PT1529530E - Compostos que afectam a clucocinase - Google Patents

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PT1529530E
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alkyl
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nmr
salt
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PT04028298T
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Craig Johnstone
Roger James
Darren Mckerrecher
Scott Boyd
Peter Caulkett
Rodney Hargreaves
Clifford David Jones
Suzanne Bowker
Michael Howard Block
Original Assignee
Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS QUE AFECTAM A GLUCOCINASE" A presente invenção refere-se à utilização de um grupo de compostos de benzamida na preparação de um medicamento para a utilização no tratamento ou prevenção de uma doença ou estado clinico mediado através da glucocinase (GLK), que conduz a um limiar de glucose diminuído para a secreção da insulina. Além disso, é previsto que os compostos baixem a glucose do sangue através do aumento da absorção hepática de glucose. Esses compostos podem ter utilidade no tratamento da Diabetes tipo 2 e da obesidade. A invenção também se refere a composições farmacêuticas que compreendem o referido composto de benzamida, um subgrupo de novos compostos dos referidos compostos de benzamida, e a utilização desse composto nos estados descritos acima.
Na célula β pancreática e nas células parenquimatosas do figado, o principal transportador de glucose da membrana plasmática é GLUT2. Sob concentrações fisiológicas de glucose a velocidade a que GLUT2 transporta glucose através da membrana, não é o passo limitante da velocidade global de absorção de glucose nestas células. A velocidade de absorção da glucose é limitada pela velocidade de fosforilação da glucose a glucose-6-fosfato (G-6-P) que é catalizada pela glucocinase (GLK) [1]. A GLK tem um Km elevado (6-10 mM) para a glucose e não é inibida por concentrações fisiológicas de G-6-P [1]. A expressão da GLK está limitada a alguns tecidos e tipos de células, muito especialmente células β pancreáticas e células do figado (hepatócitos) [1] . Nestas células, a actividade da GLK é 1 limitante da velocidade de utilização da glucose e regula, deste modo, a extensão da secreção de insulina induzida por glucose e da sintese do glicogénio hepático. Estes processos são criticos na manutenção da homeostase da glucose de todo o corpo, e ambos estão disfuncionais na diabetes [2].
Num subtipo de diabetes, Diabetes tipo 2 de inicio precoce (MODY-2), a diabetes é provocada por perda da GLK devido a mutações funcionais [3, 4]. A hiperglicemia em doentes MODY-2 resulta de utilização defeituosa da glucose tanto no pâncreas como no fígado [5]. A utilização defeituosa da glucose no pâncreas de doentes MODY-2 resulta num limiar aumentado para a secreção de insulina estimulada pela glucose. Inversamente, mutações raras activadoras da GLK reduzem este limiar, resultando em hiperinsulinismo familiar [6, 7]. Para além da actividade reduzida da GLK observada em diabéticos MODY-2, a actividade da glucocinase hepática está também diminuída nos diabéticos tipo 2 [8]. Importante, a sobreexpressão global ou selectiva do fígado da GLK previne ou inverte o desenvolvimento do fenótipo diabético tanto em modelos dietéticos como genéticos da doença [9-12] . Além disso, o tratamento agudo de diabéticos tipo 2 com frutose melhora a tolerância à glucose através de estimulação da utilização de glucose hepática [13] . Crê-se que este efeito é mediado através de um aumento induzido por frutose na actividade da GLK citosólica no hepatócito através do mecanismo descrito abaixo [13].
A actividade da GLK hepática é inibida por associação com a proteína reguladora da GLK (GLKRP). 0 complexo GLK/GLKRP é estabilizado por ligação de frutose-6-fosfato (F6P) à GLKRP e destabilizado por deslocamento deste fosfato de açúcar por frutose-l-fosfato (F1P) . A F1P é gerada pela fosforilação mediada pela frutocinase de frutose dietética. Consequentemente, a integridade do complexo GLK/GLKRP e a actividade da GLK 2 hepática é regulada de um modo nutricionalmente dependente, dado que F6P está elevada no estado pós-absortivo enquanto que F1P predomina no estado pós-prandial. Em contraste ao hepatócito, a célula β pancreática expressa GLK na ausência de GLKRP. Deste modo, a actividade da GLK da célula β é regulada exclusivamente pela disponibilidade do seu substrato, glucose. Moléculas pequenas podem activar a GLK quer directamente ou por destabilização do complexo GLK/GLKRP. É previsto que a primeira classe de compostos estimule a utilização de glucose tanto no figado como no pâncreas enquanto que é previsto que a última actue exclusivamente no figado. Contudo, é previsto que compostos com um ou outro perfil sejam terapeuticamente benéficos no tratamento da Diabetes tipo 2, dado que esta doença é caracterizada por utilização defeituosa da glucose em ambos os tecidos. GLK e GLKRP e o canal de KATP são expressos em neurónios do hipotálamo, uma região do cérebro que é importante na regulação do balanço energético e no controlo da ingestão de alimentos [14-18]. Foi mostrado que estes neurónios expressam neuropéptidos orécticos e anorécticos [15, 19, 20] e tem-se assumido serem os neurónios sensores de glucose dentro do hipotálamo que são quer inibidos ou excitados por alterações nas concentrações de glucose ambientais [17, 19, 21, 22]. A capacidade destes neurónios para detectar alterações em niveis de glucose está defeituosa numa variedade de modelos induzidos geneticamente e experimentalmente da obesidade [23-28]. A infusão intracerebroventricular (icv) de análogos de glucose, que são inibidores competitivos da glucocinase, estimulam a ingestão de alimentos em ratos magros [29, 30]. Em contraste, a infusão icv de glucose suprime a alimentação [31]. Assim, pequenas moléculas activadores da GLK podem diminuir a ingestão de alimentos e ganho de peso através de efeitos centrais na GLK. Deste modo, os activadores da GLK podem ter utilização 3 terapêutica no tratamento de distúrbios alimentares, incluindo a obesidade, para além da diabetes. Os efeitos hipotalâmicos serão aditivos ou sinérgicos aos efeitos dos mesmos compostos que actuam no figado e/ou no pâncreas na normalização da homeostase da glucose, para tratamento da Diabetes tipo 2. Assim, o sistema GLK/GLKRP pode ser descrito como um potencial alvo de "Diabesidade" (de beneficio tanto na Diabetes como na Obesidade).
Nos documentos W00058293 e WOOl/44216 (Roche), são descritos uma série de compostos de benzilcarbamoilo como activadores da glucocinase. 0 mecanismo através do qual esses compostos activam a GLK é avaliado por medição do efeito directo desses compostos num ensaio, em que a actividade da GLK é ligada à produção de NADH, que é por sua vez medido opticamente - ver detalhes do ensaio in vitro descrito no Exemplo A. Os compostos da presente invenção podem activar directamente a GLK ou podem activar a GLK através da inibição da interacção da GLKRP com GLK. O último mecanismo oferece uma vantagem importante sobre os activadores directos da GLK um vez que não causarão os episódios hipoglicémicos graves, previstos após estimulação directa. Muitos compostos da presente invenção podem mostrar selectividade favorável comparativamente a activadores da GLK conhecidos.
Os documentos W09622282, W09622293, W09622294, W09622295, WO9749707 e WO9749708 divulgam uma variedade de intermediários utilizados na preparação de compostos úteis como agentes da vasopressina que são estruturalmente semelhantes àqueles divulgados na presente invenção. São também divulgados compostos estruturalmente semelhantes nos documentos W09641795 e JP8143565 (antagonismo da vasopressina), JP8301760 (prevenção da lesão da pele) e EP619116 (osteopatia). 4 descreve 0 documento WOO1/12621 isoxazolilpirimidinas e compostos de cinases de N-terminal cJUN, e contêm esses compostos. a preparação de relacionados como inibidores composições farmacêuticas que
Cushman et al. [Bioorg Med Chem Lett (1991) 1(4), 211-14] descrevem a sintese de amidas e estilbenos contendo piridina e a sua avaliação como inibidores de cinase de tirosina de proteína. Rogers et al. [J Med Chem (1981) 24(11) 1284-7] descrevem análogos mesoiónicos de purinona como inibidores da fosfodiesterase do AMP cíclico. 0 documento WO00/26202 descreve a preparação de derivados de 2-amino-tiazole como agentes antitumorais. O documento GB 2331748 descreve a preparação de derivados de tiazole insecticidas. 0 documento W096/36619 descreve a preparação de derivados de aminotiazole como agentes melhoradores para movimentos do tracto digestivo. Os documentos US 5466715 e US 5258407 descrevem a preparação de imunoestimulantes de fenol dissubstituído em 3,4. O documento JP 58069812 descreve fármacos hipoglicémicos contendo derivados de benzamida. O documento US 3950351 descreve 2-benzamido-5-nitrotiazoles e Cavier et al. [Eur J Med Chem - Chim Ther (1978) 13(6), 539-43] discutem o interesse biológico destes compostos. O documento W003/000267 divulga derivados de (carboxipiridil)benzamida como activadores da GLK.
Apresenta-se como uma característica da invenção um composto de fórmula (Ilb) ou um seu sal ou solvato; 5 alquiloC1_6“X' (R4)0-3
/co H N-
Formula (Ilb) em que: o grupo alquiloCi-6 é opcionalmente substituído com até 3 grupos seleccionados a partir de R4, e contém opcionalmente uma ligação dupla; cada X é um ligante seleccionado independentemente a partir de: -s-z-, -SO-Z-, -S02N (R6) -Z-, -CON (R6) -Z-, -C(0)-Z-, -z-, -O-Z-N (R6) -Z-, -Ο-z-, -O-Z-O-Z-, -C(0)0-Z-, -0C(0)-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6) SO2-Z-, -CH=CH-Z-, -C=C-Z-, -N(R6)CO-Z-, -C (O)N(R6) S (0)2-Z-, -s (0)2N(R6)C(0) -Z-, -C (0) -Z-O-Z-, -N (R6) -c (0) -Z-O-Z-, -o-c(0)-Z-O-Z-; cada Z é independentemente uma ligação directa, alcenilenoC2-6 ou um grupo da fórmula - (CH2) P-C (R6a) 2- (CH2) q-; cada R4 é seleccionado independentemente a partir de halo, -CH3-aFa, CN, NH2, alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -C00H, C (0) OalquiloCi-6, OH ou fenilo substituído opcionalmente com alquiloCi-e e -C (0) OalquiloCi-6, 6 ou R^X1-, em que X1 é independentemente como definido em X acima e R5 é seleccionado a partir de hidrogénio, alquiloCi-e, -CH3-aFa, fenilo, naftilo, heterociclilo ou cicloalquiloC3-7; e R5 é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir de: halo, alquiloCi_6, -OalquiloCi-6, -CH3_aFa, CN, OH, NH2, COOH ou -C (0) OalquiloCi-6, cada Z1 é independentemente uma ligação directa, alcenilenoC2-6 ou um grupo da fórmula - (CH2) P-C (R6a) 2- (CH2) q-, R3 é heterociclilo, em que o átomo na posição dois do anel de heterociclilo relativamente ao grupo amida, a que R3 está ligado, é um azoto hibridado sp2, e R3 é substituído opcionalmente com até 2 grupos R7; R6 é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquiloCi-6 ou -alquilC2-4-0-alquiloCi-4; R6a é seleccionado independentemente a partir hidrogénio, halo, alquiloCi-6 ou -alquilC2-4-0-alquiloCi-4; cada R7 é seleccionado independentemente a partir de: alquiloCi-6, alceniloC2_6, alciniloC2_6, (CH2) 0-3arilo, (CH2) 0-3heterociclilo, (CH2) 0-3cicloalquiloC3-7, OH, alquilCi-6-0H, halo, alquilCi-6-halo, OalquiloCi-6, (CH2) o_3S (0) 0-2R8, SH, S03H, tioxo, NH2, CN, (CH2)0-3NHSO2R8, (CH2)o-3COOH, (CH2)o-3-0- (ch2)0-3R8, (CH2)0- 3C(0) (CH2)o-3R8, (CH2)o-3C(0)OR8, (CH2) o_3C (0) NH2, (CH2)q- 3C(0)NH(CH2)o-3R8, (CH2)o-3NH(CH2)o-3R8, (CH2)o- 3NHC(0) (CH2)o-3R8; (CH2)o-3C(0)NHS02-R8 e (CH2)0- 3S02NHC (0)-R8, em que uma cadeia alquilo, anel 7 cicloalquilo ou anel heterociclilo dentro de R7 é opcionalmente substituído com um de mais substituintes seleccionados independentemente a partir de: alquiloCi-4, OH, halo, CN, NH2, N- alquilCi-4amino, N,N-di-alquilCi-4amino e OalquiloCi-4; R8 é seleccionado a partir de hidrogénio, alquiloCi-6, arilo, heterociclilo, cicloalquiloC3-7, OH, alquilCi-6-OH, COOH, C (O) OalquiloCi-6, N (R6) alquiloCi_6, OalquiloCi-6, alquilCo-60C (O) alquiloCi-6, C (OH) (alquilCi_6) alquiloCi-6; em que uma cadeia alquilo ou anel arilo, heterociclilo ou cicloalquilo dentro de R8, é opcionalmente substituído com um de mais substituintes seleccionados independentemente a partir de: alquiloCi-4, OH, halo, CN, NH2, -NH-alquiloCi-4, -N-di-(alquilCi-4) e OalquiloCi-4; cada a é independentemente 1, 2 ou 3; p é um número inteiro entre 0 e 3; q é um número inteiro entre 0 e 3; e p + q < 4; sde que: (i) quando R3 for 2-piridilo e X for diferente de -Z-, -C (0)-Z-O-Z-, -N ( (R6)-c (0)-Z-O-Z ou -0-Z-N (R6)-Z-, então R3 não pode ser mono-substituído na posição 5 com um grupo R7 seleccionado a partir de COOH ou C (0) OalquiloCi_6; (ii) uma cadeia alquilo não ramificada, não substituída, não possa exceder em comprimento alquiloC6; (iii) apenas um grupo X possa ser -NHC(0)- ou -C(0)NH-; (iv) quando X for seleccionado independentemente a partir de -C(0)NH-, -NHC(O)-, -0-, -S(02)NH- ou uma ligação directa em que um grupo X é -NHC (0) - ou -C(0)NH-, então R3 não pode ser tiazole não substituído, 4,5-di-hidro-5-oxo-pirazolilo substituído com triclorofenilo, 4,5, 6,7-tetra-hidro- benzo[b]tiofeno substituído com etoxicarbonilo ou piridilo opcionalmente independentemente mono ou di-substituído com metilo, etoxilo ou propilcarbonilamino; (v) quando R3 for 2-piridilo, X for Z ou -C (0)-Z-O-Z-, e Z for seleccionado de modo que X seja desse modo uma ligação directa, - (CH2)i-4-, -CH=CH-Z ou -C(0)0-Z-, então R3 não pode ser mono-substituído na posição 5 com um grupo R seleccionado a partir de COOH ou C (0) OalquiloCi_6.
Para evitar dúvidas, a numeração na condição acima é relativa à ligação amida ligada ao anel de piridina, assim R3 na condição refere-se a um grupo da seguinte estrutura:
em que
representa o ponto de ligação ao grupo amida na Fórmula (I). Para evitar dúvidas, alquiloC6 é -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3. 9
Para evitar exemplos duvidosos de R3, em que R3 é heterociclilo e o átomo na posição dois do anel heterociclilo R3, relativamente ao grupo amida a que R3 está ligado, é um azoto hibridado sp2 inclui:
em que representa o ponto de ligação ao grupo amida.
Os compostos de Fórmula (Ilb) podem formar sais que estão dentro do âmbito da invenção. São preferidos sais farmaceuticamente aceitáveis embora outros sais possam ser úteis, por exemplo, no isolamento ou purificação de compostos. 0 termo "arilo" refere-se a fenilo, naftilo ou a um anel carbociclico biciclico parcialmente saturado que contém entre 8 e 12 átomos de carbono, de um modo preferido entre 8 e 10 átomos de carbono. Exemplo de anel carbociclico biciclico parcialmente saturado inclui: 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, indanilo, indenilo, 1,2,4a,5, 8,8a-hexa-hidronaftilo ou 1,3a-di-hidropentaleno. 10 0 termo "halo" inclui cloro, bromo, fluoro e iodo; de um modo preferido cloro, bromo e fluoro; de um modo muito preferido fluoro. A expressão "-CH3.aFa", em que a é um número inteiro entre 1 e 3 refere-se a um grupo metilo em que 1, 2 ou todos os 3 hidrogénios são substituídos com um átomo de flúor. Os exemplos incluem: trifluorometilo, difluorometilo e fluorometilo. É utilizada uma notação análoga com referência ao grupo - (CH2) i-4CH3-aFa, exemplos incluem: 2,2-dif luoroetilo e 3,3,3- trifluoropropilo.
Nesta descrição o termo "alquilo" inclui grupos alquilo tanto de cadeia linear como ramificada. Por exemplo, "alquiloCi-4" inclui propilo, isopropilo e t-butilo. Para evitar dúvidas, uma cadeia alquilo pode ser ligada ao resto da molécula na extremidade da cadeia alquilo ou no meio de uma cadeia alquilo, i. e., a definição de "alquilo" inclui as estruturas seguintes:
CHrCH3 em que
representa o ponto de ligação ao resto da molécula.
Um "heterociclilo" é um anel monociclico ou biciclico fundido, saturado, parcialmente saturado ou insaturado, contendo 3-12 átomos dos quais, pelo menos, um átomo é escolhido a partir 11 de azoto, enxofre ou oxigénio, em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um -C (0)- ou átomos de enxofre num anel heterociclico podem ser oxidados a S (0) ou S(0)2. Um anel heterociclilo pode, salvo especificação em contrário, estar ligado a carbono ou azoto, a menos que a ligação através de azoto conduza a um azoto quaternário carregado.
De um modo preferido um "heterociclilo" é um anel monociclico ou biciclico fundido, saturado, parcialmente saturado ou insaturado, em que cada anel contém 5 ou 6 átomos dos quais 1 a 3 átomos são azoto, enxofre ou oxigénio, que pode, salvo especificação em contrário, estar ligado a carbono ou azoto, em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por -C(0)- ou átomos de enxofre num anel heterociclico podem ser oxidados a grupos S(0) ou S(0)2-
Exemplos e valores adequados do termo "heterociclilo" são tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2-benzoxazolinonilo, 1,1-dioxotetra-hidrotienilo, 2,4-dioxoimidazolidinilo, 2-oxo-l,3,4-(4-triazolinil) , 2-oxazolidinonilo, 5,6-di-hidrouracililo, 1.3- benzodioxolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 4-tiazolidonilo, morfolino, 2-oxotetra-hidrofuranilo, tetra-hidrofuranilo, 2.3- di-hidrobenzofuranilo, benzotienilo, isoxazolilo, tetra-hidropiranilo, piperidilo, 1-oxo-l,3-di-hidroisoindolilo, piperazinilo, tiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, tetra-hidropiranilo, 1,3-dioxolanilo, homopiperazinilo, tienilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidilo, tiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, 4-piridonilo, quinolilo e 1-isoquinolonilo. 12
De um modo preferido, o termo "heterociclilo" refere-se a anéis heterociclico monociclico com sistemas de 5 ou 6 membros, tais como isoxazolilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, morfolino, tetra-hidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, tiomorfolino, tetra-hidropiranilo, tienilo, imidazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, indolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo e piridilo.
Os exemplos preferidos de sistemas de anel biciclico de 5/6 e 6/6 incluem benzofuranilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, piridoimidazolilo, pirimidoimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, cinolinilo e naftiridinilo. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a um anel carbociclico saturado que contém entre 3 a 12 átomos de carbono, de um modo preferido entre 3 e 7 átomos de carbono. Os exemplos de cicloalquiloC3-7 incluem ciclo-heptilo, ciclo-hexilo, ciclopentilo, ciclobutilo ou ciclopropilo. De um modo preferido ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo.
Os exemplos de alquiloCi-6 incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo, terc-butilo e 2-etilo-butilo; exemplos de alquilCi-6-ΟΗ incluem hidroximetileno e hidroxietileno; exemplos de alquilCi_6-balo inclui clorometileno, fluorometileno, cloroetileno e fluoroetileno; exemplos de alceniloC2-6 incluem: etenilo, 2-propenilo, 2-butenilo ou 2-metil-2-butenilo; exemplos de alciniloC2-6 incluem: etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo ou 2-metil-2-butinilo, exemplos de -OalquiloCi_4 incluem metoxilo, etoxilo, propoxilo e terc-butoxilo; exemplos de -C (O) OalquiloCi-6 incluem metoxicarbonilo, 13 etoxicarbonilo e -NH-alquiloCi-4 incluem: terc-butiloxicarbonilo; exemplos de I 3 -N-CH2<p-CH2-CH3 -N-CHj -N-C3H7 Η He exemplos de -N-di- (alquilCi_4) : -N-CH3 ~N-C3H7 ch3 c2h5 Para evitar dúvidas, na definição de grupo ligante 'X' , o lado direito do grupo está ligado ao anel fenilo e o lado esquerdo está ligado a Ύ'. A mesma orientação aplica-se ao grupo ligante 'X1', assim o lado direito de 'X1' está ligado a Y e o lado esquerdo está ligado a 'R5' . É para ser entendido que na medida em que alguns dos compostos de Fórmula (Ilb) podem existir em formas opticamente activas ou racémicas devido a um ou mais átomos de carbono assimétricos, a invenção inclui na sua definição qualquer dessas formas opticamente activas ou racémicas que possuem a propriedade de estimular a GLK directamente ou de inibir a interacção GLK/GLKRP. A síntese de formas opticamente activas pode ser realizada através de técnicas convencionais de química orgânica bem conhecidas na técnica, por exemplo, através de síntese a partir de materiais iniciais opticamente activos ou através de resolução de uma forma racémica. É também para ser entendido que determinados compostos podem existir em formas tautoméricas e que a invenção também se refere a qualquer uma e
IH
H CHj -N-CH2-<p-CHrCH3 CH,
H 14 a todas as formas tautoméricas de compostos da invenção que activam a GLK.
Os compostos preferidos de Fórmula (Ilb) são aqueles em que se aplica um ou mais do seguinte: (4) cada X é seleccionado independentemente a partir de: -Z-, -CH=CH-Z-, -0-Z-, —C(0)- Z -, -C(0)0-Z-, -0C(0)-Z-, -C(0)-z-o-z-, -o-c(0)-z-o-z-, -s-z-, -so-z-, -so2-z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)C0-Z-, -C0N(R6)-Z-, -N (R6)-c (0)-z-o-z-, -S02N (R6)-Z-, -N(R6)S02-Z- ou -0-Z-N (R6)-Z-; de um modo preferido cada X é seleccionado a partir de: -Z-, -CH=CH-Z-, -0-Z-, -C(0)-Z-, -C(0)0-Z-, -C (0)-Z-O-Z-, -0-C (0)-Z-O-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)C0-Z-, -N (R6)-C (0)-Z-O-Z- ou -0-Z-N (R6)-Z-; de um modo mais preferido cada X é seleccionado a partir de: -Z-, -CH=CH-Z-, -0-Z-, -C(0)-Z-, -C(0)0-Z-, -C (0)-Z-O-Z-, -N (R6) -Z- ou -N(R6)C0-Z-/
De um modo muito preferido que cada X é seleccionado a partir de: -CH=CH-Z-, -0-Z- ou -C(0)-Z-. cada Z é seleccionado independentemente a partir de: uma ligação directa, -(CH2)i_2 ou um grupo da fórmula - (CH2)p-C(R6a)2- (CH2) q-, 15 em que R6a é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio e alquiloCi-4; de um modo preferido uma ligação directa, -(CH2)i-2_ ou um grupo da fórmula - (CH2) P-C (R6a) 2- (CH2) q-, em que RSa é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio e alquiloCi-4 e p e q são independentemente 0 ou 1; de um modo mais preferido uma ligação directa,-CH2- ou -C(CH3)2- cada Z1 é seleccionado independentemente a partir de: uma ligação directa, -(CH2)i-2 ou um grupo da fórmula - (CH2) P-C (R6a) 2- (CH2) q-, em que R6a é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio e alquiloCi_4; de um modo preferido uma ligação directa, -(CH2)i_2-ou um grupo da fórmula - (CH2) P-C (R6a) 2- (CH2) q-, em que R6a é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio e alquiloCi_4 e p e q são independentemente 0 ou 1; de um modo mais preferido uma ligação directa, —CH2 —, -CH2-CH (CH3) - ou -(CH2)2-; de um modo muito preferido uma ligação directa, -CH2- ou -(CH2)2- (5) Z dentro da definição de X é uma ligação directa e Z1 é um grupo da fórmula - (CH2) P-C (R6a) 2- (CH2) q- . 16 (6) cada R4 é seleccionado independentemente a partir de halo, CH3-aFa (idealmente CF3) , OCH3_aFa (idealmente OCF3) , CN, alquiloCi-6, OalquiloCi_6, COOH, C (O) OalquiloCi-6, (CH2) 0-3COOH, O (CH2) 0-3COOH, CO-fenilo, CONH2, CONH-fenilo, S02NH2, S02alquiloCi-6, OH, ou fenilo substituído opcionalmente com um ou mais grupos R5, em que R5 é seleccionado a partir de hidrogénio, alquiloCi-6 ou C (0) OalquiloCi_6;
De um modo preferido, cada R4 é seleccionado a partir de halo, CN, alquiloCi-6, OalquiloCi-6 ou COOH. (7) cada R5 é seleccionado a partir de: alquiloCi-6, fenilo, heterociclilo ou cicloalquiloC3-7;
De um modo preferido, cada R5 é seleccionado a partir de: alquiloCi-6, tetra-hidrofuranilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tienilo, 1,3-benzodioxole, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo;
De um modo muito preferido, cada R5 é seleccionado a partir de: CH3, C2H5, prop-2-ilo, tetra-hidrofuranilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo ou ciclopentilo; (8) cada X1 é seleccionado independentemente a partir de: 17 uma ligação directa, -Z-, -0-C(0)-Z-, -C(0)-0-Z-, -C(0)-Z-, -N(R6)-C(0)-Z-, -C(0)-N(R6)-Z-, -S(o2)-z-, -N(R6)S02-Z- ou -S02N (R6)-Z-;
De um modo preferido, cada X1 é seleccionado independentemente a partir de: uma ligação directa, -Z-, -0-C(0)-Z-, -C(0)-Z-, N (R6)-C (0)-Z- ou -S (02) -Z- ;
De um modo muito preferido, cada X1 é seleccionado independentemente a partir de: uma ligação directa, -CH2-, -0-C(0)-, -C(0)-, -N(CH3)-C (0)-CH2- ou -S (0) 2- ; (9) os substituintes opcionais em R5 são seleccionados independentemente a partir de: OH, CN, NH2, alquiloCi-6, OalquiloCi-6 ou halo;
De um modo preferido, os substituintes opcionais em R5 são seleccionados independentemente a partir de: OH, alquiloCi-6, OalquiloCi-6 ou halo;
De um modo muito preferido, os substituintes opcionais em R são seleccionados independentemente a partir de: OH, CH3, t-butilo, 0CH3, cloro ou fluoro; 18 (10) R3 é um heterociclilo (de um modo preferido um grupo heterociclilo contendo azoto), substituído opcionalmente com um ou mais grupos R7;
De um modo preferido, R3 é um heterociclilo seleccionado a partir do seguinte: Q C n-n <L x> s O N JSL (5 N tiazole benzotiazole tiadiazole piridina pirazina O N Ό ú o N O N piridazina pirazole furano imidazole pirimidina o o O ú_ ú a tiofeno oKazole pirinúdina tiofeno oxazole isoxazole
benzoxazole 19
De um modo mais preferido, R3 é seleccionado a partir de: tiazole, tiadiazole, piridina, pirazina, piridazina, pirazole, pirimidina, isoxazole, furano, benzotiazole, benzimidazole e benzoxazole.
De um modo mais preferido, R3 é seleccionado a partir de: tiazole, benzotiazole, tiadiazole, piridina, pirazina, piridazina, pirazole, imidazole, pirimidina, oxazole e indole.
De um modo muito preferido, R3 é seleccionado a partir de: piridina, tiazole ou tiadiazole.
Numa forma de realização adicional da invenção, R3 é seleccionado a partir de: benzotiazole, tiazole, tiadiazole, piridina, pirazina, piridazina, pirazole, pirimidina, isoxazole e furano. (11) R3 é não substituído ou é substituído com um grupo R7. (12) cada R7 é seleccionado independentemente a partir de: OH, CN, NH2, S03H, tioxo, halo, alquiloCi-6, alquilCi-6-0H, 0-alquiloCi-6, alquilCi-6-halo, (CH2) 0-3COOH, (CH2)0-3C(O)OR8, (CH2) 0-3NH (CH2) 0-3R8, (CH2) 0-3NHC (0) (CH2) 0-3R8, (CH2) o-3C (0) NH (CH2) 0-3R8 (CH2) 0-3S (0) 0-2R8, - (CH2) 0-3N (R6) SO2R8, (CH2) 0-3C (0) N (R6) S (0) 2R8 ou (CH2) 0_3heterociclilo; 20 de um modo preferido, R7 é seleccionado a partir de: OH, CN, NH2, S03H, tioxo, halo, alquiloCi-4, alquiloCi-4-ΟΗ, O-alquiloCi-4, alquilCi-4-halo, (CH2) 0-1, COOH, (CH2) 0-1 (O) OR8, (CH2)o-iNH(CH2)o-2R8, (CH2) 0-1NHC (O) (CH2)o-2R8, (CH2)o-i(0)NH(CH2)o-2R8, - (CH2) 0-2S (O) o-2R8, - (CH2) 0-1N (R6) S02R8, (CH2) 0-1C (O) N (R6) S (O) 2R8 ou (CH2) 0-iheterociclilo (de um modo preferido, o heterociclilo é seleccionado a partir de furanilo, morfolino, 5-oxo-oxadiazolilo ou tetrazolilo); de um modo mais preferido, R e seleccionado a partir de: COOH, C (0) OalquiloCi-6, (CH2) 0-iC (0) NH (CH2) 0-2R8, (CH2) 0-3C (0)NHS02-R8 ou (CH2) 0-3so2nhc (0)-R8/ de um modo muito preferido, R7 é seleccionado a partir de: COOH, C (0) 0alquiloCi-6 ou (CH2) o^C (0) NH (CH2) 0_2R8, (13) R8 é seleccionado a partir de: hidrogénio, OH, COOH, alquiloCi_6, 0-alquiloCi_6, -C (0) -O-alquiloCi-6, alquilCo-eOC (0) alquiloCi_6, N (Rê) alquiloCi-6, arilo, heterociclilo ou cicloalquiloC3-7,·
De um modo preferido, R8 é seleccionado a partir de: hidrogénio, OH, COOH, CH3, isopropilo, 2-metil-butilo, pent-3-ilo, -0-CH3, -C (0)-0-C2H5, -CH2-0-C (0) -CH3, -CH2-0-C (0)-C2H5, -C (CH3) 2-0-C (0) -CH3, NH-isopropilo, 21 N(CH3) -ch3, fenilo, isoxazolilo, tienilo, ciclopropilo ou NH-t-butilo, pirazolilo, piridilo, ciclobutilo; (14) os substituintes opcionais preferidos em R8 são seleccionados independentemente a partir de: OH, CN, NH2, halo ou alquiloCi_6;
Os substituintes opcionais mais preferidos em R são seleccionados independentemente a partir de: OH, halo ou alquiloCi_6;
Os substituintes opcionais mais preferidos em R são seleccionados independentemente a partir de: OH, cloro, fluoro e CH3.
