NL8201066A - Amido-aminozuren. - Google Patents
Amido-aminozuren. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8201066A NL8201066A NL8201066A NL8201066A NL8201066A NL 8201066 A NL8201066 A NL 8201066A NL 8201066 A NL8201066 A NL 8201066A NL 8201066 A NL8201066 A NL 8201066A NL 8201066 A NL8201066 A NL 8201066A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- acid
- compound according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
VO 3195
Ami do-aminoz ur en.
De uitvinding betreit nieuwe verbindingen met waardevolle farmacologische activiteit. Hij betreft in het bijzonder verbindingen met antihypertensieve en remmende activiteiten op angiotensine omzettend enzym. Deze verbindingen komen overeen met de formule 1 van het 5 formuleblad, waarin R^ en waterstof, alkyl of fenylalkyl,
Rg, R^j R^, R^ en Rg waterstof, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, geanelleerd aryl-cycloalkyl, aralkyl, cycloalkyl en een heteroring voorstellen en gelijk of verschillend kunnen zijn; 10 elke Rg is alkyl, alkenyl, alkynyl, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyl, alkoxy, mercanto, alkylmercapto, hydroxyalkyl, mercaptoalkyl, halogeen,, haloalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, di-alkylaminoalkyl, sulfonamido, methyleendioxy en trifluormethyl, en wanneer er meer dan êên Rg-groep is, kunnen deze groepen gelijk of 15 verschillend zijn; m is 0, 1 of 2; en a' is 1,2 of 3 vooropgesteld dat indien m = 0, m' 2 of 3 is, en wanneer m ongelijk 0, m' 1 of 2 is;
n is 0 - U
20 voorstellen, alsmede de zouten daarvan, in het bijzonder zouten met farmaceutisch geschikte zuren of basen.
De alkylgroepen bij alkyl zelf, aralkyl, alkoxy, aminoalkyl, thioalkyl, haloalkyl en hydroxyalkyl tellen bij voorkeur 1-6 kool-stofatomen en kunnen recht of vertakt zijn.
25 De alkenyl- en alkynylgroepen tellen 2-6 koolstofatomen en kunnen recht of vertakt zijn.
De alkyl-, alkenyl- en alkynylgroepen kunnen voorts substituent en dragen zoals hydroxyl, alkoxy, halogeen, amino, alkylamino, mer-capto en alkylmercapto.
30 De cycloalkylgroepen tellen 3-7 koolstofatomen. Dergelijke 8201066 - 2 - « 1 cycloalkylgroepen omvatten ook cycloalkyl-alkylgrcepen en de cycloal-kylgroepen kunnen voorts substituenten dragen, zoals alkyl, halogeen, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxy, amino, aminoalkyl, alkyl-amino, trifluormethyl en nitro.
5 De arylgroepen kunnen 6-10 koolstofatomen tellen en omvatten fenyl alsmede ai- en /^-naftyl. De arylgroepen kunnen eveneens substituenten bevatten zoals alkyl, hydroxyl, alkoxy, hydroxyalkyl, mercapto, alkylmercapto, mercaptoalkyl, halogeen, haloalkyl, amino, alkylamino, aminoalkyl, nitro, methyleendioxy, trifluormethyl, ureido en guanidino. 10 De geanelleerde aryl-cycloalkylgroepen omvatten fenylringen geanelleerd met cycloalkylringen met 3-7 koolstofatomen. Deze groepen omvatten ook geanelleerd aryl-cycloalkyl-alkyl.
De heteroringen kunnen verzadigd, gedeeltelijk onverzadigd of onverzadigd zijn en omvatten groepen als pyridine, piperidine, morfo-15 line, pyrrool, pyrrolidine, thiomorfoline, chinoline, isochinoline, tetrahydrochinoline, thiazolidine, thiazoline, thiazool, imidazolidine, imidazoline, imidazool, thiofeen, tetrahydrothiofeen, furyl, tetrahy-drofuran en dergelijke. Deze heterocyclische groepen kunnen ook substituenten bevatten als beschreven bij de arylgroepen. De heterocycli-20 sche groepen kunnen tevens heterocyclisch-alkyl omvatten.
De halogeengroepen omvatten fluor, boor, broom en jodium.
Bij voorkeur is de CQ0R^.-groep gehecht aan een koolstofatoom naast een stikstofatoom van het ringsysteem.
Geschikte zuuradditiezouten omvatten anorganische zouten zoals 25 hydrochloriden, fosfaten en sulfaten; maar ook organische carboxyla- ten, zoals acetaten, malaten, maleaten, fumaraten, succinaten, citra-ten, lactaten, benzoaten, hydroxybenzoaten, aminobenzoaten, nicotina-ten en dergelijke, alsmede zouten van organische sulfon- en fosfonzuren zoals tolueensulfonzuur.
30 Geschikte basische zouten omvatten alkali- en aardalkalimetaal- zouten zoals van lithium, natrium, kalium, magnesium, calcium en ijzer alsmede van ammonium en quaternaire ammoniumzouten.
De onderhavige verbindingen kunnen een of meer asymmetrische koolstofatomen bevatten in welk geval de diverse racemische mengsels 35 alsmede de afzonderlijke optisch actieve verbindingen binnen de uitvin- 8201066 ί ·* - 3 - ding vallen.
De onderhavige verbindingen kunnen worden bereid door een amide vormende reactie van een amineverbinding met de formule 2 met een acylerend derivaat van een 2uur met de formule 3.
5 Ook kunnen de verbindingen waarin Rg en R^ waterstof zijn, ge makkelijk worden bereid door behandeling van een verbinding met de formule 2 met een verbinding met de formule k onder amide-vormende voorwaarden, waarbij een verbinding met de formule 5 wordt gevormd; afsplitsen van de carbobenzyloxygroep levert hierna een vrij amine met 10 de formule 6 en een reactie van dit amine met een cc-ketozuur of ester met de formule 7 en reductie van het verkregen imine leidt tot een verbinding met de formule 1, waarin Rg en R^ waterstof voorstellen*
Verbindingen met de formule 6 kunnen eveneens worden omgezet met een o<f-halogeenzuur of ester met de formule 8 in verbindingen met 15 de formule 1, waarin Rg en R^ waterstof of een van de andere substitu-enten beschreven bij Rg en R^ voorstellen.
In de boven weergegeven reacties bezitten R^ - Rg, m, m' en n de boven weergegeven betekenis terwijl Hal halogeen voorstelt.
Bij voorkeur zijn R^, Rg, R^, R^ en R^ en Rg alle waterstof.
20 Rg is alkyl of fenylalkyl, Rg is bij voorkeur alkyl.
De amidevormende voorwaarden omvatten de toepassing van bekende derivaten van de genoemde zuren, zoals de acylhalogeniden, anhydri-den, gemengde anhydriden, lage alkylesters, carbodiïmiden, carbonyl-diïmidazolen en dergelijke. De reacties worden uitgevoerd in organi-25 sche oplosmiddelen, zoals acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxan, azijnzuur, methyleenchloride, ethyleenchloride en overeenkomstige oplosmiddelen. De'amidevormende reactie vindt plaats bij kamertemperatuur of bij een verhoogde temperatuur, De toepassing van verhoogde temperaturen verbetert het verloop en maakt kortere reactietijden mogelijk.
