KR0157076B1 - 신규의 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

신규의 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법

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KR0157076B1 KR1019940019998A KR19940019998A KR0157076B1 KR 0157076 B1 KR0157076 B1 KR 0157076B1 KR 1019940019998 A KR1019940019998 A KR 1019940019998A KR 19940019998 A KR19940019998 A KR 19940019998A KR 0157076 B1 KR0157076 B1 KR 0157076B1
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Abstract

본 발명은 위산분비 억제효과가 우수한 하기 일반식(I)로 표시되는 신규의 피리미딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기에서 A는 일반식(II-1)의 1-치환-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일 또는 일반식(II-2)의 7-치환-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일이다. 또한 R6는 수소 또는 C1-3알킬이고 R3는 수소 또는 할로겐이며, R4,R5는 서로 동일하거나 상이한 것으로서 각각 수소, C1-3알킬, 또는 함께 고리를 이루어 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성할 수 있다.

Description

신규의 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법
본 발명은 피리미딘 유도체에 관한 것으로, 더 상세하게는 위산분비 억제효과가 우수한 하기 일반식(I)로 표시되는 신규의 피리미딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기에서 A는 일반식(II-1)의 1-치환-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일 또는 일반식(II-2)의 7-치환-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일이다. 또한 R1,R2,R6는 수소 또는 C1-3알킬이고, R3는 수소 또는 할로겐이며, R4,R5는 서로 동일하거나 상이한 것으로서 각각 수소, C1-3알킬, 또는 함께 고리를 이루어 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성할 수 있다.
위장관 궤양치료를 위해서 사용되고 있는 종래의 약물로는 제산제, 항콜린 약물, 위벽세포보호약물, H2 수용체길항제 및 프로톤펌프저해제가 공지되어 사용되고 있다. 최근 프로톤펌프저해제인 오메프라졸(Omeprazol)이 임상에 소개되어 위십이지장궤양 환자의 치료에 유용하게 사용되기 시작하면서 독특한 작용기전을 바탕으로 다양한 연구가 진행되고 있다.
그러나 오메프라졸의 프로톤펌프저해작용이 비가역적인 작용기전임에 따라 부작용유발 가능성에 대한 문제점이 지적됨으로써, 가역적인 프로톤펌프저해제를 개발하려는 시도가 활발히 행해지고 있다. 예를들면, 가역적인 프로톤펌프억제제로서 퀴나졸린 유도체가 유럽특허 제322133호 및 유럽특허 제404322호에 공지된 바 있으며, 이외에 퀴놀린 유도체(유럽특허 제259174호) 및 피리미딘 유도체(국제특허 제9118887호)가 공지된 바 있다.
이에 본 발명자들은 가역적인 프로톤펌프저해제를 개발하고자 예의 연구를 거듭한 결과 피리미딘핵의 2위치에 치환된 테트라히드로이소퀴놀린기 또는 치환된 테트라히드로티에노피리딘기를 함유하는 본 발명의 화합물이 프로톤펌프 억제효과가 뛰어남은 물론, 가역적인 프로톤펌프억제 효과의 작용기전을 갖는다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규의 피리미딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 목적은 그러한 화합물을 주성분으로 하는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 포함한다.
이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 신규의 피리미딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것을 포함한다.
상기에서 A는 일반식(II-1)의 1-치환-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일 또는 일반식(II-2)의 7-치환-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일이다. 또한 R1,R2,R6는 수소 또는 C1-3알킬이고 R3는 수소 또는 할로겐이며, R4,R5는 서로 동일하거나 상이한 것으로서 각각 수소, C1-3알킬, 또는 함께 고리를 이루어 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성할 수 있다.
특히, R1,R2,R6가 수소 또는 메틸이고, R3가 수소 또는 플루오로이며, R4,R5가 서로 동일하거나 상이한 것으로 각각 수소, C1-3알킬, 또는 함께 고리를 이루어 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 피리미딘 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 발명의 화합물중에서보다 우수한 프로톤펌프 억제효과를 갖는다.
본 발명의 화합물중 R6의 치환기에 따라 이들이 결합되어 있는 탄소원자는 비대칭 중심이 된다. 이러한 화합물은 거울상 이성질체이며, 일반식(I)로 표시되는 본 발명의 화합물은 이들 화합물 각각의 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물도 포함한다.
일반식(I)로 표시되는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 무독성 염에는 무기산염, 유기산염등이 포함될 수 있으며, 이를 예시하면 다음과 같다.: 염산, 말레인산, 황산(sulfate), 인산(phosphate), 메실렌산(mesylate), 질산(nitrate), 주석산(tartrate,), 퓨말산(fumarate), 구연산(citrate), 아세트산(acetate). 이외에도 항궤양제 기술분야에서 통상적으로 사용되고 있는 산부가염등을 포함한다. 이들 산부가염들은 통상의 기술에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 하기 일반식(I)로 표시되는 피리미딘 유도체를 제공하는 것을 포함한다.
일반식(III)에서 A, R4, 및 R5는 상기의 정의와 동일하다.
본 발명은 상기 일반식(I)로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하는 것을 포함한다. 일반식(I)로 표시되는 본 발명의 화합물은 다음에 기재된 제조방법으로 제조할 수 있다.
여기서 A,R1,R2,R3,R4,R5,R6는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 제조 반응식에서, 일반식(IV)의 화합물은 공지의 제조방법(J. Heteroycdic. Chem., 28, 231 (1991) 또는 Org. Synth., Coll. Vol. 638)을 응용하여 용이하게 제조할 수 있으며, 일반식(VI-1) 및 일반식(VI-2)의 화합물은 공지의 방법(유럽특허 제230871호)에 따라 제조할 수 있다.
상기와 같이 일반식(IV)의 화합물을 적당한 용매하에서 4위치만 선택적으로 가수분해하여 일반식(V)의 화합물을 제조하고 적당한 용매 및 염기하에서 일반식(VI-1) 또는 (VI-2)의 화합물을 반응시켜 일반식(VII)의 화합물을 제조한 다음 4위치를 클로로화(Chlorination)시켜 신규물질인 일반식(III)의 화합물을 제조하고, 일반식(VIII)의 화합물을 가하여 적당한 용매하에서 반응시키면 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
일반식(IV)의 화합물을 4위치만 선택적으로 가수분해하기 위하여는 적당한 용매하에서 가성소다 수용액을 가하여 반응시키면 용이하게 가수분해할 수 있으며, 이때 사용가능한 용매로는 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란등이 바람직하다.
