JP2015529681A

JP2015529681A - アミノキナゾリンキナーゼ阻害剤のプロドラッグ

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Publication number: JP2015529681A
Application number: JP2015532068A
Authority: JP
Inventors: リンダ、エヌ．カシジャス; パメラ、エイ．ハイル; ロバート、ダブリュ．マーキス、ジュニア; グレン、ワン
Original assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Current assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Priority date: 2012-09-13
Filing date: 2013-09-13
Publication date: 2015-10-08
Anticipated expiration: 2033-09-13
Also published as: CL2015000614A1; DOP2015000060A; EP2895174B1; DK2895174T3; WO2014043446A1; EP3323819A1; HUE036347T2; TW201414744A; RS57144B1; ES2663237T3; EA201590561A1; JP6246813B2; SG11201501139RA; NZ628452A; LT2895174T; EP2895174A1; KR102101527B1; HRP20180411T1; AU2013315396A1; EP3323819B1

Abstract

式：（式中、Ｘは本明細書に定義される通り）を有する化合物、ならびにそれを製造する方法および使用する方法が開示される。

Description

本発明は、ＲＩＰ２キナーゼを阻害するキナゾリルアミンの新規なプロドラッグ、ならびにそれを製造する方法および使用する方法に関する。具体的には、本発明は、２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エタノールの新規なプロドラッグに関する。

受容体相互作用タンパク質−２（ＲＩＰ２）キナーゼは、ＣＡＲＤ３、ＲＩＣＫ、ＣＡＲＤＩＡＫ、またはＲＩＰＫ２とも呼ばれ、自然免疫シグナル伝達に関与するＴＫＬファミリーセリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。ＲＩＰ２キナーゼは、中間（ＩＭ）領域を介して連結されたＮ末端キナーゼドメインとＣ末端カスパーゼ動員ドメイン（ＣＡＲＤ）から構成される((1998) J. Biol. Chem. 273, 12296-12300; (1998) Current Biology 8, 885-889; and (1998) J. Biol. Chem. 273, 16968-16975)。ＲＩＰ２キナーゼのＣＡＲＤドメインは、ＮＯＤ１およびＮＯＤ２などの他のＣＡＲＤ含有タンパク質との相互作用を媒介する((2000) J. Biol. Chem. 275, 27823-27831 and (2001) EMBO reports 2, 736-742)。ＮＯＤ１およびＮＯＤ２は、自然免疫の監視機構に重要な役割を果たす細胞質受容体である。それらはグラム陽性病原体とグラム陰性菌病原体の両方を認識し、それぞれ特定のペプチドグリカンモチーフ、ジアミノピメリン酸（すなわちＤＡＰ）およびムラミルジペプチド（ＭＤＰ）によって活性化される((2007) J Immunol 178, 2380-2386)。

活性化の後、ＲＩＰ２キナーゼはＮＯＤ１またはＮＯＤ２と会合し、主として、ＮＦ−κＢおよびマイトジェン活性化タンパク質キナーゼの活性化に関与する他のキナーゼ（ＴＡＫ１、ＩＫＫα／β／γ）を統合するための分子足場として機能すると思われる((2006) Nature Reviews Immunology 6, 9-20)。ＲＩＰ２キナーゼは、リシン−２０９においてＫ６３結合型ポリユビキチン化を受け、これがＴＡＫ１の動員を促す((2008) EMBO Journal 27, 373-383)。この翻訳後修飾は、この残基の突然変異がＮＯＤ１／２が介在するＮＦ−ｋＢの活性化を妨げることから、シグナル伝達に必要である。ＲＩＰ２キナーゼはまたセリン−１７６、およびおそらく他の残基でも自己リン酸化を受ける((2006) Cellular Signalling 18, 2223-2229)。キナーゼデッド突然変異体(kinase dead mutant)（Ｋ４７Ａ）と非選択的小分子阻害剤を用いた研究では、ＲＩＰ２キナーゼ活性が、ＲＩＰ２キナーゼ発現およびシグナル伝達の安定性を調節するために重要であることが示されている((2007) Biochem J 404, 179-190 and (2009) J. Biol. Chem. 284, 19183-19188)。

ＲＩＰ２依存性シグナル伝達の調節不全が自己炎症性疾患に関連付けられている。ＮＯＤ２のＮＡＣＨＴドメインにおける機能獲得型突然変異は、ブラウ症候群、早期発症類肉腫症、小児肉芽腫性疾患（ブドウ膜炎、皮膚炎、および関節炎を特徴とする）を引き起こす((2001) Nature Genetics 29, 19-20; (2005) Journal of Rheumatology 32, 373-375; (2005) Current Rheumatology Reports 7, 427-433; (2005) Blood 105, 1195-1197; (2005) European Journal of Human Genetics 13, 742-747; (2006) American Journal of Ophthalmology 142, 1089-1092; (2006) Arthritis & Rheumatism 54, 3337-3344; (2009) Arthritis & Rheumatism 60, 1797-1803;および(2010) Rheumatology 49, 194-196)。ＮＯＤ２のＬＲＲドメインにおける突然変異は、クローン病に対する感受性に強く結びつけられている((2002) Am. J. Hum. Genet. 70, 845-857; (2004) European Journal of Human Genetics 12, 206-212; (2008) Mucosal Immunology (2008) 1 (Suppl 1), S5-S9. 1, S5-S9; (2008) Inflammatory Bowel Diseases 14, 295-302; (2008) Experimental Dermatology 17, 1057-1058; (2008) British Medical Bulletin 87, 17-30; (2009) Inflammatory Bowel Diseases 15, 1145-1154および(2009) Microbes and Infection 11, 912-918)。ＮＯＤ１の突然変異は、喘息((2005) Hum. Mol. Genet. 14, 935-941)ならびに早期発症および腸管外炎症性腸疾患((2005) Hum. Mol. Genet. 14, 1245-1250)に関連付けられている。遺伝的および機能的研究もまた、類肉腫症((2009) Journal of Clinical Immunology 29, 78-89および(2006) Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23, 23-29)およびウェゲナー肉芽腫症((2009) Diagnostic Pathology 4, 23)などの他の様々な肉芽腫性障害における、ＲＩＰ２依存性シグナル伝達の役割を示唆している。

ＲＩＰ２キナーゼ活性の強力な選択的小分子阻害剤は、ＲＩＰ２依存性の炎症誘発性シグナル伝達を遮断し、それにより、ＲＩＰ２キナーゼ活性の増強および／または調節不全を特徴とする自己炎症性疾患に治療利益をもたらすと考えられる。国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０５１２４７（ＷＯ２０１３／０２５９５８）には、ＲＩＰ２キナーゼの阻害剤として指定されるキナゾリルアミン化合物系が記載されている。具体的には、この出願には、化合物２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エタノールが開示されている。

当技術分野で知られているように、ある構造クラス内の化合物のバイオアベイラビリティは予測が困難である。比較的小さな構造の違いが化合物の吸収、その血中レベル濃度および／またはその半減期に大きな影響を及ぼすことが多い。結果として、極めて良好なｉｎｖｉｔｒｏ効力を有する構造的に関連のある化合物でも、治療有効性は様々であり得る。推定医薬剤の能力は低い経口バイオアベイラビリティにより弱められる場合がある。

プロドラッグは、ｉｎｖｉｖｏで酵素的および／または化学的変換を受けて活性な親薬物を遊離し、その後、これが所望の薬理効果を発揮する、薬物分子の生体可逆的誘導体である。薬物の発見および開発の両面で、プロドラッグは、薬理学的に活性な薬剤の物理化学的特性、生物薬剤学的特性、または薬物動態特性を改良するための確立されたツールとなっている。ある特定の場合、適当なプロドラッグの同定は、効果的な経口投与治療薬を得るために必要であり得る。