30 Temperaturen tussen 0°C tot de kooktemperatuur van het reactiesysteem worden bij voorkeur gebruikt. Ook kan voor een beter verloop de amidevormende reactie worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een base, zoals een tertiair organisch amine, b.v. trlmethylamine, pyridine, pi-coline en dergelijke, speciaal wanneer een waterstofhalogenide tijdens 35 de amidevormende reactie wordt gevormd, b.v. bij toepassing van een 8201066 • £ - I; - zuurhalogenide en een aminoverbinding. Vanzelfsprekend kan bij de reacties waarbij waterstofbalogeniden worden gevormd ook elke gebruikelijke waterstofhalogenideacceptor worden toegepast.
Bij de condensatie van een cc. -halo geenzuur derivaat met de for-5 mule 8 kunnen overeenkomstige reactievoorwaarden, oplosmiddelen en wa-terstofhalogenideacceptoren als bij de amidevorming worden toegepast.
Diverse substituenten op de onderhavige nieuwe verbindingen, b.v. als gedefinieerd voor Rg, kunnen in de uitgangsverbindingen aanwezig zijn of na de vorming van de amideprodukten volgens bekende sub-10 stitutie- of omzettingsreacties worden ingevoerd. Zo kan de nitrogroep in een eindprodukt worden ingevoerd door de aromatische ring te nitre-ren, waarna desgewenst deze nitrogroep in andere groepen kan worden omgezet, b.v. door reductie in amino of door diazoteren van de amino-groep en vervanging van de üiazogroep in halogeen. Andere reacties 15 kunnen worden uitgevoerd met het gevormde amideprodukt. Aminogroepen kunnen worden gealkyleerd tot mono- en dialkylaminogroepen, mercapto-en hydroxylgroepen kunnen worden gealkyleerd tot overeenkomstige ethers. Zo kunnen substitutie- of veranderingsreacties worden toegepast ter vorming van een reeks substituenten over het gehele molecuul van de 20 eindprodukten. Vanzelfsprekend moeten eventueel aanwezige reactieve groepen tijdens dit soort reacties tijdelijk worden beschermd door passende schermgroepen, speciaal bij condensatiereacties ter vorming van de amidebindingen.
De zouten met zuren en basen van de nieuwe verbindingen kunnen 25 worden gevormd volgens standaardmethoden. Vaak worden deze reeds in situ tijdens de bereiding van de onderhavige amidoaminozuren gevormd.
De onderhavige verbindingen kunnen zoals duidelijk is in ste-reoïsomere vormen optreden en de aldus verkregen produkten kunnen mengsels van isomeren zijn, die nog kunnen worden gesplitst. Ook kunnen 30 door een selectie van specifieke uitgangsisomeren de voorkeursstereo-isomeren worden bereid. Daartoe werden voorkeursvermen, waarbij elk asymmetrisch centrum (chiraal centrum) de S-configuratie bezit, bij voorkeur bereid volgens een stereospecifieke route, liever dan door een poging een mengsel van isomeren te splitsen. De verbindingen 35 waarbij een S-configuratie bestaat bij alle asymmetrische centra, zijn 8201066 - 5 - dr v de meest actieve; die vaarin een K-configuratie. optreedt zijn minder actief; en die vaarin zovel R- als S-configuraties aanvezig zijn hebben een tussenliggende activiteit.
De uitvinding vordt nader toegelicht door de volgende voorbeel- 5 den.
Voorbeeld I
A. 2-(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-L-l,2,3 ,U-tetrahydroi sochino-line-3-carbonzuur-methylester.
Aan een suspensie van 10,0 g (^3,9 mmol) L-l,2,3,ij—tetrahydro-10 isochinoline-3-carbonzuurmethylesterhydrochloride en 10,h g (U6,6mmol)
O
carbobenzyloxy-L-alanine in 150 cur vatervrije acetonitrile verd h,k g (^3,6 mmol) triëthylamine toegevoegd. Een oplossing van 9,2 g {kb,6
O
mmol) Ν,Ν-dicyclohexylcarbodiïmide in 5 cm vatervrije acetonitrile verd vervolgens onder roeren druppelsgevijze toegevoegd. De verkregen 15 suspensie verd 1 nacht bij kamertemperatuur geroerd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd. Het residu verd opnieuv in ether opgelost, achtereenvolgens gevassen met 1 N zoutzuur, verzadigde NaHCO^-oplossing en pekel, vervolgens met magnesiumsuifaat gedroogd, gefiltreerd en het filtraat geconcentreerd tot 18,3 g (105$) onzuiver amide, dat ver-20 volgens zonder verder te zuiveren verd toegepast.
B. 2-(N-benzyloxycarbonyl-B-alanyl)-L-l,2,3,k-1etrahydr oisochino-line-3-carbonzuur.
8,0 g van de onzuivere amide-ester uit A verd opgelost in 25 3 3 cm 1 N NaOH/MeOH, Hieraan verd nog 5 cm vater toegevoegd. De verkre- 25 gen oplossing verd 1 nacht bij kamertemperatuur geroerd, daarna uitge- 3 goten m 150 cm vater en met ether geextraheerd. De vaterlaag verd vervolgens aangezuurd en met CH^Clg geëxtraheerd. De verkregen extracten verden met magnesiumsuifaat gedroogd en geconcentreerd onder verminderde druk tot 5)5 g produkt. Na lange tijd concentreren onder een 30 oliepompvacuum verd een bros schuim verkregen.
C. 2-L-alanyl-l,2,3,^-tetrahydroisochinoline-3-carbonzuurhydro-bromide.
Aan een oplossing van 4,3 g (12,5 mmol) onzuiver carbobenzyl- 3 3 . ...
oxycarbonzuur in T cm azijnzuur verd 5 cm verzadigd HBr m azijnzuur 35 toegevoegd. Deze oplossing verd bij kamertemperatuur geroerd tot geen 8201066 « + - 6 - gas meer ontwikkelde (l - l\ uur). Een zwakke stroom lucht werd vervolgens door de oplossing geleid om overmaat HBr te verwijderen, ver-3 volgens werd 25 cm ether toegevoegd en daarmee het produkt neergeslagen. Het neerslag werd gewassen met twee verdere porties ether, daarna 5 in vacuo gedroogd tot 2,2 g lichtgeel vast produkt met een smeltpunt van l80°C.
D. N-(l-carboxy-3-fenylpropyl)alanyl-1,2,3,4-tetranydroï s ochino- line-3-carbonzuur.
Aan een oplossing van 1,3 g (6,63 mmol) benzylpyrodruivenzuur-10 hydraat in 5 cm verzadigde NaHCO^-oplossing werd 0,307 g (0,93 mmol) alanyl-1,2,3,4-·tetrahydroisochinoline-3-carbonzuur toegevoegd, gevolgd door 0,238 g (3,79 mmol) natriumcyaanboorhydride. De oplossing werd 's nachts bij kamertemperatuur geroerd, daarna overgebracht op een kolom met 20 g Dowex 50X8. Deze kolom, werd geëlueerd met 50%'s MeOH 15 en daarna met 3%'s ammonia. De eerste ammoniafracties met het gewenste produkt werden gecombineerd en gelyofiliseerd tot 85 mg produkt in de vorm van een donzig wit poeder met smeltpunt 97 - 101°C.