일반식(V)의 화합물과 일반식(VI-1) 또는 일반식(VI-2)의 화합물을 반응시키기 위한 용매로는 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드등이 바람직하며, 실온에서 부터 150℃ 사이에서 1-24 시간동안 반응시키는 것이 바람직하다. 염기로는 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘등이 바람직하다.
일반식(III)의 화합물은 일반식 (VII)의 화합물에 포스포로스옥시클로라이드 등의 클로로화물(Chlorinaiting agent)을 반응시켜 제조할 수 있으며, 여기에 일반식(VIII)의 화합물을 가하여 적당한 용매하에서 반응시키면 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 일반식(III)의 화합물과 일반식(VI)의 화합물을 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 용매로는 디메틸포름아미르, 파라디옥산, 디메틸설폭사이드 등이 바람직하며, 80-140℃ 사이에서 2-5시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다.
또한 본 발명은 일반식(I)로 표시되는 본 발명의 화합물을 주성분으로 하는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 포함한다. 일반식(I)로 표시되는 본 발명의 화합물은 공지되어 있는 제약용 담체나 부형제와 함께 약제조성물을 형성할 수 있으며, 이는 공지의 방법으로 제제화될수있다. 또한 본 발명의 화합물은 유성 또는 수성 매질에서 현탁제 또는 유화제의 형태로 제제화할 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁화제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 무균, 발열 물질이 제거된 물로 사용전에 재조성하는 건조 분말의 형태가 될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 위장관궤양을 가진 인간 및 동물의 체중 1kg 당 0.1-500mg/day, 더 바람직하게는 1-100-mg/day,을 경구 및 복강투여 할 수 있으며, 단위투여량 형태 또는 다용량용기에 들어 있을수 있다.
이하 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다. 그러나, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
참조예 1. 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
참조예 1-1. 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계1. N-(2-페닐에틸)아세트아마이드의 제조
페네틸아민(252ml, 2.0mol)과 트리에틸아민(280ml, 2.0mol)을 디클로로메탄(2ℓ)에 녹인 후 아세틸 클로라이드(138ml, 2.0mol)를 0℃이하로 유지하면서 서서히 적가하고 실온에서 10분동안 교반시킨 후, 반응액을 물로 세척한 다음 무수마그네슘 설페이트로 건조한 후 감압농축시켜 백색고체의 표제화합물 284.6g을 제조하였다.
단계2. 1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린의 제조
단계1.에서 제조한 화합물(168.6g, 1.03mol)을 폴리포스포릭산(1680g)에 가한 다음 교반하면서 160℃에서 1.5시간동안 반응시킨 후, 반응액을 얼음물에 부은 다음 암모니아수로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 마그네슘 설페이트로 건조한 다음 감압농축하여 얻은 잔사를 진공증류하여 유상의 표제화합물 129.6g을 제조하였다.
단계3. 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
소디움 보로하이드라이드(35.2g, 0.92mmol)을 에탄올(1.5ℓ)에 현탁시킨후, 단계2에서 제조한 화합물(129.6g, 0.89mol)을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반 시킨 다음, 반응액의 온도를 5℃이하로 냉각한 후 묽은염산으로 산석시킨 다음 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 만든 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 무수망초로 건조한후 감압농축시켜 123.4g의 유상의 표제화합물을 제조하였다.
참조예 1-2. (R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계1. (R)-1-메틸-4-메틸티오-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온의 제조
(R)-1-페닐에틸아민(27.85ml, 0.21mol)과 트리에틸아민(30ml, 0.21mol)을 디클로로메탄(200ml)에 녹인후 0℃로 냉각한 다음 α -클로로-α -(메틸티오)-아세틸클로라이드(37.8g, 0.21mol)을 0℃에서 적가한후 실온에서 30분 동안 교반한 다음 틴(IV) 클로라이드를 가한 후 30분동안 실온에서 교반했다. 반응액을 얼음물에 가한후 물로 세척한 다음 유기층을 탈수, 농축시켜 고체의 표제화합물 32.5g을 제조하였다.
단계2. (R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온의 제조
라니-니켈(150g)을 에탄올(300ml)에 현탁시킨 후 단계1.에서 제조한 화합물(32.5g, 0.16mol)을 가한 후 3일 동안 실온에서 교반시켰다. 라니-니켈을 여과하여 제거한 다음 여액을 농축시켜 200g의 고체의 표제화합물을 제조하였다.
단계3. (R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계2.에서 제조한 화합물(20.0g, 124mmol)과 테트라히드로퓨란(50ml)의 혼합용액을 환류시키면서 보란-디메틸 설파이드를 적가한 후 1시간동알 가열환류반응 시킨 다음, 실온으로 냉각한 후 반응액에 6N-HCl(20ml)을 가하여 잔류 보란-디메틸 설파이드를 파기한 다음, 10%-NaOH를 가하여 중화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출액을 탈수, 농축시켜 17.6g의 유상의 표제화합물을 제조하였다.
참조예 1-3. (S)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
(S)-1-페닐에틸아민(25.6ml, 0.20mol)과 α -클로로-α -(메틸티오)-아세틸 클로라이드(34.8g, 0.22mol)를 출발물질로 사용하여 참조예 1-2.와 동일한 방법으로 반응시켜 17g의 유상의 표제화합물을 제조하였다.
참조예 2. 7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘의 제조
단계 1. 2-(3-티에닐)클로로에탄의 제조
2-(3-티에닐)에탄올(22.4ml, 0.2mol)과 클로로포름(60ml)의 혼합용액에 티오닐 클로라이드(17ml, 0.23mol)를 10℃ 이하의 온도에서 적가한 후 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 반응액을 감압, 농축하여 얻은 잔류물을 진공증류하여 24g의 표제화합물을 얻었다.
수율 : 81.5%
단계 2. 7-메틸-6,7-디히드로티에노[2,3-c]피리딘의 제조
단계 1에서 제조한2-(3-티에닐)클로로에탄(20g, 0.136mol)과 무수 아세토니트릴(350ml)의 혼합용액에 틴(IV) 클로라이드(20ml, 0.17mol)를 실온에서 가한 후 16시간동안 환류시킨 다음 냉각한 후 물을 가하여 남은 틴 클로라이드를 파괴시킨 다음 디클로로메탄으로 세척했다. 물층을 분리하여 빙냉하에 탄산칼륨 수용액을 가하여 염기성으로 만든 다음 디클로로메탄으로 추출한 후 탈수, 농축하여 10.56g의 표제화합물을 얻었다.