Grupos preferidos adicionais de compostos da invenção são, em que: R3 é substituído com, pelo menos, um grupo R7 (de um modo preferido um grupo R7) ; R7 é um grupo da fórmula (CH2) 0-3NH (CH2) 0-3R8, (CH2) 0-3N (R6) S (0) 2R8 ou (CH2) 0-3heterociclilo (de um modo preferido 5-oxo-l,2,4-oxadiaxol-3-ilo ou -tetrazol-5- il) ; R3, R6 e R8 são como definidos acima num composto de Fórmula (Ilb); 22 ou um seu sal ou solvato. O sal farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido adequado de um composto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maleico. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um derivado de benzoxazinona da invenção que é suficientemente acídico é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino-terroso, por exemplo, um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amónio ou um sal com uma base orgânica que produza um catião fisiologicamente aceitável, por exemplo, um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.
Uma característica adicional da invenção é uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (Ilb) como definido acima, ou um seu sal ou solvato, conjuntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
De acordo com outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de Fórmula (Ilb), como definido acima, para utilização como um medicamento; desde que, quando R3 for 2-piridilo e X for diferente de -Z-, -C(0)-Z-O-Z-, -N ( (R6)-C(0)-Z-O-Z- ou -0-Z-N(R6)-Z-, então R3 não pode ser mono-substituído na posição 4 com um grupo R7 seleccionado a partir de COOH ou C (0) OalquiloCi-6 ·
De acordo ainda com a invenção, é proporcionado um composto de Fórmula (Ilb) para utilização na preparação de um medicamento para tratamento de uma doença mediada através da GLK, em particular diabetes tipo 2. 23 0 composto é formulado apropriadamente como uma composição farmacêutica para utilização deste modo.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um método de tratamento de doenças mediadas por GLK, especialmente diabetes, através de administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (Ilb), ou seu sal ou solvato, a um mamifero com necessidade desse tratamento. A doença especifica que pode ser tratada através do composto ou composição da invenção inclui: diminuição da glucose do sangue na Diabetes Mellitus tipo 2 sem um risco sério de hipoglicemia (e potencial para tratar tipo 1), dislipidemia, obesidade, resistência à insulina, sindrome metabólica X, tolerância à glucose alterada.
Como discutido acima, então o sistema GLK/GLKRP pode ser descrito como um alvo potencial de "Diabesidade" (de benefício tanto na Diabetes como na Obesidade). Assim, de acordo com outro aspecto da invenção é proporcionada a utilização de um composto de Fórmula (Ilb) ou seu sal ou solvato, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento combinado ou prevenção da diabetes e da obesidade.
De acordo com outro aspecto da invenção, é proporcionada a utilização de um composto de Fórmula (Ilb) , ou seu sal ou solvato, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento ou prevenção da obesidade. É também divulgado um método para tratamento combinado da obesidade e da diabetes através de administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (Ilb), ou seu sal ou solvato, a um mamifero com necessidade desse tratamento. 24 É também divulgado um método para tratamento da obesidade através de administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (Ilb), ou seu sal ou solvato, a um mamifero com necessidade desse tratamento.
As composições da invenção podem ser numa forma adequada para utilização oral (por exemplo, como comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou granulados dispersíveis, xaropes ou elixires), para utilização tópica (por exemplo, como cremes, unguentos, géis, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou um aerossol liquido), para administração por insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido) ou para administração parentérica (por exemplo, como uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intramuscular, ou como um supositório para dosagem rectal).
As composições da invenção podem ser obtidas através de processos convencionais utilizando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composições pretendidas para utilização oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, edulcorantes, aromatizantes e/ou conservantes.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação de comprimido incluem, por exemplo, diluentes inertes, tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e desintegração, tais como amido de milho ou ácido algénico; agentes de ligação, tal como amido; agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes 25 conservantes, tais como p-hidroxibenzoato de etilo ou propilo, e antioxidantes, tal como ácido ascórbico. As formulações de comprimido podem ser não revestidas ou revestidas, quer para modificar a sua desintegração e a absorção subsequente do ingrediente activo no tracto gastrointestinal, ou para melhorar a sua estabilidade e/ou aparência, num ou noutro caso, utilizando processos e agentes de revestimento convencionais bem conhecidos na técnica.
As composições para utilização oral podem ser na forma de cápsulas duras de gelatina, em que o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas moles de gelatina, em que o ingrediente activo é misturado com água ou um óleo, tal como óleo de amendoim, parafina liquida ou azeite.
As suspensões aquosas contêm geralmente o ingrediente activo na forma finamente pulverizada conjuntamente com um ou mais agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacante e goma de acácia; agentes dispersantes ou humidificadores, tais como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos (por exemplo, estearato de polioxetileno) ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol, tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos da cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol, tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais 26 derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes (tais como, p-hidroxibenzoato de etilo ou propilo, antioxidantes (tal como, ácido ascórbico), agentes corantes, agentes aromatizantes, e/ou agentes edulcorantes (tais como, sacarose, sacarina ou aspartame).
As suspensões oleosas podem ser formuladas através de suspensão do ingrediente activo num óleo vegetal (tal como, óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco) ou num óleo mineral (tal como, parafina liquida). As suspensões oleosas podem também conter um agente espessante, tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico. Podem ser adicionados agentes edulcorantes, tais como aqueles apresentados acima, e agentes aromatizantes para proporcionar uma preparação oral saborosa. Estas composições podem ser conservadas através de adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Os pós e granulados dispersiveis adequados para preparação de uma suspensão aquosa por adição de água contêm, geralmente, o ingrediente activo conjuntamente com um agente dispersante ou humidificador, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou humidificadores adequados e os agentes de suspensão são exemplificados através daqueles já mencionados acima. Também podem estar presentes excipientes adicionais, tais como agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes.
As composições farmacêuticas da invenção podem também ser na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina liquida, ou uma mistura de qualquer um destes. Os agentes emulsionantes adequados podem ser, por exemplo, gomas de ocorrência natural, tais como goma de 27 acácia ou goma tragacante, fosfatídeos de ocorrência natural, tais como feijão de soja, lecitina, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol (por exemplo monooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, tal como monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões podem também conter agentes edulcorantes, aromatizantes e conservantes.
Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, tais como glicerol, propilenoglicol, sorbitol, aspartame ou sacarose, e podem também conter um agente demulcente, conservante, aromatizante e/ou corante.
As composições farmacêuticas podem também ser na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injectável estéril que pode ser formulada de acordo com processos conhecidos, utilizando um ou mais dos agentes dispersantes ou humidificadores apropriados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. Uma preparação injectável estéril pode também ser uma solução ou suspensão estéril injectável, num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, uma solução em 1,3-butanodiol.
As composições para administração por inalação podem ser na forma de um aerossol pressurizado convencional organizado para dispensar o ingrediente activo como um aerossol contendo quer sólido finamente dividido ou gotas de liquido. Podem ser utilizados propulsores de aerossol convencionais, tais como hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos fluorados voláteis e o dispositivo de aerossol é convenientemente organizado para dispensar uma quantidade calibrada de ingrediente activo.
Para mais informação sobre a formulação, o leitor é remetido para o Capitulo 25.2 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal 28
Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. A quantidade de ingrediente activo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma única forma de dosagem vai necessariamente variar dependendo do hospedeiro tratado e da via de administração particular. Por exemplo, uma formulação pretendida para administração oral a seres humanos conterá de um modo geral, por exemplo, desde 0,5 mg a 2 g de agente activo combinado com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes que podem variar a partir de cerca de 5 a cerca de 98 por cento em peso da composição total. As formas de dosagem unitária conterão geralmente cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um activo ingrediente. Para mais informação sobre Vias de Administração e Regimes de Dosagem o leitor é remetido para o Capitulo 25.3 no Volume 5 de Comprehensive Chemistry Medicinal (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 . O tamanho da dose para fins terapêuticos ou profilácticos de um composto da Fórmula (Ilb) irá naturalmente variar de acordo com a natureza e gravidade dos estados, da idade e sexo do animal ou doente e da via de administração, de acordo com princípios bem conhecidos da medicina.
Ao utilizar um composto da Fórmula (Ilb) para fins terapêuticos ou profilácticos, este será geralmente administrado de modo que seja recebida uma dose diária na gama, por exemplo, de 0,5 mg a 75 mg por kg de peso corporal, se necessário administrado em doses divididas. Em geral, são administradas doses mais baixas quando é utilizada uma via parentérica. Assim, por exemplo, para administração intravenosa, será utilizada geralmente uma dose na gama, por exemplo, de 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal. Do mesmo modo, para administração por 29 inalação, será utilizada uma dose na gama, por exemplo, de 0,5 mg a 25 mg por kg de peso corporal. Contudo, é preferida a administração oral. A elevação da actividade da GLK aqui descrita pode ser aplicada como uma única terapia ou pode envolver, para além do objectivo da presente invenção, uma ou mais outras substâncias e/ou tratamentos. Tal tratamento conjunto pode ser realizado através de administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. O tratamento simultâneo pode ser num único comprimido ou em comprimidos separados. Por exemplo, no tratamento da diabetes mellitus, a quimioterapia pode incluir as seguintes categorias principais de tratamento: 1) Insulina e análogos da insulina; 2) Secretagogos de insulina, incluindo sulfonilureias (por exemplo, glibenclamida, glipizida) e reguladores de glucose prandial (por exemplo repaglinida, nateglinida); 3) Agentes sensibilizadores de insulina, incluindo agonistas PPARg (por exemplo, pioglitazona e rosiglitazona); 4) Agentes que suprimem a saida de glucose hepática (por exemplo, metformina). 5) Agentes concebidos para reduzir a absorção de glucose do intestino (por exemplo, acarbose); 6) Agentes concebidos para tratar as complicações da hiperglicemia prolongada; 7) Agentes antiobesidade (por exemplo, sibutramina e orlistato); 30 8) Agentes antidislipidemia, tais como, inibidores da HMG-CoA reductase (estatinas, e. g., pravastatina); Agonistas PPARa (fibratos, e. g., gemfibrozil); sequestradores de ácido biliar (colestiramina); inibidores da absorção de colesterol (estanóis vegetais, inibidores sintéticos); inibidores da absorção de ácido biliar (IBATi) e ácido nicotinico e análogos (niacina e formulações de libertação lenta); 9) Agentes anti-hipertensivos, tais como, bloqueadores β (e. g., atenolol, inderal); inibidores de ACE (e. g., lisinopril); Antagonistas de cálcio (e. g., nifedipina); Antagonistas do receptor de angiotensina (e. g., candesartan), antagonistas α e agentes diuréticos (e. g., furosemida, benzotiazida); 10) Moduladores da hemeostasia, tais como, antitrombóticos, activadores da fibrinólise e agentes antiplaquetários; antagonistas da trombina; inibidores do factor Xa; inibidores do factor Vila); agentes antiplaquetários (e. g., aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina e análogos de baixo peso molecular, hirudina) e varfarina; e 11) Agentes anti-inflamatórios, tais como, fármacos anti-inflamatórios não esteróides (e. g., aspirina) e agentes anti-inflamatórios esteróides (e. g., cortisona) .
De acordo com outro aspecto da presente invenção são proporcionados compostos individuais produzidos como produtos finais no Exemplos apresentados abaixo, e seus sais, solvatos e pro-fármacos. 31
Um composto da invenção, ou um seu sal, pode ser preparado através de qualquer processo conhecido por ser aplicável à preparação desses compostos ou de compostos estruturalmente relacionados. Esses processos são ilustrados através dos seguintes esquemas representativos (Vias 1-18), em que os grupos variáveis têm qualquer dos significados definidos para a fórmula (Ilb), salvo referência em contrário. Os grupos funcionais podem ser protegidos e desprotegidos utilizando métodos convencionais. Para exemplos de grupos protectores, tais como grupos protectores de amino e ácido carboxilico (assim como meios de formação e eventual desprotecção), ver T.W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Sintesis", Segunda Edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1991. A condensação de um ácido com um amina heterociclica (Via 1) é utilizada na preparação de compostos da invenção ou na preparação de intermediários para os produtos finais. Um ou mais reacções adicionais (tal como, hidrólise de éster, Vias 2a e 2b) podem ser depois realizadas nestes intermediários. A reacção de formação de amida (Via 1) é melhor realizada através do cloreto de ácido, que é geralmente preparado utilizando cloreto de oxalilo. Contudo, podem também ser utilizados métodos alternativos para a formação de cloreto de ácido (tal como, trifenilfosfina ligada a resina com tetracloreto de carbono e diclorometano). Adicionalmente, podem ser utilizados métodos alternativos de formação de ligação amida (tal como um agente de acoplamento peptídico, tal como EDC ou HATU, com ou sem aditivos, tais como DIPEA ou DMAP).
As vias preparativas restantes (Via 2-18) consistem em manipulação adicional do composto com a ligação amida no lugar. Mais vias preparativas são sumariadas nas Vias 19-29. Os exemplos das vias 1-29 são proporcionados nos exemplos abaixo. Os reagentes e as condições dadas são apenas para fins 32 ilustrativos e podem geralmente ser utilizados métodos alternativos.
Via 1 Het-NH2 OrV* H CHjCIj u THF/Py RH (0 (ϋ)
Outras reacções de formação de amida incluem: la: Cloreto de oxalilo na presença de um solvente ou base adequado; lb: reagentes de acoplamento, tais como HATU ou EDAC, na presença de um solvente ou base adequado; e lc: P0C13/Piridina, de acordo com Dirk T.S. Rijkers, Hans P.H.M. Adams, H. Coenraad
Hemker, Godefridus I. Tesser; Tetrahedron, 1995, 51(41), pp 11235-11250.
Via 2a e 2b 33
Via 3
Cl NHMe
R
RNH2
R
Via 4
Via 5 34
Via 7b 35 r
Via 8 Ο nh2
N N
R
H
CH3
Via 9
36 ο
Ν Ν Η ΝΗ,
χτ'ττ Ν Ν Η Η Η
Via 11 0.V jo.
Hl
Ν' % μ tfa
CK η
Ν Ν II ο ΐ Ν Ν II ο 1 CK Ώ
Ο.
αχNj>
Via 1 . τ-/?Λ
Via 12 37
Via 14 38
Via 16
Via 18 39
Via 20
Via 21 40
Via 22
Via 24 41
Via 25
42
Os processos para a síntese de compostos de Fórmula (Ilb) são proporcionados como uma característica adicional da invenção. Assim, de acordo com um aspecto adicional da invenção é proporcionado um processo para a preparação de um composto de Fórmula (Ilb) que compreende: 43 (a) reacção de um composto de Fórmula (Illa) com um composto de Fórmula (Illb),
Fórmula (Hla) Formula (Illb) em que X1 é um grupo abandonante; ou (b) para compostos de Fórmula (Ilb) em que R3 é substituído com - (CH2) 0-3COOH, a desprotecção de um composto de Fórmula (IIIc),
em que P1 é um grupo protector; (c) reacção de um composto de Fórmula (Illd) com um composto de Fórmula (Ille), 44
Η ο X*
alquilcC^'
X
Formula (Ille)
Formula (Illd) em que X' e X" compreendem grupos que quando feitos reagir conjuntamente formam o grupo X; (d) para um composto de Fórmula (Ilb) em que X ou X1 é -SO-Z- ou -S02-Z-, a oxidação do composto correspondente de Fórmula (Ilb) em que X ou X1 são respectivamente -S-Z-; (e) reacção de um composto de Fórmula (Illf) com um composto de Fórmula (Illg),
X
Formula (Illf) Fórmula (Illg) em que X2 é um grupo abandonante; e posteriormente, se necessário: i) converter um composto de Fórmula (Ilb) num outro composto de Fórmula (Ilb); ii) remover quaisquer grupos protectores; 45 iii) formar um seu sal ou solvato. As condições de reacção específicas para as reacções acima são como se seguem:
Processo a) - como descrito acima para a Via 1);
Processo b) - como descrito acima para a Via 2);
Processo c) - os exemplos deste processo são como se seguem: (i) para formar um grupo quando X for -0-Z-, X' for um grupo de fórmula HO-Z- e X" for um grupo abandonante (alternativamente X' é um grupo de fórmula L2-Z-, em que L2 é um grupo abandonante, e X" é um grupo hidroxilo), os compostos de Fórmula (Illd) e (Ille) são feitos reagir conjuntamente num solvente adequado, tal como DMF ou THF, com uma base, tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio, a uma temperatura na gama de 0 a 100°C, opcionalmente utilizando catálise metálica, tal como paládio sobre carbono ou iodeto cuproso; (ii) para formar um grupo quando X for N(R6)-Z-, X' for um grupo de fórmula H-(R6)N-Z-e X" for um grupo abandonante (alternativamente X' é um grupo de fórmula L2-Z-, em que L2 é um grupo abandonante, e X" é um grupo ou fórmula -N (R6)-H), os compostos de Fórmula (Illd) e (Ille) são feitos reagir conjuntamente num solvente adequado, tal como THF, um álcool ou acetonitrilo, utilizando um agente redutor, tal 46 como cianoboro-hidreto de sódio ou tris-acetoxiboro-hidreto de sódio à temperatura ambiente; (iii) para formar um grupo quando X for -S02N (R6)-Z-, X' for um grupo de fórmula H-N(R6)-Z-, em que L2 é um grupo abandonante, e X" for um grupo sulfonilo activado, tal como um grupo de fórmula -S02-C1, os compostos de fórmula (Illd) e (Ille) são feitos reagir conjuntamente num solvente adequado, tal como cloreto de metileno, THF ou piridina, na presença de uma base, tal como trietilamina ou piridina, à temperatura ambiente; (iv) para formar um grupo quando X for -N (Rs) S02-Z-, X' for um grupo sulfonilo activado, tal como um grupo de fórmula C1-S02-Z- e X" for um grupo de fórmula -N (R6) -L2, em que L2 é um grupo abandonante, os compostos de Fórmula (Illd) e (Ille) são feitos reagir conjuntamente num solvente adequado, tal como cloreto de metileno, THF ou piridina, na presença de uma base, tal como trietilamina ou piridina, à temperatura ambiente; (v) para formar um grupo quando X for -C (0) N (R6)-Z-, X' for um grupo de fórmula H-N(R6)-Z-, em que L2 é um grupo abandonante, e X" for um grupo carbonilo activado, tal como um grupo de fórmula -C(0)-C1, os compostos de fórmula (Illd) e (Ille) são feitos reagir conjuntamente num solvente adequado, tal como 47 THF ou cloreto de metileno, na presença de uma base, tal como trietilamina ou piridina, à temperatura ambiente; (vi) para formar um grupo quando X for -N (R6) C (O)-Z-, X' for um grupo carbonilo activado, tal como um grupo de fórmula Cl-C(0)-Z e X" for um grupo de fórmula -N (R6) -L2, em que L2 é um grupo abandonante, os compostos de Fórmula (Illd) e (Ille) são feitos reagir conjuntamente num solvente adequado, tal como THF ou cloreto de metileno, na presença de uma base, tal como trietilamina ou piridina, à temperatura ambiente; (vii) para formar um grupo quando X for -CH=CH-Z-, pode ser utilizada uma reacção de Wittag ou uma reacção de Wadsworth-Emmans.Homer. Por exemplo, X' termina num grupo aldeído e Y-X" é um derivado do fosfina de fórmula Y-C“H-P+PH3 que pode ser feito reagir conjuntamente num base forte, tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio, num solvente adequado, tal como THF, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 100°C.
Processo d) - a oxidação de um composto de Fórmula (I) , em que X ou X1 é -S-Z- é bem conhecida na técnica, por exemplo, a reacção com ácido metacloroperbenzóico (MCPBA) na presença de um solvente adequado, tal como diclorometano, à temperatura ambiente. Se for utilizado um excesso 48 de MCPBA, é obtido um composto de Fórmula (I) em que X é -S (02) - .
Processo e) - a reacção de um Fórmula (Illf) com um composto de Fórmula (Illg) pode ser realizada num solvente polar, tal como DMF, ou num solvente não polar, tal como THF, com uma base forte, tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio, a uma temperatura entre 0 e 100°C, utilizando opcionalmente catálise metálica, tal como paládio sobre carbono ou iodeto cuproso.
Durante o processo de preparação, pode ser vantajoso utilizar um grupo protector para um grupo funcional dentro de R2. Os grupos protectores podem ser removidos através de qualquer método conveniente como descrito na literatura ou conhecido do químico especialista, como apropriado para a remoção do grupo protector em questão, sendo esses métodos escolhidos de modo e efectuar a remoção do grupo protector com distúrbio minimo de grupos noutras partes da molécula.
Os exemplos específicos de grupos protectores são apresentados abaixo por questão de conveniência, em que "inferior" significa que o grupo a que é aplicado tem, de um modo preferido, 1-4 átomos de carbono. Será entendido que estes exemplos não são exaustivos. Quando são apresentados abaixo exemplos específicos de métodos para a remoção de grupos protectores estes não são igualmente exaustivos. A utilização de grupos protectores e métodos de desprotecção não mencionados especificamente, está naturalmente dentro do âmbito da invenção.
Um grupo protector de carboxilo pode ser o resíduo de um álcool alifático ou aralifático formador de éster ou de um silanol formador de éster (o referido álcool ou silanol contém, 49 de um modo preferido, 1-20 átomos de carbono) . Os exemplos de grupos protectores de carboxilo incluem grupos alquilo(Cl-12) de cadeia linear ou ramificada (e. g., isopropilo, t-butilo); grupos alcoxilo inferior alquilo inferior (e. g., metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo; grupos aciloxilo alifático alquilo inferior, (e. g., acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo) ; grupos alcoxicarboniloxilo inferior alquilo inferior (e. g., 1-metoxicarboniloxietilo, 1-etoxicarboniloxietilo); grupos alquilo inferior arilo (e. g., p-metoxibenzilo, o-nitrobenzilo, p-nitrobenzilo, benzidrilo e ftalidilo); grupos tri (alquilo inferior)sililo (e. g., trimetilsililo e t-butildimetilsililo) ; grupos tri(alquilo inferior) sililo alquilo inferior (e. g., trimetilsililetilo); e grupos alcenilo(C2-6) (e. g., alilo e viniletilo).
Os métodos particularmente apropriados para a remoção de grupos protectores de carboxilo incluem, por exemplo, hidrólise catalizada com metal ou enzimaticamente.
Os exemplos de grupos protectores de hidroxilo incluem grupos alcenilo inferior (e. g., alilo); grupos alcanoilo inferior (e. g., acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (e. g., t-butoxicarbonilo); grupos alceniloxicarbonilo inferior (e. g., aliloxicarbonilo); grupos arilo alcoxicarbonilo inferior (e. g., benzoiloxicarbonilo, p-metoxibenziloxicarbonilo, o-nitrobenziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo); grupos trialquilo inferior/arilsililo (e. g., trimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo); grupos arilo alquilo inferior (e. g., benzilo); e grupos triarilo alquilo inferior (e. g., trifenilmetilo).
Os exemplos de grupos protectores de amino incluem formilo, grupos aralquilo (e. g., benzilo e benzilo substituído, e. g., 50 12-metoxibenzilo, nitrobenzilo e 2,4-dimetoxibenzilo, e trifenilmetilo); grupos di-12-anisilmetilo e furilmetilo; grupos alcoxicarbonilo inferior alceniloxicarbonilo inferior alcoxicarbonilo inferior p-metoxibenziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo; (e. g., t-butoxicarbonilo); (e. g., aliloxicarbonilo); arilo (e. g., benziloxicarbonilo, o-nitrobenziloxicarbonilo, trialguilsililo (e. g., trimetilsililo e t-butildimetilsililo) / alquilideno (e. g., metilideno)/ grupos benzilideno e benzilideno substituido.
Os métodos apropriados para a remoção de grupos protectores de hidroxilo e amino incluem, por exemplo, hidrólise catalizada com ácido, base, metal ou enzimaticamente, ou fotoliticamente para grupos, tais como o-nitrobenziloxicarbonilo, ou com iões fluoreto para grupos sililo.
Os exemplos de grupos protectores para grupos amida incluem aralcoximetilo (e. g., benziloximetilo e benziloximetilo substituido); alcoximetilo (e. g., metoximetilo e trimetilsililetoximetilo); trialquilo/arilsililo (e. g., trimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo); trialquilo/arilsililoximetilo (e. g., t-butildimetilsililoximetilo, t-butildifenilsililoximetilo); 4-alcoxifenilo (e. g., 4-metoxifenilo); 2,4-di(alcoxi)fenilo (e. g., 2,4-dimetoxifenilo); 4-alcoxibenzilo (e. g., 4-metoxibenzilo); 2,4-di(alcoxi)benzilo (e. g., 2,4-di(metoxi)benzilo); e alc-l-enilo (e. g., alilo, but-l-enilo e vinilo substituido, e. g., 2-fenilvinilo).
Os grupos aralcoximetilo podem ser introduzidos no grupo amida fazendo reagir o último grupo com o cloreto de aralcoximetilo apropriado, e removidos através de hidrogenação catalítica. Os grupos alcoximetilo, trialquilo/arilsililo e 51 trialquilo/sililoximetilo podem ser introduzidos fazendo reagir a amida com o cloreto apropriado e removidos com ácido; ou no caso dos grupos contendo sililo, iões fluoreto. Os grupos alcoxifenilo e alcoxibenzilo são introduzidos convenientemente através de arilação ou alquilação com um halogeneto apropriado e removidos através de oxidação com nitrato cérico de amónio. Finalmente, os grupos alc-l-enilo podem ser introduzidos fazendo reagir a amida com o aldeido apropriado e removidos com ácido.
Os seguintes exemplos são para fins ilustrativos e não pretendem limitar o âmbito deste pedido. Cada composto exemplificado representa um aspecto particular e independente da invenção. Nos seguintes Exemplos não limitativos, salvo referência em contrário: (i) as evaporações foram realizadas por evaporação rotativa in vacuo e os procedimentos de processamento foram realizados após remoção de sólidos residuais, tais como agentes de secagem, por filtração; (ii) as operações foram realizadas à temperatura ambiente, isto é, na gama de 18-25 °C e sob uma atmosfera de um gás inerte, tal como árgon ou azoto; (iii) os rendimentos são dado para a ilustração apenas e são não necessariamente o máximo atingível; (iv) as estruturas dos produtos finais da Fórmula (I) foram confirmadas por técnicas de ressonância magnética nuclear (geralmente de protão) (RMN) e espectroscopia de massa; os valores do deslocamento químico da ressonância magnética do protão foram medidos na escala delta e as multiplicidades do pico são mostradas como se segue: s, singuleto; d, dupleto; 52
ADDP DCM DEAD DIAD DIPEA DMSO DMF DtAD EDAC/EDC HATU LCMS MPLC t, tripleto; m, multipleto; br, largo; q, quarteto, quin, quinteto; (v) os intermediários não foram geralmente totalmente caracterizados e a pureza foi avaliada através de cromatografia de camada fina (TLC), cromatografia liquida de elevado desempenho (HPLC), análise de infra-vermelho (IV) ou de RMN; (vi) a cromatografia foi realizada em silica (Silica gel 60 da Merck, 0,040-0,063 mm, malha 230-400); e (vi) os cartuchos Biotage referem-se a cartuchos de sílica pré-embalados (de 40 g até 400 g) , eluídos utilizando um sistema de bomba e colector de fracções biotage; Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, Reino Unido.
Abreviaturas azodicarbonil)dipiperidina; diclorometano; dietildiazocarboxilato; azodicarboxilato de di-i-propilo; diisopropietilamina dimetilsulfóxido ; dimetilformamida; azodicarboxilato de di-t-butilo; cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida; hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν'-tetrametilurónio; cromatografia líquida/espectroscopia de massa; cromatografia líquida de pressão média; 53 ΤΑ
THF temperatura ambiente; e tetra-hidrofurano. Métodos genéricos para alquilação de ésteres de mono- e di- hidroxibenzoato:
Os seguintes métodos genéricos de alquilação são referidos nos Exemplos abaixo.