Voorbeeld II
A. 2-(N-carbobenzyloxy-L-valyl)-L-l,2,3,4-tetrahydroïsochinoline- 20 3-carbonzuurmethylester.
Aan een suspensie van 4,4 g (19,3 mmol) L-l,2,3,4-tetrahydro- 3 . . · isochinoline-3-carbonzuurmethylesterhydrochlonde m 50 cm watervrije acetonitrile werden 5,2 g (20,7 mmol) N-carbobenzyloxy-N-valine, 2,7 g , (20,0 mmol) l-hydroxybenzotriazool en 2,1 g (20,7 mmol) triëthylamine 25 toegevoegd. Het verkregen mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd en een oplossing van 4,5 g (21,8 mmol) dicyclohexylcarbodiïmide in 10 3 . . . .
cnr watervrije acetonitrile langzaam toegevoegd. Dit mengsel werd 1 nacht bij kamertemperatuur geroerd, daarna gefiltreerd en opgewerkt als beschreven in voorbeeld I A. Een uiteindelijke concentratie lever-30 de 8,3 g (101%) van een dikke olie.
B. 2-(U-carbobenzylcxy-L-vaiyl)-L-l,2,3,4-tetrahydrcisochinoline- 3-carbonzuur.
4,5 g (106 mmol) van de onzuivere methylester verkregen volgens
O
A, werd behandeld met 10 cm 10%'s natronloog en voldoende methanol
O
35 (35 - 40 cnr) om een homogene oplossing te verkrijgen. Deze oplossing 8201066 ♦ - 7 - • . 3 werd 23 uren bij kamertemperatuur geroerd, daarna met 100 cm water 3 verdund en geëxtraheerd met twee porties van 25 cm ether. De waterlaag 3 werd vervolgens aangezuurd en met viermaal 10 cm methyleenchloride geëxtraheerd. Deze extracten werden met magnesiumsulfaat gedroogd en 5 geconcentreerd tot 3,8 g (9,3 mmol; 87$) homogeen carbonzuur.
Voorbeeld III
A. 2-(M-carbobenzyloxy-L-isoleucyl)-L-l,2,3, 4-tetrahydroisoehino-line-3-carbonzuur.
4,5 g (19,8 mmol) L-l,2,3,4-tetrahydroisochinoline-3-carbön-10 zuurmethylester-hydrochloride,. 5,3 g (20,0 mmol) N-carbobenzyloxy-L-isoleucine, 2,7 g (20,0 mmol) 1-hydroxybenztriazool en 2,1 g (20,7 mmol) triëthylamine werden behandeld als beschreven in voorbeeld II A met 4,4 g (21,3 mmol) dicyclohexylearbodiïmide; vervolgens werd opgewerkt tot 7,8 g (90%) van de onzuivere methylester. Deze werd opgelost 3 3 15 in 30 cm methanol en behandeld met 10 cm 10$ ’s natronloog. De verkregen oplossing werd 1 nacht bij kamertemperatuur geroerd, daarna als eerder beschreven opgewerkt tot 1,8 g (21,4$ totaal) van. het gewenste zuur in de vorm van een gele olie.
Voorbeeld IV
20 2-/~N-(l-ethoxycarbcnyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl J-isochinaldinezuur.
Een ethanoloplossing van benzyl-2-(H-carbobenzoxy-L-aianyl)-isochinaldaat werd met palladium op kool gehydrogeneerd. De oplossing werd gefiltreerd en met ethyl-2-oxo-4-fenylboterzuur, alkali en natri-umcyaanboorhydride als beschreven in voorbeeld I D behandeld. Het 25 verkregen produkt werd gezuiverd door te chromatograferen en te lyofi-liseren.
Voorbeeld V
2-H-(l-carboxyethyl)-L-alanyl-isochinaldinesuur.
Een ethanoloplossing van benzyl-2-(H-carbobenzoxy-L-alanyl)-30 isochinaldaat en pyrodruivenzuur werd met palladium op kool gehydrogeneerd. De gefiltreerde oplossing werd geconcentreerd en gezuiverd zoals beschreven in voorbeeld I D.
Voorbeeld VI
A. l-(N-carbobenzoxy-L-alanyl)-2-benzoxycarbonylindoline.
35 Een methyleenchlorideoplossing van ίί-carbobenzyloxy-L-alanine 8201066 - 8 - en 2-benzyloxycarbonyl-indoline werd met TT, H'-dicyclohexylcarbodiimide behandeld. Zuivering van het produkt werd uitgevoerd door te chromatograferen over silicagel.
B. 1~CTT-(1-ethoxyc arbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl _7-2-c arboxy-5 indoline.
Een ethanoloplossing van 1-(N-carbobenzyloxy-L-alanyl)-2-ben-zyloxyearbonyl-indoline werd met palladium op kool gehydrogeneerd. Aan de gefiltreerde oplossing werd ethyl-2-oxo-^-fenylboterzuur, alkali en natriumcyaanboorhydride als in voorbeeld I D toegevoegd. Het produkt 10 werd gezuiverd door te chromatograferen en te lyofiliseren.
Voorbeeld VII ’ l-/TN-( l-carboxyethyl)-L-alanyl J7-2-carboxyindoline.
Een ethanoloplossing van 1-(H-carbobenzyloxy-L-alanyl)-2-benzyl-oxycarbonyl-indoline werd met palladium op kool gehydrogeneerd. Aan 15 de gefiltreerde oplossing werd pyrodruivenzuurethylester, alkali en natriumcyaanboorhydride toegevoegd. Het produkt werd gezuiverd door te chromatograferen en te lyofiliseren.
Voorbeeld VIII
1-benzyloxycarbony1-2-(N-carbobenzyloxy-L-alanine)-5H-l,2,3,k-tetra-2Q; hydro-2-benzazepine.
Een methyleenchlorideoplossing van TT-carbobenzyloxy-L-alanine en l-benzyloxycarbonyl-5H-l,2,3,k-tetrahydro-2-benzazepine werd met Η,Ν'-dicyclohexylcarbodiïmide overeenkomstig voorbeeld III A behandeld. Zuivering van het eindprodukt vond plaats door silicagel-chromatogra-25 fie.
Voorbeeld IX
1- carboxy-2-ïï-(l-carboxy-3-fenylpropyl)-L-alanyl-5H-1,2,3,^-tetrahydro- 2- benzazepine.
Een ethanoloplossing van 1-benzyloxycarbony1-2-(N-carbobenzyl-30 oxy-L-alanyl)-5H-1,2,3,tetrahydro-2-benzazepine werd met palladium
op kool gehydrogeneerd. De oplossing werd na filtreren behandeld met alkali, natriumcyaanboorhydride en 2-oxo-L-fenylboterzuur als beschreven in voorbeeld I D. Het produkt werd door chromatograferen gezuiverd. Voorbeeld X
35 l-carboxy-2-{_ H-(l-carboxy-3-methylbutyl)-L-alanyl J7-5H-1,2,3,^-tetra- 8201066 r .
