JP2022509869A - Ｈｉｖ療法に有用な化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)又は(III)の化合物、その塩、その医薬組成物、並びに治療及び予防の治療的方法に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2018年11月30日に出願された米国仮出願第62/773,563号(その開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる)に対する優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、化合物、医薬組成物、及びHIV、HBVに感染した又はがんを有する個体に関するその使用方法に関する。
配列表
本出願は、2010年11月12日にPatent-In 3.5を使用して作成され、PR66692_Seq_Listと題された、2KBのサイズの電子配列表(その内容及び配列は、参照により本明細書に組み込まれる)に列挙された配列を含む。
ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)感染症は、後天性免疫不全疾患(AIDS)の罹患を引き起こす。HIVの症例数は増加を続けており、現在世界中で推定3500万人を超える個体がHIV感染症に罹患している(例えば、http://www.sciencedirect.com/science/article /pii/S235230181630087X? via%3Dihub)。
現在、抗レトロウイルス薬を用いるウイルス複製の長期抑制が、HIV-1感染症治療の唯一の選択肢である。実際、米国食品医薬品局は、6種の異なる阻害剤分類にわたり25種の薬物を承認しており、それらは患者の生存率及び生活の質を大幅に高めることが示されている。しかし、望ましくない薬物-薬物相互作用; 薬物-食品相互作用; 療法に対する不遵守; 酵素標的の突然変異による薬物抵抗性; 及びHIV感染症によって引き起こされる免疫学的損傷に関連する炎症を含むが、これらに限定されないいくつかの問題のため、さらなる療法が依然として必要であると考えられている。
現在、ほとんど全てのHIV陽性患者は、高活性抗レトロウイルス療法(「HAART」)と称される抗レトロウイルス薬組み合わせの治療レジメンを用いて治療される。しかし、薬物抵抗性HIV-1変異体の急速な出現を回避するために、患者に対して異なる薬物の組み合わせを毎日投与しなければならないことが多いことから、HAART療法は、しばしば複雑である。患者生存率に対するHAARTの良好な効果にもかかわらず、薬物抵抗性は、依然として生じる可能性があり、生存率及び生活の質は、感染していない人と比較して正常化されない[Lohse Ann Intern Med 2007 146;87-95]。実際、心血管疾患、虚弱、及び神経認知障害などのいくつかの非AIDS病的状態及び死亡の発生率は、HAART抑制、HIV感染対象で増加している[Deeks Annu Rev Med 2011;62:141-155]。この非AIDS病的状態/死亡の発生率の増加は、HIV感染症及び残留HIV感染症によって引き起こされる免疫学的損傷に関連した全身性炎症の増加に関連して発生するか、又はそれによって潜在的に引き起こされる[Hunt J Infect Dis 2014][Byakagwa J Infect Dis 2014][Tenorio J Infect Dis 2014]。
現代の抗レトロウイルス療法(ART)は、HIV複製を効果的に抑制し、HIV感染者の健康転帰を改善する能力を有するが、個体内のHIVウイルスリザーバーを完全に排除することはできないと考えられている。HIVゲノムは、感染した個体におけるほとんどの免疫細胞内に潜伏したままであることができ、いつでも再活性化する可能性があり、ARTの中断後、ウイルス複製は、典型的には数週間以内に再開する。少数の個体では、このウイルスリザーバーのサイズは、大幅に低減されており、ARTの停止時に、ウイルス複製のぶり返しが遅延した[Henrich TJ J Infect Dis 2013][Henrich TJ Ann Intern Med 2014]。1つのケースでは、ウイルスリザーバーは、白血病の治療中に排除され、数年間の追跡期間中にウイルスのぶり返しは観察されなかった[Hutter G N Engl J Med 2009]。これらの例は、ウイルスリザーバーの低減又は排除が可能であり、ウイルスの寛解又は治癒につながる可能性があるという概念を示唆する。したがって、CRISPR/Cas9システムでのウイルスゲノムの切除を含む、直接的な分子手段によって、ウイルスリザーバーを排除する方法、又はART中に潜伏性リザーバーの再活性化を誘導して潜伏細胞を排除する方法が追求されてきた。潜伏性に感染した細胞をクリアランスされやすくするためは、潜伏性の逆転が必要であると考えられている。
SMACm(第2のミトコンドリア由来カスパーゼ活性化因子)模倣物は、近年、潜在的ながん治療として臨床試験に入った化合物の分類である。該薬物は、抗アポトーシスタンパク質として作用するアポトーシスタンパク質の細胞性阻害因子(cIAP)を枯渇させ且つ/又は阻害し、それにより、がん細胞の細胞死を促進する。cIAPの拮抗及び/又は枯渇はまた、非標準NF-kBシグナル伝達経路の活性化にもつながり、これはHIV発現を誘導し得、HIV感染細胞の排除を可能にし得る。さらに、SMAC模倣物は、抗アポトーシスタンパク質に拮抗することによって、HIV[Campbell Cell Host Microbe 2018]又はHBV[Ebert Proc Nat Acad Sci 2013]に感染した細胞の細胞死を選択的に促進し得る。
近年、細胞株モデルにおける潜伏性を逆転させる非標準NF-kB(ncNF-κB)経路の標的化が報告された。ncNF-κB経路は、典型的には、TNF受容体ファミリーメンバーのサブセットのライゲーションによって活性化される。定常状態において、TNF受容体関連因子2(TRAF2)、TRAF3、及びアポトーシスタンパク質-1の細胞性阻害因子(cIAP1)からなる、ユビキチンリガーゼ活性を有する多分子複合体は、ライゲーションしていない受容体の細胞質部分と会合し、NF-κB誘導キナーゼ(NIK)を構成的にユビキチン化及び分解する。受容体ライゲーションの際に、cIAP1は、TRAF3をユビキチン化し、且つ自己ユビキチン化し、TRAF3及びcIAP1のプロテアソーム分解を引き起こし、それにより、NIK蓄積を脱阻害する。NIKは構成的に活性であり、蓄積すると、κBキナーゼ-α(IKKα)ホモ二量体の阻害因子をリン酸化する。次いで、活性化されたIKKα/IKKαホモ二量体は、NFκB2の不活性p100形態をリン酸化し、Skp1-Cul1-F-ボックスユビキチンリガーゼ(SCFβTrCP)によるユビキチン化及びp100のプロテアソーム切断を引き起こし、活性p52サブユニットを放出する。p52はRelBと会合し、このヘテロ二量体が核中に転位して、κBプロモーター要素からの転写を駆動する。受容体ライゲーションに加えて、ncNF-κBは、アポトーシスカスケードのシグナル伝達中間体によって活性化することができる。ミトコンドリア膜からのカスパーゼの第2ミトコンドリア活性化因子(SMAC)の切断により、IAPタンパク質のバキュロウイルス中間反復(BIR)領域に特異的に結合するN-末端モチーフAla-Val-Pro-Ileが曝露される。cIAP1/2におけるそのようなBIR結合は、TRAF2:TRAF3:cIAP複合体のユビキチンリガーゼ活性を活性化し、cIAP1/2の自己ユビキチン化及び分解、NIK蓄積、並びにncNF-κB経路の活性化を誘導する。XIAP及びML-IAPのBIR領域にSMACを結合することは、腫瘍細胞において過剰発現されることが多いこれらの分子のカスパーゼ阻害活性に拮抗し、アポトーシスの増強をもたらす。したがって、SMACのAla-Val-Pro-Ileモチーフは、腫瘍学において著
しい注目の対象となっており、SMAC模倣物(SMACm)と称されるSMAC様活性を有するペプチド模倣物の分類の発見につながっている。SMACmはncNF-κB経路を強力に活性化し、非腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導せず、したがってHIV潜伏性を逆転させることが関心の対象である。例えば、Richard Dunham et.al., The SMAC Mimetic AZD5582 is a Potent HIV Latency Reversing Agent, bioRxiv, May. 2, 2018; doi: http://dx.doi.org/10.1101/312447を参照されたい。
米国特許第7,960,372号は、IAPの活性を阻害する二価のジアゾ二環式SMAC模倣物に関する。
一態様では、本発明は、式(I):
Figure 2022509869000001
 [式中、
R、R'、R''及びR'''は、独立して、H及びCH3から選択され;
X1及びX2は、独立して、O及びSからなる群から選択され;
Lは、以下:
Figure 2022509869000002
Figure 2022509869000003
Figure 2022509869000004
(式中、
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar12、Ar13、Ar14、Ar15、Ar16、Ar17、Ar18、Ar19、Ar21、Ar22、Ar23、Ar24、Ar25及びAr26は、それぞれ独立して、(C6-C14)アリールから選択され;
Alk、Alk2及びAlk3は、それぞれ独立して、以下:
Figure 2022509869000005
 から選択され;
R1は、C3-C6シクロアルキル又はC1-C6複素環であり;
R2は、-(CH2)a-、-(CH2)b-O--(CH2)c-、-(CH2)d-(C6-C14)アリール-(CH2)e-及び-(CH2)f-(C1-C6)ヘテロアリール-(CH2)g-からなる群から選択され;
R3は、-(CH2)h-; -(CH2)i-O--(CH2)j-、-(CH2)k-(C6-C14)アリール-(CH2)l-及び-(CH2)m'-(C1-C6)ヘテロアリール-(CH2)m''-からなる群から選択され;
R4は、C3-C6シクロアルキル、(C6-C14)アリール又は(CH2)n'-(C6-C14)アリール-(CH2)n''、(CH2)n'''-Alk-(CH2)n''''(式中、n'、n''、n'''及びn''''は、独立して、1～8から選択される)であり;
R5は、C3-C6シクロアルキルであり;
R6は、(CH2)z、
Figure 2022509869000006
 からなる群から選択され;
a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、m'、m''、n、p、q、r、s、t、u、v、x、y及びzは、それぞれ独立して、1～12から選択される)
からなる群から選択されるリンカーである]
による構造の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を提供する。
別の態様では、本発明は、式(Ia):
Figure 2022509869000007
 [式中、
R、R'、R''及びR'''は、独立して、H及びCH3から選択され;
X1及びX2は、独立して、O及びSからなる群から選択され;
Lは、以下:
Figure 2022509869000008
Figure 2022509869000009
(式中、
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar12、Ar13、Ar14、Ar15、Ar16、Ar17、Ar18、Ar19、Ar21、Ar22、Ar23、Ar24、Ar25及びAr26は、それぞれ独立して、(C6-C14)アリールから選択され;
Alk、Alk2及びAlk3は、それぞれ独立して、以下:
Figure 2022509869000010
 から選択され;
R1は、C3-C6シクロアルキル又はC1-C6複素環であり;
R2は、-(CH2)a-、-(CH2)b-O--(CH2)c-、-(CH2)d-(C6-C14)アリール-(CH2)e-及び-(CH2)f-(C1-C6)ヘテロアリール-(CH2)g-からなる群から選択され;
R3は、-(CH2)h-; -(CH2)i-O--(CH2)j-、-(CH2)k-(C6-C14)アリール-(CH2)l-及び-(CH2)m'-(C1-C6)ヘテロアリール-(CH2)m''-からなる群から選択され;
R4は、C3-C6シクロアルキル、(C6-C14)アリール又は(CH2)n'-(C6-C14)アリール-(CH2)n''、(CH2)n'''-Alk-(CH2)n''''(式中、n'、n''、n'''及びn''''は、独立して、1～8から選択される)であり;
R5は、C3-C6シクロアルキルであり;
R6は、(CH2)z、
Figure 2022509869000011
 からなる群から選択され;
a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、m'、m''、n、p、q、r、s、t、u、v、x、y及びzは、それぞれ独立して、1～12から選択される)
からなる群から選択されるリンカーである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体に関する。
別の態様では、本発明は、式(Ib):
Figure 2022509869000012
 [式中、
R、R'、R''及びR'''は、独立して、H及びCH3から選択され;
X1及びX2は、独立して、O及びSからなる群から選択され;
Lは、以下:
Figure 2022509869000013
Figure 2022509869000014
(式中、
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar12、Ar13、Ar14、Ar15、Ar16、Ar17、Ar18、Ar19、Ar21、Ar22、Ar23、Ar24、Ar25及びAr26は、それぞれ独立して、(C6-C14)アリールから選択され;
Alk、Alk2及びAlk3は、それぞれ独立して、以下:
Figure 2022509869000015
 から選択され;
R1は、C3-C6シクロアルキル又はC1-C6複素環であり;
R2は、-(CH2)a-、-(CH2)b-O--(CH2)c-、-(CH2)d-(C6-C14)アリール-(CH2)e-及び-(CH2)f-(C1-C6)ヘテロアリール-(CH2)g-からなる群から選択され;
R3は、-(CH2)h-; -(CH2)i-O--(CH2)j-、-(CH2)k-(C6-C14)アリール-(CH2)l-及び-(CH2)m'-(C1-C6)ヘテロアリール-(CH2)m''-からなる群から選択され;
R4は、C3-C6シクロアルキル、(C6-C14)アリール又は(CH2)n'-(C6-C14)アリール-(CH2)n''、(CH2)n'''-Alk-(CH2)n''''(式中、n'、n''、n'''及びn''''は、独立して、1～8から選択される)であり;
R5は、C3-C6シクロアルキルであり;
R6は、(CH2)z、
Figure 2022509869000016
 からなる群から選択され;
a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、m'、m''、n、p、q、r、s、t、u、v、x、y及びzは、それぞれ独立して、1～12から選択される)
からなる群から選択されるリンカーである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体に関する。
別の態様では、本発明は、式(II):
Figure 2022509869000017
 [式中、
R、R'、R''及びR'''は、独立して、H及びCH3から選択され;
X1及びX2は、独立して、O及びSからなる群から選択され;
L'は、式:
Figure 2022509869000018
 (式中、
Ar27及びAr28は、それぞれ独立して、C6-C14アリールから選択され、
R7は、
Figure 2022509869000019
 、C6アリール及び-(CH2)4-15-からなる群から選択され;
a'及びb'は、独立して、0～6から選択される)
のリンカーである]
によって表される化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式(III):
Figure 2022509869000020
 [式中、
R、R'、R''及びR'''は、独立して、H及びCH3から選択され;
X1及びX2は、独立して、O及びSからなる群から選択され;
L''は、式:
Figure 2022509869000021
 (式中、Ar29及びAr30は、独立して、C6-C10アリールから選択され、R8は、
Figure 2022509869000022
 、-(CH2)6-15-,'-及び-(CH2)d'-(C6-C10)アリール-(CH2)e'-(式中、d'及びe'は、独立して選択され、1～6に及ぶ)からなる群から選択される)
のリンカーである]
によって表される化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)による化合物若しくはその薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む、対象におけるHIV感染症を治療又は治癒する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む、HIV感染細胞を枯渇させる方法を提供する。
別の態様では、本発明は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及びHIVに対して活性な1つ以上の追加の薬剤を対象に投与するステップを含む、HIV感染細胞を枯渇させる方法を提供する。特定の態様では、HIVに対して活性なこれらの薬剤は、抗レトロウイルス剤、潜伏逆転剤、及びクリアランス療法のための薬剤からなる群から選択される。
これら及び他の態様は、本明細書に記載される本発明によって包含される。
図1は、式Iのいくつかの化合物のげっ歯類薬物動態(PK)データとSMACm AZD5582 PKデータとを比較するグラフである。
ここで、本開示の主題を以下により完全に説明する。しかし、本明細書に記載される本開示の主題の多くの変法及び他の実施形態は、上述の説明に提示された教示の利益を有する本開示の主題に関連する当業者に想起されるであろう。したがって、本開示の主題は開示された特定の実施形態に限定されるものではなく、変法及び他の実施形態は添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されるものであることが理解されるべきである。すなわち、本明細書に記載される主題は、全ての代替物、変法、及び均等物を包含する。組み込まれた文献、特許、及び同様の資料の1つ以上が、定義された用語、用語の用法、記載された技術などを含むがこれらに限定されない本出願と異なるか、又は矛盾する場合、本出願が優先する。別段定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、当技術分野の当業者により一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で引用した全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その全体において参照により組み込まれる。
プログラム細胞死の1つの型であるアポトーシスは、高等生物における恒常性の維持及び細胞数の調節において重要な役割を果たす。異常なアポトーシスは、自己免疫障害、中枢神経系の変性疾患、がん、及びウイルス感染症、例えばHIVをはじめとする、いくつかの疾患に関与している。アポトーシスタンパク質の阻害因子(IAP)のファミリーは、哺乳動物細胞におけるアポトーシス促進性シグナル伝達の抑制において鍵となる役割を果たす。第2のミトコンドリア由来カスパーゼ活性化因子から重要なテトラペプチド配列を模倣するSMACmは、IAPとそれらの機能的パートナーとの結合を破壊し、細胞におけるアポトーシス促進性刺激に対するアポトーシス応答を回復させることが示されている。2000年代初頭以来、特に腫瘍細胞での細胞死の促進における、より最近ではHIV潜伏性の逆転におけるIAPアンタゴニストとしてのSMAC模倣物の設計及び調製に多大な努力が集中されてきた。そのような調査は、SMAC模倣物が潜伏HIV細胞を選択的に枯渇させる潜在的な方法として、非標準NF-kB経路(ncNF-kB)の活性化を探究してきた。初期SMAC模倣物の例は、Sanford-Burnham Medical Research Instituteで研究者によって調製された単量体のSBI-0637142である。HIV枯渇試験において、SBI-0637142は、細胞株アッセイで強力であることが見出されたが、一次細胞におけるp100-p52変換又はHIV caRNA誘導で活性を示さなかった。多くの作業が、共有結合した単量体のSMAC模倣物である、二価の模倣物の開発にも向けられてきた。AstraZeneca社のAZD5582及びMedivir社のビリナパント(Birinapant)TL32711が、二量体のSMAC模倣物の例である。HIV潜伏逆転研究において、ビリナパント(Birinapant)TL32711はジャーカット、p100-p52変換、又はHIV caRNA誘導で強力ではなかった。逆に、AZD5582は、ジャーカットアッセイ実験、p100-p52変換研究、及びHIV及びCaRNA誘導を通して、休止CD4+ T細胞における細胞関連HIV RNA発現の増加を示した(Sampey et al. bioRxiv 312447)。しかし、AZD5582は耐性の問題を示す可能性もある。
Figure 2022509869000023
本明細書に開示されるのは、単一薬剤として、一次の修飾されていないヒト細胞においてncNF-kBを活性化し、HIV潜伏性を逆転させるのに十分に強力且つ有効であると考えられる二量体のSMACmであり、これはAZD5582などの他の二量体のSMACmと比較して標的外毒性が少なく、さらなる開発を考慮するのに好適なものとなる可能性がある。特に、本発明の二量体のSMACmは、ウイルス血症が標準療法により完全に抑制されているHIV感染ドナーからの刺激されていない休止一次CD4+ T細胞において、HIV RNA発現を誘導することができる。他のSMACm、具体的には最適化されていないリンカーを有する単量体分子又は二量体分子は、これらの細胞、持続感染の主要な潜伏性リザーバーにおいてこの効果を有するとは考えられていない。さらに、本発明の二量体のSMACmは、成功した進行中の抗ウイルス療法にもかかわらず一時的に現れる断続的な血漿ウイルス血症によって証明されるように、2つの動物モデル(SIV感染、抗レトロウイルス抑制アカゲザル及びHIV感染ART抑制ヒト化マウス)において潜伏性の臨床的に測定可能な逆転が可能である。
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明することを目的としたものであり、本発明の範囲を限定することが意図されるものではないことが理解されるべきである。本明細書及び以下の特許請求の範囲では、以下の意味を有するものと定義されるいくつかの用語について言及する。
本明細書で使用する場合、別段指定しない限り、「アルキル」は、1～14個の炭素原子、いくつかの実施形態では1～8個の炭素原子又は1～6個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「(Cx-Cy)アルキル」は、x～y個の炭素原子を有するアルキル基を指す。用語「アルキル」は、例えば、直鎖及び分岐鎖ヒドロカルビル基、例えば、メチル(CH3)、エチル(CH3CH2)、n-プロピル(CH3CH2CH2)、イソプロピル((CH3)2CH)、n-ブチル(CH3CH2CH2CH2)、イソブチル((CH3)2CHCH2)、sec-ブチル((CH3)(CH3CH2)CH)、t-ブチル((CH3)3C)、n-ペンチル(CH3CH2CH2CH2CH2)、及びネオペンチル((CH3)3CCH2)を含む。例えば、(C1-C12)アルキルの記載はまた、この基内の範囲、例えば、(C1-C6)アルキルも包含することに留意すべきである。
「アルキレン(Alkylene)」又は「アルキレン(alkylene)」は、1～10個の炭素原子、いくつかの実施形態では1～6個の炭素原子を有する二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「(CuCv)アルキレン」は、u～v個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基は、分岐鎖及び直鎖ヒドロカルビル基を含む。例えば、「(C1-C6)アルキレン」は、メチレン、エチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン、ジメチルエチレン、ペンチレンなどを含むことが意図される。したがって、用語「プロピレン」は、以下の構造:
Figure 2022509869000024
 によって例示することができる。同様に、用語「ジメチルブチレン」は、以下の3種の構造又はより多く:
Figure 2022509869000025
 、p、又は
Figure 2022509869000026
 のいずれかによって例示することができる。さらに、用語「(C1-C6)アルキレン」は、シクロプロピルメチレンなどの分岐鎖ヒドロカルビル基を含むことが意図され、これは以下の構造:
Figure 2022509869000027
 によって例示することができる。
「アルキニル」、又は「アルキン」は、少なくとも1個の三重結合を含有する直鎖一価炭化水素基又は分岐鎖一価炭化水素基を指す。用語「アルキニル」はまた、1個の三重結合及び1個の二重結合を有するヒドロカルビル基を含むことも意図される。例えば、(C2-C6)アルキニルは、エチニル、プロピニルなどを含むことが意図される。
「アリール」は、6～14個の炭素原子の芳香族基であって、環ヘテロ原子を有さず、単環(例えば、フェニル)又は複数の縮合した(縮合)環(例えば、ナフチル又はアントリル)を有する芳香族基を指す。環ヘテロ原子を有しない芳香環及び非芳香環を有する縮合、架橋及びスピロ環系をはじめとする多環系の場合、用語「アリール」又は「Ar」は、結合箇所が芳香族炭素原子におけるものである場合に当てはまる(例えば、5,6,7,8テトラヒドロナフタレン-2-イルは、結合箇所が芳香族フェニル環の2位におけるものであるアリール基である)。一実施形態では、好ましい二環式アリール系は、式:
Figure 2022509869000028
 によって表され得る。
明確さの目的のために、他の結合箇所、例えば、結合箇所が非芳香族炭素原子におけるものは、「Aryl」又は「Ar」によって包含される。
「シクロアルキル」は、3～14個の炭素原子の飽和又は部分飽和環状基であって、環ヘテロ原子を有さず、単環又は多環、例えば、縮合、架橋、及びスピロ環系を有する環状基を指す。環ヘテロ原子を有しない芳香環及び非芳香環を有する多環系の場合、用語「シクロアルキル」は、結合箇所が非芳香族炭素原子におけるものである場合に当てはまる(例えば、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-5-イル)。用語「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基、例えば、シクロヘキセニルを含む。シクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニルが挙げられる。ビシクロアルキル多環系を含むシクロアルキル基の例は、ビシクロヘキシル、ビシクロペンチル、ビシクロオクチルなどである。2種のそのようなビシクロアルキル多環構造を以下に例示し、名称を記載する:
Figure 2022509869000029
 ビシクロヘキシル、及び
Figure 2022509869000030
 ビシクロヘキシル。
「(Cu-Cv)シクロアルキル」は、u～v個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。
「スピロシクロアルキル」は、波線で印を付けた結合に結合しているここに示した基がスピロシクロアルキル基で置換されている以下の構造:
Figure 2022509869000031
 によって例示される通り、環状環構造中、又は2～9個の炭素原子を有するアルキレン基中の共通の炭素原子における2個の水素原子の置き換えによって形成される3～10員の環状置換基を指す。
「縮合シクロアルキル」は、ここに示したシクロアルキル基が、縮合シクロアルキル基で置換されている炭素原子に結合している波線で印を付けた結合を含有する以下の構造:
Figure 2022509869000032
 によって例示される通り、シクロアルキル環構造中の異なる炭素原子における2個の水素原子の置き換えにより形成される3～10員の環状置換基を指す。
「AUC」は、薬物投与後の時間に対する薬物の血漿濃度(濃度の対数ではない)のプロット下の面積を指す。
「EC50」は、最大半量の応答を与える薬物の濃度を指す。時には、EC50はまた、pEC50スケール(-logIC50)に変換され、より高い値は、指数関数的により大きい効力を示す。
「IC50」は、薬物の最大半量の阻害濃度を指す。時には、IC50はまた、pIC50スケール(-logIC50)に変換され、より高い値は、指数関数的により大きい効力を示す。
「ヘテロアリール」は、例えば、別段記載しない限り、1～14個の炭素原子(好ましくは1～12個の炭素原子、より好ましくは2～12個の炭素原子)、並びに酸素、窒素、及び硫黄から選択される1～6個のヘテロ原子(より好ましくは1～3個のヘテロ原子)の芳香族基を指し、単環(例えば、イミダゾリル)及び多環系(例えば、ベンゾイミダゾール-2-イル及びベンゾイミダゾール-6-イル)を含む。芳香環及び非芳香環を有する縮合、架橋及びスピロ環系をはじめとする多環系の場合、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の環ヘテロ原子があり、且つ結合箇所が芳香環の原子におけるものである場合に当てはまる(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル及び5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル)。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基の窒素及び/又は硫黄環原子(複数可)は、場合により酸化されて、Nオキシド(N→O)、スルフィニル、又はスルホニル部分をもたらす。炭素原子の数を示す接頭辞(例えば、Cx-Cy)は、ヘテロ原子の数を除いたヘテロアリール基の部分における炭素原子の総数を指す。この基にはx～yの間の全ての範囲も包含され、例えば、C1-C14はC2-C14、C2-C9などを包含する。より具体的には、用語ヘテロアリールは、限定するものではないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、プリニル、フタラジル、ナフチルピリジル(naphthylpryidyl)、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、インドリニル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノリジル、キナゾリル(quianazolyl)、キノキサリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピリダジニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フタルイミジル、及びテトラゾールを含む。一実施形態では、例えば、(C3-C9)ヘテロアリールスピロ環縮合系、より好ましくは(C4-C6)ヘテロアリールが存在する。
「複素環式」若しくは「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、例えば、別段記載しない限り、1～14個の炭素原子(好ましくは1～12個の炭素原子、より好ましくは2～12個の炭素原子)、及び窒素、硫黄、リン又は酸素から選択される1～6個のヘテロ原子(より好ましくは1～3個のヘテロ原子)を有する、飽和又は部分飽和環状基を指し、単環及び多環系、例えば、縮合、架橋、及びスピロ環系を含む。芳香環及び/又は非芳香環を有する多環系の場合、用語「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」は、少なくとも1個の環ヘテロ原子があり、且つ結合箇所が非芳香環の原子におけるものである場合に当てはまる(例えば1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-イル、及びデカヒドロキノリン-6-イル)。一実施形態では、複素環式基の窒素、リン及び/又は硫黄原子(複数可)は、場合により酸化されて、N-オキシド、ホスフィナンオキシド、スルフィニル、スルホニル部分をもたらす。より具体的には、ヘテロシクリルは、限定するものではないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-ピロリジニル、2-ピロリドン-1-イル、モルホリニル、及びピロリジニルを含む。炭素原子の数を示す接頭辞(例えば、Cx-Cy)は、ヘテロ原子の数を除いたヘテロシクリル基の部分における炭素原子の総数を指す。この基にはx～yの間の全ての範囲も包含され、例えば、C1-C12はC2-C12、C2-C9などを包含する。一実施形態では、例えば、(C3-C9)複素環式スピロ環縮合系、より好ましくは(C4-C6)複素環が存在する。
複素環及びヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリドン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリン、チオモルホリン(チアモルホリンとも称される)、ピペリジン、ピロリジン、及びテトラヒドロフラニルが挙げられる。
本明細書に記載される上記の実施形態に加えて、「縮合複素環式」又は「縮合複素環」は、ここに示したシクロアルキル基が、縮合複素環式基で置換されている炭素原子に結合している波線で印を付けた結合を含有する以下の構造:
