以上 R係視需要以一或多個R7基取代之苯基； m、η、R1、R2、X、γ、r4、r5、尺6 ' 用於式（I)化合物之定義。 式⑴、（la) ' (lb)、（ie)或（Id)化合物可以形成在本發明 134367.doc 1333855 範圍内的孤類以在醫藥上可接受之鹽類較佳，雖麸其a 鹽可以有用於例如分離或純化化合物。 〜、匕 當m係2時，則每一個Rl基可以相同或不相同，以相同的 兩個Ri基2較佳。當n係2、3或4時，則每一個r2基可與任何 其它的R2基相同或不相@，以至少兩個尺2基不相同較佳。 可將R1及/或R2基附著在_2、_3、_4、_5或_6位置上。
以务基術s吾表示苯基、莕基或含有介於8至12個碳原 子之部份截和雙環碳環系環，以介於8至1〇個碳原子較 佳。部份飽和雙環碳環系環之實例包括：丨，2,3,4_四氫茶 基、印滿基、茚基、l，2,4a，5,8,8a_六氫萘基或Ma_二氫戊 塔烯。 以••卣基"術語包括氯基、溴基、氟基及碘基，以氯基、 溴基及氟基較佳，以氟基最佳。 以其中a係介於1至3之間的整數之"-CH3_aF/用語表示其
中以氟原子置換1、2或全部3個氫之甲基。實例包括三氟 甲基、二氟甲基及氟甲基。關於-(CHdwCHhFa基係使用 類似的註解，實例包括：2,2-二氟乙基及3,3,3·三氟丙基》 在本申請說明書中，以"烷基"術語包括直鏈及支鏈兩種 烷基。例如，"Cw烷基"包括丙基、異丙基及特丁基。為 了避免疑惑，故可將烷基鏈與在烷基鏈末端或烷基鏈中間 的其餘分子接合，即"烷基"的定義包括以下結構： CHrCHs CH；
4~CHrCH2-CHrCH3 -4-CHrCH CH,
CH 3 134367.doc •23- 其中+代表與其餘分子之附著點。 雜環基係含有其中至少一個原子係選自氮、硫或氧的 η2個原子之飽和、部份飽和或不飽和、單環或融合雙環 系椒，其中可將-CH2_基視需要以-C(O)-置換或可將在雜環 系環中的硫原子氧化成S(〇)或S(〇)2。除非有另外其它的 才曰疋否則可將雜環基環以碳或氮連接，如果不經由氮連 接會生成荷電的四級氮。 雜％基’係以其中每一個環包括5或6個原子（其中1至3個 原子係氮、硫或氧）之飽和、部份飽和或不飽和、單環或 融口雙環系環較佳’除非有另外其它的指定，可將其以碳 或氮連接，其中可將_Ch2_基視需要以·€(〇)_置換或可將在 雜環系環中的硫原子氧化成S(O)或S(0)2基。 "雜環基"術語的實例及適合的意義係噻唑烷基、.吡咯烷 基、吹洛琳基、2-吡咯烷酮基、2,5_二氧基吡咯烷基、2_ 苯并p号唾坑酿1基、丨，丨_二氧基四氫p塞嗯基、2,4_二氧基咪 唑烷基、2-氧基-l，3,4-(4-三唑烷基）、2-哼唑烷酮基、5,6-二氫床响咬基、1，3·苯并二噚茂基、〗，2,4•崎二唑基、2氮 雜雙環[2.2.1]庚基、4·嘍唑烷酮基、嗎啉代、2-氧基四氫 吱喝基、四氫呋喃基、2,3_二氫笨并呋喃基、苯并噻嗯 基、異噚唑基、四氫吡喃基、哌啶基、卜氧基-丨，3_二氫異 «•弓丨11朵基、六氫峨畊基、硫代嗎啉代 ' 丨51_二氧基硫代嗎啉 代、四氫说喃基、1,3-二嘮茂烷基、全六氫吡畊基、嘍嗯 基、異吟唑基、咪唑基、吡咯基、嘍唑基、噻二唑基、異 遠°坐基、1，2,4-二唾基、ι，2,3-三。坐基、p比喃基、p?卜朵基、 134367.doc 24 * 1333855 嘧啶基、嘧唑基、吡畊基、噠啫其 雙井基、P比咬基、4-咐啶酿j 基、P奎P林基及1 _異P套琳基。 "雜環基"術語以表示具有5-或6-員系統之單環雜環系環 較佳’如異十坐基”比洛垸基、2_㈣貌嗣基、2,5、二氧 基峨錢基、嗎琳代、四氫Μ基、W基、六氣ρ比呼 基、硫代嗎啉代、四氫吡喃基、噻嗯基、咪唑基、U〆· 三唑基、U，4-三唑基、^呆基、喧唑基、喧二唑基’ι· 畊基、噠畊基及吡啶基。 5/6及6/6雙i衣系環系統較佳的實例包括苯并吱喃基、苯 并味唑基、笨并違吩基、笨并喧。坐基、苯并異違σ坐基、苯 并噚唑基、苯并異呤唑基、吡啶并咪唑基、嘧啶并咪唑 基、喳啉基、異喳啉基、喹唑啉基、喳噚啉基、酞畊基、 噌ρ林基及莕咬基。 以％、烷基”術語表示含有介於3至12個碳原子之間的飽 和碳環系環，以介於3至7個碳原子較佳。Gw環烷基之實 例包括環庚基、環己基、環戊基、環丁基或環丙基。以環 丙基、環戊基或環己基較佳。 C,·6烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、第二 丁基、特丁基及2_乙基丁基；Ci 6炫基_〇只之實例包括羥曱 樓及經乙樓；Ci·6烷基-鹵基之實例包括氣曱撐、氟甲撐、 氣乙撐及氟乙撐；Cl6烯基之實例包括：乙烯基、2_丙烯 基、2-丁烯基或2·甲基_2_丁烯基；c26炔基之實例包括乙 快基、2-丙炔基、2_ 丁炔基或2曱基_2 丁炔基；_〇Ci 4烷 基之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及特丁氧基； 134367.doc -25· 1333855 乙氧基羰基及 -(:(0)0(:,.6烷基之實例包括甲氧基羰基 特丁氧基羰基；-NH-C,.4烷基之實例包括： ?h3 -fjj - C3H7 -N"CH2-C-CHrCH3 ;及 Η Η Η ·Ν·二-(Ci_4烷基）之實例： 一 Ν-CH» I 3 CH, <PH3 -N-C3H7 -ljJ-CH2-C-CHrCH,
c2h5 ch3 H 為了避免疑惑，故在接合鍵1基之定義中，將基的右手 邊與苯基環附著及將左手邊與'Y'鍵結。相同的定向適用於 接合鍵'X1'基’因此將'X'的右手邊與γ附著及將左手邊與 ’R5’鍵結。 應瞭解的是由於一或多個不對稱碳原子可使特定的以上 定義之式（I)、（la)、（lb)、（Ic)及（Id)化合物或以下定義之 式（II)至（Ilk)化合物以旋光活性或外消旋形式存在，本發 明包括在其定義内的任何具有直接刺激GLK或抑制 GLK/GLKRP交互作用的這些旋光活性或外消旋形式。可 以本技藝熟知的有機化學的標準技術進行旋光活性形式的 合成作用，例如，以旋光活性原料的合成作用或外消旋形 式的分解作用。也應瞭解的是特定的化合物可以互變體形 式存在，並且本發明也關於任何或全部會活化GLK的本發 明化合物的互變體形式。 較佳的以上的式⑴、（Ia)、（Ib)、（1幻及（Id)化合物或以 下的式（II)至（Ilk)化合物係那些其中任何一或多個適用於 以下的化合物： 134367.doc -26- 1333855 (1) m 係 0 或 1 ; η係1或2 ; η係以2較佳； m係以0及η係以2最佳。 (2) 將R及/或R基附著在2-位置及/或3_位置及/或5位置 上；當n+m係3時，則基團以在2_、3_及5•位置上較 佳；當n+m係2時，則基團以在2_及5_或3及5位置上 較佳；以在3-及5-位置上總共有兩個經取代之基團最 佳。 (3) 每一個R1係獨立選自視需要以Cl_6烷基取代之〇H、 甲醯基、CH3.aFa(以CF3較佳）、〇Ch3 aFa、鹵基、c】6 烷基、NH2、CN、（CH2V4〇H或雜環基； R1以選自： 0H、甲醯基、CH3.aFa(以 CF3 較佳）、〇CH3.aFa(以 OCF3較佳）、鹵基、烧基（以曱基較佳）、Nh2、 CN及（CHJwOH較佳； R1以選自： OH、甲醯基、NH2、齒基（以氯基較佳;)或（CH2)1 4〇h 最佳； (4) 每一個R2係Y-X-基 其中每一個X係獨立選自： Z- ' -CH=CH-Z- ' -0-Z- ' -C(〇)-Z- ' -C(0)0-Z- ' -OC(0)-Z- ' -C(0)-Z-0-Z- ' -0-C(0)-Z-0-Z- ' -S-Z-、-SO-Z-、-S〇2-Z-、-N(R6)-Z-、_N(R6)CO-Z-、 -CON(R6)-Z-、-n(r6)-c(o)-z-o-z-、-so2n(r6)-z- 134367.doc • 27- 1333855 、-N(R6)S〇2-Z-或-o-z-n(r6)-z-; 每一個X以選自： Z- ' -CH=CH-Z- ' -0-Z- ' -C(0)-Z- ' -C(〇)〇-Z- ' ~C(0)-Z-0-Z- ' -〇-C(0)-Z-0_Z- ' -N(R^)-Z- ' -N(R6)CO-Z-、-N(R6)-C(0)-Z-0-Z-或-0-Z-N(R6)-Z- 較佳； 每一個X以選自：
-Z- > -CH=CH-Z- ' -O-Z- ' -C(0)-Z- ' -C(0)0-Z- ' -c(o)-z-o-z-、-N(R6)-Z-或-N(R6)CO-Z-更佳； 每一個X以選自： -CH=CH-Z-、-Ο-z-或-C(0)-Z-最佳； 每一個z係獨立選自： 直鍵、-(CH2)K2或式-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-之基，其 中1163係獨立選自氫及Cw烷基； 以直鍵 ' -(CHJu-或式-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-之基
較佳’其中1163係獨立選自氫及CN4烷基，及p與q係 獨立是0或1 ; 以直鍵、-CH2·或-C(CH3)2-更佳；及 每一個Y係獨立選自： C卜6炫基、C2.6稀基、方基丨-、雜環基_2丨_、c環 烷基（CH2V2、·(CHdMCHhFa ; 每一個Y以選自： C〗-6烷基（以支鏈C2·6烷基較佺，如異丙基異丁基 等）、C：2-6烯基 '苯基或雜環基_zl•較佳· I34367.doc •28- 1333855 每一個γ以選自： -CH3 ' -C2H5、丙-2-基、異丙基、1-甲基·丙基、2-曱 基-丙基、烯丙基、笨基、2·乙基·丁基、苯基-Z1-、 環丙基-Z1-、環戊基_ZL、嗎啉代·ζι·、哌啶基_ζι_、 六氫吡畊基-Z1·、吡咯烷基-z1-、四氫·2Η-吡喃基· Ζ1-、異噁唑基-Ζ1-、噁唑基-Ζ1-、吡啶基-Ζ1-、噻唑 基-Ζ1-、噏嗯基-Ζ1·或異吡咯滿基-ζ1-最佳； 每一個Ζ1係獨立選自： 直鍵、或式 _(CH2)p_C(R6a)2_(CH2)q_之基，其 中R6a係獨立選自氫及^丨.4烷基； 以直鍵、-(CH2)丨 _2-或式-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-之基 較佳，其中尺以係獨立選自氫及Ch烷基，及p與q係 獨立是0或1 ; 以直鍵、-CH2-、-CH2_CH(CH3)-或-(CH2)2-更佳； 以直鍵、-CH2-或-(CH2)2-最佳； 其中將每一個以上的γ視需要獨立以R4取代。 (5) 每一個R2係Y-X-基，在X的定義範圍内的ζ係直鍵及 在Y的定義範圍内的Z1係式之 基。 (6) 每一個R4係獨立選自 視需要以一或多個R5基取代之卤基、CH3-aFa(理論上 係 CF3)、〇CH3.aFa(理論上係 〇CF3) ' CN、C丨.6烷基、 OCw 烧基、COOH、（：(0)0(^.6 烷基、（Ch2)〇 3 COOH、O(CH2)0.3COOH、CO-苯基、C〇NH2、 134367.doc -29- 1333855 C0NH·苯基、S02NH2、S02C卜6烧基、OH或笨基， 在此R5係選自氫、Cl.6烷基或(：（0)0(：!.6烷基； 每一個R4係選自 鹵基、CN、c,.6烷基、OCu烷基或COOH較佳。 (7) 每一個R5係選自： C,.6烧基、笨基、雜環基或c3_7環烷基； 每一個R5以選自：
C1 ·6炫基、四氫吱喃基、咪嗤基、異喝·《7坐基、p比嗪 基、嘧啶基、嘍嗯基、丨，3_苯并二嘮茂、環丙基、環 丁基、環戊基或環己基較佳； 每一個R5以選自： CH3、C2H5、丙-2-基、四氫吱喃基、咪唾基、異口号 唑基、吡嗪基、嘧啶基、4嗯基、1，3-苯并二呤茂基 或環戊基最佳； (8) 每一個X1係獨立選自：
直鍵 ' -Z-、-o-c(o)-z-、-c(o)-o-z-、-c(o)-z-、 -n(r6)-c(o)-z-、-c(o)-n(r6)-z-、-S(02)-Z-、 -n(r6)so2-z-或-S02N(R6)-Z-; 每一個X1以獨立選自： 直鍵、-z-、-〇-c(o)-z-、-c(o)-z-、n(r6)-c(o)-z-或-s(o2)-z-較佳； 每一個X1以獨立選自： 直鍵、-ch2-、-o-c(o)-、-c(o)-、-n(ch3)-c(o)· CH2-或-S(〇2)·最佳； 134367.doc ·30· 1333855 (9) 在R5上視需要之取代基係獨立選自·· OH、CN ' ΝΗ2、（：卜6烷基、〇(：,.6烷基或鹵基； 在R5上視需要之取代基以獨立選自： 〇Η、C|-6貌基、0C 炫基或鹵基較佳； 在R5上視需要之取代基以獨立選自： 〇H、CH3、特丁基、OCH3、氣基或氟基最佳； (10) R3係視需要以一或多個R7基取代之雜環基（以含氮之 雜環基較佳）； R3係以選自以下的雜環基較佳··
•N 二唑 0
N 此畊
Ο ΰ 0 Q 健"井 Β比吐 咳·味 咪吐 鳴咬^ ο Ο ο ο Λ »塞吩 《号吐 咬咬 嚷吩 WN
CO 笨并呤唑 00 笨并喵吩 *号吐 異，号吐
苯并咪唑 R3以選自： 嘍唑'噻二唑、吡啶、吡畊、噠畊、吡唑、嘧啶、 '34367.doc • 31 - 異T圭失喃、笨并11塞唑、笨并咪唑及笨并啰唑更 佳； R3以選自： 4。坐、苯并喧1ρ塞二喷、峨$、ρ比_ H也 。坐、β米β坐、喷咬、β号嗤及Ρ朵更佳； R3以選自： 吡啶、嘧唑或噻二唑最佳； 在本發明進一步的具體實施例中，R3係選自： 苯并喳《»坐、噻唑、嘧二唑、吡啶、吡畊、噠呼、吡 唑、嘧啶、異嘮唑及呋喃； (11) R3未被取代或以一個r7基取代； (12) 每一個R7係獨立選自： OH、CN、NH2、S03、硫代、鹵基、Cw烷基、Cw 院基-OH、〇-C〗.6说基、Ci_6燒基-齒基、（ch2)〇.3 COOH、（ch2)〇-3c(o)or8、（ch2)0_3nh(ch2)0-3r8、 (CH2)0.3NHC(O)(CH2)0.3r8、（CH2)0.3C(O)NH(CH2)0-3 R8 ' -(CH2)〇.3S(0)〇.2R8 ' -(CH2)〇.3N(R6)S02R8 > (CH2)0.3C(O)N(R6)S(O)2R8或（CH2)0.3雜環基； R7以選自： OH、CN、NH2、S〇3、硫代、鹵基、Cm烷基、C,-4 烷基-OH、O-Cu烷基、Ci.4烷基-鹵基、（CHJo., COOH > (CH2)〇-iC(0)OR8 ' (CH2)〇.iNH(CH2)〇.2R8 ' (CH2)〇.)NHC(0)(CH2)o-2R8 ' (CH2)〇.1C(0)NH(CH2)〇.2R8 ' -(CH2)〇.2S(0)〇.2R8 ' -(CH2)〇.iN(R6)S02R8 > (CH2)〇., 134367.doc • 32· 1333855 C(0)N(R6)S(0)2R8或（CHOoq雜環基（雜環基以選自吱 喃基、嗎啉代、5-氧基号二唑基或四唑基較佳）較 佳； R7以選自： COOH ' C(0)0C,.6^，1. ' (CH2)〇.1C(0)NH(CH2)〇.2R8 、（ch2)0.3c(o)nhso2-r8 或（ch2)0.3so2nhc(o)-r8 更 佳； R7以選自：
COOH、¢:(0)0(:,-6烷基或（CHJo-iCCCONHCCHdodR8 最佳； (13) R8係選自： 氫、OH、COOH、Cu烧基、0-C卜6院基、_C(0)-0-C】-6烷基、C〇.6烷基00(0)(：,.6烷基、烷基、 芳基 '雜環基或C3.7環烷基； R8以選自：
氫、OH、COOH、CH3、異丙基、2-曱基-丁基、反_ 3-基 ' -0-CH3、-C(0)-0-C2H5、-CH2-0-C(0)-CH3、 -CH2-0-C(0)-C2H5、-C(CH3)2-0-C(0)-CH3、NH-異 丙基、NH-特丁基、N(CH3)-CH3、苯基、異，号唑 基、峨°坐基、p比咬基、p塞嗯基、環丙基或環丁基較 佳； (14) 在R8上較佳的視需要之取代基係獨立選自： OH、CN、NH2、鹵基或Ci.6院基； 在R8上更佳的視需要之取代基係獨立選自： 134367.doc -33- 1333855 OH、鹵基或Cm烷基； 在R上更佳的視需要之取代基係獨立選自： OH、氣基、氟基及CH3。 ' 例如’本發明特別佳的化合物係那些其中： m係0及n係2，兩個R2基係附著在2-及5-或3·及5-位置上（理 論上係3-及5-位置），及X係-CKCHOw•(理論上係_〇CH2_ );或 m係0及η係2 ’兩個R2基係附著在2-及5-或3-及5-位置上（理 参 論上係及位置），X係-〇((^2)。_2-(理論上係或 -OCH2·)，及Υ係視需要以鹵基（如氟基或氯基，理論上係 氟基）或（^.6烷基取代之苄基；或 m係0及η係2，兩個R2基係附著在2-及5_或3_及5·位置上（理 論上係3-及5-位置），X係-CKCH2)。·2·(理論上係_〇_或 -OCH2-)，及R3係視需要以R7取代之雜環基；或 m係0及n係2，兩個R2基係附著在2_及5_或3_及5_位置上（理 籲 論上係3 -及5_位置），X係-0-或-0(CH2)Q-2-(理論上係·〇_或_ OCH2·)，Y係視需要以豳基（如氟基或氯基，理論上係氟 基）或C】·6烷基取代之苯基，及R3係視需要以R7取代之雜環 基；或 m係1及η係1 ’ R1及R2基係附著在2_及5•或3及5位置上（理 論上係3-及5-位置），Ri係鹵基（如氟基、氣基），及又係 •O(CH2)0.2-(理論上係 _〇_或 _〇CH2_)。 根據本發明進一步的特性，其係提供以下本發明化合物 較佳的群組： 134367.doc -34- 1333855 (I) 式（ii)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥
co R3 其中： 的定義 X、Z1、R3及R4係如以上在式⑴化合物中 (II)式（Ha)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥
C0 其中：
Het係視需要以多達3個選自R4的基取代 雜 早環系 環基，及 X、Z1、R3及R4係如以上在式⑴化合物中的定義 (III)式（IlbM匕合物或其鹽、溶劑化物或前藥
CO π Λ ,n〜r3 其中： ，以不 將C〗·6烷基視需要以多達3個選自r4的基取代 134367.doc •35· 1333855 被取代較佳；
Cl-6烧基視需要包括雙鍵，Ci-6炫基以不包括雙鍵較 佳，及 X、Z1、R3及R4係如以上在式（I)化合物中的定義； (IV)式（lie)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥
其中： 將〇3·7環院基視需要以多達3個選自R4的基取代，及 X、Zi ' R3及R4係如以上在式（I)化合物中的定義； (V) 式（lid)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥
其中： 將Cl·6院基視需要獨立以多達3個選自R4的基取代， 以其中一個C】.6烷基不被取代較佳； c〗·6烷基視需要獨立包括雙鍵，以只有其中一個c丨 院基包括雙鍵較佳，及 X、R及R係如以上在式⑴化合物中的定義； I34367.doc -36- 1333855 (VI)式（lie)化合物或其鹽 '溶劑化物或前藥
其中： 將C3 -7私院基及C1 _ g烧基視需要獨立以多達3個選自r4 的基取代’以cU6烷基不被取代較佳；
Ci_6烧基視需要包括雙鍵，Ci_6院基以不包括雙鍵較 佳，及 X、Z1、R3及R4係如以上在式（I)化合物中的定義； (VII)式（Ilf)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥
(式 Ilf) 其中：
Het係單環系雜環基， 將Het&C〗·6烷基視需要獨立以多達3個選自R4的基取 代’以C ]—烧基不被取代較佳； 烷基視需要包括雙鍵，6炫基以不包括雙鍵較 佳；及 X、Z1、R3及R4係如以上在式⑴化合物中的定義； (VII)族化合物更佳的群組包含式（IIf)化合物，其 134367.doc •37· 中：
Het係飽和單環系雜環基·， X係-Z- ’以-CH2•較佳； R4係R5-X丨-基； X1係如用於式⑴化合物之定義； R係Ci_6烷基、笨基、雜環基，將每—個視需要以如 用於式（I)化合物之定義取代·，
(VIII)式(Iig)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥
其中：
Het係單環系雜環基；
將Het及C3·7環烷基視需要獨立以多達3個選自R4的基 取代，及 X、Z1、R3及R4係如以上在式⑴化合物中的定義； (IX)式（Ilh)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥
其中： Y係芳基-Z1-，其中芳基係視需要部份飽和雙環磚環 134367.doc •38- 1333855 系環；
將Y及C1 ·6炫·基視需要獨立以多達3個選自 代，以C 1 _6炫基不被取代較佳； 烷基視需要包括雙鍵，C!-6烷基以不包括餽 &鍵較 佳；及 X、Z1、R3及R4係如以上在式（I)化合物中的定義 (X) 式（Ilj)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥
(式 Iij) 其中： X係選自-S02N(R6)-Z-或-N(R6)S02-Z·，X係以 -so2n(r6)-z-較佳； Z係如上的說明’ z係以伸丙基、伸乙基咬亞 甲基較 佳，Z係以亞曱基更佳； za係選自直鍵或式_(CH2VC(R6a)2-(CH ) -¾. 5 係以選自C!·2伸烷基或直鍵較佳，以係以直鍵_佳 R6a係選自：C丨-4烷基或氫，以曱基或氫較佳； ’ Y係選自芳基-Z1-或雜環基-Z1-; Y及C,·6烷基視需要獨立以多達3個選自汉4的A取代. C!·6燒基視需要包括雙鍵’ C〗·6烷基以不包括雙鍵較 佳，及 Z1、R3及R4係如以上在式⑴化合物中的定義. 134367.doc -39- 1333855 (XI)式（Ilk)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥
其中： 將C3·7環烷基視需要獨立以多達3個選自R4的基取 代；及
X、Z1、R3及R4係如以上在式（I)化合物中的定義； 在以上（I)-(XI)組的任何一組之中的本發明化合物更佳 的群組係其中： X係獨立選自：-0-Z-、S〇2N(R6)-Z-或-N(R6)-Z-; Z係直鍵或-CH2-; Z1係選自直鍵、-CH2-、-(CH2)2-或 ch3
、《δ、；及 R3係如以上在式（I)化合物中的定義； 之化合物或其鹽、溶劑化物或前藥。 在以上（I)-(XI)組的任何一組之中的本發明化合物更佳 的群組係其中： 將R3以至少一個R7基取代（以〆個R7基較佳）； R7係式（ch2)0-3nh(ch2)0.3rs、（ch2v3n(r6)s(o)2r8或（ch2)〇-3 雜環基（以5-氧基-1,2,4-哼二唑-3·基或-四唑-5-基）之 134367.doc 1333855 基； R、R6及R8係如以上在式⑴化合物中的定義； 之化合物或其鹽、溶劑化物或前藥。 可將本發明的化合物以前藥形式投藥。前藥係可在體内 以降解產生本發明化合物的生物先質或在醫藥上可接受之 化合物（如本發明化合物的酯或醯胺，特別是在活體内可 水解之醋）。在本技藝中已知各種前藥形式。關於這些前 藥衍生物之實例，參考： )由 H.布付佳德（Bundgaard)編輯的 Design of Prodrugs (ElSevier ’ 1985年）及由κ.懷德（widder)等人編輯的
Methods in Enzymology 第 42冊第 309-396 頁（Academic 出版社，1985年）； b) 由郭格斯佳德-拉森（Krogsgaard-Larsen)編輯的A Textbook of Drug Design and Development ； c) H.布得佳德的"Design and Application of Prodrugs” 第 5 章第 113-191 頁（1991 年）； d) Η·布得佳德的"Advanced Drug Delivery Reviews,及，1-38(1992年）； e) H.布付佳德等人的 journai pharmaceuticai Sciences, 77, 285 (1988年）；及 f) N. Kakeya 等人的 Chem Pharm Bull, 32，692 (1984年）。 將以上引用的文件内容併入本文以供參考。 前藥的實例如下。含有羧基或羥基之本發明化合物在活 體内可水解之酯係例如在醫藥上可接受之酯，其在人體或 134367.doc •41 - 1333855 動物體内以水解產生母體酸或醇。適合於羧基之在醫藥上 可接受之酯類包括c,至(：6烷氧基曱基酯類（例如，甲氧基 甲基）、Cl至C6炫酿氧基甲基S旨類（例如，特戊醮氧基曱 基）、酞基酯類、C3至C8環烷氧基羰氧基〇^至(：6烷基酯類 (例如，1·環己基羰氧基乙基）、1,3-二噚茂烯-2-酮基曱基 醋類（例如，5-曱基·1，3-二噚茂烯-2-酮基甲基）及Cw烷氧 基羰氧基乙基酯類。 含羥基之本發明化合物在活體内可水解之酯包括無機醋 類（如磷酸酯類’包括’磷酸醯胺環系酯類）及α_醯氧基烷 基醚類與有關的化合物’其會因為在活體内的酯水解作用 而斷裂’得到母體羥基/類。α-醯氧基烷基醚類之實例包 括乙酿氧基曱氧基及2,2-二甲基丙醯氧基-甲氧基。關於經 基在活體内可水解之酯成形基的選擇包括烷醯基、苯酿 基、苯基乙醯基及經取代之苯醯基與苯基乙醯基、烧氧基 羰基（得到碳酸烷基酯類）、二烷基胺甲醯基及(二烷基胺 基乙基）-Ν-烷基胺曱酿基（得到胺基甲酸酯類）、二烧基胺 基乙醯基及羧基乙醯基。 本發明化合物適合的醫藥上可接受之鹽係例如本發明化 合物的酸加成鹽，其具有充份的鹼性，例如，具有例如無 機或有機酸（例如’氫氯酸、氫溴酸、硫酸 '磷酸、三氟 醋酸 '檸檬酸或馬來酸）的酸加成鹽。此外，本發明的苯 并噚畊酮衍生物適合的醫藥上可接受之鹽係具有充份酸性 的鹼金屬鹽（例如，鈉或鉀鹽）、鹼土金屬鹽（例如，鈣或鎂 鹽）、銨鹽或具有提供在生理上可接受之陽離子的有機鹼 134367.doc -42- 1333855 之鹽(例如’具有甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌咬、 嗎琳或參-(2-經乙基）胺之鹽）。 —步㈣性係含有如以上定義之式⑴至⑽或 (II)至_化合物或其鹽、溶劑化物或前藥與在醫藥上可 接受之稀釋劑或载體一起的醫藥組合物。 根據本發明的另一個觀點，其係提供如以上定義之式 (lb)至（Id)或（II)至（IIk)化合物作為藥劑的用途，豆先決條 件係當R3係“卜定基及X不是H(0)_Z_〇-Z/、\N(办 C⑼-Ζ-0-Ζ·或-〇·ζ·Ν(κ6)_ζ_時’則不可能以選自c簡或 C(0)0C〗·6烷基之R7基在4·位置上單取代R3。 進一步根據本發明，其係提供式（lb)至（Id)或（II)至（IIk) 化合物在製備用於治療經由GLK調節的疾病（特別是2_型糖 尿病）之藥劑的用途。 適合將化合物調配成以該方式使用的醫藥組合物。 根據本發明的另一個觀點，其係提供治療以GLK調節的 • 疾病（尤其是糖尿病）之方法，其係以有效劑量之式（Ib)至 (Id)或（II)至（Ilk)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥投予需要 這種治療的哺乳類。 可以本發明的化合物或組合物治療的特殊疾病包括：無 嚴重的低血糖症風險的2型糖尿病的血糖下降（及具有治療 1型的效力）、脂質代謝障礙（dysHpidemea)、肥胖症、騰島 素阻抗性、X代謝徵候群、葡萄糖失耐性。 如以上的討論，因此可將GLK/GLKRp系統解釋成潛在 的，，糖尿肥胖症”標的（有利於糖尿病及肥胖症兩者）。因 134367.doc -43- 1333855 此，根據本發明的另一個觀點，其係提供式（Ib)至（Id)或 (Π)至（Ilk)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥在製備用於合 併治療或預防糖尿病及肥胖症之藥劑的用途。 根據本發明的另一個觀點，其係提供式（Ib)至（Id)或（11) ' 至（IIk)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥在製備用於治療或 預防肥胖症之藥劑的用途。 根據本發明進一步的觀點，其係提供合併治療糖尿病及 肥胖症之方法，其係以有效劑量之式（lb)至⑽或（„)至 9 _化合物或其鹽、溶劑化物或前藥投予需要這種治療的 哺乳類。 根據本發明進一步的觀點，其係提供治療肥胖症之方 法，其係以有效劑量之式（Ib)至⑽或（11)至（叫化合物或 其鹽、溶劑化物或前藥投予需要這種治療的哺乳類。 本發明的組合物可以具有適合於口服使用（例如，成為 藥片、鍵劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可 Φ 分散之散劑或顆粒、糖襞或触劑）、局部使用（例如，成為 礼膏、軟膏、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液）、以吸入 投藥（例如，成為細碎的散劑或液態噴劑）、以吹入投藥（例 如’成為細碎的散劑)或非經腸投藥(例如，成為經靜脈 内、皮下、肌肉内或肌肉内用藥之無菌水性或油性 成為經直腸用藥之栓劑）型式。 液或 可以使用本技藝熟知㈣的f藥賦形劑以慣 得本發明的組合物。因肤驟獲 因此，汁劃以口服使用的組合物可
包括例如一或多錄A 及夕種著色劑'甜味劑、調味劑及/或保存 134367.doc • 44 1333855 劑0 適合於藥片調配物的醫藥上可接受之賦形劑包括例如惰 性稀釋劑（如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣）、成粒或崩 散劑（如玉米澱粉或藻酸）、結合劑（如澱粉）、潤滑劑（如硬 脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉）、保存劑（如對羥基苯曱酸乙酯 或丙酯）及抗氧化劑（如抗壞血酸）。可將藥片調配物不經包 覆或包覆，或改進彼在胃腸道内的崩散作用及後續的活性 成份吸收作用，或改進彼的穩定性及/或外觀，在任何一 種情況中，其係使用本技藝熟知慣用的包覆劑及步驟。 以口服使用的組合物可以具有硬膠囊型式，其中將活性 成份與惰性固體稀釋劑（例如，碳酸鈣、磷酸鉀或高嶺土） 混合，或成為軟膠囊型式，纟中將活性成份與水或油（如 花生油、液態石蠟或撖欖油）混合。 水性懸浮液通常包括細粉狀型式之活性成份與—或多種 懸浮劑(如Μ基纖維素鈉、甲基纖維素、㈣基甲基纖 隹素篇ι鈉％乙埽環ρ比咬綱、黃考夥及阿拉伯膠）、 分散劑或濕润劑(如印磷脂或稀化氧與脂肪酸之濃縮產物 (例如，聚氧乙稀硬脂㈣）、或環氧乙烧與長鏈脂肪醇（例 如，十七乙烯氧十六醇曾始 叫）之濃縮產物、或環氧乙烷與衍生 自脂肪酸及己糖醇之部份酯 1物知之濃縮產物（如聚氧乙烯山梨 醇單油酸酯）、或環氧乙 -、何生自脂肪酸及己糖醇酐之 部份酯之濃縮產物（如聚r& .. 叫乙烯山梨聚糖單油酸酯)）。水性懸 洋液也可以包括一或多箱租六 石t “ 夕種保存劑（如對-經基笨曱酸乙s旨或 丙s曰）、抗氧化劑（如抗壞血 )者色劑、調味劑及/或甜 134367.d〇c -45- 味劑（如蔗糖、糖精或阿斯巴甜）。 以活性成份懸浮在植物油（如花生油、撖欖油、芝麻油 或椰子油）或礦物油（如液態石蠟）中可以調配油性懸浮液。 =性懸浮液也可以包括增稠劑（如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟 醇）。可以加入甜味劑（如那些以上陳列的試劑）及調味劑提 供美味的口服製品。以加入抗氧化劑(如抗壞血酸)可以保 存這些組合物。 適。於以加人水製備水性懸浮液的可分散之散劑及顆粒 通常-起包括活性成份與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或 多種保存齊j IX那些以上已提及的試劑為實例說明適合的 分散劑或濕湖劑及懸浮劑。也可以有另外的賦形劑（如甜 味劑、調味劑及著色劑）存在。 本發明的醫藥組合物也可以具有水包油乳液型式“由相 可以是植物油(如撖欖油或花生油)或礦物油(如例如液能石 蠛或任何這些的混合物）。適合的乳化劑可以是例如U 生成的膠（如阿拉伯膠或黃耆膠）、m成㈣ 豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸及己糖醇軒之醋或部份醋（例 如’山梨聚糖單油酸醋）及該部份醋與環氧乙燒之嚷 物(如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸醋)。乳化劑也 括 味劑、調味劑及保存劑。 匕枯甜 也可以甜味劑(如甘油、丙二醇、山梨醇、阿 庶糖)調配糖漿及酿創，並也可以包括 調味劑及/或著色劑。 保存劑、