Método Genérico A - sintese de diéters simétricos (RI = R2)
Foi dissolvido 3,5-di-hidroxibenzoato de metilo (74,1 g, 0,44 M) em dimetilformamida (400 mL), adicionado carbonato de potássio (152 g, 1,10 M), agitado durante 15 min, depois adicionado cloreto de 2-clorobenzilo (117 mL, 0,92 M) e aquecido a 100 °C sob uma atmosfera de árgon. Após 3 h, a mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada in vacuo, diluida com água (800 mL) , extraida com acetato de etilo (2x600 mL). Os extractos orgânicos foram lavados com solução salina (300 mL), secos (MgS04) , filtrados, concentrados 54 in vacuo para produzir um óleo castanho que foi triturado com éter dietilico/iso-hexano para produzir o composto (a) como um sólido esbranquiçado (195 g, 100%); RMN de 1H (d6-DMSO, valores δ): 3,81 (3H, s) ; 5,18 (4H, s) ; 6,98 (1H, m) ; 7,16 (1H, d); 7,36 (4H, m) ; 7,50 (2H, m) ; 7,58 (2H, m) . Método Genérico B - síntese de diéteres assimétricos (RI =/R2)
OMe CC»|X>StÍO (b)
Foi dissolvido 3,5-di-hidroxibenzoato de metilo (16,8 g, 0,1 mol) em dimetilformamida (180 mL), adicionado carbonato de potássio pulverizado (27,6 g, 0,2 mol), seguido por 2-iodopropano (10 mL, 0,1 mol), e a suspensão resultante agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon. A mistura de reacção foi diluída com água (11) e extraída com éter dietílico (2x200 mL) . Os extractos orgânicos foram lavados sequencialmente com água e solução salina, secos (MgS04) , filtrados e concentrados in vacuo para produzir um óleo dourado claro que foi triturado com tolueno e filtrado para remover material inicial de éter que não reagiu. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo cromatografado (cartuchos Biotage 2x90 g, eluindo com iso-hexano contendo acetato de etilo (10% v/v aumentando para 15% v/v) para produzir 3-hidroxi-5-isopropiloxibenzoato de metilo como um sólido incolor (5,3 g, 25%); RMN de 1H (d6-DMSO, valores δ): 1,2 (6H, d); 3,8 (3H, s); 55 4,6 (1Η, hept) ; 6,55 (1H, m) ; 6,85 (1H, m) ; 6,95 (1H, m) ; 9,8 (1H, s) .
Foi dissolvido 3-hidroxi-5-isopropiloxibenzoato de metilo (1,5 g, 7,2 inmol) em dimetilformamida (10 mL) , adicionado carbonato de potássio (2,5 g, 18 mmol), seguido por 2- bromobutano (1,2 mL, 11 mmol), e a suspensão resultante agitada durante 7 horas a 80 °C sob uma atmosfera de árgon. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com hexano/acetato de etilo (1:1 v/v) e lavada sequencialmente com água e solução salina, seca (MgS04) , filtrada e concentrada in vacuo para produzir um óleo incolor que foi cromatografado (coluna flash em sílica (20 g) , eluindo com iso-hexano contendo acetato de etilo (5% v/v) para produzir 3- (2-butiloxi)-5-isopropiloxibenzoato de metilo como um óleo incolor (1,06 g) ; RMN de 1H (d6-DMSO, valores δ): 0,9 (3H, t) ; 1,2 (3H, d + 6H, d); 1,6 (2h, m) ; 3,85 (3H, s) ; 4,4 (1H, hept); 4,55 (1H, hept); 6,7 (1H, m) ; 7,0 (2H, m) ; m/z 267 (M+H) + . Método Genérico C - síntese de diéteres assimétricos (RI =/R2): 56
OMe
Corposto (c)
Foi dissolvido 3-hidroxi-5-isopropiloxibenzoato de metilo (0,5 g, 2,4 mmol) em diclorometano (10 mL) e arrefecido até 0 °C enquanto se agitava sob uma atmosfera de árgon; a solução foi tratada sequencialmente com trifenilfosfina (Apoiada em polímero, 1,19 g, 3,6 mmol), álcool furfurílico (0,23 mL, 2,7 mmol) e azodicarboxilato de di-t-butilo (DtAD, 0,082 g, 3,5 mmol) adicionados, gota a gota, em diclorometano (4 mL) , e a solução resultante agitada durante 1,5 hora. A reacção foi monitorizada através de HPLC e foram adicionados mais reagentes até o fenol inicial ser consumido - os reagentes totais adicionados foram trifenilfosfina (Apoiada em polímero, 2,38 g, 3 eq) , álcool furfurílico (0,53 mL, 2,5 eq) e DtAD (1,64 g, 3 eq) . A mistura de reacção foi concentrada in vacuo e purificada através de cromatografia (coluna flash em sílica, eluindo com iso-hexano contendo acetato de etilo (5% v/v) para produzir 3-(2-furilmetoxi)-5-isopropiloxibenzoato de metilo como um óleo incolor, (0,225 g); RMN de 1H (d6-DMSO, valores δ): 1,25 (6H, d); 3,85 (3H, s); 4,65 (1H, hept) ; 5,1 (2H, s) ; 6,45 (1H, m) ; 6,6 (1H, m); 6,85 (1H, m); 7,05 (1H, m) ; 7,15 (1H, m) 7,75 (1H, m). Método Genérico D - síntese de diéteres assimétricos: 57 'V' ο 'V' ο ο.
OMe
Ccnposto (d)
Foi adicionado azodicarboxilato de di-i-propilo (DIAD, 0,74 mL, 3,7 mM) a (5-isopropoxi-3-metanol)-benzoato de metilo (0,56 g, 2,5 mM) , trifenilfosfina (0,98 g, 3,7 mM) e 2-fluorofenol (0,24 mL, 2,7 mM) em DCM (40 mL) sob árgon à temperatura ambiente. Após 10 minutos, foi concentrado, purificado em sílica gel (10-15% de EtOAc/iso-hexano) para produzir o composto do título como um óleo amarelo claro, que solidificou sob alto vácuo (0,71 g, 90%); RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO) : 1,26 (d, 6H) , 3,82 (s, 3H) , 4,64 (m, 1H) , 5,21 (s, 2H) , 6,92 (m, 1H) , 7,09 (m, 1H) , 7,16-7,26 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,58 (s, 1H).
Os métodos genéricos acima são apenas para fins ilustrativos; deve ser entendido que as condições alternativas que podem ser opcionalmente utilizadas incluem: a utilização de solventes alternativos (tais como, acetona ou tetra-hidrofurano) , estequiometrias alternativas de reagentes, temperaturas de reacção alternativas e métodos alternativos de purificação.
Todos os dados analíticos (RMN e/ou EM) foram consistentes com as estruturas propostas.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA A 58
Via 1: 2-[3,5-Di-(2-clorobenziloxi)benzoil)amino]-tiazole
Foi adicionada diisopropiletilamina (DIPEA, 0,34 mL, 2,0 mM), depois N,N-dimetilaminopiridina (DMAP, 12 mg, 0,1 mM) a uma solução de 2-aminotiazole (0,10 g, 1,0 mM) e cloreto de ácido 3,5-di-(2-clorobenziloxi)benzóico (0,42 g, 1,0 mM) em diclorometano (10 mL) sob árgon à temperatura ambiente. Após 80 min, a mistura de reacção foi filtrada, lavada com diclorometano e seca sob alto vácuo para produzir o composto do titulo como um sólido incolor (0,20 g, 41%); RMN de 2Η δ (d6-DMSO) : 5,24 (4H, s); 6,93 (1H, s) ; 7,26 (1H, d); 7,36-7,43 (6H, m) ; 7,50 (2H, m) ; 7,55 (1H, d); 7,61 (2H, m) ; 12,60 (1H, br s) .
As condições alternativas que podem ser opcionalmente utilizadas incluem: utilização de um solvente alternativo, tal como tetra-hidrofurano; utilização de piridina como solvente, com ou sem a adição de DMAP ou DIPEA; dissolver o componente de cloreto de ácido no solvente de escolha, e adicionar-lhe o componente de amina. O material inicial de cloreto de ácido 3,5-Di-(2- clorobenziloxi)benzóico requerido, composto(c), foi preparado como se segue: 59
Cccnposto (a)
Foi dissolvido 3,5-di-hidroxibenzoato de metilo (74,1 g, 0,44 M) em dimetilformamida (400 mL), adicionado carbonato de potássio (152 g, 1,10 M), agitado durante 15 min, depois adicionado cloreto de 2-clorobenzilo (117 mL, 0,92 M) e aquecido a 100 °C sob uma atmosfera de árgon. Após 3 h, a mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada in vacuo, diluida com água (800 mL) , extraida com acetato de etilo (2x600 mL). Os extractos orgânicos foram lavados com solução salina (300 mL), secos (MgS04) , filtrados, concentrados in vacuo para produzir um óleo castanho que foi triturado com éter dietílico/iso-hexano para produzir o composto (a) como um sólido esbranquiçado (195 g, 100%); RMN de 1H (d6-DMSO, valores δ): 3,81 (3H, s) ; 5,18 (4H, s) ; 6,98 (1H, m) ; 7,16 (1H, d); 7,36 (4H, m) ; 7,50 (2H, m) ; 7,58 (2H, m) .
Composto (b)
Foi adicionado hidróxido de sódio 2 M (700 mL, 1,40 M) a uma solução de composto (a), 3,5-di-(2-clorobenziloxi)benzoato de metilo (195 g, 0,45 M) em metanol (600 mL)/tetra-hidrofurano (150 mL) e agitado durante 6 h a 55 °C. Os orgânicos foram depois removidos in vacuo, acidificados a pH 3-4 com ácido 60 clorídrico concentrado, o precipitado filtrado, lavado com água e seco sob alto vácuo a 60 °C. O composto (b) foi obtido como um sólido incolor (2/3NaCl)(199 g, 100%); RMN de 2Η (d6-DMSO, valores δ): 5,18 (4H, s) ; 6,93 (1H, m) ; 7,15 (1H, d); 7,37 (4H, m) ; 7,49 (2H, m) ; 7,58 (2H, m) .
Foi adicionado cloreto de oxalilo (7,91 mL, 91 mM) a uma suspensão de composto (b) , ácido 3,5-di-(2- clorobenziloxi)benzóico.2/3NaCl (18,3 g, 45,4 mM) em diclorometano (500 mL) contendo dimetilformamida (4 gotas) sob árgon à temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura de reacção foi filtrada sob árgon, concentrada in vacuo depois submetida a azeotropia com tolueno (2x) para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado (17,5 g, 100%); RMN de 1H (d6-DMSO, valores δ): 5,18 (4H, s) ; 6,94 (1H, m) ; 7,16 (1H, d); 7,35 (4H, m) ; 7,50 (2H, m) ; 7,58 (2H, m) . 61
EXEMPLO DE REFERÊNCIA B
Via_2a:_ácido_2- [3,5-di- (2-clorobenziloxi)benzoil] - aminotiazole-5-carboxílico
Uma solução de 2-[3,5-di-(2-clorobenziloxi)benzoil]-aminotiazole-5-carboxilato de etilo (158 mg, 0,28 mmol) em THF (2 mL) foi tratada com solução de hidróxido de sódio (0,57 mL de 2 M, 1,4 mmol), e a reacção agitada a 40-50 °C, até ser obtida hidrólise completa (com monitorização por TLC, tempo aproximado de reacção de 2 h). A solução resultante foi arrefecida, diluída com água (5 mL) e acidificada até pH 1 utilizando HC1 conc. O precipitado assim formado foi removido por filtração, lavado (água) e seco para produzir o composto do titulo como um sólido incolor, 130 mg, RMN de 2Η δ (de-DMSO) : 5,25 (4H, s) ; 7,0 (1H, s); 7,4 (6H, m) ; 7,5 (2H, m) ; 7,6 (2H, m) ; 8,2 (1H, d). O material inicial requerido foi preparado através de uma via análoga àquela apresentada no Exemplo A. 62
EXEMPLO DE REFERÊNCIA C
Via_2b:_ácido_[3,5-di- (2-clorobenziloxi) benzoil] - aminobenzeno-3-carboxílico
Uma suspensão de [3,5-di-(2-clorobenziloxi)benzoil]-aminobenzeno-3-carboxilato de metilo (455 mg, 1,04 mmol) em THF foi tratada com solução de hidróxido de sódio (0,85 mL de 2 M, 1,7 mmol), e a reacção agitada à temperatura ambiente, com monitoração por TLC. Metanol (3 gotas) e mais adições de solução de hidróxido de sódio (2 x 0,85 mL de 2 M, 3,4 mmol) foram realizadas, até ser obtida hidrólise completa. A solução resultante foi diluída com água (30 mL) e acidificada a pH 1 (HC1 a 2 M) ; o precipitado assim formado foi removido por filtração, lavado (água) e seco para produzir o composto do título como um sólido incolor, 328 mg, RMN de 1H δ (d6-DMSO) : 5,25 (4H, s); 7,0 (1H, s) ; 7,4 (6H, m) ; 7,5 (2H, m) ; 7,6 (2H, m) ; 8,2 (1H, d) . O material inicial de éster metílico reguerido foi preparado através de um método análogo àquele apresentado no Exemplo A.
EXEMPLO DE REFERENCIA D 63
Via 3: 2-[3,5-Di-(2-clorobenziloxi)benzoil]amino-4- metilaminometiltiazole
Foi dissolvido 2-[3,5-di-(2-clorobenziloxi)benzoil)amino]-4-clorometiltiazole (56 mg, 0,10 mM) em 33% de metilamina em álcool desnaturado (4 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo, triturada com metanol, filtrada e seca sob alto vácuo para produzir o composto do titulo como um sólido incolor (30 mg, 57%); RMN de 2Η (d6-DMSO, valores δ): 2,63 (3H, m); 4,16 (2H, m); 5,24 (4H, s); 6,99 (1H, s) / 7,38-7,44 (7H, m) ; 7,52 (2H, m) ; 7,62 (2H, m) ; 9,06 (1H, br s) ; 12,75 (1H, br s) .
Foi preparado 2-[3,5-di-(2-clorobenziloxi)benzoil)amino]-4-clorometiltiazole a partir de cloreto de 3,5-di-(2- clorobenziloxi)benzoílo (preparado de acordo com o método descrito no Exemplo A) e 2-amino-4-clorometiltiazole (JACS, 1946, 68, 2155; preparado através da via 1, descrita no Exemplo A) .
EXEMPLO DE REFERENCIA E 64
Via 4: 2-[3,5-Di-(2-clorobenziloxi)benzoil)amino]-6- aminobenzotiazole
Foi dissolvido 2-[3,5-di-(2-clorobenziloxi)benzoil)amino]-6-nitrobenzotiazole (235 mg, 0,40 mM) em acetato de etilo (40 mL), etanol (20 mL) e dimetilformamida (5 mL) . Foi adicionado 5% de paládio sobre carbono (46 mg) sob uma atmosfera de árgon, depois a mistura de reacção foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 16 h. A mistura de reacção foi filtrada através de celite, concentrada in vacuo, triturada com metanol para produzir o composto do titulo como um sólido amarelo claro (140 mg, 63%); RMN de 2Η (d6-DMSO, valores δ): 5,19 (2H, br s) ; 5,23 (4H, s); 6,72 (1H, dd) ; 6,93 (1H, m) ; 7,03 (1H, m) ; 7,35-7,44 (7H, m) ; 7,51 (2H, m) ; 7,61 (2H, m) ; 12,46 (1H, br s) .
Foi preparado 2-[3,5-Di-(2-clorobenziloxi)benzoil)amino]-6-nitrobenzotiazole a partir de cloreto de 3,5-di-(2-clorobenziloxi)benzoílo (preparado de acordo com o método descrito no Exemplo A) e 2-amino-6-nitrobenzotiazole (preparado através da via 1 descrita no Exemplo A) . RMN de ΧΗ (d6-DMSO, valores δ) : 5, 27 (4H, s); 7,03 (1H, s) ; 7,38 -7,46 (4H, m) ; 7,49-7,55 (4H, m) ; 7,65 (2H, m) ; 7,93 (1H, d) ; 8,30 (1H, dd) ; 9,09 (1H, m) ; 13,28 (1H, br s) .
EXEMPLO DE REFERÊNCIA F 65
Via 5: Ácido 5-[3,5-di-(2-clorobenziloxi)benzoil)amino]- [1,3,4]tiadiazole-2-sulfónico
Foi suspenso 5-[3,5-di-(2-clorobenziloxi)benzoil)amino]- [1.3.4] tiadiazole-2-tiol (200 mg, 0,38 mM) em NaOH a 2 M (5 mL) , arrefecido (banho de gelo) e adicionado, gota a gota, 30% de peróxido de hidrogénio aquoso (0,16 mL, 1,54 mM) , depois deixado a aquecer até à temperatura ambiente. Após 40 h, a mistura de reacção foi filtrada, lavada com água, depois metanol e seca sob alto vácuo para produzir o composto do titulo como um sólido incolor (122 mg, 57%); RMN de 1H (d6-DMSO, valores δ): 5,20 (4H, s); 6,68 (1H, m) ; 7,37 (4H, m) ; 7,45 (2H, m) ; 7,50 (2H, m) ; 7,62 (2H, m) . EM (M-H+)“ 564, 566.
Foi preparado 5-[3,5-di-(2-clorobenziloxi)benzoil)amino]- [1.3.4] tiadiazole-2-tiol a partir de cloreto de 3,5-di-(2-clorobenziloxi)benzoílo e 5-amino-[1,3,4]tiadiazole-2-tiol (Maybridge) através da via 1, como descrito no Exemplo A. RMN de (d6-DMSO, valores δ): 5,21 (4H, s) ; 6,98 (1H, m) ; 7,34-7,40 (6H, m) ; 7,50 (2H, m) ; 7,59 (2H, m) . EM (M-H+)‘516, 518.
EXEMPLO G 66
Via 6: ácido 2-[(3-isopropiloxi-5-(2-clorobenzilamino)- benzoil)amino]-5-tiazolecarboxílico
Foi adicionado 2-clorobenzaldeido (0,012 mL, 0,11 mM) a ácido 2-[(3-isopropoxi-5-aminobenzoil)amino]-5- tiazolecarboxí lico (29 mg 0,09 mm) e crivos moleculares de 4A (90 mg) em metanol sob uma atmosfera inerte à temperatura ambiente. Após 1 hora, foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (7 mg, 0,11 mM) e a mistura de reacção agitada durante 16 h. A mistura de reacção foi filtrada, concentrada in vacuo, o residuo agitado com água, depois extraído com acetato de etilo (3x10 mL). Os extractos orgânicos foram lavados com solução salina (20 mL), secos (MgS04) , filtrados e concentrados in vacuo para produzir o composto do título como um sólido amarelo claro (22 mg, 55%); RMN de (d6-DMSO, valores δ): 1,22 (6H, d); 4,36 (2H, m) ; 4,58 (1H, m) ; 6,24 (1H, s) ; 6,47 (1H, m) ; 6,84 (2H, m) ; 7,26 (3H, m) ; 7,37 (2H, m) ; 7,45 (1H, m) ; 7,76 (1H, br s) . EM [M- C02H]' 400, 402. O ácido 2-[ (3-isopropiloxi-5-aminobenzoil)amino]-5- tiazolecarboxílico foi preparado como se segue:
o-'
Corpos t» (d) 67
Foi dissolvido ácido 3-nitro-5-hidroxibenzóico (6,1 g, 33,3 mM) em metanol (150 mL) , foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (2,0 mL) , e a solução agitada à temperatura ambiente durante 5 dias. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo, foi adicionado cuidadosamente hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (60 mL) e a camada aquosa extraida com acetato de etilo (200 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução salina (80 mL) , seca (MgS04) , filtrada e concentrada in vacuo para produzir o composto (d) como um sólido amarelo claro (6,0 g, 91%); RMN de 1H (d6-DMSO, valores δ): 3,85 (3H, s) ; 7,67 (1H, m) ; 7,75 (1H, m) ; 8,05 (1H, m); 10,88 (1H, br s) .
Foi adicionado 2-iodopropano (0,54 mL, 5,4 mM) a uma solução de 3-nitro-5-hidroxibenzoato de metilo (1,06 g, 5,4 mM) e carbonato de potássio (1,12 g, 8,1 mM) em dimetilformamida (15 mL) sob uma atmosfera de árgon à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi aquecida a 60 °C durante 1, depois adicionado mais 2-iodopropano (0,32 mL, 3,2 mM) e o aquecimento mantido durante mais 1 h. A mistura de reacção foi depois concentrada in vacuo, adicionada água (50 mL) e acetato de etilo (100 mL) . A camada orgânica foi separada e lavada com solução salina (40 mL), seca (MgS04) , filtrada, concentrada in vacuo para produzir o composto (e) como um óleo castanho instável; RMN de 2Η (d6-DMSO, valores δ): 1,30 (6H, s) ; 3,90 (3H, s) ; 4,84 (1H, m) ; 7,76 (1H, m) ; 7,8 9 (1H, m) ; 8,16 (1H, m) . 68
Foi adicionado hidróxido de sódio 2 M (12,3 mL, 24,7 mM) a uma solução de ácido metil-(3-nitro-5-isopropoxi)benzóico (1,18 g, 4,9 mM) em metanol (60 mL) e agitada durante 5 h à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi depois concentrada in vacuo, acidificada a pH 1-2 com ácido clorídrico a 2 Μ, o precipitado filtrado, lavado com água e seco sob alto vácuo sobre silica gel. O composto (f) foi obtido como um sólido esbranquiçado (1,04 g, 94%); RMN de 1H (d6-DMSO, valores δ): 1,30 (6H, s); 4,81 (1H, m); 7,74 (1H, m); 7,85 (1H, m) ; 8,14 (1H, m) . EM (M-H+) " 224 .
Foi adicionado cloreto de oxalilo (0,75 mL, 8,6 mM) a ácido 3-nitro-5-isopropoxibenzóico (1,03 g, 4,3 mM) em diclorometano (50 mL) contendo dimetilformamida (2 gotas) sob uma atmosfera de árgon à temperatura ambiente. Após 3 h, a mistura de reacção foi concentrada in vacuo e submetida a azeotropia com tolueno para produzir um óleo cor de laranja que foi dissolvido em diclorometano (40 mL) . Foram adicionados 2-aminotiazole-5-carboxilato de etilo (0,89 g, 5,1 mM) , diisopropiletilamina (1,77 g, 10,3 mM) e N,N-dimetilaminopiridina (50 mg, 0,43 mM) e agitados durante 1 h sob uma atmosfera de árgon. Após a qual, a mistura de reacção foi concentrada in vacuo, depois o resíduo castanho claro purificado em sílica gel, utilizando 15 a 20% de 69 acetato de etilo/iso-hexano como eluente. 0 composto (g) foi obtido como um sólido amarelo claro (1,56 g, 92%); RMN de 2Η (d6-DMS0, valores δ): 1,32 (6H, d); 4,88 (1H, m) ; 7,87 (1H, s) ; 8,05 (1H, s); 8,14 (1H, s); 8,45 (1H, s).
Foi adicionado 10% de paládio sobre carbono (20 mg), sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de 2-[ (3-isopropoxi-5-nitro)benzoilamino]-5-tiazolecarboxilato de etilo (209 mg, 0,53 mM) em acetato de etilo (35 mL) . Foi introduzido gás hidrogénio e a mistura de reacção agitada vigorosamente durante 18 h antes de filtrar através de celite e concentrar in vacuo para produzir o composto (h) como sólido amarelo claro (160 mg, 83%); RMN de 1H (d6-DMSO, valores δ): 1,25 (6H, d); 1,29 (3H, t) ; 4,28 (2H, q) ; 4,58 (1H, m) ; 5,31 (2H, br s) ; 6,33 (1H, m) ; 6,81 (1H, m) ; 6,87 (1H, s); 8,17 (1H, s) .
OH
Ccmposto (k)
Foi adicionado hidróxido de sódio 2 M (0,3 mL, 0,57 mM) a uma solução de 2-[(3-isopropoxi-5-amino)benzoilamino]-5-tiazolecarboxilato de etilo (40 mg, 0,11 mM) em tetra-hidrofurano (1,2 mL)/metanol (0,5 mL) e aquecido a 50 °C durante 5 h, depois à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reacção foi depois concentrada in vacuo, acidificada a pH 4-5 com ácido cloridrico a 2 Μ, o precipitado filtrado, 70 lavado com água e seco sob alto vácuo sobre sílica gel. O composto (k) foi obtido como um sólido vermelho-acastanhado (35 mg, 100%); RMN de ΧΗ (d6-DMSO, valores δ): 1,27 (6H, d); 4,63 (1H, m) ; 6,58 (1H, s) ; 7,05 (1H, s) ; 7,16 (1H, s) ; 8,14 (1H, s) . EXEMPLO DE REFERENCIA H:
Via 7: 2-f(3,5-dibenziloxibenzoil)aminol-5-aminopiridina
o
» A uma solução agitada de 2-[(3,5-dibenziloxibenzoil)amino]-5-nitropiridina (910 mg) em DMF (6 mL) foi adicionado pó de zinco (1300 mg) e uma solução de hexa-hidrato de cloreto férrico (1700 mg) em água (6 mL). A mistura resultante foi agitada a 120 °C durante três horas. Deixada a arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água (50 mL) , solução salina (50 mL) , seco sobre MgS04, depois o material volátil foi removido por evaporação para deixar um sólido, que foi seco sob alto vácuo durante 24 horas a 100 °C para produzir o composto do título (518 mg) como um sólido, RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO) : 5,17 (m, 6H) 6, 80 (s, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 7,26 a 7,46 (m, 12H) , 7,71 (s, 1H) 7,78 (d, 1H), 10,28 (br s, 1H) . EM ES+ 426, 52 (M+H) + . O material inicial do 6-[(3,5-dibenziloxibenzoil)amino]-3-nitropiridina requerido foi preparado através de um método análogo àquele apresentado no Exemplo A (via 1), começando a 71 partir de 2-amino-5-nitropiridina; RMN de 2Η δ (d6-DMSO) : 5,18 (s, 4H) , 6,90 (s, 1H) , 7,29-7,50 (m, 12H) , 8,42 (d, 1H) , 8,64 (d, 1H) , 9,23 (s, 1H) , 11,46 (brs, 1H) . EM ES+ 456, 12 (M+H) + .
EXEMPLO DE REFERÊNCIA I
Via 8: M-{6-[3,5-dibenziloacibenzoil)amino]-piridin-3-il}-2-acetoxi-2-metilpropionamida
A uma solução agitada de 2-[(3,5-dibenziloxibenzoil)amino]-5-aminopiridina (200 mg) em THF (2 mL) e piridina (2 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de 2-acetoxiisobutirilo (98 mg) em THF (1 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O material volátil foi removido por evaporação. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (50 mL), lavado com água (25 mL), solução salina (25 mL), seco sobre MgS04. O material volátil foi removido por evaporação para deixar uma goma que foi triturada sob éter para produzir o composto do título (211 mg) como um sólido, RMN de 1H δ (d6- -DMSO): 1,55 (s 6H), 2,08 (s, 3H) , 5 ,18 (s, 4H) , 6,85 (s, 1H) , 7,29 a 7,50 (m 12H) , 7,98 (dd, 1H) , 8,13 (d, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 9,70 (s, 1H) 10,72 (s, 1H). EM ES" 552 ,22 (M-H)". 72
EXEMPLO DE REFERÊNCIA J
Via 9: N-{6-[(3,5-dibenziloxibenzoil)amino]-piridin-3-il}-2-hidroxi-2-metil-propionamida
A uma suspensão agitada de N—{6—[(3,5— dibenziloxibenzoil)amino]-piridin-3-il}-2-acetoxi-2-metil-propionamida (158 mg) em metanol (10 mL) foi adicionada uma solução de LÍ0H.H20 (30 mg) em água (1 mL) e THF (3 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. O material volátil foi removido por evaporação. Ao resíduo foi adicionada água (10 mL). Tornado acídico com ácido clorídrico a 2 Μ. O precipitado removido por filtração, lavado com acetato de etilo, e seco sob alto vácuo para produzir o composto do título (120 mg) como um sólido, RMN de 2Η δ (d6-DMSO) : 1,35 (s, 6H), 5, 18 (s, 4H) , 6,88 (s, 1H) , 7,28 a 7,48 (m, 12H), 8,08 (d, 1H), 8,22 (d, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 9,90 (s, 1H) , 10,96 (s, 1H) . EM ES+ 512,16 (M+H) +. 73
EXEMPLO DE REFERENCIA K
Via 10: 3,5-dibenziloxi-N- (5-{[(terc-butilamino)carbonil]- amino}piridin-2-il)benzamida
Uma solução de terc-isocianato de butilo (51 mg) em THF (5 mL) foi tratada com 2-[ (3,5-dibenziloxibenzoil)amino]-5-aminopiridina (212 mg), e agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Foi adicionado mais terc-isocianato de butilo (0,34 mL) , e a agitação mantida à temperatura ambiente durante mais 4 dias. 0 material volátil foi removido por evaporação e o resíduo foi triturado sob metanol para produzir o composto do título (159 mg) como um sólido, RMN de 2Η δ (d6-DMSO) : 1,30 (s , 9H) , 5, 18 (s, 4H) , 6,09 (s, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 7,32 a 7,50 (m, 12H) , 7,78 (dd, - 1H) , 8,04 (d, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 10, 65 (s, 1H) . EM ES+ 525, 61 (M+H) +. 74
EXEMPLO DE REFERÊNCIA L
Via_11:_3,5-di (2-cianobenziloxi) -N- {5- [ (2-metoxietil) - amino]piridin-2-il)benzamida
A uma solução agitada do 6-({3,5-di(2- cianobenziloxi)benzoil}amino)piridin-3-il(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo (237 mg) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3 mL) . A solução foi agitada à temperatura ambiente durante três horas. O material volátil foi removido por evaporação. O resíduo foi diluído em DCM (100 mL) , lavado com Hidróxido de sódio a 2 M (50 mL) , solução salina (50 mL) , seco sobre MgS04. O material volátil foi removido por evaporação para produzir o composto do título (190 mg) como uma espuma, RMN de 2Η δ (de-DMSO) : : 3,22 (t, 2H) , 3,28 (2, 3H) , 3,5 (t, 2H) , 5,31 (s, 4H) , 6,92 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H) , 7,34 (s 2H) , 7, 57 (m, 2H) , 7,75 (m, 5H), 7,82 (d, 1H) , 7, 91 (d, 2H) 10,49 (br s, 1H). EM ES+ 534,41 (M+H)+.