Figure 2022509869000033
 によって例示される通り、シクロアルキル環構造中の異なる炭素原子における2個の水素原子の置き換えにより形成される3～9員の環状置換基(より好ましくは4～6員)を指す。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)又は(III)中のスピロ環系(例えば、限定するものではないが、R2及びR3から形成される)の実施形態は、限定するものではないが、以下:
Figure 2022509869000034
 を含む。
「化合物」(単数又は複数)、及び「化学物質」(単数又は複数)は、本明細書で用いる場合、本明細書に開示される一般式、それら一般式の任意の亜属によって包含される化合物、並びに一般式及び亜属式の範囲内の化合物の任意の形態、例えば、化合物(単数又は複数)のラセミ体、立体異性体、及び互変異性体を指す。
用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、又は硫黄を意味し、窒素の任意の酸化形態、例えば、N(O){N+-O-}、及び硫黄の任意の酸化形態、例えば、S(O)及びS(O)2、及び任意の塩基性窒素の4級化形態を含む。
「リンカー」(「L」)は、分子の2つの部分を結合する物質(例えば、分子)を指す。
「多型」は、2種以上の明らかに異なる表現型が、複数の形態又は異形態(morph)が発生する種の同じ集団中に存在する場合を指す。そのように分類されるためには、異形態は、同時に同じ生息場所を占め、且つ任意交配集団(ランダム交配によるもの)に属するものでなければならない。
「タンパク質結合」は、血漿、組織膜、赤血球及び血液の他の構成要素中のタンパク質への薬物の結合を指す。
「タンパク質シフト」は、ヒト血清の非存在下及び存在下で決定されるEC50値を比較することによって、結合性シフトを決定することを指す。
「ラセミ体」は、エナンチオマーの混合物を指す。本発明の一実施形態では、式I、Ia、Ib、II及びIIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、言及される全てのキラル炭素が1つの立体配置にある1つのエナンチオマーについてエナンチオマー的に富化されている。一般に、エナンチオマー的に富化された化合物又は塩についての言及は、指定されたエナンチオマーが、化合物又は塩の全てのエナンチオマーの総重量の50重量%超を構成することを示すことが意図される。
化合物の「溶媒和物」(単数又は複数)は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒に結合している、上に定義される化合物を指す。化合物の溶媒和物は、化合物のあらゆる形態の溶媒和物を含む。特定の実施形態では、溶媒は、揮発性、非毒性であり、及び/又は微量でのヒトへの投与に関して許容可能である。好適な溶媒和物は、水を含む。
「立体異性体」(単数又は複数)は、1つ以上の立体中心のキラリティが異なる化合物を指す。立体異性体は、エナンチオマー及びジアステレオマー、例えば、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及び(III)の化合物、並びに本明細書に記載される式(I)～(xiii)のリンカー(L)、並びに式(II)及び(III)に記載されるリンカーを含む。
「互変異性体」は、エノール/ケト及びイミン/エナミン互変異性体などの、プロトンの位置が異なる化合物の別形態、又はピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾールなどの、環NH部分及び環=N部分の両方に結合した環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性型を指す。
用語「アトロプ異性体」は、非対称軸から生じる立体異性体を指す。これは、単結合周囲の制限された回転のために生じる可能性があり、その回転障害は、安定な相互変換性のないジアステレオマー種又はエナンチオマー種の完全な単離まで及びそれを含む異性体種の区別を可能にするのに十分に高い。当業者は、非対称Rxをコアに導入すると、アトロプ異性体の形成が可能になることを認識する。さらに、第2のキラル中心を、アトロプ異性体を含有する所定の分子に導入すると、2つのキラル要素が一緒になって、ジアステレオマー及びエナンチオマー立体化学種を生成し得る。Cx軸周囲での置換に応じて、アトロプ異性体間の相互変換は可能であるか又は可能でない可能性があり、これは温度に依存し得る。いくつかの場合には、アトロプ異性体は、室温で急速に相互変換し得るが、周囲条件下では分割しない可能性がある。他の状況は分割及び単離を可能にし得るが、相互変換は、数秒間から数時間又はさらには数日間又は数ヶ月間の期間をかけて起こる可能性があるため、光学純度は経時的に測定可能な程度低下する。さらに他の種は、周囲温度下及び/又は高温下での相互変換が完全に制限されている可能性があるため、分割及び単離が可能であり、安定な種をもたらす。公知である場合は、らせん命名法を用いて、分割されたアトロプ異性体を命名した。この命名では、軸の前及び後での優先度が最も高い2個の配位子のみを考慮する。前側の配位子1から後側の配位子1への回転優先度が時計回りである場合、立体配置はPであり、反時計回りである場合はMである。
「薬学的に許容される塩」は、当技術分野で周知の種々の有機及び無機対イオンから誘導される薬学的に許容される塩を指し、例示のみを目的として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム及びテトラアルキルアンモニウムが挙げられ、分子が塩基性官能基を含有する場合、有機又は無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、及びシュウ酸塩が挙げられる。好適な塩としては、P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (編), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002に記載のものが挙げられる。
「患者」又は「対象」は、哺乳動物を指し、ヒト及び非ヒト哺乳動物を含む。
患者における疾患を「治療すること」又は「治療」は、1)素因があるか若しくは疾患の症状をまだ示していない患者で疾患が生じるのを予防すること; 2)疾患を阻害するか若しくはその発症を停止させること;又は3)疾患を改善するか若しくは退行を引き起こすことを指す。
上で示した通り、障害の「治療」は、障害の予防を含む。当業者は、「予防」が絶対的な用語ではないことを理解する。医学では、「予防」は、障害若しくはその生物学的発現の可能性若しくは重症度を実質的に減じるため、又はそのような障害若しくはその生物学的発現の発症を遅延させるための薬物の予防的投与を指すと理解される。
用語「間欠的な」又は「間欠的に」は、本明細書で用いる場合、規則的な又は不規則的な間隔のいずれかで停止すること及び開始することを意味する。本明細書で用いる場合、用語「ウイルス感染症」は、ウイルスが健康な細胞に侵入し、細胞の繁殖機構を用いて増殖又は複製し、最終的には細胞を溶解して、細胞死、ウイルス粒子の放出、及び新たに産生された子孫ウイルスによる他の細胞の感染を生じる、疾患状態を記載する。特定のウイルスによる潜伏感染も、ウイルス感染症で起こり得る結果である。
本明細書で用いる場合、用語「ウイルス感染症を治療すること」は、特定のウイルスの複製を阻害すること、ウイルス伝播を阻害すること、及びウイルス感染症によって引き起こされる疾患の症状を改善又は軽減することを意味する。治療は、ウイルス負荷が低減し、死亡及び/又は病的状態が減少する場合に「治療的」と見なされる。「ウイルス感染症を予防すること」は、ウイルスが宿主において定着するのを防ぐことを意味する。治療は、対象がウイルスに曝露したが、治療の結果としてウイルスに感染しない場合に「予防的」と見なされる。
本明細書で用いる場合、「潜伏性」は、1)ウイルス産生、ウイルスパッケージング、及び宿主細胞溶解が生じない、若しくは非常に低い頻度で生じる、細胞の集団内のウイルス活性の休眠状態、又は2)感染細胞内の遺伝子発現の下方制御若しくは非存在を説明する概念を意味する。
本明細書で用いる場合、「潜伏HIV感染を逆転すること」は、潜伏性に感染した細胞内の組み込まれたHIVゲノムの発現を上方制御する治療、例えば、非標準(non-canonical)NF-kB経路を活性化し、ウイルス誘導性細胞死又は免疫学的クリアランスに対する感染細胞の感受性をもたらす薬剤を指す。本明細書で用いる場合、「潜伏HIV感染を枯渇させること」は、非標準NF-kB経路を活性化するものなどの試薬によるHIV潜伏性の逆転に続き得る、潜伏性にHIV感染した細胞のクリアランスを指す。
特定の実施形態では、潜伏HIV感染細胞は、休止CD4+ T細胞である。
破線が、実線により示される単結合に隣接して生じる場合はいつでも、その破線は、その位置における任意選択の二重結合を表す。同様に、破線の円が、実線又は実線の円により示される環構造内に現れる場合はいつでも、その破線の円は、当業者に公知である通り、環が環の周りに任意選択の置換を有するかどうかを考慮してそれらの適切な原子価に従って配置された、1～3個の任意選択の二重結合を表す。例えば、以下の構造中の破線は、その位置における二重結合又はその位置における単結合のいずれかを示し得る:
Figure 2022509869000035
アリール環又はヘテロアリール環などの、芳香環を有する特定の化合物又は一般式が描かれている場合、いずれかの二重結合の特定の芳香族的位置が、たとえそれらが化合物ごとに又は式ごとに異なる位置で描かれていたとしても、等価な位置の混合であることが、当業者によって理解される。例えば、以下の2つのピリジン環(A及びB)では、二重結合は異なる位置に描かれているが、それらは同じ構造及び化合物であることが知られている:
Figure 2022509869000036
本発明は、化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩を含む。したがって、「化合物又はその薬学的に許容される塩」の文脈での「又は」という単語は、1)化合物単独若しくは化合物とその薬学的に許容される塩(選択的)、又は2)化合物及びその薬学的に許容される塩(組み合わせ)のいずれかを指すものと理解される。
別段示さない限り、本明細書で明示的に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分とそれに続いて結合箇所に向かって隣接する官能基を命名することで得られる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、基(アリール)(アルキル)OC(O)を指す。「-C(Rx)2」などの用語では、2個のRx基は同一であってよく、又はRxが2種以上の考えられるアイデンティティを有すると定義されている場合は、それらは異なっていてよいことが理解されるべきである。加えて、特定の置換基は、-RxRyと描かれるが、この場合、「-」は、親分子に隣接した結合を示し、Ryは官能基の末端部分である。同様に、上の定義が、許容できない置換パターン(例えば、5個のフルオロ基で置換されたメチル)を含むことを意図しないことは理解される。そのような許容できない置換パターンは、当業者には周知である。
本発明は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及び(III)の化合物、並びに本明細書に記載されるこれらの化合物の様々な形態(例えば、薬学的に許容される塩)を提供する。本明細書における式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及び(III)の化合物についてのいずれかの言及は、限定するものではないが、表1に記載される化合物も含むことが明らかに意図されることが理解されるべきである。
一態様では、本発明は、式(I):
Figure 2022509869000037
 [式中、
R、R'、R''及びR'''は、独立して、H及びCH3から選択され;
X1及びX2は、独立して、O及びSからなる群から選択され;
Lは、以下:
Figure 2022509869000038
Figure 2022509869000039
(式中、
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar12、Ar13、Ar14、Ar15、Ar16、Ar17、Ar18、Ar19、Ar21、Ar22、Ar23、Ar24、Ar25及びAr26は、それぞれ独立して、(C6-C14)アリールから選択され;
Alk、Alk2及びAlk3は、それぞれ独立して、以下:
Figure 2022509869000040
 から選択され;
R1は、C3-C6シクロアルキル又はC1-C6複素環であり;
R2は、-(CH2)a-、-(CH2)b-O--(CH2)c-、-(CH2)d-(C6-C14)アリール-(CH2)e-及び-(CH2)f-(C1-C6)ヘテロアリール-(CH2)g-からなる群;、より好ましくはC2ヘテロアリールから選択され;
R3は、-(CH2)h-; -(CH2)i-O--(CH2)j-、-(CH2)k-(C6-C14)アリール-(CH2)l-及び-(CH2)m'-(C1-C6)ヘテロアリール-(CH2)m''-からなる群から選択され;
R4は、C3-C6シクロアルキル、(C6-C14)アリール又は(CH2)n'-(C6-C14)アリール-(CH2)n''、(CH2)n'''-Alk-(CH2)n''''(式中、n'、n''、n'''及びn''''は、独立して、1～8から選択される)であり;
R5は、C3-C6シクロアルキルであり;
R6は、(CH2)z、
Figure 2022509869000041
 からなる群から選択され;
a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、m'、m''、n、p、q、r、s、t、u、v、x、y及びzは、それぞれ独立して、1～12から選択される)
からなる群から選択されるリンカーである]
による構造の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を提供する。
別の態様では、本発明は、式(Ia):
Figure 2022509869000042
 [式中、
R、R'、R''及びR'''は、独立して、H及びCH3から選択され;
X1及びX2は、独立して、O及びSからなる群から選択され;
Lは、以下:
Figure 2022509869000043
Figure 2022509869000044
(式中、
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar12、Ar13、Ar14、Ar15、Ar16、Ar17、Ar18、Ar19、Ar21、Ar22、Ar23、Ar24、Ar25及びAr26は、それぞれ独立して、(C6-C14)アリールから選択され;
Alk、Alk2及びAlk3は、それぞれ独立して、以下:
Figure 2022509869000045
 から選択され;
R1は、C3-C6シクロアルキル又はC1-C6複素環であり;
R2は、-(CH2)a-、-(CH2)b-O--(CH2)c-、-(CH2)d-(C6-C14)アリール-(CH2)e-及び-(CH2)f-(C1-C6)ヘテロアリール-(CH2)g-からなる群から選択され;
R3は、-(CH2)h-; -(CH2)i-O--(CH2)j-、-(CH2)k-(C6-C14)アリール-(CH2)l-及び-(CH2)m'-(C1-C6)ヘテロアリール-(CH2)m''-からなる群から選択され;
R4は、C3-C6シクロアルキル、(C6-C14)アリール又は(CH2)n'-(C6-C14)アリール-(CH2)n''、(CH2)n'''-Alk-(CH2)n''''(式中、n'、n''、n'''及びn''''は、独立して、1～8から選択される)であり;
R5は、C3-C6シクロアルキルであり;
R6は、(CH2)z、
Figure 2022509869000046
 からなる群から選択され;
a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、m'、m''、n、p、q、r、s、t、u、v、x、y及びzは、それぞれ独立して、1～12から選択される)
からなる群から選択されるリンカーである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体に関する。
別の態様では、本発明は、式(Ib):
Figure 2022509869000047
 [式中、
R、R'、R''及びR'''は、独立して、H及びCH3から選択され;
X1及びX2は、独立して、O及びSからなる群から選択され;
Lは、以下:
Figure 2022509869000048
Figure 2022509869000049
(式中、
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar12、Ar13、Ar14、Ar15、Ar16、Ar17、Ar18、Ar19、Ar21、Ar22、Ar23、Ar24、Ar25及びAr26は、それぞれ独立して、(C6-C14)アリールから選択され;
Alk、Alk2及びAlk3は、それぞれ独立して、以下:
Figure 2022509869000050
 から選択され;
R1は、C3-C6シクロアルキル又はC1-C6複素環であり;
R2は、-(CH2)a-、-(CH2)b-O--(CH2)c-、-(CH2)d-(C6-C14)アリール-(CH2)e-及び-(CH2)f-(C1-C6)ヘテロアリール-(CH2)g-からなる群から選択され;
R3は、-(CH2)h-; -(CH2)i-O--(CH2)j-、-(CH2)k-(C6-C14)アリール-(CH2)l-及び-(CH2)m'-(C1-C6)ヘテロアリール-(CH2)m''-からなる群から選択され;
R4は、C3-C6シクロアルキル、(C6-C14)アリール又は(CH2)n'-(C6-C14)アリール-(CH2)n''、(CH2)n'''-Alk-(CH2)n''''(式中、n'、n''、n'''及びn''''は、独立して、1～8から選択される)であり;
R5は、C3-C6シクロアルキルであり;
R6は、(CH2)z、
Figure 2022509869000051
 からなる群から選択され;
a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、m'、m''、n、p、q、r、s、t、u、v、x、y及びzは、それぞれ独立して、1～12から選択される)
からなる群から選択されるリンカーである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体に関する。
様々な実施形態では、上記に加えて、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及び(III)についての変数a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、m'、m''、n、p、q、r、s、t、u、v、x、y及びzは、それぞれ独立して、1～8から選択され得る。
様々な実施形態では、R''及びR'''の少なくとも1個は、CH3である。好ましくは、R''及びR'の両方がそれぞれCH3である。
最も好ましくは、R、R'、R''及びR'''のそれぞれは、CH3である。
様々な実施形態では、X1及びX2の両方がOである。
様々な実施形態では、X1及びX2の両方がSである。
様々な実施形態では、X1はOであり、X2はSである。
様々な実施形態では、X1はSであり、X2はOである。
様々な実施形態では、Alk、Alk2及びAlk3のそれぞれは、好ましくは、以下:
Figure 2022509869000052
 である。
様々な実施形態では、Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar21、Ar22、Ar23、Ar24、Ar25及びAr26のそれぞれは、C6アリールであり得る。
様々な実施形態では、Ar12、Ar13、Ar14、Ar15 Ar16、Ar17、Ar18及びAr19のそれぞれは、C9アリールであり得る。好ましい実施形態では、C9アリールは、以下
Figure 2022509869000053
 [式中、NH中の窒素は、アミド結合を通して化合物二環系(複数可)に結合し、Rは、リンカーへの結合を示す]
によって表される。
様々な実施形態では、Ar16、Ar17、Ar18及びAr19のそれぞれは、C10アリールである。好ましい実施形態では、C10アリールは、以下
Figure 2022509869000054
 [式中、NH中の窒素は、アミド結合を通して化合物二環系(複数可)に結合し、Rは、リンカーへの結合を示す]
によって表される。
様々な実施形態では、リンカーは、式(i):
Figure 2022509869000055
 のリンカーである。
Ar1及びAr2のそれぞれは、独立して、C6-C9アリールから選択され得る。
好ましくは、式(i)に関して、Ar1はC6アリールである。Alkは、以下:
Figure 2022509869000056
 であり、Ar2はC6アリールであり、mは1であり、nは1であり、pは1であり、qは1である。一実施形態では、X1はSであり、X2はSである。一実施形態では、X1はSであり、X2はOである。
様々な実施形態では、リンカーは、式(ii):
Figure 2022509869000057
 のリンカーである。
Ar3、Ar2及びAr5のそれぞれは、独立して、C6-C9アリールから選択され得る。
好ましくは、式(ii)に関して、Ar3はC6アリールであり、Ar4はC6アリールであり、rは1であり、Ar4はC6アリールであり、sは1であり、Ar5はC6アリールである。一実施形態では、X1はOであり、X2はOである。一実施形態では、X1はSであり、X2はSである。
様々な実施形態では、リンカーは、式(iii):
Figure 2022509869000058
 [式中、Ar6及びAr7は、それぞれ独立して、C6-C9アリールであり、最も好ましくは、それぞれはC6アリールであり;
R1は、好ましくはC1-C6複素環(例えば、C4複素環)であり、最も好ましくは、以下:
Figure 2022509869000059
 である]
のリンカーである。
様々な実施形態では、リンカーは、式(iv):
Figure 2022509869000060
 のリンカーである。
好ましくは、式(iv)に関して、Ar8は、C6-9アリール、より好ましくはC6アリールであり、Alk2は、以下:
Figure 2022509869000061
 であり、Ar9は、C6アリール; C6-9アリール、より好ましくはC6アリールである。
様々な実施形態では、リンカーは、式(v):
Figure 2022509869000062
 のリンカーである。
好ましくは、式(v)に関して、Ar10は、C6-9アリール、より好ましくはC6アリールであり、Ar11は、好ましくはC6-9アリール、より好ましくはC6アリールであり、R2は、-(CH2)-C6-9アリール-(CH2)-、(より好ましくは-(CH2)-C6アリール-(CH2)-)、-(CH2)1-8-(より好ましくは-(CH2)4-、-(CH2)3-、又は-(CH2)6-)及び-(CH2)2-6-O-(CH2)2-6-(より好ましくは-(CH2)2-4-O-(CH2)2-4)から選択される。一実施形態では、R2は、-(CH2)2-O-(CH2)2-である。R2がヘテロアリールである場合、これは好ましくはC2ヘテロアリールである。
様々な実施形態では、リンカーは、式(vi):
Figure 2022509869000063
 のリンカーである。
好ましくは、式(vi)に関して、Ar12はC6-9アリールであり、tは1～4であり(より好ましくはtは1であり)、Alk3は、以下:
Figure 2022509869000064
 であり、uは1～4であり(より好ましくはuは1であり)、Ar13はC6-9アリールである。最も好ましくは、Ar12及びAr13はそれぞれ、C9アリールであり、最も好ましくは、C9アリールは、以下:
Figure 2022509869000065
 [式中、NH中の窒素は、アミド結合を通して化合物二環系(複数可)に結合し、Rは、リンカーへの結合を示す]
のように表される。
様々な実施形態では、リンカーは、式(vii):
Figure 2022509869000066
 のリンカーである。
好ましくは、式(vii)に関して、Ar14は、C6-9アリール(より好ましくはC9アリール)であり、R3は、(CH2)1-12(例えば、(CH2)4-6); -(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-(例えば、-(CH2)2-4-O-(CH2)2-4-)からなる群から選択され、Ar15は、C9アリールである。より好ましくは、式(vii)に関して、Ar14は、C9アリールであり、R3は、-(CH2)4-12-、-(CH2)2-4-O-(CH2)2-4-からなる群から選択される。
好ましい実施形態では、Ar14及びAr15はそれぞれ、以下:
Figure 2022509869000067
 [式中、NH中の窒素は、アミド結合を通して化合物二環系(複数可)に結合し、Rは、リンカーへの結合を示す]
のようなC9アリールである。
様々な実施形態では、リンカーは、式(viii):
Figure 2022509869000068
 のリンカーである。
好ましくは、Ar16は、C6-10アリール、より好ましくはC9アリール又はC10アリールであり、R4は、C3-C6シクロアルキル又は(C6-C14)アリールからなる群から選択され、Ar17は、C6-10アリール、より好ましくはC9アリール又はC10アリールである。より好ましくは、R4は、C6シクロアルキル、C6アリール、-CH2-C6アリール-CH2、又は
Figure 2022509869000069
 である。
様々な実施形態では、リンカーは、式(ix):
Figure 2022509869000070
 のリンカーである。
好ましくは、Ar18は、C6-10アリール、より好ましくはC9アリール又はC10アリールであり、Ar19は、C6-10アリール、より好ましくはC9アリール又はC10アリールである。
様々な実施形態では、リンカーは、式(x):
Figure 2022509869000071
 のリンカーである。
好ましくは、A21及びA22は、独立して、C6-9アリールから選択され、vは1～6に及ぶ。一実施形態においてより好ましくは、Ar21はC6アリールであり、vは1であり、Ar22はC6アリールである。一実施形態においてより好ましくは、Ar21はC6アリールであり、vは2であり、Ar22はC6アリールである。
様々な実施形態では、リンカーは、式(xi):
Figure 2022509869000072
 のリンカーである。
好ましくは、Ar23は、C6-9アリール、より好ましくはC6アリールであり、R5はC3-C6シクロアルキルであり、Ar24は、好ましくはC6-9アリール、より好ましくはC6アリールである。最も好ましくは、R5はC6シクロアルキルである。
別の態様では、本発明は、式(II):
Figure 2022509869000073
 [式中、
R、R'、R''及びR'''は、独立して、H及びCH3から選択され;
X1及びX2は、独立して、O及びSからなる群から選択され;
L'は、式:
Figure 2022509869000074
 (式中、
Ar27及びAr28は、それぞれ独立して、C6-C14アリールから選択され、
R7は、
Figure 2022509869000075
 、C6アリール及び-(CH2)4-15-(より好ましくは-(CH2)6-10-)からなる群から選択され;
a'及びb'は、独立して、0～6から選択される)
のリンカーである]
の化合物を提供する。
様々な実施形態では、R、R'、R''及びR'''はそれぞれ、CH3である。
様々な実施形態では、X1及びX2はそれぞれ、Oである;
様々な実施形態では、Ar27及びAr28はそれぞれ、C6-C10アリールから選択され、それぞれ、より好ましくはC9アリールである。様々な実施形態では、C9アリールは、式
Figure 2022509869000076
 [式中、NH中の窒素は、アミド結合を通して化合物二環系(複数可)に結合し、Rは、リンカーへの結合を示す]
によって表され得る。最も好ましくは、C9アリールは、式:
Figure 2022509869000077
 のC9アリールである。
一実施形態では、R、R'、R''及びR'''はそれぞれ、CH3であり、X1及びX2はそれぞれ、Oであり;
a'は1であり、b'は1であり、R7は、以下:
Figure 2022509869000078
 であり;
Ar27及びAr28はそれぞれ、式:
Figure 2022509869000079
 のAr27及びAr28である。
一実施形態では、本発明は、式(II)の化合物を提供し、但し、R、R'、R''及びR'''がそれぞれ、CH3である場合、X1及びX2はそれぞれ、Oであり、Ar27及びAr28はそれぞれ、式:
Figure 2022509869000080
 のAr27及びAr28であり、a'は1であり、b'は1であり、R7は、以下:
Figure 2022509869000081
 ではないことを条件とする;
様々な実施形態では、式(II)[式中、a'は0であり、b'は0であり、R7は-(CH2)6-15-、(より好ましくは-(CH2)6-10-)であり、R、R'、R''及びR'''はそれぞれ、CH3であり、X1及びX2はそれぞれ、Oであり、Ar27及びAr28はそれぞれ、C9アリールである]の化合物が包含される。好ましくは、C9アリールは、式
Figure 2022509869000082
 [式中、NH中の窒素は、アミド結合を通して化合物二環系(複数可)に結合し、Rは、リンカーへの結合を示す]
によって表される。最も好ましくは、C9アリールは、式:
Figure 2022509869000083
 のC9アリールである。
一実施形態では、本発明は、式(II)[式中、a'は0であり、b'は0であり、R7は-(CH2)6-であり、R、R'、R''及びR'''はそれぞれ、CH3であり、X1及びX2はそれぞれ、Oであり、Ar27及びAr28はそれぞれ、式:
Figure 2022509869000084
 (式中、NH中の窒素は、アミド結合を通して化合物二環系(複数可)に結合し、Rは、リンカーへの結合を示す)
によって表されるC9アリールである]の化合物を提供する。
一態様では、本発明は、式(II)の化合物を提供し、但し、R、R'、R''及びR'''がそれぞれ、CH3である場合、X1及びX2はそれぞれ、Oであり、Ar27及びAr28はそれぞれ、式:
Figure 2022509869000085
 のAr27及びAr28であり、a'は0であり、b'は0であり、R7は-(CH2)6-ではないことを条件とする:
別の態様では、本発明は、式(III):
Figure 2022509869000086
 [式中、
R、R'、R''及びR'''は、独立して、H及びCH3から選択され;
X1及びX2は、独立して、O及びSからなる群から選択され;
L''は、式:
Figure 2022509869000087
 (式中、Ar29及びAr30は、独立して、C6-C10アリールから選択され、R8は、
Figure 2022509869000088
 、-(CH2)6-15-,'-及び-(CH2)d'-(C6-C10)アリール-(CH2)e'-(式中、d'及びe'は、独立して選択され、1～6に及ぶ)からなる群から選択される)
のリンカーである]
による構造の化合物を提供する。
式(III)の化合物の一実施形態では、R、R'、R''及びR'''はそれぞれ、CH3であり;、X1及びX2はそれぞれ、Oであり、Ar29及びAr30はそれぞれ、C6アリールであり、R8は、以下:
Figure 2022509869000089
 である。
式(III)の化合物の一実施形態では、R、R'、R''及びR'''はそれぞれ、CH3であり;、X1及びX2はそれぞれ、Oであり、Ar29及びAr30はそれぞれ、C6アリールであり、R8は-(CH2)'-(C6)アリール-(CH2)'-である。
式(III)の化合物の一実施形態では、R、R'、R''及びR'''はそれぞれ、CH3であり;、X1及びX2はそれぞれ、Oであり、Ar29及びAr30はそれぞれ、C6アリールであり、R8は-(CH2)6-である。
上記の式(II)及び(III)では、アリール基のいずれかは、場合により、限定するものではないが、以下のいずれか1つ: (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ、オキソ、ハロアルキル、ビハロアルキル、トリハロアルキル、ハロアルコキシ、ビハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、及びアミドによって置換されていてもよい。さらに、式(I)、(Ia)及び(Ib)中のアリール基のいずれかもまた、場合により、上記のもので置換されていてもよい。
本発明によって包含される例示的な化合物としては、限定するものではないが、以下の表1中のものが挙げられる:
Figure 2022509869000090
Figure 2022509869000091
Figure 2022509869000092
Figure 2022509869000093
Figure 2022509869000094
Figure 2022509869000095
Figure 2022509869000096
Figure 2022509869000097
Figure 2022509869000098
Figure 2022509869000099
Figure 2022509869000100
一態様では、本発明は、以下:
Figure 2022509869000101
Figure 2022509869000102
Figure 2022509869000103
からなる群から選択される化合物; 及びその薬学的に許容される塩に関する。
一態様では、本発明は、以下:
Figure 2022509869000104
 からなる群から選択される化合物; 及びその薬学的に許容される塩を提供する。
薬学的に許容される塩も、本明細書に記載される全ての化合物1～63に関して、本発明の範囲内である。最も好ましくは、化合物1～63のそれぞれは、一般には塩酸塩(すなわち、HCl塩)、例えば、より具体的には二塩酸塩、(2HCl)塩として存在し得る。その薬学的に許容される塩を含む、単一種として存在する化合物1～63のいずれも、並びに遊離塩基形態のこれらの化合物のいずれも、本発明の範囲内である。