醫樂組合物也可以且右I 八有無相可注射水性或油性懸浮液 134367.doc -46 - 1333855 型式，可以根據已知使用-或多種以上已提及適當的分散 劑或濕潤劑及懸浮劑的步驟調配。無菌的可注射製品也可 以是在無毒性的非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中無菌的可 注射溶液或懸浮液，例如，在13_丁二醇中的溶液。
以吸入投藥的組合物可以具有配置慣用的加壓噴劑型 式，以分配含有細碎的固體之喷劑或滴液之活性成份"。可 以使用慣用的喷劑推進劑（如揮發性氟化烴或烴），及方便 配置的噴劑裝置’以分配經計量之活性成份。 關於更多的調配物資料，讀者可參考Pergam〇nA版社的
Comprehensive Medicinal Chemistry 第 5冊的第 25.2章（1990 年）（考爾文漢斯哈（Corwin Hansch);編輯委員會（Chaiman of Editorial Board)) 〇
與一或多種賦形劑結合的活性成份量有必要憑欲治療的 宿主及特殊的投藥路徑而改變，以產生單一劑型。例如， 計劃以口服投予動物的調配物通常包括與適當且合宜的賦 形劑量（其可以總組合物重量計從約5重量。/。改變至約98〇/〇) 化合的例如從0.5毫克至2公克活性劑。單位劑型通常包括 約1毫克至約5 0 0毫克活性成份。關於更多的投藥路徑及劑 量攝取資料，讀者可參考Pergam〇n出版社的c〇mprehensive
Medicinal Chemistry第5冊的第25.3章（1990年）（考爾文漢斯 哈；編輯委員會）。 根據熟知的醫學原理，以治療或預防為目的之式（〗）、 (la)、（lb) ' (Ic)或（Id)化合物的劑量大小自然將根據症狀 性質及嚴重性、動物或病患的年齡及性別與投藥路徑而改 134367.doc •47· 在使用以治療或預防為 ⑽化合物時，通常將 式:1)、㈣，⑽或 至75毫克為範圍之日劑量㈣母；^體重計接收㈣克 投筚。右估田dfc 2 艰’右必要’以多次劑量提供 杈樂。在使用非經腸路徑 m , 、，則通常以較低的劑量投藥。 因此，例如，通常使用例 Μ 吝古兔r^ 乂每公斤體重計0.5毫克至30 毫克為範圍之劑量用於絰 /V . ^ ，靜脈内投藥。同樣使用例如以每 公斤體重計0.5毫克至25毫身 奸 a 兄為範圍之劑量用於以吸入投 樂。但是以口服投藥較佳。 可以本文說明的提升Glic、本α丄 /舌性成為唯一的治療法使用， 或可以包含除了本發明的主 的主通之外的一或多種其它物質及/ 或治療。_、連續或分開投予各個治療組份的方式可 :達成這種共同治療。同時治療可以是單一藥片或分開的 藥片例如，在冶療糠尿病時，化學治療法可以包括以下 主要的治療種類： 1) 騰島素及腺島素同系物； 2) 胰島素催分泌素，包括磺醯基尿素類（例如，格列笨 脲（glibenclamide)，格列吡畊（gHpizide))及膳食葡萄 糖調節劑（例如，瑞格列奈（repagHnide)，那格列奈 (nateglinide)); 3) 騰島素敏感劑’包括PPARg激動劑（例如，p比袼列_ (pioglitazone)及羅格列酮（rosiglitaz〇ne)); 4) 壓制肝葡萄糖輸出的試劑（例如，甲福明（metformin» : 5) 以降低腸的葡萄糖吸收作用所設計的試劑（例如，阿 134367.doc -48- 1333855 卡波糖（acarbose)); 6) 以治療長期高血糖症的併發症所設計的試劑； 7) 抗肥胖症試劑（例如，西布曲明（sibutramine)及讓你酷 (orlistat))； 8) 抗dyslipidaemia試劑，如HMG-CoA還原酶抑制劑（司 他/T(statins)，例如’普伐他汀（pravastatin))、ppARa 激動劑（貝特類降脂藥（fibrates)，例如，吉非貝琪 (gemfibrozil))、膽汁酸萃取物（消膽胺（ch〇lestyramine))、 膽固醇吸收抑制劑（植物固醇，合成抑制劑）、膽汁酸 吸收抑制劑（IBATi)及煙酸與同系物（於鹼酸及緩釋型 調配物）； 9) 抗高血壓劑，如β阻斷劑（例如，胺醯心安（aten〇1〇1), 心得安（inderal))、ACE抑制劑（例如，賴諾普利 (lisinopril))、|弓结抗劑（例如’拜心通、 血管緊張肽受體拮抗劑（例如，康得沙坦（candesartan))、 α拮抗劑及利尿劑（例如，腹安酸（furosemide)，苯嘧 p井（benzthiazide)); 1 0)止血調節劑（如抗血栓形成劑' 血纖維蛋白溶解作用 之活化劑及抗血小板劑）、凝血酶拮抗劑、因子Xa抑 制劑、因子Vila抑制劑、抗血小板劑（例如，阿斯匹靈 (aspirin)，克羅匹多（ci〇pid〇grei))、抗凝固劑（肝素及 低分子量同系物，水蛭素）及殺鼠靈（warfarin);及 11)抗發炎劑，如非類固醇抗發炎藥物（例如，阿斯匹靈） 及類固醇抗發炎劑（例如，可體松（c〇rtis〇ne))。 134367.doc •49- 1333855 根據本發明的另一個觀點，其係提供在以下陳列的實例 中成為最終產物生產的各個化合物及其鹽、溶劑化物與前 藥。 可以任何已知適用於製備這些化合物或在結構上相關的 化合物之方法製備本發明的化合物或其鹽。由以下的代表 性方程式（路徑丨-”）例證這些方法，其中不同的基團具有 任何定義式（I)之意義，除非有其它的說明。可以使用慣用 的方法保護及去保護官能基。關於保護基的實例（如胺基 及羧酸保護基）與形成方法及最終的去保護方法，參考紐 約市 John Wiley & Sons 的 T. W,葛林（Greene)及 p. G. Μ·烏 鉍（Wuts)第二版的”Protective Groups in Organic Synthesis" (1991年）。 在本發明化合物及成為最終產物的中間物製備作用中使 用酸與雜環系胺之濃縮作用（路徑〗）。接著可在這些中間物 上進行一或更多反應（如酯水解作用，路徑以及2b)。最好 % 經由經常使用萆醯氣製備的醯基氣完成醯胺成形反應（路 從1)。但是，也可以使用替代方法形成醯基氣（如以經樹脂 結合之三苯膦與四氣化碳及二氯曱烷）。此外，可以使用 替代方法形成醯胺鍵（如肽偶合劑（如EDC或HATU)，具有 或不具有添加劑，如DIPEA或DMAP)。 其餘的製備路徑（路徑2-18)包含進一步處理在適當位置 具有醯胺鍵的化合物。將更多的製備路徑總結在路徑19_ 29。在以下的實例中提供路徑U9之實例。所提供的試劑 及條件只做為例證而已，並且通常可以使用替代方法。 i34367.doc •50- 1333855 路徑1
Het 其它的醯胺成形反應包括： la:在適合的溶劑或鹼存在下的草醯氡； lb :在適合的溶劑或驗存在下的偶合劑，如咬 EDAC ;及
lc: P0C13/吡啶’根據德克（Dirk)T. S.瑞吉克斯（Rijkers)、 漢斯（Hans)P. Η. Μ.阿達曼斯（Adams)、Η.柯恩拉德 (Coenraad)賀姆克（Hemker)、佳迪菲德斯（Godefridus) I.泰塞（Tesser)之 Tetrahedron，1 995，5 1 (41)第 1 1235-11250頁。 路徑2a及2b
NaOH
Η THF/H2〇
Ο Η 134367.doc -51- 1333855 路徑3
路徑5
134367.doc 52- 1333855 路徑7
路徑8
路徑9
134367.doc 53- 1333855 路徑ίο
路徑11
134367.doc -54- 1333855 路徑12
134367.doc -55- 1333855 路徑15
路徑17
yixT 路徑18
路徑19
134367.doc •56- 1333855 路徑20:
路徑23:
134367.doc •57- 1333855 路徑24:
路徑25:
路徑27:
134367.doc -58- 1333855
提供式（i)化合物的合成方法成為本發明進一步的特性。 因此，根據本發明進一步的觀點，其係提供製備式（I)化合 物的方法，其包含： (a) 以式（Ilia)化合物與（Illb)化合物反應
化合物（Ilia) 化合物（Illb);或 其中X1係離棄基； (b) 關於其中將R3以-(CH2)〇_3COOH取代之式（I)化合物， 式（IIIc)化合物之去保護作用 134367.doc •59· 1333855
化合物（IIIc) 其中P1係保護基； (c)關於其中η係1、2、3或4之式（I)化合物，以式（IIId) 化合物與式（Ille)化合物反應
Y-X'
R3 化合物（Illd) 化合物（Ille) 其中X·及X"包含在一起反應時會形成X基之基團； (d) 關於其中η係1、2、3或4及X或χΐ係-SO-Z-或-S02-Z-之式（I)化合物’對應之式⑴化合物的氧化作用，其 中X或X1係各自是-S-Z-; (e) 以式（Illf)化合物與（Illg)化合物反應
化合物（Illf) 化合物（Illg);或 其中X2係離棄基； 及接著，若必要： i) 將式⑴化合物轉化成另一種式⑴化合物； ii) 除去任何保護基； 134367.doc •60- iii)形成其鹽、前藥或溶劑化物。 以上反應的特殊反應條件如下： 方法a)-如以上途徑1)的說明； 方法b)-如以上途徑2)的說明； 方法c)-該方法的實例如下： (i) 形成基，當X係-0-Z_，X，係式HO-Z-之基及X"係離棄 基時（或者X'係式L2-Z-之基，其中L2係離棄基及X··係 羥基），則將式（Illd)與（Ille)化合物在適合的溶劑中 (如DMF或THF)與驗（如氫化鈉或特丁醇卸）在〇至1〇〇 C之範圍内的溫度下一起反應，視需要使用金屬觸 媒（如在碳上的鈀或碘化亞銅）； (ii) 形成基，當X係N(R6)-Z-，X，係式H-(R6)N-Z-之基及 X”係離棄基時（或者X’係式L2-Z-之基，其中L2係離棄 基及X"係式-N(R6)-H之基），則將式（Illd)與（Ille)化 合物在適合的溶劑中（如THF、醇或乙腈）使用還原劑 (如氰基硼氫化鈉或三乙酿氧基硼氫化鈉）在室溫下一 起反應； (iii) 形成基，當X係-S〇2N(R6)-Z-，X，係式 H-N(R6)-Z-之 基（其中L2係離棄基）及X"係活化之磺醯基（如式-S02-C1之基）時，則將式（nid)與（Ille)化合物在適合的溶 劑中（如二氯曱烷、THF或吡啶）在鹼的存在下（如三 乙胺或吡啶）在室溫下一起反應； (iv) 形成基，當X係-N(R6)S02-Z-，X'係活化之磺醯基（如 式C1-S02-Z-之基）及X”係S_N(R6)-L2-之基（其中L2係 134367.doc -61 · 1333855 離棄基）時，則將式（IIId)與（IIIe)化合物在適合的溶 劑中（如一氣甲烧、THF或p比咬）在驗的存在下（如三 乙胺或吡啶）在室溫下一起反應； (V)形成基，當X係-C(0)N(R6)-Z-，X，係式 H-N(R6)-Z-之 基（其中L2係離棄基）及X"係活化之羰基（如式_(〇)_cl 之基）時，則將式（Illd)與（Ille)化合物在適合的溶劑 中（如THF或·一亂曱烧）在驗的存在下（如三乙胺或p比 咬）在室溫下一起反應； (Vi)形成基’當X係·N(R6)C(〇)_Z-，X,係活化之羰基（如 式C1-C(0)-Z-之基）及X"係式_n(R6)-L2-之基（其中L2 係離棄基）時，則將式（IIId)與（IIIe)化合物在適合的 溶劑中（如THF或二氯甲烷）在鹼的存在下（如三乙胺 或吡啶）在室溫下一起反應； (vii)形成基’在X係_ch=cH_Z-時，則可以使用韋泰格 (Wittag)反應或瓦德史渥斯-依曼斯霍納（Wadsworth_ Emmans Horner)反應。例如，以X·終止搭基及γ_χ" 係式Y-CTH-P+PH3之膦衍生物，可將其在強驗中（如 氫化鈉或特丁醇鉀）及在適合的溶劑中（如THF)以介 於室溫至1 〇〇°C之間的溫度一起反應。 方法d)·在本技藝中熟知其中χ或X，係4_乙_之式⑴化合物的 氧化作用’例如，與間氯基過笨曱酸（MCPBA)的反應係在 室溫下在適合的溶劑存在下（如二氯曱烷）。如果使用過量 的MCPBA時’則獲得其中乂係_3(〇2)_之式⑴化合物。 方法e)-可在極性溶劑中（如DMF)或非極性溶劑中（如thf) 134367.doc • 62· 及在介於0至100X：之間的溫度下進行式（IIIf)及式⑴化 合物與強鹼（如氫化鈉或特丁醇鉀）的反應，視需要使用金 屬觸媒（如在碳上的鈀或蛾化亞銅）。 在製備法期間，最好可以使用保護在R2内的官能基之保 蔓基可以合且的方法除去保護基，如文獻說明或熟悉的 化學家已知的方法，適當地除去討論中的保護基，所選擇 的這些方法係為了完成除去在分子内的任何之處具有最少 的基團阻礙之保護基。 為了方便起見，在以下提供特殊的保護基實例，其中" 低碳"表示適用其之基團以具有丨_4個碳原子較佳。應瞭解 的是這些實例不是唯一的。在以下提供除去保護基的方法 特殊的實例，這些同樣*是唯一的。未特別提及的保護基 的使用及去保護的方法當然是在本發明的範圍内。 羧基保護基可以是酯成形脂肪族或芳脂族醇或酯成形矽 烷醇之殘基（該醇或矽烷醇以包括個碳原子較佳）。羧 基保護基之實例包括直鏈或支鏈（1_12C)烷基（例如，異丙 基、特丁基）、低碳烷氧基低碳烷基（例如，甲氧基甲基、 乙氧基甲基、異丁氧基甲基）、低碳脂肪族醯氧基低碳烷 基（例如，乙醯氧基甲基、丙醯氧基曱基、丁醯氧基曱 基戊醯氧基甲基）、低碳烷氧基羰氧基低碳烧基（例如， 1-甲氧基幾氧基乙基、r乙氧基幾氧基乙基）、芳基低碳烧 基（例如，對-甲氧基苄基、鄰_硝苄基、對硝苄基、二苯 甲基及酞基）、三（低碳烷基）曱矽烷基（例如，三子基子矽 烷基及特丁基二甲基甲矽烷基）、三（低碳烷基）甲矽烷基低 134367.doc -63- 1333855 碳炫基（例如’三曱基甲矽烷基乙基）及（2-6C)烯基（例如， 烯丙基及乙烯基乙基）。 特別適合於除去羧基保護基的方法包括例如以酸、金 屬-或酵素-催化的水解作用。 經基保護基之實例包括低碳烯基（例如，烯丙基）、低碳 烷醯基（例如，乙醯基）、低碳烷氧基羰基（例如，特丁氧基 羰基）、低碳烯氧基羰基（例如，烯丙氧基羰基）、芳基低碳 烷氧基羰基（例如’苯醯氧基羰基、對-甲氧基芊氧基羰 基、鄰-硝芊氧基羰基、對-硝芊氧基羰基）、三低碳炫基/ 芳基甲矽烷基（例如，三曱基甲矽烷基、特丁基二曱基甲 石夕烧基、特丁基二苯基甲矽烷基）、芳基低碳烷基（例如， 卞基）及三芳基低碳烷基（例如，三笨基甲基）。 胺基保護基之實例包括甲醯基、芳院基（例如，芊基及 經取代之苄基，例如，對-曱氧基苄基、硝芊基及2,4-二曱 氧基苄基及三苯基曱基）、二-對·茴香基甲基及呋喃曱基、 低碳烷氧基羰基（例如，特丁氧基碳基）、低碳烯氧基羰基 (例如，烯丙氧基羰基）、芳基低碳烷氧基羰基（例如，苄氧 基羰基、對-甲氧基苄氧基羰基、鄰_硝苄氧基羰基、對-硝 +氧基幾基）、三炫基甲石夕焼基（例如，三甲基甲石夕烧基及 特丁基二甲基甲矽烷基）、烷又（例如，甲又）、苄又及經取 代之芊叉基。 適合於除去羥基及胺基保護基的方法包括例如以酸_、 鹼、金屬-或酵素-催化的水解作用，或用於如鄰_硝芊氧基 羰基之類的基團的光解作用或用於甲矽烷基之氟化物離 134367.doc 1333855 子。 酿胺基之保護基的實例包括芳烷氧基曱基（例如，苄氡 基甲基及經取代之芊氧基甲基）、烷氧基曱基（例如，曱氡 基甲基及三甲基甲矽烷基乙氧基曱基）、三烷基/芳基甲矽 烷基（例如’三曱基甲矽烷基、特丁基二曱基曱矽烷基、 特丁基二苯基甲矽烷基）、三烷基/芳基甲矽烷氧基甲基（例 如’特丁基二曱基甲石夕烧氧基曱基、特丁基二笨基甲石夕燒 氧基甲基）、4-烷氧基苯基（例如，4-甲氧基苯基）、2,4-二 (烷氧基）苯基（例如，2,4_二（甲氧基）笨基）、4烷氧基苄基 (例如，4-甲氧基苄基）、2,4·二（烷氧基）苄基（例如，2,4-二 (曱氧基）下基）及稀_1_基（例如，烯丙基、丁 _丨烯基及經取 代之乙稀基’例如’ 2 -苯基乙稀基）。 可在醯胺基上引入芳烷氧基甲基，其係以醯胺基與適當 的^•烧乳基甲基氯反應，並以催化氫化作用除去。可以引 入烷氧基甲基、三烷基/芳基甲矽烷基及三烷基/甲矽烷氧 基甲基，其係以醯胺與適當的氣化物反應及以酸除去或 在含甲我基的情況中’以氯化物離子除去。適合引入院 氧基苯基及料基T基，其係以適當的i化物之芳基化作 用或炫基化作用及以石肖酸高錦録的氧化作用除纟。最後可 以引入稀小基，其係、以酿胺與適當的酸反應及以酸除去。 【實施方式】 以下的實例係以例證兔日& π a π J互马目的，並不企圖限制本申請案的 範圍。每一個以實例說明的化人 乃β化σ物係代表本發明特殊及獨 立的觀點。在以下的非限垂丨|柯眘也丨Λ 非限制性實例中，除非有其它另外的 I34367.doc •65. 1333855 說明： ⑴以在真空中的旋轉蒸發作用進行蒸發㈣，並在以 過濾作用除去殘餘固體（如乾燥劑）之後進行整理步 驟； (ii) 在室溫下（即在1 8-25*t之範圍内）及在惰性氣體（如氬 氣或氮氣）下進行操作； (iii) 所k出的產量只作為例證而已，並沒有必要是可獲 得的最大量； (W)以核（通常是質子）磁共振（NMR)及質譜技術確認式⑴ 之最終產物的結構；以§標度測量質子磁共振化學漂 移值，並將波峰相重數表示如下：s，單重峰；d， 雙重蜂；t’三重峰；m，多重峰；br，寬峰；四 重峰；quin，五重峰； (v) 通常不完整記述中間物的特徵，並以薄層色譜法 (TLC)、向性能液相色層分離法（HpLC)、紅外線（IR) 或NMR分析其純度； (vi) 在矽膠上（默克（Merck)矽膠60，0.040-0.063毫米， 230-400網孔）進行色層分離法；及 (vii) Biotage匣代表英國 Hertford，Herts之Biotage UK有限 公司的預填充之二氧化矽匣（從4〇公克至高達4〇0公 克）’使用biotage泵及餾份收集器系統溶離。 缩寫 ADDP 偶氮二羰基二旅啶； DCM 二氣甲枚： 134367.doc -66· 1333855
DEAD DIAD DIPEA DMSO DMF DtAD EDAC/EDC 二偶氮羧酸二乙酯； 偶氮二羧酸二異丙酯； 二異丙基乙胺； 二曱基亞諷， 二甲基甲醯胺； 偶氮二羧酸二特丁酯； 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞烯氫 氣酸鹽； HATU 0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N,N，N’，N’-四曱基 六氟磷酸脲鑌； LCMS 液相色層分離法/質譜法； MPLC 中壓液相色層分離法； RT 室溫；及 THF 四氫p夫喃。 單-及二-羥基苯甲酸酯之烷基化作用的通用方法： 在以下的實例中說明以下的通用烷基化方法。
ALK 通用方法A-對稱性二醚類（R1=R2)之合成作用
134367.doc -67- 將3,5-二羥基苯甲酸甲酯（74.1公克，〇·44莫耳）溶解在二 甲基甲醯胺(400毫升)中，力口入碳酸鉀(152公克，！ 1〇莫 耳），攪拌15分鐘，接著加入2-氣基芊基氯（117毫升，0.92 莫耳）及在氬氣下以丨〇〇〇c加熱。在3小時之後，將反應混 〇物冷卻至至溫，在真空中濃縮以水（8〇〇毫升）稀釋以 醋酸乙酯（2x600毫升）萃取。將有機萃取物以食鹽水（3〇〇毫 升）β洗，乾燥（MgS〇4) ’過濾，在真空中濃縮，以產生棕 色油，將其以二乙醚/異己烷濕磨，以得到成為灰白色固 體之化合物（a)(195 公克，i〇〇%); iH nmr (d6-DMSO，δ 值）.3·81(3Η，s); 5,18(4Η，s); 6.98(1Η，m); 7.16(1Η，d); 7.36(4Η, m); 7.50(2Η，m); 7·58(2Η，m) > 通用方法Β-不對稱性二醚類（R1=/R2)之合成作用
化合物（b) 將3,5-二羥基笨曱酸甲酯（16.8公克，〇·ι莫耳）溶解在二 甲基甲醯胺（180毫升）中’加入粉狀碳酸鉀（27 6公克，〇 2 莫耳），接著加入2-碘基丙烷（1〇毫升，〇.丨莫耳），並將所 得懸浮液在室溫及氬氣下攪拌隔夜。將反應混合物以水〇 公升）稀釋及以二乙醚（2X200毫升）萃取。將有機萃取物連 續以水及食鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾及在真空中濃 縮’以產生淡金色油’將其以曱苯濕磨及過濾，以除去未 134367.doc -68 - 1333855 反應之醚原料。將過濾物在真空中濃縮，並將殘餘物經色 層分離（2x90公克Biotage匣，以含有醋酸乙酯之異己烷 (10%體積/體積增加至15%體積/體積）溶離），以得到成為 無色固體之3-羥基-5·異丙氧基苯甲酸甲酯（5.3公克， 25%) ; 4 nmr (d6-DMSO，δ值）：1·2(6Η，d); 3.8(3H，s); 4.6(1Η, hept); 6.55(1Η, m); 6.85(1Η, m); 6.95(1Η, m); 9·8(1Η, s)。 將3-羥基-5-異丙氧基苯甲酸甲酯（15公克，7.2毫莫耳） 溶解在二曱基甲醯胺（1〇毫升）中，加入碳酸鉀（2 5公克， 18毫莫耳）’接著加入2-溴基丁烷2毫升，丨丨毫莫耳）， 並將所得懸浮液在80°C及氬氣下攪拌7小時。將反應混合 物冷郃至室溫，以己烷/醋酸乙酯（1:1體積/體積）稀釋，並 連續以水及食鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾及在真空中 濃縮，以產生無色油，將其經色層分離（在矽膠（2〇公克）上 的閃蒸官柱，以含有醋酸乙酯之異己烷（5%體積/體積）溶 離），以仔到成為無色油之3·(2_丁氧基）_5_異丙氧基苯曱酸 甲§曰（1_〇6 公克）；lH nmr (d6-DMSO，δ 值）：〇.9(3H，t); (3Η, d+6H, d)； 1.6(2H, m)； 3.85(3H, s); 4.4(1H, hept)； (’ pt)，m); 7.0(2H，m); m/z 267(M+H)+。 通用方法C_不對稱性二醚類(Rl=/R2)之合成作用：
化合物（c) 134367.doc -69- 將3-經基_5•異丙氧基苯甲酸甲酯（0.5公克，2 4毫莫耳） 溶解在二氯甲烷（10毫升）中及冷卻至〇°C，同時在氬氣下攪 掉’將溶液連續以三苯膦（以聚合物支撐，1.19公克，3.6 毫莫耳）、糠醇（0.23毫升，2.7毫莫耳）及逐滴加入二氯曱烷 (4毫升）中的偶氮二羧酸二特丁酯（DtAD，0.082公克，3.5 毫莫耳）處理，並將所得溶液攪拌1.5小時。以hplc監控反 應’並加入更多試劑，直到原料酚消耗為止-加入的總試 劑係三笨膦（以聚合物支撐，2.38公克，3當量）、糠醇（0.53 毫升’ 2.5當量）及DtAD(1.64公克，3當量）。將反應混合物 在真空中濃縮及以色層分離法（在矽膠上的閃蒸管柱，以 含有醋酸乙酯之異己烷（5%體積/體積）溶離）純化，以得到 成為無色油之3-(2-呋喃基甲氧基）-5·異丙氧基苯甲酸甲酯 (0.225 公克）；nmr (d6-DMSO，δ 值）：l.25(6H，d); 3·85(3Η, s); 4.65(1H, hept); 5.1(2H, s); 6.45(1H, m); 6.6(1H， m); 6.85(1H， m); 7.05(1H, m); 7.15(1H, m); 7·75(1Η，m)。 通用方法D-不對稱性二醚類之合成作用：
化合物（d) 將偶氮二羧酸二異丙酯（DIAD，〇·74毫升，3.7毫莫耳） 134367.doc •70· 1333855 在氬氣及室溫下加入在DCM (40毫升）中的5_(異丙氧基_3_ 甲醇）苯曱酸甲酯（0.56公克，25毫莫耳）、三苯膦（〇98公 克’ 3.7毫莫耳）及2-氟基酚（0.24毫升，2.7毫莫耳）中。在 ίο分鐘之後，濃縮，在矽膠上（10_15%Et〇Ac/異己烷）純 化 乂件到成為淡黃色油之標題化合物，將其在高真空下 固化（0.71公克 ’ 90%); iH NMR δ (d6-DMSO): 1.26(d， 6H), 3.82(s, 3H); 4.64(m, 1H); 5.21(s, 2H)； 6.92(m, 1H); 7.09(m, 1H)； 7.16-7.26(m, 3H); 7.35(s, 1H); 7.58(s, 1H) ° 以上的通用方法只作為例證而已，應確認的是可視需要 使用的替代條件包括：使用替代溶劑（如丙酮或四氫呋 喃），替代的試劑化學計量，替代的反應溫度及替代的純 化方法。 所有的分析數據…尺厘及/或河”與提出的結構一致。
實例A 路徑1 . 2-【3,5-二-(2_氯基苄氧基）苯醢基】胺基】嘧唑
將一異丙基乙胺（DIPEA, 0.34毫升，2.0毫莫耳）及接著 將N，N-二甲基胺基吡啶（DMAp，12毫克，〇丨毫莫耳）在氬 氣及室孤下加入在二氯$烷（1〇毫升）中的2胺基嘧唑（〇1〇 公克’ 1.0毫莫耳）及3,5-二-(2-氯基事氧基）苯甲酸氯化物 (0.42公克，1.0毫莫耳）之溶液中。在8〇分鐘之後將反應 134367.doc -71 - 1333855 混合物過ϋ ’以二氣甲垸清洗及在真”
為無色固體之標題化合物(〇·20公克，41。:广 (d6-DMSO)：5,4(4Hj s); ,93(1Hj s)； 7 2；|iH 7.43(6H, m); 7.50(2H, m); 7.55(lHj d)； 7.6l(2H (1H, br s)。 胃4背j ί如G9 1 呋喃）、使用吡啶作為溶劑，
以得到成 H NMR δ d); 7.36-m)； 12.60 及不加入DMAP或 EA、以酿基氯組份溶解在選擇的溶劑中及加入胺組 份。 如以下的方式製備必要的3,5_二_(2•氯基苄氧基)笨甲酸 氣化物原料’化合物（C):
oc〇 化合物（a) 將3,5-二羥基苯甲酸曱酯（74.1公克，0_44莫耳）溶解在二 甲基甲醯胺（400毫升）中，加入碳酸鉀（152公克，110莫 耳），攪拌15分鐘，接著加入2-氯基芊基氣（117毫升，0.92 莫耳）及在氬氣下以l〇〇°C加熱。在3小時之後，將反應混 合物冷卻至室溫，在真空中濃縮，以水（800毫升）稀釋，以 醋酸乙酯（2x600毫升）萃取。將有機萃取物以食鹽水（300毫 升）清洗，乾燥（MgS04)，過濾，在真空中濃縮’以產生棕 色油，將其以二乙越/異己嫁濕磨，以得到成為灰白色固 134367.doc -72· 1333855 體之化 δ 物（a)(l95 公克，1 〇〇%);丨η nmr (d6_DMS0，ξ 值）：3·81(3Η，s); 5·18(4Η，s); 6.98(1H，m); 7.16(1H，d); 7.36(4H, m)； 7.50(2H, m)； 7.58(2H, m) 〇
化合物（b) 將2克分子量氫氧化鈉（7〇〇毫升，l4〇莫耳）加入在曱醇 (600毫升）/四氫呋喃（15〇毫升）中的化合物（a)，3,5-二氣 基苄氧基）苯甲酸甲酯（195公克，0.45莫耳）之溶液中及在 55°C下攪拌6小時。接著在真空中除去有機物，以濃縮氫 乳Ssl 化pH3-4 ’將》儿殿物過遽，以水清洗及在6〇的高 真空下乾燥。獲得成為無色固體之化合物（b)( 2/3NaC丨) (199公克 ’ 100%) ; 4 nmr (d6-DMSO，δ值）：5.18(4H，s); 6.93(1H, m); 7.15(1H, d); 7.37(4H, m); 7.49(2H, m); 7.58 (2H，m)。
化合物（c) 將草醯氣（7.91笔升，91毫莫耳）在氬氣及室溫下加入在 含有二甲基曱醯胺（4滴）的二氣甲烷（5〇〇毫升）中的化合物 (b) ’ 3,5-二（2-氯基芊氧基）笨曱酸2/3NaC1(18 3公克，45 4 I34367.doc •73· 毫莫耳）之懸浮液中。在丨6小時之後，將反應混合物在氬 氣下過渡，在真空中濃縮，接著與甲苯（2χ)共沸，以得到 成為灰白色固體之標題化合物（丨7.5公克，100%) ; nmr (d6-DMSO, δϋ)： 5.18(4Η, s); 6.94(1Η, m); 7.16(1Η, d); 7.35(4Η，m); 7.50(2Η，m); 7.58(2Η，m)。 實例Β 路徑2a · 2-[3,5-二-(2-氣基苄氧基）苯醯基】胺基ρ塞唑·5_羧酸
將在THF(2毫升）中的2-[3,5-二-(2·氯基苄氧基）苯醯基] 胺基嘧唑-5-羧酸乙酯（158毫克，〇28毫莫耳）之溶液以氫 氧化鈉溶液（2克分子量之0.57毫升’丨4毫莫耳）處理並 將反應在40-5(TC攪拌，直到達成完全水解為止（以…監 控，約2小時的反應時間）。將所得溶液冷卻，以水（5毫升） 稀釋及使用濃縮HC1酸化成pH1。將因此形成的沉澱物過 濾，清洗（水）及乾燥，以得到成為無色固體之標題化合 物 ’ 130毫克 ’ H NMR δ (d6-DMS〇) : 5.25(4H，s); 7.0(1H， s); 7.4 (6H，m); 7.5(2H，m); 7.6(2h，m); 8 2〇h，幻。 以類似於實例A提供的路徑製備必要的原料。
實例C 路徑2b ]3,5-二-(2_氯基爷氧基）苯酿基】胺基苯_3•援酸 134367.doc •74· 1333855
ο
C〇,H
將在THF中的[3,5-二-(2·氯基苄氧基）苯醯基]胺基苯_3_ 羧酸甲酯（455毫克’ 1.04毫莫耳）之懸浮液以氫氧化鈉溶液 (2克分子量之0_85毫升’ 1·7毫莫耳）處理，並將反應以室 溫攪拌，以tic監控。加入曱醇（3滴）及更多的氫氧化鈉溶 液（2克分子里之2x0.85毫升’ 3.4毫莫耳）’直到達成完全 水解為止。將所得溶液以水（3〇毫升）稀釋及酸化成pHi(2 克分子量HC1)，將因此形成的沉澱物過濾，清洗（水）及乾 燥，以得到成為無色固體之標題化合物，328毫克，4 NMR δ (d6-DMSO) ： 5.25(4H, s); 7.0(1H, s); 7.4(6H, m). 7.5(2H，m); 7.6(2H，m); 8.2(1H, d)。 以類似於實例A提供的方法製備必要的甲酯原料。
實例D 路徑3 : 2·[3,5-二-(2-氣基苄氧基）苯醢基】胺基_4•甲基胺基