本発明は、式（Ｉ）のキナゾリルアミン：

［式中、
Ｘは、

からなる群から選択され；
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、もしくは−ＣＨ_２ＯＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであるか；
またはＲ^１ａおよびＲ^１ｂは一緒に−（ＣＨ_２）_２−もしくは−（ＣＨ_２）_３−を表し；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、およびＲ^３ｂはそれぞれ独立に、Ｈもしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されていてもよく；
またはＲ^２ａおよびＲ^２ｂは一緒に−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２−、もしくは−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２−を表すか；
またはＲ^３ａおよびＲ^３ｂは一緒に−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２−、もしくは−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２−を表すか；
またはＲ^２ｂおよびＲ^３ｂは一緒に−（ＣＨ_２）_２−もしくは−（ＣＨ_２）_３−を表し；
Ｒ^４は、−ＯＨまたは−ＮＨ_２であり；
Ｒ^５は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＲ^６Ｒ^７、または５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、−ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＮＨ_２、または−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換され、ここで、前記−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルの（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基は、−ＮＨ_２で置換されていてもよく、かつ、前記５員または６員ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、オキソ、または付加的な５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルで、独立に１回または２回、置換されていてもよく；かつ
Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである］
またはその塩に関する。

式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩は、宿主への投与時にＲＩＰ２キナーゼの阻害剤に変換される。本発明は、特に、宿主への投与時にＲＩＰ２キナーゼの阻害剤に変換される、式（Ｉ）のキナゾリルアミン化合物、またはその塩、特に、その薬学上許容可能な塩、またはその水和物に関する。

よって、本発明はまた、ＲＩＰ２キナーゼを阻害する方法であって、宿主に式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。

本発明はさらに、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩を、それを必要とする患者（ヒトまたは他の哺乳類、特に、ヒト）に投与することを含んでなる方法に関する。ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害の例としては、ブドウ膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、早期発症および腸管外炎症性腸疾患、ならびに肉芽腫性障害、例えば、類肉腫症、ブラウ症候群、早期発症類肉腫症およびウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。特に、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療のための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる組成物に関する。

図１は、リン酸水素カルシウム（Ｉ）２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル三水和物の結晶形の粉末Ｘ線回折(powder x-ray powder diffraction )（ＰＸＲＤ）図形である。図２は、２リン酸二水素−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル塩酸塩一水和物の結晶形のＰＸＲＤ図形である。図３は、ラットに化合物２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エタノール、またはプレドニゾロンを予備投与し、次いでＬ１８−ＭＤＰを投与した後に得られたラット全血サンプルにおける合計サイトカイン応答を示す。図４は、ラット、イヌおよびミニブタにおけるリン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルの経口投与後の、２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エタノールの血液プロファイルを示す。

発明の具体的説明

本明細書を通じて示される式（Ｉ）の種々の基および置換基の選択的定義は、本明細書に開示される各化合物種を個々に、ならびに１以上の化合物種の群を記載することを意図する。本発明の範囲は、これらの基および置換基の定義のいずれの組合せも含む。本発明の化合物は、当業者に認識されるように「化学的に安定」であることが企図されるもののみである。

さらに、本発明の化合物は、さらなる置換に応じて、他の互変異性形で存在し得ることが当業者には認識されるであろう。本明細書に記載の化合物の総ての互変異性形が本発明の範囲内に包含することが意図される。命名された本発明に関するいずれの言及も、命名された化合物の総ての互変異性体および命名された化合物の互変異性体のいずれの混合物も包含することが意図されると理解されるべきである。

本明細書において使用する場合、用語「アルキル」は、飽和、直鎖または分岐炭化水素部分を表す。アルキルの例としては、限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびペンチルが挙げられる。用語「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基または部分を意味する。

「５員または６員ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６個の環原子を含有する飽和または部分的不飽和の非芳香族単環式基を含んでなる基または部分を表す。ヘテロシクロアルキルの実例としては、限定されるものではないが、ピロリジル（またはピロリジニル）、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、および１，３−ジチアニルが挙げられる。

ヘテロシクロアルキル基としては、窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含有し、かつ１もしくは２個の付加的窒素原子を含有してもよい、または１個の付加的酸素もしくは硫黄原子を含有してもよい５員ヘテロシクロアルキル基、例えば、ピロリジル（またはピロリジニル）、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−オキサチオラン−２−オン−イルが含まれる。

ヘテロシクロアルキル基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含有し、かつ、１もしくは２個の付加的窒素原子、または１個の付加的酸素もしくは硫黄原子を含有してもよい、６員ヘテロシクロアルキル基、例えば、ピペリジル（またはピペリジニル）、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１ジオキソイド−チオモルホリン−４−イル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチアニル、および１，３−ジチアニルである。

用語複素環式は、環窒素ヘテロ原子が酸化されていてもよい（例えば、Ｎ−オキシドを含有する複素環式基）、または環硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよい（例えば、スルホンまたはスルホキシド部分を含有する複素環式基、例えば、テトラヒドロチエニル−１−オキシド（テトラヒドロチエニルスルホキシド）またはテトラヒドロチエニル−１，１−ジオキシド（テトラヒドロチエニルスルホン））安定な複素環式基を包含することを意図するものと理解されるべきである。

「オキソ」は、二重結合酸素部分を表し、例えば、炭素原子と直接結合されている場合には、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成する。

本明細書において使用する場合、用語「発明の化合物」または「本発明の化合物」は、任意の形態、すなわち、任意の塩または非塩形態の（例えば、遊離酸もしくは塩基形態としての、または塩、特に、その薬学上許容可能な塩としての）、およびその任意の物理的形態（例えば、非固体形態（例えば、液体または半固体形態）、および固体形態（例えば、非晶質または結晶形態、特定の多形形態、水和物形態（例えば、一水和物、二水和物、三水和物および半水和物）を含む溶媒和物を含む）、および種々の形態の混合物（塩形態の様々な水和物）の、上記で定義される式（Ｉ）の化合物を意味する。

本明細書において使用する場合、用語「置換されていてもよい」とは、基（例えば、アルキルもしくはヘテロシクロアルキル基）または環もしくは部分が置換されていなくても、前記基、環または部分が、定義されるような１以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。基がいくつかの選択的基から選択され得る場合には、それらの選択される基は同じであっても異なっていてもよい。

用語「独立に」とは、いくつかの可能性のある置換基から２個以上の置換基が選択される場合には、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよいことを意味する。

本発明の式（Ｉ）の化合物の一つの実施態様では、Ｘは、

およびＲ^１ａおよびＲ^１ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−ＣＨ_２ＯＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。

別の実施態様では、Ｘは、

であり、かつ、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂはそれぞれ独立に、Ｈまたはメチルである。

別の実施態様では、Ｘは、

であり、かつ、Ｒ^５は、−ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＮＨ_２、または−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、ここで、前記−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルの（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基は、−ＮＨ_２で置換されていてもよい。

別の実施態様では、Ｘは、

であり、かつ、Ｒ^５は、−ＯＨまたは−ＮＨ_２で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

別の実施態様では、Ｘは、

であり、かつ、Ｒ^５は、−ＮＨ_２で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

別の実施態様では、Ｘは、

であり、かつ、Ｒ^５は、−ＣＨ（ＮＨ_２）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。

好ましい実施態様では、Ｘは、

であり、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂはそれぞれ独立にＨであるか、またはその薬学上許容可能な塩である。

別の好ましい実施態様では、Ｘは、

であり、かつ、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂはそれぞれ独立にＨであるか、またはその薬学上許容可能な塩、もしくは水和物である。

別の好ましい実施態様では、Ｘは、

であり、かつ、Ｒ^５は、−ＮＨ_２で置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。

本発明の代表的化合物としては、
リン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル、
２−アミノ−３−メチルブタン酸（Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル、
２−アミノ−３−メチルブタン酸（Ｒ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル、および
２−アミノ−３−メチルペンタン酸（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル、
またはその塩が含まれる。