本発明に従って使用することができるリンカー(L)の具体例としては、以下:
Figure 2022509869000105
Figure 2022509869000106
Figure 2022509869000107
Figure 2022509869000108
Figure 2022509869000109
からなる群から選択されるものが挙げられる。
本発明の一実施形態によれば、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)若しくは(III)の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。さらなる実施形態では、化合物は、非晶質形態で存在する。さらなる実施形態では、医薬組成物は、錠剤の形態である。さらなる実施形態では、化合物は、噴霧乾燥分散体として存在する。さらなる実施形態では、組成物は、ナノ粒子形態、例えば、1～100ナノメートルの間のサイズの粒子で存在する。
本発明の一実施形態によれば、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)若しくは(III)の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む、対象におけるHIV感染症を治療する方法が提供される。
本発明の一実施形態によれば、本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与するステップを含む、対象におけるHIV感染症を治療する方法が提供される。
さらに、本発明の化合物、及びリンカー(L)は、特定の幾何学的又は立体異性形態で存在することができる。本発明は、本発明の範囲に含まれるものとして、シス(cis)-及びトランス(trans)-異性体、(-)-及び(+)-エナンチオマー、(R)-及び(S)-エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物、例えばエナンチオマー的若しくはジアステレオマー的に富化された混合物をはじめとする、全てのそのような化合物を企図する。追加の不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基中に存在することができる。全てのそのような異性体及びそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図される。
光学活性(R)-及び(S)-異性体並びにd及びl異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製することができ、又は慣用の技術を用いて分割することができる。例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望まれる場合、それは不斉合成によって、又はキラル補助剤による誘導体化によって調製することができ、その場合、得られたジアステレオマー混合物は分離され、補助基は切断されて、純粋な所望のエナンチオマーが得られる。あるいは、分子がアミノ基などの塩基性官能基又はカルボキシル基などの酸性官能基を含有する場合、適切な光学活性酸又は塩基を用いてジアステレオマー塩を形成させ、次にそうして形成されたジアステレオマーを当技術分野で公知の分別結晶法又はクロマトグラフィー手段によって分割し、その後、純粋なエナンチオマーを回収することができる。さらに、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は、しばしば、場合により化学的誘導体化(例えば、アミンからのカルバメートの形成)と組み合わせて、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーを用いて達成される。
本発明の別の実施形態では、医学療法に使用するための、式I、Ia、Ib、II若しくはIIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の別の実施形態では、HIV感染症の治療に使用するための、式I、Ia、Ib、II若しくはIIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の別の実施形態では、式I、Ia、Ib、II又はIIIの化合物であって、化合物又は化合物の塩は、ヒトにおけるHIV感染症の治療に使用するための医薬の製造において使用される、化合物が提供される。
一態様では、本発明は、式I、Ia、Ib、II及びIIIの化合物、並びに表1のいずれかの化合物をそれらの薬学的に許容される塩と共に対象に投与するステップを含む、対象におけるHIV感染症を治癒する方法を提供する。患者における疾患を「治癒する」又は「治癒すること」は、定められた期間、ヒト免疫不全ウイルス若しくは症状、又は症状若しくはウイルスの進行の根絶、停止、休止又は終了を示すために使用される。一例として、一実施形態では、「治癒する」又は「治癒すること」は、単独で又は1つ以上の他の化合物と組み合わせて、他の治療介入なしで最低2年後にヒト免疫不全ウイルスの持続的ウイルス制御(例えば、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)試験、bDNA(分岐鎖DNA)試験又はNASBA(核酸配列ベースの増幅)試験により検出不能なレベルの血漿ウイルス血症)を誘導及び維持する、治療的投与又は投与の組み合わせを指す。上記PCR、bDNA及びNASBA試験は、当業者に公知及びよく知られている技術を用いて実施される。一例として、ヒト免疫不全ウイルス若しくは症状、又は症状若しくはウイルスの進行の根絶、停止、休止又は終了は、最低2年間持続され得る。
一態様では、本発明は、式I、Ia、Ib、II及びIIIの化合物をその薬学的に許容される塩と共に含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む、対象におけるHIV感染症を治癒する方法を提供する。
一態様では、本発明は、HIV感染症の治癒に使用するための医薬の製造における、式I、Ia、Ib、II及びIIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一態様では、本発明は、HIV感染症の治癒に使用するための、式I、Ia、Ib、II及びIIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
式I、Ia、Ib、II及びIIIの化合物と、HIV療法に有用な1つ以上の薬剤との組み合わせはまた、HIV感染症を治癒する方法において使用してもよい。
一実施形態では、式I、Ia、Ib、II若しくはIIIの化合物又はその塩を含有する医薬製剤は、非経口投与に適合した製剤である。別の実施形態では、製剤は、長期作用性非経口製剤である。さらなる実施形態では、製剤は、ナノ粒子製剤である。
本発明の化合物及びそれらの塩、溶媒和物、又は他の薬学的に許容される誘導体は、単独で、又は他の治療剤と組み合わせて使用してもよい。したがって、他の実施形態では、対象におけるHIV感染症を治療及び/又は予防する方法は、式I、Ia、Ib、II又はIIIの化合物の投与に加えて、HIVに対して活性な1つ以上の追加の医薬品の投与をさらに含んでもよい。
そのような実施形態では、HIVに対して活性な1つ以上の追加の薬剤は、抗レトロウイルス剤、潜伏逆転剤、及びクリアランス療法のための薬剤からなる群から選択される。
他の実施形態では、HIVに対して活性な1つ以上の追加の薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、侵入阻害剤、付着及び融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、成熟阻害剤、CXCR4及び/又はCCR5阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ヒストンクロトニルトランスフェラーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼCアゴニスト、プロテアソーム阻害剤、TLR7アゴニスト、ブロモドメイン阻害剤、及び中和抗体、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。
特定の実施形態では、HIVに対して活性な1つ以上の追加の薬剤は、ジドブジン(zidovudine)、ジダノシン(didanosine)、ラミブジン(lamivudine)、ザルシタビン(zalcitabine)、アバカビル(abacavir)、スタブジン(stavudine)、アデホビル(adefovir)、アデホビルジピボキシル(adefovir dipivoxil)、ホジブジン(fozivudine)、トドキシル(todoxil)、エムトリシタビン(emtricitabine)、アロブジン(alovudine)、アムドキソビル(amdoxovir)、エルブシタビン(elvucitabine)、ネビラピン(nevirapine)、デラビルジン(delavirdine)、エファビレンツ(efavirenz)、ロビリド(loviride)、イムノカル(immunocal)、オルチプラズ(oltipraz)、カプラビリン(capravirine)、レルシビリン(lersivirine)、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、エトラビリン(etravirine)、サキナビル(saquinavir)、リトナビル(ritonavir)、インジナビル(indinavir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、アンプレナビル(amprenavir)、ホスアンプレナビル(fosamprenavir)、ブレカナビル(brecanavir)、ダルナビル(darunavir)、アタザナビル(atazanavir)、チプラナビル(tipranavir)、パリナビル(palinavir)、ラシナビル(lasinavir)、エンフビルチド(enfuvirtide)、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及びBMS-626529、5-へリックス(5-Helix)、ラルテグラビル(raltegravir)、エルビテグラビル(elvitegravir)、ドルテグラビル(dolutegravir)、カボテグラビル(cabotegravir)、ビクテグラビル(bictegravir)、ビクリビロク(vicriviroc)(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク(maraviroc)、TAK449、ジダノシン(didanosine)、テノホビル(tenofovir)、ロピナビル(lopinavir)、ダルナビル(darunavir)、ボリノスタット(vorinostat)、パノビノスタット(panobinostat)、ロミデプシン(romidepin)、バルプロン酸(valpronic acid)、モセチノスタット(mocetinostat)、クロトン酸ナトリウム(sodium corotonate)、ブリオスタチン(bryostatin)、インゲノールB(ingenol B)、ジスルフィラム(disulforam)、GS-9620、JQ1、iBET151、ボルテゾミブ(bortezomib)、没食子酸エピガロカテキン(epigallocatechin gallate)、サリノスポラミドA(salinosporamide A)、カルフィルゾミブ(carfilzomib)、広範囲中和抗体(bNAb)、eCD4-Ig、CD4-Ig、及び二重親和性再標的化(DART)タンパク質からなる群から選択される。
したがって、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)又は(III)の本発明の化合物、及び任意の他の医薬活性剤(複数可)は、一緒に又は別々に投与してもよく、別々に投与する場合、投与は同時に又は任意の順序で順次に行ってもよい。本発明の式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)又は(III)の化合物、及び他の医薬活性剤(複数可)の量、及び投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果を達成するために選択される。式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)又は(III)の本発明の化合物並びにその塩、溶媒和物若しくは他の薬学的に許容される誘導体と、他の治療剤との組み合わせにおける投与は、(1)両方の化合物を含む単一の医薬組成物; 又は(2)化合物のうちの一方をそれぞれ含む別々の医薬組成物における同時投与による組み合わせにおけるものであってよい。あるいは、組み合わせは、順次に別々に投与してもよく、一方の治療剤は最初に投与され、他方は2番目に投与されるか、その逆とする。そのような順次投与は、時間的に近くてもよく、又は時間的に離れていてもよい。式I、Ia、Ib、II若しくはIIIの化合物(複数可)、又はその塩、及び他の医薬活性剤(複数可)の量、及び投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果を達成するために選択される。
さらに、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)又は(III)の本発明の化合物は、HIVの治療で有用であり得る1つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。それら薬剤としては、抗レトロウイルス剤、潜伏逆転剤、及びクリアランス療法のための薬剤を挙げることができる。抗レトロウイルス剤のいくつかの例が、以下に提供される:
ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えば、ジドブジン(zidovudine)、ジダノシン(didanosine)、ラミブジン(lamivudine)、ザルシタビン(zalcitabine)、アバカビル(abacavir)、スタブジン(stavudine)、アデホビル(adefovir)、アデホビルジピボキシル(adefovir dipivoxil)、ホジブジン(fozivudine)、トドキシル(todoxil)、エムトリシタビン(emtricitabine)、アロブジン(alovudine)、アムドキソビル(amdoxovir)、エルブシタビン(elvucitabine)、及び同様の薬剤;
非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(イムノカル(immunocal)、オルチプラズ(oltipraz)などの抗酸化活性を有する薬剤を含む)、例えば、ネビラピン(nevirapine)、デラビルジン(delavirdine)、エファビレンツ(efavirenz)、ロビリド(loviride)、イムノカル(immunocal)、オルチプラズ(oltipraz)、カプラビリン(capravirine)、レルシビリン(lersivirine)、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、エトラビリン(etravirine)、及び同様の薬剤;
プロテアーゼ阻害剤、例えば、サキナビル(saquinavir)、リトナビル(ritonavir)、インジナビル(indinavir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、アンプレナビル(amprenavir)、ホスアンプレナビル(fosamprenavir)、ブレカナビル(brecanavir)、ダルナビル(darunavir)、アタザナビル(atazanavir)、チプラナビル(tipranavir)、パリナビル(palinavir)、ラシナビル(lasinavir)、及び同様の薬剤;
侵入、付着及び融合阻害剤、例えば、エンフビルチド(enfuvirtide)(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及びBMS-626529、5-へリックス並びに同様の薬剤;
インテグラーゼ阻害剤、例えば、ラルテグラビル(raltegravir)、エルビテグラビル(elvitegravir)、ドルテグラビル(dolutegravir)、カボテグラビル(cabotegravir)、ビクテグラビル(bictegravir)及び同様の薬剤;
成熟阻害剤、例えば、PA-344及びPA-457、及び同様の薬剤; 及び
CXCR4及び/又はCCR5阻害剤、例えば、ビクリビロク(vicriviroc)(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク(maraviroc)(UK 427,857)、TAK449、並びにWO 02/74769、PCT/US03/39644、PCT/US03/39975、PCT/US03/39619、PCT/US03/39618、PCT/US03/39740、及びPCT/US03/39732に開示されているもの、及び同様の薬剤。
本発明の化合物を、HIVの予防又は治療に有用な1つ以上の薬剤と組み合わせて使用し得るさらなる例は、表2に見出される。
Figure 2022509869000110
Figure 2022509869000111
Figure 2022509869000112
本発明は、HIV発現を誘導する他の薬剤、例えば、潜伏逆転剤と組み合わせて使用してもよい。いくつかの潜伏逆転剤としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる: ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(例えば、ボリノスタット(vorinostat)、パノビノスタット(panobinostat)、ロミデプシン(romidepin))、ヒストンクロトニルトランスフェラーゼ阻害剤(クロトン酸ナトリウム(sodium corotonate))、タンパク質キナーゼCアゴニスト(例えば、ブリオスタチン(bryostatin)、インゲノールB(ingenol B))、ジスルフィラム(disulfiram)、TLR7アゴニスト(例えば、GS-9620)、ブロモドメイン阻害剤(例えば、JQ1、iBET151)。これらの薬剤の多くを以下でより詳細に説明する。
本発明は、HIV発現を誘導する他の薬剤、例えば、クリアランス療法のための薬剤と組み合わせて使用してもよい。クリアランス療法のための薬剤の、又はクリアランスのための免疫学的組み合わせのいくつかの例としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる: 中和及び広範囲中和抗体(bNAb)、eCD4-Ig、CD4-Ig、並びに二重親和性再標的化(DART)タンパク質。
本発明の化合物とHIV剤との組み合わせの範囲は、上で挙げたものに限定されることなく、原則として、HIVの治療及び/又は予防に有用な任意の医薬組成物との任意の組み合わせを含む。記載の通り、そのような組み合わせでは、本発明の化合物及び他のHIV剤は、別々に又は一緒に投与してもよい。さらに、1つの薬剤は、他の薬剤(複数可)の投与の前、同時又は後であってもよい。
本発明は、薬理的促進剤として有用な1つ以上の薬剤と組み合わせて、並びにHIVの予防若しくは治療のための追加の化合物と共に又はそれを伴わずに使用してもよい。そのような薬理的促進剤(又は薬物動態強化剤)の例としては、限定するものではないが、リトナビル(ritonavir)、GS-9350(コビシスタット(cobicistat))、及びSPI-452が挙げられる。
リトナビル(ritonavir)は、10-ヒドロキシ-2-メチル-5-(1-メチルエチル)-1-1[2-(1-メチルエチル)-4-チアゾリル]-3,6-ジオキソ-8,11-ビス(フェニルメチル)-2,4,7,12-テトラアザトリデカン-13-オン酸、5-チアゾリルメチルエステル、[5S-(5S*,8R*,10R*,11R*)]であり、ノービア(Norvir)としてAbbott Laboratories社(Abbott park, Illinois)から入手可能である。リトナビル(ritonavir)は、HIV感染症治療のための他の抗レトロウイルス剤と共に適応とされるHIVプロテアーゼ阻害剤である。リトナビル(ritonavir)はまた、P450媒介の薬物代謝、並びにP-糖タンパク質(Pgp)細胞輸送系を阻害し、それによって、生物体内での活性化合物の濃度上昇を生じる。
GS-9350(コビシスタット(cobicistat))は、薬理的促進剤としてGilead Sciences(Foster City California)によって開発されている化合物である。
SPI-452は、薬理的促進剤としてSequoia Pharmaceuticals(Gaithersburg, Maryland)によって開発されている化合物である。
本発明の一実施形態では、式I、Ia、Ib、II又はIIIの化合物は、リトナビル(ritonavir)と組み合わせて使用される。一実施形態では、組み合わせは、経口固定用量組み合わせである。別の実施形態では、式I、Ia、Ib、II又はIIIの化合物は、長期作用性非経口注射剤として製剤化され、リトナビル(ritonavir)は、経口組成物として製剤化される。一実施形態では、長期作用性非経口注射剤として製剤化された式I、Ia、Ib、II又はIIIの化合物、及び経口組成物として製剤化されたリトナビル(ritonavir)を含有するキットがある。別の実施形態では、式I、Ia、Ib、II又はIIIの化合物は、長期作用性非経口注射剤として製剤化され、リトナビル(ritonavir)は、注射用組成物として製剤化される。一実施形態では、長期作用性非経口注射剤として製剤化された式I、Ia、Ib、II又はIIIの化合物、及び注射用組成物として製剤化されたリトナビル(ritonavir)を含有するキットがある。
本発明の別の実施形態では、式I、Ia、Ib、II又はIIIの化合物は、GS-9350と組み合わせて使用される。一実施形態では、組み合わせは、経口固定用量組み合わせである。別の実施形態では、式I、Ia、Ib、II又はIIIの化合物は、長期作用性非経口注射剤として製剤化され、GS-9350は、経口組成物として製剤化される。一実施形態では、長期作用性非経口注射剤として製剤化された式I、Ia、Ib、II又はIIIの化合物、及び経口組成物として製剤化されたGS-9350を含有するキットが提供される。別の実施形態では、式I、Ia、Ib、II又はIIIの化合物は、長期作用性非経口注射剤として製剤化され、GS-9350は、注射用組成物として製剤化される。一実施形態では、長期作用性非経口注射剤として製剤化された式I、Ia、Ib、II又はIIIの化合物、及び注射用組成物として製剤化されたGS-9350を含有するキットがある。
本発明の一実施形態では、式I、Ia、Ib、II又はIIIの化合物は、SPI-452と組み合わせて使用される。一実施形態では、組み合わせは、経口固定用量組み合わせである。別の実施形態では、式I、Ia、Ib、II又はIIIの化合物は、長期作用性非経口注射剤として製剤化され、SPI-452は、経口組成物として製剤化される。一実施形態では、長期作用性非経口注射剤として製剤化された式I、Ia、Ib、II又はIIIの化合物、及び経口組成物として製剤化されたSPI-452を含有するキットが提供される。別の実施形態では、式I、Ia、Ib、II又はIIIの化合物は、長期作用性非経口注射剤として製剤化され、SPI-452は、注射用組成物として製剤化される。一実施形態では、長期作用性非経口注射剤として製剤化された式I、Ia、Ib、II又はIIIの化合物、並びに注射用組成物として製剤化されたSPI-452を含有するキットが提供される。
本発明の一実施形態では、式I、Ia、Ib、II又はIIIの化合物は、以前に出願されたPCT/CN2011/0013021(参照により本明細書に組み込まれる)に見出される化合物と組み合わせて使用される。
上記の他の治療剤は、本明細書に記載される化学物質と組み合わせて使用される場合、例えば、米国医薬品便覧(Physicians' Desk Reference、PDR)に示された量で、又は当業者が他の形で決定した量で使用してもよい。
本発明の別の実施形態では、レトロウイルスファミリーのウイルスにおけるウイルスによって少なくとも部分的に媒介される哺乳動物におけるウイルス感染症を治療する方法であって、前記ウイルス感染症と診断された哺乳動物、又は前記ウイルス感染症を発症するリスクを有する哺乳動物に、式I、Ia、Ib、II又はIIIの化合物を投与するステップを含む、方法が提供される。
本発明の別の実施形態では、レトロウイルスファミリーのウイルスにおけるウイルスによって少なくとも部分的に媒介される哺乳動物におけるウイルス感染症を治療する方法であって、該方法は、前記ウイルス感染症と診断された哺乳動物、又は前記ウイルス感染症を発症するリスクを有する哺乳動物に、式I、Ia、Ib、II又はIIIの化合物を投与するステップを含み、前記ウイルスは、HIVウイルスである、方法が提供される。いくつかの実施形態では、HIVウイルスは、HIV-1ウイルスである。
本発明の別の実施形態では、レトロウイルスファミリーのウイルスにおけるウイルスによって少なくとも部分的に媒介される哺乳動物におけるウイルス感染症を治療する方法であって、前記ウイルス感染症と診断された哺乳動物、又は前記ウイルス感染症を発症するリスクを有する哺乳動物に、式I、Ia、Ib、II又はIIIの化合物を投与するステップを含み、治療上有効量のHIVウイルスに対して活性な1つ以上の薬剤の投与をさらに含む、方法が提供される。
本発明の別の実施形態では、レトロウイルスファミリーのウイルスにおけるウイルスによって少なくとも部分的に媒介される哺乳動物におけるウイルス感染症を治療する方法であって、該方法は、前記ウイルス感染症と診断された哺乳動物、又は前記ウイルス感染症を発症するリスクを有する哺乳動物に、式I、Ia、Ib、II又はIIIの化合物を投与するステップを含み、治療上有効量のHIVウイルスに対して活性な1つ以上の薬剤の投与をさらに含み、HIVウイルスに対して活性な前記薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤; 非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤; プロテアーゼ阻害剤; 侵入、付着及び融合阻害剤; インテグラーゼ阻害剤; 成熟阻害剤; CXCR4阻害剤; 及びCCR5阻害剤から選択される、方法が提供される。
別の態様では、本発明は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)若しくは(III)の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む、潜伏HIV感染細胞を枯渇させる方法を提供する。
上記方法の様々な実施形態では、Alk、Alk2及びAlk3のそれぞれは、式:
Figure 2022509869000113
 によって表される。
上記方法の様々な実施形態では、Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar21、Ar22、Ar23、Ar24、Ar25及びAr26のそれぞれは、C6アリールである。
上記発明の様々な実施形態では、Ar12、Ar13、Ar14及びAr15、Ar16、Ar17、Ar18、並びにAr19のそれぞれは、C9アリールである。
上記発明の様々な実施形態では、Ar16、Ar17、Ar18及びAr19のそれぞれは、C10アリールである。
上記発明の様々な実施形態では、リンカー(L)は、以下:
Figure 2022509869000114
Figure 2022509869000115
Figure 2022509869000116
Figure 2022509869000117
からなる群から選択される。
上記発明の様々な実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される:
Figure 2022509869000118
Figure 2022509869000119
Figure 2022509869000120
Figure 2022509869000121
Figure 2022509869000122
Figure 2022509869000123
Figure 2022509869000124
Figure 2022509869000125
Figure 2022509869000126
Figure 2022509869000127
Figure 2022509869000128
上記方法の様々な実施形態では、好ましくは式(Ia)及び(Ib)について、X1及びX2はそれぞれ、Oである。
上記方法の様々な実施形態では、リンカー(L)において、Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar20、Ar21、Ar22、Ar23、及びAr24のそれぞれは、C6アリールである。
上記方法の様々な実施形態では、リンカー(L)は、(i)及び(v)からなる群から選択される。
上記方法の様々な実施形態では、m、n、p、及びqのそれぞれは1であり、式(v)中の各(CH2)0-3基は、(CH2)によって表される。
上記方法及び化合物の様々な実施形態では、リンカー(L)は、以下:
Figure 2022509869000129
 からなる群から選択される。
上記方法の様々な実施形態では、リンカー(L)は、(vi)及び(vii)からなる群から選択され、Ar12、Ar13、Ar14及びAr15のそれぞれは、C9アリールである。
上記方法の様々な実施形態では、Ar12及びAr14のそれぞれは、
Figure 2022509869000130
 であり、Ar13及びAr15のそれぞれは、
Figure 2022509869000131
 であり、この場合、波線は結合箇所を表す。
上記方法の様々な実施形態では、リンカー(L)は、以下:
Figure 2022509869000132
 からなる群から選択される。
本発明の一実施形態では、本発明は、式:
Figure 2022509869000133
 の化合物(化合物13); 又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明はまた、この化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、並びに例えば、本明細書に記載されるものをはじめとする薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物も含む。本発明はまた、この化合物又はその薬学的に許容される塩、及び組み合わせを対象に投与するステップを含む、対象におけるHIV感染症を治療する方法も含む。本発明はまた、HIV感染症の治療に使用するための、この化合物、又はその薬学的に許容される塩も含む。本発明はまた、HIV感染症を治療するための医薬の製造における、この化合物の使用も含む。本発明はまた、この化合物又はその薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせを対象に投与するステップを含む、潜伏HIV感染細胞を枯渇させる方法も含む。
本発明の一実施形態では、本発明は、式:
Figure 2022509869000134
 の化合物(化合物20); 又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明はまた、この化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、並びに例えば、本明細書に記載されるものをはじめとする薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物も含む。本発明はまた、この化合物又はその薬学的に許容される塩、及び組み合わせを対象に投与するステップを含む、対象におけるHIV感染症を治療する方法も含む。本発明はまた、HIV感染症の治療に使用するための、この化合物、又はその薬学的に許容される塩も含む。本発明はまた、HIV感染症を治療するための医薬の製造における、この化合物の使用も含む。本発明はまた、この化合物又はその薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせを対象に投与するステップを含む、潜伏HIV感染細胞を枯渇させる方法も含む。