- 9 - hydro-2-benzazepine.
Een ethanoloplossing van 1-benzyloxycarbony1-2-(N-carbobenzyl-oxy-alanyl)-5H-l,2,3,^-tetrahydro-2-benzazepine werd met palladium, op kool gehy dr o geneer d. De oplossing werd na filtreren behandeld met 2-5 oxo-U-methylpentaanzuur, natriumcyaanboorhydride en alkali als beschre ven in voorbeeld I D. Chromatograferen en lyofiliseren leverden het zuivere eindprodukt.
Voorbeeld XI
2—(N—(l-carboëthoxy-3-fenylpropyl)-L-alanyl)-6,7-methyleendioxy-10 1,2,3, ^+-t et rahy dr o ï s ochinoline-3-carbonzuur.
Analoog voorbeeld I A werd 6,7-methyleendioxy-l,2,3,Wt etra-hydroIsochinoline-3-carbonzuur-methylester met carbobenzyloxy-L-alani-ne onder toepassing van dicyclohexylcarbodiïmide in acetonitrile gekoppeld. Het onzuivere neutrale produkt werd vervolgens gehydrolyseerd 15 met 2 equivalenten natronloog in S,0%' s methanol waarbij het gewenste carbonzuur werd verkregen.
Dit carbobenzyloxy-dipeptide werd analoog voorbeeld I C van schermgroepen ontdaan bij een aanvankelijke reactietemperatuur van 0°G. 0,675 g (lj8l mmol) van dit dipeptide werd toegevoegd aan een op-
O
20 lossing van 1,^7 g (7,13 mmol) ethyl-2-oxo-U-fenylbutyraat in 2 cm’’ ethanol. De pH werd met ethanolische natronloog op 6,8 gebracht en 0,35 g (5,57 mmol) natriumcyaanboorhydri.de toegevoegd. Na 2k uren roeren bij kamertemperatuur werd nog 0,70 g ester en 0,2 g NaBH^CN toegevoegd en nogmaals h8 uren geroerd. Het reactiemengsel werd vervol-25 gens overgebracht op een kolom Dowex 50X8 en deze kolom geëlueerd met 50$ ethanol, H^O, 1$ NH^OH en 3% NH^OH. Fracties met het gewenste pro-dukt werden gecombineerd en gelyofiliseerd tot 0,3^7 g van het dia-stereomere mengsel.
Voorbeeld XII
30 2-(N-(1-carboëthoxy-l-(2-indanyl)methyl)-L-alanyl)-6-chloor-l,2,3,^~ tetrahydrois ochinoline-3-carbonzuur.
Op een overeenkomstige wijze werd het passende dipeptide bereid uit 6-chloor-l,2,3>^-tetrahydroïsochinoline-3-carbonzuurmethyl-ester en carbobenzyloxy-L-alanine door koppelen via DCC, gevolgd door 35 een verzeping en splitsing met HBr/azijnzuur.
8201066 - 10 - • . v
Het genoemde dipeptide (0,^27 g, 1,17 nmol) werd als boven beschreven gealkyleerd met 1,5 g (6,87 mmol) ethyl-c<-oxi ndaan-2-acetaat en 0,32 g (5,09 mmol) NaBH^CN "bij pH 6,75· Na 2k uren werd een tweede portie van 0,85 g ketoëster en 0,2 g NaBH^CN toegevoegd. Het mengsel 5 werd hierna nog 40 uren geroerd. Ionenuitwisselingschromatografie leverde vervolgens 0,183 g gewenst produkt.
Voorbeeld XIII
2-(N-(l-carboëthoxy-3-(2-pyridyl)propyl)-L-valyl)-6-methoxy-l,2,3,b-tetrahydroïsochinoline-3-carbonzuur.
10 Het uitgangsdipeptide werd bereid als· boven weergegeven en wel uit 6-methoxy-l,2,3,^-tetrahydrolsochinoline-jj-carbonzuurmethylest er en carbobenzyloxy-L-valine onder toepassing van hydroxybenzothiazool en DCC, gevolgd door verzeping en deblokkeren als eerder weergegeven. Het verkregen dipeptidezout werd vervolgens reductief gealkyleerd met 15 ethyl-2-oxo-U-(2-pyridyl)butyraat en wel bij aanwezigheid van natrium-cyaanboorhydride onder standaardvoorwaarden. De verkregen onzuivere monoëster werd gezuiverd door ionenuitwisselingschromatografie en lyo-filiseren als eerder, waarbij een mengsel van diastereomeren van het gewenste produkt werd verkregen.
20 Voorbeeld XIV
2-(ïï-(l-carboëthoxy-3-(^-methoxyfenyl)propyl)-L-isoleucyl)-6,7-dime-thoxy-1,2,3,b-tetrahydroïsochinoline-3-carbonzuur.
Het uitgangs-dipeptide werd bereid uit carbobenzyloxy-L-iso-leucine en 6,7-dimethoxy-l,2,3,^-tetrahydroIsochinoline-3-carbonzuur-25 methylester onder toepassing van hydroxybenzotriazool en DCC. Verzeping en verwijdering van de schermgroepen leverden het dipeptidehydrobromi-de.
Behandeling met ethyl-2-oxo-U-(2-methoxyfenyl)butyraat en na-triumcyaanboorhydride onder de boven weergegeven standaardvoorwaarden 30 leverde reductief het alkyleringsprodukt. Dit werd gezuiverd als boven weergegeven waarbij de titelverbinding in de vorm van een diastereo-meer mengsel werd verkregen.
Voorbeeld XV
2-(N-(l-carboëthoxy-3-(^-chloorfenyl)-L-alanyl)-7-methoxy-l,2,3,^-te-35 trahydro-5H-benz/C"c Jazepine-3-carbonzuur.
8201066 é .- - 11 -
Acylering van l32,3,^-'t;e't:raiiy(i^0-5H-benz/f c _7azepine-3-carbon-zuurmethylester met carbobenzyloxy-3-alanine onder toepassing van DCC als koppelmiddel als in voorbeeld I A leverde bet beschermde dipeptide. Verzeping en deblokkering leverden vervolgens het vrije peptide als 5 eerder beschreven.
N-alkylering met ethyl-2-oxo—!+~ (U-chloorfenyl)butyraat en natriumcyaanboorhydride als in voorbeeld XII leverde een mengsel met daarin het gewenste produkt. Dit werd geïsoleerd door ionenuitwisse-lingschromatografie en lyofiliseren als eerder beschreven.
10 Voorbeeld XVI
2-(N-( l-carboëthoxy-3- (U-pyridyl )propyl) -L-alanyl )-1,2,3-, h-t etrahydro-5H-benz£* c Jacepine-3-carbonzuur.