將2-[3’5-二-(2-氣基苄氧基）苯醯基]胺基]•氣甲 (56毫克，0.10毫莫耳）溶解在加曱醇的酒精塞坐 、愛升）中的 134367.doc -75· 1333855 33%甲基胺中及在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真 空下濃縮，以曱醇濕磨，過濾及在高真空下乾燥，以得到 成為無色固體之標題化合物（3〇毫克，57%) ; !H nmr(d6_ DMSO，δ值）：2.63(3H，m)，4.16(2H，m); 5 24(4H，s); 6 99 (1H, s); 7.38-7.44(7H, m)； 7.52(2H, m); 7.62(2H, m)； 9.〇6 (1H, br s); 12.75(1H，br s)。 自3’5-二-(2-氣基苄氧基）苯醯氣（根據實例A說明的方法 製得的）及2-胺基-4-氯基甲基-p塞唑（MCS，i946，68, 2155 ;以實例A說明的路徑丨製得的）製備2_[3,5_二_(2-氣基 苄氧基）苯醯基]胺基]-4-氣甲基P塞唑。
實例E 路徑4 _ 2-[3,5·二-(2-氣基苄氧基）苯醢基]胺基]胺基苯 并嘧唑
將2-[3,5-二-(2-氯基苄氧基）苯醯基]胺基]6硝基苯并嘍 唑（235毫克，0_40毫莫耳）溶解在醋酸乙酯（4〇毫升）、乙醇 (20毫升）及二曱基甲醯胺（5毫升）中。在氬氣下加入5%在碳 上的鈀（46毫克），接著將反應混合物在氫氣下攪拌“小 時。將反應混合物經由C鹽過濾，在真空下濃縮，以甲醇 濕磨，以得到成為淡黃色固體之標題化合物（14〇毫克， 63%);丽（d6-DMSO ’ δ值）：5.19(2h，br s)，5 23 (4H， 134367.doc -76- 1333855 s)； 6.72(1H, dd); 6.93(1H, m); 7.03(1H, m); 7.35-7.44(7H, m); 7.51(2H，m); 7.61(2H，m); 12.46(1H，br s)。 自--(2_氣基罕氧基）苯酿氣（根據實例A說明的方法 製得的）及2-胺基-6-硝基苯并嘧唑（以實例a說明的路徑1製 付的）製備2-[3,5- (2 -氯基爷氧基）苯酿基]胺基]-6-硝基笨 并噻唑。1h nmr (d6-DMS0，δ值）：5.27(4H，s)，7.03 (1H， s); 7.38-7.46(4H, m); 7.49-7.55(4H, m); 7.65(2H, m); 7.93 (1H，d); 8.30(1H, dd); 9.09(1H, m); 13.28(1H，br s)。
實例F 路徑5 : 5-[3,5-二-(2-氣基苄氧基）苯醢基】胺基卜[：[，3,4卜嘍 一嗅-2-續酸
將5-[3,5-二-(2·氣基苄氧基）苯醯基]胺基卜[13 4]p塞二唑_ 2-硫赶（200毫克’ 0.38毫莫耳）懸浮在2克分子量NaOH(5毫 升）中’冷卻（冰浴）及逐滴加入3 〇%水性過氧化氫（〇丨6毫 升，1.54毫莫耳），接著允許溫熱至室溫。在4〇小時之後， 將反應混合物過濾，以水及接著以甲醇清洗，並在高真空 下乾燥’以得到成為無色固體之標題化合物（122毫克， 57%) ; nmr (d6-DMSO，δ值）：5.20(4H，s)，6.68(1H，m); 7.37(4H，m); 7.45(2H，m); 7.50 (2H，m); 7.62(2H，m)。 MS(M-H+)· 564, 566。 134367.doc •77· 1333855 自3,5-二_(2_氣基节氧基）苯酿氯及5-胺基-[ι，3 4^|嘆_ 2-硫赶（梅勃立基（Maybridge))以實例A說明的路徑！製備 [3,5-—-(2-乳基卞氧基）苯酿基]胺基]_[1，3,4]1»塞唾_2_碎赶 nmr(d6-DMSO, δ值）：5.21(4H，s)，6.98(1H，m). 734 7·40(6Η，m); 7·50(2Η，m); 7·59(2Η，m)。MS(M-H+、. * 1 〇 518。
實例G 路徑6 : 2-[(3-異丙氧基-5-(2-氣基苄胺基）苯醢基）胺基】_s 嘍唑羧酸
將2-氣基苯酿（0_012毫升，o.ii毫莫耳）在惰性氣體及室 溫下加入在f醇中的2-[(3-異丙氧基胺基苯醯基）胺基]-5-嘧唑羧酸（29毫克，〇.〇9毫莫耳）及4埃分子篩（90毫克） 中。在1小時之後，加入氰基硼氫化鈉（7毫克，〇11毫莫 耳）’並將反應混合物攪拌1 6小時。將反應混合物過濾， 在真空中濃縮，將殘餘物與水攪拌，接著以醋酸乙酯 (3x10毫升）萃取。將有機萃取物以食鹽水（2〇毫升）清洗， 乾燥（MgS〇4) ’過濾及在真空中濃縮，以得到成為淡黃色 固體之標題化合物（22毫克，55%) ; 4 nmr (d6-DMS〇 ’ δ 值）：1·22(6Η，d)，4.36(2H，m); 4.58(1H，m); 6.24(1H, s); 6.47(1Η, m); 6.84(2Η, m)； 7.26(3Η, m); 7.37(2Η, m); 7.45(1Η，m); 7.76(1Η，br s)。MS[M-C02H]· 400, 402。 134367.doc •78- 1333855 如以下的方式製備2_[(3_ 5-嘧唑羧酸： 異丙氧基-5-胺基苯醯基）胺基
0, Ίυ奶、α)
>將3·硝基-5-經基苯甲酸（61公克，33 3毫莫耳）溶解在甲 醇（150毫升）中’加入濃硫酸（2〇毫升广並將溶液在室溫 下攪拌5天。將反應混合物在真空中濃縮，小心加入飽和 水性碳酸氫鈉（6G毫升），並將水層㈣酸㈣（毫升）萃 取。將有機層以食鹽水（8〇毫升）清洗，乾燥（MgS〇4)，過 濾及在真工中濃縮，以得到成為淡黃色固體之標題化合物 ⑷（6.0公克，91%);丨η nmr (d6_DMS〇,⑷：3 即h，s); 7·67(1Η，m); 7.75(1H，m); 8·05(1Η，m); 1〇 88(1H，心 s)。
化合物（e) 將2-破基丙烧（G.54毫升’ 5.4毫莫耳）在氬氣及室溫下加 入在二曱基甲醯胺（15毫升）中的3_硝基_5_羥基苯曱酸甲酯 (1.06公克，5.4毫莫耳）及碳酸鉀（112公克，81毫莫耳）之 溶液中。將反應混合物以6〇r加熱丨小時，接著加入另外 的2-碘基丙烷（0.32毫升，3.2毫莫耳）及再持續加熱〗小時。 接著將反應混合物在真空中濃縮，加入水（5〇毫升）及醋酸 134367.doc •79· 1333855 乙酯（100毫升）。將有機層分開，並以食鹽水（40毫升）清 洗’乾燥（MgS〇4)，過遽及在真空中濃縮，以得到成為移 動狀棕色油之標題化合物（e) ; 4 nmr (d6-DMSO，δ值）： 1.30(6H, s)； 3.90(3H, s)； 4.84(1H, m)； 7.76(1H, m); 7.89 (1H, m); 8.16(1H，m)。
化合物（f) 將2克分子量氫氧化鈉（12.3毫升，24 7毫莫耳）加入在曱 醇（60毫升）中的甲基（3_硝基_5_異丙氧基）苯曱酸（1 18公 克，4_9毫莫耳）之溶液中，並在室溫下授拌$小時。接著將 反應混合物在h中濃、缩’以2克分子4|^酸酸化成 pH 1 2將/冗歲物過遽，以水清洗及在高真空下經石夕膠乾 燥。獲得成為灰白色固體之化合物⑴〇 〇4公克，Μ%); 崎（d6-DMSO,祕）·· i 3〇(6H，s); 4 8i(ih，蚧 7 μ
(1H，m); 7·85〇Η，m); 8.14(1H，m)。MS(M-H+)_ 224。
將草醯氣（0.75毫升，8 6峑苜 Μ 1其㈣耳）在氬氣及室溫下加入在 異丙氧某茉甲龄η 乳甲烷(50毫升)中的3-硝基-5- 異丙氧基本甲酸(1.〇3公克，。毫 後，將反應混合物在真咖 、 在3小時之 在H辰縮及與子笨共鴻，以得到橘 I34367.doc -80. 色油，將其溶解在二氯甲烷（40毫升）中。加入2_胺基嘧唑_ 5羧酸乙自曰（〇·89公克，5.1毫莫耳）、二異丙基乙胺（177公 克，1〇·3毫莫耳）及n，N-二甲基胺基吡啶（5〇毫克，〇43毫 莫耳），並在氬氣下攪拌1小時。然後將反應混合物在真空 中浪縮，接著將淡棕色殘餘物在使用丨5至2〇%醋酸乙酯/異 己烷作為溶離劑之矽膠上純化。獲得成為淡黃色固體之化 合物（g)(1.56 公克，92%) ; nmr (d6-DMSO, δ值）：1.32 (6Η, d); 4.88(1H, m); 7.87(1H, s); 8.05(1H, s); 8.14(1H, s); 8.45(1H，s)。
化合物（h) 將10%在碳上的鈀（20毫克）在氬氣下加入在醋酸乙酯（35 毫升）中的2-[(3-異丙氧基硝基）苯醯基胺基]_5_嘍唑羧酸 乙酯（209毫克，0.53毫莫耳）之溶液中。引入氫氣，並將反 應混合物劇烈攪拌1 8小時，然後經由c鹽過濾及在真空中 濃縮，以得到成為淡黃色固體之化合物（h)(16〇毫克， 83%) ; nmr (d6-DMSO，δ值）：l.25(6H，d); 1.29(3H，t); 4.28(2H, q); 4.58(1H, m); 5.31(2H, br s); 6.33(1H, m); 6.81(1H，m); 6.87(1H，s); 8.17(1H, s)。
134367.doc -81 - 1333855 將2克分子量氫氧化鈉（〇,3毫升，〇_57毫莫耳）加入在四 氫呋喃（1.2毫升）/甲醇（〇,5毫升）中的2_[(3_異丙氧基_5_胺 基）苯醯基胺基]-5-嘧唾羧酸乙酯（4〇毫克，0.11毫莫耳）之 溶液中，並以50°C加熱5小時及在室溫下隔夜。接著將反 應混合物在真空中濃縮，以2克分子量氫氯酸酸化成pH4_ 5，將沉澱物過濾，以水清洗及在高真空下經矽膠乾燥。 獲得成為紅-棕色固體之化合物（k)(35毫克，1 〇〇%) ; nmr (d6-DMSO，δ值）：1.27(6H, d); 4.63(1H，m); 6.58(1H, s); 7.05(1H, s); 7.16(1H, s); 8.14(1H, s)。
實例H 路徑7 : 2-[(3,5-二芊氧基苯醢基）胺基]·5·胺基吡啶
將鋅粉（1300毫克）及在水（6毫升）中的氣化鐵六水合物 (1700毫克）之溶液加入在DMF(6毫升）中的2-[(3,5-二芊氧 基苯醯基）胺基]-5-硝基吡啶（910毫克）之攪拌溶液中。將所 得混合物以120°C擾拌3小時。允許冷卻至室溫。將混合物 以醋酸乙酯萃取。將萃取物以水（5〇毫升）及食鹽水（5〇毫 升）清洗’經MgS〇4乾燥，接著以蒸發除去揮發物，留下 固體，將其在100°C的高真空下以24小時乾燥，以得到成 為固體之標題化合物（518毫克），4 NMR δ (d6-DMSO): 5.17(m，6H); 6.80(s，1H); 7.00(d，1H); 7.26至 7.46(m，12H); 134367.doc • 82· •7l(s，1H); 7.78(d，1H); l〇.28(br s，1H)。MS ES+ 426.52 (M+H)+。 以類似於實例A(路徑丨）提供的方法，以2•胺基_5硝基吡 啤開始製備必要的6-[(3,5-二芊氧基苯醯基）胺基]-3-硝基吡 嘴原料。1H NMR δ (d6-DMSO) : 5.18(s，4H); 6.90(s，1H); 7-29-7.50(m, 12H)； 8.42(d, 1H); 8.64(d, 1H); 9.23(s, 1H); 1H)。MS ES+ 456·12(Μ+Η)+。
實例I 路#8 : N-{6-[(3,5_二苄氧基苯醢基）胺基】-吡啶-3_基}_2·乙 敢氧基-2·甲基·丙酿胺
將在THF(1毫升）中的2-乙醯氧基異丁醯氣（98毫克）之溶 液加入在THF(2毫升）及吡啶（2毫升）中的2-[(3,5-二芊氧基 本酿基）胺基]-5-胺基p比淀（200毫克）之擾拌溶液中。將混合 物在室溫下搜拌16小時。以蒸發除去揮發物。將殘餘物溶 解在醋酸乙酯（50毫升）中，以水（25毫升）及食鹽水（25毫升） 清洗，經MgS〇4乾燥，以蒸發除去揮發物，留下膠，將其 在醚下濕磨，以得到成為固體之標題化合物（2 11毫克）， 'H NMR δ (d6-DMSO) ： 1.55(s, 6H); 2.08(s, 3H); 5.18(s, 4H); 6.85(s, 1H); 7·29至 7.50(m, 12H); 7.98(dd，1H); 8.13 (d，1H); 8.61(s，1H); 9.70(s，1H); l〇.72(s，1H)。MS ES- 134367.doc -83.
552_22(M-H)·。 實例J 路徑9 : N-{6-[(3,5-二苄氧基苯醢基）胺基卜吡啶_3基}2_羥 基-2-甲基-丙酿胺
將在水（1亳升）及THF(3毫升）中的u〇H.H2O(30毫克）之 溶液加入在甲醇（10毫升）中的1^_丨6_[(3,5_二芊氧基苯醯基） 胺基]-吡啶-3-基}-2-乙醯氧基_2_曱基丙醯胺〇58毫克）之攪 拌懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌2〇小時。以蒸發除去 揮發物。將水（10毫升）加入殘餘物中。以2克分子量氫氣酸 製成酸性。將沉澱物過濾，以醋酸乙酯清洗及在高真空下 乾燥，以得到成為固體之標題化合物（12〇毫克），NMR δ (d6-DMSO) ： 1.35(s, 6H); 5.18(s, 4H); 6.88(s, 1H); 7.28 至 7.48(m，12H); 8.08(d, 1H); 8.22(d，1H); 8_82(s，1H); 9_90(s，1H); l〇.96(s，1H)。MS ES+ 512.16(M+H)+。 路徑10 : 3,5-二芊氧基-N-(S-{[(特丁基胺基）羰基丨胺基}吡 啶_2-基）苯醢胺
134367.doc • 84 · 1333855 將在thf(5毫升）中的異氰酸特丁醋（51毫克）之溶液以2_ [(3,5-二爷氧基笨醯基）胺基]_5•胺基吡啶（212毫克）處理及 在室溫下攪拌24小時。加入更多異氰酸特丁酯（〇 34毫 升），並在室溫下再持續攪拌4天。以蒸發除去揮發物，並 將殘餘物在曱醇下濕磨，以得到成為固體之標題化合物 (159毫克），】H NMR δ (d6-DMS〇) : i.30(s，9H); 5 18(s， 4H); 6.09(s，1H); 6.85(s，1Η)，7.32 至 7.50(m，12H); 7 78 (dd, 1H); 8.04(d, 1H); 8.38(s, 1H); 8.44(s, 1H); l〇.65(s, 1H) 〇 MS ES+ 525.61(M+H)+。
實例L 路徑11 . 3,5-二（2-氱基芊氧基）·Ν_{5_【(2_甲氧基乙基）胺 基】吡啶-2-基}苯醯胺
將二氟醋酸（3毫升）加入在二氣甲烷（10毫升）中的6· ({3,5-二（2·氰基苄氧基）苯醯基}胺基）吡啶-3-基（2-甲氧基 乙基）胺基甲酸特丁酯（237毫克）之攪拌溶液中。將溶液在 至溫下攪拌3天。以蒸發除去揮發物。將殘餘物以 DCM(l〇〇毫升）稀釋，以2克分子量氫氧化鈉（5〇毫升）及食 鹽水（50毫升）清洗，經MgS〇4乾燥。以蒸發除去揮發物， 以得到成為泡沫狀標題化合物（丨9〇毫克），lH NMR δ (d6_ DMSO) : 3.22(t，2H); 3 28(2, 3H); 3 5〇(t，2H); $ 3i(s，*⑴； )34367.doc -85- 1333855 6.92(s，1H), 7.12(dd, 1H); 7.34(s, 2H); 7.57(m, 2H);
7.75(m, 5H); 7.82(d，1H); 7.91(d, 2H); 10.49(br s，1H)。MS ES+ 534.41(M+H)+。 如以下的方式製備必要的原料： 2-硝基吡啶-5-基（2·甲氧基乙基）胺基甲酸特丁酯之製備作用
將2-硝基-5-溴基吡啶（406毫克）、Pd(Ac)2(44毫克）、1,1-雙（二苯膦基）二茂鐵（322毫克）及2·甲氧基乙基胺（0.26毫 升）加入在曱苯中的CssCOK 1430毫克）之懸浮液中。將混合 物在氮氣下以8 5 °C擾拌16小時。允許冷卻至室溫。以醋酸 乙酯（100毫升）稀釋及經由C鹽塞過濾。以蒸發除去揮發 物’將殘餘物在以在己烷中的50-1 〇〇%醋酸乙酯溶離的石夕 膠上以閃蒸色層分離法純化，以得到固體，將其加入在 THF( 10毫升）中的一石反酸一特丁 (4 36毫克）及N-二曱基胺 基吡啶（催化）之溶液中。將溶液以75 °C攪拌14小時。允許 冷卻至室溫’接著以蒸發除去揮發物。將殘餘物溶解在醋 酸乙酯（100毫升）中’以水（5〇毫升）及食鹽水（5〇毫升）清 洗’經MgS〇4乾燥。以秦發除去揮發物，將殘餘物在以在 己烷中的20-40%醋酸乙酯溶離的矽膠上以閃蒸色層分離法 純化’以得到成為膠之標題化合物（3 5 9毫克），1 η NMR δ (CDCL3) : 1.49(s，9Η)，3.33(s，6Η)，3_62(t，2Η)，3.86(t， 2H), 8.06(dd, 1H), 8.21(d5 1H), 8.65(s, 1H) 〇 MS ES + 134367.doc 86· 1333855 298_35(M+H)+。 2-胺基吡啶-5-基（2-甲氧基6基）胺基甲酸特丁酯之製備作用
將10%在碳上的鈀（1〇〇毫克）加入在乙醇（20毫升）及醋酸 乙酯（20毫升）中的2-(6-硝基吡啶-3-基）-4-甲氧基丁酸特丁 酯（350毫克）之溶液中。將懸浮液在氫氣下以室溫攪拌16小 時。經由C鹽過濾’接著以蒸發除去揮發物，以得到成為 固體之標題化合物（299毫克），NMR δ (d6-DMSO): 1.32(brs, 9H), 3.18(s, 3H), 3.34(t, 2H), 3.56(t, 2H), 5.84(s} 2H), 6.37(d, 1H), 7.17(dd, 1H), 7.7〇(d, 1H) » MS ES + 268·34(Μ+Η)+ 〇
實例M 路徑12 : N-(5-胺基吡啶-2-基）_3-【(2-氣基苄基）氧基】_5-[(2_氱基苄基）氧基】苯醢胺
使㈣似於路徑7說明的方法，自N_(5_硝基㈣_2基）· [(氣基下基）氧基]_5_[(2·氣基罕基）氧基]苯酿胺製備標 題化合物。 如以下的方式製備必要的原料： 3-([㈣基_·2·基）胺基】幾基…(2·氱基細氧基】苯 134367.doc -87- 1333855 基醋酸酯之製備作用
將草酿氯（3.6毫升）及〇]\^(〇.5毫升）加入在7'1^(10〇毫升） 中的3-乙醯氧基，5-(2-氰基芊氧基）苯甲酸（876〇毫克）之攪 拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時。以蒸發除去揮 發物。將殘餘物溶解在THF(60毫升）與吡啶（40毫升）之混 合物中。加入2-胺基-5-硝基吡咬（3 919毫克）。將搜拌的混 合物加熱至55°C經16小時。以蒸發除去揮發物，留下膠， 將其在以在己烷中的1-5%醋酸乙酯溶離的矽膠上以閃蒸色 層分離法純化，以得到成為固體之標題化合物（62〇〇毫 克），NMR δ (d6_DMSO) : 2.29(s，3H), 5,37(s，2H), 7.17(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.58(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.76(m, 2H), 7.92(d, 1H), 8.40(d, 1H), 8.65(dm, 1H), 9.21(m, 1H), 11.57(s，1H)。MS ES+ 433.48(M+H)+。 N-(5-確基峨啶-2-基）·3-[(2-氱基苄基）氧基】_5·羥基苯醯胺 之製備作用
將在THF(35毫升）中的3][(5_硝基吡啶_2_基）胺基]羰 基}-5-[(2-氰基芊基）氧基]苯基醋酸酯（571〇毫克）之懸浮液 134367.doc -88- 1333855 以在曱醇（6毫升）中的25%NaOMe處理》在室溫下攪拌3〇分 鐘。以2克分子量氫氣酸（25毫升）酸化，接著以醋酸乙酯 (100毫升）萃取。將萃取物以水（5〇毫升）及食鹽水（5〇毫升） 清洗’經MgS〇4乾燥。以蒸發除去揮發物，得到固體，將 其以熱曱醇清洗’以得到成為固體之標題化合物（43 58亳 克）’ LCMS rt=2.38 分鐘（90.5%)。ES+ 391.45(M+H)+。 N-(S-硝基吡啶-2-基）-3-[(2·氣基苄基）氧基】_5_[(2_氰基苄 基）氧基】苯醢胺之製備作用
將在DMF(3毫升）中的N-(5-硝基吡啶-2-基）·3-[(2-氰基苄 基）氧基]-5-羥基苯醯胺（195毫克）之溶液以Ag2C03( 165毫 克）及2-氣基苄基溴（0.073毫升）處理》加熱至85°c及在氮 氣下攪拌17小時。允許冷卻至室溫。加入水（25毫升）。以 醋酸乙酯（50毫升）萃取，以食鹽水（25毫升）清洗，經 MgS〇4乾燥。以蒸發除去揮發物，得到固體，將其在以在 二氣甲烧中的0-5。/〇醋酸乙酯溶離的二氧化矽上以閃蒸色層 分離法純化’以得到成為固體之標題化合物（43毫克），ιΗ NMR δ (d6-DMSO) ： 5.20(s, 2H), 5.33(s, 2H), 6.96(s, 1H), 7.40(m, 5H), 7.57(m, 2H), 7.72(m, 2H), 7.90(d, 1H), 8.40(d, 1H), 8.64(dd, 1H), 9.22(s, 1H), 11.50(s, 1H) » LCMS rt=3.27分鐘（97.4%)。ES+ 515.5〇(M+H)+。 134367.doc -89- 1333855
實例N 路徑13· 6_{【3,5-二_(节氧基）苯斑基】胺基卜N_【2_(二甲基胺 基）乙基]终鹼隨胺
將二異丙基乙胺（DIPEA，0.23毫升’ 1.3毫莫耳）及接著 將1-(3-二甲基胺基丙基）_3_乙基碳化二亞烯（EDC，126毫 克’ 0.66毫莫耳）在氬氣及室溫下加入在二氣甲烷（1〇毫升） 中的2-二甲基胺基乙胺（0.57毫升，〇53毫莫耳）及6丨[35· 二_(苄氧基）苯醯基]胺基}菸鹼酸（〇·20公克，0.44毫莫耳） 之溶液中。在16小時之後，將反應混合物在真空中蒸發， 並接著在使用在二氣曱烷中的10至25%甲醇之梯度溶離的 Si〇2上經色層分離。將含有產物之餾份蒸發，以得到乳狀
固體（0.052公克，25%) ; 'H NMR δ (d6-DMSO) : 2.67(6H
s)； 3.1l(2H, m); 3.62(2H, m); 5.18(4H, s); 6.88(1H, s); 7.27-7.52(12H, br m); 8.18-8.36(2H, m); 8.90(lH, s); 10.20(lH，br s) o 實例O 路徑14 : 2-丨3，S·二-(2-氣基芊氧基）苯醢基胺基】_s•經甲基 Ρ比咬
134367.doc -90· 1333855 將4-甲基嗎啉（80微升，1當量）及氣基甲酸異丁酯（76微 升，丨.〇2當量）加入在二甲氧基乙烷（5毫升）中的2_[3,5二_ (2_氯基芊氧基）苯醯基]胺基]-吡啶-5-羧酸（305毫克，〇.59 毫莫耳）之冷（-丨5。〇溶液中。將反應混合物以·攪拌15 分鐘及接著過濾，將殘餘物以二甲氧基乙烷（5x1毫升）清 洗將過濾物及洗液冷卻至-1 5 °C及以在水（1毫升）中的硼 氫化鈉（22毫克，1當量）之懸浮液處理。在中止起泡之後， 加入水（50毫升）及醋酸乙酯（30毫升）’將反應混合物蒸發 至乾燥及將殘餘物吸收在二氧化矽上。將必要的化合物以 閃蒸色層分離法（以在二氣甲烷中的5〇/0曱醇溶離）分離，以 得到成為無色固體之標題化合物（97毫克），1HNMRδ(d6-DMSO) ： 4.5(1H, d); 5.25(s, 4H); 6.9(s, 1H); 7.40(m, 6H); 7.5(m, 2H); 7.6(m, 2H), 7.75(dd, 1H), 8.10(d, 1H); 8.3(s, 1H), 10.8(br s, 1H); LCMS rt=3.25 分鐘（100%)，ES+ 509(M+H)+ °
實例P 路徑15 : N-{6_[3,5-二-(2·氣基苄氧基苯醢基）胺基】-吡啶-2-基}-2-乙醢胺
將吡啶（43毫克’ 0·54毫莫耳）及乙醯氯（42毫克，0.54毫 莫耳）加入在四氫呋喃（4毫升）中的2-[3,5-二-(2-氯基芊氧基 134367.doc -91 · 1333855 苯醯基）胺基]-6-胺基吡啶（220毫克，〇·45毫莫耳）之溶液 中’並將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物 以二乙醚稀釋，並連續以水、1克分子量檸檬酸及水清 洗’將溶液經硫酸鎂乾燥，並在真空中除去溶劑，以得到 黃色固體（154毫克）。以甲醇濕磨得到標題化合物（75毫 克），NMR δ (d6-DMSO) : 3.3(3H，s); 5.25(s，4H); 6.95 (s, 1H); 7.3(d, 2H); 7.4(m, 4H); 7.5(m, 2H), 7.6(m, 2H),
7.7(m, 1H); 7.8(m, 2H), 10.14(br s, 1H), l〇.36(br s, 1H); ES+ 536/538(M+H)+。 在本文以實例說明2-[3,5-二-(2-氣基芊氧基苯醯基）胺 基]-6-胺基ρ比咬原料，如實例編號1〇6。
實例Q 路徑I6 : 3,5·雙（节氧基）-Ν-[5-(1Η-四吐基）峨咬_2_基】苯 醯胺
A
將三丁基疊氤錫（15 6微升，0.57毫莫耳）加入在甲苯（3毫 升）中的3,5-雙（芊氧基）-N-(5 -氱基吡啶-2-基）苯醯胺（180毫 克’ 0,41毫莫耳）之懸浮液中。將混合物在回流下加熱16小 時。將懸浮液冷卻及分溶在醋酸乙酯與氫氯酸（1克分子量) 之間。將有機層在真空中遭縮，並將殘餘物在二氧化石夕 MPLC上以MPLC(以1%甲醇/DCM至15%甲醇/DCM溶離）純 134367.doc •92- 1333855 化獲得成為無色固體之四唑（113毫克，570/〇)，NMR δ (d6-DMS〇) : 5.19(4Η, s); 6.88(1Η, s); 7.26-7.48( 12Η, m); 8.40(1H, d)； 8.46(1H, dd); 9.04(1H, s); 11.13(1H, br s); m/z(LCMS; ESI十）479 (mh)+。 如以下的方式製備必要的原料： 3,5-雙（节氧基）_Ν_(5·氱基吡啶_2·基）苯醮胺之製備作用
自2-胺基-5-氰基吡啶及3,5-雙（芊氧基）苯醯氯開始製備 標題化合物’如實例Α(路徑1)的說明，〗11>^113(€16-DMSO) ： 5.19(4H, s); 6.89(1H, m); 7.26-7.46(12H, m); 8.27 (1H, dd); 8.33(1H, d); 8.84(1H, s), 11.23(lH, br s); m/z (LCMS; ESI+) 436 (MH)+。
可以購買（Bionet Research及其它供應商）或可以根據 W095/06034提供的方法製備必要的2-胺基-5-氰基p比0^原 料。
實例R 路徑17 : 3,5-雙（爷氧基）-N-【5-(5-氧基-4,5-二氫 咬-3 -基）峨咬· 2 ·基】苯酿胺
134367.doc -93 將氣基甲酸乙酯（32微升，0.33毫莫耳）加入在吡啶（5毫 升）中的3,5-雙（芊氧基[(羥胺基）（亞胺基）甲基]吡啶_ 2-基}苯酿胺（140毫克’ 〇3〇毫莫耳）之溶液中。將該溶液 在回流下加熱隔夜。將混合物冷卻及在減壓下濃縮。使用 DCM及曱醇溶解殘餘物，並將溶液以水清洗。將有機溶液 在減壓下濃縮，並將殘餘物在二氧化矽上以MPLC(先以50/。 甲醇/DCM及接著以10%甲醇/DCM溶離）純化。獲得成為無 色固體之標題化合物（1〇3毫克，70%)，lHNMRδ(d6-DMSO) ： 5.19(4H, s); 6.87(1H, s); 7.28-7.46(12H, m); 8.21 (1H, dd); 8.38 (1H, d); 8.79(1H, s); 11.14(1H, br s); m/z(LCMS; ESI+) 495 (MH)+。 如以下的方式製備必要的原料： 3,5-雙（芊氧基丨（羥胺基）（亞胺基）甲基]吡啶_2基}苯 酿胺之製備作用
將在乙醇（5毫升）中的3,5-雙（芊氧基）-N-(5_氰基吡啶_2_ 基）苯醯胺（212毫克，0.49毫莫耳）、三乙胺（17〇微升，丨.22 毫莫耳）及羥胺氫氣酸鹽（85毫克，1.22毫莫耳）之混合物在 回流下加熱隔夜。將混合物冷卻及在減壓下濃縮。將殘餘 物在以5%甲醇/DCM及接著以15〇/〇甲醇/DCM溶離之二氧化 石夕上以MPLC純化。獲得成為無色固體之標題化合物（17 i 134367.doc •94· 毫克 75/。）。H NMR δ (d6-DMSO): 5.19(4H，s)，5,92 (2H, s), 6.87(1H, s), 7.28-7.48( 12H, m), 8.06(1H, dd), 817(1H, d), 8.65(1H} s), 9.68(1H, s), 10.85(1H, br s)； m/z(LCMS; ESI+) 469 (MH)+。 如實例P(路徑15)的說明製備必要的3,5雙（苄氧基）·Ν_ (5-氰基吡啶_2_基）苯醯胺。
實例S 路程is : [(2-{丨3,5-雙（爷氧基）苯醢基】胺基}峨咬_5基）胺 基](氧基）醋酸
將甲基草醯氣（37微升，〇·4毫莫耳）加入在0(：1^(5毫升） 中的Ν-(5 -胺基吡啶基）-3,5-雙（芊氧基）苯醯胺（丨5〇毫 克’ 0.36毫莫耳）及三乙胺之混合物中。將混合物在氮氣下 攪拌1小時。將溶液以DCM稀釋及以水清洗。將有機物在 減壓下濃縮’並將殘餘物在二氧化石夕上以MPLC(以1 %甲醇 /DCM至15 /{>曱每/DCM溶離）純化’以得到無色固體（11 〇毫 克）。將該物質溶解在THF(2毫升）中。加入水（3毫升）及氫 氧化納（0.5毫升’ 2克分子量’ 1毫莫耳）。將混合物搜拌i 小時，然後以氫氯酸（2克分子量）酸化及以水稀釋。將所得 沉澱物以過濾、分離，以水清洗及在真空中乾燥。獲得成為 無色固體之標題化合物（88毫克’ 50%)，4 NMR δ (d6_ 134367.doc -95- 1333855
DMSO) ： 5.18(4H, s); 6.88(1HS s); 7.30-7.50(12H, S.17(2H, s); 8.79(1H, s)； l〇.79(lH, s); l〇.93(lH, brm/z(LCMS; ESI + ) 498 (MH)+ 〇 根據實例H(路徑7)製備必要的原料。 實例T m);s); 以類似於那些以上說明的方法也可 丁1至丁2〇之化合物。 以製得以下實例編號
如以下的方式’以路徑1b(多平行合成用）製備化合物 τ9。將1滴二曱基甲酿胺加入在二氣甲院（25毫升）中適當的 酸（6.0毫莫耳）中，並將混合物在氬氣下以室溫搜拌。將草 醯氣（0.867毫升）加入酸中及在室溫攪拌2小時。在Genevac DD4中除去溶劑，並將所得殘餘物與二氣曱烷（3χΐ〇毫升） 共沸，接著經2小時的高真空乾燥。接著將所得醯基氣溶 解在THF(30毫升）中，並將5毫升溶液加入在THF/吡啶中的 6組胺（5毫升）的其中一組中。將所得混合物在室溫下攪拌 隔仪，以醋酸乙酯（5毫升）稀釋《將所得溶液轉移至阿利斯 (Allex)自動化萃取器中’並以水（2χ5毫升）、碳酸氫鈉（5毫 升）、1克分子量檸檬酸（5毫升）及食鹽水毫升）清洗，乾 燥（硫酸鎂）及在Gene vac DD4中蒸發。將所得膠以曱醇（丨_2 毫升）濕磨’並將所得固體過濾，以甲醇清洗及以空氣乾 燥0 134367.doc -96- 1333855 實例 結構 路徑 NMR 1 & 1 1HNMRd(d6-DMS0): 5.26 (4H, s); 6.96 (1H, m); 7.38-7.45 (6H, m); 7.53 (2H,m); 7.62 (2H, m); 8.43 (1H, d); 8.49 (1H, m); 9.42(1 H,m); 11.13 (1H, s). 2 1 1H NMR d (d6-DMSO): 5.25 (4H,s); 6.97(1 H, m); 7.38-7.45 (6H, m); 7.53 (2H,m); 7.63 (2H, m); 8.64 (1H,d); 9,26 (1H, d); 11.33 (1H,s). 3 °^σ ϊτ 1 1HNMRd(d6-DMS0): 5.24 (4H, s);6.95(1H, s); 7.35-7.40 (6H, m); 7.50 (2H, m); 7.60 (2H,m);8.61 (1H,s); 9.22 (1H, s); 11.25(1H, brs). 134367.doc 97- 1333855