様々な実施形態では、潜伏HIV感染症を枯渇させる方法は、上に開示したHIVに対して活性な1つ以上の追加の薬剤を対象に投与するステップをさらに含む。一例として、様々な実施形態では、1つ以上の追加の薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、侵入阻害剤、付着及び融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、成熟阻害剤、CXCR4及び/又はCCR5阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ヒストンクロトニルトランスフェラーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼCアゴニスト、プロテアソーム阻害剤、TLR7アゴニスト、ブロモドメイン阻害剤、及びクリアランス療法のための抗体、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。様々な実施形態では、HIVに対して活性な1つ以上の追加の薬剤は、ジドブジン(zidovudine)、ジダノシン(didanosine)、ラミブジン(lamivudine)、ザルシタビン(zalcitabine)、アバカビル(abacavir)、スタブジン(stavudine)、アデホビル(adefovir)、アデホビルジピボキシル(adefovir dipivoxil)、ホジブジン(fozivudine)、トドキシル(todoxil)、エムトリシタビン(emtricitabine)、アロブジン(alovudine)、アムドキソビル(amdoxovir)、エルブシタビン(elvucitabine)、ネビラピン(nevirapine)、デラビルジン(delavirdine)、エファビレンツ(efavirenz)、ロビリド(loviride)、イムノカル(immunocal)、オルチプラズ(oltipraz)、カプラビリン(capravirine)、レルシビリン(lersivirine)、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、エトラビリン(etravirine)、サキナビル(saquinavir)、リトナビル(ritonavir)、インジナビル(indinavir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、アンプレナビル(amprenavir)、ホスアンプレナビル(fosamprenavir)、ブレカナビル(brecanavir)、ダルナビル(darunavir)、アタザナビル(atazanavir)、チプラナビル(tipranavir)、パリナビル(palinavir)、ラシナビル(lasinavir)、エンフビルチド(enfuvirtide)、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及びBMS-626529、5-へリックス(5-Helix)、ラルテグラビル(raltegravir)、エルビテグラビル(elvitegravir)、ドルテグラビル(dolutegravir)、カボテグラビル(cabotegravir)、ビクテグラビル(bictegravir)、ビクリビロク(vicriviroc)(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク(maraviroc)、TAK449、ジダノシン(didanosine)、テノホビル(tenofovir)、ロピナビル(lopinavir)、ダルナビル(darunavir)、ボリノスタット(vorinostat)、パノビノスタット(panobinostat)、ロミデプシン(romidepin)、バルプロン酸(valpronic acid)、モセチノスタット(mocetinostat)、クロトン酸ナトリウム(sodium corotonate)、ブリオスタチン(bryostatin)、インゲノールB(ingenol B)、ジスルフィラム(disulforam)、GS-9620、JQ1、iBET151、ボルテゾミブ(bortezomib)、没食子酸エピガロカテキン(epigallocatechin gallate)、サリノスポラミドA(salinosporamide A)、カルフィルゾミブ(carfilzomib)、及び中和抗体、eCD4-Ig、CD4-Ig、bNAb、DARTS並びにIgAからなる群から選択される。
式I、Ia、Ib、II及びIIIによる化合物並びにその薬学的に許容される塩は、がん、前がん症候群の治療に有用であり得る。好適には、本発明は、脳がん(神経膠腫)、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン-ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット-ダクロス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽腫、頭頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺がん、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺がん、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、鼻咽頭(nasopharangeal)がん、口腔がん、口のがん、GIST(消化管間質腫瘍)及び精巣がんからなる群から選択されるがんを治療する方法に関する。
好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における前がん症候群を治療する方法に関し、前がん症候群は、以下から選択される: 子宮頸部上皮内新生物、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症(monoclonal gammapathy of unknown significance)(MGUS)、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸部病変、皮膚母斑(前黒色腫)、前立腺上皮内(管内)新生物(PIN)、非浸潤性乳管癌(DCIS)、大腸ポリープ及び重症肝炎又は肝硬変。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、がん又は前がん症候群の治療に有用であることが知られている少なくとも1つの他の活性剤と共投与してもよい。
用語「共投与」は、本明細書で用いる場合、本明細書に記載されるc-MYC阻害化合物と、化学療法及び放射線療法をはじめとするがんの治療に有用であることが知られているさらなる活性剤(単数又は複数)との同時投与、又は別々の順次投与の任意の方法のいずれかを意味する。用語「さらなる活性剤(単数又は複数)」は、本明細書で用いる場合、がんの治療を必要とする患者に投与される場合に有利な特性を示すことが知られている又は示す、任意の化合物又は治療剤を含む。好ましくは、投与が同時でない場合、化合物は、互いに近い時間内で投与される。さらに、化合物が同じ剤型で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば1つの化合物を注射によって投与し、別の化合物を経口投与してもよい。
本発明の組み合わせと組み合わせて使用するための、又は共投与される、さらなる活性成分(単数又は複数)(抗新生物剤)の例を、以下に示す。このリストは非限定的である。追加の抗新生物剤は、本発明の化合物と共に使用することが企図される。
典型的には、治療される感受性腫瘍に対して活性を有する任意の抗新生物剤は、本発明におけるがんの治療において共投与され得る。そのような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (編), 第6版(February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。当業者は、関与する薬物及びがんの特定の特徴に基づいて、薬剤のどの組み合わせが有用であるかを識別することができるであろう。本発明において有用な典型的な抗新生物剤としては、限定するものではないが、抗微小管剤、例えば、ジテルペノイド(diterpenoid)及びビンカアルカロイド(vinca alkaloid);白金配位錯体;アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード(nitrogen mustard)、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、及びトリアゼン;抗生物質剤、例えば、アントラサイクリン(anthracyclin)、アクチノマイシン(actinomycin)及びブレオマイシン(bleomycin);トポイソメラーゼII阻害剤、例えば、エピポドフィロトキシン(epipodophyllotoxin);代謝拮抗物質、例えば、プリン及びピリミジン類似体並びに葉酸拮抗化合物;トポイソメラーゼI阻害剤、例えば、カンプトテシン(camptothecin);ホルモン及びホルモン類似体;シグナル伝達経路阻害剤;非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤;免疫療法剤;アポトーシス促進剤;細胞周期シグナル伝達阻害剤;プロテアソーム阻害剤;並びにがん代謝の阻害剤が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための、又は共投与される、さらなる活性成分(単数又は複数)(抗新生物剤)の例は、化学療法剤である。
抗微小管剤又は抗有糸分裂剤は、細胞周期のM期又は有糸分裂期の間に腫瘍細胞の微小管に対して活性である期特異的な薬剤である。抗微小管剤の例としては、限定するものではないが、ジテルペノイド(diterpenoid)及びビンカアルカロイド(vinca alkaloid)が挙げられる。
ジテルペノイド(diterpenoid)は、天然の供給源に由来し、細胞周期のG2/M期に作用する期特異的な抗がん剤である。ジテルペノイド(diterpenoid)は、微小管のβ-チューブリンサブユニットを、このタンパク質と結合することによって安定化させると考えられている。次いで、タンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止し、続いて細胞死が起こるようである。ジテルペノイド(diterpenoid)の例としては、限定するものではないが、パクリタキセル(paclitaxel)及びその類似体であるドセタキセル(docetaxel)が挙げられる。
パクリタキセル(paclitaxel)、(2R,3S)-N-ベンゾイル-3-フェニルイソセリンとの5β,20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサ-ヒドロキシタキサ-11-エン-9-オン4,10-ジアセテート2-ベンゾエート13-エステルは、タイヘイヨウイチイ(Taxus brevifolia)から単離された天然ジテルペン製品であり、注射用溶液剤TAXOL(登録商標)として市販されている。これは、テルペンのタキサン(taxane)ファミリーのメンバーである。これは、その構造を化学的及びX線結晶学的方法によって特性決定したWani et al. J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971)によって1971年に初めて単離された。その活性の1つの機序は、チューブリンに結合し、それによりがん細胞成長を阻害するパクリタキセル(paclitaxel)の能力に関連する。Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)。いくつかのパクリタキセル(paclitaxel)誘導体の合成及び抗がん活性の概説については、D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, 表題「New trends in Natural Products Chemistry 1986」, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne編(Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照されたい。
パクリタキセル(paclitaxel)は、米国における難治性卵巣がんの治療における臨床使用(Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989)について、及び乳がんの治療(Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991)について承認されている。これは、皮膚における新生物(Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46)及び頭頸部癌(Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)の治療の潜在的候補である。この化合物はまた、多発性嚢胞腎疾患(Woo et. al., Nature, 368:750. 1994)、肺がん及びマラリアの治療にも可能性を示している。パクリタキセル(paclitaxel)で患者を治療すると、閾値濃度(50nM)を超える投与期間に関連して(Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995)、骨髄抑制が起こる(複数の細胞系統、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998)。
ドセタキセル(docetaxel)、5β-20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサヒドロキシタキサ-11-エン-9-オン4-アセテート2-ベンゾエートとの(2R,3S)-N-カルボキシ-3-フェニルイソセリン,N-tert-ブチルエステル、13-エステル、三水和物は、注射用溶液剤としてTAXOTERE(登録商標)として市販されている。ドセタキセル(docetaxel)は、乳がんの治療に適応とされる。ドセタキセル(docetaxel)は、ヨーロッパイチイの木の針葉から抽出される天然の前駆物質、10-デアセチル-バッカチンIIIを使用して調製される、パクリタキセル(paclitaxel)(前項参照)の半合成誘導体である。ドセタキセル(docetaxel)の用量制限毒性は好中球減少症である。
ビンカアルカロイド(vinca alkaloid)は、ニチニチソウに由来する期特異的な抗新生物剤である。ビンカアルカロイド(vinca alkaloid)は、チューブリンに特異的に結合することによって細胞周期のM期(有糸分裂)に作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管になることができなくなる。有糸分裂は中期で停止し、続いて細胞死が起こると考えられている。ビンカアルカロイド(vinca alkaloid)の例としては、限定するものではないが、ビンブラスチン(vinblastine)、ビンクリスチン(vincristine)、及びビノレルビン(vinorelbine)が挙げられる。
ビンブラスチン(vinblastine)、硫酸ビンカロイコブラスチンは、VELBAN(登録商標)として注射用溶液剤として市販されている。これは、様々な固形腫瘍の第2選択治療として適応の可能性があるが、精巣がん、並びに様々なリンパ腫、例えば、ホジキン病; 並びにリンパ球性及び組織球性リンパ腫の治療に主に適応とされる。骨髄抑制が、ビンブラスチン(vinblastine)の用量制限副作用である。
ビンクリスチン(vincristine)、ビンカロイコブラスチン、22-オキソ-、硫酸塩は、ONCOVIN(登録商標)として注射用溶液剤として市販されている。ビンクリスチン(vincristine)は、急性白血病の治療に適応とされており、ホジキン及び非ホジキン悪性リンパ腫に対する治療レジメンにおける使用も見出されている。脱毛症及び神経学的作用がビンクリスチン(vincristine)の最も一般的な副作用であり、より低い程度で骨髄抑制及び胃腸粘膜炎作用が生じる。
ビノレルビン(vinorelbine)、3',4'-ジデヒドロ-4'-デオキシ-C'-ノルビンカロイコブラスチン[R-(R*,R*)-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(1:2)(塩)]は、酒石酸ビノレルビン(vinorelbine tartrate)の注射用溶液剤として市販されており(NAVELBINE(登録商標))、半合成ビンカアルカロイド(vinca alkaloid)である。ビノレルビン(vinorelbine)は、様々な固形腫瘍、特に非小細胞肺がん、進行性乳がん、及びホルモン不応性前立腺がんの治療において、単剤として、又は他の化学療法剤、例えばシスプラチン(cisplatin)と組み合わせて適応とされる。骨髄抑制が、ビノレルビン(vinorelbine)の最も一般的な用量制限副作用である。
白金配位錯体は、非期特異的な抗がん剤であり、これはDNAと相互作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に入り、アクア化され、DNAとの鎖内及び鎖間架橋を形成して、腫瘍に有害な生物学的作用を引き起こす。白金配位錯体の例としては、限定するものではないが、シスプラチン(cisplatin)及びカルボプラチン(carboplatin)が挙げられる。
シスプラチン(cisplatin)、cis-ジアミンジクロロ白金は、PLATINOL(登録商標)として注射用溶液剤として市販されている。シスプラチン(cisplatin)は、転移性の精巣がん及び卵巣がん並びに進行性膀胱がんの治療に主に適応とされる。シスプラチン(cisplatin)の主な用量制限副作用は、水分補給及び利尿によって制御され得る腎毒性、並びに耳毒性である。
カルボプラチン(carboplatin)、白金、ジアンミン[1,1-シクロブタン-ジカルボキシレート(2-)-O,O']は、PARAPLATIN(登録商標)として注射用溶液剤として市販されている。カルボプラチン(carboplatin)は、進行性卵巣癌の第1及び第2選択治療に主に適応とされる。骨髄抑制が、カルボプラチン(carboplatin)の用量制限毒性である。
アルキル化剤は、非期特異的な抗がん剤(non-phase anti-cancer specific agents)及び強力な求電子剤である。典型的には、アルキル化剤は、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、及びイミダゾール基などのDNA分子の求核部分を介して、アルキル化によって、DNAへの共有結合を形成する。そのようなアルキル化は核酸機能を破壊し、細胞死につながる。アルキル化剤の例としては、限定するものではないが、ナイトロジェンマスタード(nitrogen mustard)、例えばシクロホスファミド(cyclophosphamide)、メルファラン(melphalan)、及びクロラムブシル(chlorambucil); アルキルスルホネート、例えばブスルファン(busulfan); ニトロソ尿素、例えばカルムスチン(carmustine); 並びにトリアゼン、例えばダカルバジン(dacarbazine)が挙げられる。
シクロホスファミド(cyclophosphamide)、2-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ-2H-1,3,2-オキサザホスホリン2-オキシド一水和物は、注射用溶液剤又は錠剤としてCYTOXAN(登録商標)として市販されている。シクロホスファミド(cyclophosphamide)は、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病の治療において、単剤として、又は他の化学療法剤と組み合わせて適応とされる。脱毛症、悪心、嘔吐及び白血球減少症が、シクロホスファミド(cyclophosphamide)の最も一般的な用量制限副作用である。
メルファラン(melphalan)、4-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]-L-フェニルアラニンは、注射用溶液剤又は錠剤としてALKERAN(登録商標)として市販されている。メルファラン(melphalan)は、多発性骨髄腫及び切除不可能な卵巣上皮癌の緩和的治療に適応とされる。骨髄抑制が、メルファラン(melphalan)の最も一般的な用量制限副作用である。
クロラムブシル(chlorambucil)、4-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]ベンゼンブタン酸は、LEUKERAN(登録商標)錠剤として市販されている。クロラムブシル(chlorambucil)は、慢性リンパ性白血病、並びに悪性リンパ腫、例えばリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、及びホジキン病の緩和的治療に適応とされる。骨髄抑制が、クロラムブシル(chlorambucil)の最も一般的な用量制限副作用である。
ブスルファン(busulfan)、1,4-ブタンジオールジメタンスルホネートは、MYLERAN(登録商標)錠剤として市販されている。ブスルファン(busulfan)は、慢性骨髄性白血病の緩和的治療に適応とされる。骨髄抑制が、ブスルファン(busulfan)の最も一般的な用量制限副作用である。
カルムスチン(carmustine)、1,3-[ビス(2-クロロエチル)-1-ニトロソ尿素は、凍結乾燥材料の単一バイアルとしてBiCNU(登録商標)として市販されている。カルムスチン(carmustine)は、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、及び非ホジキンリンパ腫のための、単剤としての、又は他の薬剤と組み合わせた緩和的治療に適応とされる。遅発性の骨髄抑制が、カルムスチン(carmustine)の最も一般的な用量制限副作用である。
ダカルバジン(dacarbazine)、5-(3,3-ジメチル-1-トリアゼノ)-イミダゾール-4-カルボキサミドは、材料の単一バイアルとしてDTIC-Dome(登録商標)として市販されている。ダカルバジン(dacarbazine)は、転移性悪性黒色腫の治療に適応とされ、且つ他の薬剤と組み合わせてホジキン病の第2選択治療に適応とされる。悪心、嘔吐、及び食欲不振が、ダカルバジン(dacarbazine)の最も一般的な用量制限副作用である。
抗生物質抗新生物剤は、DNAと結合又はインターカレートする、非期特異的な薬剤である。典型的には、そのような作用の結果、安定したDNA複合体又は鎖の切断が生じ、それにより核酸の通常の機能が破壊され、細胞死につながる。抗生物質抗新生物剤の例としては、限定するものではないが、アクチノマイシン(actinomycin)、例えばダクチノマイシン(dactinomycin)、アントラサイクリン(anthrocyclin)、例えばダウノルビシン(daunorubicin)及びドキソルビシン(doxorubicin); 並びにブレオマイシン(bleomycin)が挙げられる。
ダクチノマイシン(dactinomycin)は、アクチノマイシンD(Actinomycin D)としても公知であり、COSMEGEN(登録商標)として注射剤形態で市販されている。ダクチノマイシン(dactinomycin)は、ウィルムス腫瘍及び横紋筋肉腫の治療に適応とされる。悪心、嘔吐、及び食欲不振が、ダクチノマイシン(dactinomycin)の最も一般的な用量制限副作用である。
ダウノルビシン(daunorubicin)、(8S-cis-)-8-アセチル-10-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-L-リキソ-ヘキソピラノシル)オキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-5,12ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射剤形態としてDAUNOXOME(登録商標)として、又は注射剤としてCERUBIDINE(登録商標)として市販されている。ダウノルビシン(daunorubicin)は、急性非リンパ球性白血病及び進行性HIV関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に適応とされる。骨髄抑制が、ダウノルビシン(daunorubicin)の最も一般的な用量制限副作用である。
ドキソルビシン(doxorubicin)、(8S,10S)-10-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-L-リキソ-ヘキソピラノシル)オキシ]-8-グリコロイル,7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-5,12ナフタセンジオン塩酸塩は、注射剤形態としてRUBEX(登録商標)又はADRIAMYCIN RDF(登録商標)として市販されている。ドキソルビシン(doxorubicin)は、急性リンパ芽球性白血病及び急性骨髄芽球性白血病の治療に主に適応とされるが、いくつかの固形腫瘍及びリンパ腫の治療における有用な成分でもある。骨髄抑制が、ドキソルビシン(doxorubicin)の最も一般的な用量制限副作用である。
ブレオマイシン(bleomycin)は、ストレプトマイセス・ベルチシルス(Streptomyces verticillus)の株から単離された細胞毒性糖ペプチド抗生物質の混合物であり、BLENOXANE(登録商標)として市販されている。ブレオマイシン(bleomycin)は、単剤として、又は他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮細胞癌、リンパ腫、及び精巣癌の緩和的治療として適応とされる。肺毒性及び皮膚毒性が、ブレオマイシン(bleomycin)の最も一般的な用量制限副作用である。
トポイソメラーゼII阻害剤としては、限定するものではないが、エピポドフィロトキシン(epipodophyllotoxin)が挙げられる。
エピポドフィロトキシン(epipodophyllotoxin)は、マンドレーク植物に由来する期特異的な抗新生物剤である。エピポドフィロトキシン(epipodophyllotoxin)は、典型的には、トポイソメラーゼII及びDNAと三元複合体を形成してDNA鎖切断を引き起こすことにより、細胞周期のS及びG2期における細胞に影響を及ぼす。鎖切断が累積し、続いて細胞死が起こる。エピポドフィロトキシン(epipodophyllotoxin)の例としては、限定するものではないが、エトポシド(etoposide)及びテニポシド(teniposide)が挙げられる。
エトポシド(etoposide)、4'-デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6-0-(R)-エチリデン-β-D-グルコピラノシド]は、注射用溶液剤又はカプセル剤としてVePESID(登録商標)として市販されており、VP-16として一般に公知である。エトポシド(etoposide)は、精巣がん及び非小細胞肺がんの治療において、単剤として、又は他の化学療法剤と組み合わせて適応とされる。骨髄抑制が、エトポシド(etoposide)の最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生は、血小板減少症よりも重度になる傾向がある。
テニポシド(teniposide)、4'-デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6-0-(R)-テニリデン-β-D-グルコピラノシド]は、注射用溶液剤としてVUMON(登録商標)として市販されており、VM-26として一般に公知である。テニポシド(teniposide)は、小児における急性白血病の治療において、単剤として、又は他の化学療法剤と組み合わせて適応とされる。骨髄抑制が、テニポシド(teniposide)の最も一般的な用量制限副作用である。テニポシド(teniposide)は、白血球減少症及び血小板減少症の両方を誘導する可能性がある。
代謝拮抗性新生物剤は、DNA合成を阻害することによって、又はプリン若しくはピリミジン塩基合成を阻害し、それによりDNA合成を制限することによって、細胞周期のS期(DNA合成)において作用する期特異的な抗新生物剤である。その結果、S期は進行せず、続いて細胞死が起こる。代謝拮抗性抗新生物剤の例としては、限定するものではないが、フルオロウラシル(fluorouracil)、メトトレキセート(methotrexate)、シタラビン(cytarabine)、メルカプトプリン(mecaptopurine)、チオグアニン(thioguanine)、及びゲムシタビン(gemcitabine)が挙げられる。
5-フルオロウラシル(5-fluorouracil)、5-フルオロ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオンは、フルオロウラシル(fluorouracil)として市販されている。5-フルオロウラシル(5-fluorouracil)の投与は、チミジル酸合成の阻害につながり、またRNA及びDNAの両方に組み込まれる。その結果は、典型的には細胞死である。5-フルオロウラシル(5-fluorouracil)は、乳房、結腸、直腸、胃及び膵臓の癌の治療において、単剤として、又は他の化学療法剤と組み合わせて適応とされる。骨髄抑制及び粘膜炎が、5-フルオロウラシル(5-fluorouracil)の用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、5-フルオロデオキシウリジン(フロクスウリジン(floxuridine))及び5-フルオロデオキシウリジン一リン酸塩が挙げられる。
シタラビン(cytarabine)、4-アミノ-1-β-D-アラビノフラノシル-2(1H)-ピリミジノンは、CYTOSAR-U(登録商標)として市販されており、Ara-Cとして一般に公知である。シタラビン(cytarabine)は、成長中のDNA鎖へのシタラビン(cytarabine)の末端組み込みによりDNA鎖伸長を阻害することによって、S期における細胞期特異性を示すと考えられている。シタラビン(cytarabine)は、急性白血病の治療において、単剤として、又は他の化学療法剤と組み合わせて適応とされる。他のシチジン類似体としては、5-アザシチジン及び2',2'-ジフルオロデオキシシチジン(ゲムシタビン(gemcitabine))が挙げられる。シタラビン(cytarabine)は、白血球減少症、血小板減少症、及び粘膜炎を誘導する。
メルカプトプリン(mercaptopurine)、1,7-ジヒドロ-6H-プリン-6-チオン一水和物は、PURINETHOL(登録商標)として市販されている。メルカプトプリン(mercaptopurine)は、現在のところまだ特定されていない機序によりDNA合成を阻害することによって、S期において細胞期特異性を示す。メルカプトプリン(mercaptopurine)は、急性白血病の治療において、単剤として、又は他の化学療法剤と組み合わせて適応とされる。骨髄抑制及び胃腸粘膜炎が、高用量のメルカプトプリン(mercaptopurine)の予期される副作用である。有用なメルカプトプリン(mercaptopurine)類似体は、アザチオプリン(azathioprine)である。
チオグアニン(thioguanine)、2-アミノ-1,7-ジヒドロ-6H-プリン-6-チオンは、TABLOID(登録商標)として市販されている。チオグアニン(thioguanine)は、現在のところまだ特定されていない機序によりDNA合成を阻害することによって、S期において細胞期特異性を示す。チオグアニン(thioguanine)は、急性白血病の治療において、単剤として、又は他の化学療法剤と組み合わせて適応とされる。白血球減少症、血小板減少症、及び貧血を含む骨髄抑制が、チオグアニン(thioguanine)投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかし、胃腸の副作用が起こり、これが用量制限的であり得る。他のプリン類似体としては、ペントスタチン(pentostatin)、エリスロヒドロキシノニルアデニン(erythrohydroxynonyladenine)、フルダラビンホスフェート(fludarabine phosphate)、及びクラドリビン(cladribine)が挙げられる。
ゲムシタビン(gemcitabine)、2'-デオキシ-2'、2'-ジフルオロシチジン一塩酸塩(β-異性体)は、GEMZAR(登録商標)として市販されている。ゲムシタビン(gemcitabine)は、G1/S境界を通る細胞の進行を遮断することによって、S期において細胞期特異性を示す。ゲムシタビン(gemcitabine)は、局所進行性非小細胞肺がんの治療においてシスプラチン(cisplatin)と組み合わせて、また局所進行性膵臓がんの治療において単独で適応とされる。白血球減少症、血小板減少症、及び貧血を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン(gemcitabine)投与の最も一般的な用量制限副作用である。
メトトレキセート(methotrexate)、N-[4[[(2,4-ジアミノ-6-プテリジニル)メチル]メチルアミノ]ベンゾイル]-L-グルタミン酸は、メトトレキセートナトリウム(methotrexate sodium)として市販されている。メトトレキセート(methotrexate)は、プリンヌクレオチド及びチミジル酸の合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を通して、DNA合成、修復及び/又は複製を阻害することによって、S期において特異的に細胞期効果を示す。メトトレキセート(methotrexate)は、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、並びに乳房、頭部、頸部、卵巣及び膀胱の癌の治療において、単剤として、又は他の化学療法剤と組み合わせて適応とされる。骨髄抑制(白血球減少症、血小板減少症、及び貧血)及び粘膜炎が、メトトレキセート(methotrexate)投与の予期される副作用である。
カンプトテシン(camptothecin)及びカンプトテシン(camptothecin)誘導体を含むカンプトテシン(camptothecin)は、トポイソメラーゼI阻害剤として入手可能であるか又は開発中である。カンプトテシン(camptothecin)細胞毒性活性は、そのトポイソメラーゼI阻害活性に関連すると考えられている。カンプトテシン(camptothecin)の例としては、限定するものではないが、イリノテカン(irinotecan)、トポテカン(topotecan)、及び以下に記載される7-(4-メチルピペラジノ-メチレン)-10,11-エチレンジオキシ-20-カンプトテシンの様々な光学形態が挙げられる。
イリノテカン(irinotecan)HCl、(4S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-9-[(4-ピペリジノピペリジノ)カルボニルオキシ]-1H-ピラノ[3',4',6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン塩酸塩は、注射用溶液剤CAMPTOSAR(登録商標)として市販されている。
イリノテカン(irinotecan)は、その活性代謝物SN-38と共にトポイソメラーゼI-DNA複合体に結合する、カンプトテシン(camptothecin)の誘導体である。細胞毒性は、トポイソメラーゼI:DNA:イリノテカン(irintecan)又はSN-38の三元複合体と複製酵素との相互作用によって引き起こされる修復不可能な二重鎖切断の結果として生じると考えられている。イリノテカン(irinotecan)は、結腸又は直腸の転移性がんの治療に適応とされる。イリノテカン(irinotecan)HClの用量制限副作用は、好中球減少症を含む骨髄抑制、下痢を含むGI作用である。