Het uitgangs-dipeptide werd bereid uit carbobenzyloxy-L-alani-ne en 1,2,3,^-t etrahydro-5H-benz £ c _7azepinë-3-carbonzuurmethylester 15 volgens de algemene procedure van voorbeeld I, Reductief alkyleren als eerder beschreven onder toepassing van ethyl-2-oxo-^—(^-pyridyl)-butyraat en natriumcyaanboorhydride leverde het ruwe U-gealkyleerde peptide. Zuivering door ionenuitwisselingschromatografie en lyofiliseren leverden de zuivere titelverbinding in de vorm van een mengsel 20 van diastereomeren.
Voorbeeld XVII
2-(N-l-(carboëthoxy-3-(3-trifluoromethylfeny1)propyl-L-valyl)-7 , 8-me-thyleendioxy-l,2,3s^-tetrahydro-5H-benz 12c Jazepine-3-carbonzuur.
Acylering van 7,8-methyleendioxy-l,2,3>^-tetrahydro-5H-benz-2? Cc _7azepine-3-carbonzuurmethylester met carbobenzyloxy-L-valine onder toepassing van hydroxybenztriazool en DCC volgens voorbeeld II A leverde het beschermde dipeptide. Dit werd vervolgens verzeept en met HBr/azijnzuur behandeld, waardoor het gewenste dipeptide werd verkregen. Behandeling van dit dipeptide met 2-oxo-i+-(3-trifluormethylfe-30 nyl)butyraat en natriumcyaanboorhydride bij pH 6,55 volgens voorbeeld XII leverde het N-gealkyleerde produkt.
Ionenuitwisselingschromatografie en lyofiliseren leverden de zuivere verbinding in de vorm van een diastereomeer mengsel.
8201066 - « - 12 -
Voorbeeld XVIII
Stereospecifieke synthese van de S-configuratie-verbindingen werd als volgens* bereikt: A. 2-(N-(l-carboëthoxy-3-fenylpröpyl)alanyl)-l,2,3,^-tetrahydro- 5 isochinoline-3-carbonzuurbenzylester.
Aan een suspensie van 2,60 g (9,31 mmol) (S,S)-W-(1-carboëtho-
O
xy-3-fenylpropyl)alanine in 20 cnr watervrij THF werd 1,51 g (9,3 nmol) Ι,Ι'-earbonyldimidazool toegevoegd. Wanneer een heldere .oplossing was verkregen (5-10 minuten) werd het reactiemengsel afgekoeld op 0°C 10 en 3,12 g (7,^ mmol) (S)-1,2,3,H-tetrahydrolsochinoline-3-carbonzuur-benzylestermonotartraat toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 nacht bij kamertemperatuur geroerd, daarna in vacuo geconcentreerd en opnieuw in ether opgelost. De verkregen etheroplossing werd gewassen met een verzadigde NaHCO^-oplossing en water en geconcentreerd tot 2,2 g (56%) 15 van het gewenste amide, dat zonder verdere zuivering werd toegepast. CIMS: 529 (n = 1), 23b, 91 MR : 7,3, 5,1, 3,15,'2,8, 1,2 - 1,5.
B. 2-(W-(l-carboëthoxy-3-fenylpropyl)alanyl)-1,2,3,^-tetrahydro-isochinoline-3-carbonzuurhydrochloride..
20 Aan een oplossing van 2,10 g (3,97 mmol) (S,S,S)-2-(N-(l-carbo- ethoxy-3-fenylpropyl)alanyl)-l,2,3,^-tetrahydroïsochinoline-3-carbon-
O
zuurbenzylester in 20 cnr ethanol werd 0,2 g 10$’s Pd/C-katalysator toegevoegd. Het mengsel werd onder ca, 2 at waterstof geschud tot geen waterstof meer werd opgenomen. Het reactiemengsel werd vervolgens ge-25 filtreerd en in vacuo geconcentreerd, waarna het werd verdeeld tussen ether en 2 N zoutzuur. De waterige oplossing werd gelyofiliseerd en het verkregen poeder met ether gewassen tot 0,70 g (31%) prödukt met een smeltpunt van 101 - 105°C.
/>Jd -10,9° (H20) 30 CIMS 1*21 (M+1-H20) EIMS b21, 316, 270 berekend voor C^H^HgO^HCl.HgO: C 60,91, H 6jb, H 5,13$; gevonden : C 6l,l6, H 6,1+7, H 5,b8%.
35 Analoog de voorgaande voorbeelden werden de volgende verdere 8201066 - 13 - * i verbindingen nog bereid: 2-fN-l-ethoxycarbonyl-3-methylbutyl)-L-alanyl J-isochinaldinezuur 2-C N-l-ethoxycarbonyl-iMaethylhexyl)-L-alanyl J-isochinaldinezuur 2-C N-l-ethoxycarbonyl-5-methylhexyl)-L-alanyl J-isochinaldinezuur 5 2-C N-l, 3-dicarboxypropyl)-IL-alanyl J-isochinaldinezuur 2-C N-l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanylJ-6-hydroxyis oehinaldi-nezuur 2 -C N-l-ethoxycarbonyl-5-methylhexyl) -L-valyl Jr-isochinaldinezuur 2-CN-l s 3-dicarboxypropyl)-L-alanyl J-6-methoxy-isochinaldinezuur 10 2- /* N-l-ethoxyc arbonylhexyl—L-valyl _7-8-met hyl-is ochinal dine zuur 2-C N-l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl )-L-fenylalanyl J-6-chloorisochi-naldinezuur 2-C H-l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl)-L-histidyl J-8—hydroxyisochinal-dinezuur 15 l-l I-(l-ethoxycarbonyl-3-methylbutyl)-L-alanylJ-2-carboxyindoline 1-CN-(l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl)-L-fenylalany1 J-2-carboxyindo-line 1-C ΓΤ-(1-ethoxycarbonylhexyl)-L-alanylJ-2-carboxyindoline 1-C N- (l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl) -L-alanyl J-2-carboxy-5 , 6-dime-20 thylindoline 1-C N-(l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl)-L-valyl J-2-carboxyindoline 1-C(1, 3-dicarboxypropyl)-L-alanylJ-2-carboxy-5,6-dimethylindoline 