別の実施態様では、本発明の代表的化合物としては、実施例１〜７の化合物、具体的には、
リン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル、
リン酸２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル二ナトリウム、
リン酸水素カルシウム（Ｉ）２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル三水和物、
リン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル塩酸塩一水和物、
２−アミノ−３−メチルブタン酸（Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル二塩酸塩、
２−アミノ−３−メチルブタン酸（Ｒ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル二塩酸塩、および
２−アミノ−３−メチルペンタン酸（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル
が含まれる。

別の実施態様では、本発明の代表的化合物としては、
リン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル、
リン酸２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル二ナトリウム、および
２−アミノ−３−メチルブタン酸（Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル二塩酸塩
が含まれる。

本発明は、遊離塩基または遊離酸としての、およびその塩としての、例えば、その薬学上許容可能な塩としての式（Ｉ）の化合物を包含すると考えられる。一つの実施態様では、本発明は、遊離塩基または遊離酸の形態の式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。さらに、式（Ｉ）の化合物およびその塩は、一水和物または三水和物などの水和形態で存在し得ると考えられる。

一つの実施態様では、本発明の化合物は、遊離酸としてのリン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルである。別の実施態様では、本発明の化合物は、リン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルまたはその塩である。別の実施態様では、本発明の化合物は、リン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルまたはその薬学上許容可能な塩である。別の実施態様では、本発明の化合物は、リン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルまたはその水和物である。別の実施態様では、本発明の化合物は、リン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルの薬学上許容可能な塩またはその水和物である。さらに別の実施態様では、本発明の化合物は、リン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルのナトリウム、カルシウムもしくは塩酸塩、またはその水和物である。

特定の実施態様では、本発明の化合物は、リン酸２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル二ナトリウムである。

別の特定の実施態様では、本発明の化合物は、リン酸水素カルシウム（Ｉ）２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル三水和物である。さらなる特定の実施態様では、本発明の化合物は、図１のＰＸＲＤを備えたリン酸水素カルシウム（Ｉ）２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル三水和物である。

さらに別の特定の実施態様では、本発明の化合物は、リン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル塩酸塩一水和物である。なおさらなる特定の実施態様では、本発明の化合物は、図２のＰＸＲＤを備えたリン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル塩酸塩一水和物である。

別の実施態様では、本発明の化合物は、遊離塩基としての２−アミノ−３−メチルブタン酸（Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルである。別の実施態様では、本発明の化合物は、２−アミノ−３−メチルブタン酸（Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルまたはその塩である。別の実施態様では、本発明の化合物は、２−アミノ−３−メチルブタン酸（Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルまたはその薬学上許容可能な塩である。

別の実施態様では、本発明の化合物は、遊離塩基としての２−アミノ−３−メチルブタン酸（Ｒ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルである。別の実施態様では、本発明の化合物は、２−アミノ−３−メチルブタン酸（Ｒ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルまたはその塩である。別の実施態様では、本発明の化合物は、２−アミノ−３−メチルブタン酸（Ｒ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルまたはその薬学上許容可能な塩である。

さらなる実施態様では、本発明の化合物は、遊離塩基としての２−アミノ−３−メチルペンタン酸（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルである。さらなる実施態様では、本発明の化合物は、２−アミノ−３−メチルペンタン酸（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルまたはその塩である。さらなる実施態様では、本発明の化合物は、２−アミノ−３−メチルペンタン酸（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルまたはその薬学上許容可能な塩である。

よって、本発明の化合物としては、式（Ｉ）の化合物、特に、本明細書に記載される特定の化合物、またはその塩、特に、その薬学上許容可能な塩が含まれる。具体的には、本発明の化合物としては、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、またはその水和物、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩の水和物、特に、本明細書に記載される特定の化合物が含まれる。一つの実施態様では、本発明は、宿主に本発明の化合物を投与することを含んでなる、ＲＩＰ２キナーゼを阻害する方法に関する。別の実施態様では、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる方法に関する。

本発明は、ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる方法に関する。本発明は、特に、ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる方法に関する。

本発明はなおさらに、ＲＩＰ２キナーゼを阻害し、かつ／またはＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害を治療するための、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物の使用に関する。

式（Ｉ）の化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含んでもよく、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、またはその他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。本発明の化合物（例えば、化合物名）中または本明細書に例示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されてない場合には、その化合物、化合物名、または構造は、あらゆる個々の立体異性体およびあらゆるそれらの混合物を包含するものとする。よって、１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）の化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として存在し得る。

１以上の不斉中心を含む式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分割することができる。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体もしくはその他の誘導体の形成によるか；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元によるか；または（３）キラル環境での、例えば、キラルリガンドが結合されたシリカなどのキラル支持体上、もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分割手順の１つによって別の化学実体に変換される場合、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要であることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成によるか、または不斉変換によりある鏡像異性体から他の鏡像異性体へ変換することによって合成することができる。

本発明の化合物の固体形態は、結晶形、非結晶形またはそれらの混合物として存在し得ると理解されるべきである。このような結晶形はまた、多形性（すなわち、異なる結晶形で存在する能力）を示し得る。これらの異なる結晶形は一般に「多形体」として知られる。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の結晶化／再結晶化に使用される条件を変更または調整することによって、異なる多形体が作製できることを認識するであろう。

本発明の化合物が塩基である（塩基性部分を含む）場合、所望の塩形態は、遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸などの有機酸で、またはグルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸で、またはクエン酸もしくは酒石酸などのα−ヒドロキシ酸で、またはアスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸で、または安息香酸もしくは桂皮酸などの芳香族酸で、またはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸で処理することを含む、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって作製され得る。

好適な付加塩としては、酢酸塩、ｐ−アミノ安息香酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、ビスメチレンサリチル酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、ヒドロフマル酸塩、リン酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルメート(palmate)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピルビン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩および吉草酸塩が含まれる。

酸付加塩の他の例としては、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブトレート(phenylbutrate)、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、マンデル酸塩、およびスルホン酸塩、例えば、キシレンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。

本発明の塩基性化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、その塩を、無機または有機塩基、好適には、その化合物の遊離塩基よりも高いｐＫ_ａを有する無機または有機塩基で処理することを含む、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって作製され得る。

本発明の化合物が酸である（酸性部分を含む）場合、所望の塩は、遊離酸を無機または有機塩基、例えば、アミン（第一級、第二級、または第三級）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物などで処理することを含む、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって作製され得る。好適な塩の実例としては、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級、および第三級アミン、および環状アミン、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、エチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物の塩は、それらの医薬における潜在的使用のために、好ましくは、薬学上許容可能な塩である。好適な薬学上許容可能な塩としては、Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19および"Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2nd Revised Edition," P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.), Wiley, Hoboken, NJ, US (2011)に記載されているものなどの酸または塩基付加塩が含まれる。用語「薬学上許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合って、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題、または合併症無く、ヒトおよび動物の組織との接触に使用するために好適な、化合物、材料、組成物および投与形を意味する。

「薬学上許容可能な塩」とは、医薬的使用に好適な化合物を意味する。医薬における使用に好適な式（Ｉ）の化合物の塩および溶媒和物（例えば、水和物および塩の水和物）形態は、対イオンまたは会合溶媒が薬学上許容される。しかしながら、薬学上許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物も、例えば、本発明の他の化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物の作製における中間体としての使用のために、本発明の範囲内にある。

薬学上許容可能な酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、樟脳酸塩、カンファー−スルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、炭酸塩、重炭酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロホスホレート(glycerophosphorate)、グリコール酸塩、馬尿酸塩、臭化水素酸、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、プロプリオネート(proprionate)、ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデシレン酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、２，２−ジクロロ酢酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、２−オキソグルタル酸塩、４−アセトアミド安息香酸塩、および４−アミノサリチル酸塩が挙げられる。一つの実施態様では、薬学上許容可能な酸付加塩は塩酸塩（例えば、一塩酸塩または二塩酸塩）である。薬学上許容されない塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩も、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離において使用可能であり、本発明の範囲内に含まれる。