トポテカン(topotecan)HCl、(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4',6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオン一塩酸塩は、注射用溶液剤HYCAMTIN(登録商標)として市販されている。トポテカン(topotecan)は、トポイソメラーゼI-DNA複合体に結合するカンプトテシン(camptothecin)の誘導体であり、DNA分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼIにより引き起こされる一本鎖切断の再ライゲーションを防止する。トポテカン(topotecan)は、卵巣がん及び小細胞肺がんの転移性癌の第2選択治療に適応とされる。トポテカン(topotecan)HClの用量制限副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少症である。
ホルモン及びホルモン類似体は、ホルモン(複数可)とがんの成長及び/又は成長の欠如との間に関係性があるがんを治療するのに有用な化合物である。がん治療に有用なホルモン及びホルモン類似体の例としては、限定するものではないが、小児における悪性リンパ腫及び急性白血病の治療に有用である、プレドニゾン(prednisone)及びプレドニゾロン(prednisolone)などの副腎皮質ステロイド;副腎皮質癌、及びエストロゲン受容体を含有するホルモン依存性乳癌の治療に有用な、アナストロゾール(anastrozole)、レトロゾール(letrazole)、ボロゾール(vorazole)、及びエキセメスタン(exemestane)などのアミノグルテチミド(aminoglutethimide)及び他のアロマターゼ阻害剤; ホルモン依存性乳がん及び子宮内膜癌の治療に有用な、酢酸メゲストロール(megestrol acetate)などのプロゲスチン(progestrin);フルタミド(flutamide)、ニルタミド(nilutamide)、ビカルタミド(bicalutamide)、酢酸シプロテロン(cyproterone acetate)などのエストロゲン、アンドロゲン、及び抗アンドロゲン剤、並びに前立腺癌及び良性の前立腺肥大の治療に有用な、フィナステリド(finasteride)及びデュタステリド(dutasteride)などの5α-レダクターゼ; ホルモン依存性乳癌及び他の感受性がんの治療に有用な、タモキシフェン(tamoxifen)、トレミフェン(toremifene)、ラロキシフェン(raloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ヨードキシフェン(iodoxyfene)などの抗エストロゲン剤、並びに米国特許第5,681,835号、同第5,877,219号、及び同第6,207,716号に記載されているものなどの選択的エストロゲン受容体調節物質(SERMS); 並びに前立腺癌の治療のための、例えば、ゴセレリン酢酸塩(goserelin acetate)及びロイプロリド(luprolide)などのLHRHアゴニスト及びアンタゴニストのような黄体形成ホルモン(LH)及び/又は卵胞刺激ホルモン(FSH)の放出を刺激する性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)及びその類似体が挙げられる。
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学的プロセスを遮断又は阻害する阻害剤である。本明細書で用いる場合、この変化は細胞増殖又は分化である。本発明において有用なシグナル伝達(tranduction)阻害剤としては、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、SH2/SH3ドメイン遮断剤、セリン/スレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ、ミオ-イノシトールシグナル伝達、及びRas癌遺伝子の阻害剤が挙げられる。
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の制御に関与する様々なタンパク質における特異的チロシル残基のリン酸化を触媒する。そのようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体型又は非受容体型キナーゼとして広く分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通型タンパク質である。受容体型チロシンキナーゼは、細胞成長の制御に関与し、一般に成長因子受容体と称される。例えば過剰発現又は変異による、これらのキナーゼのうちの多くの不適切な又は制御されない活性化、すなわち異常なキナーゼ成長因子受容体活性は、制御されない細胞成長をもたらすことが示されている。したがって、そのようなキナーゼの異常活性は、悪性の組織成長に関連付けられてきた。結果として、そのようなキナーゼの阻害剤は、がん治療方法を提供する可能性がある。成長因子受容体としては、例えば、上皮成長因子受容体(EGFr)、血小板由来成長因子受容体(PDGFr)、erbB2、erbB4、血管内皮成長因子受容体(VEGFr)、免疫グロブリン様及び上皮成長因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ(TIE-2)、インスリン成長因子-I(IGFI)受容体、マクロファージコロニー刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、線維芽細胞成長殖因子(FGF)受容体、Trk受容体(TrkA、TrkB、及びTrkC)、エフリン(eph)受容体、並びにRET癌原遺伝子が挙げられる。成長受容体のいくつかの阻害剤は開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。成長因子受容体、及び成長因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997; 及びLofts, F. J. et al,「Growth factor receptors as targets」, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Workman, Paul and Kerr, David編, CRC press 1994, Londonに記載されている。
好適には、本発明の薬学的に活性な化合物は、VEGFR阻害剤、好適には5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド、又はその薬学的に許容される塩、好適には一塩酸塩と組み合わせて使用され、これは、2001年12月19日の国際出願日、国際公開番号WO02/059110及び2002年8月1日の国際公開日を有する国際出願番号PCT/US01/49367(その全開示が参照により本明細書に組み込まれる)において開示及び請求され、これは実施例69の化合物である。5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミドは、国際出願番号PCT/US01/49367に記載されている通りに調製することができる。
好適には、5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミドは、一塩酸塩の形態である。この塩形態は、当業者であれば、2001年12月19日の国際出願日を有する国際出願番号PCT/US01/49367における記載から調製することができる。
5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミドは、一塩酸塩として市販されており、一般名パゾパニブ(pazopanib)及び商品名Votrient(登録商標)で知られている。
パゾパニブ(pazopanib)は、がん及び眼の疾患/血管新生の治療に関係している。好適には、本発明は、がん及び眼の疾患/血管新生、好適には加齢黄斑変性の治療に関し、その方法は、式(I)の化合物を単独で又はパゾパニブ(pazopanib)と組み合わせて投与することを含む。
成長因子受容体型キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと称される。抗がん薬の標的又は潜在的な標的である、本発明に使用するための非受容体型チロシンキナーゼとしては、cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(接着斑キナーゼ)、ブルトン型チロシンキナーゼ、及びBcr-Ablが挙げられる。そのような非受容体型キナーゼ、及び非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80; 及びBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404に記載されている。
SH2/SH3ドメイン遮断剤は、PI3-K p85サブユニット、Srcファミリーキナーゼ、アダプター分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)及びRas-GAPをはじめとする多様な酵素又はアダプタータンパク質におけるSH2又はSH3ドメイン結合を破壊する薬剤である。抗がん薬の標的としてのSH2/SH3ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32において論じられている。
セリン/スレオニンキナーゼの阻害剤、例えば、MAPキナーゼカスケード遮断剤、例えば、Rafキナーゼ(rafk)、マイトジェン又は細胞外制御キナーゼ(MEK)、及び細胞外制御キナーゼ(ERK)の遮断剤; 並びにタンパク質キナーゼCファミリーメンバー遮断剤、例えば、PKC(アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ)の遮断剤。IkBキナーゼファミリー(IKKa、IKKb)、PKBファミリーキナーゼ、aktキナーゼファミリーメンバー、PDK1及びTGFベータ受容体キナーゼ。そのようなセリン/スレオニンキナーゼ及びそれらの阻害剤は、Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; 米国特許第6,268,391号; Pearce, L.R et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology (2010) 11, 9-22及びMartinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
好適には、本発明の薬学的に活性な化合物は、MEK阻害剤と組み合わせて使用される。好適には、N-{3-[3-シクロプロピル-5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-6,8-ジメチル-2,4,7-トリオキソ-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-1-イル]フェニル}アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物であり、これは、2005年6月10日の国際出願日; 国際公開番号WO 2005/121142及び2005年12月22日の国際公開日を有する国際出願番号PCT/JP2005/011082(その全開示が参照により本明細書に組み込まれる)において開示及び請求されている。N-{3-[3-シクロプロピル-5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-6,8-ジメチル-2,4,7-トリオキソ-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-1-イル]フェニル}アセトアミドは、2006年1月19日公開の米国特許公開第US2006/0014768号(その全開示が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている通りに調製することができる。
好適には、本発明の薬学的に活性な化合物は、B-Raf阻害剤と組み合わせて使用される。好適には、N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、又はその薬学的に許容される塩であり、これは、2009年5月4日の国際出願日を有する国際出願番号PCT/US2009/042682(その全開示が参照により本明細書に組み込まれる)において開示及び請求されている。N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドは、国際出願番号PCT/US2009/042682に記載されている通りに調製することができる。
好適には、本発明の薬学的に活性な化合物は、Akt阻害剤と組み合わせて使用される。好適には、N-{(1S)-2-アミノ-1-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]エチル}-5-クロロ-4-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-フランカルボキサミド又はその薬学的に許容される塩であり、これは、2008年2月7日の国際出願日; 国際公開番号WO 2008/098104及び2008年8月14日の国際公開日を有する国際出願番号PCT/US2008/053269(その全開示が参照により本明細書に組み込まれる)において開示及び請求されている。N-{(1S)-2-アミノ-1-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]エチル}-5-クロロ-4-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-フランカルボキサミドは、実施例224の化合物であり、国際出願番号PCT/US2008/053269に記載されている通りに調製することができる。
好適には、本発明の薬学的に活性な化合物は、Akt阻害剤と組み合わせて使用される。好適には、N-{(1S)-2-アミノ-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]エチル}-5-クロロ-4-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-チオフェンカルボキサミド又はその薬学的に許容される塩であり、これは、2008年2月7日の国際出願日; 国際公開番号WO 2008/098104及び2008年8月14日の国際公開日を有する国際出願番号PCT/US2008/053269(その全開示が参照により本明細書に組み込まれる)において開示及び請求されている。N-{(1S)-2-アミノ-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]エチル}-5-クロロ-4-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-チオフェンカルボキサミドは、実施例96の化合物であり、国際出願番号PCT/US2008/053269に記載されている通りに調製することができる。好適には、N-{(1S)-2-アミノ-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]エチル}-5-クロロ-4-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-チオフェンカルボキサミドは、塩酸塩の形態である。この塩形態は、当業者であれば、2010年1月28日の国際出願日を有する国際出願番号PCT/US2010/022323における記載から調製することができる。
PI3-キナーゼ、ATM、DNA-PK、及びKuの遮断剤をはじめとするホスファチジルイノシトール-3キナーゼファミリーメンバーの阻害剤もまた、本発明において有用であり得る。そのようなキナーゼは、Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; 及びZhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545において論じられている。
また本発明において関心の対象であるのは、ホスホリパーゼC遮断剤及びミオイノシトール類似体などのミオ-イノシトールシグナル伝達阻害剤である。そのようなシグナル阻害剤は、Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Paul Workman and David Kerr編, CRC press 1994, Londonに記載されている。
別の群のシグナル伝達経路阻害剤は、Ras癌遺伝子の阻害剤である。そのような阻害剤としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル-ゲラニルトランスフェラーゼ、及びCAAXプロテアーゼの阻害剤、並びにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム及び免疫療法が挙げられる。そのような阻害剤は、野生型変異体rasを含有する細胞においてras活性化を遮断し、それにより抗増殖剤として作用することが示されている。Ras癌遺伝子阻害は、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99 - 102; 及びBioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30において論じられている。
上述のように、受容体型キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストはまた、シグナル伝達阻害剤としても役立ち得る。この群のシグナル伝達経路阻害剤としては、受容体型チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が挙げられる。例えば、イムクロン(Imclone)C225 EGFR特異的抗体(Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286を参照されたい); Herceptin(登録商標)erbB2抗体(Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183を参照されたい); 及び2CB VEGFR2特異的抗体(Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124を参照されたい)である。
非受容体型キナーゼ血管新生阻害剤もまた、本発明において有用であり得る。血管新生関連のVEGFR及びTIE2の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関連して上記で論じられている(両方の受容体が受容体型チロシンキナーゼである)。erbB2及びEGFRの阻害剤が血管新生、主にVEGF発現を阻害することが示されているので、血管新生は、一般にerbB2/EGFRシグナル伝達に関連付けられている。したがって、非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。例えば、VEGFR(受容体型チロシンキナーゼ)を認識しないがリガンドに結合する抗VEGF抗体; 血管新生を阻害するインテグリン(integrin)(アルファvベータ3)の小分子阻害剤; エンドスタチン(endostatin)及びアンジオスタチン(angiostatin)(non-RTK)もまた、開示された化合物と組み合わせて有用であることが証明され得る。(Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, and Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253; Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469を参照されたい)。
免疫療法レジメンにおいて使用される薬剤もまた、式(I)の化合物と組み合わせて有用であり得る。免疫応答を生じさせるためのいくつかの免疫学的戦略がある。これらの戦略は、一般に腫瘍ワクチン接種の領域にある。免疫学的アプローチの有効性は、小分子阻害剤を用いるシグナル伝達経路の組み合わせ阻害を通して大幅に増強され得る。erbB2/EGFRに対する免疫学的/腫瘍ワクチンアプローチについての議論は、Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576; 及びChen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971に見出される。
アポトーシス促進レジメンにおいて使用される薬剤(例えば、bcl-2アンチセンスオリゴヌクレオチド)もまた、本発明の組み合わせにおいて使用され得る。Bcl-2ファミリーのメンバーのタンパク質は、アポトーシスを遮断する。したがって、bcl-2の上方調節は、化学療法抵抗性に関連付けられている。研究により、上皮成長因子(EGF)はbcl-2ファミリーの抗アポトーシスメンバー(すなわち、mcl-1)を刺激することが示されている。したがって、腫瘍においてbcl-2の発現を下方調節するように設計された戦略は、臨床的利益を実証しており、現在、第II/III相治験が行われており、これはすなわちGenta's G3139 bcl-2アンチセンスオリゴヌクレオチドである。bcl-2に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を用いるそのようなアポトーシス促進戦略は、Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823; 及びKitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79において論じられている。
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ(CDK)と呼ばれるタンパク質キナーゼのファミリー、及びサイクリンと称されるタンパク質のファミリーとのそれらの相互作用は、真核生物の細胞周期を通しての進行を制御する。異なるサイクリン/CDK複合体の協調的な活性化及び不活性化が、細胞周期を通しての正常な進行には必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤が開発中である。例えば、CDK2、CDK4、及びCDK6を含むサイクリン依存性キナーゼ、並びにこれらに対する阻害剤の例は、例えば、Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230に記載されている。さらに、p21WAF1/CIP1が、サイクリン依存性キナーゼ(Cdk)の強力且つ汎用的な阻害剤として記載されている(Ball et al., Progress in Cell Cycle Res., 3: 125 (1997))。p21WAF1/CIP1の発現を誘導することが知られている化合物は、腫瘍抑制活性を有するものとして、細胞増殖の抑制に関連付けられており(Richon et al., Proc. Nat Acad. Sci. U.S.A. 97(18): 10014-10019 (2000))、細胞周期シグナル伝達阻害剤として含まれる。ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤は、p21WAF1/CIP1の転写活性化に関連付けられており(Vigushin et al., Anticancer Drugs, 13(1): 1-13 (Jan 2002))、本明細書の組み合わせにおいて使用するための好適な細胞周期シグナル伝達阻害剤である。
そのようなHDAC阻害剤の例としては、以下のものが挙げられる:
1.ボリノスタット(vorinostat)で、その薬学的に許容される塩を含む。Marks et al., Nature Biotechnology 25, 84 to 90 (2007); Stenger, Community Oncology 4, 384-386 (2007)。
ボリノスタット(vorinostat)は、以下の化学構造及び名称を有する:
Figure 2022509869000135
 N-ヒドロキシ-N'-フェニル-オクタンジアミド
2.ロミデプシン(romidepsin)で、その薬学的に許容される塩を含む。
Vinodhkumar et al., Biomedicine & Pharmacotherapy 62 (2008) 85-93。
ロミデプシン(romidepsin)は、以下の化学構造及び名称を有する:
Figure 2022509869000136
 (1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-エチリデン-4,21-ジ(プロパン-2-イル)-2-オキサ-12,13-ジチア-5,8,20,23-テトラザビシクロ[8.7.6]トリコサ-16-エン-3,6,9,19,22-ペントン
3.パノビノスタット(panobinostat)で、その薬学的に許容される塩を含む。Drugs of the Future 32(4): 315-322 (2007)。
パノビノスタット(panobinostat)は、以下の化学構造及び名称を有する:
Figure 2022509869000137
 (2E)-N-ヒドロキシ-3-[4-({[2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アクリルアミド
4.バルプロ酸で、その薬学的に許容される塩を含む。Gottlicher, et al., EMBO J. 20(24): 6969-6978 (2001)。
バルプロ酸は、以下の化学構造及び名称を有する:
Figure 2022509869000138
 2-プロピルペンタン酸
5.モセチノスタット(mocetinostat)(MGCD0103)で、その薬学的に許容される塩を含む。Balasubramanian et al., Cancer Letters 280: 211-221 (2009)。
モセチノスタット(mocetinostat)は、以下の化学構造及び名称を有する:
Figure 2022509869000139
 N-(2-アミノフェニル)-4-[[(4-ピリジン-3-イルピリミジン-2-イル)アミノ]メチル]ベンズアミド
そのようなHDAC阻害剤のさらなる例は、Bertrand European Journal of Medicinal Chemistry 45, (2010) 2095-2116に含まれており、特に、その中の表3の化合物は以下に示す通りである。
Figure 2022509869000140
プロテアソーム阻害剤は、p53タンパク質などのタンパク質を分解する細胞複合体であるプロテアソームの作用を遮断する薬物である。いくつかのプロテアソーム阻害剤が市販されているか、又はがんの治療において研究されている。本明細書の組み合わせにおいて使用するための好適なプロテアソーム阻害剤としては、以下のものが挙げられる:
1.ボルテゾミブ(bortezomib)(Velcade(登録商標))で、その薬学的に許容される塩を含む。Adams J, Kauffman M (2004), Cancer Invest 22 (2): 304-11。
ボルテゾミブ(bortezomib)は、以下の化学構造及び名称を有する。
Figure 2022509869000141
 [(1R)-3-メチル-1-({(2S)-3-フェニル-2-[(ピラジン-2-イルカルボニル)アミノ]プロパノイル}アミノ)ブチル]ボロン酸
2.ジスルフィラム(disulfiram)で、その薬学的に許容される塩を含む。
Bouma et al. (1998). J. Antimicrob. Chemother. 42 (6): 817-20。
ジスルフィラム(disulfiram)は、以下の化学構造及び名称を有する。
Figure 2022509869000142
 1,1',1'',1'''-[ジスルファンジイルビス(カルボノチオイルニトリロ)]テトラエタン
3.没食子酸エピガロカテキン(epigallocatechin gallate)(EGCG)で、その薬学的に許容される塩を含む。Williamson et al., (December 2006), The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118 (6): 1369-74。
没食子酸エピガロカテキン(epigallocatechin gallate)は、以下の化学構造及び名称を有する。
Figure 2022509869000143
 [(2R,3R)-5,7-ジヒドロキシ-2-(3,4,5-トリヒドロキシフェニル)クロマン-3-イル]3,4,5-トリヒドロキシベンゾエート
4.サリノスポラミドA(salinosporamide A)で、その薬学的に許容される塩を含む。Feling et at., (2003), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (3): 355-7。
サリノスポラミドA(salinosporamide A)は、以下の化学構造及び名称を有する。
Figure 2022509869000144
 (4R,5S)-4-(2-クロロエチル)-1-((1S)-シクロヘキサ-2-エニル(ヒドロキシ)メチル)-5-メチル-6-オキサ-2-アザビシクロ3.2.0ヘプタン-3,7-ジオン
5.カルフィルゾミブ(carfilzomib)で、その薬学的に許容される塩を含む。Kuhn DJ, et al, Blood, 2007, 110:3281-3290。
カルフィルゾミブ(carfilzomib)は、以下の化学構造及び名称を有する。
Figure 2022509869000145
 (S)-4-メチル-N-((S)-1-(((S)-4-メチル-1-((R)-2-メチルオキシラン-2-イル)-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-2-((S)-2-(2-モルホリノアセトアミド)-4-フェニルブタンアミド)ペンタンアミド
70キロダルトン熱ショックタンパク質(Hsp70)及び90キロダルトン熱ショックタンパク質(Hsp90)は、遍在的に発現される熱ショックタンパク質のファミリーである。Hsp70及びHsp90は、特定のがんのタイプで過剰発現される。いくつかのHsp70及びHsp90阻害剤が、がん治療において研究されている。本明細書の組み合わせにおいて使用するための好適なHsp70及びHsp90阻害剤としては、以下のものが挙げられる:
1. 17-AAG(ゲルダナマイシン(geldanamycin))で、その薬学的に許容される塩を含む。Jia W et al. Blood. 2003 Sep 1;102(5):1824-32。
17-AAG(ゲルダナマイシン(geldanamycin))は、以下の化学構造及び名称を有する。
Figure 2022509869000146
 17-(アリルアミノ)-17-デメトキシゲルダナマイシン
2.ラディシコール(radicicol)で、その薬学的に許容される塩を含む。(Lee et al., Mol Cell Endocrinol. 2002, 188,47-54)
ラディシコール(radicicol)は、以下の化学構造及び名称を有する。
Figure 2022509869000147
 (1aR,2Z,4E,14R,15aR)-8-クロロ-9,11-ジヒドロキシ-14-メチル-15,15a-ジヒドロ-1aH-ベンゾ[c]オキシレノ[2,3-k][1]オキサシクロテトラデシン-6,12(7H,14H)-ジオン
がん代謝の阻害剤-多くの腫瘍細胞は、正常組織とは著しく異なる代謝を示す。例えば、グルコースをピルビン酸に変換する代謝プロセスである解糖の速度が増大し、生成されたピルビン酸は、トリカルボン酸(TCA)サイクルを介してミトコンドリア内でさらに酸化されるのではなく、乳酸に還元される。この効果は、好気的条件下でも見られることが多く、ワールブルク効果として知られている。
筋肉細胞において発現される乳酸デヒドロゲナーゼのアイソフォームである、乳酸デヒドロゲナーゼA(LDH-A)は、ピルビン酸から乳酸への還元を行うことによって、腫瘍細胞代謝において中心的な役割を果たしており、次いで乳酸は細胞の外に搬出され得る。この酵素は、多くの腫瘍タイプにおいて上方制御されることが示されている。ワールブルク効果に記載されているグルコース代謝の変化は、がん細胞の成長及び増殖にとって重要であり、RNA-iを用いたLDH-Aのノックダウンは、異種移植モデルにおける細胞増殖及び腫瘍成長の低減につながることが示されている。
D. A. Tennant et. al., Nature Reviews, 2010, 267。
P. Leder, et. al., Cancer Cell, 2006, 9, 425。
高レベルの脂肪酸シンターゼ(FAS)が、がん前駆病変において見出されている。FASの薬理学的阻害は、がんの発生及び維持の両方に関与する鍵となる癌遺伝子の発現に影響を及ぼす。
Alli et al. Oncogene (2005) 24, 39-46. doi:10.1038
LDH-Aの阻害剤及び脂肪酸生合成の阻害剤(又はFAS阻害剤)を含む、がん代謝の阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好適である。
一実施形態では、特許請求される本発明のがん治療方法は、式I、Ia、Ib、II若しくはIIIの化合物及び/又はその薬学的に許容される塩と、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤; プロテアソーム阻害剤; 並びにがん代謝の阻害剤からなる群から選択されるものなどの少なくとも1つの抗新生物剤との共投与を含む。
一実施形態では、式I、Ia及びIbの化合物は、腫瘍細胞死滅を増強する化学増感剤として使用される。
一実施形態では、式I、Ia、Ib、II又はIIIの化合物は、腫瘍細胞死滅を増強する化学増感剤として組み合わせて使用される。
一実施形態では、式I、Ia、Ib、II又はIIIの化合物は、タンパク質キナーゼR(PKR)様ERキナーゼ、PERKの活性を阻害する化合物(PERK阻害剤)と組み合わせて使用される。
好適には、式I、Ia、Ib、II、IIIの化合物及びその薬学的に許容される塩は、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト-ヤコブ病、及び関連のプリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性及び急性疾患、肺の慢性及び急性疾患、腎臓の慢性及び急性疾患、慢性外傷性脳症(CTE)、神経変性、認知症、外傷性脳損傷、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈などの神経変性疾患/損傷を治療する又はその重症度を軽減するための、また、臓器移植における、及び移植用臓器の輸送における、PERKキナーゼ(EIF2K3)の阻害剤であることが知られている少なくとも1つの他の活性剤と共投与してもよい。
「化学療法薬」又は「化学療法剤」は、その平易な通常の意味に従って使用され、抗新生物特性又は細胞の成長若しくは増殖を阻害する能力を有する化学組成物又は化合物を指す。
さらに、本明細書に記載される化合物は、限定するものではないが、免疫賦活剤(例えば、カルメット-ゲラン桿菌(BCG)、レバミゾール(levamisole)、インターロイキン-2、アルファ-インターフェロンなど)、モノクローナル抗体(例えば、抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR、及び抗VEGFモノクローナル抗体)、免疫毒素(例えば、抗CD33モノクローナル抗体-カリケアマイシン(calicheamicin)コンジュゲート、抗CD22モノクローナル抗体-シュードモナス(pseudomonas)外毒素コンジュゲートなど)、及び放射免疫療法(例えば、111In、90Y、又は131Iなどとコンジュゲートされた抗CD20モノクローナル抗体)を含む、慣用の免疫療法剤と共投与することができる。
さらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、腫瘍抗原に対する抗体と場合によりコンジュゲートされている、限定するものではないが、47Sc、64C 67C、89Sr、86Y、87Y、及び212Biなどの放射性核種を含む、慣用の放射線療法剤と共投与することができる。
化合物と組み合わせて使用するための、又は共投与される、さらなる活性成分(単数又は複数)(抗新生物剤)の追加の例は、抗PD-L1剤である。
抗PD-L1抗体、及びそれを製造する方法は、当技術分野において公知である。
PD-L1に対するそのような抗体は、ポリクローナル若しくはモノクローナル、及び/又は組換え型、及び/又はヒト化であってもよい。
例示的なPD-L1抗体は、以下に開示されている:
米国特許第8,217,149号; 第12/633,339号;
米国特許第8,383,796号; 第13/091,936号;
米国特許第8,552,154号; 第13/120,406号;
米国特許公開第20110280877号; 第13/068337号;
米国特許公開第20130309250号; 第13/892671号;
WO2013019906;
WO2013079174;
国際出願番号PCT/US10/58007(2010年に出願)の米国国内段階である米国特許出願第13/511,538号(2012年8月7日に出願);
及び
米国特許出願第13/478,511号(2012年5月23日に出願)。
PD-L1(CD274又はB7-H1とも称される)に対する追加の例示的な抗体、及び使用するための方法は、米国特許第7,943,743号; US20130034559、WO2014055897、米国特許第8,168,179号; 及び米国特許第7,595,048号に開示されている。PD-L1抗体は、がんの治療のための免疫調節物質として開発中である。
一実施形態では、PD-L1に対する抗体は、米国特許第8,217,149号に開示されている抗体である。別の実施形態では、抗PD-L1抗体は、米国特許第8,217,149号に開示されている抗体のCDRを含む。
別の実施形態では、PD-L1に対する抗体は、米国特許出願第13/511,538号に開示されている抗体である。別の実施形態では、抗PD-L1抗体は、米国特許出願第13/511,538号に開示されている抗体のCDRを含む。
別の実施形態では、PD-L1に対する抗体は、特許出願第13/478,511号に開示されている抗体である。別の実施形態では、抗PD-L1抗体は、米国特許出願第13/478,511号に開示されている抗体のCDRを含む。
一実施形態では、抗PD-L1抗体は、BMS-936559(MDX-1105)である。別の実施形態では、抗PD-L1抗体は、MPDL3280A(RG7446)である。別の実施形態では、抗PD-L1抗体は、MEDI4736である。
本発明のATF4経路阻害化合物と組み合わせて使用するための、又は共投与される、さらなる活性成分(単数又は複数)(抗新生物剤)の追加の例は、PD-1アンタゴニストである。
「PD-1アンタゴニスト」は、がん細胞上で発現されるPD-L1と、免疫細胞(T細胞、B細胞又はNKT細胞)上で発現されるPD-1との結合を遮断し、好ましくは、がん細胞上で発現されるPD-L2と、免疫細胞で発現されるPD-1との結合も遮断する、任意の化学化合物又は生体分子を意味する。PD-1及びそのリガンドの代替名又は別称としては、PD-1については、PDCD1、PD1、CD279及びSLEB2; PD-L1については、PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274及びB7-H; 並びにPD-L2については、PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc及びCD273が挙げられる。ヒトの個体が治療される本発明の態様又は実施形態のうちの任意の実施形態では、PD-1アンタゴニストは、ヒトPD-L1とヒトPD-1との結合を遮断し、好ましくは、ヒトPD-L1及びPD-L2の両方とヒトPD-1との結合を遮断する。ヒトPD-1アミノ酸配列は、NCBI遺伝子座番号: NP_005009において見出すことができる。ヒトPD-L1及びPD-L2アミノ酸配列は、NCBI遺伝子座番号: NP_054862及びNP_079515において、それぞれ見出すことができる。
本発明の態様のいずれかにおいて有用なPD-1アンタゴニストとしては、PD-1又はPD-L1に特異的に結合する、好ましくはヒトPD-1又はヒトPD-L1に特異的に結合する、モノクローナル抗体(mAb)、又はその抗原結合性フラグメントが挙げられる。mAbは、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体であってもよく、ヒト定常領域を含み得る。いくつかの実施形態では、ヒト定常領域は、IgG1、IgG2、IgG3及びIgG4定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態では、ヒト定常領域は、IgG1又はIgG4定常領域である。いくつかの実施形態では、抗原結合フラグメントは、Fab、Fab'-SH、F(ab')2、scFv及びFvフラグメントからなる群から選択される。
ヒトPD-1に結合し、本発明の様々な態様及び実施形態において有用なmAbの例は、US7,488,802、US7,521,051、US8,008,449、US8,354,509、US8,168,757、WO2004/004771、WO2004/072286、WO2004/056875、及びUS2011/0271358に記載されている。
本発明の態様及び実施形態のいずれかにおいてPD-1アンタゴニストとして有用な特異的抗ヒトPD-1 mAbとしては、WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, 161-162頁(2013)に記載されている構造を有し、図6に示されている重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を含むMK-3475、ヒト化IgG4 mAb; WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, 68-69頁(2013)に記載されている構造を有し、図7に示されている重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を含むニボルマブ(nivolumab)、ヒトIgG4 mAb; WO2008/156712に記載されている、ヒト化抗体h409A11、h409A16及びh409A17、並びにMedimmune社によって開発されているAMP-514が挙げられる。
本発明の態様及び実施形態のいずれかにおいて有用な他のPD-1アンタゴニストとしては、PD-1に特異的に結合する、好ましくはヒトPD-1に特異的に結合するイムノアドヘシン(immunoadhesin)、例えば、免疫グロブリン分子のFc領域などの定常領域に融合したPD-L1又はPD-L2の細胞外又はPD-1結合部分を含有する融合タンパク質が挙げられる。PD-1に特異的に結合する免疫接着分子の例は、WO2010/027827及びWO2011/066342に記載されている。本発明の治療方法、医薬及び使用においてPD-1アンタゴニストとして有用な特異的融合タンパク質としては、PD-L2-FC融合タンパク質であり、ヒトPD-1に結合するAMP-224(B7-DCIgとしても公知である)が挙げられる。
ヒトPD-L1に結合し、本発明の治療方法、医薬及び使用において有用なmAbの他の例は、WO2013/019906、W02010/077634 A1及びUS8,383,796に記載されている。本発明の治療方法、医薬及び使用においてPD-1アンタゴニストとして有用な特異的抗ヒトPD-L1 mAbとしては、MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718Cが挙げられる。
キイトルーダ(KEYTRUDA)/ペムブロリズマブ(pembrolizumab)は、Merck社により肺がんの治療用に販売されている抗PD-1抗体である。ペムブロリズマブ(pembrolizumab)のアミノ酸配列及び使用方法は、米国特許第8,168,757号に開示されている。
オプジーボ(opdivo)/ニボルマブ(nivolumab)は、Bristol Myers Squibb社によって販売されている、免疫強化活性を有する、負の免疫調節性ヒト細胞表面受容体PD-1(プログラム死-1又はプログラム細胞死-1/PCD-1)に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ニボルマブ(nivolumab)は、Igスーパーファミリー膜貫通タンパク質であるPD-1に結合し、そのリガンドであるPD-L1及びPD-L2によるPD-1の活性化を遮断し、その結果、T細胞の活性化、及び腫瘍細胞又は病原体に対する細胞媒介性免疫応答を生じさせる。活性化されたPD-1は、P13k/Akt経路活性化の抑制を通じて、T細胞活性化及びエフェクター機能を負に調節する。ニボルマブ(nivolumab)に対する他の名称としては、BMS-936558、MDX-1106、及びONO-4538が挙げられる。ニボルマブ(nivolumab)についてのアミノ酸配列並びに使用方法及び製造方法は、米国特許第8,008,449号に開示されている。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための、又は共投与される、さらなる活性成分(単数又は複数)(抗新生物剤)の追加の例は、免疫調節物質である。
本明細書で用いる場合、「免疫調節物質」は、免疫系に影響を及ぼす、モノクローナル抗体を含む任意の物質を指す。本発明のICOS結合タンパク質は、免疫調節物質と見なすことができる。免疫調節物質は、がんの治療のための抗新生物剤として使用することができる。例えば、免疫調節物質としては、限定するものではないが、抗CTLA-4抗体、例えばイピリムマブ(ipilimumab)(ヤーボイ(YERVOY))、並びに抗PD-1抗体(オプジーボ(Opdivo)/ニボルマブ(nivolumab)及びキイトルーダ(Keytruda)/ペムブロリズマブ(pembrolizumab))が挙げられる。他の免疫調節物質としては、限定するものではないが、OX-40抗体、PD-L1抗体、LAG3抗体、TIM-3抗体、41BB抗体及びGITR抗体が挙げられる。
ヤーボイ(Yervoy)(イピリムマブ(ipilimumab))は、Bristol Myers Squibb社によって販売されている完全ヒトCTLA-4抗体である。イピリムマブ(ipilimumab)のタンパク質構造及び使用方法(methods are using)は、米国特許第6,984,720号及び同第7,605,238号に記載されている。
別の実施形態では、本発明は、B型肝炎ウイルス関連の疾患、状態又は障害の治療に使用するための、本明細書に記載される表1又は式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)若しくは(III)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。本発明は、B型肝炎ウイルス関連の疾患、状態又は障害(このB型肝炎ウイルス関連の疾患、状態又は障害は、黄疸、肝臓がん、肝炎、肝臓繊維症、肝硬変、肝不全、びまん性肝細胞炎症性疾患、血球貪食症候群又は血清肝炎であり得る)の治療に使用するための、表1の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
さらなる実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)若しくは(III)の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、表1に記載される化合物の群から選択される。さらに、本発明はまた、個々のこれらの化合物のそれぞれ及びその薬学的に許容される塩も包含する。
別の実施形態では、薬学的に許容される希釈剤、並びに治療上有効量の式I、Ia、Ib、II若しくはIIIの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物が提供される。
特定の実施形態では、本発明の化合物(複数可)、又はその薬学的に許容される塩は、表1に記載される化合物から選択される。本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で供給することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される無機及び有機の酸及び塩基から調製された塩を指す。したがって、「化合物又はその薬学的に許容される塩」の文脈での単語「又は」は、化合物若しくはその薬学的に許容される塩(選択的)、又は化合物及びその薬学的に許容される塩(組み合わせ)を指すものと理解される。
本明細書で用いる場合、用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触する使用に対して好適である化合物、材料、組成物、及び剤型を指す。当業者は、式I、Ia、Ib、II又はIIIによる化合物の薬学的に許容される塩を調製することができることを理解する。これらの薬学的に許容される塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間にその場(in situ)で、又は遊離酸若しくは遊離塩基の形態の精製された化合物と、それぞれ好適な塩基若しくは酸とを別々に反応させることによって、調製してもよい。
本発明の化合物の例示的な薬学的に許容される酸塩は、以下の酸、例えば、限定するものではないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、硝酸(nitic)、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イソクエン酸、トリフルオロ酢酸、パモ酸、プロピオン酸、アントラニル酸、メシル酸、オキサル酢酸、オレイン酸、ステアリン酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、ニコチン酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、リン酸、ホスホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、硫酸、サリチル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸(algenic)、ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸から調製することができる。好ましい薬学的に許容される塩としては、塩酸及びトリフルオロ酢酸の塩が挙げられる。
本発明の化合物の例示的な薬学的に許容される無機塩基塩としては、金属イオンが挙げられる。より好ましい金属イオンとしては、限定するものではないが、適切なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及び他の生理的に許容される金属イオンが挙げられる。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン塩、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛など及びその通常の価数のものが挙げられる。例示的な塩基塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛が挙げられる。他の例示的な塩基塩としては、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩が挙げられる。さらに他の例示的な塩基塩としては、例えば、水酸化物、炭酸塩、水素化物、及びアルコキシド、例えば、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaH、及びカリウム-t-ブトキシドが挙げられる。
薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第1級、第2級、及び第3級アミンの塩、例えば、一部には、トリメチルアミン、ジエチルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)及びプロカイン; 置換アミン、例えば、天然に存在する置換アミン; 環状アミン; 第4級アンモニウムカチオン; 及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
上記の塩の全ては、本発明の対応する化合物から慣用の手段によって、当業者によって調製することができる。例えば、本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離酸又は塩基形態のこれらの化合物と、水若しくは有機溶媒中、又はそれら2つの混合物中の化学量論量の適切な塩基若しくは酸とを反応させることによって、調製することができ; 一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。塩は、溶液から沈降させて、濾過により収集するか、又は溶媒の蒸発により回収してもよい。塩でのイオン化の程度は、完全にイオン化されたものからほとんどイオン化されていないものまで様々であってよい。好適な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418、及びBerge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に、又はP H Stahl and C G Wermuth編, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, 第2版 Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011に列挙されているものに見出される(http://www.wiley.com/WileyCDA/ WileyTitle/productCd-3906390519.htmlを参照されたい。その開示は、好適な塩の一覧に関してのみ、参照により本明細書に組み込まれる)。
本発明の式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)又は(III)の化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態の両方で存在してよい。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物及び1つ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む、分子複合体を記載するために本明細書で使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。薬学的に許容される溶媒和物としては、水和物、及び結晶化の溶媒が同位体で置換されていてもよい(例えば、D2O、d6-アセトン、d6-DMSO)他の溶媒和物が挙げられる。
1つ以上の不斉炭素原子を含有する式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)又は(III)の化合物は、2つ以上の立体異性体として存在することができる。式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)又は(III)の化合物が、アルケニル若しくはアルケニレン基又はシクロアルキル基を含有する場合、幾何シス/トランス(又はZ/E)異性体が可能である。化合物が、例えば、ケト若しくはオキシム基又は芳香族部分を含有する場合、互変異性性(「互変異性」)が生じ得る。単一の化合物が2つ以上の型の異性性を示し得ることになる。
特許請求される本発明の化合物の範囲内に含まれるのは、式I、Ia、Ib、II又はIIIの化合物の全ての立体異性体、幾何異性体及び互変異性体形態、例えば、2つ以上の型の異性性を示す化合物、及びその1つ以上の混合物である。また、対イオンが光学的に活性である酸付加塩又は塩基塩、例えば、D-乳酸塩若しくはL-リジン、又はラセミ体、例えば、DL-酒石酸塩又はDL-アルギニンも含まれる。
シス/トランス異性体は、当業者に周知の慣用の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶法により分離し得る。
個々のエナンチオマーの調製/単離のための慣用の技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いるラセミ体(又は塩若しくは誘導体のラセミ体)の分割が挙げられる。
あるいは、ラセミ体(又はラセミ前駆体)を、好適な光学的に活性な化合物、例えば、アルコール、又は式I、Ia、Ib、II若しくはIIIの化合物が酸性若しくは塩基性部分を含有する場合は、酒石酸若しくは1-フェニルエチルアミンなどの酸若しくは塩基と反応させてもよい。得られるジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶法により分離し、ジアステレオ異性体の一方又は両方を、当業者に周知の手段によって対応する純粋なエナンチオマー(複数可)に変換してもよい。
本発明のキラル化合物(及びそのキラル前駆体)は、不斉固定相と、0～50%のイソプロパノール、典型的には2～20%、及び0～5%のアルキルアミン、典型的には0.1%のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動相とを有する樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはHPLCを用いて、エナンチオマー的に富化された形態で取得してもよい。溶離液の濃縮は、富化された混合物をもたらす。
立体異性体の混合物は、当業者に公知の慣用の技術によって分離してもよい[例えば、E L Elielによる「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley, New York, 1994)を参照されたい]。
本発明は、1つ以上の原子が、同じ原子番号であるが、天然で通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられている、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)又は(III)の全ての薬学的に許容される同位体標識された化合物を含む。
本発明の化合物へ含めるのに好適な同位体の例としては、水素の同位体、例えば、2H及び3H、炭素の同位体、例えば、11C、13C及び14C、塩素の同位体、例えば、36Cl、フッ素の同位体、例えば、18F、ヨウ素の同位体、例えば、123I及び125I、窒素の同位体、例えば、13N及び15N、酸素の同位体、例えば、15O、17O及び18O、リンの同位体、例えば、32P、並びに硫黄の同位体、例えば、35Sが挙げられる。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)又は(III)の特定の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び/又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、3H及び炭素-14、すなわち、14Cは、その組み込みの容易性及び準備のできた検出手段を考慮すると、この目的にとって特に有用である。
重水素、すなわち、2Hなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療的利益、例えば、インビボ(in vivo)での半減期の増大又は投与量要求の低減を提供する可能性があり、したがって、いくつかの環境では好ましい可能性がある。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)又は(III)の同位体標識された化合物は、一般に、当業者に公知の慣用の技術によって、又は以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いる、添付の実施例及び調製に記載されるプロセスに類似のプロセスによって、調製することができる。
本発明の化合物は、プロドラッグとして投与してもよい。したがって、それ自体は薬理活性をほとんど有しないか、又は全く有しない可能性がある式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)又は(III)の化合物の特定の誘導体を、体内又は身体上に投与した場合に、「プロドラッグ」として式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)又は(III)の化合物に変換することができる。
本明細書に記載される化学物質の投与は、限定するものではないが、経口、舌下、皮下、静脈内、鼻内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、直腸、又は眼内をはじめとする、類似する有用性を有する薬剤のための許容される投与様式のうちのいずれかを介するものであり得る。いくつかの実施形態では、経口又は非経口投与が使用される。
医薬組成物又は製剤としては、固体、半固体、液体及びエアロゾル剤型、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁液剤、坐剤、エアロゾル剤などが挙げられる。また、化学物質を、所定の速度での延長された及び/又は時限式のパルス状投与のために、デポー注射、又はインプラント調製物、浸透圧ポンプ、丸剤、経皮(例えば電気輸送)パッチなどをはじめとする、持続又は制御放出剤型で投与することもできる。特定の実施形態では、組成物は、正確な用量の単回投与にとって好適な単位剤型において提供される。活性成分は、ペレット又は小円柱に圧縮し、デポー注射又はインプラントとして皮下に又は筋肉内にインプラントすることができる。インプラントには、不活性材料、例えば、生分解性ポリマー又は合成シリコーン、例えば、シラスティック(Silastic)若しくはシリコーンゴムを用いてもよい。
化学物質はまた、リポソーム送達システム、例えば、小さな単層小胞、大きな単層小胞及び多層小胞の形態で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンから形成することができる。チロシンキナーゼ阻害剤のリポソーム調製物もまた、本発明の方法において使用してもよい。チロシンキナーゼ阻害剤のリポソーム版は、阻害剤に対する耐性を増加させるために使用してもよい。
化学物質はまた、化合物分子が結合している個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることにより送達することもできる。
化学物質はまた、標的化可能な薬物担体として可溶性ポリマーを用いて調製することもできる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ-プロピル-メタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチル-アスパルトアミド-フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリジンを挙げることができる。さらに、化学物質は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーを用いて調製することができる。
本明細書に記載される化学物質は、単独で、又はより典型的には、慣用の医薬担体、賦形剤など(例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウムなど)と組み合わせて投与することができる。所望の場合、医薬組成物はまた、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤化剤、乳化剤、可溶化剤、pH緩衝剤など(例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなど)も含有することができる。一般に、意図される投与様式に応じて、医薬組成物は、約0.005重量%～95重量%; 特定の実施形態では、約0.5重量%～50重量%の化学物質を含有する。そのような剤型を調製する実際の方法は、当業者には公知であるか、又は明らかである; 例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaを参照されたい。
特定の実施形態では、組成物は、丸剤又は錠剤の形態をとり、したがって、組成物は、活性成分と共に、希釈剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなど; 滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど; 及び結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン(polyvinylpyrrolidine)、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などを含有する。別の固体剤型では、粉末、マルメ(marume)、溶液又は懸濁液(例えば、炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリド中)を、ゼラチンカプセル中に封入する。
液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、少なくとも1つの化学物質及び任意選択の医薬アジュバントを担体(例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど)中に溶解、分散などして、溶液又は懸濁液を形成させることによって、調製することができる。注射剤は、液体溶液若しくは懸濁液として、エマルジョンとして、又は注射前の液体中への溶解若しくは懸濁にとって好適な固体形態で、慣用の形態で調製することができる。そのような非経口組成物中に含有される化学物質の割合は、その具体的な性質、並びに化学物質の活性、及び対象の必要性に高度に依存する。しかし、溶液中の0.01%～10%の活性成分の割合を用いることができ、組成物が上記割合にその後希釈される固体である場合、それはより高いものとなる。特定の実施形態では、組成物は、溶液中に約0.2～2%の活性薬剤を含む。
本明細書に記載される化学物質の医薬組成物はまた、ネブライザー用のエアロゾル若しくは溶液として、又は吹送用の超微粒粉末として、単独で、又はラクトースなどの不活性担体と組み合わせて、気道に投与してもよい。そのような場合、医薬組成物の粒子は、50μm未満、特定の実施形態においては、10μm未満の直径を有する。
一般に、提供される化学物質は、類似する有用性を有する薬剤のための許容される投与様式のうちのいずれかにより、治療上有効量で投与される。明細書に記載される化学物質を利用する投与量レジメンは、種々の因子、例えば、タイプ、種、年齢、体重、性別、及び処置される疾患のタイプ; 処置されるべき疾患の重症度(すなわち、ステージ); 投与の経路; 患者の腎機能及び肝機能; 並びに用いられる特定の化合物又はその塩に従って選択することができる。投与量レジメンは、例えば、疾患の進行を予防、阻害(完全に若しくは部分的に)、又は停止するために使用することができる。薬物は、1日1回を超えて、例えば、1日1回又は2回投与することができる。
静脈内に又は皮下に、患者は、1日当たり受容者の体重1キログラム当たり約0.001～200mg; 例えば、約0.005～100mg/kg/日、例えば、約0.005～1mg/kg/日を送達するのに十分な治療上有効量で、明細書に記載される化学物質を投与される。したがって、70kgのヒトへの投与について、投与量範囲は、1日当たり約0.35～70mgであり得る。そのような量は、いくつかの好適な方法で、例えば、1度の長期間の間に、又は1日数回、大量の低濃度の化学物質を投与してもよい。その量は、1週間(7日間)当たり1日以上の連続日、間欠日又はそれらの組み合わせで投与することができる。あるいは、少量の高濃度の化学物質を、短期間の間に、例えば、連続的、間欠的、又はそれらの組み合わせのいずれかで1週間(7日間)当たり1日以上1日1回投与することができる。
本発明によれば、明細書に記載される化学物質は、連続投与量又は間欠投与量によって投与することができる。例えば、化学物質の間欠投与は、1週間当たり1～6日の投与であってもよく、又は周期的投与(例えば、連続2～8週間の毎日投与、次いで最大1週間の投与しない休止期間)を意味する場合もあり、又は1日おきの投与を意味する場合もある。組成物は、周期の間に休止期間を入れて周期的に投与してもよい(例えば治療と治療との間に最大1週間の休止期間のある2～8週間の治療)。
皮下製剤は、約5～約12の間の範囲のpHで、当技術分野で周知の手順に従って調製することができ、これは好適な緩衝液及び等張剤を含む。
一般に、化学物質は、以下の経路のいずれか1つ: 経口、全身(例えば、経皮、鼻内若しくは坐剤による)、又は非経口(例えば、筋肉内、静脈内若しくは皮下)投与により医薬組成物として投与される。特定の実施形態では、苦痛の程度に応じて調整することができる都合の良い一日投与量レジメンを用いる経口投与を使用してもよい。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体剤、散剤、持続放出製剤、溶液剤、懸濁液剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、又はいずれかの他の適切な組成物の形態をとることができる。提供される化学物質を投与するための別の様式は、吸入である。
製剤の選択は、薬物投与の様式及び薬物物質のバイオアベイラビリティなどの様々な因子に依存する。吸入による送達の場合、化学物質は、液体溶液、懸濁液、エアロゾル推進剤又は乾燥粉末として製剤化し、投与用の好適な分配装置中に充填することができる。いくつかのタイプの医薬吸入デバイス-ネブライザー吸入器、定量吸入器(MDI)及び乾燥粉末吸入器(DPI)がある。ネブライザーデバイスは、治療剤(液体形態で製剤化される)を患者の気道に運搬されるミストとして噴霧させる高速の空気流をもたらす。MDIは、典型的には、圧縮ガスと共に包装された製剤である。作動時に、デバイスは、圧縮ガスにより、測定された量の治療剤を放出し、したがって、設定された量の薬剤を投与する信頼できる方法を提供する。DPIは、自由流動粉末の形態で治療剤を分配し、これは、デバイスによって呼吸の間に患者の吸気流中に分散させることができる。自由流動粉末を達成するために、治療剤は、ラクトースなどの賦形剤と共に製剤化される。測定された量の治療剤は、カプセル形態で保存され、各回の作動で分配される。
近年、表面積を増大させること、すなわち、粒径を低下させることによってバイオアベイラビリティを増大させることができるという原理に基づいて、不十分なバイオアベイラビリティを示す薬物のための医薬組成物が開発された。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性材料が高分子の架橋マトリックス上に支持された10～1,000nmのサイズ範囲の粒子を有する医薬製剤を記載する。米国特許第5,145,684号は、薬物物質を表面改質剤の存在下でナノ粒子(400nmの平均粒径)に粉砕し、次いで、液体媒体中に分散させて、顕著に高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を得る、医薬製剤の製造を記載する。
組成物は、一般に、本明細書に記載される少なくとも1つの化学物質を、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて構成される。許容される賦形剤は、非毒性であり、投与を補助し、本明細書に記載される少なくとも1つの化学物質の治療利益に有害に作用しない。そのような賦形剤は、いずれかの固体、液体、半固体、又はエアロゾル組成物の場合には、当業者にとって一般に利用可能である気体賦形剤であってよい。
固体医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液体及び半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール及び様々な油、例えば、石油、動物油、植物油又は合成由来の油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択してもよい。注射用溶液剤のための液体担体としては、水、生理食塩水、水性デキストロース、及びグリコールが挙げられる。
圧縮ガスを使用して、本明細書に記載される化学物質をエアロゾル形態で分散させてもよい。この目的のために好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の好適な医薬賦形剤及びその製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin編(Mack Publishing Company, 第18版, 1990)に記載されている。
組成物中の化学物質の量は、当業者によって用いられる全範囲内で変動し得る。典型的には、組成物は、重量パーセント(wt%)ベースで、総組成物に基づいて約0.01～99.99wt%の本明細書に記載される少なくとも1つの化学物質を含有し、その残余は1つ以上の好適な医薬賦形剤である。特定の実施形態では、本明細書に記載される少なくとも1つの化学物質は、約1～80wt%のレベルで存在する。
様々な実施形態において、本発明の医薬組成物は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)又は(III)の化合物、その塩、及び上記の組み合わせを包含する。
本明細書に記載される様々な投与様式、投与量、及び投与スケジュールは、単に特定の実施態様を記載するものであって、本発明の広い範囲を限定すると解釈されるべきではない。投与量及び投与スケジュールの任意の並べ換え、変動、及び組み合わせは、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、以下に記載される様々なスキームに従って製造してもよい。
合成方法
提供される化学物質のための合成方法は、以下の一般的な方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発材料を用いる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合、別段記載しない限り、他のプロセス条件も使用可能であることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、通常の最適化手順によって当業者が決定することができる。
さらに、本発明の方法は、ある種の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止する保護基を用いてもよい。様々な官能基に対して好適な保護基、並びに特定の官能基の保護及び脱保護に対して好適な条件は、当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基が、T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley, New York, 1999及びそこで引用されている参考文献に記載されている。
さらに、提供される化学物質は、1つ以上のキラル中心を含有してもよく、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして、又は立体異性体富化混合物として調製又は単離することができる。全てのそのような立体異性体(及び富化混合物)は、別段示さない限り本明細書の範囲内に包含される。純粋な立体異性体(又は富化混合物)は、例えば当技術分野で周知の光学活性出発材料又は立体選択的試薬を用いて調製してもよい。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離することができる。
以下の反応についての出発材料は、一般に公知の化合物であるか、又は公知の手順若しくはその自明な変法によって調製することができる。例えば、出発材料の多くが、Aldrich Chemical社(Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem社(Torrance, California, USA)、Ernka-Chemce社又はSigma社(St. Louis, Missouri, USA)などの商業的供給元から入手可能である。他のものは、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、第1～15巻(John Wiley and Sons, 1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、第1～5巻及び補遺(Elsevier Science Publishers, 1989)、Organic Reactions、第1～40巻(John Wiley and Sons, 1991)、March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons, 第4版)、及びLarock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989)などの標準的な参考書に記載されている手順又はその自明な変法によって調製することができる。
逆の内容が記載されていない限り、本明細書に記載される反応は、大気圧下で、一般に-78℃～200℃の温度範囲内で行う。さらに、実施例で使用されるか、又は別段の指定がある場合を除き、反応時間及び条件は、近似的なものであることが意図され、例えば、概ね大気圧下で、約-78℃～約110℃の温度範囲内で、約1～約24時間の期間にわたって行い、反応は平均で約16時間である一晩にわたって行う。
「溶媒」、「有機溶媒」及び「不活性溶媒」という用語はそれぞれ、それと共に記載されている反応の条件下で不活性である溶媒を意味し、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラニル(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(又はジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、N-メチルピロリドン(「NMP」)、ピリジンなどが挙げられる。
本明細書に記載される化学物質及び中間体の単離及び精製は、所望の場合、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー若しくは厚層クロマトグラフィー、又はこれら手順の組み合わせなどのいずれかの好適な分離若しくは精製手順によって行うことができる。好適な分離及び単離手順の具体的な説明は、本明細書中、以下の実施例を参照することで得られる。しかし、他の同等な分離又は単離手順もまた使用することができる。
所望の場合、(R)-及び(S)-異性体を、当業者に公知の方法によって、例を挙げると、例えば結晶化によって分離可能であるジアステレオ異性体塩若しくは錯体の形成により; 例えば結晶化、ガス液体クロマトグラフィー若しくは液体クロマトグラフィーによって分離可能であるジアステレオ異性体誘導体の形成を介して; 一方のエナンチオマーのエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化若しくは還元とそれに続く修飾されたエナンチオマーと修飾されていないエナンチオマーとの分離により; 又は例えば結合キラル配位子を有するシリカなどのキラル支持体上又はキラル溶媒存在下などのキラル環境下でのガス液体クロマトグラフィー若しくは液体クロマトグラフィーにより分割することができる。あるいは、光学活性な試薬、基質、触媒若しくは溶媒を用いる不斉合成により、又は不斉変換によって一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに変換することにより、特定のエナンチオマーを合成することができる。
以下の実施例は、上記の発明を製造及び使用する方法をより完全に説明するのに役立つ。これらの実施例は決して本発明の真の範囲を限定するのに役立つのではなく、むしろ例示目的で提示されることが理解される。以下の実施例及び上記の合成スキームでは、以下の略語は、以下の意味を有する。略語が定義されていない場合、それはその一般に受け入れられている意味を有する。
aq. = 水性
μL = マイクロリットル
μM = マイクロモル濃度
NMR = 核磁気共鳴
Boc = tert-ブトキシカルボニル
Br = ブロード(広幅)
Cbz = ベンジルオキシカルボニル
d = ダブレット(二重線)
Δ = 化学シフト
℃ = セルシウス度
DCM = ジクロロメタン
dd = ダブルダブレット
DMAP = 4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DMEM = ダルベッコ改変イーグル培地
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMP = 2,2-ジメトキシプロパン
DMSO = ジメチルスルホキシド
EtOAc = 酢酸エチル
ESI = エレクトロスプレーイオン化
G又はg = グラム
h又はhr = 時間
HCV = C型肝炎ウイルス
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
Hz = ヘルツ
IU = 国際単位
IC50 = 50%阻害における阻害濃度
J = 結合定数(別段示さない限りHz単位で与えられる)
LHMDS = リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
M = マルチプレット(多重線)
M = モル濃度
M+H+ = 質量スペクトルの親ピーク + H+
Mg又はmg = ミリグラム
Min = 分
mL = ミリリットル
mM = ミリモル濃度
Mmol = ミリモル
MS = 質量スペクトル
Nm = ナノモル濃度
ppm = 百万分率
p-TsOH = p-トルエンスルホン酸
q.s. = 十分量
S = シングレット(一重線)
RT = 室温
sat. = 飽和
T = トリプレット(三重線)
TBS-Cl = tert-ブチルジメチルシリルクロリド
TFA = トリフルオロ酢酸
機器の説明
1H NMRスペクトルは、Varian分光計で記録した。化学シフトは、百万分率(ppm、単位)で表される。結合定数はヘルツ(Hz)単位におけるものである。分裂パターンは、見かけの多重性を示しており、s(シングレット(一重線))、d(ダブレット(二重線))、t(トリプレット(三重線))、q(カルテット(四重線))、quint(クインテット(五重線))、m(マルチプレット(多重線))、br(ブロード(広幅))と表される。
分析的低分解能質量スペクトル(MS)は、Waters(Acquity)で記録した。以下に記載される条件を用いた。
機器: Agilent 1200-6100
走査モード: 交互のポジティブ/ネガティブエレクトロスプレー
走査範囲: 100～1000 amu
LC条件:
LCMS分析は、HALO C-18、4.6×50mm、2.7μm、C18カラムで45℃で実施した。
1.0uLのサンプルを注入した。
用いた勾配は以下であった:
移動相A: 水+0.1%v/vギ酸
移動相B: アセトニトリル+0.1%v/vギ酸
Figure 2022509869000148
UV検出は、214nm及び254nm走査における合計吸光度シグナルによって提供された。
機器: Shimadzu LCMS-2020
走査モード: 交互のポジティブ/ネガティブエレクトロスプレー
走査範囲: 100～2000 amu
LC条件:
LCMS分析は、HALO C-18、4.6×50mm、2.7μm、C18カラムで45℃で実施した。
1.0uLのサンプルを注入した。
用いた勾配は以下であった:
移動相A: 水+0.1%v/vギ酸
移動相B: アセトニトリル+0.1%v/vギ酸
Figure 2022509869000149
UV検出は、214nm及び254nm走査における合計吸光度シグナルによって提供された。
スキーム及び実験手順
以下のスキーム及び手順は、本発明の化合物を調製することができる方法を例示する。言及される特定の溶媒及び反応条件も例示的なものであり、限定することを意図するものではない。記載されていない化合物は、市販されているか、又は入手可能な出発材料を使用して当業者によって容易に調製される。本明細書に開示される実施例は、単に例示を目的としたものであり、本発明の範囲の化合物を限定することが意図されるものではない。
含まれている追加の実施例は、限定するものではないが、1D及び2D NMR法を含む、当業者に周知の分光学的方法によって、示された立体配置を有することが決定された。式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)又は(III)の化合物は、例えば、スキーム1～6に従って合成することができる。
一実施形態では、式1.12の化合物を、スキーム1に示すように調製することができる。式1.5及び1.6における二環式環系を、カルボン酸1.1、イソシアニド1.2、アルデヒド1.3及びアンモニアの4成分ウギ反応を用いて形成して、酸脱保護及び環化に続いてジペプチド1.4を得ることができる。式1.5及び1.6の化合物は、キラルリン酸などのキラル試薬の添加による不斉ウギ合成を用いて合成することができる(Jian Zhang, et al, Science, 2018, 361, 1087)。イソシアニド(Isocyanide Chemistry: Application in Synthesis and Material Science, V. Nenajdenko, Wiley-VCH編, 第1版)は、例えば、オキシ塩化リン、ホスゲン、ジホスゲン、トルエンスルホニルクロリドなどを用いるホルムアミドの脱水によって合成することができる。次に、ホルムアミドは、ギ酸エチル、混合ギ酸-無水酢酸、ギ酸/カルボジイミド、活性化ギ酸エステルによるアミンのホルミル化によって調製することができる。式1.3のアルデヒド(M. Vamos, et al, ACS Chem. Biol., 2013, 8, 725-732)は、4,4-ジメトキシブタンニトリルのジ-メチル化、続いてDIBAL-Hによる還元から調製することができる。式1.8の化合物は、DMF、DCMなどの適切な溶媒中、ヒューニッヒ塩基、N-メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、T3P、HATU、HBTU、EDC/HOBt、TBTUなどの標準的なアミドカップリング試薬を用いる、Boc-N-メチル-L-Ala-OH 1.7と所望のジアステレオ異性体1.5とのカップリングによって調製することができる。式1.8中のアルキンを、リンドラー触媒の存在下での水素化、又は代替的な方法によって選択的に還元して、式1.9のアルケンを得ることができる。式1.9のアルケンを、Grubbsオレフィンメタセシスを用いて二量体化して、式1.10の化合物を得ることができる。式1.10のオレフィンを、パラジウム炭素、白金などの金属触媒の存在下での水素化を用いて還元して、式1.11の化合物を得ることができ、その化合物において、Boc保護基をHCl、TFAなどの酸性条件下で除去することができる。
Figure 2022509869000150
別の実施形態では、式2.8の中間体を、スキーム2に従って調製することができる。中間体2.8は、当業者に公知の様々なジアミンとのカップリングによる式I、Ia、Ib、II又はIIIに関して用途の広い中間体である。式2.5の二環式化合物を、酸2.1、イソシアニド2.2、アルデヒド2.3及びアンモニアの4成分ウギ反応を用いることによって調製して、式2.4のジペプチドを得ることができる。式2.5の化合物を、ジペプチド2.4を酸で処理することによって調製することができ、これにより二環式環構造及びインドールアミドの形成が生じ得る(O. Kreye, et al, SYNLETT, 2007, p 3188-3192)。式2.6及び2.7の化合物は、DMF、DCMなどの適切な溶媒中、ヒューニッヒ塩基、N-メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、T3P、HATU、HBTU、EDC/HOBt、TBTUなどの標準的なアミドカップリング試薬を用いる、Boc-N-メチル-L-Ala-OH 1.7と化合物2.5とのカップリングによって調製することができる。式2.8の酸は、水、メタノールなどの溶媒中、水酸化ナトリウムなどの存在下での式2.6のインドールアミドの塩基性加水分解によって調製することができる。
Figure 2022509869000151
別の実施形態では、式3.7の中間体を、スキーム3に従って調製することができる。中間体3.7は、当業者に公知の様々なジアミンとのカップリングによる式I、Ia、Ib、II又はIIIの化合物に関して用途の広い中間体である。
スキーム3. 式3.4の活性化チオアミド化試薬は、以下のように調製することができる。混合無水物カップリング条件又は代替的なアミドカップリング条件を用いる、Boc-N-メチル-L-Ala-OH 1.7と式3.1のジアミンとのアミドカップリングによって、式3.2の化合物を得ることができる。THFなどの溶媒中、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下での五硫化リンを用いるアミド3.2のチオ化によって、式3.3のチオアミドを得ることができる。式3.4のニトロベンゾトリアゾール試薬は、THFなどの溶媒中、チオアミド(thiomaide)3.3を酢酸中亜硝酸ナトリウムで処理することによって調製することができる(M. Ashraf Shalaby, et al, J. Org. Chem. 1996, 61, p 9045-9048)。式3.5及び3.6の化合物は、DCM、DMFなどの溶媒中、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、インドールアミド2.5と式3.4の活性化チオアシル化試薬とを反応させることによって調製することができる。式3.5の分離したジアステレオ異性体を、メタノールなどのアルコール溶媒中、水酸化ナトリウムなどの水性塩基で処理して、式3.7の中間体を得ることができる。
Figure 2022509869000152
別の実施形態では、式4.3及び4.5の化合物を、スキーム4に従って調製することができる。式4.2及び4.4の化合物は、DMF、THF、DCMなどの溶媒中、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン(triethylamie)などの塩基の存在下、カップリング試薬の存在下での又は活性化エステルを介した、中間体2.8又は3.7とジアミン4.1とのカップリングによって調製することができる。この一覧に限定するものではないが、HATU、TBTU、BOP.PyBOP、DEPBT、EDC/HOBt、EEDQなどのカップリング試薬を、カップリング反応で使用することができる。式4.3及び4.5の化合物は、HCl、TFAなどの酸性条件での化合物4.2及び4.4のBoc脱保護によって調製することができる。
Figure 2022509869000153
中間体2.8及び3.7のカップリングのためのジアミンは、商業的供給元から容易に入手可能であるか、又は当技術分野の技術内で製造することができる。様々な例がスキーム5で例示されているが、リンカーに使用される化学又は官能基のタイプに限定されるものではない。式5.3及び5.5のジアミンは、DMF、THFなどの溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下での、Xがハロゲン化物、トシレート、メシレートなどの脱離基である、アミノアルコール5.1又は5.4のビス-アルキル化によって調製することができる。式5.8及び5.10の化合物は、アミドカップリング条件下での保護されたアミノ酸5.6及び5.9のカップリング、続いて酸脱保護によって調製することができる。
Figure 2022509869000154
 [式中、矩形の箱
Figure 2022509869000155
 は、リンカーである]
別の実施形態では、式6.7、6.8、6.9、6.10及び6.11の二量体を、スキーム6に従って調製することができる。式6.3、6.4、6.5及び6.6の化合物は、X及びYが、さらなる反応に使用することができる末端に官能基を有するリンカーである、中間体2.8及び3.7と式6.1及び6.2のアミンとのアミド結合カップリングによって調製することができる。官能基の例は、以下の一覧に限定するものではないが、保護されたアミン、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、アルキン、アルケン、スルホニルクロリド、アジド、ヒドロキシル、ハロゲン化物、ニトリル、イソシアネートである。例えばXが、銅媒介アルキンカップリング、オレフィンメタセシス、尿素又はスルファミド形成を介してさらに反応してホモ二量体を形成することができるアルキン、アルケン、アミン又は代替的な官能基を含有する場合、式6.3及び6.5の単量体を二量体化して、式6.7及び6.11の二量体を形成することができる。例えば、Xがアミンを含有し、Yがカルボン酸、スルホニルクロリド、イソシアネートを含有し、これによりアミド(amdie)、スルホンアミド、若しくは尿素を形成することができる場合; 又は例えば、Xがアルキンであり、Yがアジドであり、これによりトリアゾールを形成することができる場合; 又はXがヒドロキシを含有し、Yがハロゲンを含有し、これによりエーテルを形成することができる場合、式6.3、6.4、6.5及び6.6の単量体を互いに反応させて、式の6.8、6.9及び6.10のヘテロ二量体を形成することができる。当業者には、化学は上記一覧に限定されるものではなく、他の組み合わせがある。
中間体I:
(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸
Figure 2022509869000156
ステップ1: (E)-1-(2-ニトロスチリル)ピロリジン
N,N-ジメチルホルムアミド(200mL)中の1-メチル-2-ニトロベンゼン(50g、365mmol)の溶液に、ピロリジン(31.1g、438mmol)及び1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(52.2g、438mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で撹拌した。5時間後、温度を80℃まで上昇させ、17時間撹拌した。室温まで冷却したら、混合物をメチルtert-ブチルエーテル(500mL)と水(1L)との間で分配した。水相を分離し、メチルtert-ブチルエーテル(500mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(E)-1-(2-ニトロスチリル)ピロリジン(80g、粗製)を暗赤色の油状物として得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ2: 1-(2,2-ジメトキシエチル)-2-ニトロベンゼン
メタノール(600mL)中の(E)-1-(2-ニトロスチリル)ピロリジン(80g、粗製)の溶液に、トリメチルクロロシラン(59.5g、550mmol)をゆっくりと添加した。混合物を24時間加熱還流した。その時点で、溶液を室温まで冷却し、真空中で濃縮して、残渣を得た。これを酢酸エチル(500mL)と5%クエン酸水溶液(800mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を5%重炭酸ナトリウム水溶液(300mL)、続いてブラインで洗浄した。粗製物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、1-(2,2-ジメトキシエチル)-2-ニトロベンゼン(79g、粗製)を暗赤色の油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ3: 2-(2,2-ジメトキシエチル)アニリン
メタノール(1L)中の1-(2,2-ジメトキシエチル)-2-ニトロベンゼン(79g、374.4mmol)の溶液に、パラジウム活性炭(17.6g)を添加した。混合物を室温で50psiの水素下で17時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をメチルtert-ブチルエーテル(500mL)に溶解し、濾過した。濾液を濃縮して、2-(2,2-ジメトキシエチル)アニリン(60g、331.5mmol、88.5%収率)を暗赤色の油状物として得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 6.51 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 6H), 2.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
ステップ4: N-(2-(2,2-ジメトキシエチル)フェニル)ホルムアミド
乾燥テトラヒドロフラン(400mL)中の2-(2,2-ジメトキシエチル)アニリン(60g、331.5mmol)及びギ酸エチル(36.8g、497.2mmol)の溶液に、1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(597mL、597mmol)をゆっくりと添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、次いで18時間還流させた。その時点で、飽和塩化アンモニウム(200mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(6:1 v/v)]によって精製して、N-(2-(2,2ジメトキシエチル)フェニル)ホルムアミド(58g、277.5mmol、83.7%収率)を暗赤色の油状物として得た。
LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.354分, m/z: 209.1 [M+1] +, 231.9 [M+Na]+.
ステップ5: 1-(2,2-ジメトキシエチル)-2-イソシアノベンゼン
0℃のジクロロメタン(500mL)中のN-(2-(2,2ジメトキシエチル)フェニル)ホルムアミド(58g、277.5mmol)の溶液に、トリエチルアミン(143g、1415.3mmol)、続いてオキシ塩化リン(63.9g、416.3mmol)を添加した。混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。その時点で、これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300mL)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(20:1 v/v)]によって精製して、1-(2,2-ジメトキシエチル)-2-イソシアノベンゼン(42g、218.5mmol、79.2%収率)を淡褐色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.57 - 7.27 (m, 4H), 4.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 6H), 3.00 (d, J = 5.6 Hz, 2H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.455分, m/z: 192.0 (M+1)+.
ステップ6: 4,4-ジメトキシ-2,2-ジメチルブタンニトリル
窒素下で-10℃のテトラヒドロフラン(1L)中のジイソプロピルアミン(89.4mL、682mmol)の溶液に、ヘキサン中2.4M n-ブチルリチウムの溶液(288mL、682mmol)を添加した。30分後、混合物を-78℃まで冷却し、テトラヒドロフラン(30mL)中の4,4-ジメトキシブタンニトリル(40g、310mmol)の溶液を添加した。1時間後、ヨウ化メチル(42.4mL、682mmol)を非常にゆっくりと添加した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。その時点で、これを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×400mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(30:1 v/v)]によって精製して、4,4-ジメトキシ-2,2-ジメチルブタンニトリル(35g、223mmol、71.9%収率)を淡黄色の油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.60 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.36 (s, 6H), 1.83 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H).
ステップ7: 4,4-ジメトキシ-2,2-ジメチルブタナール
ジクロロメタン(800mL)中の4,4-ジメトキシ-2,2-ジメチルブタンニトリル(27g、172mmol)の溶液に、ヘキサン中1M水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液(189mL、189mmol)を-78℃で3.5時間ゆっくりと添加した。その時点で、これを室温まで温め、飽和塩化アンモニウム水溶液(400mL)及びロッシェル塩(400mL)でクエンチした。水相をジクロロメタン(2×400mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(400mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(30:1 v/v)]によって精製して、4,4-ジメトキシ-2,2-ジメチルブタナール(13g、81.1mmol、47.1%収率)を無色の油状物として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.453分, m/z: 182.9 (M+Na)+.