수율 : 51%
단계 3. 7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘의 제조
단계 2에서 제조한 7-메틸-6,7-디히드로티에노[2,3-c]피리딘(10.5g, 69.4mmol)과 에탄올(100ml)의 혼합용액에 소디움 보로히드리드(4.4g, 116mmol)를 실온에서 소량씩 나누어 가한 다음 1시간동안 교반한후 반응액에 물을 가한 다음 디클로로메탄을 사용하여 추출했다. 디클로로메탄층을 분리하여 탈수, 농축하여 10.34g의 표제화합물을 얻었다.
수율 : 97%
참조예 3. 2,4-디클로로-6-에틸피리미딘의 제조
단계 1. 2-머캅토-6-에틸피리미딘-4-온의 제조
소디움 메톡시드(24g, 0.44mol)와 에탄올(180ml)의 혼합용액에 티오우레아(15.22g, 0.2mol)와 메틸 프로피오닐아세테이트(25.1ml, 0.2mol)를 가한 다음 메탄올을 서서히 증류하여 완전히 제거한 후 물(200ml)을 가하여 30분 동안 환류시켰다. 반응액에 활성탄을 가하여 5분 동안 교반시킨 다음 여과하여 여액을 실온으로 냉각한후 빙초산을 가하여 산석한 후 생성된 고체를 여과, 건조하여 29g의 표제화합물을 얻었다.
수율 : 93%
단계 2. 2,4-디히드록시-6-에틸피리미딘의 제조
단계 1에서 합성한 2-머캅토-6-에틸피리미딘-4-온(29g, 0.186mol)과 클로로아세트산(33.3g, 0.352mol) 및 물(400ml) 혼합용액을 14시간동안 환류시킨 후 실온으로 냉각한 다음 진한 염산(95ml)을 가하여 하루동안 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각한 다음 감압농축하여 생성된 잔류물에 물(500ml)을 가한 다음 2시간 동안교반한후 여과, 건조하여 11.16g의 표제화합물을 얻었다.
수율 : 43%
단계 3. 2,4-디클로로-6-에틸피리미딘의 제조
단계 2에서 합성한 2,4-디히드록시-6-에틸피리미딘(11.12g, 79.3mmol)과 포스포로스 옥시클로라이드(43ml) 및 N,N-디메틸아닐린(6.6ml)의 혼합용액을 6시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각한 다음 디클로로메탄으로 희석했다. 희석액을 얼음물에 l0℃를 넘지 않도록 서서히 가한후 디클로로메탄으로 추출한 다음 탈수, 농축하여 유상의 표제화합물 13.10g을 얻었다.
수율 : 93.3%
참조예 4. 2,4-디클로로-6-프로필피리미딘의 제조
소디움 메톡시드(24g, 0.44mol), 티오우레아(15.22g, 0.2mol), 에틸 부티릴아세테이트(31.6ml, 0.2mol) 및 에탄올(180ml)을 출발물질로 사용하여 참조예 3과 같은 방법으로 반응시켜 유상의 표제화합물 10.5g을 얻었다.
참조예 5. 2,4-디클로로-5-메틸-6-에틸피리미딘의 제조
소디움 메톡시드(24g, 0.44mol), 티오우레아(15.22g, 0.2mol), 에틸 2-프로피오닐프로피오네이트(31.6ml, 0.2mol) 및 에탄올(180ml)을 출발물질로 사용하여 참조예 3과 같은 방법으로 반응시켜 유상의 표제화합물 16.5g을 얻었다.
[실시예 1]
6-메틸-4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘·하이드로클로리드의 제조
단계 1. 6-메틸-2-클로로-4-히드록시피리미딘의 제조
6-메틸-2,4-디클로로피리미딘(25g, 0.153mol)과 테티라히드로퓨란(170ml)의 혼합 용액에 1N-가성소다 수용액(420ml)을 가한 후 실온에서 48시간 동안 교반한 다음 반응액을 에틸 에테르를 사용하여 세척하여 불순물을 제거한 후 염산을 사용하여 산석시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 건조한 다음 감압농축하여 생성된 고체를 여과하여 황색고체인 13.5g의 표제화합물을 제조하였다.
수율 : 66.7%
단계 2. 6-메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-히드록시 피리미딘의 제조
단계 1에서 제조한 6-메틸-2-클로로-4-히드록시피리미딘(6g, 37.5mmol), 참조예 1-1에서 제조한 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(11.6g, 78.8mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(30ml)의 혼합용액을 120℃ 에서 2시간 동안 교반시킨 다음 냉각하여 생성된 고체를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합용액에 녹인다. 불용물질을 여과하여 제거한 다음 여액을 물로 수회 세척한 후 탈수, 농축하여 생성된 고체를 여과하여 7.1g의 표제화합물을 제조하였다.
수율 : 74.1%
단계 3. 6-메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로피리미딘의 제조
상기 단계 2에서 제조한 6-메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-히드록시피리미딘(7.0g, 27.4mmol), 포스포로스 옥시클로리드(30ml) 및 N,N-디메틸아닐린(2.3ml)의 혼합용액을 90℃에서 2시간동안 교반시킨 후 반응액을 냉각한 다음 얼음물에 서서히 가한 후 중조를 사용하여 염기성으로 만든 후 에틸 에테르로 추출한다. 추출액을 탈수, 농축하여 4.5g의 표제화합물을 제조하였다.
수율 : 60 %
단계 4. 6-메틸-4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘하이드로클로라이드의 제조
6-메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로피리미딘(1.5g, 5.5mmol)과 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 2-메틸-4-플루오로아닐린(1.1ml, 10.2mmol)을 가한 후 110-120℃ 사이의 온도에서 3시간동안 교반시킨 다음 반응액을 실온으로 냉각한 후 디클로로메탄으로 희석한 후 물로 세척한다. 디클로로메탄층을 분리한 후 가성소다 수용액을 가하여 염기성으로 만든 다음 물로 세척후 탈수농축하여 얻은 잔유물을 실리카겔칼럼으로 분리정제하여 얻은 잔유물을 에틸에테르에 녹인다음 염산을 가하여 생성된 고체를 여과하여 0.9g의 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 2]
6-메틸-4-(4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘하이드로클로라이드의 제조
6-메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로피리미딘(1.5g, 5.5mmol)과 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 4-플루오로아닐린(0.8ml, 8.4mmol)을 가한 후 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 1.1g의 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 3]
6-메틸-4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일)피리미딘,하이드로클로라이드의 제조
단계 1. 6-메틸-2-(7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일)-4-히드록시피리미딘의 제조
실시예 1의 단계 1에서 제조한 6-메틸-2-클로로-4-히드록시피리미딘(6g, 37.5mmol), 참조예 2에서 제조한 7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일)피리미딘이소퀴놀린(12.07g, 78.75mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응시켜 6.9g의 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 70%
단계 2. 6-메틸-2-(7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일)-4-클로로피리미딘의 제조
상기 단계 1에서 제조한 6-메틸-2-(7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일)-4-히드록시피리미딘(6.5g, 24.9mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 반응시켜 4.59g의 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 65%
단계 3. 6-메틸-4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일)피리미딘·하이드로클로라이드의 제조
6-메틸-2-(7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일)-4-클로로피리미딘(0.5g, 1.8mmol), 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 2-메틸-4-플루오로아닐린(0.38ml, 3.42mmol)을 가한 후 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 0.35g의 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 4]
6-메틸-4-(4-플루오로페닐아미노)-2-(7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일)피리미딘·하이드로클로라이드의 제조
6-메틸-2-(7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일)-4-클로로피리미딘(0.5g, 1.8mmol), 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 4-플루오로아닐린(0.26ml, 2.74mmol)을 가한 후 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 0.30g의 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 5]
6-에틸-2-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘,·하이드로클로라이드의 제조
단계 1. 6-에틸-2-클로로-4-히드록시피리미딘의 제조
참조예 3에서 제조한 6-에틸-2,4-디클로로피리미딘(27.08g, 0.153mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계1과 같은 방법으로 반응시켜 14.6g의 표제화합물을 제조하였다.