Os materiais iniciais requeridos foram preparados como se segue: 75
Preparação de 2-nitropiridin-5-il(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo
A uma suspensão de Cs2C03 (1430 mg) em tolueno foi adicionado 2-nitro-5-bromopiridina (406 mg), Pd(Ac)2 (44 mg), 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (322 mg) e 2-metiloxietilamina (0,26 mL) . A mistura foi agitada a 85 °C, sob Azoto, durante 16 horas. Deixada a arrefecer até à temperatura ambiente. Diluida com acetato de etilo (100 mL), e filtrada através de um bloco de celite. O material volátil foi removido por evaporação, o residuo foi purificado através de cromatografia flash em silica, eluido com 50-100% de acetato de etilo em hexano para produzir um sólido que foi adicionado a uma solução de di-terc-butil-dicarbonato (436 mg) e N-dimetil-aminopiridina (cat) em THF (10 mL) . A solução foi agitada durante 14 horas a 75 °C. Deixada a arrefecer até à temperatura ambiente, depois o material volátil foi removido por evaporação. O residuo foi dissolvido em acetato de etilo (100 mL) , lavado com água (50 mL) , solução salina (50 mL) , seco sobre MgSCt. O material volátil foi removido por evaporação, residuo foi purificado através de cromatografia flash em silica, eluido com 20-40% de acetato de etilo em hexano para produzir o composto do titulo (359 mg) como uma goma, RMN de 2Η δ (CDCL3) : 1,49 (s, 9H) , 3,33 (s, 6H) , 3,62 (t, 2H) , 3,86 (t, 2H) , 8,06 (dd, 1H) , 8,21 (d, 1H) , 8,65 (s, 1H) . EM ES+ 298,35 (M+H)+. 76
Preparação de 2-aminopiridin-5-il(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo
Hi A uma solução de 2-(6-nitropiridin-3-il)-4-metoxibutanoato de terc-butilo (350 mg) em etanol (20 mL) e acetato de etilo (20 mL) foi adicionado 10% de Paládio sobre carbono (100 mg) . A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas sob Hidrogénio. Filtrada através de celite, depois o material volátil removido por evaporação para produzir o composto do titulo (299 mg) como um sólido, RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO): 1,32 (brs, 9H) , 3,18 (s, 3H) , 3,34 (t, 2H) , 3,56 (t, 2H) , 5,84 (s, 2H) , 6,37 (d, 1H) , 7,17 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H) . EM ES+ 268,34 (M+H) + .
EXEMPLO DE REFERÊNCIA M
Via 12: N- (5-aminopiridin-2-il)-3-[(2-clorobenzil)oxi]-5-[(2-cianobenzil)oxi]benzamida
O composto do titulo foi preparado a partir de N- (5-nitropiridin-2-il)-3-[(2-clorobenzil)oxi]-5-[(2- 77 cianobenzil)oxi]benzamida utilizando um método semelhante àquele descrito na Via 7.
Os materiais iniciais requeridos foram preparados como se segue:
Preparação_de_acetato_de_3-{ [ (5-nitropiridin-2- il)amino]carbonil)-5-[(2-cianobenzil)oxi]fenilo
A uma solução agitada de ácido 3-acetoxi,5-(2-cianobenziloxi)benzóico (8760 mg) em THF (100 mL) foi adicionado Cloreto de oxalilo (3,6 mL) e DMF (0,5 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O material volátil foi removido por evaporação. O residuo foi dissolvido numa mistura de THF (60 mL) e piridina (40 mL) . Foi adicionada 2-amino-5-nitropiridina (3919 mg) . A mistura agitada foi aquecida a 55 °C durante 16 horas. O material volátil foi removido por evaporação para deixar uma goma que foi purificada através de cromatografia flash em silica, eluida com 1-5% de acetato de etilo em hexano, para produzir o composto do titulo (6200 mg) como um sói ido, RMN de δ (de-DMSO) : 2,29 (s, 3H) , 5,37 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,45 (s, 1H) , 7,58 (m, 1H), 7,70 (s, 1H) , 7,76 (m, 2H) , 7, 92 (d, 1H) , 8,40 (d, 1H), 8,65 (dm, 1H) , 9,21 (m, 1H), 11,57 (s , 1H). EM ES + 433,4 8 (M+H) +. 78 N- (5-nitropiridin-2-il)-3-[(2-
Preparação_de_. cianobenzil)oxi]-5-hidroxibenzamida
Uma suspensão de acetato de 3-{[(5-nitropiridin-2-il)amino]carbonil}-5-[(2-cianobenzil)oxi]fenilo (5710 mg) em THF (35 mL) foi tratada com 25% de NaOMe em metanol (6 mL) . Agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Acidificada com ácido clorídrico a 2 M (25 mL) , depois extraída com acetato de etilo (100 mL) . O extracto foi lavado com água (50 mL), solução salina (50 mL), seco sobre MgS04. O material volátil foi removido por evaporação para produzir um sólido. Este foi lavado com metanol quente para produzir o composto do título (4358 mg) como um sólido, LC-EM tr = 2,38 min (90,5%). ES+ 391,45 (M+H)+.
Preparação_de_N- (5-nitropilidin-2-il) -3- [ (2- clorobenzil)oxi]-5-[(2-cianobenzil)oxi]benzamida
Uma solução de N- (5-nitropiridin-2-il)-3-[(2- cianobenzil) oxi]-5-0 hidroxibenzamida (195 mg) em DMF (3 mL) foi tratada com Ag2C03 (165 mg) e Brometo de 2-clorobenzilo (0,073 mL) . Aquecida a 85 °C e agitada durante 17 horas sob Azoto. Deixada a arrefecer até à temperatura ambiente. Adicionada água 79 (25 mL) . Extraída com acetato de etilo (50 mL) , lavada com solução salina (25 mL), seca sobre MgS04. O material volátil foi removido por evaporação para produzir um sólido que foi purificado através de cromatografia flash em sílica, eluído com 0-5% de acetato de etilo em diclorometano, para produzir o composto do título (43 mg) como um sólido, RMN de XH δ (d6-DMSO): 5,20 (S, 2H) , 5,33 (s, 2H) , 6 ,96 (S, 1H) , 7,40 (m, 5H) , 7,57 (m, 2H) , 7,72 (m, 2H), 7, 90 (d, 1H) , 8 ,40 (d, 1H) , 8,64 (dd, 1H) , 9, 22 (s, 1H) , 11,50 (s,1H). LC- -EM tr = 3,27 min (97 ,4%) , ES"1 515,50 (M+H) +.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA N
Via_13:_6-{ [3,5-Di- (benziloxi)benzoil]amino}-N- [2- (dimetilamino)etil]picotinamida
i
Foi adicionada diisopropiletilamina (DIPEA, 0,23 mL, 1,3 mM) , depois 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, 126 mg, 0,66 mM) a uma solução de 2-dimetilaminoetilamina (0,57 mL, 0,53 mM) e ácido 6-{[3,5-di-(benziloxi)benzoil]-amino} nicotínico (0,20 g, 0,44 mM) em diclorometano (10 mL) sob árgon à temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura de reacção foi evaporada in vacuo e depois cromatografada em Si02 utilizando uma eluição em gradiente de 10 a 25% de metanol em diclorometano. As fracções que contêm o produto foram evaporadas para produzir um sólido creme (0,052 g, 25%); RMN de 1H δ (dg-DMSO) : 2,67 (6H, s); 3,11 (2H, m) ; 3,62 (2H, m) ; 5,18 (4H, 80 s); 6,88 (1H, s) ; 7,27-7,52 (12H, br m) ; 8,18-8,36 (2H, m) ; 8,90 (1H, s) ; 10,20 (1H, br s) .
EXEMPLO DE REFERÊNCIA O
Via 14: 2- [3,5-Di-(2-clorobenziloxi)benzoilaminol-5- hidroximetilpiridina
A uma solução fria (-15 °C) de ácido 2-[3,5-Di-(2- clorobenziloxi)benzoil)amino]-piridina-5-carboxílico (305 mg, 0,59 mmol) em dimetoxietano (5 mL) foi adicionada 4-metilmorf olina (80 pL, 1 eq) e cloroformato de isobutilo (76 pL, 1,02 eq) . A mistura de reacção foi agitada a -15 °C durante 15 min e depois filtrada; o resíduo foi lavado com dimetoxietano (5x1 mL) . O filtrado e as lavagens foram arrefecidos até -15 °C e tratados com uma suspensão de boro-hidreto de sódio (22 mg, 1 eq) em água (1 mL) . Depois de cessar a efervescência, foi adicionada água (50 mL) e acetato de etilo (30 mL) ; a mistura de reacção foi evaporada à secura e o resíduo absorvido em sílica. O composto requerido foi isolado através de cromatografia flash (eluindo com 5% de metanol em diclorometano) para produzir o composto do título como um sólido incolor (97 mg), RMN de 2Η δ (d6-DMSO) : 4,5 (1H, d), 5,25 (s, 4H) , 6,9 (s, 1H) , 7,40 (m, 6H) , 7,5 (m, 2H) , 7,6 (m, 2H) , 7,75 (dd, 1H) , 8,10 (d, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 10,8 (br s, 1H); LC-EM tr = 3,25 min (100%), ES+ 509 (M+H) + . 81
EXEMPLO DE REFERÊNCIA P
Via_15:_N- {6-[3,5-di- (2-clorobenziloxibenzoil) amino] - piridin-2-il}-2-acetamida
A uma solução de 2-[ (3,5-di-(2-clorobenziloxibenzoil)amino]-6-aminopiridina (220 mg, 0,45 mmol) em tetra-hidrofurano (4 mL) foi adicionada piridina (43 mg, 0,54 mmol) e cloreto de acetilo (42 mg, 0,54 mmol), e a mistura de reacção agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reacção foi diluida com éter dietílico e lavada sucessivamente com água, ácido citrico a 1 M, e água; a solução foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente removido in vacuo para produzir um sólido amarelo (154 mg) . A trituração com metanol produziu o composto do titulo (75 mg), RMN de 2Η δ (d6-DMSO) : 3,3 (3H, s) , 5,25 (s, 4H) , 6,95 (s, 1H) , 7,3 (d, 2H) , 7,4 (m, 4H) , 7,5 (m, 2H) , 7,6 (m, 2H) , 7,7 (m, 1H) , 7,8 (m, 2H),10,14 (br s, 1H), 10,36 (br s, 1H); ES+ 536/538 (M+H)+. O material inicial, 2-[(3,5-di-(2-clorobenziloxibenzoil)-amino]-6-aminopiridina, é aqui exemplificado como Exemplo número 106.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA Q 82
Via 16: 3,5-bis(benziloxi)-tf-[5-(lff-tetraazol-5-il)piridin- 2-il]benzamida
Foi adicionada azida de tributilestanho (156 μΐι, 0,57 mmol) a uma suspensão de 3,5-bis(benziloxi)-N- (5-cianopiridin-2-il)benzamida (180 mg, 0,41 mmol) em tolueno (3 mL) . A mistura foi aquecida em refluxo durante 16 horas. A suspensão foi arrefecida e submetida a partição entre acetato de etilo e ácido clorídrico (1 M) . A camada orgânica foi concentrada in vacuo e o residuo foi purificado através de MPLC em silica de MPLC (eluindo com 1% de metanol/DCM até 15% de metanol/DCM). O tetrazole foi obtido como um sólido incolor (113 mg, 57%) . RMN de δ (d6-DMSO) : 5,19 (4H, s) ; 6,88 (1H, s) / 7,26-7,48 (12H, m) ; 8,40 (1H, d); 8,46 (1H, dd) ; 9,04 (1H, s) / 11,13 (1H, br s) ; m/z (LC-EM; ESI + ) 479 (MH+) . O material inicial requerido foi preparado como se segue:
Preparação_de_3,5-bis (benziloxi) -N- (5-cianopiridin-2- il)benzamida 83
0 composto do título foi preparado como descrito no Exemplo A (via 1), começando a partir de 2-amino-5-cianopiridina e cloreto de 3,5-bis (benziloxi)benzoílo, RMN de 2Η δ (d6-DMSO) : 5,19 (4H, s); 6,89 (1H, m) ; 7,26-7,46 (12H, m) ; 8,27 (1H, dd) ; 8,33 (1H, d); 8,84 (1H, s) ; 11,23 (1H, br s) ; m/z (LC-EM; ESI + ) 436 (MH+) . 0 material inicial de 2-amino-5-cianopiridina requerido pode ser comprado (Bionet Research, e outros fornecedores) ou pode ser preparado de acordo com o método apresentado no documento W095/06034.
EXEMPLO DE REFERENCIA R 84
Via 17: 3,5-bis(benziloxi)-N-[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4- oxadiazol-3-il)piridin-2-il]benzamida
Foi adicionado cloroformato de etilo (32 μΐι, 0,33 mmol) a uma solução de 3,5-bis(benziloxi)-N- {5-[(hidroxiamino) (imino)-metil]piridin-2-il}benzamida (140 mg, 0,30 mmol) em piridina (5 mL) . Esta solução foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. A mistura foi arrefecida e concentrada sob pressão reduzida. Foi utilizado DCM e metanol para dissolver o material restante e a solução foi lavada com água. A solução orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi purificado em silica através de MPLC (eluindo primeiro com 5% de metanol/DCM depois 10% de metanol/DCM). O composto do titulo foi obtido como um sólido incolor (103 mg, 70%) . RMN de 1H δ (d6-DMSO) : 5,19 (4H, s); 6,87 (1H, s) ; 7,28-7,46 (12H, m) ; 8,21 (1H, dd) ; 8,38 (1H, d); 8,79 (1H, s) ; 11,14 (1H, br s) ; m/z (LC-EM; ESI + ) 495 (MH+) . O material inicial requerido foi preparado como se segue:
Preparação de 3,5-bis (benziloxi)-N-(5-[(hidroxiamino)-(imino)metil]piridin-2-il}benzamida 85
Uma mistura de 3,5-bis (benziloxi)-N- (5-cianopiridin-2-il)benzamida (212 mg, 0,49 mmol) , trietilamina (170 pL, 1,22 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (85 mg, 1,22 mmol) em etanol (5 mL) foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. A mistura foi arrefecida e concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi purificado através de MPLC em silica, eluindo com 5% de metanol/DCM, depois 15% de metanol/DCM. 0 composto do titulo foi obtido como um sólido incolor (171 mg, 75%) , RMN de "Η δ (d6-DMSO) : 5, ,19 (4H, s) ; 5,92 (2H, s) , 6, 87 (1H, s) ; 7,28-7,48 (12H, m) ; 8, 06 (1H, dd) ; 8,17 (1H, d), 8, 65 (1H, s) ; 9, 68 (1H, s); 10,85 (1H, br s) ; m/z (LC-EM; ESI + ) 469 (MH+) . A 3,5-bis (benziloxi) -i7-(5-cianopiridin-2-il) benzamida requerida foi preparada como descrito no Exemplo P (via 15).
EXEMPLO DE REFERENCIA S 86
Via 18: ácido [(2-{[3,5-bis(benziloxi)benzoil]amino)piridin-5-il)amino](oxo)acético
Foi adicionado cloreto de metiloxalilo (37 pL, 0,4 mmol) a uma mistura de N- (5-aminopiridin-2-il)-3,5- bis (benziloxi)benzamida (150 mg, 0,36 mmol) e trietilamina em DCM (5 mL) . A mistura foi agitada durante 1 hora sob uma atmosfera de azoto. A solução foi diluída com DCM e lavada com água. Os orgânicos foram concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em sílica através de MPLC (eluindo com 1% de metanol/DCM até 15% de metanol/DCM) para produzir um sólido incolor (110 mg) . Este material foi dissolvido em THF (2 mL) . Foi adicionada água (3 mL) e hidróxido de sódio (0,5 mL, 2 Μ, 1 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora antes de ser acidificada com ácido clorídrico (2 M) e diluída com água. O precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e seco in vacuo. O composto do título foi obtido como um sólido incolor (88 mg, 50%). RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO): 5,18 (4H, s); 6,88 (1H, s); 7,30-7,50 (12H, m) ; 8,17 (2H, s) ; 8,79 (1H, s) ; 10,79 (1H, s); 10,93 (1H, br s) ; m/z (LC-EM; ESI + ) 498 (MH+) . O material inicial requerido foi preparado de acordo com Exemplo H (via 7) . EXEMPLO T: 87
Através de métodos análogos àqueles descritos acima, foram também produzidos os seguintes compostos, Exemplos números Ti a T20 · 0 composto T9 foi preparado através da Via lb (síntese multi-paralela), como se segue. Aos ácidos apropriados (6,0 mmol) em diclorometano (25 mL) foi adicionada 1 gota de dimetilformamida e a mistura agitada à temperatura ambiente sob árgon. Foi adicionado o cloreto de oxalilo (0,867 mL) ao ácido e agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido num Genevac DD4, e o resíduo resultante submetido a azeotropia com diclorometano (3 x 10 mL) , depois seco sob alto vácuo durante 2 h. O cloreto de ácido resultante foi depois dissolvido em THF (30 mL) e foram adicionados 5 mL da solução a uma do conjunto de seis aminas em THF/Piridina (5 mL). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo (5 mL). A solução resultante foi transferida ao extractor automatizado Allex e lavada com água (2x5 mL) , hidrogenocarbonato de sódio (5 mL) , ácido cítrico a 1 M (5 mL) , solução salina (5 mL) seca (sulfato de magnésio) e evaporada num Genevac DD4. A goma resultante foi triturada com metanol (1-2 mL) e o sólido resultante filtrado, lavado com metanol e seco ao ar.
Exemplo Estrutura Via RMN 1 (Exemplo de ref) ^ 5i jQ 6r 1 RMN de d (d6-DMSO): 5,26 (4H, s); 6,96 (1H, m); 7,38-7,45 (6H, m); 7,53 (2H, m); 7,62 (2H, m); 8,43 (1H, d); 8,49 (1H, m); 9,42 (1H, m); 11,13 (1H, s). 2 (Exemplo de ref) & 1 RMN de ΧΗ d (d6-DMSO): 5,25 (4H, s); 6,97 (1H, m); 7,38-7,45 (6H, m); 7,53 (2H, m); 7,63 (2H, m); 8,64 (1H, d); 9,26 (1H, d): 11,33 (1H, s) . 3 (Exemplo de ref) °y'°· '6- 1 RMN de ΧΗ d (d6-DMSO): 5,24 (4H, s); 6,95 (1H, s); 7,35-7,40 (6H, m) ; 7,50 (2H, m); 7,60 (2H, m); 8,61 (1H, s); 9,22 (1H, s); 11,25 (1H, br s) . 4 (Exemplo de ref) '^XçiÂ.X) & 1 RMN de ΧΗ d (d6-DMSO): 5,36 (4H, s); 7,00 (1H, m); 7,44 (2H, d); 7,55-7,64 (2H, m); 7,77 (4H, m); 7,93 (2H, d); 8,43 (1H, d); 8,49 (1H, m); 9,43 (1H, s); 11,17 (1H, s) . 5 (Exemplo de ref) 6" 1 RMN de ΧΗ d (d6-DMSO): 3,90 (3H, s) ; 5,24 (4H, s); 6,97 (1H, m) ; 7,39 (6H, m); 7,50 (2H, m); 7,60 (2H, m); 9,02 (1H, s); 9,52 (1H, s); 11,54 (1H, br s). 6 (Exemplo de ref) & 2 RMN de ΧΗ d (d6-DMSO): 5,24 (4H, s); 6,96 (1H, m); 7,39 (6H, m); 7,51 (2H, m) ; 7,62 (2H, m) ; 8,98 (1H, s); 9,48 (1H, s); 11,44 (1H, br s) . (continuação) 89
90 (continuação)
Exemplo Estrutura Via RMN 13 (Exemplo da ref) •τΆ-0 oS^· lb 412 410 14 (Exemplo da ref) -XX, o lb 330 15 (Exemplo da ref) o lb 288 16 (Exemplo da ref) Ο ο "''''Ί lb 312 17 (Exemplo da ref) & lb 452 18 (Exemplo da ref) A M Ιϊη s -¾ •Crr-^—Y lb 400 19 0 2a, 428 426 δΗ (500 MHz, DMSO-d6) 1,28 (6H, (Exemplo lc d), 3,07 (2H, t), 4,26 (2H, t), da ref) 4,70 (1H, m), 6,71 (1H, m), 7,12 í J (1H, m), 7,24 (2H, m), 7,30 (1H, m) , 7,46 (1H, m), 8,98 (1H, d), 9,48 (1H, d), 11,33 (1H, s), 13,24 (1H, br s). 20 >o la 382 nwn f 91 (continuação)
EXEMPLO DE REFERÊNCIA U 2-[3-{2-(4-metiltiazol-5-il)etoxi}-5-dimetilamino]-benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazole (Via 19)
.N.
Foi adicionado formaldeido (37% em água) (0,033 mL, 0,44 mM) a 2-[3-{2-(4-metiltiazol-5-il)etoxi}-5-amino]benzoilamino]- [1,3,4]-tiadiazole (27 mg 0,074 mM) e crivos moleculares de 4A (0,2 g) em metanol (4 mL)/acetonitrilo (3 mL)/g.AcOH (2 gotas) sob uma atmosfera inerte à temperatura ambiente. Após 150 min, foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (7 mg, 0,12 mM) e a mistura de reacção agitada durante 40 h. A mistura de reacção foi filtrada, concentrada in vacuo, o residuo acidificado com HC1 a 2 M para precipitar um sólido incolor. Purificado em silica gel (50 a 75% de EtOAc/iso-hexano) produziu o composto do 92 titulo como um sólido incolor (25 mg, 85%); RMN de XH δ (d6-DMSO) : 2,35 (s, 3H) , 2,93 (s, 6H) , 3,22 (m, 2H) , 4,19 (m, 2H) , 6,41 (m, 1H) , 6,98 (m, 1H) , 7,06 (m, 1H) , 8,80 (s, 1H), 9,17 (s, 1H). 0 material inicial de 2-[3-{2-(4-metiltiazol-5-il)etoxi}-5-amino]benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazole requerido foi preparado como se segue:
Foi adicionado 10% de paládio sobre carbono (80 mg) sob uma atmosfera de árgon a uma solução de 2-[3-{2-(4-metiltiazol-5-il)etoxi}-5-nitro]benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazole (0,38 g, 0,99 mM) em acetato de etilo (40 mL) . Foi introduzido gás hidrogénio e a mistura de reacção agitada vigorosamente durante 18 h antes de filtração através de celite, concentração in vacuo e recolocação do catalisador (80 mg) . Após agitar sob gás hidrogénio durante mais 18 h, foi realizada uma mudança final de catalisador. Após a qual, a anilina em bruto foi purificada em silica gel (1% a 4% de MeOH/DCM) para produzir 2 — [3—{2— (4 — metiltiazol-5-il)etoxi}-5-amino]benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazole como um sólido incolor (0,1 g, 28%); EM (M-H+)“ 360.
Foi adicionado cloreto de oxalilo (0,20 mL, 2,35 mM) a ácido 3-{2-(4-metiltiazol-5-il)etoxi}-5-nitrobenzóico (0,72 g, 2 mM) 93 em diclorometano (30 mL) contendo DMF (2 gotas) sob uma atmosfera de árgon à temperatura ambiente. Após 3 h, a mistura de reacção foi concentrada in vacuo e submetida a azeotropia com tolueno para produzir um sólido esbranquiçado. O cloreto de ácido e 2-amino-[1,3,4]-tiadiazole (0,19 g, 1,9 mM) foram dissolvidos em DCM (20 mL) , depois adicionada DIPEA (0,96 mL, 5,6 mM) e DMAP (0,04 g, 0,3 mM) . Após agitar de um dia para o outro sob árgon, a mistura de reacção foi concentrada, purificada em silica gel (50% a 75% a 100% de EtOAc/iso-hexano) , produziu um sólido amarelo claro que foi triturado com MeOH para produzir 2— [3—{2— (4-metiltiazol-5-il)etoxi}-5-nitro]- benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazole como um sólido incolor (0,30 g, 48%); RMN de 2Η δ (d6-DMSO) : 2,37 (s, 3H) , 3,26 (t, 2H) , 4,35 (t, 2H) , 7,89 (m, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 9,24 (s, 1H) .
Foi adicionado DIAD (3,16 mL, 16,1 mM) a uma solução agitada de 3-nitro-5-hidroxibenzoato de metilo (2,11 g, 10,7 mM) , 4-(2-hidroxietil)-5-metiltiazole (1,55 mL, 12,8 mM) , e trifenilfosfina (4,21 g, 16,1 mM) em THF (50 mL) sob uma
atmosfera de árgon à temperatura ambiente. Após 1 h, a mistura de reacção foi concentrada in vacuo, o resíduo triturado com éter dietílico para produzir um sólido incolor (óxido de trifenilfosfina). Éter dietilo conc. para produzir uma goma castanha escura, purificação em sílica gel (50% a 75% de EtOAc/iso-hexano) produziu o produto contaminado com DIAD reduzido e óxido de trifenilfosfina (6,8 g). O produto em bruto foi dissolvido/suspenso em MeOH (80 mL) , adicionado NaOH a 2 M (20 mL, 40 mM), aquecido a 65 °C durante 4 horas depois 94 arrefecido e concentrado. 0 resíduo foi diluído com água (140 mL) /NaOH a 2 M (40 mL) , o óxido de trifenilfosfina precipitado filtrado, depois acidificado com HC1 conc. a pH 1-2. O precipitado foi filtrado, lavado com água, seco sob alto vácuo para produzir ácido 3-{2-(4-metiltiazol-5-il)etoxi}-5-nitrobenzóico como um sólido incolor (3,12 g, 79% em 2 passos); RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO) : 2,39 (s, 3H) , 3,23 (t, 2H) , 4,35 (t, 2H) , 7,78 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,93 (s, 1H) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA V 2-[3-12-(4-metiltiazol-5-il)etoxi-5-hidroxibenzoilaminol-[1,3,4]-tiadiazole (Via 20)
OH
Uma solução de 2-[3-{2-(4-metiltiazol-5-il)etoxi}-5-aliloxi]benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazole (1,1 g, 2,7 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) foi agitada sob uma atmosfera de árgon e tratada com ácido de Meldrum (0,79 g, 5,4 mmol) e tetraguis(trifenilfosfina)paládio(0) (825 mg, 0,7 mmol, 0,25 eg) e a solução amarela resultante agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Triturações sequenciais com diclorometano e tetra-hidrofurano quente produziram 2-[3-{2-(4-metiltiazol-5-il)etoxi}-5-hidroxi]benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazole como um sólido incolor (0,59 g, 59%), RMN de 2Η δ (d6-DMSO) : 2,35 (s, 3H) , 3,2 (t, 2H) , 4,2 (t, 2H) , 6,55 (m, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 7,2 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 9,2 (s, 1H) , 9,8 (br s, 1H) ; m/z 363 (M+H)+, 361 (M-H)~. 95
0 material inicial de 2-[3-{2-(4-metiltiazol-5-il)etoxi}-5-aliloxi]benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazole requerido, foi preparado de acordo com o método de alquilação genérico apropriado, e o ácido benzóico resultante foi acoplado com 1,3,4-tiadiazole de acordo com a Via 1. Os dados analíticos em todos os intermediários foram consistentes com as estruturas propostas.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA W 2-(3-i sopropoxi-5-dimetilaminometil)benzoilaminotiazole (Via 21)
H N
Uma solução de 2-(3-isopropoxi-5-formil)benzoilaminotiazole (0,11 g, 0,39 mmol) em diclorometano foi tratada com dimetilamina (0,074 mL de um solução aprox. de 5,6 M em etanol, 0,41 mmol, 1,1 eq) e agitada sob árgon durante 10 minutos. Foi adicionado à solução tris-acetoxiboro-hidreto de sódio (0,11 g, 0,53 mmol, 1,4 eq) , e a mistura resultante agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Foram depois adicionados mais reagentes (mesmas quantidades como anteriormente) e a mistura novamente agitada de um dia para o outro à temperatura 96 ambiente. A solução foi tratada com solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e agitada durante 20 minutos; foi depois extraida duas vezes com diclorometano, os extractos orgânicos secos sobre sulfato de magnésio e evaporados in vacuo para produzir o produto como um óleo incolor. Isto foi dissolvido em acetato de etilo e a solução tratada com uma solução éterea de HC1 (excesso de 1 M) ; o precipitado assim formado foi filtrado sob árgon e lavado com éter dietilico para produzir cloridrato de 2-(3-isopropoxi-5-dimetilaminometil)-benzoilaminotiazole como um sólido incolor (0,1 g, 72%), RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO) : 1,31 (d, 6H) , 2,71 (s, 6H) , 4,26 (m, 2H) , 4,76 (m, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 7,42 (m, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 10, 66 (bs, 1H) . O material inicial requerido foi preparado como se segue:
EXEMPLO DE REFERENCIA X 2-(3-isopropoxi-5-formil)benzoilaminotiazole (Via 22)
Uma solução de 2-(3-isopropoxi-5-hidroximetil)-
benzoilaminotiazole (0,115 g, 0,39 mmol) em tetra-hidrofurano (8 mL) foi tratada com dióxido de manganês (0,27 g, 3,1 mmol, 8 eq) e a suspensão resultante agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente; foi adicionado mais oxidante (porções de 0,1 g) até todo o material inicial ser consumido (TLC). A 97 suspensão foi filtrada, o resíduo bem lavado com acetato de etilo, e o filtrado e as lavagens combinadas evaporadas in vacuo para produzir o produto como um sólido amarelo claro, RMN de 2Η δ (d6- -DMSO): 1,31 (d, 6H) , 4,82 (m, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 8,15 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 12,77 (bs, 1H). 0 material inicial requerido foi preparado como se segue:
EXEMPLO DE REFERÊNCIA Y 2-(3-isopropoxi-5-hidroximetil)benzoilaminotiazole (Via 23)
A clivagem de éster convencional de 2-(3-isopropoxi-5-acetoximetil)benzoilaminotiazole (0,15 g, 0,46 mM) utilizando 2 M de NaOH/THF/MeOH durante 1 hora produziu 2- (3-isopropoxi-5-hidroximetil)benzoilaminotiazole como um sólido incolor (0,149 g, 100%); RMN de XH δ (d6-DMSO) : 1,28 (d, 6H) , 4,51 (s, 2H) , 4,7! (m, 1H) , 7,05 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,53 (d, 1H) , 7,58 (s, 1H), 12,50 (bs, 1H).