1-JN-(l,3-dicarboxypropyl)-L-histidyl J-2-carboxy-^-chloorindoline 1-CN-(1-ethoxycarbonylhexyl)-L-valylJ-2-carboxy-U-methoxyindoline 25 1-CN-(1-ethoxycarbonylheptyl)-L-fenylalanylJ-2-carboxy-6-methyl- indoline 1-CH-(l-ethoxycarbonyl-3-f enylpropyl)-L-valyl J-2-carboxy-3-hydroxy-methyl-5,6-dimethylindoline l-carboxy-2-CN-(l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl)-L-valylJ-5H-1,2,3,h-30 tetrahydro-2-benzazepine l-carboxy-2-CN-(l-ethoxycarbonyl-3-methylbutyl-L-histidylJ-5H- 1.2.3, ^-tetrahydro-2-benzazepine l-carboxy-2-CN-(l-ethoxycarbonyl-^-methylpentyl)-L-fenylalanyl J-5ÏÏ- 1.2.3, tetrahydro-2-benzazepine 35 l-carboxy-2-L N-(l,3-dicarboxypropyl)-L-alanyl J-7,8-dimethyl-5H- 8201066 f · \ - 1¾ - 1.2.3, ^-tetrahydro-2-benzazepine l-carboxy-2-/” N-(l-ethoxycar'bonyl-3-i'enylpropyl) isoleucyl 7-6-chloor- 1.2.3, k-tetrahydro-2-benzazepine l-carboxy-2-7 N-(l-ethoxycarbonylhexyl)-L-valyl J^-é-methoxy-T-methyl-5 1,2,3,U-tetrahydro-2-benzazepine l-carboxy-2-7 N- (1-ethoxycarbonyl-3-fsnylpropyl)-L-hi st idyl 7-6-chloor- 1.2.3, Wtetrahydro-2-benzazepine l-carboxy-2-ΖΓ N-(l-carboxy-2-fenylthioëthyl)-L-alanyl_7-7--methyl-5H- 1.2.3, ii-tetrah.ydro-2-benzazepine 10 l-carboxy-2-ΖΓN-(l-ethoxycarbonyl-3-p-chloorfenylpropyl)-L-valyl J- T,8-dimethyl-5H-l,2,3,k-tetrahydro-2-benzazepine 1- carboxy-2-/TI-(l-carboxy-2-(3-indolyl)ethylJ-L-r&lyl 7-5H-1,2,3,^-tetrahydro-2-benzazepine 2- (N-l-(l-carboëthoxy-3-(U-chloorfenyl)propyl)-L-leucyl)-l,2,3,^-tetra- 15 hydroisochinoline-3-carbonzuur 2- (N-l- (l-carboethoxy-3- (3-t rifluormethylf enyl) propyl )-L-valyl )-1,2,3,^-tetrahydroisochinoline-3-carbonzuur 2-(N-(1-(l-carboëthoxy-2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-L-methionyl)-1,2,3,U-tetrahydroïsochinoline-3-carbonzuiir 20 2-(N-l-(l-carboëthoxy-3-(^-pyridyl)propyl)-L-alanyl)-l,2,3 Λ-tetrahy- droïsochinoline-3-carbonzuur 2-(N-l-(l-carboëthoxy-3-(U-methoxyfenyl)propyl)-L-lysyl)-l,2,3,U-tetra-hydroIsochinoline-3-carbonzTiur 2-(N-l-( 1-c arbo ëthoxy-3-(3-pyri dyl)propyl)-L-leucyl)-1,2,3,U-tetrahy-25 droïsochinoline-3-carbonziiur 2-(N-(l-carboëthoxy-2-(2-thienyl)ethyl)-L-arginyl)-1,2,3,H-tetrahydro-isochinoline-3-carbonzuur 2-(N-l-(l-carboëthoxy-3-(methylthio)propyl)-L-isoleucyl)-l,2,3,U-tetra-hydroïsochinoline-3-carbonzuur 30 2-(N-l-(1-carboëthoxy-3-(3-thi ënyl)propyl)-L-valyl)-1,2,3,U-tetrahydro- isochinoline-3-carbonzuur 2-(N-l-(l-carboëthoxy-2-fenylethyl)-L-lysyl)-l,2,3,U-tetrahydroïsochi-noline-3-carbonzuur 2-(N-l-(l-carboëthoxy-2-(fenoxy)ethyl)-L-lysyl)-l,2,3,k-tetrahydroïso-35 chinoline-3-carbonzuur 8201066 -15- 2-( IT-1-(l-carboethoxy-3- (2-ftLryl) propyl )-L~valyl )-l ,2,3 ,1-tetrahydro-isochinoline-3-carbonzuur 2-(1-1- (l-carboëthoxy-3- (3 ,l-methyleendioxy-:fenyl )propyl)-L-alanyl)- 1,2,3, 1-t etrahydroxsochinoline-3~carbonzuur 5 2-(TT-1-(1-carboëthoxy-3-(3-chloorfenyl)propyl)-L-fenylalanyl)-1,2,3,1- tetrahydroxsochinoline-3-carbonzuur 2-(N-l-(l-carboëthoxy-3-(2-methoxyfenyl)propyl)-L-tyrosyl)-1,2,3,1-tetrahydroxsochinoline-3-carbonzuur 2-(N-l-(l-carboëthoxy-2-(benzofuran-3-yl)ethyl)-L-leucyl)-1,2,3,1-10 tetrahydroxsochinoline-3-carbonzuur 2-(1-1-(l-carboëthoxy-3-(1-methoxyfenyl)propyl)-L-alanyl)-6-chloor- 1.2.3.1- tetrahydroxsochinoline-3-carbonzuur 2-(N-l-(1-carbo ëthoxy-3-(fenoxy)propyl)-L-arginyl) -6,7-methyleendioxy- 1.2.3.1- tetrahydroxsochinoline-3-carbonzuur 15 2-(N-l-(l-carboëthoxy-2-(indol-3-yl)ethyl)-L-leucyl)-6-methoxy-l,2,3, 1- tetrahydroxsodüioline-3-carbonzuur.
2-(1-1-( l-carboëthoxy-3-(1-methoxyf enyl) propyl) -L-l eucy 1) - 5H-1,2,3,1-tetrahydrobenzZ”c Jazepine-3-carbonzuur 2-(N-l-(l-carboëthoxy-3-(3-pyridyl)propyl)-L-methionyl)-5H-1,2,3,1-20 tetrahydrobenzZ, c _/azepine-3-carbonzuur 2-(ΪΓ—1—(l-carboëthoxy-3-(methylthio)propyl)-L-leucyl)-5H-l,2,3,1-tetra-hydrobenz/Γ c _7acepine-3-carbonzuur 2-(TT—1—(l-carbo ëthoxy-2-(1-imidazolyl)ethyl)-L-valyl)-7-methoxy-5H- 1.2.3.1- tetrahydrobenz ƒ" c j7azepine-3-carbonzuur 25 2-(N-l-(l-carboëthoxy-3-(3-methoxyfenyl)propyl)-L-lysyl)-6,7-methyleen- dioxy-5H-l,2,3,1-tetrahydrobenz^"c Jazepine-3-carbonzuur 2-(IT—1—(l-carboëthoxy-3-(3-chloorfenyl)propyl)-L-histidyl)-5H-l,2,3,1-tetrahydrobenz Cc 7azepine-3-carbonzuur 2- (TT—1— (l-carboëthoxy-3- (3-thiënyl)propyl) -L-ar ginyl) -7 -met hoxy- 5H-30 1,2,3,1-tetrahvdrobenz jT c Jazepxne-3-carbonzuur 2- (TT—1—(l-carboëthoxy-2-fenylethyl)-L-tyro syl)-7-ehloor-5H-l,2,3,1-tetrahydrobenz^" c Jazepine-3-carbonzuur TT-(l-carboxy-2-xndanyImethyl)-alanyl-l,2,3,1-tetrahydroxsochinoline- 3- carbonzuur.