薬学上許容可能な塩基付加塩の例としては、アンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、モルホリン塩、ピリジン塩、ピペリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、リシンおよびアルギニンが挙げられる。一つの実施態様では、薬学上許容可能な塩基付加塩は、ナトリウムまたはカルシウムである。別の実施態様では、薬学上許容可能な塩基付加塩はナトリウムである。別の実施態様では、薬学上許容可能な塩基付加塩はカルシウムである。

本発明の化合物のあるものは、１当量以上の酸（その化合物が塩基性部分を含む場合）または塩基（その化合物が酸性部分を含む場合）とともに塩を形成し得る。本発明は、その範囲内に可能性のある総ての化学量論的および非化学量論的塩形態を含む。

塩基性部分と酸性部分の両方を含む本発明の化合物は、両性イオン、塩基性部分の酸付加塩または酸性部分の塩基付加塩の形態であり得る。

本発明はまた、本発明の化合物のある薬学上許容可能な塩の、本発明の化合物の別の薬学上許容可能な塩への変換も提供する。

本発明の塩基性化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離酸または遊離塩基形態は、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって作製され得る。

式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物を含む、結晶形である溶媒和物については、当業者ならば、結晶化の際に溶媒分子が結晶格子に組み込まれた薬学上許容可能な溶媒和物が形成され得ることが分かるであろう。溶媒和物は、結晶格子に組み込まれる溶媒として、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、およびＥｔＯＡｃなどの非水性溶媒を含んでもよいし、または水を含んでもよい。水が結晶格子に組み込まれる溶媒である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明は、このような溶媒和物、特に、水和物、例えば、一水和物または三水和物を総て含む。よって、本発明の化合物としては、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、その薬学上許容可能な塩、またはその水和物、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩の水和物が含まれ、特に、実施例に記載されている各化合物が含まれる。よって、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または溶媒和物、特に、水和物、例えば、一水和物または三水和物としてのその塩、特に、その薬学上許容可能な塩を提供する。

式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における使用が意図されるので、それぞれ実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より好適には少なくとも７５％純度、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純度（％は重量に対する重量に基づく）で提供されるのが好ましいことが容易に理解されよう。本化合物の不純な調製物も、医薬組成物に使用されるより純度の高い形態を調製するために使用可能である。

本発明の化合物は、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害、特に、ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患または障害、例えば、ブドウ膜炎、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても知られる）関連発熱症候群（ＩＣＥ熱）、皮膚炎、急性肺傷害、２型真性糖尿病、関節炎（具体的には、関節リウマチ）、炎症性腸障害（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、早期発症炎症性腸疾患、腸管外炎症性腸疾患、心臓手術、臓器移植、敗血症およびその他の傷害によって誘発される虚血に応答した臓器（具体的には、腎臓）における虚血性再潅流傷害の予防、肝臓疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、および自己免疫性肝炎）、アレルギー性疾患（例えば、喘息）、移植反応（例えば、移植片対宿主病）、自己免疫疾患（例えば、全身性紅斑性狼瘡、および多発性硬化症）、および肉芽腫性障害（例えば、類肉腫症、ブラウ症候群、早期発症類肉腫症、ウェゲナー肉芽腫症、および間質性肺疾患）の治療に特に有用であり得る。

本発明の化合物は、ブドウ膜炎、ＩＣＥ熱、ブラウ症候群、早期発症類肉腫症、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウェゲナー肉芽腫症および類肉腫症の治療に特に有用であり得る。

一つの実施態様では、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ブドウ膜炎の治療方法に関する。別の実施態様では、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、インターロイキン−１変換酵素関連発熱症候群の治療方法に関する。別の実施態様では、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ブラウ症候群の治療方法に関する。別の実施態様では、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与すること含んでなる、早期発症類肉腫症の治療方法に関する。別の実施態様では、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、潰瘍性大腸炎の治療方法に関する。別の実施態様では、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、クローン病の治療方法に関する。別の実施態様では、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ウェゲナー肉芽腫症の治療方法に関する。さらなる実施態様では、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、類肉腫症の治療方法に関する。

ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患もしくは障害の治療、またはより広義には、限定されるものではないが、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植拒絶の予防などを含む免疫介在疾患の治療は、単剤療法として、または二重もしくは多重併用療法で、特に、他の抗炎症薬および／もしくは抗ＴＮＦ薬との組合せなどの、難治性症例の治療のために、本発明の化合物を使用して達成することができ、当技術分野で公知のように、治療上有効な量で投与することができる。

式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用可能である。従って、本発明による併用療法は、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の投与と、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤の使用を含んでなる。好ましくは、本発明による併用療法は、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と少なくとも１種類の他の治療活性薬剤の投与を含んでなる。１または複数の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩と１または複数の他の治療活性薬剤は、単一の医薬組成物として一緒に投与してもよいし、または別個に投与してもよく、別個に投与する場合には、これは同時に、または任意の順序で逐次に行うことができる。１または複数の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩と１または複数の他の治療活性薬剤の量、および相対的投与タイミングは、所望の併用治療効果を達成するように選択される。よって、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、１以上の他の治療活性薬剤とともに含んでなる組合せが提供される。

よって、一態様において、本発明による式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩、および式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる医薬組成物は、１以上の他の治療薬、例えば、抗炎症薬および／または抗ＴＮＦ薬と併用可能であるか、またはそれらを含み得る。

本発明の化合物は、ブラウ症候群、早期発症類肉腫症を治療するためにコルチコステロイドおよび／もしくは抗ＴＮＦ薬と組み合わせて；またはクローン病を治療するために抗ＴＮＦ生物製剤もしくは他の抗炎症性生物製剤と組み合わせて；または潰瘍性大腸炎を治療するために５−ＡＳＡ（メサラミン）もしくはスルファサラジンと組み合わせて；またはウェゲナー肉芽腫症もしくは類肉腫症もしくは間質性肺疾患を治療するために低用量コルチコステロイドおよび／またはメトトレキサートと組み合わせて；または関節リウマチを治療するために生物製剤（例えば、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−６など）と組み合わせて；またはＩＣＥ熱を治療するための抗ＩＬ６および／またはメトトレキサートと組み合わせて投与することができる。

好適な抗炎症薬の例としては、５−アミノサリチル酸(5-aminosalicyclic acid)およびメサラミン製剤、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン(hydroxycloroquine)、チオプリン（アザチオプリン、メルカプトプリン）、メトトレキサート、シクロホスファミド、シクロスポリン、ＪＡＫ阻害剤（トファシチニブ）、コルチコステロイド、特に、低用量コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン（デルタゾン（登録商標）およびブンデソニド(bundesonide)）および抗炎症生物製剤、例えば、抗ＩＬ６ＲｍＡｂ（アクテムラ（登録商標）（トシリズマブ））、抗ＩＬ６生物製剤、抗ＩＬ１またはＩＬ１２またはＩＬ２３生物製剤（ウステキヌマブ（ステラーラ（登録商標））、抗インテグリン薬（ナタリズマブ（タイサブリ（登録商標）））、抗ＣＤ２０ｍＡｂ（リツキシマブ（リツキサン（登録商標））およびオファツムマブ（アルゼラ（登録商標）））、ならびにアバタセプト（オレンシア（登録商標））、アナキンラ（キネレット（登録商標））、およびベリムマブ（ベンリスタ（登録商標））、ＣＤ４生物製剤およびＴ細胞もしくはＢ細胞受容体に対する他のサイトカイン阻害剤もしくは生物製剤またはインターロイキンなどの他の薬剤が挙げられる。好適な抗ＴＮＦ薬の例としては、エンブレル（登録商標）（エタンセプト(etanecerpt)）、ヒュミラ（登録商標）（アダリムマブ）、レミケード（登録商標）（インフリキシマブ）、シムジア（登録商標）（セルトリズマブ(certolizumab)）、およびシンポニー（登録商標）（ゴリムマブ）などの抗ＴＮＦ生物製剤が挙げられる。

本発明は、療法において使用するための本発明の化合物を提供する。本発明はまた、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。具体的には、本発明は、療法において使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。

別の実施態様では、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患または障害の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。別の実施態様では、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患または障害の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。具体的には、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患または障害の治療において使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。別の実施態様では、本発明は、ブドウ膜炎、インターロイキン−１変換酵素関連発熱症候群、皮膚炎、急性肺傷害、２型真性糖尿病、関節炎、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、早期発症炎症性腸疾患、腸管外炎症性腸疾患、臓器移植における虚血性再潅流傷害の予防、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、喘息、移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、類肉腫症、ブラウ症候群／早期発症類肉腫症、ウェゲナー肉芽腫症または間質性肺疾患の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、ブドウ膜炎の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、インターロイキン−１変換酵素関連発熱症候群の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、ブラウ症候群の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、早期発症類肉腫症の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、潰瘍性大腸炎の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、クローン病の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、早期発症炎症性腸疾患の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、腸管外炎症性腸疾患の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、ウェゲナー肉芽腫症の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、類肉腫症の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。

本発明は、具体的には、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患および障害の治療における、有効治療物質としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。より具体的には、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患または障害の治療のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。本発明は具体的には、ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患または障害の治療のための本明細書に記載の化合物の使用を提供する。よって、本発明は、それを必要とする、ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患を有するヒトの治療における、有効治療物質としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。

本発明はまた、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患および障害の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。より具体的には、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。よって、本発明は、それを必要とする、ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患または障害を有するヒトの治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。一つの実施態様では、本発明は、ブドウ膜炎、インターロイキン−１変換酵素関連発熱症候群、皮膚炎、急性肺傷害、２型真性糖尿病、関節炎、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、早期発症炎症性腸疾患、腸管外炎症性腸疾患、臓器移植における虚血性再潅流傷害の予防、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、喘息、移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、類肉腫症、ブラウ症候群／早期発症類肉腫症、ウェゲナー肉芽腫症または間質性肺疾患の治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、ブドウ膜炎の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、インターロイキン−１変換酵素関連発熱症候群の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、早期発症類肉腫症の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、潰瘍性大腸炎の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、クローン病の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、ウェゲナー肉芽腫症の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、類肉腫症の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、早期発症炎症性腸疾患の治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、腸管外炎症性腸疾患の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。さらなる実施態様では、本発明は、ブラウ症候群の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。

治療上「有効な量」は、そのような治療を必要とする患者に投与した際に、本明細書に定義されるような治療を達成するのに十分な化合物の量を意味するものとする。よって、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩、またはその水和物の治療上有効な量は、それを必要とするヒトに投与した際に、ＲＩＰ２キナーゼの活性を変調または阻害して、その活性により媒介される病態が軽減、緩和または予防されるに十分な本発明の薬剤の量である。このような量に相当する所与の化合物の量は、特定の化合物（例えば、特定の化合物の効力（ｐＩＣ_５０）、有効性（ＥＣ_５０）、および生体半減期）、病態およびその重篤度、治療を必要とする患者の特徴（例えば、年齢、大きさおよび体重）などの因子によって異なるが、当業者によって慣例的に決定することができる。同様に、化合物の治療期間および投与時間（投与間の時間、および投与のタイミング、例えば、食前／食中／食後）は、治療を必要とする哺乳類の特徴（例えば、体重）、特定の化合物およびその特性（例えば、薬学的特徴）、疾患または障害およびその重篤度、ならびに使用する具体的な組成物および方法によって異なるが、当業者によって決定することができる。

「治療する」または「治療」は、患者における疾患または障害の少なくとも緩和を意味するものとする。疾患または障害の緩和のための治療方法は、例えば、媒介疾患または障害の防止、遅延、予防、療法または治癒のための任意の従来の許容される様式での本化合物の使用を含む。本発明の化合物を用いた治療に特に従いやすいと思われる具体的疾患および障害は本明細書に示されている。

本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含む任意の好適な投与経路によって投与され得る。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、経腸、経皮、または吸入以外の投与経路を意味し、一般に、注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口腔からの吸入であれ鼻腔からの吸入であれ、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への塗布が含まれる。

本発明の化合物は一度に投与されてもよいし、または所与の期間、様々な時間間隔で複数の用量が投与される投与計画に従って投与されてもよい。例えば、用量は１日に１回、２回、３回または４回投与することができる。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与することができる。本発明の化合物の好適な投与計画は、吸収、分布、および半減期などの、その化合物の薬物動態特性によって異なり、当業者により決定することができる。さらに、本発明の化合物の好適な投与計画は、そのような投与計画を施す期間を含め、治療される疾患または障害、治療される疾患または障害の重篤度、治療される患者の年齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および専門技術の範囲内の類似の因子によって異なる。当業者にはさらに、好適な投与計画は、その投与計画に対する個々の患者の応答を考慮して、または個々の患者が変更を必要とする場合には経時的に調整する必要があり得ることが理解されるであろう。

療法における使用のためには、本発明の化合物は、必ずしも必要ではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として処方される。よって、本発明はまた、本発明の化合物と１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。

一つの実施態様では、遊離酸としてのリン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルと１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施態様では、リン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルまたはその薬学上許容可能な塩と１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施態様では、リン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルまたはその水和物と１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施態様では、リン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルの薬学上許容可能な塩またはその水和物と１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供される。さらに別の実施態様では、リン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルのナトリウム、カルシウムまたは塩酸塩、またはその水和物と１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。

特定の実施態様では、リン酸２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル二ナトリウムと１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。

別の特定の実施態様では、リン酸水素カルシウム（Ｉ）２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル三水和物と１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。さらなる特定の実施態様では、図１のＰＸＲＤを備えたリン酸水素カルシウム（Ｉ）２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル三水和物と１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。

さらに別の特定の実施態様では、リン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル塩酸塩一水和物と１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。なおさらなる特定の実施態様では、図２のＰＸＲＤを備えたリン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル塩酸塩一水和物と１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。

別の実施態様では、遊離塩基としての２−アミノ−３−メチルブタン酸（Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルと１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施態様では、２−アミノ−３−メチルブタン酸（Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルまたはその薬学上許容可能な塩と１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。

別の実施態様では、遊離塩基としての２−アミノ−３−メチルブタン酸（Ｒ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルと１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施態様では、２−アミノ−３−メチルブタン酸（Ｒ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルまたはその薬学上許容可能な塩と１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。

さらなる実施態様では、遊離塩基としての２−アミノ−３−メチルペンタン酸（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルと１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。さらなる実施態様では、２−アミノ−３−メチルペンタン酸（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルまたはその薬学上許容可能な塩と１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。

本発明の医薬組成物は、バルク形態で調製および包装されてよく、有効量の本発明の化合物が抽出された後、散剤、シロップ、および注射溶液などで患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は単位投与形で調製および包装されてもよい。経口適用としては、例えば、１以上の錠剤またはカプセル剤を投与することができる。医薬組成物の一用量は、少なくとも治療上有効な量の本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩）を含有する。単位投与形で調製される場合、本医薬組成物は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有し得る。

本明細書で提供される場合、１ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する単位投与形（医薬組成物）は、ＲＩＰ２により媒介される疾患または障害の治療を達成するために、１日１回、２回、３回または４回、好ましくは、１日１回、２回または３回、より好ましくは、１日１回または２回投与することができる。本発明の医薬組成物は一般に、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。さらに、本発明の医薬組成物は、さらに１種類以上の付加的な薬学上有効な化合物を含んでなってよい。

本明細書において使用する場合、「薬学上許容可能な賦形剤」は、組成物に形態または粘稠性を与える際に含められる材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与した際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用、および薬学上許容されない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、混合した際にその医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。さらに、各賦形剤は、それを薬学上許容されるものとするに十分高純度でなければならない。

本発明の化合物および薬学上許容可能な１または複数の賦形剤は一般に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形に処方される。従来の投与形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合したもの；（２）無菌溶液、懸濁液、および再構成用の散剤などの非経口投与に適合したもの；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合したもの；（４）坐剤などの直腸投与に適合したもの；（５）エアゾールおよび溶液などの吸入に適合したもの；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合したものが含まれる。

好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、それらが組成物に提供し得る特定の機能に関して選択されてもよい。例えば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、均一な投与形を製造することを助けるそれらの能力に関して選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、安定な投与形を製造することを助けるそれらの能力に関して選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、ひと度患者に投与されると、本発明の１または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分へ運搬または輸送することを助けるそれらの能力に関して選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力に関して選択され得る。

好適な薬学上許容可能な賦形剤としては、下記の種類の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤は２つ以上の機能を提供する場合があり、どのくらいの量の賦形剤がその処方物中に存在するか、および他のどんな成分がその処方物中に存在するかによって別の機能を提供し得ることが分かるであろう。

当業者ならば、本発明における使用に適当な量の好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択できるだけの知識と技術を持っている。さらに、当業者に利用可能な、薬学上許容可能な賦形剤を記載している多くの資料があり、好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択する上で有用であり得る。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。当技術分野で慣用されている方法は、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。

一態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤を含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形に関する。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形はさらに結合剤を含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形はさらに崩壊剤を含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形はさらに滑沢剤を含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。

以下の実施例により本明細書を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するために当業者に指針を示すことを意図する。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更および改変が行えることが分かるであろう。

本明細書に記載の中間体および最終化合物の名称は、Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, 14th Floor, Toronto, Ontario, Canada, M5C 1T4 (http://www.acdlabs.com/)から入手可能な命名プログラムＡＣＤ／ＮａｍｅＰｒｏＶ６．０２またはCambridgeSoft. 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 USA (www.cambridgesoft.com)から入手可能なＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗＵｌｔｒａの一部としてのＣｈｅｍＤｒａｗ，Ｓｔｒｕｃｔ＝ＮａｍｅＰｒｏ１２．０のソフトウエアを用いて生成した。当業者ならば、ある場合には、このプログラムが構造的に示された化合物をその化合物の互変異性体として命名することが分かるであろう。命名された化合物または構造的に示された化合物は、このような化合物の総ての互変異性体およびその互変異性体のいずれの混合物も包含することが意図されると理解されるべきである。

以下の実験の記載では、下記の略号が使用される場合がある。

製法１
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン

工程１．２−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびトルエン（６０ｍＬ）中、２−アミノ−４−（メチルオキシ）安息香酸（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで温め、真空下で溶媒を除去した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（０から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、４．２ｇの標題化合物（７４％）を得た。MS: m/z: 182 [M+H]⁺。

工程２．２−アミノ−５−ヨード−４−メトキシ安息香酸メチル：２−アミノ−４−（メチルオキシ）安息香酸メチル（３．７８ｇ、２０．８６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの水、１５ｍＬのエタノールおよび２．２ｍＬの濃ＨＣｌに溶かした。５℃にて３．８ｍＬの濃ＨＣｌおよび１４ｍＬの水中、ＩＣｌ（１．１ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、アニリン溶液に加えた。反応物を一晩撹拌した後、濾過し、６．９ｇの淡褐色固体を得た。MS: m/z: 308 [M+H]⁺
工程３．６−ヨード−７−メトキシキナゾリン−４（１Ｈ）−オン：２−メトキシエタノール（１５ｍＬ）中、２−アミノ−５−ヨード−４−（メチルオキシ）安息香酸メチル（２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびイミドホルムアミド（２．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液を１２５℃で６時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を水に懸濁させ、固体を濾取し、水で洗浄し、真空下（５０℃）で乾燥させ、２．１ｇの標題化合物（純度９６％）を得た。MS: m/z: 303 [M+H]⁺。

工程４．４−クロロ−６−ヨード−７−（メチルオキシ）キナゾリン：丸底フラスコにてＤＣＥ（５０ｍＬ）に６−ヨード−７−（メチルオキシ）−４（１Ｈ）−キナゾリノン（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ_３（３．１ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．９ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を合わせた。反応混合物を８０℃で５時間加熱した後、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。黄色固体が析出した。この固体を濾過した。溶液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。この混合物を濾過し、真空下で溶媒を除去した。固体部分を合わせて２．０ｇの標題化合物を得た（８８％、純度９３％）。MS: m/z: 321 [M+H]⁺。

工程５．Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−ヨード−７−（メチルオキシ）−４−キナゾリンアミン：１−プロパノール（３０ｍＬ）中、４−クロロ−６−ヨード−７−（メチルオキシ）キナゾリン（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ベンゾチアゾール−５−アミン（１．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を油浴中、９０℃（予熱）で加熱した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。反応混合物として析出した黄色固体を室温まで冷却した。この固体を濾過し、トルエンで洗浄し、乾燥させ、１．３ｇの標題化合物を得た（５５．２％、純度９９％）。MS: m/z: 435 [M+H]⁺。

工程６．Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン：ＤＭＦ（５ｍＬ）中、Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−ヨード−７−（メチルオキシ）−４−キナゾリンアミン（２．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−プロパンチオール（４８３ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１．９ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（５１６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０〜１００℃で１時間撹拌した。ほとんどのＤＭＦを真空で除去した。粗材料を、ＭｅＯＨを用いて摩砕した。赤色固体を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、１．７ｇの標題化合物を灰白色固体として得た（９２％、純度９６％）。MS: m/z: 397 [M+H]⁺。

製法２
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン

ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、オキソン（３．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を反応混合物に加えてｐＨ約７に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。真空下で溶媒を除去し、粗材料をカラムクロマトグラフィー（０から８％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、５３０ｍｇの標題化合物を得た（４３．６％、純度８９％）。MS: m/z: 429 [M+H]⁺。

Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミンの^１ＨＮＭＲ：(400 MHz, DMSO-d6) δ1.34 (s, 9 H), 4.01 (s, 3 H), 7.40 (s, 1 H), 7.89 (dd, J = 8.80, 1.78 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 1.78 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H)。

製法３
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−オール

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムイソプロピルチオラート（２．７ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１５０℃で１時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した。１ＮＨＣｌ水溶液を反応混合物に加え、ｐＨ＝６に中和した。黄色固体が析出し、これを濾過し、カラムクロマトグラフィー（０から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、１．５ｇの標題化合物（６５．９％、純度８５％）を得た。MS: m/z: 415 [M+H]⁺。

４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−オールの^１ＨＮＭＲ：(400 MHz, DMSO-d6) δ1.15 - 1.46 (s, 9 H), 7.21 (s, 1 H), 7.89 (dd, J = 8.72, 1.78 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 8.72 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 1.78 Hz, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 10.47 (s, 1 H), 11.45 (br. s., 1 H)。

製法４
２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エタノール

４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−オール（８．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５．９ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を９８ｍｌＤＭＦに溶かし、２分間撹拌した後、２−ブロモエタノール（５．１ｍＬ、７２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で３時間加熱した後、室温まで冷却し、１８時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を加え、得られた固体を濾過し、水で洗浄した。この含水ケークを水でスラリーとし、濾過し、黄褐色の固体を得た。この固体を温ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ／５０ｍＬ）に溶かし、室温まで冷却して白色固体沈殿を得、これを濾過し、真空下で乾燥させ、生成物を白色固体として得た（２．４ｇ）。得られた濾液を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃを用いて摩砕し、濾過し、乾燥させ、淡褐色固体（３．１ｇ）を得た。これらの固体を合わせた（５．５ｇ、収率６２％）。数バッチのこの材料を合わせて１５ｇの投入材料を得た。この固体に水（１５０ｍＬ）を加えた。この混合物に音波処理を施し、室温で１５分間撹拌した。固体を濾過し、真空下、７０℃で３日間乾燥させ、標題化合物を固体として得た（１４．８ｇ、回収率９８％）。 MS: m/z: 459 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.36 (s, 9 H), 3.81 (q, J = 4.80 Hz, 2 H), 4.28 (t, J = 4.80 Hz, 2 H), 4.81 (t, J = 4.80 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.40 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 8.40 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H)。