1實例 結構 路徑 NMR 4 1 1Η NMRd(d6-DMS0): 5.36 (4Η, s); 7.00(1 Η, m); 7.44 (2Η, d); 7.55-7.64 (2Η, m); 7.77 (4Η, m); 7.93 (2H, d); 8.43 (1H,d); 8.49 (1H, m); 9.43 (1H, s); 11.17 (1H, S). 5 1 1H NMR d (d6-DMSO): 3.90 (3H, s); 5.24 (4H, s); 6.97 (1H，m); 7.39 (6H, m); 7.50 (2H, m); 7.60 (2H, m); 9.02 (1H, s);9.52(1H, s); 11.54 (1H, br s). 6 2 1H NMR d (d6-DMSO): 5.24 (4H,s); 6.96(1 H, m); 7.39 (6HP m); 7.51 (2H, m);7.62 (2H, m); 8.98 (1H, s); 9.48 (1H, s); 11.44 (1H, br s). 7 2* 1H NMR d (d6-DMSO): 5.34 (4H, s); 7.00 (1H, s); 7.57 (2H, m); 7.75 (4H, m); 7.91 (2H, d); 9.00 (1H, s);9.52(1H, s); 11.53(1 H, s); 13.43, (1Hbr s). 8 Ν、 人〕 ϊτ 1 1H NMR d (d6-DMSO): 2.29 (3H, s); 2.33 (3H, s); 3.24 (m, 2H); 4.21 (2H, t); 5.12 (2H, s); 6.80 (1H, m); 7.21 (4H, m); 7.31 (1H, m); 7.40 (2H, m); 8.39 (1H, m); 8.45 (1H, m);8.82(1H, S)； 9.38 (1H, S)； 11.06 (1H, br s). 134367.doc -98- 1333855
實例 結構 路徑1 NMR 9 0r 1b 'HNMRd(d6-DMS0): 1.25 (d, 12H), 4.7 (hept, 2H), 6.6 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 8.4 (d, 1H), 8.45 (t, 1H), 9.4 (s, 1H), 11.0(brs, 1H). 10 1 'HNMRaide-DMSO): 2.37 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 4.65 (d, 2H), 5.28 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 11.07(brs, 1H). 11 ϊχ 1 'H NMR δ (di-DMSO): 2.32 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.21 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.14-7.26 (m,4H), 7.32 (1H, s), 7.41 (lH，d), 8.51 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 11.34(brs, 1H). 12 1 364 *H NMR δ (de-DMSO): 2.12 (s, 6H), 3.81 (s,3H), 5,05 (s,2H), 6.95 (s，lH), 7.05 (s，2H), 7.1 (s, 1H)，7,72 (d，1H)，7.78 (s，1H), 8.36 (d, 1H), 8.43 (s. 1H), 9.4 (s, 1H), 10.92 (brs, 1H) 13 〇^i：D lb 412 410 14 今：〇V’ lb 330 15 lb 288 134367.doc 99- 1333855 實例 丨結構 路徑 NMR 16 lb 312 17 lb 452 18 Λ lb 400 19 2a， 1c 428 426 δΗ (500MHz, DMSO-dtf) 1.28 (6Hf d),3.07(2Hf 1),4.26 (2H, t), 4.70 (1H, m), 6.71 (lH,m),7.12(lH，m)，7.24 (2H，m),7.30(lH，m),7.46 (1H, m), 8.98 (1H, d).9.48 (lHtd), 11.33 (1H, s)( 13.24 (1H, brs). 20 la 382 'H NMR δ (d6-DMSO) ： 3.90(3H, s); 5.34(4H, s); 7.01(1H, s); 7.43(2H, s); 7.58(2H, m); 7.74(4H, m); 7.91(2H, d); 9.02(1H，s); 9.52(1H，s); 11.57(1H，br s)。
實例U 2-[3-{2-(4·甲基嘧唑-5-基）乙氧基}-5-二甲基胺基】苯醯基胺
*關於實例7，以路徑1製備酯中間物：
134367.doc -100· 1333855 基】-丨1,3,4】·嘧二唑 (路徑19) x>
將甲醛（在水中的37%)(0·033毫升，0.44毫莫耳）在惰氣 及室溫下加入在甲醇（4毫升）/乙腈（3毫升）/g.AcOH(2滴）中 的2·[3-{2·(4-甲基嚙唑-5-基）乙氧基}-5-胺基]苯醯基胺基]_ [1，3,4]-〇塞二0坐（27毫克’ 0.074毫莫耳）中。在150分鐘之 後，加入氛基蝴氫化納（7毫克，0.12毫莫耳），並將反應混 合物授拌40小時。將反應混合物過遽，在真空中濃縮，將 殘餘物以2克分子量HC1酸化，以沉澱無色固體。在矽膠上 純化（5 0至75Q/〇EtOAc/異己院）得到成為無色固體之標題化 合物（25 毫克，85%);NMR δ (d6-DMSO) : 2.35(s，3H), 2.93(s, 6H), 3.22(m, 2H), 4.19(m, 2H), 6.41(m, 1H), 6.98(m，1H), 7.06(m，1H)，8.80(s，1H)，9.17(s，1H)。
如以下的方式製備必要的2-[3-{2-(4-曱基P塞唑-5-基）乙 氧基}-5-胺基]苯醯基胺基]-[1，3,4]-嘧二唑原料。
ΝΗ, NX} Η 將10%在碳上的鈀（80毫克）在氬氣下加入在醋酸乙酯（40 毫升）中的2-[3-{2-(4-曱基嘍唑-5-基）乙氧基}-5-硝基]苯醯 基胺基]-[1，3,4]-噻二唑（0.；38公克’ 0.99毫莫耳）之溶液 中。引入氫氣，並將反應混合物劇烈攪拌1 8小時，然後經 134367.doc -101 - 1333855 由c鹽過濾，在真空中濃縮及置換觸媒（8〇毫克）。在氫氣 下再攪拌1 8小時之後’進行最後的觸媒交換❶然後將粗笨 胺在矽膠上純化（1%至4%MeOH/DCM)，以得到成為無色 固體之2-[3-{2-(4-甲基》塞《坐-5-基）乙氧基}_5-胺基]苯酿基 胺基]-[1，3,4]-噻二唑（0.1 公克，28%) ; MS (M-H+)· 360。
將草醯氣（0.20毫升’ 2·35毫莫耳）在氬氣及室溫下加入 在含有DMF(2滴）之一亂甲院（30毫升）中的3-{2-(4-甲基ν»塞 嗤-5-基）乙氧基}-5-硝基苯甲酸（0.72公克，2毫莫耳）中。 在3小時之後’將反應混合物在真空中濃縮及與甲苯共 沸’以得到灰白色固體。將醯基氣及2-胺基-[1，3,4]_喧二 唑（0.19公克，1.9毫莫耳）溶解在DCM(20毫升）中，接著加 入01卩丑入（0.96毫升’5.6毫莫耳）及〇]^1八？(0.04公克，〇.3毫 莫耳）。在氬氣下攪拌隔夜之後，將反應混合物濃縮，在 矽膠上純化（50%至75%至l〇〇%EtOAc/異己烷）得到淡黃色 固體，將其以MeOH濕磨，以得到成為無色固體之2_[3_丨2_ (4-曱基嚙唑-5-基）乙氧基卜5-硝基]苯醯基胺基]_[i，3,4]噻 二唑（0.30 公克，48%) ; NMR δ (d6-DMSO) : 2.37(s 3H)，3.26(t，2H)，4.35(t，2H)，7.89(m，1H)，8.09(s，1H) 8_47(s，1H)，8.81(s，1H)，9.24(s，1H)。
134367.doc -102· 1333855 將DIAD(3.16毫升，16」毫莫耳）在氬氣及室溫下加入在 THF(50毫升）中的3_硝基_5•羥基苯甲酸甲酯（2丨丨公克’ 10.7毫莫耳）、4-(2-羥乙基）-5·甲基嚙唑（1.55毫升，12.8毫 莫耳）及三苯膦（4.2丨公克’ 16.1毫莫耳）之攪拌溶液中。在1 小時之後，將反應混合物在真空中濃縮，將殘餘物以二乙 驗濕磨’以得到無色固體（三苯膦氧化物）。以濃縮二乙醚 得到深棕色膠，在矽膠上純化（5〇%至75%Et〇Ac/異己烷） 得到受還原的DIAD及三苯膦氧化物污染的產物（6.8公 克）。將粗產物溶解/懸浮在MeOH(80毫升）中，加入2克分 子量NaOH(20毫升，40毫莫耳），以65°C加熱4小時，接著 冷卻及濃縮。將殘餘物以水（140毫升）/2克分子量NaOH(40 毫升）稀釋，將沉澱的三苯膦氧化物過濾，接著以濃縮HC1 酸化成pH 1 -2。將沉澱物過濾，以水清洗，在高真空下乾 燥’以得到成為無色固體之3-{2-(4·曱基嘧唑-5-基）乙氧 基}-5-硝基笨曱酸（3·l2公克，經2步驟得到79%);1HNMR δ (d6-DMSO) : 2.39(s, 3H), 3.23(t, 2H), 4.35(ts 2H), 7.78(s, 1H), 7.90(m，1H)，8.22(s，1H)，8.93(s，1H)。
實例V 2-[3-{2-(4-甲基嘧唑-5_基）乙氧基}·5-羥基】笨醢基胺基]-[1，3,4]-遠二嗤 (路徑20)
134367.doc • 103- 1333855 將在四氫呋喃（40毫升）中的2-[3-{2·(4-甲基嚙唑_5•基）乙 氧基卜5-稀丙氧基]苯醯基胺基嘍二唑公克， 2.7毫莫耳）之溶液在氬氣下攪拌，並以梅德倫氏酸 (Meldrum’s acid)(0.79公克，5.4毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀 (0)(825毫克，〇.7毫莫耳，〇·25當量）處理，並將所得黃色 溶液在室溫下攪拌2小時。以二氯甲烷及熱四氫呋喃連續 濕磨，以得到成為無色固體之2_[3_{2_(4_甲基噻唑巧基） 乙氧基卜5-羥基]苯醯基胺基η1，3,4]_嚙二唑（〇 59公克， 59%) ； Ή NMR δ (d6-DMSO) ： 2.35(s, 3H), 3.2(t, 2H), 4.2 (t, 2H), 6.55(m, 1H), 7.05(s, 1H), 7.2(s} 1H), 8.81(s, 1H), 9.2(s，1H)，9.8(br s，1H); m/z 363 (M+H)+, 361 (M-H)-。
根據適當的通用烧基化方法及將所得苯甲酸根據路徑1 與1，3,4-噹二唑偶合’以製備必要的2·[3{2_(4_甲基嘍唑_ 5-基）乙氧基卜5-烯丙氧基]笨醯基胺基]·[13,4]_4二唑原 料。所有中間物的分析數據與提出的結構一致。
實例W 2-(3-異丙氧基_5_二甲基胺基甲基）苯醯基胺基嘧唑 (路徑21)
134367.doc -104- 1333855 將在二氯甲烷中的2_(3-異丙氧基_5_甲醯基）苯醯基胺基 嘍唑（0.11公克，〇 39毫莫耳）之溶液以二甲基胺（在乙醇中 的〇.074毫升之約5.6克分子量溶液，0.41毫莫耳，M當量） 處理及在氬氣下攪拌10分鐘。將三乙醯氧基硼氫化鈉（〇11 么克，0.53毫莫耳，1.4當量）加入溶液中，並將所得混合 物在室溫下攪拌隔夜。接著加入更多試劑（與以上相同的 畺）’並將混合物在室溫下再授拌隔夜。將溶液以碳酸氫 鈉飽和溶液（10毫升）處理及攪拌2〇分鐘，接著以二氣甲烧 萃取兩次’將有機萃取物經硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發， 以得到成為無色油之產物。將其溶解在醋酸乙酯中，並將 溶液以HC1之醚溶液（超過1克分子量）處理，將因此形成的 沉澱物在氬氣下過濾及以二乙醚清洗，以得到成為無色固 體之2-(3-異丙氧基-5-二曱基胺基甲基）苯醯基胺基嘍唑鹽 酸鹽（0.1 公克，72%) ; NMR δ (d6-DMSO) : l,3i(d，6H)， 2.71(s，6H)，4.26(m，2H)，4_76(m，1H)，7.29(d，1H), 7.42(m’ 1H)，7.55(d，1H)，7.70(s，ih)，10.66(bs，1H)。 如以下的方式製備必要的原料：
實例X 2-(3-異丙氧基-5-甲醯基）苯醯基胺基p塞唑 (路徑22)
將在四氫呋喃（8毫升）中的2_(3_異丙氧基_5羥曱基）苯醯 I34367.doc -105- 1333855 基胺基嗔嗓（〇.1I5公克，G39毫莫耳）之溶液以二氧化猛 (0.27公克，毫莫耳，8當量）處理，並將所得懸浮液在 室溫下攪拌隔夜’加入另外的氧化劑(0.1公克份量），直到 所有的原料消耗㈣為止。將懸浮液㈣，將殘餘物以醋 酸乙酯完全清洗，並將合併的過濾物及洗液在真空中蒸 發’以得到成為淡黃色固體之產物，lpi NMR δ (d6_ DMSO) ： l.3l(d> 6H)? 4.82(m, iH), 7.26(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.59(s, 1H), 7.94(d, 1H), 8.15(s, 1H), l〇.〇〇(s> 1H)j 12·77(bs，1H) 〇 如以下的方式製備必要的原料： 實例γ 2-(3-異丙氧基_5_羥甲基）苯醯基胺基嘍唑 (路徑23)
使用2克分子量NaOH/THF/MeOH經1小時標準的2-(3-異 丙氧基-5-乙醯氧基甲基）苯醯基胺基p塞唑（0.15公克，0.46 毫莫耳）之酯裂解作用，以得到成為無色固體之2-(3-異丙 氧基-5-羥甲基）苯醯基胺基嶁唑（0.149公克，100%) ; NMR δ (d6-DMSO) ： 1.28(d, 6H), 4.51(s, 2H), 4.71(m, 1H), 7.05(s, 1H), 7.25(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.58(s, IH), 12.50(bs, 1H) 0 I34367.doc • 106· 1333855
根據路徑1，以3 -里丙盏其< 7 ^ t 、 土 _·乙醯氧基甲基苯醯氯與2- 胺基…間標準的偶合作 :，絲片《 文〜z-(3-異丙軋基_ 5-乙醯虱基甲基）苯醯基胺基屢 W侍到成為淡黃色油 標題化合物，δ (d6_DMS(D) 义只巴，由之 (6·〇). i.3(d，6H)，2.1(s，3H)，475 (hept，1H)’ 5.1(s，2H)，7.15(s，1H) 7 “ ， H)> 7'25(d, 1H), 7.65(d, 1H)，7.6(m，2H), 12.6(bs，iH)。 如以下的方式製備必要的3_異丙惫 共丙氧基_5·乙醯氧基甲基笨 f酸原料： 將在一氯甲烷(2〇毫升)中的3·異丙氧基％羥甲基苯甲酸 (〇’77 &克’ 3.7毫莫耳）之溶液冷卻（冰浴）及在氬氣下攪 修 拌，加入峨旬.18毫升，146毫莫耳，4當量），接著逐滴 加入乙酿氣（0.55毫升，7.7毫莫耳，2」當量將混合物授 拌5刀鐘，接著允許溫熱至室溫經9〇分鐘。加入水（π毫 升）’並將混合物攪拌2小時，接著允許放置隔夜。將有機 層分開，將水部份以二氯甲烷清洗，並將二氯甲烷餾份合 併及4發。將所得淡黃色油溶解在醋酸乙酯中，並將溶液 以〇.〇5克分子量水性Ηα(2〇毫升）清洗，將有機層分開經 硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發，以得到成為淡黃色固體之產 134367.doc •107· 1333855 物，1H NMR δ (d6-DMSO) : 1.25(d，6H)，2.06(s，3H)，4.65 (hept, 1H), 5.05(s, 2H), 7.12(s, 1H), 7.31(d, 1H), 7.46(s, 1H)。 如以下的方式製備必要的3_異丙氧基_5_羥甲基笨曱酸原 料：
以標準的2克分子量NaOH/THF/MeOH裂解3-異丙氧基-5-經曱基苯曱酸甲酯（112公克，5,〇毫莫耳），以得到成為無 色固體之標題化合物（〇 98公克，94%);1HNMRδ(d6-DMSO) ： 1.25(d, 6H), 4.47(s, 2H), 4.60(m, 1H), 5.23(bs, 1H), 7.06(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.45(s, 1H) ° 如以下的方式製備必要的3·異丙氧基_5_羥曱基苯甲酸甲 酷原料.
將5-異丙氧基異酞酸單曱酯（51 5公克，21.6毫莫耳）溶解 在THF(180毫升）中，冷卻至2〇c，並以15分鐘逐滴加入曱 棚炫：THF複合物（在thF中的72毫升之1.5克分子量溶 液，0.11毫莫耳），維持<5〇c的内溫度。在15分鐘之後，將 反應混合物溫熱至室溫，攪拌3小時，然後冷卻（冰浴）及以 碎冰中止。在發現沒有進一步的反應時，則加入食鹽水 134367.doc • 108- 1333855 (150毫升）/二乙醚（150毫升）。除去有機層，將水層以另外 的二乙醚（1x100毫升）萃取’將合併的有機物以食鹽水 (1x100毫升）清洗’乾燥（MgSOO，過濾及濃縮。在碎勝上 純化（20-25%EtOAc/異己炫）得到成為無色固體之標題化合 物（3.57公克，74%)，· 4 NMR δ (d6-DMSO) : 1.26(d, 6H)， 3.82(s，3H)，4.50(d，2H)，4.63(m，1H)，5.26(t，1Η(-〇Η))， 7.10(s，1H)，7.25(s，1H)，7.47(s，1H)。 如以下的方式製備必要的5_異丙氧基·異酞酸單甲酯原
料：
將在曱醇（9毫升）中的2克分子 .03公克，25.9毫 莫耳）加入在丙酮（45毫升）中的5_異丙氧基_異酞酸二甲醋 (5.68公克’ 22.5毫莫耳）之溶液中’並在室溫下攪拌隔 夜。將反應混合物濃縮，酸化成ρΗ1-2(2克分子量HC1),
過渡，以水清洗及在真空下乾燥，以得到成為無色固體之 14279/06/1(5.25 公克，98%)(包括 15 2〇〇/。二酸 H+)· 237。 如以下的方式製備必 料： 要的5-異丙氧基-異酞酸二甲 酯原
將在DMF(5〇毫并、ώ ^ π)干的5-羥基-異酞酸二甲酯（5.2公克， 24.6宅莫耳）、碳酸細〇 锻·钟（4·〇7公克，29.5毫莫耳）、碘化奸 134367.doc 1333855 (0.82公克，4.9毫莫耳）及2-溴基丙烷（2·4毫升，25.8毫莫 耳）在90°C下加熱3小時’然後加入另外的2_溴基丙烷（2 4 笔升）及板酸斜（2.2公克），再加熱4小時，然後冷卻至室溫 及濃縮。加入EtOAc(150毫升），接著以水及食鹽水清洗， 乾燥（MgSCU)，過濾及濃縮，以得到成為淡黃色油，將其 以靜置方式固化（6.0公克，97%) ; MS(MH+) 253。
實例Z 2-(3-異丙氧基-5-甲酿基）苯酿基肤基p塞峻_5_叛酸 (路徑24)
將在四氫呋喃（50毫升）中的2-(3-異丙氧基-5-羥甲基）苯 酿基胺基嘧唑-5-羧酸（0.42公克，1.25毫莫耳）之溶液以
Dess-Martin periodinane(DMP，0.58公克，1.37毫莫耳， 1.1當量）處理及在室溫下攙拌9〇分鐘。在真空下除去溶 劑，並將殘餘物以二氣甲烷處理及過濾。將殘餘物分溶在 醋酸乙酯與含有硫代硫酸鈉溶液之碳酸氫鈉飽和溶液（約7 當3：，2.1克分子量）之間，並將所得2相混合物劇烈攪 拌，然後酸化成約PH6。以過濾分離出成為無色固體之標 題化合物（0.145 公克，35%),4>4]^3((16_〇_〇): 1.32(d, 6H), 4.79(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.92(m, 1H), 8.13(s, 1H), 8.18(s, 1H)，10_03(s，1H) » 根據以路徑2a提供的步驟製備及以實例說明（如實例IIs丨） 134367.doc •110- 1333855
必要的2-(3-異丙氧基_5_羥 料。 實例AA Μβϋ基胺基嗟。坐_5•缓酸原 Ζ-{2·[3-異丙氧基_5_(3_甲基 羧酸I (路徑25) -1·烯基）苯釀基胺基嘍 唑-5-
將在四氫呋喃（20毫升）令的溴化展 ^ r刃/吴化呉丁基三苯鑄（〇.45公 克’ 1·13毫莫耳’ 當量）之溶液以 旦 t J叫鉀（在1克分子 里四d喃中的U毫升’ hl3毫莫彳’ 3」當量）處理及在 乳氣下以〇t搜拌。將2·(3·異丙氧基_5_曱醯基）苯酿基胺義 ㈣领酸（0.122公克，G.36毫莫耳）加入其中並將所^ 溶液攪拌100分鐘，允許溫熱至室溫。加入水及在真空中
除去溶劑，將殘餘物分溶在水與醋酸乙酯之間並將層分 開。將水部份中和（2克分子量HC1)，並以醋酸乙酯萃取兩 次，將有機萃取物乾燥（MgS〇4)，過濾及濃縮並將殘餘 物在石夕膠上以色層分離法（10公克Bondelut匣，以含甲醇之 二氣甲院（10%體積/體積）溶離）純化，以得到成為無色固體 之標題化合物（0.012 公克，9%)，4 NMR δ (d6-DMSO):
l.〇l(d, 6H), 1.29(d, 6H), 2.81(m, 1H), 4.72(m, 1H)S 6.53(dd, 1H), 6.29(d, 1H), 6.97(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.53(s, 1H), 8.11(s，ih), 8.18(s，1H)。 134367.doc 1333855
根據以實例Z(路徑24)提供的步驟製備必要的2_(3_異丙 氧基-5-曱醯基）苯醯基胺基嘍唑-5-羧酸，參考實例π89。 實例BB 2-[3-異丙氧基-5·(4-甲基-1·哌啶并羰基甲撐氧基）]苯醯基 胺基嘧唑 (路徑26)
以標準的醯基氣偶合作用（實例A，路徑1)，自2-(3-異丙 氧基-5-羧基曱撐氧基）苯醯基胺基嘧唑開始製備，以得到 標題化合物，NMR δ (d6-DMSO) : 1.28(d，6H)，2.18(s， 3H), 2.24(m, 2H), 2.32(m, 2H), 3.44(ap t, 4H), 4.65(m, 1H), 4.85(s, 2H), 6.68(ap t, 1H), 7.19(m, 1H), 7.24(ap d, 2H), 7.55(ap d, 1H), 12.45(bs, 1H); m/z 419 (M+H)+, 417 (M-H)·。
以標準的酯水解作用（路徑2a)，自2-(3-異丙氧基-5-曱氧 基幾基甲撐氧基）苯醯基胺基，塞唑製備必要的2-(3-異丙氧 基-5-羧基曱撐氧基）笨醯基胺基嘍i^HNMRSd-DMSO) : i.28(d, 6H), 4.69(m, 1H), 4.73(s, 2H), 6.66(ap t, 134367.doc 112 1333855 1H), 7.22(s, 1H), 7.27(ap d, 2H), 7.53(ap d, 1H); m/z 337.3 1 (M+H)+，335.27 (M-H).。
以標準的醯基氯偶合作用（路徑1)，自3-異丙氧基_5·(甲 氧基羰基）甲氧基苯曱酸及2-胺基嘧唑製備必要的2-(3•異 丙氧基-5-甲氧基羰基甲撐氧基）苯醯基胺基嘧唑原料（48% 之分離產量）；'H NMR δ (d6-DMSO) : 1.27(d，6Η)，3.70(s， 3H), 4.71(m, 1H), 4.86(s, 2H), 6.99(t, 1H), 7.23(t, 1H), 7.26-7.27(m, 2H), 12.53(s, 1H); m/z 351.31 (M+H)+, 349.28 (M-H)·。
Μ·〇 使用瑞姆（Ram)及查理士（Charles)的條件（Tetrahedron 1997，53 (21)第7335-7340頁），以3-異丙氧基-5-(羧基曱撐 氧基）苯甲酸的單酯化作用製備必要的3-異丙氧基-5-(甲氧 基羰基曱撐氧基）苯甲酸原料（78%之分離產量）；NMR δ (d6-DMSO) ： 1.25(d, 6H), 3.69(s, 3H), 4.65(m, 1H), 4.83(s, 2H), 6.71(ap t, 1H), 6.98(s, 1H), 7.01(s, 1H), 12.97(bs, 1H); m/z 554.27 (2M+NH4)+, 267.26 (M-H)·。 3 -異丙氧基- 5-(缓基曱氧基）苯甲酸 134367.doc •113· 1333855
OH
使用標準的水解方法2a，自（3-異丙氧基-5·(特丁氧基羰 基）曱氧基）笨曱酸甲酯製備標題化合物（56%之分離產量）。 ]Η NMR δ (d6-DMSO) ： 1.25(d, 6H), 4.62(m, 1H), 4.69(s, 2H), 6.67(ap t, 1H), 6.96(s, 1H), 7.02(s, 1H), 12.95(bs, 1H); m/z 253.27 (Μ·Η)-。
根據通用的烷基化方法B製備必要的（3_異丙氧基_5_(特 丁氧基羰基）曱氧基）苯甲酸曱酯。所有中間物的分析數據 與提出的結構一致。
實例CC
3-胺基-6-(3-異丙氧基_5_異丙氧基苯醢基）胺基吡咬 (路徑7b)
將10%Pd/C在惰性氣體下加入在乙醇（2〇毫升）中的2_(3_ 異丙氧基-5-異丙氧基苯醯基）胺基硝基吡啶（174公克， 4.66毫莫耳）之溶液中。將反應混合物放在氫氣下及劇烈攪 I34367.doc -114- 拌16小柃。以氬氣湧入反應混合物中，並接著將其以水 (20毫升）稀#及以2克分子量HC1(5亳升）酸化。冑懸浮液經 由C鹽過濾、，並將過濾、物在真空中蒸發。將殘餘物分溶在 醋酸乙酯（25毫升）與飽和碳酸氫鈉（25毫升）之間，並將有 機萃取物經MgS〇4乾燥。在真空中的蒸發作用供應成為棕 色固體之標題化合物（1 30公克，8 10/〇)。 'H NMR δ (d6-DMSO) ： 〇.97(d, 6H), 1.26(d, 6H), 2.00(m, 1H), 3.78(d, 2H), 4.69(m, 1H), 5.12(s, 2H)} 6.58(t, 1H), 6.99(dd, 1H), 7.1(ap d, 2H), 7.73-7.78(m, 2H), 10.24(bs, 1H); m/z 344.41 (M+H)+。
根據路徑1(參考在吡啶表中的實例l〇)製備必要的2-(3-異丁氧基-5-異丙氧基）苯醯基胺基_5-硝基吡啶。1H NMR δ (d6-DMSO) ： 0.98(d, 6H), 1.27(d, 6H), 2.01(m, 1H), 3.60(d, 2H), 4.71(m, 1H), 6.67(ap t, 1H), 7.17(ap d, 2H), 8.39(d, 1H), 8.63(dd, 1H), 9.20(d, 1H), 11.43(bs, 1H); m/z 374 (M+H)+，372 (M-H)_。
實例DD 2-[(3-異丁氧基-5-異丙氧基）苯醢基】胺基-5-(N-甲基磺醢 基）羧醯胺基吡啶 (路徑27) 134367.doc 1333855
乂。 將2-[(3-異丁氧基-5-異丙氧基）苯醯基]胺基吡啶-5-羧酸 (95毫克，0.255毫莫耳）與在DCM(3毫升）中的EDC(59毫 克，0.306毫莫耳）、DMAP(37毫克，0.306毫莫耳）及甲烷 續醯胺（36毫克，0.378毫莫耳）在惰性氣體下搜拌16小時。 將反應混合物以更多DCM(10毫升）稀釋及以水（2x5毫升）萃 取。加入1克分子量檸檬酸（5毫升）及食鹽水（5毫升）。經由 PTFE薄臈過濾，並在真空中的蒸發作用供應成為無色結 晶固體之標題化合物（90毫克，79%)。NMR δ (d6_ DMSO) ： 0.97(d, 6H), 1.26(d, 6H), 2.03(m, 1H), 3.01(s, 3H), 3.79(d, 2H), 4.70(m, 1H), 6.63(ap t, 1H), 7.14(ap d, 2H), 7.70(dd, 1H)} 8.12(d, 1H), 8.34(ap d, 1H), 9.83(s, 1H), l〇-81(bs, 1H); m/z 422.37 (M+H)+, 420.30 (M-H)- 〇 以標準的水解作用（路徑2a)，自2·[(3-異丁氧基·5•異丙 氧基）苯醯基]胺基吡啶_5_羧酸甲酯製備必要的2_[(3_異丁 氧基_5_異丙氧基）苯醯基]胺基吡啶-5-羧酸原料。 以標準的酿基氣偶合作用（路徑υ製備必要的2 (3異丁 氧基異丙氧基）苯醯基胺基吡啶-5-羧酸甲酯。 實例ΕΕ 2♦異丙氧基仰·甲基小㈣基·屢峡·2基胺基幾基）】 己氧基苯醢基}胺基嘧唑_5•綾酸 (路徑28) I34367.doc -116- 1333855
根據實例B之路徑2a，以標準的方法水解2-{3-異丙氧基-5-[1-甲基-1-(5-乙氧基羰基嘧唑-2·基胺基羰基）]乙氧基笨 醯基}胺基嘧唑-5-羧酸乙酯，以得到2-{3-異丙氧基-5-[l-甲基-1-(5-羧基嘍唑-2-基胺基羰基）]乙氧基苯醯基}胺基嘍 唑-5-羧酸，NMR δ (d6-DMSO) : 1.22(d，6H)，1.61(s， 6H)，4.58-4.64(m，1H)，6.62(s，1H)，7.19(s，1H)，7.40(s， 1H)，8.05(s，1H)，8.12(s，1H)，m/z 533 (M-H)·。
根據實例A之路徑1，以標準的醯基氣方法，自3·異丙氧 基-5-[(i -甲基_ι_羧基）乙氧基]苯曱酸開始必要的2_{3_異丙 氧基-5-[l -曱基-1-(5-乙氧基羰基_11塞唑_2_基胺基羰基）]乙 氧基苯醯基}胺基嘍唑-5-羧酸乙酯原料。
根據寇瑞（Corey)等人以jACS 91第4782頁（1969年）說明 的步驟，自3-異丙氧基·5_羥基苯甲酸甲酯開始製備必要的 3_異丙氧基-5-[(1·曱基羧基）乙氧基]苯曱酸原料。將甲 134367.doc •117- 1333855 基醋在反應條件下水解，並萃取至碳酸氫納水溶液，接著 酸化及萃取至醋酸乙醋令，以分離產物。將有機萃取物乾 燥(MgS04)，過濾'及在真空中濃縮，以得到成為淡黃色固 體之粗產物。自己烧的再結晶作用得到成為無色固體之標 題化合物；丨H NMR δ (d6-DMSO) : l.l5(d，6H)，！ 5(s，6H)， 4.55(hept, 1H), 6.55(dd, 1H), 6.95(m, 1H), 7.05(m, 1H), 13.0(br s, lH);m/z 283 (M+H)+。 實例FF :
以類似於那些以上說明的方法也可以製得以下以實例編 號FFI至FF5之噠畊化合物》 實例 結構 路徑 (M+H)+ (M-H)- NMR 1 9v ci 1 1HNMRd(d6-DMS0): 3.95 (3H, s); 5.25 (4H, S)； 6.95(1 H, S)； 7.4 (6H, m); 7.5 (2H, m); 7.65 (2H,m)； 8.25 (1H, d); 8.6 (1H,d); 11.85 (1H, br s).