35 De onderhavige verbindingen hebben een sterke activiteit (in 8201066 -léde orde van van 0,02 - 0,20 mmol) in het remmen van angiotensine omzettend enzym (ACEI-activiteit) bij een onderzoek volgens de methode beschreven in Science 196, UUl—h- (197T)· De onderhavige verbindingen bleken tevens een van ca. 1-2 mg/kg oraal te bezitten bij het 5 remmen van geinfundeerd angiotensine I bij ratten. Als zodanig zijn de onderhavige verbindingen dus bijzonder bruikbaar bij het behandelen van te hoge bloeddruk.
De verbindingen kunnen "worden toegediend langs de orale of 'parenterale weg voor het bestrijden van hoge bloeddruk en deskundigen 10 zullen bepalen welke hoeveelheid daartoe het meest geschikt is. Passende do serings vormen omvatten tabletten, capsules, elixers en inject eerbare preparaten.
8201066
Claims (17)
1. Verbindingen met de formule 1 van het formuleblad, waarin R.j en R^ waterstof, alkyl of fenylalkyl, Rg, R^, R^, R,- en Rg onafhankelijk waterstof, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, geanelleerd arylcycloalkyl, aralkyl, cycloalkyl, een 5 heteroring, gesubstitueerd alkyl, alkenyl en alkynyl, waarbij de substituent wordt gevormd door hydroxyl, alkoxy, halogeen, amino, alkyl-amino, mercapto en alkylmercapto, en gesubstitueerd cycloalkyl, aryl en heterocyclische groepen, waarbij de substituent wordt gevormd door alkyl, hydroxyl, alkoxy, hydroxyalkyl, halogeen, mercapto, alkylmer-10 capto, mercaptoalkyl, halogeenalkyl, amino, alkylamino, aminoalkyl, nitro, methyleendioxy en trifluormethyl; elke groep Rg alkyl, alkenyl, alkynyl, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyl, alkoxy, mercapto, alkylmercapto, hydroxyalkyl, mercaptoalkyl, halogeen, haloalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, 15 dialkylaminoalkyl, sulfonamido, methyleendioxy of trifluormethyl; m 0, 1 of 2; m' 1, 2 of 3, met dien verstande dat indien m = 0, m' — 2 of 3 en indien m ongelijk 0, m’ 1 of 2 is; n 0, 1, 2, 3 of b 20 voorstellen, alsmede de zouten daarvan, in het bijzonder farmaceutisch geschikte zouten met een zuur of een base.
2. Verbinding met de formule 9, waarin R, - R_ en n de boven weer- * o gegeven betekenis bezitten,,alsmede de zouten daarvan, in het bijzon-25 der de farmaceutisch geschikte zouten met een zuur of een base.
3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de COORy-substituent is gehecht aan een koolstofatoom direct naast het ringstikstofatoom. h. Verbinding volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat R^. 30 waterstof is.
5· Verbinding volgens conclusies 1 - l;, met het kenmerk, dat R ethyl of waterstof is. 8201066 - 18 -
6. Verbinding volgens conclusies 1-5» Bet het kenmerk, dat Rg fenylalkyl is.
7· Verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat Rg fene- thyl is. 5 8, Verbinding volgens conclusies 1 - 7» met het kenmerk, dat Rg methyl is.
9· Verbinding volgens conclusies 1-7» met het kenmerk, dat Rg isopropyl is.
10. Verbinding volgens conclusies 1-7» met het kenmerk, dat Rg 10 isobutyl is.
11. Verbinding volgens conclusies 1 - met het kenmerk, dat Rg fenethyl is en Rg methyl.
12. Farmaceutisch preparaat voor het behandelen van te hoge bloeddruk met het kenmerk, dat dit een antihypertensief effectieve hoeveel- 15 heid van een verbinding volgens een van de conclusies 1-11 bevat.
13· Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule 1, met het kenmerk, dat men'onder amidevormende voorwaarden een verbinding met de formule 2 laat reageren met een acylerend derivaat van een zuur met de formule 3 of de formule k; dan wel een verbinding met de 20 formule 6 laat reageren met een o<-ketozuur of ester met de formule 7» en het verkregen imine reduceert; dan wel een verbinding met de formule 6 laat reageren met een -halogeenzuur of ester met de formule 8 en desgewenst door substitutie of omzettingsreacties diverse substitu-enten in de verkregen stoffen invoert en desgewenst de zouten daarvan 25 vormt, speciaa1 de farmaceutisch geschikte zouten met zuren of basen. 1^. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat de COOR^-substituent is gehecht aan een koolstofatoom direct naast het ring-stikstofatoom.
15. Werkwijze volgens conclusies 13 - 1^» waarbij R^ waterstof is. 30 16, Werkwijze volgens conclusies 13 - 15» met het kenmerk, dat R^ ethyl of waterstof is.
17· Werkwijze volgens conclusies 13 - l6, met het kenmerk, dat Rg fenylalkyl is. l8. Werkwijze volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat Rg fene-35 thyl is. 8201066 - 19 -