実施例１
リン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル

２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エタノール（４ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．８２４ｍＬ、１３．０８ｍｍｏｌ）をリン酸トリエチル（４０ｍＬ）に懸濁させ（できる限り溶かすためにガムを温かくなるまで加熱したが、この濃度では完全には溶けない）、０℃まで冷却した。ＰＯＣｌ_３（１．２２０ｍＬ、１３．０８ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら０℃で滴下した。完了するまで、反応物を０℃で１時間撹拌した。この反応物を０℃で１０分かけて水（４ｍＬ）で急冷し、ＤＭＳＯ−ＣＨ_３ＣＮ−５０ｍＭリン酸ナトリウムアンモニウム（ｐＨ＝７）（１：１：８比）に懸濁させた後、ＮＨ_４ＯＨでｐＨを７に調整して完全な溶液とし、５０ｍＭリン酸ナトリウムアンモニウム（ｐＨ＝７）バッファー中、１５−２１％のＣＨ_３ＣＮの勾配を用いる分取Ｃ１８ＨＰＬＣ（ＬｕｎａＣ１８、１０μ、１０１×２５０ｍｍカラム、５００ｍＬ／分）により精製した。目的生成物を含有するこれらの画分（複数回の実施から得られたもの）を合わせ、ギ酸でｐＨを３．６に調整し、３００ｍＬまで濃縮し、黄色懸濁液を得た。懸濁液をｐＨ３．６に再調整し、氷浴中で２時間冷却し、生成物を濾別し、５０ｍＬの冷水で洗浄し、４０℃で１８時間、高真空で乾燥させ、黄色固体のリン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルを得た（全体の収率７６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (s, 9 H) 4.16 - 4.28 (m, 3 H) 4.45 (t, J=4.55 Hz, 2 H) 7.43 (s, 1 H) 7.89 (dd, J=8.72, 1.64 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 9.15 (s, 1 H) 9.42 (s, 1 H) 10.58 (br. s., 1 H); MS (m/z) 539 (M+H⁺)。

実施例２
リン酸２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル二ナトリウム

リン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル（９５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）に懸濁させ、水（１ｍＬ）中、重炭酸ナトリウム（２９．６ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液を加えて透明な溶液を得、これをロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。得られた残渣を、ＣＨ_３ＣＮを用いて摩砕し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固して白色固体のリン酸２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル二ナトリウムを得た（１０３ｍｇ、１００％）。¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ ppm 1.15 (s, 9 H) 3.94 (d, J=18.95 Hz, 4 H) 6.31 (s, 1 H) 6.82 - 7.02 (m, 2 H) 7.37 (br. s., 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H); MS (m/z) 539 (M-2Na⁺+3H⁺)。

実施例３
リン酸水素カルシウム（Ｉ）２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル三水和物

アセトニトリル（１１．０ｍＬ）をリン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル（４０７．１ｍｇ）に加えた。この懸濁液を４０℃で加熱し、Ｃａ（ＯＡｃ）_２（０．５Ｍ水溶液、０．５当量）を三等分して加えた（１０分間隔）後、シーディングを行った。次に、この懸濁液の温度を約２０時間、４０℃と５℃の間の周期とした。窒素テント下での真空濾過により結晶性固体を単離した。濾過した固体の収率は９０．１％（４１１．５ｍｇ）であった。図１のＰＸＲＤ図形は、これらの固体を４０℃で４時間真空乾燥した後に得られた。ヘミカルシウム塩の化学量論は、ＩＣＰ−ＡＥＳにより１：０．５（ＡＰＩ：ＣＩ）であることが確認された（３．８％、ヘミＣａ塩の理論量：３．３％）。

ヘミカルシウム塩のこの水和形態の種結晶は、シーディングを行わずに小規模で行った類似の手順から得た。

実施例４
リン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル塩酸塩一水和物

ＴＨＦ（１１．０ｍＬ）をリン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル（４０１．０ｍｇ）に加えた。この懸濁液を４０℃に加熱し、ＨＣｌ酸（５Ｍ水溶液、１．０当量）を三等分して加えた（１０分間隔）後、シーディングを行った。次に、この懸濁液の温度を約２０時間、４０℃と５℃の間の周期とした。窒素テント下での真空濾過により結晶性固体を単離した。濾過固体の収率は８５．９％（３７９．４ｍｇ）であった。図２のＰＸＲＤ図形は、これらの固体を４０℃で４時間真空乾燥した後に得られた。このＨＣｌ塩の化学量論は、塩化物含量に関するイオンクロマトグラフィーにより１：１（ＡＰＩ：ＣＩ）であることが確認された（５．９９±０．４２％、ＨＣｌ塩の理論量：６．１５％）。

ＨＣｌ塩のこの水和形態の種結晶は、シーディングを行わずに小規模で行った類似の手順から得た。

実施例５
２−アミノ−３−メチルブタン酸（Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル二塩酸塩
ａ）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル

（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（１７１ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４９８ｍｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かし、ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（０．２２９ｍＬ、１．３０８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１５分間続けた後、２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エタノール（３００ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５．９９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（４０ｇ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルを得た（３８７ｍｇ、９０％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (t, 6 H) 1.36 (s, 9 H) 1.38 (s, 9 H) 2.03 - 2.14 (m, 1 H) 3.92 (dd, J=8.08, 6.06 Hz, 1 H) 4.47 (d, J=10.86 Hz, 4 H) 7.14 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.89 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 9.16 (s, 1 H) 9.43 (s, 1 H) 10.57 (s, 1 H); MS (m/z) 658 (M+H⁺)。

ｂ）２−アミノ−３−メチルブタン酸（Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル二塩酸塩

１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４．３３ｍＬ、１７．３３ｍｍｏｌ）を、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル（３８０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに加え、この懸濁液を室温で１時間撹拌し、濃縮し、固体を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、高真空下で１６時間乾燥させ、灰白色固体の２−アミノ−３−メチルブタン酸（Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル二塩酸塩（３２６ｍｇ、８９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 (d, J=7.07 Hz, 6 H) 1.37 (s, 9 H) 2.26 (dd, 1 H) 3.91 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 4.60 (d, J=11.87 Hz, 4 H) 7.71 (s, 1 H) 7.78 (dd, J=8.72, 1.64 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.56 (br. s., 3 H) 8.95 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H) 9.50 (s, 1 H) 12.09 (br. s., 1 H); MS (m/z) 558 (M+H⁺)。

以下の化合物は、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸を用いて同じ方法で製造した。

実施例６：２−アミノ−３−メチルブタン酸（Ｒ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル二塩酸塩

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.99 (d, 6 H) 1.37 (s, 9 H) 2.21 - 2.32 (m, 1 H) 3.90 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 4.48 - 4.69 (m, 4 H) 7.69 (s, 1 H) 7.80 (dd, J=8.72, 1.89 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=3.79 Hz, 3 H) 8.91 (s, 1 H) 9.32 (s, 1 H) 9.49 (s, 1 H) 11.88 (br. s., 2 H); MS (m/z) 558 (M+H⁺)。

実施例７
２−アミノ−３−メチルペンタン酸（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル

（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタン酸（６０．５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、２３℃に冷却し、ＤＩＥＡ（０．０７６ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．３３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３０分間続けた後、２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エタノール（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した後、５０℃で２０時間加熱したが、反応は完了しなかった。