수율 : 66.7%
단계 2. 6-에틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-히드록시피리미딘의 제조
상기 단계 1에서 제조한 6-에틸-2-클로로-4-히드록시피리미딘(7.0g, 37.5mmol), 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(11.04g, 75mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응시켜 8.1g의 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 80%
단계 3. 6-에틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로피리미딘의 제조
상기 단계 2에서 제조한 6-메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-히드록시피리미딘(8.0g, 29.7mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 반응시켜 4.9g의 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 57.3%
단계 4. 6-에틸-4-(2-메틸-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘하이드로클로라이드의 제조
6-에틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로피리미딘(0.2g, 7.0mmol), 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 2-메틸-4-플루오로아닐린(1.1ml, 10.2mmol)을 가한 후 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 1.1g의 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 6]
6-에틸-4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘하이드로클로라이드의 제조
단계 1. 6-에틸-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-히드록시피리미딘의 제조
실시예 3의 단계 1에서 제조한 6-에틸-2-클로로-4-히드록시피리미딘(7.0g, 37.5mmol), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(9.4g, 75mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응시켜 8.1g의 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 84.6%
단계 2. 6-에틸-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로피리미딘의 제조
단계 1에서 제조한 6-에틸-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-히드록시피리미딘(8.0g, 31.3mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 반응시켜 4.7g의 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 55%
단계 4. 6-에틸-4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘하이드로클로라이드의 제조
6-에틸-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로피리미딘의(0.40g, 1.46mmol)과 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 2-메틸-4-플루오로아닐린(0.35ml, 3.15mmol)을 가한 후 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 0.51g의 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 7]
6-에틸-4-(4-플루오로페닐아미노)-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘하이드로클로라이드의 제조
6-에틸-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로피리미딘(0.40g, 1.46mmol)과 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 4-플루오로아닐린(0.30ml, 3.17mmol)을 가한 후 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 0.44g의 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 8]
6-에틸-4-(N-메틸페닐아미노)-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘하이드로클로라이드의 제조
6-에틸-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로피리미딘(1.20g, 4,38mmol)과 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 N-메틸아닐린(0.10ml, 9.22mmol)을 가한 후 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 0.22g의 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 9]
5,6-디메틸-4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 하이드로클로라이드의 제조
단계 1. 5,6-디메틸-2,4-디클로로피리미딘의 제조
5,6-디메틸-2,4-디히드록시피리미딘의(72g, 0.51mol), 포스포로스 옥시클로리드(250ml) 및 N,N-디메틸아닐린(41ml)의 혼합용액을 3시간 동안 환류반응 시킨 후 반응액을 얼음물에 서서히 가한 다음 생성된 고체를 여과한 후 디클로로메탄을 사용하여 재결정화시켜 58.5g의 표제화합물을 제조하였다.
수율 : 64.7%
단계 2. 5,6-디메틸-2-클로로-4-히드록시피리미딘의 제조
상기 단계 1에서 제조한 5,6-디메틸-2,4-디클로로피리미딘(50.0g, 0.28mol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계1과 같은 방법으로 반응시켜 24.4g의 표제화합물을 제조하였다.
수율 : 55%
단계 3. 5,6-디메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-히드록시피리미딘의 제조
상기 단계 2에서 제조한 5,6-디메틸-2-클로로-4-히드록시피리미딘(6.0g, 37.5mmol), 참조예 1-1에서 제조한 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(11.7g, 79.5mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응시켜 7.6g의 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 75%
단계 4. 5,6-디메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로피리미딘의 제조
상기 단계 3에서 제조한 5,6-디메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-히드록시피리미딘(7.0g, 26mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 반응시켜 3.9g의 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 52%
단계 5. 5,6-디메틸-4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘·하이드로클로라이드의 제조
5,6-디메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로피리미딘(0.85g, 3.0mmol), 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 2-메틸-4-플루오로아닐린(0.7ml, 6.3mmol)을 가한 후 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 0.9g의 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 10]
(R)-5,6-디메틸-4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 하이드로클로라이드의 제조
단계 1. (R)-5,6-디메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-히드록시피리미딘의 제조
실시예 4에서 합성한 5,6-디메틸-2-클로로-4-히드록시피리미딘(6.0g, 37.8mmol), 참조예 1-2에서 제조한 (R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(11.7g, 79.5mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응시켜 7.0g의 표제화합물을 제조하였다.
수율 : 68.8%
단계 2. (R)-5,6-디메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로피리미딘의 제조
단계 1에서 제조한 (R)-5,6-메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-히드록시피리미딘(7.0g, 26mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 반응시켜 3.2g의 표제화합물을 제조하였다.
수율 : 42.8%
단계 3. (R)-5,6-디메틸-4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘·하이드로클로라이드의 제조
단계 2에서 제조한 (R)-5,6-디메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로피리미딘(1.0g, 3.5mmol), 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 2-메틸-4-플루오로아닐린(0.82ml, 7,35mmol)을 가한 후 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 1.2g의 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 11]
(S)-5,6-디메틸-4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 하이드로클로라이드의 제조
단계 1. (S)-5,6-디메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-히드록시피리미딘의 제조
실시예 4에서 합성한 5,6-디메틸-2-클로로-4-히드록시피리미딘(6.0g, 37.8mmol), 참조예 1-3에서 제조한 (S)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(11.7g, 79.5mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응시켜 6.6g의 표제화합물을 제조하였다.
수율 : 64.8%
단계 2. (S)-5,6-디메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로피리미딘의 제조
단계 1에서 제조한 (S)-5,6-디메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-히드록시피리미딘(7.0g, 26mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 반응시켜 3.5g의 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 46.8%
단계 3. (S)-5,6-디메틸-4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 하이드로클로라이드의 제조
단계 2에서 제조한 (S)-5,6-디메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로피리미딘(1.0g, 3.5mmol), 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 2-메틸-4-플루오로아닐린(0.82ml, 7.35mmol)을 가한 후 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 1.0g의 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 12]
5,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘하이드로클로라이드의 제조
5,6-디메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로피리미딘(0.85g, 3.0mmol), 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 4-플루오로아닐린(0.6ml, 6.3mmol)을 가한 후 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 0.62g의 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 13]
(R)-5,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 하이드로클로라이드의 제조
실시예 5의 단계 2에서 제조한 (R)-5,6-디메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로피리미딘(0.85g, 3.0mmol), 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 4-플루오로아닐린(0.6ml, 6.3mmol)을 가한 후 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 0.50g의 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 14]
(S)-5,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 하이드로클로라이드의 제조
실시예 6의 단계 2에서 제조한 (S)-5,6-디메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로피리미딘(0.85g, 3.0mmol), 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 4-플루오로아닐린(0.6ml, 6.3mmol)을 가한 후 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 0.55g의 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 15]
5,6-디메틸-4-(N-메틸페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 하이드로클로라이드의 제조
5,6-디메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로피리미딘(0.7g, 2.4mmol), 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 N-메틸아닐린(0.6ml, 5mmol)을 가한 후 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 0.45g의 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 16]
(R)-5,6-디메틸-4-(N-메틸페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘하이드로클로라이드의 제조
실시예 5의 단계 2에서 제조한 (R)-5,6-디메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-클로로피리미딘(0.7g, 2.4mmol), 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 N-메틸아닐린(0.6ml, 5mmol)을 가한 후 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 0.50g의 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 17]
(S)-5,6-디메틸-4-(N-메틸페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘하이드로클로라이드의 제조
실시예 6의 단계 2에서 제조한 (S)-5,6-디메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로피리미딘(0.7g, 2.4mmol), 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 N-메틸아닐린(0.6ml, 5mmol)을 가한 후 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 0.42g의 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 18]
5,6-디메틸-4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 하이드로클로라이드의 제조
단계 1. 5,6-디메틸-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-히드록시피리미딘 제조
실시예 9의 단계 2에서 제조한 5,6-디메틸-2-클로로-4-히드록시피리미딘(6.0g, 37.8mmol), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(10ml, 79.9mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응시켜 7.8g의 표제화합물을 제조하였다.
수율 : 81%
단계 2. 5,6-디메틸-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로피리미딘의 제조
단계 1에서 제조한 5,6-디메틸-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-히드록시피리미딘(7.0g, 26mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 반응시켜 4.1g의 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 57.6%
단계 3. 5,6-디메틸-4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 하이드로클로라이드의 제조
5,6-디메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로피리미딘(0.30g, 1.0mmol), 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 2-메틸-4-플루오로아닐린(0.3ml, 2.7mmol)을 가한 후 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 0.12g의 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 19]
5,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐아미노)-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘하이드로클로라이드의 제조
5,6-디메틸-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로피리미딘(0.33g, 1.2mmol), 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 4-플루오로아닐린(0.24ml, 2.5mmol)을 가한 후 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 0.31g의 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 20]
5,6-디메틸-4-(N-메틸페닐아미노)-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘하이드로클로라이드의 제조
5,6-디메틸-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로피리미딘(0.6g, 2.0mmol), 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 N-메틸아닐린(0.5ml, 4.2mmol)을 가한 후 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 0.28g의 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 21]
5,6-디메틸-4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일)피리미딘 하이드로클로라이드의 제조
단계 1. 5,6-디메틸-4-(7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일)-2-히드록시피리미딘 제조
실시예 9의 단계 2에서 제조한 5,6-디메틸-2-클로로-4-히드록시피리미딘(6.0g, 37.8mmol), 참조예 2에서 제조한 7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘(12.2g, 79.6mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응시켜 6.5g의 표제화합물을 제조하였다.
수율 : 62.4%
단계 2. 5,6-디메틸-4-(7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일)-2-클로로피리미딘의 제조
상기 단계 1에서 제조한 5,6-디메틸-2-(7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일)-4-히드록시피리미딘(6.0g, 21.8mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계3과 같은 방법으로 반응시켜 3.5g의 표제화합물을 제조하였다.
수율 54.6%
단계 3. 5,6-디메틸-4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일)피리미딘 하이드로클로라이드의 제조
5,6-디메틸-2-(7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일)-4-클로로피리미딘(0.4g, 1.4mmol), 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 2-메틸-4-플루오로아닐린(0.3ml, 3mmol)을 가한 후 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 0.14g의 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 22]
5,6-디메틸-2-(7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일)-4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘 하이드로클로라이드의 제조
5,6-디메틸-2-(7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일)-4-클로로피리미딘(0.4g, 1.4mmol), 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 4-플루오로아닐린(0.3ml, 3mmol)을 가한 후 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 0.15g의 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 23]
5,6-디메틸-4-(N-메틸페닐아미노)-2-(7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일)피리미딘 하이드로클로라이드의 제조
5,6-디메틸-2-(7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일)-4-클로로피리미딘(0.64g, 2mmol), 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 N-메틸아닐린(0.5ml, 4mmol)을 가한 후 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 0.16g의 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 24]
5-메틸-6-에틸-2-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘하이드로클로라이드의 제조
단계 1. 5-메틸-6-에틸-2-클로로-4-히드록시피리미딘의 제조
참조예 5에서 제조한 2,4-디클로로-5-메틸-6-에틸피리미딘(2.7g, 14.1mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 1와 같은 방법으로 반응시켜 1.8g의 표제화합물을 제조하였다.
수율 : 72%
단계 2. 5-메틸-6-에틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-히드록시피리미딘의 제조
단계 1에서 제조한 5-메틸-6-에틸-2-클로로-4-히드록시피리미딘(1.8g, 10.1mmol), 참조에 1-1에서 제조한 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(1.64g, 11.1mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응시켜 2.4g의 표제화합물을 제조하였다.
수율 : 84%
단계 3. 5-메틸-6-에틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로피리미딘의 제조
단계 2에서 제조한 5-메틸-6-메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-히드록시피리미딘(2.4g, 8.5mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 반응시켜 1.6g의 표제화합물을 제조하였다.
수율 : 62.4%
단계 4. 5-메틸-6-에틸-4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 하이드로클로라이드의 제조
5-메틸-6-에틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로피리미딘(0.6g, 2.0mmol), 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 2-메틸-4-플루오로아닐린(0.42ml, 3.8mmol)을 가한 후 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 0.35g의 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 25]
4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)시클로펜타[d]피리미딘하이드로클로라이드의 제조
단계 1. 2-아미노-4-히드록시시클로펜타[d]피리미딘의 제조
소디움 메톡시드(83.2g, 0.44mol)와 N,N-디메틸포름아미드(80ml)의 혼합용액에 2-에톡시카보닐 시클로펜타논(114ml, 0.77mol)을 N,N-디메틸포름아미드(40ml)에 녹인 용액을 0℃ 이하에서 서서히 가한다. 상기 반응액에 구아니딘염산염(81g, 0.85mol)을 메탄올(127ml)에 녹인 용액을 가한 다음 14시간 동안 환류시킨 후 진한 염산을 사용하여 중화시킨 다음 생성된 고체를 여과, 건조하여 20.69g의 표제화합물을 얻었다.
수율 : 18%
단계 2. 2,4-디히드록시시클로펜타[d]피리미딘의 제조
단계 1에서 합성한 2-아미노-4-히드록시시클로펜타[d]피리미딘(20.6g, 0.136mol)과 20% 염산(62ml)의 혼합용액에 아질산 나트륨(19.4g)을 물에 녹인 용액을 70℃를 유지하면서 4시간 동안에 걸쳐 서서히 가한 다음 0℃로 냉각하여 생성된 고체를 여과, 건조하여 15.43g의 표제화합물을 얻었다.
수율 : 74.6%
단계 3. 2,4-디클로로시클로펜타[d]피리미딘의 제조
단계 2에서 합성한 2,4-디히드록시시클로펜타[d]피리미딘(15.4g, 0.1mol)과 포스포로스옥시클로리드(49ml) 및 N,N-디메틸아닐린(8.0ml)의 혼합용액을 3시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각한 다음 디클로로메탄으로 희석한다. 희석액을 얼음속에 10℃를 넘지 않도록 서서히 가한 후 디클로메탄으로 추출한 다음 탈수, 농축하여 유상의 표제화합물 2.8g을 얻었다.
수율 : 15%
단계 4. 2-클로로-4-히드록시시클로펜타[d]피리미딘의 제조
단계 3에서 제조한 2,4-디클로로시클로펜타[d]피리미딘(2.7g, 14.3mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응시켜 1.7g의 표제화합물을 제조하였다.
수율 : 69.7%
단계 5. 2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-히드록시시클로펜타[d]피리미딘의 제조
단계 4에서 제조한 2-클로로-4-히드록시시클로펜타[d]피리미딘(1.7g, 10.0mmol)과 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(1.62g, 11.0mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응시켜 2.2g의 표제화합물을 제조하였다.
수율 : 78.2%
단계 6. 2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-클로로시클로펜타[d]피리미딘의 제조
단계 5에서 제조한 2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-히드록시시클로펜타[d]피리미딘(2.2g, 7.8mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 반응시켜 1.5g의 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 64%
단계 7. 4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)시클로펜타[d]피리미딘하이드로클로라이드의 제조
2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로시클로펜타[d]피리미딘(0.6g, 2.0mmol)과 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 2-메틸-4-플루오로아닐린(0.46ml, 4.2mmol)을 가한 후 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 0.10g의 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 26]
4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린 히드로클로리드의 제조
단계 1. 2,4-디히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린의 제조
2,4-디히드록시퀴나졸린(39.2g, 0.24mol), 플라티늄옥시드(4g) 및 트리플루오로아세트산(300mL)의 혼합용액에 수소를 가하여 2시간 동안 교반한 다음 플라티늄옥시드를 여과한후 여액을 감압하에 농축하여 생성된 잔류물을 물로 희석한 다음 1N-가성소다수용액을 사용하여 염기성으로 만든 다음 생성된 고체를 여과, 건조하면 13.76g의 표제화합물을 얻었다.
수율 : 34.5%
단계 2. 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린의 제조
단계 1에서 합성한 2,4-디히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린(6.8g, 40mmol)을 포스포로스 옥시클로리드(10mL) 및 N,N-디메틸아닐린(0.8mL)의 혼합용액에 현탁시킨 후 3시간 동안 환류시킨 다음 반응액을 얼음물에 서서히 적가하여 생성된 고체를 여과, 건조하여 6.5g의 표제화합물을 제조하였다.
수율 : 80%
단계 3. 2-클로로-4-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린의 제조
단계 2에서 제조한 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린(6.4g, 31.6mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계1과 같은 방법으로 반응시켜 4.2g의 표제화합물을 제조하였다.
수율 : 72%
단계 4. 2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린의 제조
단계 3에서 제조한 2-클로로-4-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린(2.0g, 10.8mmol), 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(3.3g, 22.4mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응시켜 1.1g의 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 34.5%
단계 5. 2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린의 제조
단계 4에서 제조한 2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린(1.1g, 3.7mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 반응시켜 0.7g의 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 60.3%
단계 6. 4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린 히드로클로라이드의 제조
2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린(0.35g, 1.1mmol)과 디메틸포름아미드(5ml)의 혼합용액에 4-플루오로-2-메틸아닐린(0.3ml, 2.7mmol)을 가한 후 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 0.15g의 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 27]
4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린 히드로클로라이드의 제조
단계 1. 2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린의 제조
실시예 26의 단계 3에서 제조한 2-클로로-4-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린(2.0g, 10.8mmol), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(2.8g, 22.4mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응시켜 0.8g의 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 26.3%
단계 2. 2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린의 제조
상기 단계 1에서 제조한 2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린(0.8g, 2.8mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 반응시켜 0.6g의 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 71.5%
단계 3. 4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린 히드로클로라이드의 제조
2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린(0.3g, 1.0mmol)과 디메틸포름아미드(5ml)의 혼합용액에 4-플루오로-2-메틸아닐린(0.3ml, 2.7mmol)을 가한 후 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 반응시켜 0.2g의 표제화합물을 제조하였다.
[시험예 1]
프로톤펌프(H+/K+ATPase) 활성억제효과
1-1 프로톤 펌프 효소원의 제조
뉴질랜드 화이트(Newzealand white)계 흰토끼를 치사시킨뒤 위를 적출하여 위내벽의 벽세포를 취한다음 0.25M슈크로스 완충액상에서 테프론 글라스호모게나이저로 세포를 균질화하였다. 이 균질액을 10,000g으로 30분간 원심분리하고 상층액을 다시 100,000g으로 1시간동안 초고속 원심분리(Beckman Ultracentrifuge 18-80 model sw28 Tirotor)하여 상층액을 버리고 침전된 잔사(pellet)를 pH 6.4의 50mM 트리스 염산완충용액에 현탁시킨후, 1ml씩 튜브에 분주하여 액체질소에 냉동저장하였다. 전과정은 4℃로 유지하여 실시하였다. 이 마이크로좀을 프로톤 펌프의 시험관내 효소반응 시험(in vitro enzyme reaction study)을 수행하는 효소원으로 사용하였다.
1-2 프로톤 펌프 활성측정
본 발명의 화합물에 대한 프로톤 펌프 활성 억제 효과는 시험관내 효소반응 시험(in vitro enzyme reaction study)으로 측정하였다. 즉 마그네슘이온(Mg++)으로 자극된 프로톤펌프 활성도를 음성대조군으로, 마그네슘이온(Mg++)과 칼륨이온(K+)으로 자극된 프로톤펌프 활성도를 양성대조군으로 하여 본 발명의 화합물에 대한 프로톤 펌프 억제 정도를 측정하였다. 비교약물로는 오메프라졸을 사용하였다.
시험관을 4개의 군으로 나누고, 제1군은 음성대조군(n=3), 제2군은 양성대조군(n=3), 제3군은 시험물질투여군(n=5x2), 제4군은 비교화합물 투여군(n=5x2) 으로 하였다. 여기서 3군과 4군은 실시예에서 제조한 화합물 및 비교물질인 오메프라졸을 각각 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시켜 5가지 농도로 제조하여 프로톤펌프활성 억제효과를 측정했다.
제1,2,3,4군에 각각4mM 마그네슘클로라이드100㎕와 시험예1-1에서 제조한 효소원100㎕을 각각 가하고, 각각 제1군을 제외한 제2,3,4군에 각각 50mM의 염화칼륨과 6mM의 암모늄크로라이드를 각각 50㎕를 가하였다. 제1군 및 제2군에는 디메틸설폭사이드를 10㎕씩 가하고, 실시예에서 제조한 화합물을 디메틸설폭사이드에 용해시켜 5개 농도로 제조한 용액을 10㎕씩 제3군의 농도별5개(각각2개)시험관소군 각각에 가했다. 또한 오메프라졸을 디메틸설폭사이드에 용해시켜 제조한 5가지 농도(37.6, 21.4, 12.1, 7.0, 4.0μ M)의 용액을 10㎕씩 4군의 농도별 5개 (각각2개) 시험관 소군 각각에 가한 다음 pH6.0의 40mM트리스.염산 완충용액을 가하여 1,2,3,4군의 전체부피를 40㎕로 맞추었다. 각각의 모든 반응성분의 제조는 역시 pH6.0의 40mM트리스.염산 완충용액을 이용하여 제조하였다. 상기와 같이 처리한 후, 각 군의 시험관을 37℃ 수욕상에서 30분간 전반응(preincubation)시킨 후, 6.6mM의 ATP용액을 100㎕씩 가하여 최종반응부피가 500㎕가 되도록 하였다. 37℃에서 30분간 반응시킨 뒤, 100㎕의 차가운 25% 트리클로로아세트산을 가하여 효소반응을 정지시키고, 유리되어 나오는 무기인을 자동 분석기(Express 550, Corning)로 정량했다. 제1군 및 제2군의 차이를 K+이온으로 자극된 프로톤펌프의 활성도로 하였고, 이 값을 기준으로 제3군 및 제4군의 각각의 농도에서 나타나는 프로톤펌프에 대한 활성도의 영향을 %값으로 계산하였다. 3군과 4군의 각 5개 농도가 프로톤펌프 활성도에 대하여 갖는 영향을 리치필드-윌콕슨(Litchfield-wilcoxon) 분석식(J. Pharmacol. Exp. Ther.(1949)96, 99)을 이용하여, 프로톤펌프 활성도를 50% 억제하는 시험물질과 비교물질의 농도(IC50)로 계산하였고, 제4군에 대한 제3군의 IC50의 비(ratio)를 표1에 나타내었다.
[시험예 2]
기초 위산분비 억제효과
(Shay's rat모델, Shay, H., et al.,(1945) Gastroenterology 5,43-61)
170±10g의 스프래그-돌리(Sprague-Dawley)계 랫트를 3개군으로 나누어(n=5) 24시간 물만 공급하면서 절식시킨후, 에테르로 마취한 다음 복강을 절개하여 유문부를 결찰하고, 제1군에는, 대조군으로써 30% 폴리에틸렌글리콜 400 수용액을 0.5㎖/200g으로 투여하고, 2군 및 3군에는 실시예에서 제조한 화합물 및 오메프라졸을 30% 폴리에틸렌글리콜 400수용액을 0.5ml/200g으로 투여하고, 2군 및 3군에는 실시예에서 제조한 화합물 및 오메프라졸을 30% 폴리에틸렌글리콜 400수용액에 각각 20mg/kg농도로 현탁시켜 십이지장에 주사(0.5㎖/200g) 하였다.
다시 복강을 봉합하고 5시간 경과후에 경추탈골법으로 치사시켜 위를 적출하여 위액을 받았다. 얻어진 위액을 1,000g로 20분간 원심분리하여 침전물을 제거한 뒤, 위액량과 산도(acidity)를 측정하였다. 상대용적율(Relative volume), 상대산농도율(Relative concentration) 및 상대위산분비율(Relative Acid Output)은 다음식에 의해 산출하였으며 그 결과는 표2에 나타내었다.
시험물질의 상대용적율 (식 I)
=(제1군 평균위액량 - 제2군 평균위액량) / (제1군 평균위액량 - 제3군 평균위액량)
시험물질의 상대 산농도율(식 II)
=(제1군 평균산도 - 제2군 평균산도) / (제1군 평균산도 - 제3군 평균산도)
시험물질의 상대 총위산분비율 (식 III)
=(제1군 총위산분비량 - 제2군 총위산분비량) / (제1군 총위산분비량 - 제3군 총위산분비량)
[시험예 3]
가역성 시험
3-1 위장관 소포(Gastric vesicle)의 조제
위장관소포(Gastric vesicle)는 Saccomani등의 방법(Saccomani, G. Sach, G. cha racterization of gastric mucosal membranes, VIII. The localization of peptides by iodination and phosphorylation. J. Biol. Chem,.250:4802-4809, 1975)에 따라 돼지의 위에서 분리 제조하였다. 제조한 위소포는 동결건조하여 동결건조-소포(Lyophilized vesicle)로 하였으며, -70℃에 보관하였다. 단백질의 정량은 Lowry 방법에 따라 하였고, 기준물질로서 소혈청알부민(bovine serum albumin)을 사용하였다.(Lowry, O.H., Rosebrough, N.J. and Randall, R.J. protein measurement with the folin phenol reagent.J. Biol. Chem. 193,265-275,1951.)