98 Ο 2- (3-isopropoxi-5-acetoximetil)benzoilaminotiazole requerido foi preparado através de um acoplamento convencional entre cloreto de 3-isopropoxi-5-acetoximetilbenzoilo e 2-aminotiazole de acordo com a Via 1, para produzir o composto do titulo como um óleo amarelo claro, δ (d6-DMSO) : 1,3 (d, 6H) , 2,1 (s, 3H) , 4,75 (hept, 1H) , 5,1 (s, 2H) , 7,15 (s, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,6 (m, 2H) , 12,6 (bs, 1H) . 0 ácido 3-isopropoxi-5-acetoximetilbenzóico requerido foi preparado como se segue:
Uma solução de ácido 3-isopropoxi-5-hidroximetilbenzóico (0,77 g, 3,7 mmol) em diclorometano (20 mL) foi arrefecida (banho de gelo) e agitada sob árgon; foi adicionada piridina (1,18 mL, 14,6 mmol, 4 eq) seguida, gota a gota, por cloreto de acetilo (0,55 mL, 7,7 mmol, 2,1 eq) . A mistura foi agitada durante 5 minutos, depois deixada a aquecer até à temperatura ambiente durante 90 minutos. Foi adicionada água (20 mL) , a mistura agitada durante 2 horas, depois deixada a repousar de um dia para o outro. A camada orgânica foi separada, a porção aquosa lavada com diclorometano, e as fracções de diclorometano combinadas e evaporadas. O óleo amarelo claro resultante foi dissolvido em acetato de etilo e a solução lavada com HC1 aquoso a 0,05 M (20 mL) ; a camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada in vacuo para produzir o produto como um sólido amarelo claro, RMN de 1H δ (d6-DMSO) : 1,25 (d, 6H) , 2,06 (s, 3H) , 4,65 (hept, 1H) , 5,05 (s, 2H) , 7,12 (s, 1H) , 7,31 (d, 1H), 7,46 (s, 1H) . 99 0 material inicial de ácido 3-isopropoxi-5-hidroximetilbenzóico requerido foi preparado como se segue:
NaOH/THF/MeOH de (1,12 g, 5,0 mM) incolor (0,98 g, (s, 2H) , 4,60 (m, 7,45 (s, 1H). A clivagem convencional com 2 M de 3-isopropoxi-5-hidroximetilbenzoato de metilo produziu o composto do titulo como um sólido 94%); RMN de δ (d6-DMSO) : 1,25 (d, 6H) , 4,47 1H), 5,23 (bs, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,24 (s, 1H) , O material inicial de 3-isopropoxi-5-hidroximetilbenzoato de metilo requerido foi preparado como se segue:
HO
Foi dissolvido mono-metil-5-isopropoxi-isoftalato (5,15 g, 21,6 mM) em THF (180 mL), arrefecido até 2 °C e adicionado, gota a gota, complexo de borano:THF (72 mL de solução a 1,5 M em THF, 0,11 mM) durante 15 minutos, mantendo uma temperatura interna <5 °C. Após 15 min, a mistura de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 3 h antes de arrefecer (banho de gelo) e terminada com pedaços de gelo. Quando não foi observada mais reacção, foi adicionada solução salina (150 mL)/éter dietilico (150 mL). A camada orgânica foi removida, a aquosa extraida com mais éter dietilico (1x100 mL) , os orgânicos combinados lavados com solução salina (1x100 mL) , secos (MgS04) , filtrados e concentrados. Purificados em silica gel (20-25% de EtOAc/iso-hexano) para produzir o composto do titulo como um 100 sólido incolor (3,57 g, 74%); RMN de 1H δ (dê-DMSO) : 1,26 (d, 6H) , 3,82 (s, 3H) , 4,50 (d, 2H) , 4,63 (m, 1H) , 5,26 (t, 1H (-OH)), 7,10 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,47 (s, 1H). O material inicial de mono-metil-5-isopropoxi-isoftalato requerido foi preparado como se segue :
Foi adicionado NaOH a 2 M (1,03 g, 25,9 mM) em metanol (9 mL) a uma solução de dimetil-5-isopropoxi-isoftalato (5,68 g, 22,5 mM) em acetona (45 mL) e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reacção foi concentrada, acidificada (HC1 a 2 M) a pH 1-2, filtrada, lavada com água e seca sob alto vácuo para produzir 14279/66/1 como um sólido incolor (5,25 g, 98%) (contém 15-20% de diácido); EM (M-H+)~ 237. O material inicial de dimetil-5-isopropoxi-isoftalato requerido foi preparado como se segue:
Dimetil-5-hidroxi-isoftalato (5,2 g, 24,6 mM) , carbonato de potássio (4,07 g, 29,5 mM), iodeto de potássio (0,82 g, 4,9 mM) e 2-bromopropano (2,4 mL, 25,8 mM) em DMF (50 mL) foram aquecidos a 90 °C durante 3 h, após as quais foi adicionado mais 2-bromopropano (2,4 mL), carbonato de potássio (2,2 g) , aquecido durante mais 4 h, depois arrefecido até à temperatura ambiente e concentrado. Foi adicionado EtOAc (150 mL), depois 101 lavado com água, solução salina, seco (MgS04) , filtrado e concentrado para produzir um óleo amarelo claro que solidificou em repouso (6,0 g, 97%); EM (MH+) 253.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA Z ácido_2- (3-isopropoxi-5-formil) benzoilaminotiazole-5- carboxilico (Via 24)
Uma solução de ácido 2-(3-isopropoxi-5- hidroximetil)benzoilaminotiazole-5-carboxílico (0,42 g, 1,25 inmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi tratada com periodinano de Dess-Martin (DMP, 0,58 g, 1,37 mmol, 1,1 eq) e agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos. O solvente foi removido in vacuo, e o resíduo tratado com diclorometano e filtrado. O resíduo foi submetido a partição entre acetato de etilo e solução saturada de bicarbonato de sódio contendo solução de tiossulfato de sódio (cerca de 7 eq de 2,1 M), e a mistura de 2 fases resultante agitada vigorosamente antes de ser acidificada até cerca de pH 6. 0 composto do título foi isolado por filtração como um sólido incolor, (0, 145 g, 35%), RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO) : 1,32 (d, , 6H) , 4,79 (m, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 7,92 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,18 (s , 1H), 10, 03 (s, 1H). O material inicial de ácido 2-(3-isopropoxi-5-hidroximetil)benzoilaminotiazole-5-carboxílico requerido foi 102 preparado de acordo com o processo apresentado na Via 2a e exemplificado como Exemplo II8i. EXEMPLO DE REFERÊNCIA ΑΆ Z-{ácido_2-[3-isopropoxi-5-(3-metil-but-l-enil)jbenzoil- aminotiazole-5-carboxilico} (Via 25)
Uma solução de brometo de iso-butiltrifenilfosfónio (0,45 g, 1,13 mmol, 3,1 eq) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi tratada com t-butóxido de potássio (1,1 mL de 1 M em tetra-hidrofurano, 1,13 mmol, 3,1 eq) e agitada a 0 °C sob árgon. A esta foi adicionado ácido 2-(3-isopropoxi-5-formil)benzoilaminotiazole-5-carboxilico (0,122 g, 0,36 mmol), e a solução resultante agitada durante 100 min, deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Foi adicionada água e o solvente removido in vacuo; o resíduo foi submetido a partição entre água e acetato de etilo e as camadas separadas. A porção aquosa foi neutralizada (HC1 a 2 M) e extraída duas vezes com acetato de etilo; os extractos orgânicos foram secos (MgS04) , filtrados e concentrados e o resíduo purificado através de cromatografia em sílica gel (cartucho Bondelut de 10 g, eluindo com diclorometano contendo metanol, 10% v/v) para produzir o composto do título como um sólido incolor (0,012 g, 9%); RMN de XH δ (d6-DMSO) : 1,01 (d, 6H) , 1,29 (d, 6H) , 2,81 (m, 1H) , 4,72 (m, 1H) , 6,53 (dd, 1H) , 6,29 (d, 103 1Η), 6,97 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H). O ácido 2-(3-isopropoxi-5-formil)benzoilaminotiazole-5-carboxílico requerido foi preparado de acordo com o processo apresentado sob o Exemplo Z (Via 24); ver Exemplo Ilgg.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA BB 2-[3-isopropoxi-5-(4-metil-l-piperidinocarbonil-metilenoxi)]benzoilaminotiazole. (Via 26)
Este foi preparado através de um acoplamento convencional de cloreto de ácido (Exemplo A, Via 1), começando a partir de 2- (3-isopropoxi-5-carboximetilenoxi)benzoilaminotiazole, para produzir o composto do titulo, RMN de 1H δ (d6-DMSO) : 1,28 (d, 6H) , 2,18 (s, 3H) , 2,24 (m, 2H) , 2,32 (m, 2H) , 3,44 (ap t, 4H) , 4,65 (m, 1H) , 4,85 (s, 2H) , 6,68 (ap t, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 7,24 (ap d, 2H) , 7,55 (ap d, 1H) , 12,45 (bs, 1H) ; m/z 419 (M+H)+, 417 (M-H)
104 Ο 2-(3-isopropoxi-5-carboximetilenoxi)benzoilaminotiazole requerido foi preparado a partir de 2- (3-isopropoxi-5-metoxicarbonilmetilenoxi)benzoilaminotiazole por hidrólise de éster convencional (Via 2a); RMN de δ (d6-DMSO): 1,28 (d, 6H), 4,69 (m, 1H), 4,73 (s, 2H) , 6,66 (ap t, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 7,27 (ap d, 2H), 7,53 (ap d, 1H)/ m/z 337,31 (M+H)+ 335,27 (M-H)"
0 material inicial de 2-(3-isopropoxi-S-metoxicarbonilmetilenoxi)benzoilaminotiazole requerido foi preparado a partir de ácido 3-isopropoxi-5-(metoxicarbonil)metoxibenzóico e 2-aminotiazole (rendimento isolado de 48%) através de um acoplamento convencional de cloreto de ácido (Via 1) ; RMN de XH δ (d6-DMSO) : 1,27 (d, 6H), 3,70 (s, 3H), 4,71 (m, 1H), 4, 86 (s, 2H) , 6,99 (t, 1H) , 7,23 (t, 1H) , 7,26-7,27 (m, 2H) , 12,53 (s, 1H) ; m/z 351,31 (M+H) + , 349, 28 (M-H)'
0 material inicial requerido foi preparado a partir de ácido 3-isopropoxi-5-(metoxicarbonilmetilenoxi)benzóico foi preparado através de monoesterificação de ácido 3-isopropoxi-5-(carboximetilenoxi)benzóico (rendimento isolado de 78%) utilizando as condições de Ram e Charles, Tetrahedron 1997, 53 105 (21), ρρ, 7335-7340: RMN de XH δ (d6-DMSO) : 1,25 (d, 6H) , 3,69 (s, 3H) , 4,65 (m, 1H) , 4,83 (s, 2H) , 6,71 (ap t, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 12,97 (bs, 1H) / m/z 554,27 (2M+NH4)+, 267,26 (M-H) ' Ácido 3-isopropoxi-5-(carboximetoxi)benzóico
OH
HO
O composto do titulo foi preparado a partir de (3-isopropoxi-5-(t-butiloxilcarbonil)metoxi)benzoato de metilo (rendimento isolado de 56%) utilizando o método 2a de hidrólise convencional. RMN de XH δ (d6-DMSO) : 1,25 (d, 6H), 4,62 (m, 1H) , 4,69 (s, 2H) , 6,67 (ap t, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 12,95 (bs, 1H); m/z 253,27 (M-H)'
O (3-isopropoxi-5-(t-butiloxilcarbonil)metoxi)benzoato de metilo requerido foi preparado de acordo com o Método genérico B de Alquilação. Os dados analíticos em todos os intermediários foram consistentes com as estruturas propostas.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA CC 106 3-amino-6-(3-isobutiloxi-5-isopropiloxiben2oil) aminopiridina (Via 7b)
A uma solução de 2-(3-isobutoxi-5-isopropoxibenzoil)amino-5-nitropiridina (1,74 g, 4,66 mmol) em etanol (20 mL) foi adicionado 10% de Pd/C sob uma atmosfera inerte. A mistura de reacção foi colocada sob uma atmosfera de hidrogénio e agitada vigorosamente durante 16 h. A mistura de reacção foi inundada com árgon, e depois diluida com água (20 mL) e acidificada com HC1 a 2 M (5 mL) . A suspensão foi filtrada através de celite, e o filtrado evaporado in vacuo. O resíduo foi submetido a partição entre acetato de etilo (25 mL) e bicarbonato de sódio
saturado (25 mL) , e o extracto orgânico seco sobre MgS04. A evaporação in vacuo produziu o composto do título como um sólido castanho (1,30 g, 81%). RMN de ΧΗ δ (d6- DMSO): : 0,97 (d, 6H) , 1, 26 (d, 6H), 2,00 (m 1H) , 3,78 (d, 2H) , 4, 69 (m, 1H) , 5,12 (s, 2H) , 6,58 (t, 1H) 6, 99 (dd, 1H) , 7,1 (ap d , 2H), 7,73-7, 78 (m, 2H) , 10 ,24 (bs 1H) ; m/z 344,41 (M+H) +
O Ύ
107 A 2- (3-isobutiloxi-5-isopropiloxi)benzoilamino-5-nitropiridina requerida foi preparada de acordo com a Via 1 (ver Exemplo 10 na Tabela de Piridina) ; RMN de 1H δ (d6-DMSO) : 0,98 (d, 6H) , 1,2 :7 (d, 6H) , 2,01 (m, 1H), 3,60 (d, , 2H) , 4,71 (m, 1H) , 6, 67 (ap t, 1H) , 7, 17 (ap d, 2H) , 8, 39 (d, 1H) , 8, 63 (dd, 1H) , 9,20 (d, 1H) , 11, 43 (bs , 1H); m/z 374 (M+H) +, 372 (M-H)
EXEMPLO DE REFERENCIA DD 2-[(3-isobutiloxi-5-isopropiloxi)benzoil]amino-5-(N-metilsulfonil)-carboxamidopiridina (Via 27)
108
Foi agitado ácido 2- [ (3-isobutiloxi-5- isopropiloxi)benzoil]aminopiridina-5-carboxílico (95 mg, 0,255 mmol) com EDC (59 mg, 0,306 mmol) , DMAP (37 mg, 0,306 mmol) e metanossulfonamida (36 mg, 0,378 mmol) em DCM (3 mL) sob uma atmosfera inerte durante 16 h. A mistura de reacção foi diluida com mais DCM (10 mL) e extraida com água (2x5 mL) , ácido citrico a 1 M (5 mL) e solução salina (5 mL) . A filtração através de uma membrana PTFE e a evaporação in vacuo produziu o composto do titulo como um sólido cristalino incolor (90 mg, 79%) . RMN de ΧΗ δ (dg-DMSO) : 0,97 (d, 6H) , 1,26 (d, 6H) , 2,03 (m, 1H) , 3,01 (s, 3H) , 3,79 (d, 2H) , 4,70 (m, 1H) , 6,63 (ap t, 1H) , 7,14 (ap d, 2H) , 7,70 (dd, 1H) , 8,12 (d, 1H) , 8,34 (ap d, 1H) , (9,83, s, 1H), 10,81 (bs, 1H) ; m/z 422,37 (M+H)+, 420,30 (M-H)" O material inicial de ácido 2-[(3-isobutiloxi-5-isopropiloxi)benzoil]aminopiridina-5-carboxílico requerido foi preparado a partir de 2-[(3-isobutiloxi-5-isopropiloxi)benzoil]aminopiridina-5-carboxilato de metilo através de hidrólise convencional (Via 2a); O 2-[(3-isobutiloxi-5-isopropiloxi)benzoil]aminopiridina-5-carboxilato de metilo requerido foi preparado através de acoplamento convencional de cloreto de ácido (Via 1);
EXEMPLO DE REFERÊNCIA EE ácido 2-{3-isopropiloxi-5-[1-metil-l-(5-carboxi-tiazol-2-il-aminocarbonil)]etoxibenzoil}aminotiazole-5-carboxilico (Via 28) 109
Foi hidrolisado 2-{3-isopropiloxi-5-[1-metil-l-(5- etoxicarbonil-tiazol-2-il-aminocarbonil)]etoxibenzoil}-aminotiazole-5-carboxilato de etilo através de um método convencional de acordo com a Via 2a do Exemplo B para produzir ácido 2-{3-isopropiloxi-5-[1-metil-l-(5-carboxi-tiazol-2-il- aminocarbonil)]etoxibenzoil}aminotiazole-5-carboxilico, RMN de 2Η δ (d6-DMSO) : 1,22 (d, 6H) , 1,61 (s, 6H) , 4,58-4, 64 (m, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 7,19 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,12 (s, 1H) , m/z 533 (M-H)
O material inicial de 2-{3-isopropiloxi-5-[1-metil-l-(5-etoxicarbonil-tiazol-2-il-aminocarbonil)]etoxibenzoil}-aminotiazole-5-carboxilato de etilo requerido foi preparado através de um método convencional de cloreto de ácido de acordo com a Via 1 do Exemplo A, começando a partir de ácido 3-isopropiloxi-5-[(1-metil-l-carboxi)etoxi]benzóico. 110
0 material inicial de ácido 3-isopropiloxi-5-[(1-metil-l-carboxi)etoxi]benzóico requerido foi preparado de acordo com o processo descrito por Corey et ai., JACS 91 p4782 (1969), começando a partir de 3-isopropiloxi-5-hidroxibenzoato de metilo. 0 éster metilico foi hidrolisado sob as condições de reacção, e o produto foi isolado através de extracção em solução aquosa de bicarbonato de sódio, seguida por acidificação e extracção em acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram secos (MgS04) , filtrados e concentrados in vacuo para produzir o produto em bruto como um sólido amarelo claro. A recristalisação a partir de hexano produziu o composto do titulo como um sólido incolor; RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO) : 1,15 (d, 6H) , 1,5 (s, 6H) , 4,55 (hept, 1H) , 6,55 (dd, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 13,0 (br s, 1H); m/z 283 (M+H)+, 281 (M+H)". EXEMPLO FF:
Através de métodos análogos àqueles descritos acima, foram também produzidos os seguintes compostos de piridazina, Exemplos número FFi a FF5.
Exemplo Estrutura via (M+H)+ (M-H)- RMN 1 (Exemplo de ref) i Cl 1 RMN de IH d (d6-DMSO): 3,95 (3H, s); 5,25 (4H, s); 6,95 (1H, s); 7,4 (6H, m) ; 7,5 (2H, m) ; 7,65 (2H, m) ; 8,25 (1H, d); 8,6 (1H, d) ; 11,85 (1H, br s) . 111 2 (Exemplo de ref) 'íyxr1· & 2 524/ 526 522 RMN de d (d6-DMS0): 2,0 (1H, s) ; 5,25 (4H, s); 6,95 (1H, s); 7,4 (6H, m) ; 7,5 (2H, m); 7,6 (2H, m); 8,25 (1H, d); 8,55 (1H, d); 11,8 (1H, br s). EM e RMN continham sinais devido a material inicial ácido (—20% mol); RMN continha sinais devido a acetato de etilo, (-33% mol) 3 (Exemplo de ref) 'ò- 1 RMN de ΧΗ d (d6-DMSO): 5,24 (4H, s); 6,93 (1H, m); 7,37 (6H, m); 7,50 (2H, m); 7,61 (2H, m); 7,71 (1H, dd); 8,36 (1H, d) ; 9, 00 (1H, d) . (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 4 (Exemplo de ref) & 2 * 524/ 526 522/ 524 RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO) : 5,2 (4H, s) ; 6, 95 (1H, m) ; 7,15 (1H, s); 7,3 (lH,d); 7,4 (4H, m); 7,5 (2H, m); 7,6 (2H, m); 9,1 (2H, s) ; 11,35 (1H, br s); o espectro também contém sinais devido a material inicial ácido (-40% mol) 112 5 (Exemplo de ref) O Ο •iÇrV·' f]T-‘ 2a, lc (c) 428 δΗ (300 MHz, DMSO-d6) 1,29 (6H, d), 3,08 (2H, t), 4,30 (2H, t), 4,74 (1H, m) , 6,73 (1H, s), 7,13 (1H, m), 7,24 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,34 (1H, m) , 7,52 (1H, m), 8,25 (1H, d), 8,56 (1H, d), 11,75 (1H, s), 13,66 (1H, brs) . * Para o Exemplo 15, o intermediário éster foi preparado através da via 1 e é exemplificado como Exemplo 12: EXEMPLO GG:
Através de métodos análogos àqueles descritos acima, foram também produzidos os seguintes compostos, Exemplos número GGi a GG7.
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 1 (Exemplo de ref) °^XV Túrd'^’~ ir 2 * RMN de ΧΗ d (d6-DMSO): 5,22 (4H, s); 6,54 (1H, d); 6,93 (1H, d); 7,27 (1H, d); 7,32-7,44 (6H, m) ; 7,53 (2H, m); 7,63 (2H, m); 11,85 (1H, s); 12,86 (1H, br s).
113
(continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 114
EXEMPLO HH: descritos acima, foram Exemplos número HHi a
Através de métodos análogos àqueles também produzidos os seguintes compostos HH33.
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 115 1 (Exemplo de ref) ò- 1 484 RMN de d (d6-DMSO): 5,26 (4H, s); 7,02 (1H, s); 7,40 (4H, m); 7,46 (2H, m); 7,54 (2H, m); 7,63 (2H, m); 9,24 (1H, s); 13,08 (1H, br s). 2 (Exemplo de ref) °vrv> 1 RMN de ΧΗ d (d6-DMSO): 2,63 (3H, s); 5,24 (4H, s); 6,96 (1H, s); 7,35-7,45 (6H, m); 7,51 (2H, m) ; 7,61 (2H, m); 12,84 (1H, br s). 3 (Exemplo de ref) h- 1 RMN de ΧΗ d (d6-DMSO): 1,38 (3H, t), 3,25 (2H, q); 5,25 (4H, s); 6,97 (1H, s); 7,41 (6H, m); 7,54 (2H, m); 7,64 (2H, m); 13,13 (1H, br s). 4 (Exemplo de ref) i- 1 RMN de ΧΗ d (d6-DMSO): 1,32 (3H, t), 4,32 (2H, q); 5,20 (4H, s); 6,78 (1H, s); 7,39 (4H, m); 7,46 (2H, m); 7,53 (2H, m) ; 7,64 (2H, m) . 5 (Exemplo de ref) ò- 1 RMN de ΧΗ d (d6-DMSO): 4,20 (3H, s); 5,28 (4H, s); 6,98 (1H, s); 7,42 (6H, m); 7,53 (2H, m); 7,62 (2H, m); 12,78 (1H, br s). 6 (Exemplo de ref) ^-çrW 2 530,532 RMN dê IH d (d6-DMSO) : 5,24 (4H, s); 6,96 (1H, s) ; 7,37 (4H, m) ; 7,33 (2H, m) ; 7,53 (2H, m) ; 7,62 (2H, m) . (continuação) 116
(continuação) 117
(continuação) 118
119 (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 21 19 RMN de 1H δ (d6-DMSO): (Exemplo 2,35 (s, 3H) , 2,93 (s, de ref) 6H) , 3,22 (m , 2H) , 4,19 X (m, 2H) , 6,41 (m, 1H) , 6, 98 (m, 1H) , 7,06 (m, 1H) , 8, 80 (s , 1H), 9, 17 (s, 1H) . 22 19 RMN de 1H δ (d6-DMSO): (Exemplo O N -N 2,58 (m, 6H) , 3,43 (t, de ref) $jC0,CrVs' 2H) , 4,37 (t , 2H) , 4,50 (d, 2H) , 6,41 (m, 1H) , & 6, 61 (m, 1H) , 7,16 (m, 2H) , 7,34 -7, 45 (m, 3H) , 7,50 (m, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 9, 42 (s , 1H) . 23 1 358 RMN de 1H δ (d6-DMSO): (Exemplo 3, 81 (s, 3H) , 5,15 (s, de ref) o H 2H) , 7,18 (t , 1H) , 7,2- °xX^N"s 7,3 (m, 3H) , 7,38 (d, 1 1H) , 7,39 -7, 43 (m, 1H) , 7,55 (t, 1H) , 12,27 (br s, 1H) 24 20 363 361 RMN de 1H δ (d6-DMSO): (Exemplo 0 S 2,35 (s, 3H) , 3,2 (t, de ref) HOiÇrV'N 2H) , 4,2 (t, 2H) , 6, 55 s/r (m, 1H) , 7,05 (s, 1H) , ík 7,2 (s, 1H), 8, 81 (s, 1H) , 9,2 (s, 1H) , 9,8 (br s, 1H) . 25 V- lb 336 (Exemplo de ref) &~iss O H S -< 120 26 Vo lb 405 (Exemplo de ref) K»-4 ·=> ° (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 27 o s -¾ ívVtv ÇkX " F 2a, 388 386 δΗ (500 MHz, DMSO-de) 1,27 (6H, d), 4,73 (1H, m), 5,21 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,20-7,31 (3H, br m), 7,36-7,47 (2H, br m), 7,58 (1H, t) , lc 9,23 (1H, s), 12,97 (b) (1H, br s). 28 389 δΗ (500 MHz, DMSO-de) (Exemplo de ref) V o 8-¾ 1,28 (6H, d), 3,06 (2H, t), 4,27 (2H, t), 4,72 (1H, m) , 6, 72 (1H, s) , o— 2a, 8-» 7,12 (1H, d), 7,26 (1H, lc s), 7,31 (2H, m), 7,48 (b) (1H, m), 9,20 (1H, s). 29 2a, 434 δΗ (300 MHz, DMSO-de) (Exemplo 0 >-OH ° * la 1,26 (6H, d), 3,07 (2H, de ref) (d) t), 4,15 (2H, t), 4,70 (1H, m) , 6, 68 (1H, s) , 7,11 (1H, d), 7,22-7,34 (3H, br m), 7,47 (1H, m) . 30 lb 402,42 400,39 δΗ (300 MHz, DMSO-de) X S L"^· (HA 1,27 (6H, d), 2,63 (3H, °iQ^" TU) s) , 4,70 (1H, hept), 5,20 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,24 (3H, m), 7,39 (2H, m), 7,56 (1H, t) , 12,80 (1H, br s). 121
(continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 32 (Exemplo de ref) ς\. v* & lb (HA TU) 468,39, 37, 39 466,37 δΗ (300 MHz, DMSO-dd 2,63 (3H, s), 5,23 (4H, s), 6,97 (1H, s), 7,24 (4H, m), 7,43 (4H, m), 7,57 (2H, t), 12,84 (1H, br s) . 33 (Exemplo de ref) V=”· la 336,44 334,40 EXEMPLO II:
Através de métodos análogos àqueles descritos acima, foram também produzidos os seguintes compostos, Exemplos número IIi a II166· Alguns compostos foram preparados através da Via lb (sintese multi-paralela), como descrita no Exemplo T. Para compostos produzidos através da Via 2a (hidrólise de ésteres), os materiais iniciais requeridos podem ser preparados através da
Via 1 ou lb. Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 122
(continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 2 (Exemplo de ref) & 2 g_ * * * * RMN de ΧΗ d (d6-DMS0): 5,25 (4H, s); 7,0 (1H, s); 7,4 (6H, m); 7,5 (2H, m); 7,6 (2H, m); 8,2 (1H, d). 3 1 RMN de ΧΗ d (d6-DMSO): (Exemplo 3,62 (3H, s); 3,76 de ref) (2H, s); 5,24 (4H, s); y h 6,94 (1H, m); 7,06 (1H, s); 7,38-7,47 u (6H, m); 7,54 (2H, m); 7,63 (2H, m); 12,69 (1H, br s). 4 1 531 RMN de ΧΗ d (d6-DMSO): (Exemplo 4,77 (2H, s); 5,25 de ref) Ος 1 rf (4H, s); 6,94 (1H, m); 7,31 (1H, s); 7,36- T °'1 7,48 (6H, m); 7,53 cjT (2H, m); 7,63 (2H, m); 12,83 (1H, br s)(+ 0,4 eq. iPr2NEt). 123
(continuação)
124
(continuação)
125
(continuação)
126
(continuação)
Exemplo Estrutura
Via (M+H)+ (M-H)-
RMN 127
(continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 128
(continuação) 129
Exemplo “29 (Exemplo de ref)
Estrutura
Via (M+H)+ (M-H)-
RMN ~\ 30 2a (1)
Y
O. V-OHxS RMN de 1H d (d6-DMSO): 1,28 (3H, t) ; 2,32 (3H, s) ; 2,37 (3H, s) 3,24 (2H, t) ; 4, 14- 4,29 (4H, m) ; 5, 13 (2H, s) ; 6, 84 (1H, m) 7,21 (4H, m) ; 7,29 (1H, s) ; 7,38 (2H, m) 8,20 (1H, s) ; 8, 81 (1H, s) . RMN de 1H d (d6-DMSO): 1,26 (d, 6H) , 4,69 (m 1H) , 5, 14 (s, 2H) , 6, 75 (s, 1H) , 7,26- 7,48 (m, 7H) , 8, 01 (s 1H) . 31 (Exemplo de ref) 2a (lb) 391 RMN de H d (d6-DMSO): 1,0 (d, 12H), 2,0 (m, 2H), 3,8 (d, 4H), 6,75 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 8, 15 (s, 1H) . 32
RMN de vT δ (d6-DMSO) : 1,26 (d t 6H) , 4,69 (m 1H) , 5, 16 (s, 2H) , 6, 74 (s f 1H) , 7,26 (d 1H) , 7, 31 -7,47 (m, 7H) , 8, 54 (d, 1H) , 12,47 (bs , 1H) 33 (Exemplo de ref) 2a (1)