19. Werkwijze volgens conclusies 13 - 18, met het kenmerk, dat R^ 6 methyl is.
20. Werkwijze volgens conclusies 13 - l8, met het kenmerk, dat R^ o isopropyl is.
21. Werkwijze volgens conclusies 13 - 18, met het kenmerk, dat Rg isohutyl is.
22. Werkwijze volgens conclusies 13 - 17, met het kenmerk, dat R2 fenethyl is en Rg methyl is. 8201066
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24540781A | 1981-03-19 | 1981-03-19 | |
| US24540781 | 1981-03-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8201066A true NL8201066A (nl) | 1982-10-18 |
Family
ID=22926526
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8201066A NL8201066A (nl) | 1981-03-19 | 1982-03-15 | Amido-aminozuren. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57165355A (nl) |
| KR (1) | KR890001146B1 (nl) |
| AU (1) | AU558451B2 (nl) |
| BE (1) | BE892552A (nl) |
| CH (1) | CH658455A5 (nl) |
| DE (1) | DE3209708A1 (nl) |
| DK (1) | DK120982A (nl) |
| ES (3) | ES8307718A1 (nl) |
| FI (1) | FI820974L (nl) |
| FR (1) | FR2502149A1 (nl) |
| GB (1) | GB2095252B (nl) |
| IE (1) | IE53076B1 (nl) |
| IL (1) | IL65247A (nl) |
| IN (1) | IN156096B (nl) |
| IT (1) | IT1150697B (nl) |
| NL (1) | NL8201066A (nl) |
| NO (1) | NO820903L (nl) |
| NZ (1) | NZ200047A (nl) |
| PH (1) | PH18657A (nl) |
| SE (1) | SE8201654L (nl) |
| ZA (1) | ZA821833B (nl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3242599A1 (de) * | 1982-11-18 | 1984-05-24 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4410520A (en) * | 1981-11-09 | 1983-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| US4555502A (en) * | 1982-09-30 | 1985-11-26 | Merck & Co., Inc. | Aminoacyl-containing dipeptide derivatives useful as antihypertensives |
| US4410807A (en) * | 1982-03-26 | 1983-10-18 | Kay Industries, Inc. | Regulating device for polyphase electrical circuits |
| US4473575A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-25 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| US4520025A (en) * | 1982-07-21 | 1985-05-28 | William H. Rorer, Inc. | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses |
| DE3302125A1 (de) * | 1983-01-22 | 1984-07-26 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| DK156484A (da) * | 1983-03-16 | 1984-09-17 | Usv Pharma Corp | Aminosyrederivater |
| DE3333454A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3622297A1 (de) * | 1986-07-03 | 1988-01-07 | Basf Ag | Disazothiophenfarbstoffe |
| US5246943A (en) * | 1992-05-19 | 1993-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties |
| ES2122941B1 (es) * | 1997-05-29 | 1999-07-01 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento para la obtencion de quinapril clorhidrato y solvatos utiles para el aislamiento y purificacion de quinapril clorhidrato. |
| EP1333026B1 (en) | 2002-01-30 | 2007-06-27 | Les Laboratoires Servier | Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis |
| CA2510773C (en) | 2002-12-16 | 2010-04-13 | Lupin Limited | Crystalline form of quinapril hydrochloride and process for preparing the same |
| DK1603558T3 (da) * | 2003-02-28 | 2008-09-01 | Servier S A Lab | Fremgangsmåde til fremstilling af perindopril og salte deraf |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| EP0278530A3 (de) * | 1980-08-30 | 1989-08-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| GB2086390B (en) * | 1980-11-03 | 1984-06-06 | Ciba Geigy Ag | 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application |
-
1982
- 1982-03-08 IN IN265/CAL/82A patent/IN156096B/en unknown
- 1982-03-15 PH PH26998A patent/PH18657A/en unknown
- 1982-03-15 IL IL65247A patent/IL65247A/xx unknown
- 1982-03-15 NL NL8201066A patent/NL8201066A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-03-16 AU AU81584/82A patent/AU558451B2/en not_active Ceased
- 1982-03-16 SE SE8201654A patent/SE8201654L/xx not_active Application Discontinuation
- 1982-03-17 ES ES510498A patent/ES8307718A1/es not_active Expired
- 1982-03-17 DE DE19823209708 patent/DE3209708A1/de not_active Withdrawn
- 1982-03-17 GB GB8207770A patent/GB2095252B/en not_active Expired
- 1982-03-18 ZA ZA821833A patent/ZA821833B/xx unknown
- 1982-03-18 CH CH1691/82A patent/CH658455A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-18 BE BE0/207610A patent/BE892552A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-18 NO NO820903A patent/NO820903L/no unknown
- 1982-03-18 IT IT20259/82A patent/IT1150697B/it active
- 1982-03-18 DK DK120982A patent/DK120982A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-03-18 NZ NZ200047A patent/NZ200047A/en unknown
- 1982-03-18 JP JP57041801A patent/JPS57165355A/ja active Pending
- 1982-03-18 KR KR8201157A patent/KR890001146B1/ko active
- 1982-03-19 FI FI820974A patent/FI820974L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-03-19 FR FR8204738A patent/FR2502149A1/fr active Granted
- 1982-03-19 IE IE635/82A patent/IE53076B1/en unknown
-
1983
- 1983-03-16 ES ES521030A patent/ES8404317A1/es not_active Expired
- 1983-03-16 ES ES521031A patent/ES8501363A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR830009065A (ko) | 1983-12-17 |
| JPS57165355A (en) | 1982-10-12 |
| FR2502149B1 (nl) | 1985-01-18 |
| IT8220259A0 (it) | 1982-03-18 |
| FI820974L (fi) | 1982-09-20 |
| GB2095252B (en) | 1985-04-17 |
| KR890001146B1 (ko) | 1989-04-25 |
| IE53076B1 (en) | 1988-06-08 |
| IL65247A (en) | 1987-07-31 |
| ES521030A0 (es) | 1984-05-16 |
| PH18657A (en) | 1985-08-29 |
| ES510498A0 (es) | 1983-08-01 |
| DK120982A (da) | 1982-09-20 |
| IN156096B (nl) | 1985-05-11 |
| ZA821833B (en) | 1983-01-26 |
| IE820635L (en) | 1982-09-19 |
| FR2502149A1 (fr) | 1982-09-24 |
| DE3209708A1 (de) | 1982-10-21 |
| NZ200047A (en) | 1985-07-12 |
| IL65247A0 (en) | 1982-05-31 |
| IT1150697B (it) | 1986-12-17 |
| ES8307718A1 (es) | 1983-08-01 |
| BE892552A (fr) | 1982-09-20 |
| ES521031A0 (es) | 1984-12-01 |
| CH658455A5 (de) | 1986-11-14 |
| AU558451B2 (en) | 1987-01-29 |
| NO820903L (no) | 1982-09-20 |
| SE8201654L (sv) | 1982-09-20 |
| GB2095252A (en) | 1982-09-29 |
| AU8158482A (en) | 1982-09-23 |
| ES8501363A1 (es) | 1984-12-01 |
| ES8404317A1 (es) | 1984-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU661616B2 (en) | Benzo-fused lactams | |
| NL8201066A (nl) | Amido-aminozuren. | |
| KR100504449B1 (ko) | 세포 유착 억제제 | |
| US5037808A (en) | Indolyl platelet-aggregation inhibitors | |
| NZ282588A (en) | Di- and tri-peptide derivatives with amine, aminoimino, amidine and guanidine terminal substituents; medicaments | |
| AU705871B2 (en) | Novel 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoyxalinyl derivatives | |
| CZ340898A3 (cs) | Sloučenina, způsob její výroby a farmaceutický prostředek | |
| JP2002511088A (ja) | フェニルアルキル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法 | |
| KR100747425B1 (ko) | 항종양 효과를 갖는 치환된 ｎ-벤질-인돌-3-일 글리옥실산유도체 | |
| KR100694528B1 (ko) | 2,5-디옥소-옥사졸리딘 중간체 화합물을 사용한, 페린도프릴 및 이의 염의 제조방법 | |
| JPH05213887A (ja) | １，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリン誘導体の製造方法 | |
| KR101233983B1 (ko) | 페린도프릴의 제조방법 | |
| EA000875B1 (ru) | Тетрагидрохинолины в качестве антагонистов nmda (n-метил-d-аспарагиновой кислоты) | |
| CA2075547A1 (en) | Trifluoromethyl-containing pseudopeptides | |
| CA2033363A1 (en) | Quinazoline derivatives and their preparation | |
| CA2233860A1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| EP0244836B1 (en) | Tripeptide derivatives | |
| CA2180141A1 (en) | Antithrombotic agents | |
| JPS61100564A (ja) | ペプチドで置換された複素環免疫促進剤 | |
| EP0061768B1 (en) | N-amido substituted dipeptides | |
| EP0111397B1 (en) | Isoindole derivatives, preparation, and uses | |
| CA2204006A1 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivative and medical preparation containing the same | |
| US4558038A (en) | N-Substituted-amindo-amino acids | |
| KR960003549B1 (ko) | 글루타민산 유도체 | |
| US5091396A (en) | Pyridyl peptide mimetic compounds which are useful platelet-aggregation inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |