ES2251234T3 - Nuevos derivados de pirimidina y proceso para su preparacion. - Google Patents
Nuevos derivados de pirimidina y proceso para su preparacion.Info
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Abstract
Derivado de pirimidina de fórmula (l) o una de sus saltes no tóxicas farmacéuticamente aceptables: en la que R1 es hidrógeno, metilo o halógeno y R2, R3, R4, R5 y R6 son, independientemente entre sí, hidrógeno o halógeno, caracterizado porque como mínimo uno de entre R3, R4, R5 y R6 es halógeno.
Description
Nuevos derivados de pirimidina y proceso para su
preparación.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de pirimidina y a sus sales no tóxicas aceptables desde el
punto de vista farmacéutico que poseen un excelente efecto inhibidor
de secreciones gástricas ácidas, a un compuesto farmacéutico que los
contiene como un principio activo y a un proceso para su
preparación.
Para el tratamiento de la enfermedad de úlcera
péptica se han utilizado diferentes medicamentos como son
antiácidos, agentes anticolinérgicos, antagonistas del receptor H2 e
inhibidores de la bomba de protones. La aparición de inhibidores de
la bomba de protones ha reactivado las investigaciones en este
campo.
Sin embargo, se ha señalado que la actuación
irreversible de los inhibidores de la bomba de protones puede
producir efectos no deseados. Por ello se están realizando
activamente diferentes esfuerzos para desarrollar un inhibidor
reversible de la bomba de protones (es decir, un antagonista de la
bomba de ácido reversible). Por ejemplo, las patentes Europeas Nº
322.133 y 404.322 revelan derivados de quinazolina, la patente
Europea Nº 259.174 describe derivados de quinolina y la WO 91/18887
presenta derivados de pirimidina, como inhibidores reversibles de la
bomba de protones.
Además, los inventores presentes también han
informado sobre derivados de quinazolina en la WO 94/14795 y
derivados de pirimidina en la WO 96/05177, WO 97/42186, WO 98/18784
y la WO 98/43968.
Los presentes inventores han llevado a cabo otras
investigaciones para desarrollar antagonistas de la bomba de ácido
reversible con gran eficacia y, como resultado de las mismas, han
descubierto que los derivados de pirimidina con uno o más grupos
halógeno en la posición 5 ó 6 de un núcleo de pirimidina o con el
grupo tetrahidroisoquinolina en posición 4 del núcleo de primidina
tienen excelentes efectos como inhibidores de la bomba de ácido y un
excelente efecto inhibidor de secreción de ácidos gástricos.
Por tanto, un objetivo principal de la presente
invención consiste en proporcionar nuevos derivados de pirimidina
con uno o más grupos halógeno en posición 5 ó 6 de un núcleo de
pirimidina o con el grupo tetrahidroisoquinolina en posición 4 del
núcleo de pirimidina y sus sales no tóxicas aceptables desde el
punto de vista farmacéutico.
Otro objeto de la presente invención consiste en
proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen éstos como
principio activo para el tratamiento de enfermedades
gastrointestinales.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se proporcionan nuevos derivados de pirimidina de fórmula
(I), o sus sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables:
donde R_{1} es hidrógeno, metilo
o halógeno y R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son,
independientemente entre sí, hidrógeno o halógeno, y donde al menos
uno de R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} es
halógeno.
De entre los derivados de piridina de la presente
invención son preferentes aquellos donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son, independientemente, flúor o
cloro.
La presente invención incluye también dentro de
su alcance las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I). Las sales no tóxicas incluidas en el
alcance de la presente invención pueden incluir sales inorgánicas u
orgánicas como son clorhidratos, maleatos, sulfatos, fosfatos,
mesilatos, nitratos, tartratos, fumaratos, citratos, acetatos.
Además, se pueden incluir formas convencionales de sales ácidas
utilizadas en el ámbito de las sustancias anti-úlcera. Tales sales
pueden prepararse de acuerdo con cualquiera de los métodos
convencionales.
La presente invención también incluye dentro de
su alcance los procesos para preparar los compuestos de fórmulas
(I-1) y (I-2). Los compuestos de
fórmulas (I-1) y (I-2) pueden
prepararse según los siguientes métodos:
El compuesto de fórmula (I-1)
puede prepararse por halogenación del correspondiente grupo
hidroxilo de un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con el Esquema
1 descrito a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
donde R_{1} es hidrógeno, metilo
o halógeno y R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} son,
independientemente entre sí, hidrógeno o halógeno, con la condición
de que uno o varios de entre R_{3}, R_{5} y R_{6} sea/n
halógeno; y R_{3}', R_{5}' y R_{6}' son, independientemente,
hidrógeno o hidroxilo, con la condición de que uno o varios de entre
R_{3}', R_{5}' y R_{6}' sean
hidroxilo.
En el proceso del Esquema l, cuando el halógeno
es fluor se puede preparar el compuesto de fórmula
(I-1) por adición de trifluoruro de
(dietilamino)azufre a la solución del compuesto de fórmula
(II) en un disolvente apropiado. Disolventes adecuados para esta
reacción pueden ser cloroformo y diclorometano. La temperatura de
reacción oscila preferentemente entre -78ºC y 25ºC y el tiempo de
reacción preferente oscila entre 4 y 18 horas.
En el proceso del Esquema 1, cuando el halógeno
es cloro se puede preparar el compuesto de fórmula
(I-1) por adición de cloruro de tionilo a la
solución del compuesto de fórmula (II) en un disolvente
adecuado.
El compuesto de la fórmula (II) puede prepararse
siguiendo métodos convencionales (véase por ejemplo WO
98/43968).
El compuesto de fórmula (I-2)
donde R_{3}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno puede prepararse por
reacción de un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de
fórmula (IV) de acuerdo con el Esquema 2 descrito a
continuación.
\newpage
Esquema
2
donde R_{1} es hidrógeno, metilo
o halógeno y R_{2} y R_{4} son, independientemente entre sí,
hidrógeno o halógeno, con la condición de que si R_{4} es
hidrógeno, R_{1} y R_{2} son, cada uno por separado,
halógeno.
Disolventes adecuados para esta reacción incluyen
dimetilformamida, 1, 4-dioxano, sufóxido de dimetilo
y propilenglicol. La temperatura de reacción oscila preferentemente
entre 80ºC y 140ºC y el tiempo de reacción preferente es de 2 a 5
horas.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse
de acuerdo con el mismo método descrito en WO 96/05177. Y también
pueden prepararse siguiendo un método conocido (véase por ejemplo J.
Org. Chem., 1991, 56, 6034) las tetrahidroisoquinolinas sustituidas
con grupos fluor o cloro en posiciones 5, 6 ó 7 de la
tetrahidroisoquinolina que son útiles como compuestos intermedios
para preparar el compuesto de fórmula (III).
La presente invención también incluye dentro de
su alcance composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades
gastrointestinales, las cuales comprenden una cantidad efectiva
desde el punto de vista terapéutico del derivado de pirimidina de
fórmula (I), o una de sus sales no tóxicas farmacéuticamente
aceptables, como un principio activo y, en caso dado, un vehículo,
excipiente y/u otros aditivos farmacéuticamente aceptables. El
principio activo presente en la composición puede constituir desde
un 0,1% hasta un 99,9% en peso.
La composición farmacéutica de la presente
invención puede formularse según métodos convencionales. Por
ejemplo, la composición farmacéutica puede formularse de diferentes
formas como son en solución, suspensión o emulsión en un excipiente
oleoso o acuoso que puede contener aditivos convencionales, tales
como dispersantes, agentes de suspensión o emulsificantes,
estabilizantes y similares. Como alternativa, el principio activo
puede formularse en forma de polvo seco que se disuelve en agua
esterilizada libre de pirógenos antes de su uso.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse bien por vía oral bien por vía intraperitoneal, en una
cantidad que oscila de 0,1 a 500 mg/kg por día, preferentemente de
1,0 a 100 mg/kg por día, al ser humano o a animales que sufren de
enfermedades gastrointestinales, dependiendo de la edad y del peso
corporal del paciente, la naturaleza y de la gravedad de la
enfermedad, etc. Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para su administración en contenedores de dosis única o
multidosis.
Los siguientes ejemplos y ejemplos de ensayos se
aportan únicamente con fines ilustrativos y no pretenden limitar el
alcance de la invención.
Preparación
1
Paso
1
Después de disolver fenetilamina (37,8 ml, 0,3
mol) y trietilamina (42 ml, 0,3 mol) en diclorometano (200 ml), se
añadió por goteo a la mezcla cloruro de acetilo, mientras que la
temperatura de reacción de mantenía por debajo de 0ºC. La solución
resultante se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, se
lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró a vacío para obtener 45,8 g del compuesto del título en
forma de un sólido blanco.
Paso
2
Se añadió el compuesto preparado en el Paso 1
anterior (25,3 g, 154,8 mmol) a ácido polifosfórico (250 g) y se
agitó durante 1,5 horas a 160ºC. La mezcla de reacción se vertió en
agua helada, se neutralizó con una disolución de amoniaco y se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró a vacío. El residuo resultante se
sometió a cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente:
metanol/diclorometano = 1/20) para obtener 21,8 g del compuesto del
título en forma de una sustancia aceitosa.
Paso
3
El compuesto preparado en el Paso 2 anterior
(19,8 g, 133,8 mmol) se añadió a una suspensión de borohidruro
sódico (5,28 g, 138 mmol) en etanol. La mezcla de reacción se agitó
durante 1 hora a temperatura ambiente, se enfrió hasta una
temperatura inferior a 5ºC, se acidificó con ácido clorhídrico
diluido, se neutralizó con una disolución de hidróxido sódico y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó
sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a vacío para obtener
18,5 g del compuesto del título.
Preparación
2
Paso
1
A una solución de
N-[2-(4-fluorofeniletil)]acetamida (5,8 g, 32 mmol)
preparada según el procedimiento del Paso 1 de la Preparación 1 en
diclorometano (15 ml), se añadió por goteo cloruro de oxalilo (3,07
ml, 1,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a
temperatura ambiente y se enfrió hasta una temperatura inferior a
-10ºC. Se añadió cloruro de aluminio (5,1 g, 1,2 eq) a la mezcla de
reacción y después se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente.
Se añadió una disolución de ácido clorhídrico 1N a la mezcla de
reacción, que se agitó después durante 1 hora a temperatura
ambiente. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró a
vacío para obtener 5,2 g del compuesto del título.
Paso
2
A la
6,10b-dihidro-10b-metil-5H-oxazolo[2,3-a]isoquinolin-2,3-diona
(5,2 g) preparada en el Paso 1 anterior se añadió metanol (30 ml) y
ácido sulfúrico (1,6 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo
durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a
vacío. Al residuo resultante se le añadió ácido clorhídrico 1N y
diclorometano. Se ajustó la capa acuosa a un pH 12 con una
disolución de hidróxido potásico y se extrajo con diclorometano. El
extracto se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se
concentró a vacío para obtener 2,4 g del compuesto del título.
Paso
3
A la solución de
1-metil-7-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina
(2,4 g, 14, 7 mmol) preparada en el Paso 2 en metanol (10 ml) se
añadió poco a poco borohidruro sódico (0,28 g, 1 eq). La mezcla de
reacción se agitó durante 3 horas y se le añadió una disolución de
ácido clorhídrico 1N (20 ml). La mezcla de reacción se lavó con
diclorometano. La capa acuosa se ajustó a pH 12 con una disolución
de hidróxido potásico y se extrajo con diclorometano. El extracto se
lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a
vacío para obtener 2,0 g del compuesto del título.
Preparación
3
Se repitió el mismo procedimiento que para la
Preparación 2 anterior utilizando
N-[2-(3-fluorofenil)etil]acetamida
(13,7 g, 75,5 mmol) preparada según el mismo procedimiento del Paso
1, Preparación 1, como material de partida para obtener 6,95 g del
compuesto del título.
\newpage
Preparación
4
Se repitió el mismo procedimiento que para la
Preparación 2 anterior utilizando
N-[2-(2-fluorofenil)etil]acetamida
(4,36 g, 24,06 mmol) preparada según el procedimiento del Paso 1,
Preparación 1 como material de partida para obtener 1,2 g del
compuesto del título.
Preparación
5
Se repitió el mismo procedimiento que para la
Preparación 2 anterior utilizando
N-[2-(4-clorofenil)etil]acetamida (3,8
g, 19,2 mmol) preparada según el mismo procedimiento del Paso 1,
Preparación 1 como material de partida para obtener 1,5 g del
compuesto del título.
Preparación
6
Se repitió el mismo procedimiento que para la
Preparación 2 anterior utilizando
N-[2-(3-clorofenil)etil]acetamida
(12,55 g, 63,5 mmol) preparada según el mismo procedimiento del Paso
1, Preparación 1 como material de partida para obtener 4,56 g del
compuesto del título.
Preparación
7
Se repitió el mismo procedimiento que para la
Preparación 2 anterior utilizando
N-[2-(2-clorofenil)etil]acetamida
(12,55 g, 63,5 mmol) preparada según el mismo procedimiento del Paso
1, Preparación 1 como material de partida para obtener 5,8 g del
compuesto del título.
Paso
1
A una solución del compuesto preparado según la
Preparación 2 (1,6 g, 9,7 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se añadió
5,6-dimetil-2,4-dichloropirimidina
(1,71 g, 9,7 mmol), preparada según la WO 96/05177, y trietilamina
(1,62 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a 70ºC, se
enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano. La
mezcla resultante se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró a vacío. El residuo resultante se sometió a
cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo/hexano = 1/5) para obtener 1,2 g (40,2 %) del compuesto del
título.
Paso
2
A una solución del compuesto preparado en el Paso
1 anterior (0,1 g, 0,33 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se añadió
4-fluoroanilina (0,08 ml, 0,84 mmol). La mezcla de
reacción se sometió a reflujo durante 3 horas, se enfrió a
temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y se lavó con
agua. La capa de diclorometano extraída se ajustó alcalinizó con una
disolución de hidróxido sódico, se lavó con agua, se deshidrató y se
concentró. El residuo resultante se sometió a cromatografía de
columna de gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo/n-hexano = 1/3) y después se trató con una
disolución de éter etílico saturada con ácido clorhídrico para
obtener 75 mg (54,5%) del compuesto del título.
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,5 (d, 3H), 2,1
(s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,2 (m,
1H), 5,3 (q, 1H), 6,7-7,2 (m, 5H), 7,4 (m, 2H), 10,2
(s, 1H), 14,0 (bs, 1H)
Ejemplos
2-11
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Paso 2 del Ejemplo 1 anterior utilizando
5,6-dimetil-2-cloro-4-(1-metil-7-fluoro-1,2,3,
4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
(0,1 g, 0,33 mmol) y los correspondientes derivados de anilina (0,84
mmol) para obtener los siguientes compuestos de título:
Ejemplo
2
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,6 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,3 (m,
1H), 5,4 (q, 1H), 6,7-7,0 (m, 2H),
7,0-7,5 (m, 4H), 7,6 (d, 2H), 10,2 (s, 1H), 14,2
(bs, 1H)
Ejemplo
3
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,6 (d, 3H), 2,3
(s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,5 (d, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,6 (m,
1H), 4,2 (m, 1H), 5,3 (q, 1H), 6,7-7,0 (m, 2H),
7,0-7,4 (m, 3H), 7,6 (m, 1H), 9,5 (s, 1H), 14,4 (bs,
1H)
Ejemplo
4
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,5 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,5 (m,
1H), 4,2 (m, 1H), 5,2 (q, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8-7,0
(m, 3H), 7,1 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 9,5 (s, 1H), 14,3 (bs, 1H)
Ejemplo
5
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,7 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,3 (m,
1H), 5,4 (q, 1H), 6,7-7,0 (m, 2H), 7,1 (m, 3H), 7,7
(m, 1H), 10,5 (s, 1H), 14,1 (bs, 1H)
Ejemplo
6
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,5 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,2 (m,
1H), 5,2 (q, 1H), 6,7 (m, 2H), 6,9 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,6 (m,
1H), 10,2 (s, 1H), 14,1 (bs, 1H)
Ejemplo
7
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,7 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,3 (m,
1H), 5,4 (q, 1H), 6,7-7,0 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,3
(t, 2H), 7,5 (d, 2H), 10,4 (s, 1H), 14,1 (bs, 1H)
Ejemplo
8
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,7 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,3
(m, 1H), 5,5 (q, 1H), 6,7-7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 1H),
7,3 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 14,1 (bs,
1H)
Ejemplo
9
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,5 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,2 (m,
1H), 5,3 (q, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,0-7,4
(m, 4H), 7,7 (t, 1H), 9,8 (s, 1H), 14,6 (bs, 1H)
\newpage
Ejemplo
10
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,7 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,3 (m,
1H), 5,4 (q, 1H), 7,9 (m, 3H), 7,1-7,4 (m, 3H), 7,6
(d, 1H), 10,5 (s, 1H) 14,2 (bs, 1H)
Ejemplo
11
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,7 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,3 (m,
1H), 5,5 (q, 1H), 6,8-7,4 (m, 6H), 8,0 (s, 1H), 10,5
(s, 1H), 14,1 (bs, 1H)
Ejemplo
12
Paso
1
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Paso 1 del Ejemplo 3 anterior utilizando el compuesto obtenido en la
Preparación 3 (3,2 g, 19,4 mmol),
5,6-dimetil-2,4-dicloropirimidina
(3,42 g, 19,4 mmol) y trietilamina (3,24 ml) para obtener 2,6 g
(43,8%) del compuesto del título.
Paso
2
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Paso 2 del Ejemplo 3 anterior utilizando
5,6-dimetil-2-cloro-4-(1-metil-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
(0,1 g, 0,33 mmol), dimetilformamida (5 ml) y
4-fluoroanilina (0,08 ml, 0,84 mmol) para obtener 84
mg (61%) del compuesto del título.
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,5 (d, 3H), 2,1
(s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 5,3 (q,
1H), 6,7-7,2 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 10,2 (s, 1H),
14,1 (bs, 1H)
Ejemplos
13-21
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Paso 2 del Ejemplo 1 arriba indicado utilizando la
5,6-dimetil-2-cloro-4-(1-metil-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
(0,1 g, 0,33 mmol) preparada en el Paso 1 del Ejemplo 14 y los
correspondientes derivados de anilina (0,84 mmol) para obtener los
siguientes compuestos de título:
Ejemplo
13
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,6 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,3 (m,
1H), 5,4 (q, 1H), 6,8-7,6 (m, 8H), 10,2 (s, 1H)
Ejemplo
14
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,6 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,4 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m,
1H), 4,2 (m, 1H), 5,3 (q, 1H), 6,8-7,1 (m, 3H), 7,2
(m, 3H), 7,6 (d, 1H), 9,5 (s, 1H), 14,4 (bs, 1H)
\newpage
Ejemplo
15
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,5 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m,
1H), 4,2 (m, 1H), 5,2 (q, 1H), 6,8-7,1 (m, 5H), 7,5
(m, 1H), 9,6 (s, 1H), 14,4 (bs, 1H)
Ejemplo
16
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,7 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,3 (m,
1H), 5,4 (q, 1H), 6,8-7,3 (m, 5H), 7,8 (m, 1H), 10,5
(s, 1H)
Ejemplo
17
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,5 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,2 (m,
1H), 5,2 (q, 1H), 6,7-7,0 (m, 5H), 7,6 (m, 1H), 9,5
(s, 1H)
Ejemplo
18
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,7 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,3 (m,
1H), 5,4 (q, 1H), 6,8-7,2 (m, 4H), 7,3 (t, 2H), 7,5
(d, 1H), 10,4 (s, 1 H), 14,1 (bs, 1H)
Ejemplo
19
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,5 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,2 (m,
1H), 5,3 (q, 1H), 6,7-7,1 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,8
(m, 1H), 9,4 (s, 1H)
Ejemplo
20
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,7 (d, 3H), 2,3
(s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,3 (m,
1H), 5,5 (q, 1H), 6,8-7,0 (m, 3H),
7,1-7,4 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 10,5 (s, 1H), 14,1
(bs, 1H)
Ejemplo
21
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,7 (d, 3H), 2,3
(s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,3 (m,
1H), 5,5 (q, 1H), 6,8-7,1 (m, 3H),
7,1-7,4 (m, 3H), 8,1 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 14,1
(bs, 1H)
Ejemplo
22
Se preparó una solución de
6-hidroximetil-5-metil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,
4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
(0,19 g, 0,5 mmol) según la WO 98/43968 en diclorometano (5 ml) y se
enfrió a -75ºC y se añadió por goteo trifluoruro de
(dietilamino)azufre (0,15 ml, 2,26 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante 2 horas a -75ºC, se siguió agitando otras
2 horas a -45ºC y después se calentó lentamente hasta alcanzar
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 18
horas a temperatura ambiente y después se añadió agua para terminar
la reacción. La capa orgánica extraída se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró a vacío. El residuo resultante se sometió a
cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo/hexano = 1/3) y después se trató con una solución de éter
etílico saturada de ácido clorhídrico para obtener 72 mg (34,5%) del
compuesto del
título.
título.
NMR(DMSO-d_{6}):
\delta 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m,
1H), 4,2 (m, 1H), 5,3 (q, 1H), 5,5 (d, 2H), 7,2 (m, 6H), 7,6 (m,
2H), 10,0 (br, 1H)
Ejemplo
23
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 22 anterior utilizando
5-hidroximetil-6-metil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
(0,19 g, 0,5 mmol) preparada de acuerdo con la WO 98/43968,
diclorometano (5 ml) y trifluoruro de (dietilamino)azufre
(0,15 ml, 2,26 mmol) para obtener 27 mg (14%) del compuesto del
título.
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,6 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,1 (m,
2H), 5,4 (s, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,1 (m, 4H), 7,5 (m, 2H)
Ejemplo
24
Se repitieron los mismos procedimientos que en
Ejemplo 22 anterior utilizando
5,6-dimetil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
(0,1 g, 0,26 mmol) preparada de acuerdo con la WO 98/43968,
diclorometano (5 ml) y trifluoruro de (dietilamino)azufre (77
\mul, 0,58 mmol) para obtener 0,1 g (92,2%) del compuesto del
título.
NMR(DMSO-d_{6}):
\delta 2,2 (d, 6H), 3,0 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 5,0 (m,
1H), 5,6 (m, 1H), 7,2 (m, 6H), 7,6 (m, 2H)
Ejemplo
25
Paso
1
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Paso 1 del Ejemplo 1 arriba dado utilizando el compuesto obtenido en
la Preparación 4 (1,2 g, 7,3 mmol), dimetilformamida (10 ml),
5,6-dimetil-2,4-dicloropirimidina
(1,3 g, 7,3 mmol) y trietilamina (1,22 ml) para obtener 0,94 g (42%)
del compuesto del título.
Paso
2
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Paso 2 del Ejemplo 1 arriba dado utilizando la
5,6-dimetil-2-cloro-4-(1-metil-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
(0,1 g, 0,33 mmol) preparada en el Paso 1 anterior, dimetilformamida
(5 ml) y 4-fluoroanilina (0,08 ml, 0,84 mmol) para
obtener 75 mg (54,5%) del compuesto del título.
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,6 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,4 (q,
1H), 6,9-7,4 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 10,2 (s, 1H),
14,1 (bs, 1H)
Ejemplo
26
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Paso 2 del Ejemplo 1 arriba dado utilizando la
5,6-dimetil-2cloro-4-(1-metil-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
(0,1 g, 0,33 mmol) preparada en el Paso 1 del Ejemplo 25 y anilina
(0,84 mmol) para obtener 82 mg (59,6%) del compuesto del título.
\newpage
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,6 (d, 3H),
2,2 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,2 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,4
(q, 1H), 6,8-7,2 (m, 6H), 7,51 (m, 2H), 10,2 (s,
1H), 14,1 (bs, 1H)
Ejemplo
27
Paso
1
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Paso 1 del Ejemplo 1 arriba dado utilizando el compuesto obtenido en
la Preparación 5 (1,5 g, 8,26 mmol), dimetilformamida (10 ml),
5,6-dimetil-2,4-dicloropirimidina
(1,45 g, 8,26 mmol) y trietilamina (1,38 ml) para obtener 1,12 g
(41%) del compuesto del título.
Paso
2
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Paso 2 del Ejemplo 1 arriba dado utilizando la
5,6-dimetil-2-cloro-4-(1-metil-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
(0,1 g, 0,31 mmol) preparada en el Paso 1 anterior, dimetilformamida
(5 ml) y 4-fluoroanilina (0,07 ml, 0,74 mmol) para
obtener 82 mg (61,3%) del compuesto del título.
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,6 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,2 (m,
1H), 5,3 (q, 1H), 6,9-7,2 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 10,2
(s, 1H), 14,1 (bs, 1H)
Ejemplos
28-30
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Paso 2 del Ejemplo 1 arriba dado utilizando la
5,6-dimetil-2-cloro-4-(1-metil-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
(0,1 g, 0,31 mmol) preparada en el Paso 1 del Ejemplo 27 y los
correspondientes derivados de anilina (0,74 mmol) para obtener los
siguientes componentes de título:
Ejemplo
28
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,6 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (d, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,3 (m,
1H), 5,4 (q, 1H), 7,0-7,5 (m, 6H), 7,6 (m, 2H), 10,2
(s, 1H), 14,1 (bs, 1H)
Ejemplo
29
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,5 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,8 (d, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,5 (m,
1H), 4,2 (m, 1H), 5,2 (q, 1H), 6,9-7,3 (m, 6H), 7,6
(d, 1H), 9,5 (s, 1H), 14,5 (bs, 1H)
Ejemplo
30
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,7 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (d, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,3 (m,
1H), 5,4 (q, 1H), 7,0-7,4 (m, 5H), 7,7 (m, 1H), 10,5
(s, 1H), 14,1 (bs, 1H)
\newpage
Ejemplo
31
Paso
1
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Paso 1 del Ejemplo 1 arriba dado utilizando el compuesto obtenido en
la Preparación 6 (4,5 g, 24,77 mmol), dimetilformamida (15 ml),
5,6-dimetil-2,4-dicloropirimidina
(4,39 g, 24,77 mmol) y trietilamina (4,14 ml) para obtener 3,43 g
(43%) del compuesto del título.
Paso
2
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Paso 2 del Ejemplo 1 arriba dado utilizando la
5,6-dimetil-2-cloro-4-(1-metil-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
(0,1 g, 0,31 mmol) preparada en el Paso 1 anterior, dimetilformamida
(5 ml) y 4-fluoroanilina (0,07 ml, 0,74 mmol) para
obtener 71 mg (53%) del compuesto del título.
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,6 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,3 (m,
1H), 5,4 (q, 1H), 6,9-7,3 (m, 4H), 7,5 (m, 2H), 10,2
(s, 1H), 14,1 (bs, 1H)
Ejemplo
32
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Paso 2 del Ejemplo 1 arriba dado utilizando la
5,6-dimetil-2-cloro-4-(1-metil-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
(0,1 g, 0,31 mmol) preparada en el Paso 1 del Ejemplo 31 y anilina
(0,74 mmol) para obtener 73 mg (54,3%) del compuesto del título.
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,6 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,3 (m,
1H), 5,4 (q, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (m, 6H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (d,
2H), 10,2 (s, 1H), 14,1 (bs, 1H)
Ejemplo
33
Paso
1
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Paso 1 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto obtenido en la
Preparación 7 (4,5 g, 24,77 mmol), dimetilformamida (15 ml),
5,6-dimetil-2,4-dicloropirimidina
(4,39 g, 24,77 mmol) y trietilamina (4,14 ml) para obtener 3,21 g
(40,2%) del compuesto del título.
Paso
2
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Paso 2 del Ejemplo 1 arriba dado utilizando la
5,6-dimetil-2-cloro-4-(1-metil-5-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
(0,1 g, 0,31 mmol) preparada en el Paso 1 anterior, dimetilformamida
(5 ml) y 4-fluoroanilina (0,07 ml, 0,74 mmol) para
obtener 67 mg (50%) del compuesto del título.
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,6 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,4 (q,
1H), 6,9-7,4 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 10,2 (s, 1H)
Ejemplos
34-42
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Paso 2 del Ejemplo 1 arriba dado utilizando la
5,6-dimetil-2-cloro-4-(1-metil-5-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
(0,1 g, 0,31 mmol) preparada en el Paso 1 de Ejemplo 33 y los
correspondientes derivados de anilina (0,74 mmol) para obtener los
siguientes compuestos de título:
Ejemplo
34
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,6 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,3 (q,
1H), 6,8-7,2 (m, 6H), 7,5 (m, 2H), 10,2 (s, 1H),
14,1 (bs, 1H)
Ejemplo
35
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,6 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 4,3 (m,
1H), 5,3 (q, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,0-7,4 (m, 5H), 7,6
(d, 1H), 9,6 (s, 1H)
Ejemplo
36
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,7 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 5,5 (q,
1H), 7,0-7,4 (m, 5H), 7,7 (m, 1H), 10,5 (s, 1H),
124,1 (bs, 1H)
Ejemplo
37
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,6 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 5,3 (q,
1H), 6,8-7,1 (m, 3H), 7,1-7,4 (m,
2H), 7,6 (m, 1H), 9,7 (s, 1H), 14,5 (bs, 1H)
Ejemplo
38
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,7 (d, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,4 (q,
1H), 7,1 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 5H), 7,6 (d, 1H), 10,4
(s, 1H), 14,1 (bs, 1H)
Ejemplo
39
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,7 (d, 3H), 2,3
(s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 5,6 (q,
1H), 7,0 (d, 1H), 7,0-7,5 (m, 5H), 8,2 (s, 1H), 10,7
(s, 1H), 14,1 (bs, 1H)
Ejemplo
40
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,6 (d, 3H), 2,3
(s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,4 (q,
1H), 7,0 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 5H), 7,7 (t, 1H), 9,8
(s, 1H), 14,6 (bs, 1H)
Ejemplo
41
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,7 (d, 3H), 2,3
(2, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 5,5 (q,
1H), 6,9 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,7
(d, 1H), 10,5 (s, 1H), 14,1 (bs, 1H)
\newpage
Ejemplo
42
NMR(CDCl_{3}): \delta 1,7 (d, 3H), 2,3
(s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 5,6 (q,
1H), 7,0-7,4 (m, 6H), 8,1 (s, 1H), 10,5 (s, 1H),
14,1 (bs, 1H)
Ejemplo de Ensayo
1
La vesícula gástrica como fuente de enzimas se
preparó por el mismo método que en el experimento
1-1 de la WO 94/14795. Además, se midió el efecto de
inhibición de la actividad de la bomba de protones por el mismo
método que en el experimento 1-2 de la WO
94/14795.
A saber, la actividad de la bomba de protones
estimulada por Mg^{++} se utilizó como grupo de control negativo,
y la actividad estimulada por Mg^{++} y K^{+} se utilizó como
grupo de control positivo. Como compuesto de control se utilizó
omeprazol.
Los tubos de ensayo se dividieron en 4 grupos: el
grupo 1 como grupo de control negativo (n=3), el grupo 2 como grupo
de control positivo (n=3), el grupo 3 (n=5X2) para administrarle el
compuesto de la presente invención y el grupo 4 (n=5X2) para
administrarle el compuesto de control.
Los efectos de inhibición de los grupos 3 y 4 de
la actividad de la bomba de protones se midieron utilizando los
compuestos preparados en los Ejemplos y omeprazol, respectivamente,
cada uno de los cuales se disolvió en sulfóxido de dimetilo (DMSO)
con 5 concentraciones diferentes.
A cada uno de los grupos 1, 2, 3, y 4 se
añadieron 0,1 ml de cloruro de magnesio (4mM) disueltos en tampón
Tris-HCl 40mM (pH 6,4) y 100 \mug de la fuente de
enzimas. Se añadieron 50 \mul de cloruro potásico (60 mM) y 50
\mul de cloruro amónico (6mM) disueltos en tampón
Tris-HCl 40mM (pH 6,4) a todos los grupos excepto al
grupo 1.
10 \mul de sulfóxido de dimetilo se añadieron a
cada uno de los grupos 1 y 2, y al grupo 3 se añadieron 10 \mul de
una solución de sulfóxido de dimetilo preparada mediante la
disolución del compuesto del Ejemplo a 5 concentraciones diferentes
(n=5X2). Al grupo 4 se añadieron 10 \mul de la solución preparada
mediante la disolución de omeprazol en sulfóxido de dimetilo a 5
concentraciones diferentes (40, 20, 10, 5, 2,5 \muM) (n=5X2). Se
añadió tampón Tris-HCl 40mM (pH 6,4) a la misma para
obtener un volumen total de 400 \mul.
Después se colocaron los tubos de ensayo de cada
grupo a 37ºC durante 30 minutos para su incubación previa. Se añadió
una solución de ATP (6,6 mM) hasta obtener un volumen total de 500
\mul. Después se producirse la reacción a 37ºC durante 30 minutos,
se añadió ácido tricloroacético al 25% para terminar la reacción
enzimática. El fósforo inorgánico liberado se midió con ayuda de un
analizador automático (Espress 550, Corning).
La diferencia entre el grupo 1 y el grupo 2
representa la actividad de la bomba de protones activada únicamente
por K^{+}. Los IC_{50} de los grupos 3 y 4 se calculó mediante
regresión lineal. Las concentraciones de los compuestos de ensayo
que inhibían un 50% de la actividad de la bomba de protones están
dadas como IC_{50} en la Tabla 1.
| Compuesto | IC_{50} (\muM) |
| Ejemplo 2 | 1,0 |
| Ejemplo 3 | 0,6 |
| Ejemplo 4 | 0,3 |
| Ejemplo 5 | 2,6 |
| Ejemplo 6 | 0,7 |
| Ejemplo 7 | 0,9 |
| Ejemplo 9 | 1,9 |
| Compuesto | IC_{50} (\muM) |
| Ejemplo 10 | 3,2 |
| Ejemplo 12 | 0,7 |
| Ejemplo 15 | 0,2 |
| Ejemplo 17 | 1,0 |
| Ejemplo 18 | 1,2 |
| Ejemplo 22 | 0,9 |
| Ejemplo 23 | 4,1 |
| Ejemplo 24 | 3,7 |
| Ejemplo 33 | 0,9 |
| Ejemplo 37 | 0,9 |
| Omeprazol | 11,5 |
Como se puede ver en la Tabla 1, los compuestos
de la presente invención tienen una muy potente actividad inhibidora
de la bomba de ácido en comparación al omeprazol.
Ejemplo de ensayo
2
De acuerdo con el método descrito en Shay, H., y
col., Gastroenterology 5, 43-61 (1945) se evaluó la
actividad de inhibición de la secreción de ácido.
Se dividieron ratas de
Sprague-Dawley con un peso corporal de 200\pm10 g
en 3 grupos (n=5) y se dejaron sin alimentar durante 24 horas antes
del experimento con libre acceso a agua. Bajo anestesia de éter, se
realizó una incisión en el abdomen y se ligó el píloro.
El jugo gástrico recogido se centrifugó a 1.000g
para eliminar los precipitados. Se midieron el volumen y el pH del
jugo gástrico. Los volúmenes relativos, las concentraciones
relativas de ácido y las producciones relativas de ácido de los
compuestos de ensayo se calcularon en base a las ecuaciones (I),
(II) y (III) y los resultados están reflejados en la Tabla 2.
(I)Volumen
relativo = (volumen medio del jugo gástrico del grupo 1 - volumen
medio de
jugo gástrico del grupo 2) / (volumen medio de
jugo gástrico del grupo 1 - volumen medio
del jugo gástrico
del grupo
3)
(II)Concentración relativa de
ácido = (acidez media del grupo 1 - acidez media del grupo 2)
/
(acidez media del grupo 1 - acidez media del grupo
3)
(III)Producción
relativa de ácido = (volumen total de ácido producido del grupo 1
volumen total
de ácido producido del grupo 2) / (volumen
total de ácido producido del grupo 1 - volumen total
de
ácido producido del grupo
3)
| Compuesto | Volumen relativo | Conc. relativa | Producción relativa de ácido |
| Ejemplo 1 | 0,7 | 1,2 | 0,9 |
| Ejemplo 2 | 0,9 | 1,1 | 0,9 |
| Ejemplo 4 | 0,7 | 0,8 | 0,8 |
| Ejemplo 12 | 1,9 | 1,3 | 1,3 |
| Ejemplo 13 | 0,7 | 1,6 | 1,0 |
| Ejemplo 14 | 1,0 | 0,9 | 0,9 |
| Ejemplo 22 | 0,6 | 1,1 | 1,0 |
| Ejemplo 27 | 0,9 | 1,2 | 1,0 |
| Ejemplo 35 | 0,9 | 0,8 | 0,9 |
Como se puede ver en la Tabla 2, los compuestos
de la presente invención tienen una muy potente actividad de
inhibición contra la secreción de ácido gástrico en comparación al
omeprazol.
Claims (7)
1. Derivado de pirimidina de fórmula (l) o una de
sus saltes no tóxicas farmacéuticamente aceptables:
en la que R_{1} es hidrógeno,
metilo o halógeno y R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6}
son, independientemente entre sí, hidrógeno o halógeno,
caracterizado porque como mínimo uno de entre R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} es
halógeno.
2. Derivado de pirimidina de fórmula (l) o una de
sus sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables según la
reivindicación 1, caracterizado porque R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son, independientemente, flúor o
cloro.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado es
5,6-dimetil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque es
5,6-dimetil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque es
5,6-dimetil-2-fenilamino-4-(1-metil-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque es
5,6-dimetil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. Composición farmacéutica para el tratamiento
de enfermedades gastrointestinales, caracterizada porque
comprende una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico
de un derivado de pirimidina o de una de sus sales no tóxicas
farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores como un principio activo y un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
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