134367.doc 11$- 1333855
實例 結構 路徑 (M+H)+ (M-H)· NMR 2 α 2 524/52 6 522 1HNMRd(d6-DMS0): 2.0 (1H, s)； 5.25 (4H, s); 6.95 (1H, s)； 7.4 (6H, m); 7.5 (2H, m); 7.6 (2H,m); 8.25(1 H, d);8.55(1H, d); 11.8 (1H, brs). MS及NMR包含由 .於酸原料的信號 (~20 莫耳％); NMR包含由於醋 酸乙酯的信號 (~33莫耳％) 3 1 1HNMRd(d6-DMSO): 5.24 (4H.S)； 6.93(1 Η, m); 7.37 (6H, m); 7.50 (2H, m); 7.61 (2H, m); 7.71 (1H, dd)； 8.36 (1H, d);9.00(1H, d). 4 2* 524/526 522/5 24 1H NMR 6 (de-DMSO): 5.2 (4H,s)； 6.95 (1H, m); 7.15 (1H,s); 7.3 (1H,d); 7.4 (4H, m); 7.5 (2H,m); 7.6 (2H, m); 9.1 (2H,S)； 11.35 (1H, brsj;光譜也包含由於 酸原科的信號 (~4〇莫耳» 5 丫 o f^x fr-。 2a, lc (c) 428 δ„ (300MHz, DMSO-di) 1.29 (6H, d), 3.08 (2H, t), 4.30 (2H, t), 4.74 (lH,m), 6.73 (lH,s), 7.13 (lH,m), 7.24 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.34 (lH,m),7.52(lH,m), 8.25 (1H, d), 8.56 (1H, d), 11.75 (lH,s), 13.66 (lH.brs). *對實例1 5，酯類中間產物係由路徑1所製備’且係例示於 實例12 : 119· 134367.doc 1333855
實例GG : 以類似於那些以上說明的方法也可以製得以下以實例編 實例 結構 珞徑 (M+H)+ (M-H)- NMR 1 2* 1H NMR d (d6-DMSO): 5.22 (4H, s); 6.54 (1H, d); 6.93(1 H,d); 7.27 (1H,d); 7.32-7.44 (6H, m); 7.53 (2H, m); 7.63 (2H, m); 11.85 (1H, s); 12.86 (1H,brs). 2 1H NMR d (d6-DMSO): 3.75 (3H, s)； 5.21 (4H, s); 6.55 (1H,d); 6.86 (1H, m); 7.31 (1H, m); 7.38 (4H, m)； 7.38 (2H, m); 7.56 (1H,m); 7.59 (2H, m); 10.80 (1H, hr s)· 3 ο μ -Ν 。矿々 0r la 331 >1 4 0 ν-ν la 332.53 330.51 δ» (300MHz, CDClj) 1.02 (6H, d), 1.36 (6H, d), 2.08 (1H, m), 2.30 (3H, s), 3.75 (d, 2H), 4.60 (1H, hept), 6.66 (2H, m), 7.08 (2H, m), 9.85(lH,brs). 5 X la 376.叼. 374.45 δ» (300MHz, DMSO-di) 0.98 (6H,d), 1.27 (6H，d), 2.02 (lH，m), 3.80 (2H，d)， 3.84 (3H, s)f.4.68(lHt hcpt), 6.62 (iH，s), 7.12 (3H，m), 10.95 (IH.brs), 13.65(1¾ br s). -120- 134367.doc 1333855 實例 結構 路徑 (M+H)+ (M-H)- NMR 6 lb (HA TU) 386.47 6h (300MHz, CDC1,) 1.35 (6H,d), 3.13 (2H, t), 3.72 (3H, s),4.16 (2H, t), 4.53 (1H, hept), 6.60 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.00 (4H, m) 7.28 (2H,m), 8.98(lH,brs). 7 1 la 384 *關於GG,，以路徑1製備酯中間物： 'H NMR δ (de-DMSO): 3.80 (3H, s); 5.23 (1H, m); 6.61 (1H, d); 6.95 (1H, s); 7.33-7.43 (7H m); 7.50-7.55 (2H, m); 7.60-7.63 (2H, m); 11.90 (1H, br s). ’ 實例HH : 以類似於那些以上說明的方法也可以製得以下以實例編
號HH丨至HH33之化合物。 實例 結構 路徑 (M+ H)+ (Μ Η)- NMR 1 1 484 1H NMRd (d6-DMS0): 5.26 (4H,s); 7.02(1 H, s); 7.40 (4H, m); 7.46 (2H, m); 7.54 (2H,m); 7.63 (2H, m); 9.24(1 H, s); 13.08 (1H, brs).
134367.doc 121 - 1333855 實例 結構 路徑 (Μ+ Η)+ (Μ Η)- NMR 2 1 1HNMRd(d6-DMSO): 2.63 (3Η, s)； 5.24 (4Η, s); 6.96(1 Η, s); 7.35-7.45 (6Η, m); 7.51 (2Η, m); 7.61 (2H,m); 12.84 (1Η, br s). 3 Sr 1 1HNMRd(d6-DMSO): 1.38 (3H(t), 3.25 (2H, q); 5.25 (4H, s); 6.97 (1H, s); 7.41 (6H, m); 7.54 (2H, m); 7.64 (2H,m); 13.13 (1H, br s). 4 1 1H NMR d (d6-DMSO): 1.32 (3H, t), 4.32 (2H, q)； 5.20 (4H, s); 6.78 (1H, s);7.39(4H, m); 7.46 (2H, m); 7.53 (2H, m); 7.64 (2H,m). 5 1 1HNMRd(d6-DMSO): 4.20 (3H, s); 5.28 (4H, s); 6.98 (1H,s); 7.42 (6H, m); 7.53 (2H, m); 7.62 (2H, m); 12.78 (1H, br s). 6 2 530, 532 1H NMR d (d6-DMSO): 5.24 (4H, s)； 6.96 (1H, s); 7.37 (4H, m)； 7.33 (2H, m); 7.53 (2H, m); 7.62 (2H, m). 7 °ir 1 1HNMRd(d6-DMSO): 5.25 (4H, s); 6.74 (1Ht m); 6.99 (1H,S); 7.23 (1H, m);7.41 (4H, m)； 7.49 (2H, m); 7.53 (2H, m); 7.65 (2H, m); 7.97 (1H, s); 13.20 (1H, br s). 134367.doc -122- 1333855 實例 結構 路徑 (M+ H)+ (Μ Η)- NMR 8 1 1HNMRd(d6-DMSO): 5.34 (4H，s); 7.03(1 Η, s); 7.49 (2H, m); 7.57 (2H, m); 7.75 (4H, m); 7.91 (2H,d); 9.22(1 H, s); 13.06 (1H, brs). 9 ΪΤ 19 564, 566 1H NMR d (d6-DMSO): 5.20 (4H,s);6.68(1H, m); 7.37 (4H, m); 7.45 (2H, m); 7.50 (2H, m); 7.62 (2H, m). 10 1 566 564, 566 1H NMR d (d6-DMSO): 5.22 (4H,s); 6.99 (1H, m); 7.39 (4H, m); 7.45 (2H, m); 7.51 (2H, m); 7.60 (2H, m); 13.34 (1H, br s). 11 °έτ. 1 1HNMRd(d6-DMSO): 2.33 (3H, s), 2.37 (3H, s); 3.25 (2H, m); 4.21 (2H,t);5.14(2H, s)； 6.84 (1H, m); 7.22 (3H, m)； 7.31 (1H, s); 7.40 (2H, m); 8.83 (1H, s); 9.21 (1H, s); 12.99 (1H, br s). 12 °ίτ 1 1HNMRd(d6-DMSO): 1.33 (3H, t); 2.32 (3H, s), 2.35 (3H, s); 3.22 (2H, m); 4.21 (2H, t); 4.40 (2H, q);5.13(2H, s);6.87(1H, m);7.22 (3H, m); 7.33(1 H,m); 7.41 (2H, m); 8.82 (1H, s); 13.46 (1H, brs). 134367.doc 123- 1333855
實例 結構 路徑 (M+ H)+ (Μ Η)- NMR 13 °ir· 516, 518 1HNMRd(d6-DMSO): 5.21 (4H，s); 6.98(1 H, m); 7.34-7,40 (6H, m); 7.50 (2H, m)； 7.59 (2H, m). 14 Θ。 398 'HNMR8(de-DMSO): 1.0 (d, 6H), 2.0 (hept, 1H), 2.35 (s, 3H), 3.8 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.4 (2H, m), 9.2 (s, 1H), 11.6 (brs, 1H). 15 402 'H NMR δ (d^-DMSO): 1.0 (d, 6H), 2.0 (hept, 1H), 3.8 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (t, 1H), 9.2 (s, 1H), 13.0 (br s, 1H). 16 350 17 Ύ 322 NMR δ (d«-DMSO): 1.3 (d, 12H),4.7 (hept, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 9.2 (s, 1H), 12.95 (br s, 1H). 18 4 NMR δ (d<5-DMSO): 2.34 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 4.62 (d, 2H), 5.26 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 12.48 (brs, 1H). I34367.doc 124- 1333855
實例 結構 路徑 (Μ+ Η)+ (Μ Η)- NMR 19 °ir 】Η NMR δ (d<；-DMS0): 2.31 (s, 3Η), 2.34 (s, 3Η), 3.22 (t, 2Η), 4.21 (t, 2H), 5.13 (s,2H), 6.84 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.26 (1H, m), 7.39 (2H, m), 8.81 (s, 1H). 20 ϊτ *H NMR δ (d^-DMSO): 2.37 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.29 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.58 (s, 2H); 6.92 (s, 1H), 7.22-7.31 (m, 3H), 7.40 (1H, bs), 7.47 (2H, m), 8.90 (s, 1H). MS ES+ 547.2, 549.1 (M+H)+. 21 19 'H NMR δ (di-DMSO): 2.35 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 3.22 (m, 2H),4.19(m, 2H), 6.41 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.17(s, 1H). 22 0 Ν ,Ν iJC°^Xs 19 ^NMRaCde-DMSO): 2.58 (m, 6H), 3.43 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 6.41 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 7.16 (m,2H), 7.34-7.45 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.42 (s, 1H). 23 Ο； 。 °Ό^8 I 1 358 NMR 5 (dfi-DMSO): 3.81 (s, 3H), 5.15 (s,2H), 7.18 (t, 1H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 12.27 (br s, 1H) 24 Η〇Χ^Νη^ 20 363 361 'H NMR δ (d<i-DMSO): 2.35 (s, 3H), 3.2 (t, 2H), 4.2 (t, 2H), 6.55 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 9.8 (br s, 1H). 134367.doc J25- 1333855
實例 結構 路徑 (M+ HH (Μ Η)- NMR 25 V- . Ο Η 8 lb 336 26 >。>, Ν lb 405 27 2a, lc (b) 388 386 5h (500MHz, DMSO-dtf) 1.27 (6H，d), 4.73 (lH，m), 5.21 (2H,s)，6.82 (lH,s), 7.20-7.31 (3H, brm),7.36-7.47 (2H，brm)· 7.58 (1H, t), 9.23 (1H, s), 12.97 (1H, br s)· 28 cr^ 2a, lc (b) 389 δΗ (500MHz, DMSO-dtf) 1.28 (6H, d), 3.06 (2H, t), 4_27 (2H, t), 4.72 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.12 (1H, d), 7.26 (lHf s),7.31(2H, m)( 7.48 (1H, m)t 9.20 (1H, s). 29 〇r-° 2a, la ⑹ 434 δΗ (300MHz，DMSO-如） 1.26 (6H,d), 3.07 (2H,〇, 4.15 (2H,t), 4.70 6.68 (1H, s), 7.11 (1H, d), 7.22-7.34 (3H, br m), 7.47 (1H, m). 30 v彳 lb (HA TU) 402 .42 400 .39 6h (300MHz, DMSO-dtf) 1·27 (6H, d), 2.63 (3H, s), 4,70 (lH，hept), 5.20 (2H， s) , 6.82 (IH, sX7^4 (3H, m), 7.39 (2H,m), 7.56 (1H, t) ，12.80 (lH，brs), 31 f/ lb (HA TU) 404 .40 402 .37 δΗ (300MHz, DMSO-d6) 1.27 (6H, d)t 2.63 (3H, s), 3.06 (2H, t), 4·25 (2H，t), 4.70 (1H, hept), 6.72 (1H, s),7.12(lHt d)t7.28 (3H, m)，7.47(lH,m), 12.77 (1H， br s). 32 lb (HA TU) 468 •39 466 •37 δΗ (300MHz, DMSO-de) 2.63 (3H, s), 5.23 (4H, s), 6.97 (1H, s), 7.24 (4H, m), 7.43 (4H, m), 7.57 (2H, t), 12.84 (1H, brs). 134367.doc 126- 1333855
實例 結搆 路徑 (M+ H)+ (Μ Η)- NMR 33 Ί la 336 .44 334 .40 實例II : 以類似於那歧以上說明的方法也可以製得以下以實例編 號II,至II〗66之化合物。以路徑1 b製備部份化合物（多平行 合成作用）’如實例T的說明。關於以路徑2a(酯之水解作 用）製得的化合物’可以路徑1或lb製備必要的原料。 實例 結構 一 1 V# & 3 ™i5" 1m+ (Μ- 一一 Η)- 1 485, 487 2a~ 食夤*亩 ϊ— NMR 1HNMRd(d6-DMSO): 5.25 (4H, s); 7.0 (1H, s); 7.4 (6H, m); 7.5 (2H, m); 7.6 (2H,m); 8.2 (1H,d). 1H NMR d (d6-DMS0)· 5.24 (4H,s); 6.93(1 Η, s); 7.26(1 Η, d); 7.36-7.43 (6Η, m)； 7.50 (2H, m); 7.55 (1H, d); 7.61 (2H, m); 12.60 (1H, br s). 1HNMRd(d6-DMSO): 3.62 (3H, s); 3.76 (2H, s); 5.24 (4H, s); 6.94 (1H, m); 7.06 (1H, s); 7.38-7.47 (6H, m); 7.54 (2H, m); 7.63 (2H, m): 12.69 (1H, brs). 134367.doc "127- 1333855 實例 結搆 路徑 (M+ HH (Μ Η)- NMR 4 1 531 ΪΗ NMR d (d6-DMSO): 4.77 (2H, s); 5.25 (4H, s); 6.94 (1H，m); 7.31 (1H, s); 7.36-7.48 (6H, m); 7.53 (2H, m); 7.63 (2H, m); 12.83 (1H, br s) (+ 0.4 eq. iPr2NEt). 5 °ir 3 528, 530 1HNMRd(d6*DMSO): 2.63 (3H, m);4.16(2H, m); 5.24 (4H, s); 6.99 (1H,S); 7.38-7.44 (7H, m); 7.52 (2H, m); 7.62 (2H, m); 9.06 (1H, br s); 12.75 (1H, brs). 6 ϊτ. 3 1HNMRd(d6-DMSO): 2.57 (3H, m); 3.48 (2H, m); 5.25 (4H, s); 6.95 (2H, m); 7.36-7.44 (6H, m); 7.53 (2H, m); 7.62 (2H, m);7.83 (1H, m); 12.60 (1H, brs). 7 2a *#*食 497, 499 (· C02 ) 1HNMRd(d6-DMSO): 3.64 (2H, s); 5.26 (4H, s);6.95(1H, s); 7.04 (1H, s); 7.37-7.46 (6H, m); 7.54 (2H, m); 7.63 (2H, m); 12.40 (1H, br s); 12.68 (1H, brs) (.HCI). 8 6 2a ★*** 459, 415 (-. C02 ) 1HNMRd(d6-DMSO): 5.15 (4H,s); 6.9 (1H, s); 7.2-7.5 (12H, m); 8.1 (1H, s). 9 CC^^vf & 1 1HNMRd(d6-DMSO): (iPr2NEt salt) 1.24 (15H, m);3.12(2H, m); 3.80 (2H, m); 5.24 (4H, s); 6.93 (1H, m); 7.36-7.45 (7H, m); 7.51 (2H, m); 7.61 (2H, m); 12.56 (1H, br s). 134367.doc •128· 1333855 實例 結搆 珞徑 (M+ HH (Μ Η)- NMR 10 Sr 3 1HNMRd(d6-DMSO): 2.45 (4H, m); 3.55 (2H, s); 3.61 (4H, m); 5.29 (4H, s); 7.00 (1Hf m); 7.11 (1H, s); 7.43-7.51 (6H, m); 7.58 (2H, m); 7.67 (2H, m); 12.66 (1H, br s). 11 4 550, 552 1HNMRd(d6-DMSO): 5.19 (2H, br s); 5.23 (4H, s); 6.72 (1H, dd); 6.93 (1 H,m); 7.03(1 H, m); 7.35-7.44 (7H, m); 7.51 (2H, m); 7.61 (2H, m); 12.46 (1H, br s). 12 3 558, 560 1HNMRd(d6-DMSO): 2.60 (2H, t); 3.45 (2H, t); 3.72 (2H, s); 5.22 (4H, s); 6.91 (1H, m); 6.96 (1H, s)； 7.35-7.30 (7H, m); 7.50 (2H, m); 7.60 (2H, m). 13 °ir 3 586, 588 1HNMRd(d6-DMSO): 3.11 (2H, q); 3.37 (2H, q); 3.50 (2H, s); 3.61 (1H,t); 5.22 (4H, s); 6.92 (2H, m)； 7.34-7.42 (6H, m); 7.49 (2H, m); 7.60 (2H, m); 7.88 (1H, br s). 14 ϊτ 3 554, 556 1HNMRd(d6-DMSO): 0.29 (2H, m); 0.40 (2H, m); 2.16 (TH, m); 3.79 (2H, s); 5.27 (4H, s); 6.98 (2H, m); 7.40-7.48 (7H, m); 7.56 (2H, m); 7.66 (2H, m). 15 &χ)ΛΎ 2b 貪食脅食 366 364 1H NMR d (d6-DMSO): 7.05 (1H, d); 7.35 (1H, t);7.45 (1H, dd);7.6-7.75 (2H, m); 7.85(1 H, m); 7.9 - 8.0 (2H,m); 8.15 (1H, s); 13.1 (2H, br s). 134367.doc -129- 1333855
實例 結構 路徑 (Μ+ Η)+ (Μ Η)- NMR 16 & 6 1H NMR d (d6-DMSO): 2.68 (3H,s); 3.81 (1H, s); 5.15 (2H, s); 6.38 (1H, s); 6.87 (1H, s); 7.00 (1H, s); 7.37 (2H, m); 7.49 (1H, m); 7.58 (1H, m);8.10(1H, s); 8.21 (1H, s). 17 0r 6 1HNMRd(d6-DMSO): 1.32 (6H, d);4.88 (1H, m); 7.87 (1H, s); 8.05 (1H, s); 8.14 (1H, s); 8.45 (1H, s). 18 Ύ 6 400, 402 (' C02 ) 1H NMR d (d6-DMSO): 1.22 (6H, d); 4.36 (2H, m);4.58(1H, m); 6.24 (1H, s); 6.47(1 H,m); 6.84 (2H, m); 7.26 (3H, m); 7.37 (2H, m); 7.45 (1H, m); 7.76(1 H,br s). 19 Ύ 6 1HNMRd(d6-DMSO): 1.21 (6H, d); 4.28 (2H, m); 4.55 (1H, m); 6.26 (1H, s); 6.43 (1H, m); 6.83 (1H,s); 6.89(1 H, s); 7.20 (1H, m);7.26-7.37 (4H, m); 7.74 (1H, br s). 20 Ύ 6 367 (· C02 ) 1HNMRd(d6-DMSO): 1.23 (6H, d); 4.38 (2H, s); 4.60 (1H, m); 6.33 (1H, m); 6.89 (2H, m); 7.47 (1H, dd); 7.89 (1H, d);8.10(1H, s); 8.51 (1H, dd); 8.63 (1H.d). 21 V 6 396 (- C02 ) 1HNMRd(d6-DMSO): 1.21 (6H, d);3.81 (3H, s); 4.24 (2H, m); 4.55 (1H, m);6.26 (2H, m); 6.84 (3H,m); 6.97(1 H, m); 7.20 (2H, m). 134367.doc •130· 1333855
實例 結構 路徑 (M+ H)+ (Μ Η)- NMR 22 Υ 6 464, 420 (· C02 ) 23 Υ 6 1Η NMR d (d6-DMS0): 0.28 (2H, m); 0.52 (2H, m); 1.09 (1H, m);1.32 (6H, d); 3.02 (2H, d); 4.69 (1H, m); 6.50(1 H, s); 6.99 (2H, s); 8.20 (1H,s). 24 Cn 〜Ηχ^Λ·^ Υ 6 1H NMR d (d6-DMS0): 1.24 (6H, d)；3.29(2H, m); 3.56 (2H, t); 4.50 (2H, s); 4.58(1 H,m); 6.37 (1H, m); 6.85 (1 H, s); 6.90 (1H,s); 7.26 (2H, m); 7.13 (3H, m); 8.10 (1H,s). 25 Ύ 6 348 1HNMRd(d6-DMS0): 1.27 (6H,d); 2.96 (6H, s); 4.69 (1H, m); 6.39 (1H, m); 6.97 (1H,s); 7.04 (1H, s); 8.13 (1H, s); 12.89 (1H,brs). 26 2a *食喻食 389, 391 1H NMRd (d6-DMS0): 5.21 (2H, s); 7.29-7.49 (6H, m); 7.74 (2H,s); 8.13 13.1 (1H, br s). 27 {χ^χρΛ^ ir 1 1H NMR d (d6-DMS0): 2.31 (3H, s); 2.35 (3H, s); 3.22 (2H, t); 4.21 (2H, t);5.12(2H, s); 6.79 (1H, m); 7.18-7.28 (4H, m); 7.30 (1H, m); 7.54 (1H,d); 8.82 (1H, s); 12.48 (1H, br s). 134367.doc -131 - 1333855
實例 結構 路徑 (M+ H)+ (Μ Η)- NMR 28 Ν ϊτ 1 1H NMRcr(d6-DMSO): 2.32 (3H, s); 2.37 (3H, s); 3.24 (2H, t); 4.22 (2H,t);5.13(2H, s); 6.80 (1H, m); 7.19 (3H, m);7.29 (1H, s);7.37-7.45 (3H, m); 9.06 (1H, s); 12.48 (1H, brs). I 29 ir 1 1HNMRd(d6-DMSO): 1.28 (3H,t); 2.32 (3H, s); 2.37 (3H, s); 3.24 (2H,t); 4.14-4.29 (4H, m);5.13(2H, s); 6.84 (1H, m); 7.21 (4H, m); 7.29 (1H, s);7.38 (2H, m); 8.20 (1H, s);8.81 (1H.s). 30 %-OH 6 2a (1) Ή NMR d (d<i-DMSO): 1.26 (d, 6H), 4.69 (m, 1H),5.14 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.26-7.48 (m, 7H), 8.01 (s, 1H). 31 2a (1b) 391 Ή NMR d (dfi-DMSO): 1.0 (d, 12H), 2.0 (m, 2H), 3.8 (d, 4H), 6.75 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 8.15 (s, 1H). 32 Ύ 1 丨H NMR δ (di-DMSO): 1.26 (d, 6H), 4.69 (m, lH),5.16(s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.26 (d, 1H),7.31-7.47.(m, 7H),8.54 (d, 1H), 12.47 (bs, 1H). 33 Λ^χΓ 0r 2a (1) NMR δ (d<i-DMSO): 1.26 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 4.69 (m, lH),5.18(s, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.00 (s, 1H). 134367.doc 132- 1333855 實例 結構 路徑 (M+ H)+ (Μ Η)- NMR 34 Ύ 2a (1) ^NMRdidi-DMSO): 1.26 (dt 6H), 2.39 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.12 (s, 1H). 35 1b 397 36 1b 401 37 Y 1 *H NMR 6 (d<5-DMSO): 1.27 (d, 6H), 2.39 (s, 3H), 4.69 (m, lH),5.18(s, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 8.53 (d,lH). 36 XJ 2a (1) 379 377 *H NMR 8 (de-DMSO): 12.98(bs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.24(s, 1H), 6.66(s, 1H), 4.70( m, 1H),3.79 (d, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.28 (d, 6H), 0.98 (d, 6H). 37 °^-〇H r 2a (1b) 365 Ή NMR d (de-DMSO): 1.25 (d, 12H),4.7 (hept, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.2 (s, 2H), 8.15 (s, 1H). 38 2a⑴ *H NMR δ (d6-DMSO): 2.64 (s, 3H),5.16 (s,4H), 6.90 (s, 1H), 7.29-7.47 (m, 7H), 7.53 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 12.90 (bs, 1H). J34367.doc 133- 1333855 實例 結構 路徑 (M+ HH (Μ Η)- NMR 39 2a⑴ 'HNMRaide-DMSO): 2.64 (s, 3H), 5.17 (s, 4H), 6.93 (s, 1H), 7.29-7.45 (m, 7H), 7.53 (s, 1H),8.13 (m, 1H). 40 1 4 NMR δ (de-DMSO): 2.64 (s, 3H), 5.14 (s, 4H), 6.90 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.31-7.47 (m, 7H),7.49 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 12.56 (bs, 1H). 41 V。 1b 349 42 2a⑴ !H NMR δ (d<i-DMSO): 5.22 (s, 4H), 6.96 (s, 1H), 7.20-7.29 (m, 4H), 7.37-7.44 (m, 4H), 7.55 (m, 2H), 8.12(s, 1H). 43 2a⑴ 'H NMR δ (d6-DMSO): 5.21 (s,4H), 6.93 (s, 1H), 7.19-7.29 (m, 4H), 7.38-7.46 (m, 4H), 7.56 (m, 2H), 8.03 (s, 1H). 44 (/ 2a⑴ ’H NMR δ (d^-DMSO): 2.38 (s, 3H),3.25 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.65 (d, 2H), 5.27 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.32 (s,2H), 8.15 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 12.94 (brs, 1H). 45 ir 2a (1) NMR δ (dfi-DMSO): 2.32 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.22 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 5.13 (s, 2H),6.82 (s, 1H), 7.16-7.25 (m, 3H), 7.30 (1H, s), 7.39 (1H, m), 7.98 (s, 1H), 8.81 (s, 1H). 134367.doc -134- 1333855
實例 結構 路徑 (M+ HH (Μ Η)- NMR 46 2a * 419 417 'HNMR5(d6-DMSO): 3.8 (s, 3H), 5.3 (s, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.0 (s, 1H). 47 2a * 427 425 lH NMR δ (di-DMSO): 1.1 (d. 6H)t 2.85 (hept, 1H), 3.75 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 7.0-7.3 (m, 6H),7,4 (d, 1H), 8.0 (s, 1H). 48 νη2 2a ** 405 403 H NMR δ (drDMSO): 2.34 (s, 3H), 3.20 (t, 2H)( 4.13 (t, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.92 (s, 1H). 6.97 (s?lH),8.09 (st 1H), 8.83 (s.lH), 12.75 (bs, 1H) 49 °& 2a * NMR δ (山-DMSO): 2,33 (s, 3H), 2.36 (2.36, 3H), 3.23 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 5.15 (sf 2H), 7.21 (s, 1H), 7.02-7.44 (m, 6H), 8.13 (s，lH)，8.85 (s,lH), 12.92 (bs, 1H) 50 ?r 6 ** 'HNMR5(d6.DMSO):2.32 (s，3H)，2.34(s，3H)，3.19(t. 2H),4.12 (t, 2H), 4.25 (s,2H), 6.37 (s, 1H), 6.92 (d,2H), 7.08-7.21 (m，3H), 7.25 (dd，lH)， 8.10 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 12.76 (bs, 1H) 51 52 1 *H NMR δ (d6-DMSO): 1.28 (t, 3H)f 2,35 (st 3H)f 3.22 (tt 2H)r 4.11 (t, 2H), 4.27 (q, 2H)t 4,63 (d，2H), 5,26 (dd, 1H)，5.39 (d, 1H), 6.04 (m, 1H), 6.76 (t, 1H), 7.28 (d, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 13.02 (bs, 1H) 53 lb 261 259 丨 HNMRS(CDCl3):4.58(d， 2H)，5.31(dd，lH)，5.45(dd， 1H), 6.04 (m, 1H)( 6.95 (d, 1H) 7.11 (d, 1^,7.18(01,111), 741 (t，lH)，7_55(m，2H)， 12.09 (brs, 1H). 134367.doc 135- 1333855
實例 結構 路徑 (M+ H)十 (Μ Η)- NMR 54 6r 2a 445 ^ NMR δ (de-DMSO): 0,98 (d，6H)，1.98-2.05 (πν 1H)， 3.81 (d, 2H),5.20 (s, 2H), 6.81 (s, 1H)，7.0-7.1 (m，2H)，7,35 (s, iH), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.58 (t. 1H), 8.03 (s, 1H), 12.90 (br s, 1H). 55 V矿 2a 441 lH NMR δ (d6-DMSO): 0.98 (d, 6H), 1.98-2.05 (m, 1H), 2.36 (s, 3H),3.81(d, 2^5.17 (s,2H), 6.81 7.17-7.23 (m，3H), 7.32 (s，1H), 7,40 (ap d，2H)， 8.01 (s，1H) 56 0 Ν 〇 0 2a ^NMRS^-DMSO): 1.27 (d,6H), 4.71 (sept, 1H),5.16 (d, 2H), 6.78 (df 1H), 7.25-7.51 (m,7H),8.12(s· 1H), 12.98 (bs, 1H) 57 V貧 2a 434 432 ^NMRei^-DMSO); 0.98 (d, 6H), 1.98-2.05 (m, 1H), 3.81 (dt2H)t5.26 (s, 2H)t 6.83 (apt, 1H), 7.30 (st 1H), 7.39 (s， 1H).7.79 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.1 (s( 1H). 58 y O^H-i J Ο Η Ν ^ lb 335 59 °) lb 293 60 1 lHNMR5(d6-DMSO): 1.29 (d, 6H), 4.74 (sept. 1H), 5.22 (s, 2H), 6.79 (t, 1H), 7.19-7.32 (m, 4H), 7.37 (t. 1H)，7.43 (m， 1H)，7.56 (m，2H)，12.61 (bs， 1H) 61 ν. 2a 'H NMR 6 (d6-DMSO) 1.26 (d, 6H), 4.64-4.76 (m, 1H), 5.20 (s, 2H)t 6.78 (s, 1H), 7.18-7.34 (m, 3H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 1H),7.98 (s, 1H) 134367.doc 136- 1333855 實例 結構 路徑 (M+ H)+ (Μ Η)- NMR 62 〇 2a rH NMR δ (d6-DMSO): ): 1.27 (d，6H), 4.7 l(nMH),5.20 (s,2H), 6.78-6.84 7.18-7.31 7.34-7.49 (m, 2H),7.52-7.61(m,IH),8.12(s， 1H)，12.98 (bs，1H) 63 ν彳 丄。 2a 377 *H NMR δ (de-DMSO): 0.0-0.2 (m, 2H), 0.22-0.3 (m, 2H), 0.98 (d，6H), 3·59 (d, 2H), 4.35·4_42 (m, lH)* 6.4 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 7.82 (s, 1H). 64 °V〇H 4。 2a 403 ^HNMRSdDMSO): 1_29 (d, 6H), 4.78 (m, 1H)( 4.86 (q, 2H), 6.89 (ap t, 1H), 7.36 (ap t, 2H)t 8.17 (s, 1H), 13.05 (bs) 65 0rF J *** 4 δ (dtf-DMSO): 1.29 (d, 6H)t 4.72 (mt lH),5.19(s, 2H), 6.88-6.97 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.16-7.26 (m, 4H), 7.54 (d;lH), 7.61 (s,lH), 7.70 (s, 1H), 12.05 (bs, 1H). 66 0rF 2a *** hNMRS^-DMSOyiW (d, 6H〉，4.74 (m, 1H>, 5.18 (s, 2H), 6.87-6.97 (m, 1H), 7.11 (m, lH)t 7.16-7.26 (ra, 3H), 7.63 (s, 1H),7.71 (s, 1H), 8.11 (s, 1H). 67 °V OM 2a *** ^NMRaidfi-DMSO): 1.29 (d, 611),4.74(111,111),5.18(5, 2H), 6.89-6*97 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.17-7.26 (m, 3H), 7.66(s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.99 (s, 1H). 68 HN九。 ώ lb 457 69 Νό lb 404 70 、ΟΗ 23 •HNMR5(d6-DMSO): 1.28 (d, 6H), 4.51 (s, 2H), 4.71 (m, 1H),7.05 (s, lH),7.25 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 12.50 (bs, 1H). 134367.doc •137- 1333855
實例 結構 路徑 (M+ HH (Μ Η)- NMR 71 S-OM V彳 2a 405 403 JH NMR δ (d6-DMS0): 1.14 (d, 6H), 1.3-1.4 (m, 2H)t 1.42-1.62 (m,4H), 1.65-1.82 (m. 2H), 3.9 (d, 2H), 4.62-4.78 (m, 1H), 6.68 (s，1H)，7,22 (s, 2H), 8.12 (s, 1H). 72 丫 X^rV、 、。，。 2a 381 379 *HNMR5(d6-DMSO): 1.25 (d, 6H)f 3.3 (s, 3H). 3.7 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.6-4.8 (hcpt, IH), 6.75 (t, iH)f7.25 (d, 2H)? 8.15 (s, 1H), 13.0 (bs, 2H). 73 。七 2a 379 377 hNMRSd-DMSCOd.SS (s, 3H), 5.25 (s, 2H) 6.9 (mt 1H) 7.2-7.35 (m, 3H), 7.4-7.5 (m，2H), 7.6-7.7 (t of d，lH), 8:15 (s, 1H)，13.0 (bs，2H). 74 2a 401 *H NMR δ (d6-DMSO): 0.9 (t, 3H)? 1.2-1.3 (d, 3H + d,6H) 1.5-1.75 (m，2H) 4.45 (hex, 1H)，4.75 (hept，1H)，6.7 (t， lH)，7.2(d,2H)，8.l5(s，lH), 13.0 (bs, 2H). 75 Η工。 22 *H NMR δ (d6-DMSO): 1.31 (d, 6H), 4.82 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.94((1, 1H), 8.15 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 12.77 (bs, 1H). 76 %*on 2a 'H NMR δ (d6-DMSO):0.97 (d, 3H), 1.26 (s, 6H)t 1.72 (t? 2H), 3.85-4.20 (mt 2H)f 4.56-4.83 (rn.lH), 6.69 (s,lH)t7.00 (st 1H), 7.26 8.11 (S，1H) 77 °y~on 0 s 乂 2a 359 *H NMR δ (d6-DMSO):1.30 (d, 6H), 3.30 (s，1H)，4.74 (m, 1H)， 4.88 (s，2H)，6.80 (s，1H)，7.31 app d,2H), 8.15 (s，1H)，10.01 (bs, 1H) 78 2a 407 405 'H NMR δ (d6-DMSO): 0.91(t,6H). 1.29 (d,6H), 1.37-1.53 (m, 4H), 1.56-1.70 3.30 (d，2H)，4.73 (m， 1H) 6.72 (s, 1H),7.26 (appd, 2H), 8.14 (s, 1H), 13.00 (bs, 1H) 134367.doc 138· 1333855
實例 結搆 路徑 (M+ HH (Μ Η)- NMR 79 丫―.。 1 378 'H NMR ξ (^DMSCJ): 0.98 (d，6H)，1.28 (d，6H)，2.02 (m， 1Ή), 3.80 (d, 2H), 4.65 (mf lH)，6.75(apt，lH),7.25(apd， 2H), 8.68 (s, 1H) 80 〇 OH 28 533 *H NMR δ (dfi-DMSO): 1.22 (d, 6H), 1.61 (s, 6H), 4.58-4.64 (m，1H)，6.62 (s, 1H)，7.19 (s， 1H)，7.40 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.12 (s, 1H). 81 HO ^ 2a 'HNMRaide-DMSO): 1.29 (d，6H)，4,50(m，2H)，4.71(m, 1H), 5.26 (bs, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 13.00 (bs, 1H). 82 21 *H NMR δ (d6-DMSO): 1.32 (d，6H), 2.80 (s, 3H), 3.37-3.63 (m, 4H), 3.95-4.10 (m, 4H). 4.39 (m, 2H),4.76(m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.53 (m,3H), 7.68 (s，1H)，7.79 (s, 1H)， 12.77 (bs, 1H). 83 0 N -Λ Ύ'ίΥ'^5 Ύ 21 ^NMRei^-DMSO); 1.31 (d, 6H)(2.71(s, 6H),4.26 (mt 2H),4.76 7.29 (d, 1H)，7.42 7.55 (d， 1H), 7,70 (s，1H), 10,66 (bs， 1H). 84 丫 0的 Ο 21 *H NMR δ (d6-DMSO): 1.31 (d, 6H), 3.03-3.16 (mf4H), 3.71-3.95 (m, 4H), 4.34 (m, 2H), 4.77 (m, IH), 7.47 (m, 1H),7.72 (m,2H), 8.13 (s, 1H). 85 丫 21 *H NMR δ (d6-DMSO): 0.41 (m, 2H)t 0.60 (m, 2H), 1.14 (m, 1H), 1.35 (dt 6H), 2.85 (m, 2H). 4.19 (m,2H)f 4.81 (m, 1H),7.32 (d, 1H),7.46 (s, 1H), 7.60 (d，lH), 7.72 (s，lH), 7.80 (s，1H)，9.35 (bs，2H). 86 ^Hjr 21 Ή NMR δ (d6-DMSO); 1.27(mf 12H),3.26 (m, 2H). 4.14 (mt 2H), 4.76 (m, 1H), 7.26 (d,lH), 7.45 (s, 1H),7.55 (d, 1H)，7.68 (s，lH)，7.76 (s, 1H), 9.18 (bs, 2H). 134367.doc 139- 1333855
實例 結構 路徑 (M+ HH (Μ Η)- NMR 87 N ^ A 21 *H NMR δ (d6-DMSO): 0.72 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.32 (d, 6H), 2.66 (m(lH),4.21(m, 2H), 4.75 (m.lH), 7.26 (d. 1H), 7.42 (s，1H)，7.55 (d，1H), 7.68(s, 1H)，7.76 (s，lH), 9.53 (bs, 2H). 88 1 (See Ex 26) 351 349 ^NMRSCdfi-DMSO): 1.27 (d, 6H),3.70(s, 3H), 4.71 (m, 1H), 4.86 (s, 2H)( 6.99 (t, 1H), 7.23 (t, lH)f 7.26-7.27 (mt 2H), 12.53 (s，1H) 89 24 *H NMR δ (d6-DMSO): 1.32 (d，6H), 4.79 (m, 1H)，7.62 (m, lH),7.92(m，lH)，8.13(s，1H)， 8.18 (s.lH), 10.03 (s, 1H). 90 26 419 417 *H NMR δ (drDMSO): 1.28 (d,6H)t 2.18(sf 3H), 2.24 (m, 2H)t 2.32 (m, 2H)( 3.44 (ap t, 4H), 4.65 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 6.68 (ap t, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.24 (apd，2H), 7.55 (apd, 1H), 12.45 (bs, 1H) 91 ZFORM 25 'HNMR5(d6-DMSO): 1.01 (d，6H>, 1.29 (d，6H)，2.81 (m, 1H),4.72 (mt 1H), 6.53 (ddt 1H), 6.29 (d, 1H), 6.97 (s. 1H), 7.50 (s, lH)f7.53(s, 1H), 8.11 (s, lH),8.18(s, 1H). 92 HO夕 1 *ΗΝΜΚδ((ί6-0Μ50): 1,29 (d，9H)，4.28 (q，2H), 4.53 (d， 2H), 4.71 (m· 1H)· 5.26 (t, 1H K)H))，7.10(s，lH),7.53(s， lH)，7.60(s, lH)，8.20(s，1H)· 13.01 (bs, 1H). 93 1 'HNMR5(d6-DMSO): 1.34 (d，3H), 1.39 (m,6H), 4.30 (q, 2H),4.84 (m, lH)t7.58(s, 1H), 7.97 (st 1H), 8.17 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 10.09 (s, 1H). 94 厂。ψ\¥ la 307 134367.doc 140- 1333855 實例 結構 路徑 (M+ H)+ (Μ Η)- NMR 95 r° la 3〇f 96 <〇 。 0 2a， lc 389 387 δΗ (300MHz, DMSO-dtf)-0.04-0.06 (4H,m); 0.22-0.35 (4H,m);0.85:05(2H,m); 3.54-4.64 (4Htd)；6.44(lH, m); 6.93 (6.93-6.97 (2H, m); 7.84 (1H, s) 97 V， f/ lb (HA TU) 389 .38 387 .34 δΗ (300MHz, DMSO-dtf) 1.30 (6H, d), 3.08 (2H, t), 4.25 (2H, t), 4.73 (1H, hept), 6.70 (lH,s),7.14(lH,d)，7.3(4H, m), 7.48 (lH，m), 7.57 (1H, d)· 12.55 (lH，brs). 98 0r la 349 99 x° lb (HA TU) 374 •43 372 .39 δ„ (300MHz, DMSO-d6) 0.98 (6H,d), 1.27 (6H, d), 2.00 (1H，m)，3.80 (2H，d), 4.24 (2H,s), 4.70 (lH.hept)，6.66 (1H. 1),7.23 (2H, d), 7.46 (1H, s), 12.59 (lHfbr s). 100 la 401 101 次：冬 or la 415 102 V>^s- j: 3⑹ (CM la) 395 .19 393 .19 δΗ (300MHz, CDC13) 1.02 (6H，d)，1.35 (6H,d), 2.08 (4H. m)t3.74 (4H, m)f 4.60 (lH.hept), 6.64 6.78 (lH，s),7.00(lH，m). 134367.doc 141 · 1333855
實例 結搆 路徑 (M+ HH (Μ Η)- NMR 103 3⑹ (CM la) 393 .22 391 .21 5h (300MHzf CDC13) 1.02 (6H，d)，1.26(3H，t)，1.35 (6H,d)，2.08(lH，m)，3.60 (2H, q), 3.74 (d,2H)，4.47 (2H,s), 4.58 (lH.hcpt), 6.64 (1H, m)( 6.88 (lH,s)f 7.02 (1H, m). 104 乂 411 .42 409 .38 5h (300MHz, DMS〇-dtf) 0.98 (6H, d), 1.27 (6H, d), 2.02 (1H, m), 2.55 (3H, s), 3.80 (2H, d),4.14(2H, s)t 4.70 (lHt hept),6.66(lH, s), 7.23 (3H, m), 12.62(1^ br s). 105 la 427 .39 425 .38 δΗ (300MHz, CDC13) 1.02 (6H, d), 1.36 (6H, d)，2.08 3.75 (2H，d), 4.60 (lH，hept), 6.68 (lH，m), 7.00 (2H, m)t 7.69 (1H, s). 106 lb (HA TU) 349 •45 347 .43 δΗ (300MHz, CDC13) 0.95 (6H,d), 1.25 (6H,d), 1.95-2.05 2,2 (3H，s)，3,65 (2H，d)，6,7 (lH，m)，6.98 (1H, m),7.02(lH( m). 107 lb (HA TU) 403 •39 401 .37 5h (300MHz, DMSO-d6) 1.25 (6H, d), 2.38 (3H，s), 3,05 (2H，t), 4.64.8 (lH，m), 7.05 (lH，d), 7.10-7.12 (3H,m), 7.15, (1H, m), 7.42-7.45 108 ιά lb (HA TU) 401 .42 399 .39 δΗ (300MHz, CDC13) 1.25 (6H,d) 2.3 (3H, s), 4.4-4.6 (lH,m)5.05(2H,s)，6_65 (1H, m)( 6.85 (1H. s), 7.0-7.15 (4H, m) 7.2-7.3 (1H, m), 7.38-7.42 (1H, m). 109 ά lb (HA TU) 467 .38 465 .37 δΗ (300MHz, DMSO-d6) 2.35 (3H, s),5.2 (4Ht s), 6.95 (1H, s), 7.2-7.3 (5H, m), 7.4-7.45 (4H. m), 7.5-7.6 (2H, m). 110 lb (HA TU) 467 .37 465 .38 δΗ (300MHz, CDC13) 1.9 (3H, s)，4.95 (4H，s), 6.4 (lH，s), 6.9-7.1 (6H, m), 7.15-7.25 (2H* m), 7.3^7.4 (2H, m). 134367.doc 142- 1333855
實例 結構 路徑 (M+ ΗΉ- (Μ Η)- NMR 111 V# 2a, la 433 431 δΗ (500MHz, DMSO-dd) 1.27 (6H, d), 3.06 (2H, t>,4.25 (2H, t),4.72(lH, m), 6,71 (lH,s)，7.12(lH，d)，7.23-7.32 (3H, br m),7.46(lH, m)t 8.10(1H, s). 112 2at la 433 431 5h (500MHz, DMSO-d^) 1.28 (6H，d), 3.06 (2H，t)，4.24 (2H，〇· 4.72 6.69 (lH，s), 7.12 (lH,d), 7.27 (1H, s), 7.31 (2H，s), 7.47 (1H, m), 8.02 (1H. s). 113 Ν Ν J . Ν 21 439 .44 437 •39 δΗ (300MHz, DMSO-d^ 1.25 (6H, d), 3.0-3.2 (2H, m), 3.3-3.55 (4H, m)t 4.3-4.5 (4H, m), 4.75-4.85 (lH,m),7.25(lH, d), 7.55-7.6 (2H, m), 7.65 (lH,s), 7.75 (lH，s), 7.95 (1H，s)，8.1(1H,s)，8.4(1H， s).. 114 ν〆 3 430 .40 428 .38 δ„ (300MHz. CDCI3) 1.25 (6H, d)( 2.42 (3H, s), 3.82 (2H，s>, 4.454.6 (1H, m)，5.05 (2H，s)，6.6 (lH,s)，6.95-7.15 (3H，m)，7.2-7,25 (2H，m)， 7.35-7.45 (IH, m). 115 ν0Η v^r ά 3 474 •42 472 .40 116 、。〜ο 21 419 .47 417 M δΗ (300MHz, DMSO-d6) 1.25 (6H,d),3.25 (3H, s), 3.3-3.75 (12H, m), 4.3-4.45 (2H, m)t 4.75-4.8 (1H, m), 7.25 (1H, d), 7.5-7.6 (2H, m),7.7(lH, s),7.8(lH，s)· 117 二、_〇 0 21 453 .39 451 .37 118 r^~ V彳 3 458 •39 456 .42 134367.doc 143· 1333855
實例 結構 路徑 (M+ HH (Μ Η)- NMR 119 d〇T 21 495 .43 5h (300MHz, DMSO-d6) 1.25 (6H. d), 3.3-3.65 (8H, m), 4.2- 4.5 (2H, m〉，4·7·4.8 (1H，m)， 6.05 (2H, s),6.95 (lad), 7.05 (lH,d)，7.25 (2H，m), 7.55 (2Ht m), 7.7 (1H, s),7.8 (lH,s). 120 3 490 •43 488 •42 121 ά 3 470 .48 468 •47 122 3 488 .49 486 .47 123 ά 3 486 .51 484 .51 124 oc° 21 467 .50 465 .49 125 FXJr° 21 455 •48 453 .46 126 、。〇° 21 467 •50 465 .48 134367.doc 144 - 1333855 實例 結構 路徑 (M+ H)+ (Μ Η)- NMR 127 21 453 .49 451 .47 128 〇5° 21 459 .49 457 ,47 129 V 21 390 •51 388 .47 130 x? 21 446 .51 444 .49 131 21 431 .55 429 •51 132 Λ lb (HA TU) 401 ,37 399 ,33 δΗ (300MHz, DMSO-dtf) 2.08 (3H, s), 5,12 (2H, s), 5.24 (2H，s), 7.23 (4H, m), 7.42 (1H, m), 7.56 (2H，m)，7.68 (1H，s)，7.76 (lH，s)，12.64 (lH.brs). 133 2a (f) 359 .43 357 .39 δΗ (300MHz, DMS0-dd) 4.55 (2H，d)，5.23 (2H，s), 7.23 (4H,m)，7.42 7.56 (2H, m), 7.68 (2H, m), 12.56 (lH,brs). 134 V〆 3 474 .48 472 .47 135 v，. 3 460 •46 458 .43 134367.doc -145 - 1333855 實例 結搆 路徑 (Μ+ Η)+ (Μ Η)- NMR 136 V〆 3 458 •48 456 •47 137 V, 3 472 .51 470 •49 138 3 488 •51 486 ，52 139 V〆 3 486 .49 484 .47 140 y-NH 3 486 .50 484 .49 141 厂m V彳 3 444 .45 442 .41 142 21 441 •43 439 .42 δΗ (300MHz, DMSO-dd) 2.82 (3Η, s), 3.49 (8Η, m), 4.54 (lH,d), 5,24 (3H,m), 7.30 (3H, m)f 7.45 (2Ht m), 7.59 (2H, m), 7.81 (2H, m), 12.65 (1H, br s). 143 21 505 •45 503 .38 δΗ (300MHz, DMSO-dtf) 3.15 (2H, m), 3.45 (2H, m), 4.25 (4H, m), 4.52 (1H, d),5.25 (3H, m), 7.27 (3H, m), 7.45 7,62 (3H,m), 7.90 (3H, m), 8.16 (1H, s), 8.42 (lH,s), 12.70 (lH，brs). 134367.doc 146- 1333855 1 • • 實例 結搆 路徑 (M+ HH (Μ Η)- NMR 144 21 521 .43 5h (300MHz，DMSO〇 3.33 (8H，m), 4.52 (lH,d), 5.27 (3Ht m), 7.03 (5H, m), 7.28 (3H, m), 7.45 (lH，m), 7.65 (3H,m), 7.89 (lH，m), 9.20 (1H, brs), 12.69 (1H, brs). 145 οτ 21 361 .50 359 .46 δΗ (300MHz, CDC!3) 1.36 (6H, d), 2.56 (4H，m)，3,04 (4H, m),3.53 (2H, s), 4.61 (lHf hept), 6.95 (1H, d),7.07 (lH,m),7_24(lH，m)7.44 (2H, m). 146 r妒” f9t 21 382 .12 380 .13 'HNMRSiCDCW： 1.37 (d, 6H), 2.3 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.7 (m( 2H), 2.85 (m, 2H), 4.6 (m, lH), 6.95 (m. 1H), 7.1 (m, lH)，7.2(m, lH)，7,4(m,2H) 147 F 21 396 .45 394 .4 *H NMR δ (CDC13): 1.37 (d, 6H), 1.95 (m,4H,2.5 (mt4H), 3.55 (s, 2H), 4.6 (m, 1H), 7.0 (d, 1H),7.1 (m, 1H), 7.6 (mt 1H) 148 f/ lb (HAT U) 382 .12 380 .13 'HNMReiCDCW： 1.37 (dt 6H)，2.3 (m，2H)，2.7 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.85 (m, 2H)，4.6 (m，1H)，6.95 (m， 1H),7.1 (m, 1H),7.2 (m, lH)，7.4(m，2H) 149 Λ1 ο lb (HAT U) 403 .39 401 .36 δΗ (300MHz，DMSO-山） , 2.09 (3H, s), 3.26 (2H，t), 4.30 (2H, t), 5·08 (2H, s), 6,98 7.17 (lH，s), 7.26 (lH,d)，7.35 (lH，m)， 7.54 (1H, d), 7.64 (2H, br s), 12.62 (1H，brs). 150 s? °Ί^Τν’ HO^ 2a (g) 361 •41 359 .38 151 v，、 ο f/ 3 432 .40 430 •37 134367.doc 147· 1333855 實例 結構 路徑 (M+ H)+ (Μ Η)- NMR 152 f/ 3 476 .48 474 .47 153 3 472 •48 470 •45 154 〇/ 3 462 .45 460 .43 155 ·? °X^rV) 21 462 .41 460 •38 156 •弋 21 521 .42 519 .40 157 5。· fHr° 21 507 .48 158 rTV^ N 21 453 •52 451 ,49 'H NMR 6 (CDClj): 1.35 (d, 6H), 2.5 ((m, 2H), 3.65 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 6.3 (d, 1H),6.95 (d, 1H),7.1 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.58 (s,lH), 8.1 (d, 1H) 159 〇 21 461 .49 459 .48 134367.doc 148- 1333855 實例 結構 路徑 (M+ H)+ (Μ Η)- NMR 160 lb (HAT U) (h) 453 .44 451 ,40 161 lb (HAT U) (h) 406 .40 162 丫 21 (i) 467 .50 465 •49 163 。ϊ'Ο -Λ 〇·Ν 21 (i) 506 .47 504 .46 164 21 (i) 505 .46 503 .43 165 。5〇 Φ Q 21 0) 541 •39 539 •35 166 cf° 21 429 .54 427 •51
註解： *以水解方法2a製備的最終產物；根據通用的烷基化方法 及接著以偶合作用（路徑1)製備必要的原料。 * *以還原胺化法6製備的最終產物；根據通用的烷基化方 法，接著以偶合作用（路徑1)及水解作用（路徑2a)製備必要 134367.doc •149- 的原料。 * * 氺 M k 最終 作用（路徑2a)或醯基氯偶合作用（路徑1}製備的 ，‘ς產物；根據通用的烷基化方法及接著以偶 徑1)製備必要的原料。 作用(路 氺氺氺 間物： 關於實例II2、Π7、IIs、Π,5及Π26 ’以路徑1製備醋中 Φ 6° *H NMR 5 (cU-DMSO): 1.3 (3H, t); 4.3 (2H, q); 5.25 (4H,s)· 7 〇 ΠΗ 0； 7.4 (6H,m); 7.5 (2H, m); 7.6 (2H, m); 8.2 (1H, s). .、n，
如以實例II3為實例說明的。
'H NMR δ (d6-DMSO) ： 1.3(3H, t); 4.3(2H, q)； 5.2(4H, s); 6.95(1H, t); 7.2-7.5(12H, m); 8.2(1H, s); 13.05(1H，br s);光譜也包括由於少量的2-胺基 p塞峻的信號。
134367.doc -150- 1333855
M-H = 387,389 實例J J : 以類似於那些以上說明的方法也可以製得以下以實例編 號刃丨至^”之化合物。
實例 結杈 ·· 路徑 (M+H)+ (M-H)-1 NMR | —1 6 7 426.19 424.25 1HNMRd(d6-DMSO): 5.17 (m, 6H) ,6.80 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.26 to 7.46 (m, 12H), 7.71 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 10.28 (brs, 1H) 2 6 8 552.22 1H NMR d (d6-DMS0): 1.55 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 5.18 (s. 4H), 6.85 (s, 1H), 7.29 to 7.50 (m, 12H), 7.98 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.61 (s,1H), 9.70 (s. 1H), 10.72 (S,1H) 3 6 H 9 512.16 510.22 1HNMRd(d6-DMS0): 1.35 (s, 6H),5.18(s,4H), 6.88 (s,1H), 7.28 to 7.48 (m, 12H), 8.08 (d, 1H), 8.22 (d, 1H),8.82 (s,1H), 9.90 (s, 1H), 10.96 (s, 1H) 4 8 502.49 1HNMRd(d6-DMS0): 3.02 (s, 3H), 5.17 (s, 4H), 6.86 (S, 1H), 7.29 to 7.58 (m, 12H), 7.70 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 10.83 (s, 1H) 5 6 8 526.41 524.45 1HNMRd(d6-DMS0): 2.13 (s,3H), 4.65 (s,2H), 5.18 (s, 4H),6.84 (s, 1H)t 7.27 to 7.48 (m, 12H), 7.96 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.73 (s, 1H) 134367.doc -15!- 1333855
實例. 結構 路徑 (Μ+Η)+ (Μ-Η)· NMR | 6 6 8 498.55 496.55 1Η NMR d (d6-DMSO): 3.39 (s, 3Η), 4.01 (s, 1H), 5.18, (s, 4H), 6.85 (s, 1H), 7.28 to 7.50 (m, 12H), 8.07 (m, 2H), 8.67 (s, 1H),9.95 (s, 1H), 10.71 (s, 1H) 7 6 8 540.58 538.63 1HNMRd(d6*DMS0)； 1.20 (t，3H), 3.47 (s,2H), 4.11 (q, 2H), 5.17 (s, 4H), 6,83 (s, 1H), 7.28 to 7.48 (m, 12H), 7.95 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 10.73 (s, 1H) 8 6 8 526.53 524.61 1H NMR d (d6*DMS0): 1.30 (t, 3H),4.30 (q, 2H), 5.17 (s, 4H), 6.86 (s, 1H), 7.28 to 7.50 (m, 12H), 8.14 (s, 2H),8.74(s, 1H), 10.78 (S, 1H), 10.97 (s, 1H) 9 6 Η 10 525.61 523.66 1HNMRd(d6-DMS0): 1.30 (S, 9H), 5.18 (s, 4H), 6.09 (s, 1H),6.85 (s, 1H), 7.32-7.50 (m, 12H), 7.78 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 10.65 (S,1H) 10 °^'/rr 6 9 512.4 1HNMRd(d6-DMS0): 3.41 (S, 2H), 5.17 (s,4H), 6.90 (s, 1H), 7.29 to 7.54 (m, 12H), 8.03 (d, 1H), 8.13 (d, 1H),8.70 (s, 1H), 10.50 (S, 1H), 10.85 (s, 1H) 11 °ΧρΛΧ^ 6 Μ 9 484.4 1HNMRd(d6-DMS0): 4.04 (s, 2H), 5.20 (s, 4H),6.89 (s, 1H),7.30 to 7.51 (m, 12 H), 8.12 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.05 (S, 1H), 11.00 (S, 1H) 134367.doc 152- 1333855 實例 結構 路徑 (M+H)+ (M-H)-l NMR | 12 7 476.36 1HNMRd(d6-DMSO): 5.14 (s, 2H), 5.32 (s, 4H), 6.90 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.80 (m, 6H), 7.90 (d, 2H), 10.30 (s, 1H) + 0.1 EtOAc 13 满 8 604.29 602.3 1H NMR d (d6-DMS0): 1.55 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 5.33 (s, 4H), 6.95 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.73 (m, 4H), 7.90 (d, 2H), 7.98 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.71 (S, 1H), 10.82 (s, 1H) 14 °C〇^XT^ g 562.28 560.27 1HNMRd(d6-DMSO): 1.34 (s, 6H), 5.32 (s, 4H), 6.97 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.75 (m, 4H), 7.90 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.82 (S,1H),9.90(S,1H), 10.99 (S, 1H) 15 11 534.41 1HNMRd(d6-DMSO): 3.22 (t, 2H), 3.28 (2, 3H), 3.50 (t, 2H), 5.31 (s, 4H), 6.92 (s, 1H),7.12(dd, 1H), 7.34 (s, 2H),7.57 (m, 2H), 7.75 (m, 5H), 7.82 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 10.49 (br s, 1H) 16 11 547.86 1HNMRd(d6-DMSO): 2.20 (s, 6H), 3.12 (m, 2H), 5.32 (s, 4H), 5.51 (br s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H),7.37(s, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.74 (m, 5H), 7.83 (d,1H), 7.92 (d, 2H), 10.41 (s, 1H), and 2H under DMSO or water 134367.doc 153- 1333855
會例 結構 路徑 (Μ+Η)+ (Μ·Η)· NMR | 17 11 504.54 1Η NMR d (d6-DMSO): 1.15 (t, 3Η), 3.06 (quartet, 2H), 5.32 (s, 4H), 6.90 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.73 (m, 5H), 7.85 (d, 1H),7.92 (d, 2H), 10.41 (s,1H) 18 12 485.5 483.5 1HNMRd(d6-DMSO): 5.13 (S, 2H), 5.18 (S,2H), 5.31 (S, 1H),6.88(S, 1H), 7.00 (dd, 1H),7.32 (s, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.90 (d, 1H)t 10.33 (s, 1H) 19 1 493, 495 1HNMRd(d6-DMSO): 2.35 (3H, s)； 5.31 (4H, s); 6.98 (1H,t)； 7.43-7.48 (6H, m); 7.58-7.61 (2H, m); 7.65-7.71 (3H, m); 8.14 (1H, d); 8.29 (1H, s); 10.84 (1H,s) 20 CL^X)^、 OJ 13 525 1HNMRd(d6-DMSO): 3.10 (2H,m); 3.30 (6H, s); 3.60 (2H,m); 5.19 (4H, s)； 6.89 (1H, s); 7.31-7.48 (12H,m); 8.29 (2H, m); 8.92 (1H, s); 11.05 (1H, s) 21 14 509 Ή NMR d (de-DMSO): 4.5 (1H, d),5.25 (S, 4H), 6.9 (s, 1H), 7.40 (m, 6H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H),8.10(d, 1H), 8.3 (s,1H),10.8 (br s,1H); 22 1 494/49 6 1HNMRd(d6-DMSO): 5.25 (4H, s)； 5.65 (2H, s)； 6.23 (1H,d)； 6.85 (1H,s); 7.05-7.15 (3H,m); 7.18· 7.22 (5H, m); 7.45-7.55 (2H, m); 7.58-7.62 (2H, m); 10.16 (1H, brs). 134367.doc 154· 1333855
實例 .結構 路徑 (M+H)+ (M-H)- NMR | 23 6^1 1 476 1HNMRd(d6-DMSO): 5.25 (4H, s); 5.75 (2H, s); 6.22 (1H,d); 6.90 (1H,s); 7.25-7.41 (4H,m); 7.50-7.60 (2H, m); 7.70-7.80 (4H, m); 7.90 (2H, d); 10.19 (1H, br s). 24 & 15 536/53 8 1HNMRd(d6-DMSO): 3.25 (3H, s); 5.20 (4H, s); 6.9 (1H,t);7.25(2H, d); 7.35-7.40 (4H,m); 7.4 -7.55 (2H, m); 7.58-7.63 (2H, m); 7.68-7.72 (1H, m); 7.75-7.80 (2H, d); 10.14 (1H, br s); 10.36 (1H, brs). 25 16 479 477 1H NMR d (d6-DMSO): 5.19 (4H, s); 6.88 (1H, s); 7.26-7.48 (12H, m); 8.40 (1H,d); 8.46 (1H, dd); 9.04 (1H, s);11.13(1 H, brs). 26 OJ 17 495 493 1HNMRd(d6-DMSO): 5.19 (4H, s); 6.87 (1H, s); 7.28-7.46 (12H, m); 8.21 (1H,dd); 8.38 (1H, d); 8.79 (1H, s); 11.14 (1H, br s). 27 18 498 1HNMRd(d6-DMSO): 5.18 (4H,s); 6.88 (1H,s); 7.30-7.50 (12H, m); 8.17 (2H,s); 8.79 (1H,s); 10.79 (1H,s); 10.93 (1H, brs). 28 1 460 •H NMR δ (d6-DMSO): 2.32 (s, 3H)(2,36 (s. 3H)(3.23 (t, 2H)t 4*22 (t, 2H)t 5.13(8,2H)(6.78(m, 1H), 7.11-7.24 (brm,5H), 7.30 (m, 1H)· 7.41 7.83 (m, 1H),8.14 (dt 1H), 8.37 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.74 (brs, 1H) 29 〇^r 7 475 *H NMR δ (cU-DMSO): 2.32 (st 3H)%2.36 (s, 3H),3.22(t, 2H), 4.20 (t, 2H), 5.11 (s. 4H)( 6.72 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.15-7.28 (brm, 5H), 7.41 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 8.82 (s, 1H). 10.29 (brs, IH). 134367.doc 155- 1333855
實例 結構 路徑 (M+H)+ (M-H)- NMR 30 °6 . 1 'H NMR 6 (d6-DMSO): 2.66 (ϋ. 3H), 5.15 (sf 4H)f6.88 (m, 1H). 7.14 (m, 1H), 7.39-7.47 (brmf 7H). 7.52 (s, 1H), 7.83 (m? 1H). 8.15 (d, 1H), 8.38 (m. 1H). 10.72 (brs, IH). 31 0>· lb 395 32 0 -Ν 0r 1 H NMR δ (d^DMSO): 1.28 (d, 6H), 2.39 (s,3H), 4.72 (m, 1H)· 5.20 (s. 2H). 6.33 (s, 1H), 6.72 (s, IH), 7.14(m, IH)(7.20(s, 1H), 7.27 (s, lH)t7.82(m, 1H), S.13 (dtlH), 8.36 (d, 1H), 10.72 (brs, IH). 33 丫^ 1 Ή NMR5 (d6-DMSO): 1.27 (df 6H), 4.71 (m, lH)t 5,21 (s.2H), 6.73 (t, lH),7.l2-7.29(brm, 5H),7.22 (m, IH),7.56 (mt IH), 7.83 (m, IH)» 8.14 (d. 1H),8.35 (m· IH), 10.72 (brs, IH). 34 11 1 ON、 °ΊφΓ^0 。\ lb 311 35 lb 451 36 Λ lb 398 37 V^v 1 374 372 Ή NMR δ (d6.DMSO): 0.98 (d, 6H), 1.27 (d, 6H)，2.01 (m，IH), 3.60 (d, 2H), 4.71 (m, IH), 6.67 (apt, IH),7.17 (apd，2H), 8.39 (d, 1H>，8.63 (dd· IH), 9.20 (d, IH), 11.43 (bs, IH) 38 X 7b 344 'H NMR δ (de-DMSO): 0.97 (d, 6H). 1.26 (d, 6H), 2.00 (m, IH). 3.78 (d, 2H),4.69 (m, IH), 5.12 (s. 2H)，6.58 (t* IH)，6.99 (dd, IH). 7.1 (ap d, 2H). 7.73-7.78 (m, 2H). 10.24 (bs, IH) 134367.doc 156· 1333855
賞例 結構 路徑 (M+H)+ (M-H)- NMR 39 15 386 'H NMR δ (d6-DMSO): 0.98 (d, 6H),1.26 (d, 6H), 2.01 (m, IH), 2.05 (s, 3H). 3.79 (dt2H), 4.70 (m. 1H), 6.61 (apt,lH). 7.14 (ap d, 2H), 7.95 (dd,lH), 8.08 (d, 1H), 7.59 (ap d. 1H), 10.07 (bs. 1H) 40 15 422 420 Ή NMR δ (d«-DMSO): 0.97 (d. 6H), 1.26 (d，6H), 2.03 (m，1H)· 3.01 (s，3H>，3.79 (d，2H), 4.70 (m，1H)，6.63 (ap t· iH)t 7.14 (ap d，2H), 7.70 (dd，1H), 8,12 (d， 1H), 8.34 (apd.lH), (9,83, s, 1H)，10.81 (bs, 1H) 41 9 M+H 430 M-H 428 }H NMR δ (dft-DMSO): 0.98 (d. 6H), 1.27 (d，6H), 1.35 (s,6H), 2·01(ιη, lH),3.79(d,2H),4.70 (m, lH),5.71(s, 1H), 6.61 (s. lH)f7.15(st 2H), 8.06-8.15 (m? 2H)( 8.76 (ap d, 1H), 9.78 (s, 1H), 10.65 (bs, 1H) 42 V〆 15 412 (M+HCO OHK 456 !H NMR δ (d6-DMSO): 0.79-0.82 (m, 4H),0.98 (d, 6H), 1.26 (d, 6H), 1.77 (m, 1H).2.01 (m, IH), 4.70 (h· 1H)，6.11 (apu 1H), 7.14 (ap d, 2H)t 7.95 (dd, lH)f 8.08 (d, 1H), 8.62 (apd，lH), 10.33 (bs, 1H). 10.64 (bs, 1H) 43 27 M+H 450 M-H 448 'H NMR 5 (d6-DMSO): 0.98 (d, 6H). 1.27 (d, 6H), 2.01 (mM 1H), 3.37 (st 3H), 3.80 (d. 2H),4.71 (m, 1H),6.65 (apt, lH),7.17(sf 2H), 8.27-8.35 (nv2H), 8.91 (m, 1H). 11.13 (bs.lH) 44 <Ρ^Ιό~^ lc 352 δ„ (300MHz, DMSO-dtf) 0.94- 1 1.02 (6H,d); 1.24-1.34 (6H,d); 1095-2.10 (lH.m); 3.76-3.84 (2H,d); 4.64-4.77 (lH.m); 6.64-6.70 (lH(m); 7.14-7.17 (2H,m); 8.25-8.36 (2H.m)·, 8.85 (lH，m); 11.21 (lH，s) 45 Η N-^ N^-0 8⑻ 7c δΗ (300MHz, DMSO-dtf) 0.94-1.03 (6H,d)； 1.26-1.30 (6H,d); 1.95-2.08 (lHtm); 2.90 (3H,s); 3.75-3.84 (2H,d); 4.04-4.26 (2H.d + H20);4.65-4.77(lHtm); 6.64 (lH,m); 7.15 (2H,m); 7.50-7.62 (!H,broadt); 7.80-7.90 (lH.d of m); 8.08*8.16 (lH,app d); 8.35 (1H, m); 10.84 (lH.m) 134367.doc 157· 1333855
實例 結構 路徑 (M+H)+ (M-H)- NMR 46 Η 0 8(a) 7c δ„ (300MHz, DMSO-d,) 0.94-1.02 (6H, d); 1.24-1.30 (6H.d);1.84(3H.s); 1.95-2.07 (lH,m); 3.75-3.83 (2H,d), 4.18-4.27 (2Htd); 4.64-4.76 (lH,m); 6.62 7.15 (2H，m); 7.63-7.73(1¾ app d 〇fm);8.05-8.13(lH,app d); 8.27 (lH,s); 8.30-8.38 (1H, app broad t); 10.69 (1H, s) 46a </ la 408 406 δΗ (300MHz, DMSO-dtf) 1.26 (d，6H)，3.05(U2H),4.25(t， 2H)，472 (scpUlH)，6.68 (s, lH),7.12(d, iH)t7.16(s, IH), 7.19 (s. IH), 7.33 (s. 1H>, 7.47 (dd, 1H〉，8.30 (m, 2H), 8.83 (s,lH),l 1.23 (bs. 1H) 47 vW、 r/ 27 504 δΗ (300MHz· DMSO-d«) 1.27 (d, 6H),3.06 (1,2H),3.38 (s, 3H)，4.25a2H),4.71(scpU 1H), 6.68 (t, 1H), 7.11(ddt 1H), 7.12(8,1H), 7.17(5, 1H),7.31 (df 1H),7.46 (dd, 1H>, 8.29 (d. 1H)· 8.34 (dd. 1H), 8.92 (d, 1H), 11.14 (bs, 1H) 48 v^〇i^ 27 584 582 δη (300MHz, DMSO-d6) i.25 (d, 6H), 3.04 4.23 (t, 2H). 4.69 (sept. IH), 6.67 (s, 1H)( 7.1 l(d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.20(8,1H),7.31 (d, 1H),7.46 (m, 3H), 8.07 (ddt 2H)t 8.26 (s,2H), 8.86 (s. 1H)( 11.13 (bs. 1H) 49 f/ 27 556 δΗ (300MHz, OMSO-dtf) 1.27 (d.6H).3.04 (l, 2H),4.23 (t, 2H), 4.71 (sept, 1H).664 (s. 1H), 7.11 (d,lH)r 7.18 (s, 1H), 7.22 (s, 1H)，7.32 (s, 1H),7.46 (dd, 1H), 8.19 (m. 2H), 8.82 (d, 1H), 10.93 (bs. 1H) 50 r/ 27 567 δΗ (300MHz, DMSO-dtf) 1.26 (d. 6H), 3.04 (t, 2H),4.24 (tt 2H), 4.70 (scpulH), 6.64 (t, lH),7.11(dd, 1H),7.16(8, 1H)· 7.21 (s，lH), 7.30 (m, 1H),7.46 (m, 1H), 8.16 (m, 3H), 8.62 (d, 1H), 8.83 (s, 1H〉· 8.98 (s, 1H)· 10.90 (bs. 1H) 134367.doc 158- 1333855
實例：1結構. 路徑 (M+H)+ (M-H)-INMR 51 f/ 27 585 583 δ„ (300MH2. DMSO-dtf) 1.27 (d, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.68 (s. 3H). 3.06 (t,2H), 4.26 a,2H), 4.73 (sept, 1H), 6.69 7.12 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.33 (m. IH), 7.49 (m, 1H), 8.28 (mf 2H)T 8.89 fs, 1H), lLlOfbs. 1H) 52 27 618/62 0 (lxCl) 616/618 (lxCl) δ„ (300MHz, DMSO-dtf) 1.28 (d. 6H), 2.40 (s, 3H).3.08 (t. 2H),3.79(s,3H),4.25a2H), 4.71 (sept, IH), 6,68 (s, 1H), 7.12((1, IH),7.I8(s, 1H), 7.22 (sf lH),7.34(m. 1H), 7.39(s,lH), 7.48<dd,丨H>, 8.30 (m,2H), 8.92 (s, IH), 11.15(bs, 1H) 53 f/ 27 584 δ„ (300MHz. DMSO-d0) 1.26 (d· 6H〉，3.04 (t，2H)· 4.24 (t, 2H),4.70 (sept, 1H), 6.66 (t, lH),7.12(dd, 1H), 7.18 (s, IH). 7.22 (s, 1H), 7.30 (m( 1H),7.37 (m, 1H), 7.45 (ddt IH), 7.67 (m, 1H), 7.78 (dl, 1HX7.96 (dt, 1H), 8.822 (s, 2H),8.86(s, 1H)%11.08 (bs, 1H) 54 f/ 27 606 604 δκ (300MHz, DMSO-d«y) 1.2C (d, 6H), 3.04 (t, 2H).4.25 (t. 2H), 4.71 (sept, lH)，6_64(t, lH)，7,00(d, lH)，7.12(dd， 1H)，7.16 (s，1H>. 7.22 (s, 1H), 7.32 (m，2H), 7.46 (dd， lH)t8.14(d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.83 (t, IH), 10.87 (bs. IH) 55 f/ 16 451 449 δΗ (300MHz, DMSO-d6) 1.28 (dt 6H)f 3.06 (1,2^4.26 (1, 2H), 4.72 (sept, IH), 6.65 (s? 7.12 (d, lH),7.18(s, IH), 7.23 (s，lH), 7.32 (s. IH),7.47 (m, IH), 8.23 (d, \H)y 8.32 (dd, IH), 8.95 (s, IH), 10,81 (bs, IH) 56 la 329.48 327.46 134367.doc 159- 1333855
註解： *以水解方法2a製備的最終產物；根據通用的烷基化方法 及接著以偶合作用（路徑1)製備必要的原料。 "以還原胺化法6製備的最終產物；根據通用的烷基化方
法，接著以偶合作用（路徑1)及水解作用（路徑2a)製備必要 的原料。 以水解作用（路徑2a)或醯基氯偶合作用（路徑丨）製備的 最終產物，根據通用的烷基化方法及接著以偶合作用（路 徑1)製備必要的原料。 實例KK :
以類似於那些以上說明的方法也可以製得以下以實例編 说KK|至κκ7之化合物。 實例 hi --- 路徑 (M+H)+ (M-H)- NMR ' 1 6" 2b* 522 520 1H NMRd(d6· DMSO): 5.20 (4H, s); 6.95 (1H, s); 7.25 (2H, s);7.30-7.5 (4H, m); 7.5 (2H,m); 7.6 (2H, m); 7.8 - 8.0 (4H, s). 2 1 494 No data 134367.doc 1333855
實例 結搆 路徑 (M+H)+ (M-H)- NMR 3 1 556/55 8 NMR not right 4 2b 522 1H NMR d (d6-DMSO): 5.25 (4H, s); 6.95 (1H, s); 7.25 (2H, s);7.35-7.55 (7H, m); 7.6 - 7.7 (3H,m); 8.05 (1H, d); 8.4 (1H, s); 10.3 (1H, brs); 12.9 (lH.br s). 5 9^xrr 2b* 536 534 1H NMR d (d6-DMSO): 3.4 (2H, s); 5.2 (4H, s); 6.95 (1H, s); 7.2 (4H, m);7.4 (4H, m); 7.5 (2H,m); 7.6 -7.7 (4H, m); 10.1 (1H, br s). 6 & 1 519 1H NMR d (d6-DMSO): 5.2 (4H, s); 6.95 (1H, m); 7.25 (2H, m);7.4 (5H, m); 7.5 (2H,m); 7.55 - 7.65 (4H, m); 7.9 (2H, m); 8.2 (1H, s); 10.3 (1H, br s). 7 & 1 577 V. poor spectrum 關於實例κκ丨及ΚΚ5，以路徑1製備酯中間物： 134367.doc 161 - 1333855
*H NMR δ (dfi-DMSO): 3.8 (3Η, s); 5.25 (4H,s); 6.95 (1H, t); 7.25 (2H,d); 7.4 (4H, m); 7.5 (2H, m); 7.6 (2H, m); 8.0 (4H, q); 10.6 (1H, br s).
'H NMR δ (dc-DMSO): 1.2 (3H, t); 3,6 (2H，s); 4.1 (2H，q); 5.25 (4H，s); 6.95 (1H, t); 7.2 (4H,m); 7.4 (4H, m); 7.5 (2H, m); 7.6 (2H, m); 7.7 (2H, m); 10.15 (1H, br s). 實例LL : 以類似於那些以上說明的方法也可以製得以下以實例編 该1 L L丨至L L 3之化合物。
• -- 路徑 (M+H)+ (Μ Η)· NMR :------ 1 V lu 360 2 la 382 3 入 Ο、 la 412 實例MM : 以類似於那些以上說明的方法也可以製得以下以實例編 號1^141至1^^12之化合物。 134367.doc •162- 1333855
試驗： 在以下的方式中可以測試式⑴或（ΙΑ)或（IB)化合物之生 物效應： (1) 以培育GLK、ATP及葡萄糖可以測量GLK之酵素活 性。以檢定物與G-6-P脫氫酶，NADP/NADPH系統的偶合 作用及測量在340毫微米時增加的光密度（馬斯琴斯凱 (Matschinsky等人，1993年）可以測定產物形成速度。
(2) 測量在GLK與GLKRP之間的結合交互作用之 GKL/GLKRP結合檢定。使用該方法確認以調節在GLK與 GLKRP之間的結合交互作用調節GLK之化合物。將GLKRP 與GLK以F-6-P之抑制濃度培育，視需要在試驗化合物的 存在下，並測量在GLK與GLKRP之間的交互作用程度。以 降低的GLK/GLKRP複合物形成量偵測或置換F-6-P或以一 些其它方式減低GLK/GLKRP交互作用之化合物。以增加 的GLK/GLKRP複合物形成量偵測會促進F-6-P結合或以一 些其它方式增強GLK/GLKRP交互作用之化合物。在以下 134367.doc -163- 1333855 說明這種結合檢定的特殊實例。 GLK/GLKRP閃爍親近法 在以下說明的GLK/GLKRP閃爍親近法測試時發現化合 物A至S(以實例A至S的說明）及1至11 8(以實例T至Y的說明） 在10微米時具有至少40%活性之活性。
使用重組體人類GLK及GLKRP發展如在WOO 1/20327(將 内容物併入本文以供參考）說明的”混合及測量”96井 SPA(閃爍親近法）。在以放射標記[3H]F-6-P(安森專製合成 (Amersham Custom Synthesis)TRQ8689)之抑制滚度的存在 下以鏈抗生素連接之SPA珠（安森）培育GLK(生物素化）與 GLKRP，得到信號。或置換F-6-P或以一些其它方式分裂 GLK/GLKRP結合交互作用之化合物會造成信號消失。
在室溫下進行2小時的結合檢定。反應混合物包括50毫 克分子量Tris-HCl(pH7.5)、2毫克分子量ATP、5毫克分子 量MgCl2、0.5毫克分子量DTT、重組體生物素化GLK(0.1 毫克）、重組體 GLKRP(0.1 毫克）、0.05mCi[3H]F-6-P(安 森），以得到1 00毫升最終體積。在培育之後，以加入0.1毫 克/井以卵白素連接之SPA珠（安森）及在Packard TopCount NXT上以閃爍計數測定GLK/GLKRP複合物形成程度。 (3)測量在GLKRP與F-6-P之間的結合交互作用之F-6-P/GLKRP結合檢定。可以使用該方法提供更多化合物作用 機制之資料。以GLK/GLKRP結合檢定確認的化合物藉由 或置換F-6-P或以一些其它方式修改GLK/GLKRP交互作用 可以調節GLK與GLKRP之交互作用。例如，通常已知以經 134367.doc 1333855 由多重結合位置之交互作用會發生蛋白質·蛋白質交互作 用。因此有可能以修改在GLK與GLKRP之間交互作用的化 合物可以結合至一或多個許多不同的結合位置起作用。 F-6-P/GLKRP結合檢定只確認那些在GLKRP上以置換其 結合位置之F-6-P調節GLK與GLKRP之交互作用的化合 物。
在沒有GLK的存在下以試驗化合物及抑制濃度之F-6-P 培育GLKRP，並測量在F-6-P與GKLPP之間交互作用的程 度。以GLKRP/F-6-P複合物形成量的變化可以偵測置換F-6-P與GLKRP結合之化合物。在以下說明這種結合檢定的 特殊實例。 F-6-P/GLKRP閃爍親近法
使用重組體人類GLKRP發展如在WOO 1/20327(將内容物 併入本文以供參考）說明的"混合及測量"96井SPA(閃爍親 近法）。在以放射標記[3H]F-6-P之抑制濃度的存在下以蛋 白質A包覆之SPA珠（安森）及抗FLAG抗體培育附加FLAG之 GLKRP。產生信號。以置換F-ό-Ρ之化合物會造成信號消 失。.以該檢定與GLK/GLKRP結合檢定的組合允許觀察者 確認以置換F-6-P的方式分裂GLK/GLKRP結合交互作用之 化合物。 在室溫下進行2小時的結合檢定。反應混合物包括50毫 克分子量Tris-HCl(pH7.5)、2毫克分子量ATP、5毫克分子 量MgCl2、0.5毫克分子量DTT、附加重組體FLAG之 GLKRP (0.1毫克）、抗Flag M2抗體（0.2毫克）(IBI柯達 134367.doc -165- 1333855 (Kodak))、0.05mCi[3H]F-6-P(安森），以得到 100毫升最終 體積。在培育之後，以加入0.1毫克/井以蛋白質A連接之 SPA珠（安森）及在Packard TopCount NXT上以閃爍計數測 定F-6-P/GLKRP複合物形成程度。 重組體GLK與GLKRP之生產作用： mRNA之製備作用 以在4克分子量異硫氰酸胍、2.5毫克分子量檸檬酸鹽、
O. 5%十二烧基肌氨酸納（Sarkosyl)、100毫克分子量b-魏基 乙醇中的卩〇1>^；1>〇11均化作用，接著經由5.7克分子量€8(^1， 25毫克分子量醋酸鈉在135,000g下（最大）離心，以製備人 類肝總mRNA，如山布魯克（Sambrook) J、弗瑞奇（Fritsch) EF &馬尼阿提斯（Maniatis) T(1989年）的說明。 使用FastTrackTMmRNA分離套組（Invitrogen)直接製備聚 A+mRNA。 GLK及GLKRP cDNA序歹ij之PCR放大作用
使用以山布魯克、弗瑞奇&馬尼阿提斯（1989年）說明的 建立技術，以人類肝mRNA的PCR獲得人類GLK及GLKRP cDNA。根據在泰尼尚瓦（Tanizawa)等人（1991年）及邦梭 (Bonthron)D. T.等人（1994 年）展示（隨後以華納（Warner) J. P. ( 1995年）校正）之GLK及GLKRP cDNA序列設計PCR引 物0 選殖在藍錄（Bluescript)II載體中 將GLK及GLKRP cDNA使用p藍錄11(薛特（Short)等人， 1998年）選殖在大腸桿菌中，其係類似於以楊尼奇-普若 134367.doc •166· 1333855 (Yanisch-Perron)C等人（1985年）使用的重組體選殖載體系 統，其包含承載含有多重單限制區之多連接體DNA片段及 以噬菌體T3及丁7啟動序列側接之以c〇iei為主之複製體、 單纖絲狀噬菌體複製原點及抗胺苄青霉素藥物標記基因。 轉化作用
通常以electroporation進行大腸桿菌轉化作用。以400毫 升DH5a或BL21(DE3)培養菌株在L-湯中生長成0.5之OD 600及以在2,000g下的離心作用收成。將細胞以冰冷的去 離子水清洗兩次，再懸浮在1毫升之1 〇%甘油中及以整份 貯存在-70°C下。將接合混合物使用Millipore V系列TM薄膜 (0.0025毫米孔尺寸）脫鹽。將40毫升細胞在冰上以在0.2公 分electroporation槽中的1毫升接合混合物或質粒DNA培育 10分鐘，並接著使用Gene PulserTM裝置（BioRad)在0.5什伏 特公分25 OmF，250?下輸送。在以10毫克/毫升之四環 素或100毫克/毫升盤林西尼補充的L-瓊脂上選擇轉變作 用。 表現 自大腸桿菌BL21細胞中的載體pTB375NBSE表現GLK， 產生含有直接與N-末端蛋胺酸鄰接的6-His附加物之重組 體蛋白質。或者另一個適合的載體係pET21 (+)DN A，挪法 基（Novagen)的目錄編號697703。使用6-His附屬物允許重 組體蛋白質在以購自奎阿基（Qiagen)之鎳-氮川三醋酸瓊脂 糖（目錄編號30250)填充之管柱上純化。 自大腸桿菌BL21細胞中的載體pFLAG CTC(IBI柯達）表 134367.doc -167· 1333855 現GLKRP ’產生含有C-末端FLAG附屬物之重組體蛋白 質。先以DEAE^脂糖凝耀·（Sepharose)離子交換及接著在 購自西加瑪-阿德許（Sigma-Aldrich)之M2抗-FLAG免疫親 和性管柱上（目錄編號A1205)使用作為最終純化作用的 FLAG附加物純化蛋白質。 GLK之生物素化作用：
與購自西加瑪-阿德許之生物素醯胺基己酸酯N_羥基琥 拍酿亞胺酯（生物素-NHS)(目錄編號B2643)反應，使GLK 生物素化》簡言之，將標的蛋白質（GLK)之自由胺基與生 物素-NHS以形成穩定的醯胺鍵之限定莫耳比反應，生成 含共價鍵結之生物素的產物。以透析作用自產物除去過量 的非共軛生物素-NHS。特別將7.5毫克GLK加入在4毫升之 25毫克分子量HEPES PH7.3、0.15克分子量KCI、i毫克分 子量二硫蘇糖醇、1毫克分子量EDTA、丨毫克分子量MgC12 (緩衝液A)中的0.31毫克生物素_NHS*。將該反應混合物 以抗含有22毫克更多的生物素_：^118的1〇〇毫升緩衝液八透 析。在4小時之後，以抗緩衝液A的廣延性透析作用除去過 量的生物素-NHS。 醫藥組合物 以下係例證在人類中具有治療或預防用途的如本文定義 之本發明的代表性醫藥劑型（將活性成份稱為"化合物 X")： 毫克/藥片 .·... 100
(a)藥片I 化合物X........ 134367.doc •168· 1333855 乳糖 Ph. Eur......................................... 182.75 交聯羧曱基纖維素鈉.............................12.0 玉米澱粉糊（5%重量/體積之糊狀物）.........2.25 硬脂酸鎂.............................................3.0 (b) 藥片II 毫克/藥片 化合物X............................................. 50 乳糖 Ph. Eur......................................... 223.75 交聯羧曱基纖維素鈉.............................6.0
玉米澱粉.............................................15.0 聚乙烯環吡啶酮（5%重量/體積之糊狀物）..2.25 硬脂酸鎂.............................................3.0 (c) 藥片III 毫克/藥片 化合物X............................................. 1.0 乳糖 Ph. Eur......................................... 93.25 交聯羧F基纖維素鈉.............................4.0 玉米澱粉糊（5%重量/體積之糊狀物）.........0.75
硬脂酸鎂.............................................1.0 (d) 膠囊 毫克/膠囊 化合物X............................................. 10 乳糖 Ph. Eur......................................... 488.5 m....................................................... 1.5 (e) 注射液I (50毫克/毫升） 化合物X.......................................5.0%重量/體積 1克分子量氫氧化鈉溶液.................15.0 %體積/體積 134367.doc •169- 1333855 〇·1克分子量氫氣酸（將pH調整至7.6) 聚乙二醇400 4.5%重量/體積 使注射液成為100%的水 (f)注射液II (10毫克/毫升） 化合物X.................................... 1·〇%重量/體積 磷酸鈉BP 3.6%重量/體積 0.1克为子篁II氧化納溶液..............15.0%體積/體積 使注射液成為100%的水
(g)注射液III 化合物X...................... 磷酸鈉BP 檸檬酸 聚乙二醇400 使注射液成為100%的水 (1毫克/毫升，緩衝至pH6) ..........〇·丨％重量/體積 2- 26%重量/體積 0-38%重量/體積 3- 5%重量/體積 (h)喷劑I 毫克/毫升 化合物X............................................. 1〇.〇
山梨聚糖三油酸酯................................ 13 5 三氯氟曱烧..................................... 910.0 二乳^乱甲烧.................................... 490 〇 ⑴喷劑11 毫克/毫升 化合物X............................................. 0.2 山梨聚糖三油酸酯........................ 27 三氯氟甲烷.............................................. 二氯二礼曱炫*.............................. 280.0 134367.doc -170- 1333855 二氣四氟乙烷
⑴喷劑III 化合物X........ 山梨聚糖三油酸酿
三氣氟甲烷......... 二氣二氟甲烷...... 一氣四氟乙烧......
(k)喷劑IV
化合物X........ 大豆卵磷脂... 三氣氟甲院... 二氣二氟甲烷 二氣四氟乙烷 ⑴軟膏 化合物X.........................
…1094.0 毫克/毫升 ..2.5 ...3.38 ... 67.5 .…1086.0 .... 191.6 毫克/毫升 .· 2.5 ....2.7 ··. 67.5 .…1086.0 .... 191.6 毫升 ·. 40毫克 ··· 300微升 ·. 300微升 ·. 50微升 …至1毫升 L· .............................. ^................................. 1-十一烧基氣雜環庚-2 -嗣 丙二醇........................... 注意 以醫藥技藝熟知的慣用步驟可以獲得以上的調配物。可 將藥片（a)-(c)以慣用的裝置以腸衣包覆，例如，提供纖維 素醋酸酯酞酸酯包覆。可將噴劑調配物（h)-(k)與標準的計 量喷劑分配器結合使用’並可以替代的懸浮劑（如山梨聚 134367.doc !7! 1333855 糖單油酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、聚山梨酸酯80、聚甘 油油酸酯或油酸）置換山梨聚糖三油酸酯及大豆卵磷脂懸 浮劑。 參考文獻 1 Printz, R. L., Magnuson, M. A. and Granner, D. K. (1993) Annual Review of Nutrition 13,463-96 2 DeFronzo, R. A. (1988) Diabetes 37,667-87
3 Froguel, P., Zouali, H., Vionnet, N., Velho, G., Vaxillaire, M., Sun, F., l^esage, S., Stoffel, M., Takeda, J. and Passa, P. (1993) New England Journal of Medicine 328,697-702 4 Bell, G. I., Pilkis, S. J., Weber, I. T. and Polonsky, K. S. (1996) Annual Review of Physiology 58,171-86 5 Velho, G., Petersen, K. F., Perseghin, G., Hwang, J. H., Rothman, D. L., Pueyo, Μ. E., Cline, G. W., Froguel, P. and Shulman, G. I. (1996) Journal of Clinical Investigation 98, 1755-61 6 Christesen, Η. B., Jacobsen, B. B., Odili, S., Buettger, C., Cuesta-Munoz, A., Hansen, T., Brusgaard, K., Massa, 0., Magnuson, M. A., Shiota, C., Matschinsky, F. M. and Barbetti, F. (2002) Diabetes 51, 1240-6
7 Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M., Davis, E., Cuesta, A., Buchs, A., Stanley, C. A., Thornton, P. S., Permutt, M. A., Matschinsky, F. M. and Herold, K. C. (1998) New England Journal of Medicine 338, 226-30 8 Caro, J. F., Triester, S., Patel, V. K., Tapscott, E. B., Frazier, N. L. and Dohm, G. L. (1995) Hormone & Metabolic Research 27,19-22 9 Desai, U. J., Slosberg, E. D., Boettcher, B. R., Caplan, S. L., Fanelli, B., Stephan, Z„ Gunther, V. J., Kaleko, M. and Connelly, S. (2001) Diabetes 50, 2287-95 10 Shiota, M., Postic, C., Fujimoto, Y., Jetton, T. L., Dixon, K„ Pan, D., Grimsby, J., Grippo, J. F., Magnuson, M. A. and Cherrington, A. D. (2001) Diabetes 50,622-9 I34367.doc • 172- 1333855 11 Ferre, T., Pujol, A., Riu, E., Bosch, F. and Valera, A. (1996) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93,7225-30 12 Seoane, J., Barbera, A., Telemaque-Potts, S., Newgard, C. B. and Guinovart, J. J. (1999) Journal of Biological Chemistry 274, 31833-8 13 Moore, M. C., Davis, S. N., Mann, S. L. and Cherrington, A. D. (2001) Diabetes Care 24, 1882-7 14 Alvarez, E., Roncero, I., Chowen, J. A., Vazquez, P. and Blazquez, E. (2002) Journal of Neurochemistry 80,45-53 15 Lynch, R. M., Tompkins, L. S., Brooks, H. L., Dunn-Meynell, A. A. and Levin, B. E. (2000) Diabetes 49,693-700
16 Roncero, I., Alvarez, E„ Vazquez, P. and Blazquez, E. (2000) Journal of Neurochemistry 74, 1848-57 17 Yang, X. J., Kow, L. M., Funabashi, T. and Mobbs, C. V. (1999) Diabetes 48, 1763-1772 18 Schuit, F. C., Huypens, P., Heimberg, H. and Pipeleers, D. G. (2001) Diabetes 50,1-11 19 Levin, B. E. (2001) International Journal of Obesity 25 20 Alvarez, E., Roncero, I., Chowen, J. A., Thorens, B. and Blazquez, E. (1996) Journal of Neurochemistry 66,920-7 21 Mobbs, C. V., Kow, L. M. and Yang, X. J. (2001) American Journal of Physiology -Endocrinology & Metabolism 281, E649-54 22 Levin, B. E., Dunn-Meynell, A. A. and Routh, V. H. (1999) American Journal of Physiology 276, R1223-31 23 Spanswick, D., Smith, M. A., Groppi, V. E., Logan, S. D. and Ashford, M. L. (1997) Nature 390, 521-5 24 Spanswick, D., Smith, M. A., Mirshamsi, S., Routh, V. H. and Ashford, M. L. (2000) Nature Neuroscience 3, 757-8 134367.doc 173- 1333855
25 Levin, B. E. and Dunn-Meynell, A. A. (1997) Brain Research 776, 146-53 26 Levin, B. E., Govek, E. K. and Dunn-Meynell, A. A. (1998) Brain Research 808, 317-9 27 Levin, B. E., Brown, K. L. and Dunn-Meynell, A. A. (1996) Brain Research 739,293-300 28 Rowe, I. C., Boden, P. R. and Ashford, M. L. (1996) Journal of Physiology 497,365-77 29 Fujimoto, K., Sakata, T., Arase, K., Kurata, K., Okabe, Y. and Shiraishi, T. (1985) Life Sciences 37, 2475-82 30 Kurata, K., Fujimoto, K. and Sakata, T. (1989) Metabolism: Clinical & Experimental 38,46-51 31 Kurata, K„ Fujimoto, K., Sakata, T., Etou, H. and Fukagawa, K. (1986) Physiology & Behavior 37, 615-20 134367.doc 174- 1333855
134367.doc 實 例 EC50(GLK 變趙） 〇yM) EC50 (野生型GLK) 〇t/M) Α = Π1 0.12 C = KK4 0.07 0.19 Ε = Π11 0.04 F = HH9 0.01 Η = JJ1 1.46 1.22 1 = JJ2 1.02 J = JJ3 1.35 K = JJ9 0.21 L = JJ15 0.85 M = JJ18 0.85 N = JJ20 4.10 0 = JJ21 0.78 P = JJ24 0.06 Q = JJ25 1.02 R = JJ26 0.28 s = mi 0.18 T3 0.01 0.01 T6 0.06 0.19 T9 1.04 Tt〇 2.97 T„ 0.60 丁丨2 9.68 T,3 1.36 T,5 5.92 T,6 6.42 T17 7.69 T18 3.70 T,9 1.37 ^20 = LL3 1.14 U = HH21 3.49 V = HH24 8.06 W = n83 8.52 Χ = Π75 4.47 Υ = Π70 5.30 ΑΑ = Π91 1.04 CC = JJ38 5.18 EE = Π80 5.85 ff2 0.07 ff3 0.79 ff4 0.93 ff5 0.92 GG, 0.05 -175- 1333855
134367.doc gg2 0.07 gg4 2.41 GGS 2.35 GG0 0.20 hh2 0.23 hh3 0.05 hh4 0.11 hh5 0.72 hh7 0.01 HH10 0.02 0.03 HH13 0.02 HH.5 0.71 hh,6 1.34 hh22 1.19 hh23 3,99 hh25 2.48 hh28 0.88 hh29 0.14 HH3i 0.70 hh32 0.30 Π6 1.02 n7 0.01 0.02 Πιο 0.10 n12 0.19 0.21 Π,3 0.16 n14 0.17 Π.5 0.76 6.26 n17 0.73 Π20 4.48 H23 3,22 Π24 0.85 ^25 1.46 ^26 0.32 n3I 0.35 n32 0.32 Π33 0.62 n35 0.12 C38 1.73 Π40 0.71 H43 0.01 0.06 H46 2.87 Π47 2.13 Π48 1.16 -176· 1333855
134367.doc ^50 0.46 π5, 2.23 π52 0.76 Π53 5.16 Π57 0.22 ^58 0.33 0.35 ^65 0.46 ^69 0.51 π7, 1.01 π74 0.27 Π76 0.89 Π77 8.99 Π79 2.56 ^81 4.96 ^82 3.60 4.20 ^84 6.54 ^85 5.17 3.06 〇86 4.37 〇90 4.20 π96 1.32 π99 0.95 Πιοι 0.65 Πι〇2 0.53 Πΐ〇4 1.45 ^105 1.15 Π丨〇7 0.11 Π]〇8 0.59 Πΐ〇9 2.04 Π,11 0.15 ΠΐΙ2 0.08 〇113 1.15 Π]16 6.04 ϋ"7 0.48 Ππ9 3.23 〇120 1.66 辽121 1.37 ^122 2.30 Πΐ23 1.41 Π丨25 2.95 Π|26 2.79 〇128 1.84 〇129 3.90 -177- 1333855
134367.doc ^130 4.54 ΰ|3Ι 4.94 Π133 1.07 ΠΙ34 2.44 Π丨36 2.39 π|39 1.70 ^14丨 2.25 ^142 2.29 Π|45 2.93 Π丨47 7.56 Π|49 0.64 Πΐ50 2.39 Η!53 1.02 Π,55 2,14 Π|56 1,45 ^157 2.37 ^159 1.40 ^160 6.21 Π,6. 4.58 ϋ|62 1.14 Π丨63 6.41 Π丨66 6.28 JJ4 0.72 JJ4 0.15 JJ5 0.82 JJ6 0.82 JJ.o 1.07 JJ.6 5.22 JJ17 0.50 JJ]9 0.10 JJ22 0.06 JJ3l 0.75 JJ35 3.69 JJ36 1.83 JJ37 1.14 JJ39 1.17 3.79 JJ40 2.84 JJ42 0.87 0.59 JJ44 1.27 JJ45 2.60 3.06 J】46a 0.68 JJ48 0.24 -178- 1333855
134367.doc JJ49 0.10 JJs〇 0.26 JJ53 0.31 JJ55 0.09 JJ56 2.26 KK丨 0.18 KK2 0.10 KK3 0.06 KK5 0.28 KK, 0.12 KK7 3.11 LL! 1.06 LL·, 2.06 MMj 1.22 mm2 1.19 -179·

Claims (1)

1333855 第097137990號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年5月） 十、申請專利範圍： 一種式（Ilf)化合物或其鹽
年月
其中 Het係單垓系雜環基，其係選自異B号唑基、吡咯烷基、2_ 吡咯烷酮基、2,5-二氧基吡咯烷基、嗎啉代、四氫呋喃 基、哌啶基、六氫吡畊基、硫代嗎啉代、四氫吡喃基、 屬嗯基、咪唑基、^，心三唑基、丨，3,4_三唑基、啕哚 基、嘧唑基、，塞二唑基、吡畊基、噠畊基及吡啶基，且 該Het及C!—院基係視需要獨立以至多3個選自r4之基團 取代’且該C!_6烷基係視需要包括雙鍵； 每一個X係獨立選自下列之接合鍵： -Z-、-CH=CH-Z-、-0-Z-、-C(0)-Z-、-C(0)0-Z-、-C(0)-Z-0-Z- ' -0-C(0)-Z-0-Z- ' -N(R6)-Z- ' - N(R6)CO-Z-、-n(r6)-c(o)-z-o-z-或-o-z-n(r6)-z-; 每一個Z係獨立為直鍵' c2-6伸烯基或式-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-之基； 每一個R4係獨立選自齒基、-CH3.aFa、CN、NH2、Ci.6烷 基、-OCu烷基、-COOH、烷基、OH或視 需要以Cu烷基或-C(0)0C丨_6烷基取代之苯基， 或R5-X1-，其中X1係獨立選自： 134367-990504.doc 1333855 -O-Z- ' -O-Z-O-Z- ' -C(0)0-Z- ' -〇C(0)-Z- ' -S-Z-、-SO-Z-、-S02-Z-、-N(R6)-Z·、-N(R6)S〇2-Z-、 -S02N(R6)-Z-、-CH=CH-Z-、-CeC-Z-、-N(R6)CO-Z- 、-con(r6)-z-、-c(o)n(r6)s(o)2-z-、-s(o)2n(r6)c(o)- Z-、-C(0)-Z-、-Z-、-C(O)-Z-0-Z-、-N(R6)-C(O)-Z-O-Z- ' -0-Z-N(R6)-Z- ' -0-C(0)-Z-0-Z-; 及R5係選自氫、Cb6烧基、-CH3_aFa、苯基、莕基、 雜環基或C3_7環炫基，且R5係視需要以一或多個獨立 選自_基、Cu烧基、-OCu烧基、-CH3.aFa、CN、 鲁 OH、NH2、COOH或-C(0)0C卜6烷基之取代基取代， 每一個Z1係獨立為直鍵、C2_6伸烯基或式-(cHyp-C(R6a)2-(CH2)q-之基； R係雜％基’其係選自p塞。坐，苯并p塞。坐，p塞二。坐，叶匕 。定，喊畊，峨畊，喊嗤，咪唑，嘴咬，„惡唾及4丨 哚； 其中該雜環基環中相對於R3所附接的醯胺基之2_位 置上的原子係sp2混成之氮’且R3係視需要以至多2個鲁 R7取代； R6係獨立選自氫、Cw烷基或_c2_4烷基-0-CK4烷基； R係獨立選自氫、i基、c〗_6烧基或-C2-4烧基-O-Cm烧 基； 每一個R7係獨立選自： Cl_6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、（CH2)〇_3芳基、 (CH2)G.3雜環基、（CH2)G Λ 7環烷基、〇H、Ci 6烷基·0Η 134367-990504.doc 1333855 、鹵基、Cw烷基-函基、OCu烷基、（ch2)0.3s(o)0.2r8 、SH、S03H、硫代、NH2、CN、（CH2)0-3NHSO2R8 、（ch2)〇.3cooh、（CH2)〇.3-0-(CH2V3R8、（CH2V3C(0) (CH2)〇.3R8 ' (CH2)〇,3 C(0)0R8 ' (CH1)〇.3C(0)NH2 ' (CH2)〇.3C(0)NH (CH2)〇.3R8 ' (CH2)〇.3NH(CH2)〇.3R8 ' (ch2)〇.3nhc(o)(ch2)〇.3r8、（ch2)〇.3c(o)nhso2_r8
及（CH2)0-3SO2NHC(O)-R8，其中，R7中之烷基鏈 '環 院基環或雜環基環係視需要以一或多個獨立選自Ci.4 烧基、OH、鹵基、CN、NH2、iV-Ci.4烷胺基、Φ 二-Ci_4烧胺基及〇Ci_4烧基之取代基取代； R8係選自氫、Cw烷基、芳基、雜環基、（^巧環烷基、
OH、Cu 烷基·〇Η、COOH、（:（0)06.6 烷基、 N(R6)CN6 烷基、oCw 烷基、c〇.6 烷基 〇(：(〇)〇：,.6 烷 基' C(OH)(Cl_6烷基）Ci-6烷基；其中，R8中之烷基鏈 或^基、雜環基或環烧基環係視需要以一或多個獨 立選自C^.4烧基、OH、鹵基、CM、NH2、-NH-Cm烷 基、-N_二-(Ci·4烷基）及OC丨_4烷基之取代基取代； 籲 每一個a係獨立是1、2或3 ; P係介於0至3之間的整數； q係介於〇至3之間的整數； 及 p+q<4， 其限制條件為 ⑴當R3係2-吡啶基及χ不是_z_、、_n(r6)_ C(0)-Z-0-Z-或，則113在5位置上不能以 選自COOH或C(〇)〇Cl6烷基之R7基單取代； 134367-990504.doc 1333855 (11)非支化的未經取代之C!·6烷基鏈不可超過〇6烷基的長 度； (iH)只有一個X基可以是-NHC(O)-;
(iv)當X係獨立選自-NHC(O)-、-〇-或直鍵，且其中一個χ 基係-NHC(O)·，且Het-Z1係選自4,5·二氫_5_氧基吡唑 基、塞吩基或吡啶基及Het-Z W系視需要以R4取代時，則 R3不可以是未經取代之噻唑基、以三氯苯基取代之4,5_ 二氫·5-氧基吡唑基、以乙氧基羰基取代之4,5,6,7_四氫 苯并[b]嘧吩或視需要獨立地以甲基、乙氧基或丙基羰基 胺基單-或二-取代之吡啶基； (v) ¥ R係2-P比咬基’ χ係z或-C(〇)-Z-〇-Z-，且一個Z係 經選擇使得χ因此成為直鍵、-(CH2)i 4_、_CJi=cH_z_或 _C(0)0-Z-時，則R3在5-位置上不能以選自c〇〇H或 (:(0)0(^.6烷基之R7單取代。 2 _根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中z係直 鍵、-CH2-或-C(CH3)2-。
3.根據申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中z係直 鍵0 4. 根據申請專利範圍第丨至3項中任一項之化合物或其鹽， 其中Z係選自直鍵、·((：Η2)ι·2，及式 (CH2)q之基，其中R6a係獨立選自氫及Ci_4烷基。 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物或其鹽，其中zl係直 鍵、-ch2-或-(ch2)2。 6. 根據申請專利範圍第丨至3項中任一項之化合物或其鹽， 其中每一個X係獨立選自： 134367-990504.doc 1333855 -Z-、-CH=CH-Z-、-〇_z-、-C(0)-Z-、-C(〇)〇_Z- ' -C(0)-Z-0-Z·、-N(R6)-Z-或-N(R6)CO-Z-。 7.根據申請專利範圍第6項之化合物或其鹽，其中x係選 自-CH=CH-Z-、-0-Z-及-C(0)-Z-。 8·根據申請專利範圍第7項之化合物或其鹽，其中X係-〇-Z-。 9.根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽， 其中每一個R4係獨立選自鹵基、CH3_aFa、〇CH3_aFa、 CN、CN6烷基、oCm烷基、COOH、C(0)0Ci-6烷基、 (CH2V3COOH、O(CH2)0-3 COOH、CO-苯基、conh2、 CONH-苯基、S02NH2、SC^Cw烷基、OH或視需要以一 或多個R5取代之苯基，其中R5係選自氫、Cm烷基或 (:(0)0(^.6 烷基。 1 〇 ·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽， 其中R3係未經取代或以一個R7取代。 11·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽， 其中每一個R7係獨立選自OH、CN、NH2 ' S03H、硫 代、鹵基、Cu烷基、Cw烷基-OH、O-Cw烷基、Cw烷 基-鹵基、（CHdojCOOH、（CHdojCCCOOR8、（CH2V, NH(CH2)〇.2R8 、（CH^NHC^OXCHdwR8 、（CH2)0·! C(O)NH(CH2)0.2R8、_(CH2)0-2S(O)0-2R8、-(CH2)(m NHS02R8、 (CH2)(mC(0)NHS(0)2R8或環基。 12.根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合 物係選自： 134367-990504.doc 1333855
(/ coc^’ 人 V«X7 〇χ y Υ °r V Ύ ν^κ 々Ή . P*N Ύ ν^: (/ 、。^0 Υ'ρΛ 乂〉 丫 τς}Λ 乂） °·^05 丫'τρ^Ά、 °'^Ό 丫 ^%乂〉 々ΊρΜ^ 、。1 丫你、 Ύ〇ν〇Λκ^ Χ〇^0Η Χ〇^ Ύ〇Ί9^^ 丫 γΤ^ 乂》 YcyV、 ψ Y^lNX~} OH y°'^x^ YCl· P 丫 乂） χ>； 丫 "ipfS 乂〉 '〇0 l34367-990504.doc -6- 1333855
134367-990504.doc 1333855
13. —種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍 年1至12項中 任一項之化合物或其鹽’及醫藥上可接受之接歧…* ^稀釋劑或載 體。 I4· 一種根據申請專利範圍第1項之式（IIf)化合物或其鹽之用 途’其係用於製備用於糖尿病及肥胖症之合併治療或預 134367-990504.doc 1333855 防之藥物。 八，'丁 •根據申請專利範圍第1項之式（iif)化合物或其 以作為藥物。 16. 一種根據中請專利範圍第1項之式（nf)化合物或其鹽之用 途’、係用於製備用於治療或預防經由GLK調節之疾病 或醫學症狀之藥物。
1 7. —種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第i項之式 (Ilf)化合物或其鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載體， 該組合物係用於製備用於治療或預防經由G L κ調節之疾 病或醫學症狀之藥物。 18. —種製備根據申請專利範圍第i項之式（nf)化合物或其鹽 之方法，其包含： (a)將式（Ilia)化合物與（1111?)化合物反應 Ck烧基-X.\ Het—Z
式（Ilia) 式（Illb) 或 其中X1係離去基； (b) 關於其中R3係經-((^2)0_3(：〇211取代之式（Π〇化合 物’係將式（IIIc)化合物去保護 134367-990504.doc
式（IIIc) 1333855 其中p1係保護基； (c)將式（Illd)化合物與式（Ille)化合物反應 〇
式（Illd) 式（Ille) 其中X’及X”包含在一起反應時會形成X基之基團；
(d) 關於其中X或X1係-SO-Z-或-S02-Z-之式（Ilf)化合 物，係將對應之其中X或X1各自為-S-Z-之式（lib)化 合物氧化； (e) 將式（Illf)化合物與（Illg)化合物反應
式（Illf) 式（Illg)
其中X2係離去基； 及接著，若必要： i) 將式（lib)化合物轉化成另一種式（lib)化合物； ii) 除去任何保護基； iii) 形成其鹽或其溶劑化物。 134367-990504.doc -10-
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Families Citing this family (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102300D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
JP2004123732A (ja) * 2002-09-10 2004-04-22 Takeda Chem Ind Ltd ５員複素環化合物
WO2004024705A1 (ja) * 2002-09-10 2004-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited ５員複素環化合物
EP1549626A1 (en) 2002-10-03 2005-07-06 Novartis AG Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PL378117A1 (pl) 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
EP1598349B1 (en) 2003-02-13 2011-07-27 Msd K.K. Novel 2-pyridinecarboxamide derivatives
RU2330030C2 (ru) 2003-02-26 2008-07-27 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные гетероарилкарбамоилбензола
EP1633348B1 (en) 2003-05-02 2008-10-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4- BROMO - 5 - (2- CHLORO - BENZOYLAMINO) - 1H - PYRAZOLE - 3 - CARBOXYLIC ACID AMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS BRADYKININ B sb 1 /sb RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
US20070123531A1 (en) * 2003-05-02 2007-05-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4-Bromo-5-(2-chloro-benzoylamino)-1h-pyrazole-3-carboxylic acid (phenyl) amide derivatives and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
KR100809201B1 (ko) * 2003-06-20 2008-02-29 에프. 호프만-라 로슈 아게 카나바노이드 수용체 1 역작용제로서 2-아미노벤조티아졸
ES2222822B1 (es) * 2003-07-28 2005-12-16 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Diamidas de aminoacidos en posicion no alfa utiles como adyuvantes para la administracion de agentes biologicos activos.