r RMN de 1H δ (d6-DMSO) : 1,26 (d, 6H) , 2,38 (s 3H) , 4,69 (m, 1H) , 5, 18 (s, 2H) , 6, 31 (s 1H) , 6,76 (s, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,35 (s 1H) , 8, 00 (s, 1H) . 130 (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 34 2a (1) RMN de Y δ (d6-DMS0) : (Exemplo de ref) V •ΛίΥ 1,26 (d, 6H), 2,39 (s, 3H), 4,70 (m, 1H) , s 0 7 r 5,20 (s, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,32 (s, 1H) , 8, 12 (s, 1H) . 35 d lb 397 36 “k. lb 401 í / F 37 1 RMN de Y δ (d6-DMSO) : (Exemplo P"N -Os, °\ 1,27 (d, 6H), 2,39 (s, de ref) ~\x> 3H), 4,69 (m, 1H), 1 çn 5,18 (s, 2H), 6,31 (s, V 1H), 6,76 (s, 1H) , 7,26 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 8,53 (d, 1H). 36 2a (1) 379 377 RMN de Y δ (d6-DMSO) : (Exemplo os V-OH 12,98 (bs, 1H) , 8,12 de ref) ΥΌ YJ (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,70(m, 1H),3,79 (d, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,28 (d, 6H), 0, 98 (d, 6H) . 37 2a 365 RMN de Y d (d6-DMSO): (Exemplo o V-OH w (lb) 1,25 (d, 12H), 4,7 de ref) (hept, 2H), 6,65 (s, V 1H), 7,2 (s, 2H), 8,15 Y (s, 1H) . 131 (continuação)
132 (continuação)
133
(continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 49 2a* RMN de *H δ (d6-DMS0) : (Exemplo de ref) íjrex?V^: 0 ί 2,33 (2,36 (s, 3H), , 3H), 3, 2,36 23 (t, ir 2H) , 4,22 (t, 2H) , 5, 15 (s, 2H) , 7,21 (s, 1H) , 7,02 -7, 44 (m, 6H) , 8, 13 (s, 1H) , 8, 85 (s, 1H) , 12, 92 (bs, 1H) 50 6** RMN de ^ δ (d6-DMS0) : (Exemplo de ref) O * "V .0 2,32 3H) , (s, 3,19 3H) , (t, 2,34 (s, 2H) , 2r 4, 12 (t, 2H) , 4,25 (s, 2H) , 6, 37 (s, 1H) , 6, 92 (d, 2H) , 7,08- 7,21 (m, 3H) , 7,25 (dd, 1H) , 8, 10 (s, 1H) , 8, 85 (s, 1H) , 12,76 (bs , 1H) 51 (Exemplo de ref) "X 6** 134 52 1 RMN de ^ δ (d6-DMSO) : (Exemplo IL 1,28 (t, 3H), 2,35 (s, de ref) 3H), 3,22 (t, 2H) , ° ί , 4,11 (t, 2H), 4,27 (q, 8 -4 2H), 4,63 (d, 2H) , 5,26 (dd, 1H), 5,39 (d, 1H), 6,04 (m, 1H) , 6,76 (t, 1H), 7,28 (d, 2H), 8,21 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H), 13, 02 (bs, 1H) (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 53 lb 261 259 RMN de 1H δ (CDC13) : (Exemplo 4,58 (d, 2H) , 5,31 de ref) (dd, 1H) , 5, 45 (dd, 1H) , 6, 04 (m, 1H) , 6, 95 (d, 1H) 7 ,11 (d, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 7,41 (t, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 12,09 (br s, 1H) . 54 2a 445 RMN de 1H δ (d6-DMSO) : °. 0, 98 (d, 6H) , 1, 98- 2,05 (m, 1H) , 3,81 (d, °iÇrVN 2H) , 5,20 (s, 2H) , X 6, 81 (s, 1H) , 7,0-7,1 (m, 2H) , 7,35 (s, 1H), 7,38 -7,45 (m, 2H) , 7,58 (t, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 12,90 (br s, 1H) . 135
(continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 57 (Exemplo de ref) Λ . "iÇrt·" X s M 2a 434 432 RMN de ΓΗ δ (dg-DMSO): 0,98 (d, 6H), 1,98-2,05 (m, 1H), 3,81 (d, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,83 (ap t, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,1 (s, 1H) . 58 (Exemplo de ref) y Ο Η N -K lb 335 136
(continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 62 2a RMN de 1H δ X O N o 'TÇr*;'"'· “ (d6- -DMSO) : ) : 1,27 (d, 6H) , 4,71 (m, 1H), jC 5,20 (s,2H), 6,78-6,84 & (m, 1H), 7,18-7,31 (m, 3H) , 7,34-7,49 (m, 2H) , 7,52-7,61 (m, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 12, 98 (bs, 1H 137
63 2a 377 RMN de *H δ (d6-DMSO): (Exemplo O. *-OH Ύ" 0 3 -í 0,0-0,2 (m, 2H), de ref) 0,22-0,3 (m, 2H), 0,98 (d, 6H), 3,59 (d, 2H), 4,35-4,42 (m, 1H), 6,4 (s, 1H), 6,93 (s, 2H), 7,82 (s, 1H) . 64 2a 403 RMN de ΧΗ δ (d6-DMS0) : (Exemplo o -τ' o .-f” ãçrV" 1,29 (d, 6H), 4,78 (m, de ref) 1H), 4,86 (q, 2H) , 6,89 (ap t, 1H), 7,36 I fff (ap t, 2H), 8,17 (s, 1H), 13,05 (bs) 65 γ O N -¾. Y” 2 * * * RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO) : 1,29 (d, 6H), 4,72 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 6,88-6,97 (m, 1H), Ôr' 7,09 (m, 1H), 7,16-7,26 (m, 4H), 7,54 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 12,05 (bs, 1H). 66 Ύ l vm* χΥΎa « 2a*** RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO) : 1,29 (d, 6H), 4,74 (m, 1H), 5,18 (s, 2H) , 6, 87-6, 97 (m, 1H) , Ôr' 7,11 (m, 1H), 7,16-7,26 (m, 3H) , 7,63 (s, 1H), 7,71 (s, 1H) , 8, 11 (s, 1H) . (continuação) Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 138 67 °V°H Ύ' O N 2a*** RMN de *H δ (d6-DMSO) : 1,29 (d, 6H), 4,74 (m, 1H), 5,18 (s, 2H) , 6, 89-6, 97 (m, 1H) , tf 7,09 (m, 1H), 7,17-7,26 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,99 (s, 1H) . 68 (Exemplo de ref) KN O Ò lb 457 69 (Exemplo lb 404 de ref) HN-C JT*> /0 N N =* 70 23 RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO) : (Exemplo de ref) 'r' \ Yrs * 1,28 (d, 6H), 4,51 (s, 2H) , 4,71 (m, 1H), 7,05 (s, 1H) , 7,25 (d, ^OH 1H), 7,50 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 12,50 (bs, 1H). 71 2a 405 403 RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO) : (Exemplo v=^" / 1,14 (d, 6H), 1,3-1,4 de ref) (m, 2H), 1,42-1,62 (m, 4H), 1,65-1,82 (m, 2H) , 3,9 (d, 2H) , 4,62-4,78 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,22 (s, 2H) , 8, 12 (s, 1H) . (continuação) 139
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 72 2a 381 379 RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO) : (Exemplo 0 >-OW O s YhçrV- 1,25 (d, 6H), 3,3 (s, de ref) 3H), 3,7 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,6-4,8 (hept, 1H), 6,75 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 13,0 (bs, 2H). 73 2a 379 377 RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO) : (Exemplo de ref) o ^ VlVV 3,85 (s, 3H), 5,25 (s, 2H) 6,9 (m, 1H) 7,2-7,35 (m, 3 H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,6-7,7 (t of d, 1H), 8,15 (s, 1H), 13,0 (bs, 2H). 74 o *-©H O 9 '°içr“s “ 2a 401 RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO) : 0,9 (t, 3H), 1,2-1,3 (d, 3H+d, 6H) 1,5-1,75 (m, 2H) 4,45 (hex, & 1H), 4,75 (hept, 1H), 6,7 (t, 1H), 7,2 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 13,0 (bs, 2H). 75 22 RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO) : (Exemplo de ref) x^:-q r 1,31 (d, 6H), 4,82 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,59 (s, H ° 1H), 7,94 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 12,77 (bs, 1H) . 76 2a RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO) : (Exemplo O VOH o s VTçr. 0,97 (d, 3H), 1,26 (s, de ref) 6H), 1,72 (t, 2H), 3,85-4,20 (m, 2H), 4,56-4,83 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 8,11 (s, 1H) 140 (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 77 2a 359 RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO) : (Exemplo O *>-OM O 8 VO'*';''*" 1,30 (d, 6H), 3,30 (s, de ref) 1H), 4,74 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,31 app d, 2H), 8,15 (s, 1H), 10,01 (bs, 1H) 78 2a 407 405 RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO) : (Exemplo O o » -A. VTpr^ 0,91 (t,6H), 1,29 de ref) (d,6H), 1,37-1,53 (m, 4H), 1,56-1,70 (m, 1H), 3,30 (d, 2H), 4,73 (m, 1H) 6,72 (s, 1H), 7,26 (app d, 2H), 8,14 (s, 1H), 13,00 (bs, 1H) 79 1 378 RMN de ΧΗ δ (d6-DMS0) : (Exemplo °Vo- 0,98 (d, 6H), 1,28 (d, de ref) ν' o »3 0 6H), 2,02 (m, 1H), 3,80 (d, 2H), 4,65 (m, X 1H), 6,75 (ap t, 1H), 7,25 (ap d, 2H), 8,68 (s, 1H) 80 28 533 RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO) : (Exemplo o OH V" O 8 -ά xvdí 1,22 (d, 6H), 1,61 (s, de ref) 6H), 4,58-4,64 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,05 (s, 1H) , 8, 12 (s, 1H) . 141
(continuação)
142 85 (Exemplo de ref) 21
Ύ'-ητ1: KH RMN de 1H δ (d6-DMSO) : 0,41 (m, 2H) , 0, 60 (m 2H) , 1,14 (m, 1H) , 1,35 (d, 6H) , 2,85 (m 2H) , 4,19 (m, 2H) , 4,81 (m, 1H) , 7,32 (d 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,72 (s 1H) , 7,80 (s, 1H) , 9, 35 (bs, 2H) (continuação)
Exemplo
Estrutura
Via (M+H) (M-H)-
RMN 86 (Exemplo de ref) 21 Ύ"
MN RMN de Η δ (d6-DMSO) : 1,27(m, 12H), 3,26 (m, 87 (Exemplo de ref) ° 21 2H) , 4, 14 (m, 2H) , 4,76 (m, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 9, 18 (bs, 2H) . RMN ( de 1H δ (d6-DMSO) : 0,72 (m, 2H) , 0, 89 (m, 2H) , 1,32 (d, 6H) , 2,66 (m, 1H) , 4,21 (m, 2H) , 4,75 (m, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 9, 53 (bs, 2H) . 143 88 (Exemplo de ref) Λ 1 (Ver Ex 26) 351 349 RMN de δ (d6-DMSO) : 1,27 (d, 6H) , 3,70 (s, 3H), 4,71 (m, 1H), 4,86 (s, 2H) , 6,99 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,26-7,27 (m, 2H), 12,53 (s, 1H) 89 (Exemplo de ref) rçV-H O^H 24 RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO) : 1,32 (d, 6H), 4,79 (m, 1H), 7,62 (m, 1H) , 7,92 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 10, 03 (s, 1H) . (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 90 26 419 417 RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO) : (Exemplo "τ'" o * 1,28 (d, 6H), 2,18 (s, de ref) 0iÇrVN 3H), 2,24 (m, 2H), x° 2,32 (m, 2H), 3,44 (ap t, 4H), 4,65 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 6,68 (ap t, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,24 (ap d, 2H), 7,55 (ap d, 1H), 12,45 (bs, 1H) 144
(continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 95 (Exemplo de ref) R - r° la 307 145 96 2a, lc 389 387 δΗ (300 MHz, DMSO-de) - (Exemplo Λ_α 0,04-0,06 (4H, m); de ref) 0 0,22-0,35 (4H, m); 0,85-1,05 (2H, m); 3,54-4,64 (4 H,d); 6,44 (1H, m) ; 6, 93 (6, 93-6,97 (2H, m); 7,84 (1H, s) 97 lb (HA 389,38 387,34 δΗ (300 MHz, DMSO-de) (Exemplo de ref) Y o s -¾. TU) 1,30 (6H, d), 3,08 (2H, t), 4,25 (2H, t) , 4,73 (1H, hept), 6,70 (1H, s), 7,14 (1H, d), 7,3 (4H, m), 7,48 (1H, m), 7,57 (1H, d), 12,55 (1H, br s). 98 (Exemplo de ref) Λ g 8-^ °lÇr^ M Y la 349 99 lb (HA 374,43 372,39 δΗ (300 MHz, DMSO-de) (Exemplo de ref) t-CN Y 0 3-^ X TU) 0,98 (6H, d), 1,27 (6H, d), 2,00 (1H, m) , 3,80 (2H, d), 4,24 (2H, s), 4,70 (1H, hept), 6,66 (1H, t), 7,23 (2H, d), 7,46 (1H, s), 12,59 (1H, br s) . (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 100 nríN) <5^* F la 401 146 101 102 (Exemplo de ref) 103 (Exemplo de ref) 104 (Exemplo de ref) o; jí. } τςΛ°r x s v\tçt.
X d! 'Ύ'
X la 3 (e) (CM la) 3 (e) (CM la) 415 395,19 393,19 393,22 391,21 411,42 409,38 δΗ (300 MHz, CDC13) 1,02 (6H, d) , 1,35 (6H, d) , 2,08 (4H, m) , 3,74 (4H, m) , 4,60 (1H, hept), 6, 64 (1H, m) , 6,78 (1H, s) , 7,00 (1H, m) . δΗ (300 MHz, CDCI3) 1,02 (6H, d) , 1,26 (3H, t) , 1,35 (6H, d) , 2,08 (1H, m) , 3, 60 (2H, q), 3,74 (d, 2H) , 4,47 (2H, s) , 4,58 (1H, hept), 6, 64 (1H, m) , 6, 88 (1H, s) , 7,02 (1H, m) . δΗ (300 MHz, DMSO-dfd 0, 98 (6H, d) , 1,27 (6H, d) , 2,02 (1H, m) , 2,55 (3H, s) , 3, 80 (2H, d) , 4, 14 (2H, s) , 4,70 (1H, hept), 6 , 66 (1H, s) , 7,23 (3H, m) , 12,62 (1H , br s) . (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 147 105 (Exemplo de ref) o s "V 0Tpr*sJ·'1 d! la 427,39 425,38 δΗ (300 MHz, CDCI3) 1,02 (6H, d), 1,36 (6H, d), 2,08 (1H, m) , 3,75 (2H, d), 4,60 (1H, hept), 6,68 (1H, m) , 7,00 (2H, m), 7,69 (1H, s) . 106 (Exemplo de ref) Vv* X lb (HA TU) 349,45 347,43 δΗ (300 MHz, CDCI3) 0,95 (6H, d), 1,25 (6H, d), 1,95-2,05 (1H, m), 2,2 (3H, s), 3,65 (2H, d), 6,7 (1H, m) , 6,98 (1H, m) , 7,02 (1H, m). 107 (Exemplo de ref) o N °TÇrA5J1· *2/ lb (HA TU) 403,39 401,37 δΗ (300 MHz, DMSO-de) 1,25 (6H, d), 2,38 (3H, s), 3,05 (2H, t) , 4,6-4,8 (1H, m) , 7,05 (1H, d), 7,10-7,12 (3H, m), 7,15, (1H, m) , 7,42-7,45 (1H, m) 108 yipV?~ & lb (HA TU) 401,42 399,39 δΗ (300 MHz, CDCI3) 1,25 (6H, d) 2,3 (3H, s) , 4,4-4,6 (1H, m) 5, 05 (2H, s), 6,65 (1H, m), 6,85 (1H, s), 7,0-7,15 (4H, m) 7,2-7,3 (1H, m), 7,3 8-7,42 (1H, m). 109 (Exemplo de ref) v=^ á- lb (HA TU) 467,38 465,37 δΗ (300 MHz, DMSO-de) 2,35 (3H, s) , 5,2 (4H, s), 6,95 (1H, s), 7,2-7,3(5H, m), 7,4-7,45 (4H, m), 7,5-7,6 (2H, m). (continuação) 148
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 110 CfjL / lb (HA 467, 37 465,38 δΗ (300 MHz, CDC13) (Exemplo de ref) VS 0 “Λ r°'çrA^ TU) 1, 9 s) , (3H, s), 6,4 (1H, 4, 95 s) , (4H, Cf 6, 9- 7,1 (6H, m) , 7 ,15- 7,25 (2H, m) , 7,3- 7,4 (2H, m) . 111 2a, la 433 431 δΗ (500 MHz, DMSO-dg) (Exemplo o 1,27 (6H, d) , 3, 06 de ref 'v' O » -^"0H (2H, t) , 4,25 (2H, t) , 4,72 (1H, m) , 6,71 (1H, s) , 7, 12 (1H, d) , 7,23 -7,32 (3H , br m) , 7,46 (1H, m) , 8, 10 (1H, s) . 112 2a, la 433 431 δΗ (500 MHz, DMSO-de) (Exemplo V* ° 8-» 1,28 (6H, d) , 3, 06 de ref "Ί^τΥ^ (2H, t) , 4,24 (2H, t) , fr^ 4,72 (1H, m) , 6, 69 (1H, s) , 7,12 (1H, d) , 7,27 (1H, s) , 7,31 (2H, s) , 7,47 (1H, m) , 8, 02 (1H, s) . 113 21 439, 44 437,39 δΗ (300 MHz, DMSO-de) (Exemplo X o n V 1,25 (6H, d) , 3, 0- 3,2 de ref XJ« (2H, m) , 3,3- 3,55 (4H, l-V m) , 4,3-4 4,754,85 ,5 (4H, m), (1H, m), 7,25 (1H, d) , 7,55 -7,6 (2H, m) , 7,65 (1H, s) , 7,75 (1H. s) , 7, 95 (1H, s) , 8,1 (1H, s) , 8,4 (1H, s) . 149
Exemplo
Estrutura 114 'V' o »éf (continuação)
Via (M+H)+ (M-H)-
RMN 430,40 428,38 δΗ (300 MHz, CDC13) 1,25 (6H, d), 2,42 (3H, s), 3,82 (2H, s), 4,45-4,6 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,6 (1H, s), 6,95-7,15 (3H, m), 7,2-7,25 (2H, m), 7,35-7,45 (1H, m). 115 474,42 472,40 ’Or*s 116 (Exemplo de ref) 21 419,47 417,44 δΗ (300 MHz, DMSO-de) 1,25 (6H, d), 3,25 (3H, s), 3,3-3,75 (12H, m), 4,3-4,45 (2H, m), 4,75-4,8 (1H, m) , 7,25 (1H, d) , 7,5-7,6 (2H, m) , 7,7 (1H, s), 7,8 (1H, s). 117 (Exemplo de ref) vr'" 0 N "Vs 21 453,39 451,37 118 458,39 456,42 & 150
(continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 120 /-C r-NH 6· 3 490,43 488,42 121 P /-KM x o °oV· 3 470,48 468,47 122 V?' & 3 488,49 486,47 123 V5*" ê 3 486,51 484,51 124 (Exemplo de ref) »"γ OC^ I 21 467,50 465,49 125 (Exemplo de ref) 'γ' 0 Ν-Λ °iÇrVs Or 21 455,48 453,46 151 126 (Exemplo de ref) "Τ" o 11-¾ 21 467,50 465,48 127 (Exemplo de ref) V- O M -¾ °ίΟγακλ jcr^ 21 453,49 451,47 (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 128 21 459,49 457,47 (Exemplo de ref) r"V ò 129 (Exemplo Ύ" O N -¾. -çr^ 21 390,51 388,47 de ref) V 130 21 446,51 444,49 (Exemplo TÇT : de ref) 131 (Exemplo ''Y'' O M -¾ 21 431,55 429,51 de ref) 132 lb (HA 401,37 399,33 δΗ (300 MHz, DMS0-de) *9^ J» ® f 0'irVL-A·· TU) 2,08 (3H, s), 5,12 (2H, s), 5,24 (2H, s), 7,23 (4H, m), 7,42 0 (1H, m), 7,56 (2H, m) , 7,68 (1H, s), 7,76 (1H, s), 12,64 (1H, br s) . 152 133 2a (f) 359,43 357,39 δΗ (300 MHz, DMS0-de) f 0 Ύί- 4,55 (2H, d), 5,23 (2H, s), 7,23 (4H, m), X r" 7,42 (1H, m), 7,56 l (2H, m), 7,68 (2H, m), 12,56 (1H, br s) . (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 134 0- H HM if 3 474,48 472,47 135 /-MH V" O M \ •TÇíã!*’ £ 3 460,46 458,43 136 r-f /-KH Ύ' O N < 3 458,48 456,47 137 & 3 472,51 470,49 138 / r-r· uçrV^* & 3 488,51 486,52 153 139 V · .< •prV* ó' 3 486,49 484,47 140 ν' o „<"* •içrV* & 3 486,50 484,49 (continuação)
Exemplo
Estrutura
Via (M+H)+ (M-H)-
RMN 141 444,45 442,41
V O
142 (Exemplo de ref) 21 441,43 439,42 «' 0'ÇtAh'1"n Λ 143 (Exemplo de ref) 21 505,45 503,38
Pt .’ -yv δΗ (300 MHz, DMSO-de) 2,82 (3H, s) , 3,49 (8H, m), 4,54 (1H, d) , 5,24 (3 H, m) , 7,30 (3H, m) , 7,45 (2H, m) , 7,59 (2H, m), 7,81 (2H, m) , 12,65 (1H, br s) . δΗ (300 MHz, DMSO-de) 3, 15 (2H, m), 3,45 (2H, m), 4,25 (4H, m) , 4,52 (1H, d), 5,25 (3H, m), 7,27 (3H, m) , 7,45 (1H, m), 7,62 (3H, m) , 7,90 (3H, m) , 8, 16 (1H, s), 8,42 (1H, s), 12,70 (1H, br s) . 154
(continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 146 21 382 12 380 13 RMN (Exemplo de ref) Ύ" Ο N "Λ s de ΧΗ δ (CDC13) : 1,37 (d, 6H), 2,3 (m, 2H), V 2,7 (m, 2H), 2,7 (m, £ 2H), 2,85 (m, 2H), 4,6 F F (m, 1H) , 6, 95 (m, 1H) , 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 2H) 147 21 396,45 394,4 RMN de ΧΗ δ (CDC13) : (Exemplo de ref) 'Ύ' ° N "Λ "'ΟΛΛ ΌΤ Ψ 1,37 (d, 6H), 1,95 (m, 4H, 2,5 (m, 4H) , 3,55 (s, 2H) , 4,6 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7. (m, 1H), 7,6 (m, 1H) 148 lb 382,12 380,13 RMN de ΧΗ δ (CDC13) : (Exemplo "y" o n (HAT 1,37 (d, 6H), 2,3 (m, de ref) °-ÇrVs í/ U) 2H), 2,7 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 2H) 155
(continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 151 (Exemplo de ref) "Τ' ° •TÇrV- f/ 3 432,40 430,37 152 (Exemplo de ref) // 8 3 476,48 474,47 153 (Exemplo de ref) V V M ΤΓ O * _,Ν "ΤΛ iÇr^ M r/° 3 472,48 470,45 154 (Exemplo de ref) f/ 3 462,45 460,43 155 (Exemplo de ref) *? Cp 21 462,41 460,38 156
(continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 159 (Exemplo de ref) Ογοτ 21 461,49 459,48 160 (Exemplo de ref) V o s "V "içrV" ÇV lb (HAT U) (h) 453,44 451,40 161 (Exemplo de ref) 'V'- ° 8 /''h K O-' lb (HAT U) (h) 406,40 162 (Exemplo de ref) V O s °«Λ: " A 21 (i) 467,50 465,49 157 163 (Exemplo de ref) O | -Λ 'tf:*' o-* 21 (i) 506,47 504,46 164 (Exemplo de ref) v i 53 eTÇr*s " .«o «Λ % 21 (i) 505,46 503,43 165 (Exemplo de ref) Ύ' o *3 °iÇrV" o 21 (i) 541 39 539,35 166 21 429,54 427,51 (Exemplo N N IIJ h de ref) O”^ (continuação) Notas: * Produtos finais preparados através do método 2a de hidrólise; materiais iniciais requeridos preparados de acordo com metodologia de alquilação genérica seguida por acoplamento (Via 1). ** Produtos finais preparados através do método 6 de aminação redutiva; materiais iniciais requeridos preparados de acordo com metodologia de alquilação genérica seguida por acoplamento (Via 1) e hidrólise (Via 2a). *** Produtos finais preparados através de hidrólise (Via 2a) ou acoplamento de cloreto de ácido (Via 1); materiais iniciais requeridos preparados de acordo com a metodologia de alquilação genérica seguida por acoplamento (Via 1). 158
(continuação) 159
EXEMPLO JJ: descritos acima, foram Exemplos número JJi a
Através de métodos análogos àqueles também produzidos os seguintes compostos JJ57.
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 160
161 (continuação)
162 (continuação)
163 (continuação)
164
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 18 12 485,5 483,5 RMN de ΧΗ d (d6-DMSO): (Exemplo 5,13 (s, 2H), 5,18 (s, de ref) 2H), 5,31 (s, 1H), y H N 6,88 (s, 1H), 7,00 XX (dd, 1H), 7,32 (s, CT 2H), 7,40 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,74 (m, 3H) , 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 10,33 (s, 1H) 19 1 493, RMN de ΧΗ d (d6-DMSO): (Exemplo de ref) 495 2,35 (3H, s); 5,31 (4H, s); 6,98 (1H, t); KJ H 7,43-7,48 (6H, m); “rS 7,58-7,61 (2H, m); KJ 7,65-7,71 (3H, m); 8,14 (1H, d); 8,29 (1H, s); 10,84 (1H, s) 20 13 525 RMN de ΧΗ d (d6-DMSO): (Exemplo de ref) 3,10 (2H, m); 3,30 (6H, s); 3,60 (2H, m); 5,19 (4H, s); 6,89 (1H, s); 7,31-7,48 (12H, m); 8,29 (2H, m) ; 8, 92 (1H, s) ; 11,05 (1H, s) 165
(continuação)
166
(continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 26 (Exemplo de ref) N „ 17 495 493 RMN de ΧΗ d (d6-DMS0): 5,19 (4H, s); 6,87 (1H, s); 7,28-7,46 (12H, m); 8,21 (1H, dd); 8,38 (1H, d); 8,79 (1H, s); 11,14 (1H, br s). 27 (Exemplo de ref) αχ " 18 498 RMN de ΧΗ d (d6-DMS0): 5,18 (4H, s); 6,88 (1H, s); 7,30-7,50 (12H, m); 8,17 (2H, s); 8,79 (1H, s); 10,79 (1H, s): 10,93 (1H, br s) . 167
(continuação)
168
(continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 36 (Exemplo de ref) A _ H s -¾ lb 398 169 37 38 (Exemplo de ref) 39 (Exemplo de ref) (Exemplo de ref) 1 374 372 RMN de 1H δ (d6-DMSO) : O 0, 98 (d, 6H) , 1,27 (d, 6H) , 2,01 (m, 1H), 0 X 3, 60 (d, 2H), 4,71 (m, 1H) , 6, 67 (ap t, 1H) , 7, 17 (ap d, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,63 (dd, 1H) , 9,20 (d, 1H), 11,4 3 (bs, 1H) 7b 344 RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO) : ν' o 0, 97 6H) , (d, 6H), 1,26 (d, 2,00 (m, 1H), X 3,78 (d, 2H), 4,69 (m, 1H) , 5,12 (s, 2H), 6, 58 (t, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,1 (ap d, 2H) , 7,73-7,78 (m, 2H) , 10,24 (bs, 1H) 15 386 RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO) : Y' o fYY- 0, 98 6H) , (d, 6H), 1,26 (d, 2,01 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 3,79 (d, 2H) , 4,70 (m, 1H), 6, 61 (apt, 1H), 7,14 (ap d, 2H), 7,95 (dd, 1H) , 8,08 (d, 1H), 7,59 (ap d, 1H), 10,07 (bs, 1H) (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 170 40 (Exemplo de ref) 15
Y
-ç/sX "ϊ ' 41 (Exemplo de ref)
Y
X
!>/k » OH 42 (Exemplo de ref) 'Ύ'
X jOr1 15 422 420 RMN de 1H δ (d6-DMSO) : 0, 97 (d, 6H) , 1,26 (d 6H) , 2,03 (m, 1H) , 3, 01 (s, 3H), 3,79 (d 2H) , 4,70 (m, 1H) , 6, 63 (ap t, 1H) , 7, 14 (ap d, 2H), 7, 70 (dd, 1H) , 8,12 (d, 1H) , 8,34 (ap d, 1H) , (9,83, s, 1H), 10, 81 (bs, 1H) M+H 430 RMN de 1H δ (d6-DMSO) : M-H 428 0, 98 (d, 6H) , 1,27 (d 6H) , 1,35 (s, 6H) , 2,01 (m, 1H) , 3,79 (d 2H) , 4,70 (m, 1H) , 5,71 (s, 1H), 6, 61 (s 1H) , 7,15 (s, 2H) , 8, 06 -8,15 (m, 2H) , 8,76 (ap d, 1H) , 9, 78 (s, 1H), 10,65 (bs, 1H) 412 RMN de 1H δ (d6-DMSO) : (M+HCO 0,79 -0, 82 (m, 4H) , OH) + 456 0, 98 (d, 6H) , 1,26 (d 6H) , 1,77 (m, 1H) , 2,01 (m, 1H) , 4,70 (h 1H) , 6,11 (ap t, 1H), 7,14 (ap d, 2H) , 7, 95 (dd, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 8, 62 (ap d, 1H), 10,33 (bs, 1H) , io, 64 (bs, 1H) (continuação) 171
172 (continuação)
173 (continuação)
174 (continuação)
ExemploΊΠ (Exemplo de ref) 52 (Exemplo de ref)
Estrutura
Via 27
o O..P 27
(M+H)+ (M-H)- RMN 585 583 δΗ (300 MHz, DMSO-de) 1,27 (d, 6H) , 2,39 (s, 3H) , 2,68 (s, 3H) , 3, 06 (t, 2H), 4,26 (t, 2H) , 4,73 (sept, 1H), 6, 69 (t, 1H), 7, 12 (d, 1H) , 7,17 (s, 1H) , 7,22 (s, 1H), 7,33 (m, 1H) , 7,49 (m, 1H) , 8,28 (m, 2H), 8, 89 (s, 1H) , 11,10 (bs , 1H) 618/620 616/618 δΗ (300 MHz, DMSO-d6) (lxCl) (lxCl) 1,28 (d, 6H) , 2,40 (s, 3H) , 3,08 (t, 2H) , 3,79 (s, 3H), 4,25 (t, 2H) , 4,71 (sept, 1H), 6, 68 (s, 1H), 7, 12 (d, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,22 (s, 1H), 7,34 (m, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,48 (dd, 1H), 8,30 (m, 2H) , 8, 92 (s, 1H), 11,15 (bs, 1H) 175
(continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 54 (Exemplo de ref) 27 606 604 δΗ (300 MHz, DMSO-dí) 1,26 (d, 6H), 3,04 (t, 2H), 4,25 (t, 2H) , 4,71 (sept, 1H), 6,64 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,83 (t, 1H), 10,87 (bs, 1H) 176 55 (Exemplo de ref) {/ 16 451 449 δΗ (300 MHz, DMSO-dij) 1,28 (d, 6H), 3,06 (t, 2H), 4,26 (t, 2H) , 4,72 (sept, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,95 (s, 1H), 10,81 (bs, 1H) 56 (Exemplo de ref) XX la 329,48 327,46 57 (Exemplo de ref) ·< o z la 354,46 352,43 Notas: * Produtos finais preparados através do método 2a de hidrólise; materiais iniciais requeridos preparados de acordo com metodologia de alquilação genérica seguida por acoplamento (Via 1). (continuação) ** Produtos finais preparados através do método 6 de aminação redutiva; materiais iniciais requeridos preparados de acordo com metodologia de alquilação genérica seguida por acoplamento (Via 1) e hidrólise (Via 2a) . *** Produtos finais preparados através de hidrólise (Via 2a) ou acoplamento de cloreto de ácido (Via 1); materiais iniciais requeridos preparados de acordo com metodologia de alquilação genérica seguida por acoplamento (Via 1) . EXEMPLO KK: 177
Através de métodos análogos àqueles descritos acima, foram também produzidos os seguintes compostos, Exemplos número KKi a KK7.
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 1 (Exemplo da ref) 6° 2b* 522 520 RMN de ΧΗ d (d6-DMSO): 5,20 (4H, s); 6,95 (1H, s); 7,25 (2H, s) ; 7,30-7,5 (4H, m) ; 7,5 (2H, m); 7,6 (2H, m) ; 7, 8-8, 0 (4H, s) . 2 (Exemplo de ref) Çy-°H 1 494 Sem dados 3 (Exemplo de ref) & 1 556/ 558 RMN não correcta (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 4 (Exemplo de ref) & 2b 522 RMN de ΧΗ d (d6-DMSO): 5,25 (4H, s); 6,95 (1H, s); 7,25 (2H, s); 7,35-7,55 (7H, m); 7,6-7,7 (3H, m); 8,05 (1H, d); 8,4 (1H, s); 10,3 (1H, br s); 12,9 (1H, br s) . 178 5 (Exemplo de ref) 2b* 536 534 RMN de *H d (d6-DMS0): 3.4 (2H, s); 5,2 (4H, s) ; 6, 95 (1H, s) ; 7,2 (4H, m); 7,4 (4H, m) ; 7.5 (2H, m); 7,6-7,7 (4H, m); 10,1 (1H, br s) . 6 (Exemplo de ref) & 1 519 RMN de ΧΗ d (d6-DMSO): 5,2 (4H, s) ; 6,95 (1H, m); 7,25 (2H, m);7,4 (5H, m); 7,5 (2H, m); 7,55-7,65 (4H, m); 7,9 (2H, m); 8,2 (1H,s); 10,3 (1H, br s) . 7 (Exemplo de ref) & 1 577 V. espectro fraco * Para os Exemplos KKi e KK5, os intermediários éster foram preparados através da via 1: OUqVcA £ (continuação) 179
EXEMPLO LL:
Através de métodos análogos àqueles descritos acima, foram também produzidos os seguintes compostos, Exemplos número LLi a LL3.
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 1 (Exemplo da ref) Λ °r la 360 2 <n ° N =/ la 382 3 Λ» í/· O la 412 180 EXEMPLO MM:
Através de métodos análogos àqueles descritos acima, foram também produzidos os seguintes compostos, Exemplos número MMi a MM2.
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 1 -V F la 385 2 η o 0 la 371
BIOLOGICO
Testes:
Os efeitos biológicos dos compostos de fórmula (I) ou (IA) ou (IB) podem ser testados do seguinte modo: (1) A actividade enzimática da GLK pode ser medida por incubação de GLK, ATP e glucose. A velocidade de formação do produto podem ser determinada através de acoplamento do ensaio a um sistema G-6-P desidrogenase, NADP/NADPH e medindo o aumento na densidade óptica a 340 nm (Matschinsky et al. 1993). (2) Um ensaio de ligação a GLK/GLKRP para medir as interacções de ligação entre GLK e GLKRP. O método pode ser 181 utilizado para identificar os compostos que modulam a GLK através de modulação da interacção entre GLK e GLKRP. A GLKRP e a GLK são incubadas com uma concentração inibitória de F-6-P, opcionalmente na presença de composto de teste, e é medida a extensão da interacção entre GLK e GLKRP. Os compostos que ou deslocam F-6-P ou, de qualquer outra forma, reduzem a interacção GLK/GLKRP serão detectados através de uma diminuição na quantidade de complexo GLK/GLKRP formado. Os compostos que promovem a ligação de F-6-P ou, de qualquer outra forma, intensificam a interacção GLK/GLKRP serão detectados através de um aumento na quantidade de complexo GLK/GLKRP formado. Um exemplo específico de um tal ensaio de ligação é descrito abaixo, ensaio de proximidade de cintilação de GLK/GLKRP.
Verificou-se que os compostos A a S (descritos nos Exemplos A a S) ela 118 (descritos nos Exemplos T a Y) têm uma actividade de, pelo menos, 40% da actividade a 10 μιη, quando testados no ensaio de proximidade de cintilação de GLK/GLKRP, descrito abaixo.
Foram utilizadas GLK e GLKRP humanas recombinantes para desenvolver um SPA (ensaio de proximidade de cintilação) de 96 poços de "mistura e medição", como descrito no documento W001/20327 (cujos conteúdos são aqui incorporados por referência). São incubadas GLK (Biotinilada) e GLKRP com esferas SPA ligadas a estreptavidina (Amersham) na presença de uma concentração inibitória de [3HJF-6-P marcado radioactivamente (Amersham Custom Synthesis TRQ8689), produzindo um sinal. Os compostos que ou deslocam F-6-P ou, de qualquer outra forma, desfazem a interacção de ligação de GLK/GLKRP provocarão a perda deste sinal. 182
Os ensaios de ligação foram realizados à temperatura ambiente durante 2 horas. As misturas de reacção continham 50 mM de Tris-HCl (pH 7,5), 2 mM de ATP, 5 mM de MgCl2, 0,5 mM de DTT, GLK biotinilada recombinante (0,1 mg), GLKRP recombinante (0,1 mg), 0,05 mCi de [3H] F-6-P (Amersham) para produzir um volume final de incubação de 100 mL. Após incubação, foi determinada a extensão de formação do complexo GLK/GLKRP através da adição de 0,1 mg/poço de esferas SPA ligadas a avidina (Amersham) e contagem de cintilações num Packard TopCount NXT. (3) Um ensaio de ligação F-6-P/GLKRP para medir a interacção de ligação entre GLKRP e F-6-P. Este método pode ser utilizado para proporcionar mais informação sobre o mecanismo de acção dos compostos. Os compostos identificados no ensaio de ligação de GLK/GLKRP podem modular a interacção de GLK e GLKRP, quer através de deslocamento de F-6-P ou através de modificação da interacção GLK/GLKRP, de qualquer outra forma. Por exemplo, é de um modo geral sabido que as interacções proteína-proteína ocorrem através de interacções em sítios de ligação múltiplos. É assim possível que um composto que modifique a interacção entre GLK e GLKRP possa actuar através de ligação a um ou mais de vários sítios de ligação diferentes. O ensaio de ligação F-6-P/GLKRP identifica apenas aqueles compostos que modulam a interacção de GLK e GLKRP através de deslocamento de F-6-P do seu sítio de ligação em GLKRP. A GLKRP é incubada com composto de teste e uma concentração inibitória de F-6-P, na ausência de GLK, e é medida a extensão da interacção entre F-6-P e GLKRP. Os compostos que deslocam a ligação de F-6-P a GLKRP podem ser detectados através de uma 183 alteração na quantidade de complexo GLKRP/F-6-P formado. Um exemplo específico de um tal ensaio de ligação é descrito abaixo
Ensaio de proximidade de cintilação de F-6-P/GLKRP
Foi utilizada GLKRP humana recombinante para desenvolver um ensaio de proximidade de cintilação de 96 poços "mistura e medição") como descrito no documento WOO1/20327 (cujos conteúdos são aqui incorporados por referência). A GLKRP marcada com FLAG é incubada com esferas SPA revestidas com proteína A (Amersham) e anticorpo anti-FLAG na presença de uma concentração inibitória de [3HJF-6-P marcado radioactivamente. É produzido um sinal. Os compostos que deslocam F-6-P provocarão a perda deste sinal. Uma combinação deste ensaio e do ensaio de ligação de GLK/GLKRP permitirá ao observador identificar compostos que desfazem a interacção de ligação de GLK/GLKRP através de deslocamento de F-6-P.
Os ensaios de ligação foram realizados à temperatura ambiente durante 2 horas. As misturas da reacção continham 50 mM de Tris- HC1 (pH 7,5), 2 mM de ATP, 5 mM de MgCl2, 0,5 mM de
DTT, GLKRP recombinante marcado com FLAG (0,1 mg), Anticorpo Anti-Flag M2 (0,2 mg)(IBI Kodak), 0,05 mCi de [3H] F-6-P (Amersham) para produzir um volume final da incubação de 100 mL. Após incubação, foi determinada a extensão de formação do complexo F-6-P/GLKRP através da adição de 0,1 mg/poço de esferas SPA ligadas a proteína A (Amersham) e contagem de cintilações num Packard TopCount NXT.
Produção de GLK e GLKRP recombinantes: 184
Preparação de ARNm 0 ARNm total de fígado humano foi preparado através de homogeneização com polytron em isotiocianato de guanidina a 4 M, 2,5 mM de citrato, 0,5% de Sarcosil, 100 mM de b-mercaptoetanol, seguido por centrifugação com 5,7 M de CsCl, 25 mM de acetato de sódio a 135.000g (máx) como descrito em Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989. O ARNm poli A+ foi preparado directamente utilizando um kit de isolamento de ARNm FastTrack™ (Invitrogen).
Amplificação por PCR das sequências de ADNc da GLK e GLKRP O ADNc da GLK e GLKRP humana foi obtido por PCR a partir de ARNm hepático humano utilizando técnicas estabelecidas descritas em Sambrook, Fritsch & Maniatis, 1989. Os iniciadores de PCR foram concebidos de acordo com as sequências de ADNC da GLK e GLKRP mostradas em Tanizawa et ai. 1991 e Bonthron, D.T. et ai. 1994 (posteriormente corrigidas em Warner, J.P. 1995).
Clonagem em vectores Bluescript II O ADNc da GLK e GLKRP foi clonado em E. coli utilizando pBluescript II, (Short et ai. 1998), um sistema de vector de clonagem recombinante semelhante àquele utilizado por Yanisch-Perron C et ai. (1985), compreendendo um replicão baseado em colEI que comporta um fragmento de ADN com região de ligação múltipla, contendo múltiplos sítios de restrição única, flanqueado por sequências promotoras T3 e T7 de bacteriófago; 185 uma origem de replicação de fago filamentoso e um gene marcador de resistência ao fármaco ampicilina.
Transformações
As transformações de E. Coli foram geralmente realizadas por electroporação. Foram cultivadas culturas de 400 mL das estripes DH5a ou BL21 (DE3) em L-broth até uma OD a 600 de 0,5 e recolhidas por centrifugação a 2.000g. As células foram lavadas duas vezes em água desionizada gelada, ressuspensas em 1 mL de glicerol a 10% e armazenadas em fracções a -70 °C. As misturas de ligação foram dessalinizadas utilizando membranas Millipore V series™ (de tamanho de poro 0,0025 mm) . Foram incubados 40 mL de células com 1 mL de mistura de ligação ou ADN plasmídico em gelo durante 10 min, em cuvetes de electroporação de 0,2 cm, e depois pulsadas utilizando um aparelho Gene Pulser™ (BioRad) a 0,5 kVcirf1, 250 mF, 250?. Os transformantes foram seleccionados em L-agar suplementado com tetracilina a 10 mg/mL ou ampicilina a 100 mg/mL.
Expressão A GLK foi expressa a partir do vector pTB375NBSE em células de E.coli BL21" que produzem uma proteína recombinante contendo um marcador 6-His imediatamente adjacente à metionina do terminal N. Alternativamente, um outro vector adequado é pET21 ADN(+), Novagen, número de Cat 697703. O marcador 6-His foi utilizado para permitir a purificação da proteína recombinante numa coluna empacotada com agarose níquel-ácido nitrilotriacético adquirida à Qiagen (N° cat 30250). 186 A GLKRP foi expressa a partir do vector pFLAG CTC (IBI Kodak) em células de E.coli BL21 que produzem uma proteina recombinante contendo um marcador FLAG no terminal C. A proteina foi inicialmente purificada por permuta iónica em Sefarose DEAE seguida por utilização do marcador FLAG para purificação final numa coluna de imunoafinidade anti-FLAG M2 adquirida à Sigma-Aldrich (N° cat A1205).
Biotinilação da GLK: A GLK foi biotinilada por reacção com o éster biotinamidocaproato de N-hidroxissuccinimida (biotina-NHS) adquirido à Sigma-Aldrich (N° cat B2643). Resumidamente, os grupos amino livres da proteina alvo (GLK) são feitos reagir com biotina-NHS numa proporção molar definida, formando ligações de amida estáveis, resultando num produto contendo biotina ligada covalentemente. O excesso de biotina-NHS não conjugada é removido do produto através de diálise. Especificamente, foram adicionados 7,5 mg da GLK a 0,31 mg de biotina-NHS em 4 mL de 25 mM de HEPES pH 7,3, 0,15 M de KC1, 1 mM de ditiotreitol, 1 mM de EDTA, 1 mM de MgCl2 (tampão A) . Esta mistura de reacção foi dializada contra 100 mL de tampão A contendo adicionalmente 22 mg de biotina-NHS. Após 4 horas, o excesso de biotina-NHS foi removido através de diálise extensa contra tampão A.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS O que se segue ilustra formas de dosagem farmacêutica representativas da invenção como aqui definidas (sendo o ingrediente activo denominado "Composto X") , para utilização terapêutica ou profiláctica em seres humanos: 187 (a) Comprimido I mg/comprimido Composto X 100 Lactose Ph.Eur 182,75 Croscarmelose sódica Pasta de amido de milho 12,0 (5% p/v de pasta) 2,25 Estearato de magnésio 3, 0 (b) Comprimido II mg/comprimido Composto X 50 Lactose Ph.Eur 223,75 Croscarmelose sódica 6, 0 Amido de milho Polivinilpirrolidona 15, 0 (5% p/v de pasta) 2,25 Estearato de magnésio 3, 0 (c) Comprimido III mg/comprimido
Composto X 1,0 Lactose Ph.Eur 93,25 Croscarmelose sódica 4,0 Pasta de amido de milho (5% p/v de pasta) 0,75 Estearato de magnésio O \—1 (d) Cápsula I mg/cápsula Composto X 10 Lactose Ph.Eur 488,5 Magnésio 188 1,5 (e)
Injecção I (50 mg/mL) 5,0% p/v
Composto X Solução de hidróxido de sódio a 1 M 15,0% v/v Ácido clorídrico a 0,1 M (para ajustar o pH a 7,6) Polietilenoglicol 400 4,5% p/v Água para injecção para 100% (f) Injecção II Composto X Fosfato de sódio BP Solução de hidróxido de sódio a 0, 1 M Água para injecção para 100% (10 mg/mL) 1,0% p/v 3,6% p/v 15,0% v/v (g)
Injecção III Composto X Fosfato de sódio BP Ácido cítrico Polietilenoglicol 400 Água para injecção para 100% (1 mg/mL, tamponado a pH 6) 0,1% p/v 2,26% p/v 0,38% p/v 3,5% p/v (h) Aerossol I mg/mL Composto X 10,0 Trioleato de sorbitano 13,5 Triclorofluorometano 910,0 Diclorodifluorometano 490,0 189
(i) Aerossol II mg/mL
Composto X 0,2
Trioleato de sorbitano 0,27
Triclorofluorometano 70,0
Diclorodifluorometano 280,0
Diclorotetrafluoroetano 1094,0
(j) Aerossol III mg/mL
Composto X 2,5
Trioleato de sorbitano 3,38
Triclorofluorometano 67,5
Diclorodifluorometano 1086,0
Diclorotetrafluoroetano 191,6 (k) Aerossol IV mg/mL Composto X 2,5 Lecitina de soja 2,7 Triclorofluorometano 67,5 Diclorodifluorometano 1086,0 Diclorotetrafluoroetano 191, 6 (D Unguento mL Composto X 40 mg Etanol 300 pL Água 300 pL 1-Dodecilazaciclo- 50 pL heptan-2-ona Propilenoglicol para 1 mL Nota As formulações acima podem ser obtidas através de processos convencionais bem 190 conhecidos na técnica farmacêutica. Os comprimidos (a)- (c) podem ser revestidos entericamente através de meios convencionais, por exemplo, para proporcionar um revestimento de acetoftalato de celulose. As formulações de aerossol (h)-(k) podem ser utilizadas em conjunção com dispensadores de aerossol convencionais de dose calibrada, e os agentes de suspensão trioleato de sorbitano e lecitina de soja podem ser substituídos por um agente de suspensão alternativo, tal como monooleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, polissorbato 80, oleato de poliglicerol ou ácido oleico.
REFERÊNCIAS 1 Printz, R. L., Magnuson, Μ. A. e Granner, D. K. (1993) Annual Review of Nutrition 13, 463-96 2 DeFronzo, R. A. (1988) Diabetes 37, 667-87 3 Froguel, P., Zouali, H., Vionnet, N., Velho, G., Vaxillaire, M., Sun, F., Lesage, S., Stoffel, M., Takeda, J. e Passa, P. (1993) New England Journal of Medicine 328, 697-702 4 Bell, G. I., Pilkis, S. J., Weber, I. T. e Polonsky, K. S. (1996) Annual Review of Physiology 58, 171-86 5 Velho, G. , Petersen, K. F., Perseghin, G., Hwang, J. H., Rothman, D. L., Pueyo, M. E., Cline, G. W., Froguel, P. e Shulman, G. I. (1996) Journal of Clinicai Investigation 98, 1755-61 6 Christesen, Η. B., Jacobsen, B. B., Odili, S., Buettger, C., Cuesta-Munoz, A., Hansen, T., Brusgaard, K., Massa, O., 191
Magnuson, Μ. A., Shiota, C., Matschinsky, F. M. e Barbetti, F. (2002) Diabetes 51, 1240-6 7 Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M., Davis, E., Cuesta, A. , Buchs, A., Stanley, C. A., Thornton, P. S., Permutt, M. A. , Matschinsky, F. M. e Herold, K. C. (1998) New England
Journal of Medicine 338, 226-30 8 Caro, J. F., Triester, S., Patel, V. K., Tapscott, E. B., Frazier, N. L. e Dohm, G. L. (1995) Hormone & Metabolic Research 27, 19-22 9 Desai, U. J., Slosberg, E. D., Boettcher, B. R., Caplan, S. L., Fanelli, B., Stephan, Z., Gunther, V. J., Kaleko, M. e Connelly, S. (2001) Diabetes 50, 2287-95 10 Shiota, M., Postic, C., Fujimoto, Y., Jetton, T. L., Dixon, K., Pan, D., Grimsby, J., Grippo, J. F., Magnuson, M. A. e Cherrington, A. D. (2001) Diabetes 50, 622-9 11 Ferre, T., Pujol, A., Riu, E., Bosch, F. e Valera, A. (1996) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93, 7225-30 12 Seoane, J., Barbera, A., Telemaque-Potts, S., Newgard, C. B. e Guinovart, J. J. (1999) Journal of Biological Chemistry 274, 31833-8 13 Moore, M. C., Davis, S. N., Mann, S. L. e Cherrington, A. D. (2001) Diabetes Care 24, 1882-7 14 Alvarez, E., Roncero, I., Chowen, J. A., Vazquez, P. e Blazquez, E. (2002) Journal of Neurochemistry 80, 45-53 15 Lynch, R. M., Tompkins, L. S., Brooks, H. L., Dunn-
Meynell, A. A. e Levin, B. E. (2000) Diabetes 49, 693-700 16 Roncero, I., Alvarez, E., Vazquez, P. e Blazquez, E. (2000) Journal of Neurochemistry 74, 1848-57 17 Yang, X. J., Kow, L. M., Funabashi, T. e Mobbs, C. V. (1999) Diabetes 48, 1763-1772 18 Schuit, F. C., Huypens, P., Heimberg, H. e Pipeleers, D. G. (2001) Diabetes 50, 1-11 192

Claims (16)

19 Levin, B. E. (2001) International Journal of Obesity 25 20 Alvarez, E., Roncero, I., Chowen, J. A., Thorens, B. e Blazquez, E. (1996) Journal of Neurochemistry 66, 920-7 21 Mobbs, C. V., Kow, L. M. e Yang, X. J. (2001) American Journal of Physiology - Endocrinology & Metabolism 281, E649-54 22 Levin, B. E., Dunn-Meynell, A. A. e Routh, V. H. (1999) American Journal of Physiology 276, R1223-31 23 Spanswick, D., Smith, Μ. A., Groppi, V. E., Logan, S. D. e Ashford, M. L. (1997) Nature 390, 521-5 24 Spanswick, D., Smith, Μ. A., Mirshamsi, S., Routh, V. H. e Ashford, M. L. (2000) Nature Neuroscience 3, 757-8 25 Levin, B. E. e Dunn-Meynell, A. A. (1997) Brain Research 776, 146-53 26 Levin, B. E., Govek, E. K. e Dunn-Meynell, A. A. (1998) Brain Research 808, 317-9 27 Levin, B. E., Brown, K. L. e Dunn-Meynell, A. A. (1996) Brain Research 739, 293-300 28 Rowe, I. C., Boden, P. R. e Ashford, M. L. (1996) Journal of Physiology 497, 365-77 29 Fujimoto, K., Sakata, T., Arase, K., Kurata, K., Okabe, Y. e Shiraishi, T. (1985) Life Sciences 37, 2475-82 30 Kurata, K., Fujimoto, K. e Sakata, T. (1989) Metabolism: Clinicai & Experimental 38, 46-51 31 Kurata, K., Fujimoto, K., Sakata, T., Etou, H. e Fukagawa, K. (1986) Physiology & Behavior 37, 615-20 Lisboa, 28 de Setembro de 2006 REIVINDICAÇÕES 193 1. Composto de fórmula (Ilb) ou um seu sal ou solvato;
H /N^R3 co em que: o grupo alquiloCi_6 é opcionalmente substituído com até 3 grupos seleccionados a partir de R4, e contém opcionalmente uma ligação dupla; cada X é um ligante seleccionado independentemente a partir de: -o-z-, -o-z-o-z-, -C (0)0-Z-, -0C(0)-z-, -s-z-, -so-z-, -S02-Z-, -N(R6)-Z-, N(R6)S02-Z-, -so2n (R6)-z-, -ch=ch-z-, C=C-Z-, -N(R6)C0-Z-, -C0N(R6)-Z-, -C (0)N (R6) S (0) 2-Z-, -s (0) 2N (R6) C (0) -Z-, — C(0)— z —, -z-, -c(0)-z-o-z-, -N (R6)-c (0)-Z-O-Z-, -0-Z-N (R6)-z-, 0-C (0)-z-o-z-; cada Z é independentemente uma ligação directa, alcenilenoC2-6 ou um grupo da fórmula - (CH2)p-C (R6a)2- (CH2) q-; cada R4 é seleccionado independentemente a partir de halo, -CH3-aFa, CN, NH2, alquiloCi_6, -OalquiloCi-6, -C00H, -C (0) OalquiloCi-6, OH ou fenilo substituído opcionalmente com alquiloCi-6 e -C (0) OalquiloCi-6, ou Rs-X1-, em que X1 é independentemente como definido em X acima e R5 é seleccionado a partir de hidrogénio, alquiloCi-6, -CH3-aFa, fenilo, naftilo, heterociclilo ou cicloalquiloC3_7; e R5 é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir de: halo, alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CH3_aFa, CN, OH, NH2, COOH ou -C (0) OalquiloCi-6, cada Z1 é independentemente uma ligação directa, alcenilenoC2-6 ou um grupo da fórmula - (CH2) p-C (R6a) 2- (CH2) q-, R3 é heterociclilo, em que o átomo na posição dois do anel de heterociclilo relativamente ao grupo amida, a que R3 está ligado, é um azoto hibridado sp2, e R3 é substituído opcionalmente com até 2 grupos R7; R6 é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquiloCi-6 ou -alquilC2-4-0-alquiloCi-4; R6a é seleccionado independentemente a partir hidrogénio, halo, alquiloCi-6 ou -alquilC2-4-0-alquiloCi-4; cada R7 é seleccionado independentemente a partir de: alquiloCi-6, alceniloC2_6, alciniloC2-6, (CH2) 0-3arilo, (CH2) 0-3heterociclilo, (CH2) o-3cicloalquiloC3-7, OH, alquilCi-6-OH, halo, alquilCi-e-halo, OalquiloCi-6, (CH2) o-sCOOH, (CH2) o_3S (0) 0-2R8, SH, S03H, tioxo, NH2, CN, (CH2) 0-3NHSO2R8, (CH2)o-3-0- (CH2)o-3R8, (CH2)o-3C(0)OR8, (CH2)o-3C(0)NH(CH2)o-3R8 (CH2)o-3NHC(0) (CH2) o_3R8 (CH2) o-3S02NHC (0) -R8, (CH2) 0-3C (0) (CH2) 0-3R8, (CH2) 0-3C (0)NH2, (CH2) 0-3NH (CH2) 0-3R8, (CH2)o-3C(0)NHS02-R8 e em que uma cadeia alquilo, anel cicloalquilo ou anel heterociclilo dentro de R7 é opcionalmente substituído com um de mais substituintes seleccionados independentemente a partir de: alquiloCi-4, OH, halo, CN, NH2, N-alquilCi-4amino, N,N-di-alquilCi-4amino e OalquiloCi-4 ; R8 é seleccionado a partir de hidrogénio, alquiloCi-6, arilo, heterociclilo, cicloalquiloC3-7, OH, alquilCi-6-0H, COOH, C (0) OalquiloCi-6, N (R6) alquiloCi-6, OalquiloCi-6, alquilCo-eOC (0) alquiloCi-6, C (OH) (alquilCi-e) alquiloCi-6; em que uma cadeia alquilo ou anel arilo, heterociclilo ou cicloalquilo dentro de R8 é opcionalmente substituído com um de mais substituintes seleccionados independentemente a partir de: alquiloCi-4, OH, halo, CN, NH2, -NH-alquiloCi-4, -N-di- (alquilCi-4) e OalquiloCi-4; cada a é independentemente 1, 2 ou 3; p é um número inteiro entre 0 e 3; q é um número inteiro entre 0 e 3; e p + q < 4 ; desde que: (i) quando R3 for 2-piridilo e X for diferente de -Z-, -C (0)-Z-O-Z-, -N ( (R6)-C (0)-Z-O-Z OU -0-Z-N (R6)-Z-, então R3 não pode ser mono-substituído na posição 5 com seleccionado a partir de COOH ou um grupo R7 C (O) OalquiloCi-6/ (ii) uma cadeia alquilo não ramificada, não substituída não possa exceder em comprimento alquiloC6; (iii) apenas um grupo X possa ser -NHC(0)- ou -C(0)NH-; (iv) quando X for seleccionado independentemente a partir de -C(0)NH-, -NHC(O)-, -0-, -S(02)NH- ou uma ligação directa em que um grupo X é -NHC (0) - ou -C(0)NH-, então R3 não pode ser tiazole não substituído, 4,5-di-hidro-5-oxo-pirazolilo substituído com triclorofenilo, 4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofeno substituído com etoxicarbonilo ou piridilo opcionalmente independentemente mono ou di-substituído com metilo, etoxilo ou propilcarbonilamino; (v) quando R3 for 2-piridilo, X for Z ou -C (0)-Z-O-Z-, e Z for seleccionado de modo que X seja desse modo uma ligação directa, -(CH2)i_4-, -CH=CH-Z ou -C(0)0-Z-, então R3 não pode ser mono-substituído na posição 5 com um grupo R7 seleccionado a partir de COOH ou C (0) OalquiloCi-e. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal ou solvato, em que R3 é seleccionado a partir de tiazole, benzotiazole, tiadiazole, piridina, pirazina, piridazina, pirazole, imidazole, pirimidina, oxazole e índole. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, ou um seu sal ou solvato, em que Z é uma ligação directa, -CH2- ou -C(CH3)2-· Composto de acordo com a reivindicação 3, ou um seu sal ou solvato, em que Z é uma ligação directa. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um seu sal ou solvato, em que Z1 é seleccionado a partir de uma ligação directa, -(CH2)i-2, e um grupo da fórmula - (CH2) P-C (R6a) 2_ (CH2) q-, em que R6a é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio e alquiloCi_4;
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, ou um seu sal ou solvato, em que Z1 é uma ligação directa, -CH2- ou -(CH2)2-·
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um seu sal ou solvato, em que cada X é seleccionado independentemente a partir de: -Z-, -CH=CH-Z-, -0-Z-, -C(0)-Z-, -C(0)0-Z-, -0C(0)-Z-, -C(0)-Z-O-Z-, -0-C(0)-Z-O-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SOz-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)C0-Z-, -C0N(R6)-Z-, -N (R6)-C (0)-z-o-z-, -S02N (R6)-Z-, -N(R6)S02-Z- e -0-Z-N (R6)-Z-.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, ou um seu sal ou solvato, em que X é seleccionado a partir de: -Z-, -CH=CH-Z-, -0-Z-, -C(0)-Z-, -C(0)0-Z, -C (0)-Z-O-Z-, -N(R6)-Z- e -N(R6)C0-Z-.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, ou um seu sal ou solvato, em que cada X é seleccionado a partir de: -CH=CH-Z-, -0-Z- e -C(0)-Z-.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, ou um seu sal ou solvato, em que X é -0-Z-. OalquiloCi-6, COOH, C (0) OalquiloCi-e,
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou seu sal ou solvato, em que cada R4 é independentemente seleccionado a partir de halo, CH3-8F8, 0CH3-aFa, CN, alquiloCi-6, CO-fenilo, CONH2, (CH2) 0-3COOH, O (CH2) 0-3COOH, CO-fenilo, CONH2, CONH-fenilo, S02NH2, S02alquiloCi-6, OH ou fenilo substituído opcionalmente com um ou mais grupos R5, em que R5 é seleccionado a partir de hidrogénio, alquiloCi_6 ou C (0) OalquiloCi-6.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou seu sal ou solvato, em que R3 é não substituído ou é substituído com um grupo R7.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou seu sal ou solvato, em que cada R7 é independentemente seleccionado a partir de OH, CN, NH2, S03H, tioxo, halo, alquiloCi-4, -alquilCi-4 1 0 O-alquiloCi-4, alquilCi-4 halo, (CH2) 0-1COOH, (CH2) 0-1C (0) OR , (CH2) 0-1NH (CH2) q-2R8, (CH2) o-iNHC (0) (CH2) 0-2R8, (CH2) 0-1C (0) NH (CH2) q-2R8, - (CH2) 0-2S (0) 0-2R8, - (CH2) 0-iN (R6) S02R8, (CH2) 0-1C (0)N (R6) S (0) 2R8 ou (CH2) o-iheterociclilo.
14. Composto de fórmula (Ilb) como reivindicado na Reivindicação 1, ou um seu sal ou solvato, em que o referido composto é seleccionado a partir de:
L οΓ™ %w °r °í*pw °r γχ^λΓ |T « °r ^p-p -C, sí^-p &' ' YVyV^~ a'-sÇ) P -rpV> F t r^L γγρΑ <kJÇ) ψ γνΑΦ up f /-«'^'OH xif rrA1^ XX) F rtM^ °-γ Υχ/Α*^ xp> F Υχ/Υ& XX) t yaYj«* °^JÇ) v^r xp F 3 ' yH: o^Ç Ψ •^γΛ-0 up ÒvAj YYyV^ xjp YYjrV^ f rx/^ On/Ç) F ΟΟ,Η Mp ay» F COjH i iÇl ” ,«v» F rpV? F ο-r V- p-° o d cop yvyV^v vp F wysrQ·-» F co,K °^JÇ) F °^JÇ) F rrrW F y°Xyh-Ç^ XÒ ~Χ-°* F -9 °·χ^) F Yc/r^X'*'0 Xp F up F Ύ^·-Τ P~- Ύ Xj o· Xp> F ΟΟ,Η Y5ÇsfV^ ην'^λ'ο·— W^} XJÇ) F . . 1 j”\ ΗΟ^ν^ύ 'ν-\/ 1 ]! H F
15. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal ou solvato, conjuntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
16. Utilização de um composto de Fórmula (Ilb), como definido na reivindicação 1, ou um seu sal ou solvato, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento combinado ou prevenção da diabetes e obesidade.
17. Composto de Fórmula (Ilb) , ou um seu sal ou solvato, como definido na reivindicação 1, para utilização como um medicamento.
18. Utilização de um composto de Fórmula (Ilb), como reivindicado na reivindicação 1, ou um seu sal ou solvato, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença ou estado clínico mediado através da GLK.
19. Composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (Ilb) como reivindicado na reivindicação 1, ou um seu sal ou solvato, conjuntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para utilização na preparação de um medicamento para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença ou estado clínico mediado através da GLK.
20. Processo para a preparação de um composto de Fórmula (Ilb), ou seu sal ou solvato, como definido na reivindicação 1, que compreende: (a) reacção de um composto de Fórmula (Illa) com um composto de Fórmula (Illb), alquiloC^g—X-
^R3 HjN Fórmula (Ma) Formula (Illb) em que X1 é um grupo abandonante; ou (b) para compostos de Fórmula (Ilb) em que R3 é substituído com - (CH2) 0-3COOH, a desprotecção de um composto de Fórmula (IIIc),
em que P1 é um grupo protector; (c) reacção de um composto de Fórmula (Illd) com um composto de Fórmula (Ille),
Fórmula (Ille) Fórmula (Illd) em que X e X" compreendem grupos que quando feitos reagir conjuntamente formam o grupo X; (d) para um composto de Fórmula (Ilb), em que X ou X1 é -SO-Z- ou -S02-Z-, a oxidação do composto Ilb) , em que X ou X são de Fórmula (Illf) com um correspondente de Fórmula respectivamente -S-Z-; (e) reacção de um composto composto de Fórmula (Illg),
Fórmula (Illg) em que X2 é um grupo abandonante; e posteriormente, se necessário: i) converter um composto de Fórmula (Ilb) num outro composto de Fórmula (Ilb); ii) remover quaisquer grupos protectores; iii) formar um seu sal ou solvato. Lisboa, 28 de Setembro de 2006
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Families Citing this family (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102300D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
JP2004123732A (ja) * 2002-09-10 2004-04-22 Takeda Chem Ind Ltd ５員複素環化合物
WO2004024705A1 (ja) * 2002-09-10 2004-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited ５員複素環化合物
EP1549626A1 (en) 2002-10-03 2005-07-06 Novartis AG Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PL378117A1 (pl) 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
EP1598349B1 (en) 2003-02-13 2011-07-27 Msd K.K. Novel 2-pyridinecarboxamide derivatives
RU2330030C2 (ru) 2003-02-26 2008-07-27 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные гетероарилкарбамоилбензола
EP1633348B1 (en) 2003-05-02 2008-10-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4- BROMO - 5 - (2- CHLORO - BENZOYLAMINO) - 1H - PYRAZOLE - 3 - CARBOXYLIC ACID AMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS BRADYKININ B sb 1 /sb RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
US20070123531A1 (en) * 2003-05-02 2007-05-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4-Bromo-5-(2-chloro-benzoylamino)-1h-pyrazole-3-carboxylic acid (phenyl) amide derivatives and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
KR100809201B1 (ko) * 2003-06-20 2008-02-29 에프. 호프만-라 로슈 아게 카나바노이드 수용체 1 역작용제로서 2-아미노벤조티아졸
ES2222822B1 (es) * 2003-07-28 2005-12-16 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Diamidas de aminoacidos en posicion no alfa utiles como adyuvantes para la administracion de agentes biologicos activos.
TW200526631A (en) 2003-10-07 2005-08-16 Renovis Inc Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
GB0325402D0 (en) * 2003-10-31 2003-12-03 Astrazeneca Ab Compounds
GB0328178D0 (en) * 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Compounds
DE602005013491D1 (de) * 2004-02-18 2009-05-07 Astrazeneca Ab Benzamidderivate und deren verwendung als glucokinaseaktivierende mittel
US20080312207A1 (en) * 2004-02-18 2008-12-18 Craig Johnstone Compounds
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
JP2007530631A (ja) 2004-04-02 2007-11-01 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト チアゾロピリジン誘導体、それを含む医薬組成物およびグルコキナーゼ介在性状態の処置法
ATE524479T1 (de) 2004-04-02 2011-09-15 Novartis Ag Sulfonamidthiazolpyridinderivate als zur behandlung von typ-2-diabetes geeignete glucokinaseaktivatoren
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
KR100739367B1 (ko) * 2004-07-14 2007-07-16 크리스탈지노믹스(주) 설파마이드 유도체 및 이를 함유하는 지방대사 촉진용약학적 조성물
KR20070085371A (ko) 2004-10-16 2007-08-27 아스트라제네카 아베 페녹시 벤즈아미드 화합물의 제조 방법
GB0423044D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
GB0423043D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
KR20080012304A (ko) * 2005-05-23 2008-02-11 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 피라졸 화합물 및 이들 피라졸 화합물을 포함하여이루어지는 당뇨병 치료약
JP2008542247A (ja) * 2005-05-24 2008-11-27 アストラゼネカ アクチボラグ グルコキナーゼモジュレーターとしての２−フェニル置換イミダゾール［４，５ｂ］ピリジン／ピラジンおよびプリン誘導体
TW200714597A (en) * 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0510852D0 (en) * 2005-05-27 2005-07-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2009500442A (ja) * 2005-07-09 2009-01-08 アストラゼネカ アクチボラグ ２型糖尿病を処置するためのグルコキナーゼのモジュレーターとしての２−ヘテロシクリルオキシベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物
US20080234273A1 (en) * 2005-07-09 2008-09-25 Mckerrecher Darren Heteroaryl Benzamide Derivatives for Use as Glk Activators in the Treatment of Diabetes
CA2614746C (en) * 2005-07-09 2011-05-10 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as glk activators in the treatment of diabetes
GB0514173D0 (en) * 2005-07-09 2005-08-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2007015805A1 (en) 2005-07-20 2007-02-08 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
US9202182B2 (en) * 2005-08-11 2015-12-01 International Business Machines Corporation Method and system for analyzing business architecture
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
NZ566877A (en) 2005-09-29 2010-05-28 Sanofi Aventis Phenyl-1,2,4-oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
GT200600428A (es) 2005-09-30 2007-05-21 Compuestos organicos
GT200600429A (es) 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
PT1951658E (pt) 2005-11-17 2012-11-12 Lilly Co Eli Antagonistas do receptor do glucagon, preparação e utilizações terapêuticas
TW200738621A (en) 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
EP2001875A2 (en) 2006-03-08 2008-12-17 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
CA2648852C (en) * 2006-04-20 2012-12-11 Pfizer Products Inc. Fused phenyl amido heterocyclic compounds for the prevention and treatment of glucokinase-mediated diseases
US8211925B2 (en) 2006-04-28 2012-07-03 Transtech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
EP2019823B1 (en) * 2006-04-28 2010-11-24 TransTech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
WO2007125103A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Transtech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
UA93548C2 (uk) 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху
JP5386350B2 (ja) 2006-05-31 2014-01-15 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤としての、インダゾールおよびイソインドール誘導体
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
US7888504B2 (en) * 2006-07-06 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
WO2008012227A2 (en) 2006-07-24 2008-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazoles as glucokinase activators
KR101202240B1 (ko) 2006-08-24 2012-11-16 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 치환된 아실아닐리드 및 그의 사용 방법
EP2069287A1 (en) 2006-09-11 2009-06-17 Syngeta Participations AG Insecticidal compounds
AR063028A1 (es) 2006-10-06 2008-12-23 Banyu Pharma Co Ltd Derivados heterociclicos de piridin-2-carboxamida activadores de glucoquinasas, utiles para el tratamiento de diabetes y obesidad y composiciones farmaceuticas que los contienen.
WO2008044700A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited INHIBITEUR DE LA GSK-3β
TW200825063A (en) * 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN101563330B (zh) * 2006-10-26 2012-06-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为葡糖激酶(glk)激活剂的苯甲酰氨基杂环化合物
SA07280576B1 (ar) * 2006-10-26 2011-06-22 استرازينيكا ايه بي مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز
TW200827346A (en) 2006-11-03 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2096111A1 (en) * 2006-11-20 2009-09-02 Japan Tobacco Inc. Pyrazoles and use thereof as drugs
US20080167377A1 (en) * 2006-12-15 2008-07-10 Alessandra Gaiba Novel compounds
US8163779B2 (en) 2006-12-20 2012-04-24 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
TW200833339A (en) * 2006-12-21 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel crystalline compound
JP5650404B2 (ja) 2006-12-28 2015-01-07 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｎ−置換−ヘテロシクロアルキルオキシベンズアミド化合物およびその使用方法
TW200836719A (en) 2007-02-12 2008-09-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN101622231B (zh) * 2007-02-28 2013-12-04 艾德维纳斯医疗私人有限公司 作为葡糖激酶激活剂的2，2，2-三取代的乙酰胺衍生物、它们的制造方法和药学应用
US8173645B2 (en) 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2688136A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Advinus Therapeutics Private Limited Pyrrole-2-carboxamide derivatives as glucokinase activators, their process and pharmaceutical application
JP2010529203A (ja) 2007-06-11 2010-08-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー １，３−ジヒドロキシ置換フェニルアミドグルコキナーゼ活性化剤
MX2010001358A (es) * 2007-08-03 2010-04-09 Romark Lab Lc Compuestos de tiazolida sustituidos con alquilsulfonilo.
US8314091B2 (en) 2007-08-20 2012-11-20 Msd Oss B.V. N-benzyl,N'-arylcarbonylpiperazine derivatives
TW200922582A (en) * 2007-08-20 2009-06-01 Organon Nv N-benzyl, N'-arylcarbonylpiperazine derivatives
CN101827832B (zh) * 2007-10-08 2014-05-07 阿德维纳斯治疗私人有限公司 作为葡糖激酶活化剂的乙酰胺衍生物、其制备方法及医药应用
US9340506B2 (en) 2007-10-08 2016-05-17 Advinus Therapeutics Limited Acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and medicinal applications
PL2195312T3 (pl) * 2007-10-09 2013-04-30 Merck Patent Gmbh Pochodne pirydynowe użyteczne jako aktywatory glukokinazowe
AU2008310115B2 (en) 2007-10-09 2013-06-27 Merck Patent Gmbh N- ( pyrazole- 3 -yl) -benzamide derivatives as glucokinase activators
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
US8258134B2 (en) 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
ES2552549T3 (es) 2008-04-23 2015-11-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de carboxamida para el tratamiento de trastornos metabólicos
KR101006311B1 (ko) * 2008-06-27 2011-01-06 김정이 온수를 이용한 황토 온열매트 및 그 제조방법
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CA2732165A1 (en) 2008-08-04 2010-02-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agents 414
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP5514831B2 (ja) 2008-11-17 2014-06-04 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病の治療のための置換二環式アミン
EP2389615A1 (en) 2009-01-26 2011-11-30 Nanoink, Inc. Large area, homogeneous array fabrication including substrate temperature control
CA2750430A1 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Nanoink, Inc. Large area, homogeneous array fabrication including homogeneous substrates
WO2010085768A1 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Nanoink,Inc. Large area, homogeneous array fabbrication including leveling with use of bright spots
GB0902434D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0902406D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
AR076220A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivados de pirazol [4,5 - e] pirimidina
WO2010116176A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab Pyrazolo [4, 5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity
CN102803203B (zh) 2009-05-12 2016-05-11 罗马克实验室有限公司 卤代烷基杂芳基苯甲酰胺化合物
MX341877B (es) 2009-06-26 2016-09-06 Romark Laboratories L C * Compuestos y métodos para tratar influenza.
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
EA201270217A1 (ru) * 2009-07-31 2012-09-28 Кадила Хелзкэр Лимитед Замещенные бензамидные производные в качестве активаторов глюкокиназы (гк)
WO2011081280A2 (en) * 2009-09-22 2011-07-07 Yuhan Corporation Novel glucokinase activators and processes for the preparation thereof
JP5728480B2 (ja) * 2009-09-25 2015-06-03 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ Ｎ−（１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド類および除草剤としてのそれの使用
US8222416B2 (en) 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP2013522294A (ja) * 2010-03-18 2013-06-13 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド ２−アミノ−５−フルオロチアゾールの製造プロセス
WO2011135355A1 (en) 2010-04-29 2011-11-03 Astrazeneca Ab 3-{ [5 -(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2 -yl] oxy} -5-{ [(1s) -2 -hydroxy- 1 -methylethyl]oxy} -n- (5 -methylpyrazin-2-) benzamid monohydrate
US8178689B2 (en) 2010-06-17 2012-05-15 Hoffman-La Roche Inc. Tricyclic compounds
US8697911B2 (en) 2010-07-07 2014-04-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
US9079880B2 (en) 2010-07-07 2015-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9000154B2 (en) 2010-10-19 2015-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
AU2011323682B2 (en) * 2010-11-01 2016-06-23 Romark Laboratories L.C. Alkylsulfinyl-substituted thiazolide compounds
CN103476258B (zh) 2011-02-25 2017-04-26 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
IN2014DN09640A (pt) 2012-04-16 2015-07-31 Kaneq Pharma Inc
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
RU2717835C2 (ru) 2012-07-13 2020-03-26 Джи Ти Икс, ИНК. Способ лечения андроген-рецептор(ar)-положительных форм рака молочной железы с использованием селективных модуляторов андрогенных рецепторов (sarm)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
EP2880028B1 (en) 2012-08-02 2020-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN102942541B (zh) * 2012-12-04 2014-07-23 西北师范大学 一种受体化合物及其合成和在比色检测氟离子中的应用
CA2898482A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Linda L. Brockunier Antidiabetic bicyclic compounds
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2903572A1 (en) * 2013-03-15 2014-10-23 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
US9243001B2 (en) 2013-03-15 2016-01-26 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
CA2913737A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN104672218A (zh) * 2015-02-13 2015-06-03 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含葡萄糖酰胺结构的葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其在治疗2型糖尿病上的用途
CN104672219A (zh) * 2015-02-13 2015-06-03 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含葡萄糖酰胺结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
WO2018183122A1 (en) * 2017-03-27 2018-10-04 Sidecar Therapeutics, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ask 1) inhibitor compounds
GB201714777D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Univ London Queen Mary Agent
CN110606831A (zh) * 2018-06-14 2019-12-24 上海度德医药科技有限公司 一种Iclaprim的新中间体及其制备方法和应用
CN109879818A (zh) * 2019-04-04 2019-06-14 安徽丰乐农化有限责任公司 N-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-4-甲砜基-2-硝基苯甲酰胺的合成方法
JP2022537833A (ja) * 2019-06-24 2022-08-30 ベネボレントエーアイ バイオ リミティド 新規化合物と方法
CN114591192A (zh) * 2020-12-04 2022-06-07 江西仰立新材料有限公司 一种n-环丙甲基苯胺类化合物的制备方法

Family Cites Families (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2750393A (en) * 1954-12-01 1956-06-12 Sterling Drug Inc Iodinated 5-henzamidotetrazoles and preparation thereof
US2967194A (en) * 1958-05-15 1961-01-03 Pennsalt Chemicals Corp 4-trifluoromethylsalicylamides
FR1526074A (fr) 1967-03-22 1968-05-24 Rech S Ind S O R I Soc D Méthoxy-phényl-amino-2-thiazoles, leurs amides et leurs procédés de préparation
GB1352415A (en) 1970-05-03 1974-05-08 Boots Co Ltd Esters of substituted nicotine acids
FR2088019A1 (en) 1970-05-08 1972-01-07 Rabot Ets David Esters of 2 and 6-substituted nicotinic acids - with vasomotor active
CS173097B1 (pt) 1972-12-01 1977-02-28
GB1400540A (en) * 1972-12-06 1975-07-16 Smith Kline French Lab Salicylamides and compositions thereof
US4009174A (en) * 1972-12-08 1977-02-22 The Boots Company Limited Esters of substituted nicotinic acids
GB1437800A (en) 1973-08-08 1976-06-03 Phavic Sprl Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles
JPS5734314B2 (pt) 1973-12-22 1982-07-22
GB1561350A (en) * 1976-11-05 1980-02-20 May & Baker Ltd Benzamide derivatives
FR2344284A1 (fr) * 1976-03-17 1977-10-14 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveaux composes tricycliques a cycle furannique et leur application comme antidepresseurs
GB1588242A (en) 1977-10-28 1981-04-23 May & Baker Ltd N-(tetrazol-5-yl)-salicylamide derivatives
US4474792A (en) * 1979-06-18 1984-10-02 Riker Laboratories, Inc. N-Tetrazolyl benzamides and anti-allergic use thereof
JPS5721320A (en) 1980-07-11 1982-02-04 Chugai Pharmaceut Co Ltd Blood sugar level depressing agent
JPS5775962A (en) 1980-10-29 1982-05-12 Shionogi & Co Ltd 2-alkoxybenzamide derivative
FR2493848B2 (fr) 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS5869812A (ja) 1981-10-22 1983-04-26 Chugai Pharmaceut Co Ltd 血糖降下剤
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
JPS61205937A (ja) 1985-03-09 1986-09-12 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
JPS62142168A (ja) 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
JPS62158252A (ja) * 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンベンズアミド誘導体
CA1327358C (en) * 1987-11-17 1994-03-01 Morio Fujiu Fluoro cytidine derivatives
JP2852659B2 (ja) 1988-03-03 1999-02-03 富山化学工業株式会社 ピペラジン誘導体およびその塩
DE3822449A1 (de) 1988-07-02 1990-01-04 Henkel Kgaa Oxidationshaarfaerbemittel mit neuen kupplern
JPH03181465A (ja) 1989-12-11 1991-08-07 Takeda Chem Ind Ltd キノリン誘導体
JPH04300874A (ja) 1991-03-29 1992-10-23 Tsumura & Co 新規２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体
JPH04300832A (ja) 1991-03-29 1992-10-23 Tsumura & Co ２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体を有　　　　　　　　　　　効成分とするロイコトリエン拮抗剤
US5466715A (en) 1991-12-31 1995-11-14 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5258407A (en) 1991-12-31 1993-11-02 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5273986A (en) * 1992-07-02 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cycloalkylthiazoles
JPH0627025A (ja) 1992-07-06 1994-02-04 Toto Ltd 分子認識機能膜及びこれを用いたセンサー
EP0619116A3 (en) 1993-04-05 1994-11-23 Hoechst Japan Use of synthetic retinoids for osteopathy.
GB9307527D0 (en) 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE69414708T2 (de) 1993-08-24 1999-04-15 Medivir Ab Verbindungen und methoden zur inhibition von hiv und verwandten viren
EP0714898B1 (en) 1994-06-21 2001-11-14 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. PYRAZOLO [1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE
US5661153A (en) 1994-07-19 1997-08-26 Japan Energy Corporation 1-arylpyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
US5792109A (en) 1994-09-01 1998-08-11 Leland L. Ladd Irrigation pump and system
GB9420557D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
JPH08143565A (ja) 1994-11-16 1996-06-04 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンズアミド化合物
US5510478A (en) * 1994-11-30 1996-04-23 American Home Products Corporation 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
US5672750A (en) * 1994-12-16 1997-09-30 Eastman Chemical Company Preparation of aromatic amides from carbon monoxide, an amine and an aromatic chloride
DK0799206T3 (da) 1994-12-20 2003-01-27 Hoffmann La Roche Aryl- og heteroaryl-sulfonamidderivater, fremstillingen deraf og anvendelsen deraf som endothelinantagonister
US5753648A (en) 1995-01-17 1998-05-19 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5696112A (en) 1995-01-17 1997-12-09 American Cyanamid Company Fused heterocyclic azepines as vasopressin antagonists
US5700796A (en) 1995-01-17 1997-12-23 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5532235A (en) 1995-01-17 1996-07-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
AR002459A1 (es) 1995-01-17 1998-03-25 American Cyanamid Co Antagonistas de vasopresina de benzacepina triciclicos, una composicion farmaceutica que los contiene, un metodo para tratar enfermedades y unprocedimiento para su preparacion.
US5536718A (en) 1995-01-17 1996-07-16 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5849735A (en) * 1995-01-17 1998-12-15 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
JPH08301760A (ja) 1995-05-10 1996-11-19 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
CA2219747C (en) 1995-05-18 2008-11-25 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Aminothiazole derivative, medicament containing the same, and intermediate for preparation of said compound
JP3168915B2 (ja) 1995-05-25 2001-05-21 田辺製薬株式会社 医薬組成物
GB9511694D0 (en) 1995-06-09 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide derivatives
US5712270A (en) * 1995-11-06 1998-01-27 American Home Products Corporation 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
JP3735741B2 (ja) 1995-11-24 2006-01-18 株式会社大塚製薬工場 縮環ピリミジン誘導体
ATE228518T1 (de) 1996-06-06 2002-12-15 Otsuka Pharma Co Ltd Amid derivate
JPH10101672A (ja) 1996-08-06 1998-04-21 Otsuka Pharmaceut Factory Inc アデノシン増強剤
JPH10101671A (ja) 1996-08-08 1998-04-21 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 一酸化窒素合成酵素阻害剤
AUPO395396A0 (en) * 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
FR2757852B1 (fr) * 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
JPH10212271A (ja) 1997-01-31 1998-08-11 Zeria Pharmaceut Co Ltd Ｎ−置換ベンゾイルアミン誘導体、それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体
JPH1129480A (ja) 1997-05-12 1999-02-02 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 縮環ピリミジン誘導体を含有する医薬組成物
RU2199532C2 (ru) * 1997-06-27 2003-02-27 Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. Сульфонамидное соединение
US6242474B1 (en) * 1997-06-27 2001-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic ring derivatives
US6613942B1 (en) * 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6114483A (en) 1997-08-27 2000-09-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polymerization of olefins
WO1999024415A1 (fr) 1997-11-12 1999-05-20 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Agonistes du recepteur du retinoide
GB9725298D0 (en) 1997-11-28 1998-01-28 Zeneca Ltd Insecticidal thiazole derivatives
DE69821985T2 (de) 1997-12-19 2005-05-04 Schering Ag Ortho-anthranilamide derivate als antikoagulantien
EP1053227B1 (en) * 1998-01-29 2008-11-05 Amgen Inc. Ppar-gamma modulators
JP3937367B2 (ja) 1998-02-05 2007-06-27 株式会社大塚製薬工場 一酸化窒素合成酵素阻害剤
JPH11292879A (ja) 1998-04-08 1999-10-26 Otsuka Pharmaceut Factory Inc カルボキサミド誘導体
DE19816780A1 (de) * 1998-04-16 1999-10-21 Bayer Ag Substituierte 2-Oxo-alkansäure-[2-(indol-3-yl)-ethyl]amide
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
JP4191825B2 (ja) 1998-09-10 2008-12-03 あすか製薬株式会社 ５−アミノイソキサゾール誘導体
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
JP2002533454A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 芳香族アミド類
US6610846B1 (en) * 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
RU2242469C2 (ru) * 1999-03-29 2004-12-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Активаторы глюкокиназы
KR100455635B1 (ko) * 1999-03-29 2004-11-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 글루코키나제 활성화제
US6320050B1 (en) * 1999-03-29 2001-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
EP1218369B1 (en) 1999-08-13 2008-07-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK) AND OTHER PROTEIN KINASES
GB9921684D0 (en) 1999-09-15 1999-11-17 Zeneca Ltd Assays
CZ2002961A3 (cs) * 1999-09-17 2002-08-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidy a příbuzné sloučeniny pro inhibici faktoru Xa
AU1917201A (en) * 1999-11-18 2001-05-30 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Amide therapeutics and methods for treating inflammatory bowel disease
US6353111B1 (en) * 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
AU2001250783A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
EP1132381A1 (en) 2000-03-08 2001-09-12 Cermol S.A. Ester derivatives of dimethylpropionic acid and pharmaceutical compositions containing them
AU776053B2 (en) 2000-03-31 2004-08-26 Astellas Pharma Inc. Diazepan derivatives or salts thereof
US6534651B2 (en) * 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
WO2001083478A2 (en) 2000-05-03 2001-11-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydantoin-containing glucokinase activators
ES2233660T3 (es) * 2000-05-03 2005-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Activadores de glucokinasa alquinil fenil heteroaromaticos.
MXPA02010796A (es) 2000-05-08 2003-03-27 Hoffmann La Roche Fenilacetamidas sustituidas y sus usos como activadores de glucocinasa.
EP1283830B1 (en) 2000-05-08 2008-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators
AU8760001A (en) 2000-07-20 2002-02-05 Hoffmann La Roche Alpha-acyl and alpha-heteroatom-substituted benzene acetamide glucokinase activators
US6369232B1 (en) 2000-08-15 2002-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrazolyl-phenyl acetamide glucokinase activators
WO2002024682A1 (en) 2000-09-25 2002-03-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors
WO2002026718A2 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Millennium Pharmaceutical, Inc. Bicyclic pyrimidin-4-one based inhibitors of factor xa
WO2002026731A2 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Quaternary amidino based inhibitors of factor xa
ATE323071T1 (de) * 2000-11-22 2006-04-15 Astellas Pharma Inc Substituierte phenolderivate und deren salze als hemmstoffe von koagulations faktor x
CA2429642C (en) 2000-12-06 2007-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused heteroaromatic glucokinase activators
US6482951B2 (en) 2000-12-13 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Isoindolin-1-one glucokinase activators
KR20030064852A (ko) * 2000-12-22 2003-08-02 이시하라 산교 가부시끼가이샤 아닐린 유도체 또는 그의 염 및 이들을 함유하는사이토카인 생산 억제제
US20040077697A1 (en) 2001-02-02 2004-04-22 Hiroyuki Koshio 2-Acylaminothiazole derivative or its salt
ATE368643T1 (de) 2001-03-30 2007-08-15 Millennium Pharm Inc Faktor xa benzamidin inhibitoren
SE0102300D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
JP4529119B2 (ja) * 2001-08-09 2010-08-25 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
TWI325302B (en) 2001-08-13 2010-06-01 Du Pont Benzoxazinone compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
MXPA04002526A (es) 2001-09-21 2004-05-31 Bristol Myers Squibb Co Compuestos que contienen lactama y sus derivados como inhibidores del factor xa.
TW200724033A (en) 2001-09-21 2007-07-01 Du Pont Anthranilamide arthropodicide treatment
WO2003047626A1 (en) 2001-12-03 2003-06-12 Novo Nordisk A/S Use of a glucokinase activator in combination with a glucagon antagonist for treating type 2 diabetes
EP1336607A1 (en) 2002-02-19 2003-08-20 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as glucokinase activators
US6911545B2 (en) 2001-12-19 2005-06-28 Hoffman-La Roche Inc. Crystals of glucokinase and methods of growing them
EP1458382A1 (en) 2001-12-21 2004-09-22 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators
AU2003221140B9 (en) 2002-03-26 2009-07-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aminobenzamide derivative
CN100357283C (zh) 2002-04-02 2007-12-26 中国科学院上海药物研究所 一类甲硫氨酰氨肽酶抑制剂
RS93604A (en) 2002-04-26 2007-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag., Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
CA2490023A1 (en) 2002-05-16 2003-11-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal of glucokinase protein, and method for drug design using the crystal
KR101116627B1 (ko) 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
US20060004010A1 (en) * 2002-07-10 2006-01-05 Hiromu Habashita Ccr4 antagonist and medical use thereof
JP4390704B2 (ja) 2002-10-03 2009-12-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー グルコキナーゼ（ｇｋ）活性化物質としてのインドール−３−カルボキシアミド
GB0226931D0 (en) * 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2330030C2 (ru) 2003-02-26 2008-07-27 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные гетероарилкарбамоилбензола
GB0325402D0 (en) * 2003-10-31 2003-12-03 Astrazeneca Ab Compounds
US20050148605A1 (en) * 2003-11-13 2005-07-07 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as ABL modulators
WO2005063738A1 (ja) 2003-12-29 2005-07-14 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd 新規２－へテロアリール置換ベンズイミダゾール誘導体
CA2605738C (en) 2005-04-25 2013-10-01 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Novel azaheterocyclic compounds as kinase inhibitors

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