3-2. 억제의 가역성
본 발명의 화합물이 프로톤펌프 활성에 대한 억제 메카니즘은 Dilution Washout 방법(D.J. keelig, R.C. Malcolm, S.M. Laing, R.J. Ife SKF96067 is a reversible, lumenally acting inhibitor of the gastric (H+/K+)-ATPase, Biochemical Phamacol., 42(1)123-130,1991)을 사용하여 시험하였다.
즉, 시험관을 희석하지 않는 군과 희석하여 가역성을 평가하는 군으로 구분하고 두군은 각각 네개의 소군으로 분리했다. 희석군및 비희석군의 제1소군, 제2소군에는 90㎖의 5mM피페스/트리스완충용액과 10㎖의 DMSO를 넣고 제3소군과 제4소군에는 90㎖의 5mM피페스/트리스환충용액과 10μM의 실시예 19에서 제조한 화합물을 10㎕ 첨가하고 모든군에 시험예 4-1에서 제조한 동결건조·소포(Lyophilized veside)를 100㎍ protein/ml의 농도로 조제하여 100㎕를 가하여 15분동안 37℃항온조에서 전반응(preincubation)을 시켰다. 15분후 비희석하지않은 군의 제1소군과 제3소군에는 2mM MgCl를 제2소군과 제4소군에는 2mM MgCl와 10mM KCl을 처리하고 네개 소군 모두에 3mM ATP를 첨가하여 최종 반응 부피를 500㎕로 조정한뒤, 30분동안 반응시켜(incubation) 희석하지 않은 상태에서의 실시예 19에서 제조한 화합물의(H ,K )-ATPase 활성억제 정도를 측정했다. 희석하는 군은 15분 전반응이 끝난후에 4개의 소군을 5mM피페스/트리스 완충용액으로 50배 희석하여 60분동안 4℃에서 80Ti 로터를 사용하여 54000rpm으로 초고속원심분리(Beckman Ultracentrifuge, model L8-80)를 한후에 상등액은 버리고 10ml의 5mM피페스/트리스 완충용액으로 washout 한뒤 잔사(pellet)를 전반응때의 부피와 동일하게 200㎕의 5mM피페스/트리스 완충용액으로 채우고 현탁한 다음 비희석군과 동일하게 각각의 소군에 2mM MgCl와 10mM KCl, 3mMATP를 처리하고 최종반응부피를 500㎕로 조정하여 37℃항온조에서 30분간 반응(incubation)시킨후 희석군의 (H ,K )-ATPase 활성 억제정도를 측정하였다. Dilution Washout 전후에 있어서 H /K -ATPase 활성억제의 정도는 다음 표3과 같다.
상기 표3에서 확인할 수 있는 바와 같이 시험물질은 Dilution Washout 전에 62%의 효소활성 억제를 나타내었으나 Dilution Washout 후에는 효소활성을 거의 억제하지 못하였으므로 가역적인 성질을 갖고 있음을 확인할 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 일반식(I)로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
    상기에서 A는 일반식 (II-1)의 1-치환-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일 또는 일반식(II-2)의 7-치환-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일이다. 또한 R1,R2,R6는 수소 또는 C1-3알킬이고, R3는 수소 또는 할로겐이며, R4,R5는 서로 동일하거나 상이한 것으로서 각각 수소, C1-3알킬, 또는 함께 고리를 이루어 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성할수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 6-메틸-4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘, 6-메틸-4-(4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘, 6-메틸-4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일)피리미딘, 6-메틸-4-(4-플루오로페닐아미노)-2-(7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일)피리미딘, 6-에틸-2-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘, 6-에틸-4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘, 6-에틸-4-(4-플루오로페닐아미노)-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘, 6-에틸-4-(N-메틸페닐아미노)-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘, 5,6-디메틸-4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘, (R)-5,6-디메틸-4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘, (S)-5,6-디메틸-4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘, 5,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘, (R)-5,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘, (S)-5,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘, 5,6-디메틸-4-(N-메틸페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘, (R)-5,6-디메틸-4-(N-메틸페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘, (S)-5,6-디메틸-4-(N-메틸페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘, 5,6-디메틸-4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘, 5,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐아미노)-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘, 5,6-디메틸-4-(N-메틸페닐아미노)-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘, 5,6-디메틸-4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일)피리미딘, 5,6-디메틸-2-(7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일)-4-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘, 5,6-디메틸-4-(N-메틸페닐아미노)-2-(7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일)피리미딘, 5-메틸-6-에틸-4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘, 4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)시클로펜타[d]피리미딘, 4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린, 및 4-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린으로 구성된 군으로 부터 선택된 것을 특징으로 하는 피리미딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 하기 일반식(III)으로 표시되는 피리미딘 유도체.
    상기에서 A는 일반식 (II-1)의 1-치환-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일 또는 일반식(II-2)의 7-치환-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일이다. 또한 R6는 수소 또는 C1-3알킬이고, R3는 수소 또는 할로겐이며, R4,R5는 서로 동일하거나 상이한 것으로서 각각 수소, C1-3알킬, 또는 함께 고리를 이루어 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성할 수 있다.
  4. 일반식(IV)의 화합물로부터 일반식(V)의 화합물을 제조하고, 일반식(V1-1) 또는 (V1-2)의 화합물을 반응시켜 일반식(VII)의 화합물을 제조한 후 일반식(III)의 화합물을 제조한 다음, 일반식(VIII)로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(I)로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    상기에서 A는 일반식 (II-1)의 1-치환-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일 또는 일반식(II-2)의 7-치환-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일이다. 또한 R6는 수소 또는 C1-3알킬이고, R3는 수소 또는 할로겐이며, R4,R5는 서로 동일하거나 상이한 것으로서 각각 수소, C1-3알킬, 또는 함께 고리를 이루어 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성할 수 있다.
  5. 하기 일반식(I)로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 주성분으로 함유하고 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한 것을 특징으로 하는 항궤양제 조성물.
    상기에서 A는 일반식 (II-1)의 1-치환-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일 또는 일반식(II-2)의 7-치환-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-일이다. 또한 R6는 수소 또는 C1-3알킬이고, R3는 수소 또는 할로겐이며, R4,R5는 서로 동일하거나 상이한 것으로서 각각 수소, C1-3알킬, 또는 함께 고리를 이루어 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성할 수 있다.
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