TW200526631A (en) 2003-10-07 2005-08-16 Renovis Inc Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
GB0325402D0 (en) * 2003-10-31 2003-12-03 Astrazeneca Ab Compounds
GB0328178D0 (en) * 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Compounds
DE602005013491D1 (de) * 2004-02-18 2009-05-07 Astrazeneca Ab Benzamidderivate und deren verwendung als glucokinaseaktivierende mittel
US20080312207A1 (en) * 2004-02-18 2008-12-18 Craig Johnstone Compounds
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
JP2007530631A (ja) 2004-04-02 2007-11-01 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト チアゾロピリジン誘導体、それを含む医薬組成物およびグルコキナーゼ介在性状態の処置法
ATE524479T1 (de) 2004-04-02 2011-09-15 Novartis Ag Sulfonamidthiazolpyridinderivate als zur behandlung von typ-2-diabetes geeignete glucokinaseaktivatoren
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
KR100739367B1 (ko) * 2004-07-14 2007-07-16 크리스탈지노믹스(주) 설파마이드 유도체 및 이를 함유하는 지방대사 촉진용약학적 조성물
KR20070085371A (ko) 2004-10-16 2007-08-27 아스트라제네카 아베 페녹시 벤즈아미드 화합물의 제조 방법
GB0423044D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
GB0423043D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
KR20080012304A (ko) * 2005-05-23 2008-02-11 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 피라졸 화합물 및 이들 피라졸 화합물을 포함하여이루어지는 당뇨병 치료약
JP2008542247A (ja) * 2005-05-24 2008-11-27 アストラゼネカ アクチボラグ グルコキナーゼモジュレーターとしての２−フェニル置換イミダゾール［４，５ｂ］ピリジン／ピラジンおよびプリン誘導体
TW200714597A (en) * 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0510852D0 (en) * 2005-05-27 2005-07-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2009500442A (ja) * 2005-07-09 2009-01-08 アストラゼネカ アクチボラグ ２型糖尿病を処置するためのグルコキナーゼのモジュレーターとしての２−ヘテロシクリルオキシベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物
US20080234273A1 (en) * 2005-07-09 2008-09-25 Mckerrecher Darren Heteroaryl Benzamide Derivatives for Use as Glk Activators in the Treatment of Diabetes
CA2614746C (en) * 2005-07-09 2011-05-10 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as glk activators in the treatment of diabetes
GB0514173D0 (en) * 2005-07-09 2005-08-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2007015805A1 (en) 2005-07-20 2007-02-08 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
US9202182B2 (en) * 2005-08-11 2015-12-01 International Business Machines Corporation Method and system for analyzing business architecture
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
NZ566877A (en) 2005-09-29 2010-05-28 Sanofi Aventis Phenyl-1,2,4-oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
GT200600428A (es) 2005-09-30 2007-05-21 Compuestos organicos
GT200600429A (es) 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
PT1951658E (pt) 2005-11-17 2012-11-12 Lilly Co Eli Antagonistas do receptor do glucagon, preparação e utilizações terapêuticas
TW200738621A (en) 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
EP2001875A2 (en) 2006-03-08 2008-12-17 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
CA2648852C (en) * 2006-04-20 2012-12-11 Pfizer Products Inc. Fused phenyl amido heterocyclic compounds for the prevention and treatment of glucokinase-mediated diseases
US8211925B2 (en) 2006-04-28 2012-07-03 Transtech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
EP2019823B1 (en) * 2006-04-28 2010-11-24 TransTech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
WO2007125103A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Transtech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
UA93548C2 (uk) 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху
JP5386350B2 (ja) 2006-05-31 2014-01-15 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤としての、インダゾールおよびイソインドール誘導体
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
US7888504B2 (en) * 2006-07-06 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
WO2008012227A2 (en) 2006-07-24 2008-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazoles as glucokinase activators
KR101202240B1 (ko) 2006-08-24 2012-11-16 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 치환된 아실아닐리드 및 그의 사용 방법
EP2069287A1 (en) 2006-09-11 2009-06-17 Syngeta Participations AG Insecticidal compounds
AR063028A1 (es) 2006-10-06 2008-12-23 Banyu Pharma Co Ltd Derivados heterociclicos de piridin-2-carboxamida activadores de glucoquinasas, utiles para el tratamiento de diabetes y obesidad y composiciones farmaceuticas que los contienen.
WO2008044700A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited INHIBITEUR DE LA GSK-3β
TW200825063A (en) * 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN101563330B (zh) * 2006-10-26 2012-06-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为葡糖激酶(glk)激活剂的苯甲酰氨基杂环化合物
SA07280576B1 (ar) * 2006-10-26 2011-06-22 استرازينيكا ايه بي مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز
TW200827346A (en) 2006-11-03 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2096111A1 (en) * 2006-11-20 2009-09-02 Japan Tobacco Inc. Pyrazoles and use thereof as drugs
US20080167377A1 (en) * 2006-12-15 2008-07-10 Alessandra Gaiba Novel compounds
US8163779B2 (en) 2006-12-20 2012-04-24 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
TW200833339A (en) * 2006-12-21 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel crystalline compound
JP5650404B2 (ja) 2006-12-28 2015-01-07 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｎ−置換−ヘテロシクロアルキルオキシベンズアミド化合物およびその使用方法
TW200836719A (en) 2007-02-12 2008-09-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN101622231B (zh) * 2007-02-28 2013-12-04 艾德维纳斯医疗私人有限公司 作为葡糖激酶激活剂的2，2，2-三取代的乙酰胺衍生物、它们的制造方法和药学应用
US8173645B2 (en) 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2688136A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Advinus Therapeutics Private Limited Pyrrole-2-carboxamide derivatives as glucokinase activators, their process and pharmaceutical application
JP2010529203A (ja) 2007-06-11 2010-08-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー １，３−ジヒドロキシ置換フェニルアミドグルコキナーゼ活性化剤
MX2010001358A (es) * 2007-08-03 2010-04-09 Romark Lab Lc Compuestos de tiazolida sustituidos con alquilsulfonilo.
US8314091B2 (en) 2007-08-20 2012-11-20 Msd Oss B.V. N-benzyl,N'-arylcarbonylpiperazine derivatives
TW200922582A (en) * 2007-08-20 2009-06-01 Organon Nv N-benzyl, N'-arylcarbonylpiperazine derivatives
CN101827832B (zh) * 2007-10-08 2014-05-07 阿德维纳斯治疗私人有限公司 作为葡糖激酶活化剂的乙酰胺衍生物、其制备方法及医药应用
US9340506B2 (en) 2007-10-08 2016-05-17 Advinus Therapeutics Limited Acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and medicinal applications
PL2195312T3 (pl) * 2007-10-09 2013-04-30 Merck Patent Gmbh Pochodne pirydynowe użyteczne jako aktywatory glukokinazowe
AU2008310115B2 (en) 2007-10-09 2013-06-27 Merck Patent Gmbh N- ( pyrazole- 3 -yl) -benzamide derivatives as glucokinase activators
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
US8258134B2 (en) 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
ES2552549T3 (es) 2008-04-23 2015-11-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de carboxamida para el tratamiento de trastornos metabólicos
KR101006311B1 (ko) * 2008-06-27 2011-01-06 김정이 온수를 이용한 황토 온열매트 및 그 제조방법
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CA2732165A1 (en) 2008-08-04 2010-02-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agents 414
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP5514831B2 (ja) 2008-11-17 2014-06-04 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病の治療のための置換二環式アミン
EP2389615A1 (en) 2009-01-26 2011-11-30 Nanoink, Inc. Large area, homogeneous array fabrication including substrate temperature control
CA2750430A1 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Nanoink, Inc. Large area, homogeneous array fabrication including homogeneous substrates
WO2010085768A1 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Nanoink,Inc. Large area, homogeneous array fabbrication including leveling with use of bright spots
GB0902434D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0902406D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
AR076220A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivados de pirazol [4,5 - e] pirimidina
WO2010116176A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab Pyrazolo [4, 5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity
CN102803203B (zh) 2009-05-12 2016-05-11 罗马克实验室有限公司 卤代烷基杂芳基苯甲酰胺化合物
MX341877B (es) 2009-06-26 2016-09-06 Romark Laboratories L C * Compuestos y métodos para tratar influenza.
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
EA201270217A1 (ru) * 2009-07-31 2012-09-28 Кадила Хелзкэр Лимитед Замещенные бензамидные производные в качестве активаторов глюкокиназы (гк)
WO2011081280A2 (en) * 2009-09-22 2011-07-07 Yuhan Corporation Novel glucokinase activators and processes for the preparation thereof
JP5728480B2 (ja) * 2009-09-25 2015-06-03 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ Ｎ−（１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド類および除草剤としてのそれの使用
US8222416B2 (en) 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP2013522294A (ja) * 2010-03-18 2013-06-13 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド ２−アミノ−５−フルオロチアゾールの製造プロセス
WO2011135355A1 (en) 2010-04-29 2011-11-03 Astrazeneca Ab 3-{ [5 -(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2 -yl] oxy} -5-{ [(1s) -2 -hydroxy- 1 -methylethyl]oxy} -n- (5 -methylpyrazin-2-) benzamid monohydrate
US8178689B2 (en) 2010-06-17 2012-05-15 Hoffman-La Roche Inc. Tricyclic compounds
US8697911B2 (en) 2010-07-07 2014-04-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
US9079880B2 (en) 2010-07-07 2015-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9000154B2 (en) 2010-10-19 2015-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
AU2011323682B2 (en) * 2010-11-01 2016-06-23 Romark Laboratories L.C. Alkylsulfinyl-substituted thiazolide compounds
CN103476258B (zh) 2011-02-25 2017-04-26 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
IN2014DN09640A (zh) 2012-04-16 2015-07-31 Kaneq Pharma Inc
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
RU2717835C2 (ru) 2012-07-13 2020-03-26 Джи Ти Икс, ИНК. Способ лечения андроген-рецептор(ar)-положительных форм рака молочной железы с использованием селективных модуляторов андрогенных рецепторов (sarm)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
EP2880028B1 (en) 2012-08-02 2020-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN102942541B (zh) * 2012-12-04 2014-07-23 西北师范大学 一种受体化合物及其合成和在比色检测氟离子中的应用
CA2898482A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Linda L. Brockunier Antidiabetic bicyclic compounds
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2903572A1 (en) * 2013-03-15 2014-10-23 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
US9243001B2 (en) 2013-03-15 2016-01-26 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
CA2913737A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN104672218A (zh) * 2015-02-13 2015-06-03 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含葡萄糖酰胺结构的葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其在治疗2型糖尿病上的用途
CN104672219A (zh) * 2015-02-13 2015-06-03 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含葡萄糖酰胺结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
WO2018183122A1 (en) * 2017-03-27 2018-10-04 Sidecar Therapeutics, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ask 1) inhibitor compounds
GB201714777D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Univ London Queen Mary Agent
CN110606831A (zh) * 2018-06-14 2019-12-24 上海度德医药科技有限公司 一种Iclaprim的新中间体及其制备方法和应用
CN109879818A (zh) * 2019-04-04 2019-06-14 安徽丰乐农化有限责任公司 N-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-4-甲砜基-2-硝基苯甲酰胺的合成方法
JP2022537833A (ja) * 2019-06-24 2022-08-30 ベネボレントエーアイ バイオ リミティド 新規化合物と方法
CN114591192A (zh) * 2020-12-04 2022-06-07 江西仰立新材料有限公司 一种n-环丙甲基苯胺类化合物的制备方法

Family Cites Families (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2750393A (en) * 1954-12-01 1956-06-12 Sterling Drug Inc Iodinated 5-henzamidotetrazoles and preparation thereof
US2967194A (en) * 1958-05-15 1961-01-03 Pennsalt Chemicals Corp 4-trifluoromethylsalicylamides
FR1526074A (fr) 1967-03-22 1968-05-24 Rech S Ind S O R I Soc D Méthoxy-phényl-amino-2-thiazoles, leurs amides et leurs procédés de préparation
GB1352415A (en) 1970-05-03 1974-05-08 Boots Co Ltd Esters of substituted nicotine acids
FR2088019A1 (en) 1970-05-08 1972-01-07 Rabot Ets David Esters of 2 and 6-substituted nicotinic acids - with vasomotor active
CS173097B1 (zh) 1972-12-01 1977-02-28
GB1400540A (en) * 1972-12-06 1975-07-16 Smith Kline French Lab Salicylamides and compositions thereof
US4009174A (en) * 1972-12-08 1977-02-22 The Boots Company Limited Esters of substituted nicotinic acids
GB1437800A (en) 1973-08-08 1976-06-03 Phavic Sprl Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles
JPS5734314B2 (zh) 1973-12-22 1982-07-22
GB1561350A (en) * 1976-11-05 1980-02-20 May & Baker Ltd Benzamide derivatives
FR2344284A1 (fr) * 1976-03-17 1977-10-14 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveaux composes tricycliques a cycle furannique et leur application comme antidepresseurs
GB1588242A (en) 1977-10-28 1981-04-23 May & Baker Ltd N-(tetrazol-5-yl)-salicylamide derivatives
US4474792A (en) * 1979-06-18 1984-10-02 Riker Laboratories, Inc. N-Tetrazolyl benzamides and anti-allergic use thereof
JPS5721320A (en) 1980-07-11 1982-02-04 Chugai Pharmaceut Co Ltd Blood sugar level depressing agent
JPS5775962A (en) 1980-10-29 1982-05-12 Shionogi & Co Ltd 2-alkoxybenzamide derivative
FR2493848B2 (fr) 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS5869812A (ja) 1981-10-22 1983-04-26 Chugai Pharmaceut Co Ltd 血糖降下剤
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
JPS61205937A (ja) 1985-03-09 1986-09-12 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
JPS62142168A (ja) 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
JPS62158252A (ja) * 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンベンズアミド誘導体
CA1327358C (en) * 1987-11-17 1994-03-01 Morio Fujiu Fluoro cytidine derivatives
JP2852659B2 (ja) 1988-03-03 1999-02-03 富山化学工業株式会社 ピペラジン誘導体およびその塩
DE3822449A1 (de) 1988-07-02 1990-01-04 Henkel Kgaa Oxidationshaarfaerbemittel mit neuen kupplern
JPH03181465A (ja) 1989-12-11 1991-08-07 Takeda Chem Ind Ltd キノリン誘導体
JPH04300874A (ja) 1991-03-29 1992-10-23 Tsumura & Co 新規２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体
JPH04300832A (ja) 1991-03-29 1992-10-23 Tsumura & Co ２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体を有　　　　　　　　　　　効成分とするロイコトリエン拮抗剤
US5466715A (en) 1991-12-31 1995-11-14 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5258407A (en) 1991-12-31 1993-11-02 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5273986A (en) * 1992-07-02 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cycloalkylthiazoles
JPH0627025A (ja) 1992-07-06 1994-02-04 Toto Ltd 分子認識機能膜及びこれを用いたセンサー
EP0619116A3 (en) 1993-04-05 1994-11-23 Hoechst Japan Use of synthetic retinoids for osteopathy.
GB9307527D0 (en) 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE69414708T2 (de) 1993-08-24 1999-04-15 Medivir Ab Verbindungen und methoden zur inhibition von hiv und verwandten viren
EP0714898B1 (en) 1994-06-21 2001-11-14 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. PYRAZOLO [1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE
US5661153A (en) 1994-07-19 1997-08-26 Japan Energy Corporation 1-arylpyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
US5792109A (en) 1994-09-01 1998-08-11 Leland L. Ladd Irrigation pump and system
GB9420557D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
JPH08143565A (ja) 1994-11-16 1996-06-04 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンズアミド化合物
US5510478A (en) * 1994-11-30 1996-04-23 American Home Products Corporation 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
US5672750A (en) * 1994-12-16 1997-09-30 Eastman Chemical Company Preparation of aromatic amides from carbon monoxide, an amine and an aromatic chloride
DK0799206T3 (da) 1994-12-20 2003-01-27 Hoffmann La Roche Aryl- og heteroaryl-sulfonamidderivater, fremstillingen deraf og anvendelsen deraf som endothelinantagonister
US5753648A (en) 1995-01-17 1998-05-19 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5696112A (en) 1995-01-17 1997-12-09 American Cyanamid Company Fused heterocyclic azepines as vasopressin antagonists
US5700796A (en) 1995-01-17 1997-12-23 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5532235A (en) 1995-01-17 1996-07-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
AR002459A1 (es) 1995-01-17 1998-03-25 American Cyanamid Co Antagonistas de vasopresina de benzacepina triciclicos, una composicion farmaceutica que los contiene, un metodo para tratar enfermedades y unprocedimiento para su preparacion.
US5536718A (en) 1995-01-17 1996-07-16 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5849735A (en) * 1995-01-17 1998-12-15 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
JPH08301760A (ja) 1995-05-10 1996-11-19 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
CA2219747C (en) 1995-05-18 2008-11-25 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Aminothiazole derivative, medicament containing the same, and intermediate for preparation of said compound
JP3168915B2 (ja) 1995-05-25 2001-05-21 田辺製薬株式会社 医薬組成物
GB9511694D0 (en) 1995-06-09 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide derivatives
US5712270A (en) * 1995-11-06 1998-01-27 American Home Products Corporation 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
JP3735741B2 (ja) 1995-11-24 2006-01-18 株式会社大塚製薬工場 縮環ピリミジン誘導体
ATE228518T1 (de) 1996-06-06 2002-12-15 Otsuka Pharma Co Ltd Amid derivate
JPH10101672A (ja) 1996-08-06 1998-04-21 Otsuka Pharmaceut Factory Inc アデノシン増強剤
JPH10101671A (ja) 1996-08-08 1998-04-21 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 一酸化窒素合成酵素阻害剤
AUPO395396A0 (en) * 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
FR2757852B1 (fr) * 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
JPH10212271A (ja) 1997-01-31 1998-08-11 Zeria Pharmaceut Co Ltd Ｎ−置換ベンゾイルアミン誘導体、それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体
JPH1129480A (ja) 1997-05-12 1999-02-02 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 縮環ピリミジン誘導体を含有する医薬組成物
RU2199532C2 (ru) * 1997-06-27 2003-02-27 Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. Сульфонамидное соединение
US6242474B1 (en) * 1997-06-27 2001-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic ring derivatives
US6613942B1 (en) * 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6114483A (en) 1997-08-27 2000-09-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polymerization of olefins
WO1999024415A1 (fr) 1997-11-12 1999-05-20 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Agonistes du recepteur du retinoide
GB9725298D0 (en) 1997-11-28 1998-01-28 Zeneca Ltd Insecticidal thiazole derivatives
DE69821985T2 (de) 1997-12-19 2005-05-04 Schering Ag Ortho-anthranilamide derivate als antikoagulantien
EP1053227B1 (en) * 1998-01-29 2008-11-05 Amgen Inc. Ppar-gamma modulators
JP3937367B2 (ja) 1998-02-05 2007-06-27 株式会社大塚製薬工場 一酸化窒素合成酵素阻害剤
JPH11292879A (ja) 1998-04-08 1999-10-26 Otsuka Pharmaceut Factory Inc カルボキサミド誘導体
DE19816780A1 (de) * 1998-04-16 1999-10-21 Bayer Ag Substituierte 2-Oxo-alkansäure-[2-(indol-3-yl)-ethyl]amide
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
JP4191825B2 (ja) 1998-09-10 2008-12-03 あすか製薬株式会社 ５−アミノイソキサゾール誘導体
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
JP2002533454A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 芳香族アミド類
US6610846B1 (en) * 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
RU2242469C2 (ru) * 1999-03-29 2004-12-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Активаторы глюкокиназы
KR100455635B1 (ko) * 1999-03-29 2004-11-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 글루코키나제 활성화제
US6320050B1 (en) * 1999-03-29 2001-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
EP1218369B1 (en) 1999-08-13 2008-07-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK) AND OTHER PROTEIN KINASES
GB9921684D0 (en) 1999-09-15 1999-11-17 Zeneca Ltd Assays
CZ2002961A3 (cs) * 1999-09-17 2002-08-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidy a příbuzné sloučeniny pro inhibici faktoru Xa
AU1917201A (en) * 1999-11-18 2001-05-30 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Amide therapeutics and methods for treating inflammatory bowel disease
US6353111B1 (en) * 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
AU2001250783A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
EP1132381A1 (en) 2000-03-08 2001-09-12 Cermol S.A. Ester derivatives of dimethylpropionic acid and pharmaceutical compositions containing them
AU776053B2 (en) 2000-03-31 2004-08-26 Astellas Pharma Inc. Diazepan derivatives or salts thereof
US6534651B2 (en) * 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
WO2001083478A2 (en) 2000-05-03 2001-11-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydantoin-containing glucokinase activators
ES2233660T3 (es) * 2000-05-03 2005-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Activadores de glucokinasa alquinil fenil heteroaromaticos.
MXPA02010796A (es) 2000-05-08 2003-03-27 Hoffmann La Roche Fenilacetamidas sustituidas y sus usos como activadores de glucocinasa.
EP1283830B1 (en) 2000-05-08 2008-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators
AU8760001A (en) 2000-07-20 2002-02-05 Hoffmann La Roche Alpha-acyl and alpha-heteroatom-substituted benzene acetamide glucokinase activators
US6369232B1 (en) 2000-08-15 2002-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrazolyl-phenyl acetamide glucokinase activators
WO2002024682A1 (en) 2000-09-25 2002-03-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors
WO2002026718A2 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Millennium Pharmaceutical, Inc. Bicyclic pyrimidin-4-one based inhibitors of factor xa
WO2002026731A2 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Quaternary amidino based inhibitors of factor xa
ATE323071T1 (de) * 2000-11-22 2006-04-15 Astellas Pharma Inc Substituierte phenolderivate und deren salze als hemmstoffe von koagulations faktor x
CA2429642C (en) 2000-12-06 2007-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused heteroaromatic glucokinase activators
US6482951B2 (en) 2000-12-13 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Isoindolin-1-one glucokinase activators
KR20030064852A (ko) * 2000-12-22 2003-08-02 이시하라 산교 가부시끼가이샤 아닐린 유도체 또는 그의 염 및 이들을 함유하는사이토카인 생산 억제제
US20040077697A1 (en) 2001-02-02 2004-04-22 Hiroyuki Koshio 2-Acylaminothiazole derivative or its salt
ATE368643T1 (de) 2001-03-30 2007-08-15 Millennium Pharm Inc Faktor xa benzamidin inhibitoren
SE0102300D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
JP4529119B2 (ja) * 2001-08-09 2010-08-25 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
TWI325302B (en) 2001-08-13 2010-06-01 Du Pont Benzoxazinone compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
MXPA04002526A (es) 2001-09-21 2004-05-31 Bristol Myers Squibb Co Compuestos que contienen lactama y sus derivados como inhibidores del factor xa.
TW200724033A (en) 2001-09-21 2007-07-01 Du Pont Anthranilamide arthropodicide treatment
WO2003047626A1 (en) 2001-12-03 2003-06-12 Novo Nordisk A/S Use of a glucokinase activator in combination with a glucagon antagonist for treating type 2 diabetes
EP1336607A1 (en) 2002-02-19 2003-08-20 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as glucokinase activators
US6911545B2 (en) 2001-12-19 2005-06-28 Hoffman-La Roche Inc. Crystals of glucokinase and methods of growing them
EP1458382A1 (en) 2001-12-21 2004-09-22 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators
AU2003221140B9 (en) 2002-03-26 2009-07-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aminobenzamide derivative
CN100357283C (zh) 2002-04-02 2007-12-26 中国科学院上海药物研究所 一类甲硫氨酰氨肽酶抑制剂
RS93604A (en) 2002-04-26 2007-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag., Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
CA2490023A1 (en) 2002-05-16 2003-11-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal of glucokinase protein, and method for drug design using the crystal
KR101116627B1 (ko) 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
US20060004010A1 (en) * 2002-07-10 2006-01-05 Hiromu Habashita Ccr4 antagonist and medical use thereof
JP4390704B2 (ja) 2002-10-03 2009-12-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー グルコキナーゼ（ｇｋ）活性化物質としてのインドール−３−カルボキシアミド
GB0226931D0 (en) * 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2330030C2 (ru) 2003-02-26 2008-07-27 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные гетероарилкарбамоилбензола
GB0325402D0 (en) * 2003-10-31 2003-12-03 Astrazeneca Ab Compounds
US20050148605A1 (en) * 2003-11-13 2005-07-07 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as ABL modulators
WO2005063738A1 (ja) 2003-12-29 2005-07-14 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd 新規２－へテロアリール置換ベンズイミダゾール誘導体
CA2605738C (en) 2005-04-25 2013-10-01 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Novel azaheterocyclic compounds as kinase inhibitors

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Publication number Publication date
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