ＤＭＦ（１ｍｌ）中、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタン酸（１２１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３３２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を作製し、１５分間撹拌した後、それを上記反応混合物に加えた。得られた反応混合物を５０℃４時間加熱し、２０−７０％ＡＣＮ／水／ＴＦＡ（０．０５％）を用いるＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣ（１００×１５０ｍｍＲＰＳｕｎｆｉｒｅカラム）で精製した。目的生成物を含有する画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジオキサン（１ｍｌ）に溶かした後、ＨＣｌ（１ｍｌ、ジオキサン中４Ｍ）を室温で加え、得られた混合物を総ての出発材料が目的生成物に変換するまで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウム水溶液とで分液し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、白色固体の２−アミノ−３−メチルペンタン酸（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルを得た（７４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、収率５７．６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.78 - 0.83 (m, 3 H) 0.85 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.05 - 1.21 (m, 1 H) 1.35 (s, 9 H) 1.43 (ddd, J=13.45, 7.52, 4.29 Hz, 1 H) 1.57 - 1.70 (m, 1 H) 3.15 - 3.23 (m, 1 H) 4.34 - 4.57 (m, 4 H) 7.44 (s, 1 H) 7.89 (dd, J=8.72, 1.89 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 9.15 (s, 1 H) 9.42 (s, 1 H) 10.56 (s, 1 H); MS (m/z) 572 (M+H⁺)。

実施例８
生物学的アッセイ
ｉｎｖｉｖｏアッセイ（Ｉ）
ＲＩＰ２阻害剤の有効性はｉｎｖｉｖｏにおいて齧歯類で評価することができる。マウスにおけるＬ１８−ＭＤＰの腹腔内（ｉ．ｐ．）または静脈内（ｉ．ｖ．）投与は、ＮＯＤ２シグナル伝達経路の活性化を介して炎症性応答を誘導することが示されている(Rosenweig, H. L., et al. 2008. Journal of Leukocyte Biology 84:529-536)。Ｌ１８−ＭＤＰ処置マウス／ラットにおける炎症性応答のレベルは、血清および／または腹腔洗浄液中のサイトカインレベル（ＩＬ８、ＴＮＦα、ＩＬ６およびＩＬ−１β）の増加を測定すること、および腹腔空間への好中球の流入（Ｌ１８−ＭＤＰが腹腔内投与される場合）を測定することによる従来の技術を用いてモニタリングする。処置された齧歯類におけるＬ１８−ＭＤＰ誘導性の炎症性応答の阻害は、試験化合物を予め経口投与し、その後、従来の技術を用いて血清および／または腹腔洗浄液中のサイトカインレベル（ＩＬ８、ＴＮＦα、ＩＬ６およびＩＬ−１β）ならびに腹腔空間への好中球の流入（Ｌ１８−ＭＤＰが腹腔内投与される場合）を測定および比較することによって示すことができる。

ラットに２ｍｇ／ｋｇ用量の化合物２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エタノール（ラット８個体）およびプレドニゾロン（ラット８個体、陽性対照として使用）を予め経口投与し、次いで予備投与の後にＬ１８−ＭＤＰ（５０μｇ／ラット）０．２５ｈ／分の投与を行った。本試験においてラットから採取した全血サンプルにおける合計サイトカインレベル（ＩＬ８、ＴＮＦα、ＩＬ６およびＩＬ−１β）を、抗体に基づく検出（Ｍｅｓｏ−ＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙｐｌａｔｆｏｒｍ)を用いて測定した。合計サイトカイン応答は、ビヒクル処理マウスで見られた応答と比較した、測定された４種のサイトカインの平均応答として計算し、図３に平均±平均の標準誤差として示す（ｎ＝８ラット／群）。

ｉｎｖｉｖｏアッセイ（ＩＩ）
リン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルを２ｍｇ／ｋｇの２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エタノールに相当する用量で一連の試験動物に経口投与した。ラット（ｎ＝２）およびイヌ（ｎ＝３）にはリン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルを投与し、ミニブタ（雄ゲッティンゲンミニブタ（ｎ＝３））にはリン酸２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル二ナトリウムを投与した。投与後０〜２４時間（イヌでは２５時間）の間隔をおいて各試験動物から血液サンプルを採取した。各サンプルの２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エタノール濃度をＬＣ／ＭＳにより求めた。リン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルまたはリン酸２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル二ナトリウムの経口投与後の、各試験種の２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エタノールの平均血中濃度を図４に示す。

リン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルの半減期（Ｔ_１／２）は、ラットでは１５分、イヌでは５分であると決定された。リン酸２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル二ナトリウムの半減期（Ｔ_１／２）は、ミニブタでは２６分であると決定された。

医薬組成物
実施例Ａ
錠剤は常法を用いて作製され、次のように処方される。
成分１錠当たりの量
化合物５ｍｇ
微晶質セルロース１００ｍｇ
ラクトース１００ｍｇ
グリコール酸ナトリウムデンプン３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
総量２３７ｍｇ

実施例Ｂ
カプセル剤は常法を用いて作製され、次のように処方される。
成分１錠当たりの量
化合物１５ｍｇ
乾燥デンプン１７８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
総量１９５ｍｇ

Claims

式（Ｉ）の化合物またはその塩：

［式中、
Ｘは、

からなる群から選択され；
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、もしくは−ＣＨ_２ＯＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであるか；
またはＲ^１ａおよびＲ^１ｂは一緒に−（ＣＨ_２）_２−もしくは−（ＣＨ_２）_３−を表し；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、およびＲ^３ｂはそれぞれ独立に、Ｈもしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されていてもよく；
またはＲ^２ａおよびＲ^２ｂは一緒に−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２−、もしくは−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２−を表すか；
またはＲ^３ａおよびＲ^３ｂは一緒に−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２−、もしくは−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２−を表すか；
またはＲ^２ｂおよびＲ^３ｂは一緒に−（ＣＨ_２）_２−もしくは−（ＣＨ_２）_３−を表し；
Ｒ^４は、−ＯＨまたは−ＮＨ_２であり；
Ｒ^５は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＲ^６Ｒ^７、または５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、−ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＮＨ_２、または−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換され、ここで、前記−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルの（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基は、−ＮＨ_２で置換されていてもよく、かつ、前記５員または６員ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、オキソ、または付加的な５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルで、独立に１回または２回、置換されていてもよく；かつ
Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである］。
Ｘが

であり、かつ、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂがそれぞれ独立にＨまたはメチルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
Ｘが

であり、かつ、Ｒ^５が−ＮＨ_２により置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
リン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルである化合物またはその塩。
リン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルである化合物もしくはその塩、またはその水和物。
リン酸２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル二ナトリウムである、請求項４に記載の化合物またはその塩。
リン酸水素カルシウム（Ｉ）２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル三水和物である、請求項５に記載の化合物またはその塩。
リン酸二水素２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル塩酸塩一水和物である、請求項５に記載の化合物またはその塩。
２−アミノ−３−メチルブタン酸（Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルである化合物またはその塩。
２−アミノ−３−メチルブタン酸（Ｒ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルである化合物またはその塩。
２−アミノ−３−メチルペンタン酸（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチルである化合物またはその塩。
前記塩が薬学上許容可能な塩である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
請求項１２に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効な量の、請求項１２に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、方法。
療法において使用するための、請求項１２に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患の治療において使用するための、請求項１２に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１２に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
前記疾患または障害が、ブドウ膜炎、インターロイキン−１変換酵素関連発熱症候群、皮膚炎、急性肺傷害、２型真性糖尿病、関節炎、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、早期発症炎症性腸疾患、腸管外炎症性腸疾患、臓器移植における虚血性再潅流傷害の予防、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、喘息、移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、類肉腫症、ブラウ症候群／早期発症類肉腫症、ウェゲナー肉芽腫症、および間質性肺疾患から選択される、請求項１４に記載の方法。