ステップ8: (4S,9aS)-4-アミノ-7-(1H-インドール-1-カルボニル)-8,8-ジメチルヘキサヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-5(2H)-オン
a. 2,2,2-トリフルオロエタノール(150mL)中のN-(tert-ブトキシカルボニル)-S-トリチル-L-ホモシステイン(11.8g、24.7mmol)、1-(2,2-ジメトキシエチル)-2-イソシアノベンゼン(ステップ5からの)(4.5g、23.5mmol)、4,4-ジメトキシ-2,2-ジメチルブタナール(ステップ7からの)(4.5g、28.2mmol)及びメタノール中7Mアンモニア(10mL)の混合物を、100℃で2時間撹拌した。その時点で、これを1M水酸化ナトリウム水溶液(200mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のtert-ブチル((2S)-1-((1-((2-(2,2-ジメトキシエチル)フェニル)アミノ)-5,5-ジメトキシ-3,3-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-(トリチルチオ)ブタン-2-イル)カルバメート(26g、粗製)を褐色の固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
b. ステップaにさらに、ジクロロメタン(200mL)中の粗製のtert-ブチル((2S)-1-((1-((2-(2,2-ジメトキシエチル)フェニル)アミノ)-5,5-ジメトキシ-3,3-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-(トリチルチオ)ブタン-2-イル)カルバメート(26g、粗製)の溶液に、トリフルオロ酢酸(20mL)をゆっくりと添加した。混合物を40℃で2時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー[ジクロロメタン/メタノール(25:1 v/v)]によって精製して、(4S,9aS)-4-アミノ-7-(1H-インドール-1-カルボニル)-8,8-ジメチルヘキサヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-5(2H)-オン(7.5g、21.0mmol)を砂状の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.361分, m/z: 357.9 (M+1)+.
ステップ9: tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(1H-インドール-1-カルボニル)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート
テトラヒドロフラン(400mL)中の(4S,9aS)-4-アミノ-7-(1H-インドール-1-カルボニル)-8,8-ジメチルヘキサヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-5(2H)-オン(14g、39.2mmol)、N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-L-アラニン(8.76g、43.1mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5.82g、43.1mmol)及び4-メチルモルホリン(11.88g、117.6mmol)の溶液に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(8.27g、43.1mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。その時点で、これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(2:1 v/v～1:1 v/v)]によって精製して、tert-ブチル((S)-1-(((4S,7R,9aS)-7-(1H-インドール-1-カルボニル)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(5.2g、9.6mmol、24.5%収率)を砂状の固体として、所望の生成物であるtert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(1H-インドール-1-カルボニル)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(5.0g、9.2mmol、23.5%収率)を淡黄色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.740分, m/z: 564.8 (M+1)+.
ステップ10: (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸
メタノール(60mL)中のtert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(1H-インドール-1-カルボニル)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(3.9g、7.19mmol)の溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(60mL)を添加した。混合物を室温で24時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去した。残った水相を酢酸エチル(50mL)で洗浄し、水相のpHをクエン酸でpH3に調整した。水相を酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(1:2 v/v)]によって精製して、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(2g、4.51mmol、62.7%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.493分, m/z: 443.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.57 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.64 - 4.60 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 14.6, 3.0 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.27 (dd, J = 12.9, 7.5 Hz, 1H), 2.12 - 2.10 (m, 1H), 1.80 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 1.74- 1.68 (m, J = 11.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 10.6 Hz, 6H).
中間体II:
(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8,9a-トリメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸
Figure 2022509869000157
ステップ1: tert-ブチル(S)-(1-((2-アミノ-5-ニトロフェニル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート
乾燥テトラヒドロフラン(1.2L)中のN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-L-アラニン(20.3g、100mmol)の溶液に、4-メチルモルホリン(20.2g、200mmol)を添加した。混合物を-20℃で10分間撹拌し、続いてイソブチルカルボノクロリデート(13.6g、100mmol)を滴下添加した。混合物を-15℃で2時間撹拌し、室温まで一晩温めた。混合物を酢酸エチル(1.6L)で希釈し、1Mリン酸水素二ナトリウム水溶液(1L)、5%重炭酸ナトリウム水溶液(1L)及びブライン(1L)で連続的に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)-tert-ブチル(1-((2-アミノ-5-ニトロフェニル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(30g、88.7mmol、88.7%収率)を暗赤色の油状物として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.537分, m/z: 360.9 (M+Na)+.
ステップ2: tert-ブチル(S)-(1-((2-アミノ-5-ニトロフェニル)アミノ)-1-チオキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート
乾燥テトラヒドロフラン(1.6L)中の硫化リン(V)(24.4g、110mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム(5.8g、55mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いでこれを0℃まで冷却した。tert-ブチル(S)-(1-((2-アミノ-5-ニトロフェニル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(40g、110mmol)を反応物に添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、酢酸エチル(1L)で希釈し、これを5%重炭酸ナトリウム水溶液(500mL)及びブライン(500mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert-ブチル(S)-(1-((2-アミノ-5-ニトロフェニル)アミノ)-1-チオキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(33g、93.2mmol、84.7%収率)生成物をオレンジ色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.602分, m/z: 376.8 (M+Na)+.
ステップ3: tert-ブチル(S)-メチル(1-(6-ニトロ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1-チオキソプロパン-2-イル)カルバメート
乾燥テトラヒドロフラン(250mL)及び酢酸(250mL)中のtert-ブチル(S)-(1-((2-アミノ-5-ニトロフェニル)アミノ)-1-チオキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(30g、84.6mmol)の溶液に、亜硝酸ナトリウム(9g、130.4mmol)を添加した。混合物を0℃で1.5時間撹拌した。これを水(3×500mL)、5%重炭酸ナトリウム水溶液(2×500mL)及びブライン(500mL)で連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert-ブチル(S)-メチル(1-(6-ニトロ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1-チオキソプロパン-2-イル)カルバメート(20g、54.8mmol、64.8%収率)を褐色の油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ4: tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(1H-インドール-1-カルボニル)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-チオキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート
ジクロロメタン(400mL)中の(4S,9aS)-4-アミノ-7-(1H-インドール-1-カルボニル)-8,8-ジメチルヘキサヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-5(2H)-オン(15g、42mmol)及びtert-ブチル(S)-メチル(1-(6-ニトロ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1-チオキソプロパン-2-イル)カルバメート(20g、54.7mmol)の溶液に、トリエチルアミン(8.6g、84.6mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1/15)によって精製して、tert-ブチル((S)-1-(((4S,7R,9aS)-7-(1H-インドール-1-カルボニル)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-チオキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート)(3.0g、5.37mmol、25.5%収率)を黄色の油状物として、所望のジアステレオ異性体であるtert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(1H-インドール-1-カルボニル)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-チオキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(3.9g、6.98mmol、29.4%収率)を黄色の油状物として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.905分, m/z: 580.8 (M+Na)+.
ステップ5: (4S,7S,9aS)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エタンチオアミド)-8,8,9a-トリメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸
メタノール中のtert-ブチル(2-(((4S,7S,9aS)-7-(1H-インドール-1-カルボニル)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-2-チオキソエチル)(メチル)カルバメート(1.5g、2.69mmol)の溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(60mL)をゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、残った溶液を酢酸エチル(50mL)で抽出した。水層のpHを20%クエン酸水溶液でpH4に調整し、次いでこれを酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(4S,7S,9aS)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エタンチオアミド)-8,8,9a-トリメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(1g、21.8mmol、81%収率)を褐色の油状物として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.632分, m/z: 481.8 (M+Na)+.
実施例1
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(メチレンビス(4,1-フェニレン))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000158
ステップ1: N,N'-(メチレンビス(4,1-フェニレン))ジホルムアミド
トルエン(40mL)中の4,4'-メチレンジアニリン(5g、25.2mmol)の溶液に、ギ酸(4.64g、100.8mmol)を添加した。混合物を110℃で2時間撹拌した。反応物を濃縮した。粗製物をジクロロメタンで洗浄し、濾過して、所望の生成物であるN,N'-(メチレンビス(4,1-フェニレン))ジホルムアミド(4.7g、18.5mmol、73.4%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.165分,m/z: 255.1 (M+1)+.
ステップ2: ビス(4-イソシアノフェニル)メタン
0℃のジクロロメタン(150mL)中のN,N'-(メチレンビス(4,1-フェニレン))ジホルムアミド(4.7g、18.5mmol)の溶液に、トリエチルアミン(19g、188.7mmol)を添加し、続いてオキシ塩化リン(8.5g、55.4mmol)を添加した。混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(3×60mL)で抽出した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー[ジクロロメタン/メタノール(25:1 v/v)]によって精製して、ビス(4-イソシアノフェニル)メタン(1.6g、7.3mmol、39.6%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.715分, m/z: 218.9 (M+1)+.
ステップ3: (4S,4'S,9aS,9a'S)-N,N'-(メチレンビス(4,1-フェニレン))ビス(4-アミノ-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド
2,2,2-トリフルオロエタノール(10mL)中のN-(tert-ブトキシカルボニル)-S-トリチル-L-ホモシステイン(2.4g、5.04mmol)、ビス(4-イソシアノフェニル)メタン(500mg、2.29mmol)、4,4-ジメトキシ-2,2-ジメチルブタナール(954mg、5.95mmol)及びメタノール中7Mアンモニア(2mL、14mmol)の混合物を、マイクロ波条件下で80℃で30分間撹拌した。混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-((((メチレンビス(4,1-フェニレン))ビス(アザンジイル))ビス(5,5-ジメトキシ-3,3-ジメチル-1-オキソペンタン-1,2-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソ-4-(トリチルチオ)ブタン-1,2-ジイル))ジカルバメート(2.0g、粗製)を褐色の固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ジクロロメタン(20mL)中の粗製のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-((((メチレンビス(4,1-フェニレン))ビス(アザンジイル))ビス(5,5-ジメトキシ-3,3-ジメチル-1-オキソペンタン-1,2-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソ-4-(トリチルチオ)ブタン-1,2-ジイル))ジカルバメート(2g、粗製)の溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)をゆっくりと添加した。混合物を40℃で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー[ジクロロメタン/メタノール(6:1 v/v)]によって精製して、(4S,4'S,9aS,9a'S)-N,N'-(メチレンビス(4,1-フェニレン))ビス(4-アミノ-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)(500mg、0.74mmol)を砂状の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.263分, m/z: 678.8 (M+1)+.
ステップ4: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((メチレンビス(4,1-フェニレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
テトラヒドロフラン(30mL)中の(4S,4'S,9aS,9a'S)-N,N'-(メチレンビス(4,1-フェニレン))ビス(4-アミノ-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)(550mg、0.810mmol)、N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-L-アラニン(362mg、1.782mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(241mg、1.782mmol)及び4-メチルモルホリン(491mg、4.860mmol)の溶液に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(342mg、1.782mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー[ジクロロメタン/メタノール(25:1 v/v)]によって精製して、不純な生成物を得、これをキラル-HPLCによってさらに精製して、所望の生成物であるジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((メチレンビス(4,1-フェニレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(55mg、0.052mmol、6.4%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.828分, m/z: 425 [(M - 2Boc)+2]+/2.
ステップ5: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(メチレンビス(4,1-フェニレン))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(6mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((メチレンビス(4,1-フェニレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(55mg、0.052mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4N塩化水素(1.5mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体を高真空下で乾燥させて、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(メチレンビス(4,1-フェニレン))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(43mg、0.046mmol、88.5%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.08 (s, 2H), 9.27-9.24 (m, 2H), 8.87-8.84 (m, 2H), 8.80 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.47 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 4.71 (t, J= 9.4 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.17 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.48-2.47 (m, 6H), 2.23-2.18 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.42 (s, 4H), 1.39 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 1.09 (m, 6H), 1.02 (m, 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.268分, m/z: 848.9 (M+1)+.
実施例2:
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(メチレンビス(4,1-フェニレン))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000159
ステップ1: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((メチレンビス(4,1-フェニレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2ジイル))ビス(メチルカルバメート)
0℃のジクロロメタン(10mL)中の(4S,4'S,9aS,9a'S)-N,N'-(メチレンビス(4,1-フェニレン))ビス(4-アミノ-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)(実施例1、ステップ3)(260mg、0.38mmol)の溶液に、トリエチルアミン(116.3mg、1.15mmol)を添加した。10分後、ジクロロメタン(5mL)中のtert-ブチル(S)-メチル(1-(6-ニトロ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1-チオキソプロパン-2-イル)カルバメート(321.9mg、0.88mmol)の溶液を添加した。混合物を室温でさらに2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、黄色のシロップ状物を得た。残渣を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(1:4 v/v)]によって精製して、黄色の油状物(200mg、0.18mmol)を得、これをキラル-HPLCによってさらに精製して、表題生成物(45mg、0.04mmol、10.9%収率)を得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.998分, m/z: 980.6 (M - Boc +1)+.
ステップ2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(メチレンビス(4,1-フェニレン))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
ジエチルエーテル(2mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((メチレンビス(4,1-フェニレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(45mg、0.042mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、1mL)を添加した。反応物を室温で6時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(メチレンビス(4,1-フェニレン))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(22mg、0.025mmol、55%収率)を薄黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08-11.96 (m, 2H), 10.15 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.43 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 5.16-5.08 (m, 2H), 4.29-4.20 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.22-3.16 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.25-2.21 (m, 4H), 2.00-1.92 (m, 4H), 1.46-1.43 (m, 6H), 1.11 (m, 6H), 1.02 (m, 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.298分, m/z: 880.6 (M+1)+.
実施例3
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(エタン-1,2-ジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000160
ステップ1: 2,2'-(エタン-1,2-ジイル)ジアニリン
エタノール(200mL)中の1,2-ビス(2-ニトロフェニル)エタン(9.5g、34.9mmol)の溶液に、パラジウム活性炭(1g)を添加した。混合物を室温で水素(1atm)下で5時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(1:1 v/v)]によって精製して、2,2'-(エタン-1,2-ジイル)ジアニリン(5g、23.6mmol、67.6%収率)を黄色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.336分, 212.9 (M+1)+.
ステップ2: N,N'-(エタン-1,2-ジイルビス(2,1-フェニレン))ジホルムアミド
トルエン(100mL)中の2,2'-(エタン-1,2-ジイル)ジアニリン(5g、23.6mmol)の溶液に、ギ酸(4.3g、94.4mmol)を添加した。混合物を一晩還流撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを石油エーテルで洗浄して、N,N'-(エタン-1,2-ジイルビス(2,1-フェニレン))ジホルムアミド(5g、18.7mmol、79.2%収率)を白色の固体として得た。
ステップ3: 1,2-ビス(2-イソシアノフェニル)エタン
0℃のジクロロメタン(50mL)中のN,N'-(エタン-1,2-ジイルビス(2,1-フェニレン))ジホルムアミド(2g、7.46mmol)の溶液に、トリエチルアミン(7.5g、74.6mmol)を添加し、続いてオキシ塩化リン(3.4g、22.4mmol)を添加した。混合物を室温まで温め、4時間撹拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(4:1 v/v)]によって精製して、1,2-ビス(2-イソシアノフェニル)エタン(1.5g、6.47mmol、86.7%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.763分, m/z: 233.0 (M+1)+.
ステップ4: (4S,4'S,9aS,9a'S)-N,N'-(エタン-1,2-ジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(4-アミノ-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)
2,2,2-トリフルオロエタノール(20mL)中のN-(tert-ブトキシカルボニル)-S-トリチル-L-ホモシステイン(4.1g、8.6mmol)、ビス(4-イソシアノフェニル)メタン(1g、4.3mmol)、4,4-ジメトキシ-2,2-ジメチルブタナール(1.45g、9.0mmol)及びメタノール中7Mアンモニア(2.4mL、16.8mmol)の混合物を、マイクロ波条件下で80℃で30分間撹拌した。反応物を1M水酸化ナトリウム溶液(40mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-((((エタン-1,2-ジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(アザンジイル))ビス(5,5-ジメトキシ-3,3-ジメチル-1-オキソペンタン-1,2-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソ-4-(トリチルチオ)ブタン-1,2-ジイル))ジカルバメート(4.0g、粗製)を褐色の固体として得た。ジクロロメタン(50mL)中の粗製のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-((((エタン-1,2-ジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(アザンジイル))ビス(5,5-ジメトキシ-3,3-ジメチル-1-オキソペンタン-1,2-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソ-4-(トリチルチオ)ブタン-1,2-ジイル))ジカルバメート(4g、粗製)の溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)をゆっくりと添加した。混合物を40℃で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー[ジクロロメタン/メタノール(6:1 v/v)]によって精製して、(4S,4'S,9aS,9a'S)-N,N'-(エタン-1,2-ジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(4-アミノ-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)(2.3g、3.32mmol、77.2%収率)を黄色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.317分, m/z: 692.9 (M+1)+.
ステップ5: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((エタン-1,2-ジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
テトラヒドロフラン(30mL)中の(4S,4'S,9aS,9a'S)-N,N'-(エタン-1,2-ジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(4-アミノ-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)(1g、1.44mmol)、N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-L-アラニン(580mg、2.88mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(430mg、3.17mmol)及び4-メチルモルホリン(580mg、5.76mmol)の溶液に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(580mg、3.04mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(1:1 v/v)]によって精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((エタン-1,2-ジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(1.2g、1.13mmol、78.5%収率)をベージュ色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.910分, m/z: 431.9 [(M-2Boc)+2]+/2.
ステップ6: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(エタン-1,2-ジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
メタノール(10mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((エタン-1,2-ジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(90mg、0.085mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4N塩化水素(5mL)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、エーテル及びメタノールから結晶化させて、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(エタン-1,2-ジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(15mg、0.016mmol、18.8%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.51 (s, 2H), 9.15 (s, 2H), 8.83-8.77 (m, 4H), 7.39-7.53 (m, 4H), 7.21-7.12 (m, 4H), 5.50 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 4.74 (t, J= 9.6 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.99-2.82 (m, 6H), 2.48 (m, 6H), 2.26-2.21 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 4H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.36 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.14 (m, 6H), 1.12 (m, 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.293分, m/z: 862.9 (M+1)+.
実施例4
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(エタン-1,2-ジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000161
ステップ1: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((エタン-1,2-ジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
0℃のジクロロメタン(20mL)中の(4S,4'S,9aS,9a'S)-N,N'-(エタン-1,2-ジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(4-アミノ-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)(300mg、0.44mmol)の溶液に、トリエチルアミン(132mg、1.31mmol)及びtert-ブチル(S)-メチル(1-(6-ニトロ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1-チオキソプロパン-2-イル)カルバメート(400mg、1.09mmol)を添加した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を分取HPLCによって精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((エタン-1,2-ジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(50mg、0.046mmol、10.5%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 2.173分, m/z: 1116.6 (M+Na)+.
ステップ2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(エタン-1,2-ジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((エタン-1,2-ジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(50mg、0.046mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4N塩化水素(4mL)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させて、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(エタン-1,2-ジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(35mg、0.036mmol、78.3%収率)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.85 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 9.59 (s, 2H), 9.49 (s, 2H), 8.59 (s, 2H), 7.39-7.33 (m, 4H), 7.21-7.11 (m, 4H), 5.45 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 5.18 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.25-4.23 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.16 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.28-2.16 (m, 4H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.14 (m, 12H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.389分, m/z: 894.8 (M+1)+.
実施例5
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(エタン-1,2-ジイルビス(4,1-フェニレン))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)ジトリフルオロアセテート
Figure 2022509869000162
ステップ1: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((エタン-1,2-ジイルビス(4,1-フェニレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
1,2-ジクロロエタン(20mL)中の(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(中間体I)(230mg、0.519mmol)の溶液に、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)(175mg、0.709mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(120mg、0.930mmol)及び4,4'-(エタン-1,2-ジイル)ジアニリン(50mg、0.236mmol)を添加した。混合物を50℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(2:1 v/v)]で精製して、所望の生成物であるジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((エタン-1,2-ジイルビス(4,1-フェニレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(100mg、0.094mmol、39.8%収率)を黄色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.828分, m/z: 432.0 {[(M-2Boc)+2] /2}+.
ステップ2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(エタン-1,2-ジイルビス(4,1-フェニレン))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)ジトリフルオロアセテート
メタノール(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((エタン-1,2-ジイルビス(4,1-フェニレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(100mg、0.094mmol)の溶液に、メタノール中4N塩化水素(5mL)を添加した。混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製して、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(エタン-1,2-ジイルビス(4,1-フェニレン))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)ジトリフルオロアセテート(64mg、0.059mmol、62.8%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.99 (s, 2H), 8.94 (s, 2H), 8.80-8.78 (m, 4H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 4H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 4H), 5.49 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 4.73 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.24-2.20 (m, 2H), 2.13-2.11 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.38 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.10 (m, 6H), 1.03 (m, 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.284分, m/z: 862.9 (M+1)+.
実施例6
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(エタン-1,2-ジイルビス(4,1-フェニレン))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000163
ステップ1: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((エタン-1,2-ジイルビス(4,1-フェニレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
1,2-ジクロロエタン(20mL)中の(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(中間体II)(141mg、0.312mmol)の溶液に、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)(105mg、0.423mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(72mg、0.564mmol)及び4,4'-(エタン-1,2-ジイル)ジアニリン(30mg、0.141mmol)を添加した。混合物を50℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(2:1 v/v)]、続いて分取HPLCによって精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((エタン-1,2-ジイルビス(4,1-フェニレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(60mg、0.055mmol、39.0%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 2.059分.
ステップ2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(エタン-1,2-ジイルビス(4,1-フェニレン))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
メタノール(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((エタン-1,2-ジイルビス(4,1-フェニレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(70mg、0.064mmol)の溶液に、メタノール中4N塩化水素(3mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(エタン-1,2-ジイルビス(4,1-フェニレン))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(43mg、0.044mmol、68.8%収率)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.04 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 10.95 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 10.11-10.10 (m, 2H), 9.80 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 4H), 7.15 (d, J= 8.4 Hz, 4H), 5.45 (q, J= 5.6 Hz, 2H), 5.18-5.09 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.24-4.21 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.26-2.22 (m, 4H), 2.02-1.91 (m, 4H), 1.46-1.43 (m, 6H), 1.12 (s, 6H), 1.04 (m, 12H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.326分, m/z: 895.1 (M+1)+.
実施例7
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(ピペラジン-1,4-ジカルボニル)ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000164
ステップ1: (1R,2R)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸
炭酸ナトリウムを、ジオキサン/水(1:1 v/v、100mL)中の(1R,2R)-1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸塩酸塩(1.3g、5.71mmol)の溶液に添加して、pHを8に調整した。次いで、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.62g、7.42mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了時に、混合物のpHを20%クエン酸溶液でpH4に調整した。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(3/2 v/v)]によって精製して、(1R,2R)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸(1.3g、4.46mmol、78.1%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.519分, m/z: 289.9 (M-1)-.
ステップ2: ジ-tert-ブチル((1R,1'R,2R,2'R)-(ピペラジン-1,4-ジカルボニル)ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ジカルバメート
-10℃のN,N-ジメチルホルムアミド(12mL)中の(1R,2R)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸(270mg、0.90mmol)及びピペラジン(39.9mg、0.46mmol)の溶液に、トリエチルアミン(187.5mg、1.85mmol)及びシアノホスホン酸ジエチル(226.7mg、1.38mmol)をゆっくりと添加した。混合物を20分間撹拌した。混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。反応物を氷水(50mL)でクエンチして、沈殿物を得、これを濾過し、乾燥させて、ジ-tert-ブチル((1R,1'R,2R,2'R)-(ピペラジン-1,4-ジカルボニル)ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ジカルバメート(435mg、0.69mmol、68.7%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.74分, m/z: 532.7 (M - Boc + 1)+.
ステップ3: ピペラジン-1,4-ジイルビス(((1R,2R)-1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノン)二塩酸塩
ジクロロメタン(20mL)中のジ-tert-ブチル((1R,1'R,2R,2'R)-(ピペラジン-1,4-ジカルボニル)ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ジカルバメート(435mg、1.0mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4N塩化水素(2mL)をゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、粗製のピペラジン-1,4-ジイルビス(((1R,2R)-1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノン)二塩酸塩(402mg)を白色の固体として得た。これをさらに精製することなく反応に使用した。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.07分, m/z: 432.9 (M+1)+.
ステップ4: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(ピペラジン-1,4-ジカルボニル)ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
ジクロロメタン(10mL)中のピペラジン-1,4-ジイルビス(((1R,2R)-1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノン)二塩酸塩(150mg、0.297mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(中間体I)(319mg、0.68mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドメチオジド(200mg、1.02mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(187mg、1.36mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(269mg、2.04mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応物を水(30mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(2/1 v/v)]によって精製して、不純な生成物(93mg)を黄色の油状物として得た。この材料を分取HPLCによってさらに精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(ピペラジン-1,4-ジカルボニル)ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(64mg、0.05mmol、13.9%収率)を白色の固体として得た。LCMS (3.0分 ギ酸): Rt = 2.51分, m/z: 1282.6 (M+1)+, 642.5 {[(M - 2Boc)+2]/2}+.
ステップ5: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(ピペラジン-1,4-ジカルボニル)ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(ピペラジン-1,4-ジカルボニル)ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(64mg、0.05mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、1mL)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去して、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(ピペラジン-1,4-ジカルボニル)ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(50mg、0.043mmol、84.3%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (s, 2H), 8.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.19-7.07 (m, 6H), 5.50-5.45 (m, 2H), 5.40-5.34 (m, 2H), 4.70-4.64 (m, 2H), 3.78-3.65 (m, 6H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.49-3.47 (m, 2H), 3.22-3.11 (m, 4H), 3.08-3.03 (m, 4H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.76 (s, 4H), 2.43 (m, 6H), 2.17-2.20 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 4H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.76-1.58 (m, 2H), 1.35-1.32 (m, 6H), 1.03-1.00 (m, 12H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.407分, m/z: 1082.8 (M+1)+.
実施例8
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(ピペラジン-1,4-ジカルボニル)ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000165
ステップ1: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(ピペラジン-1,4-ジカルボニル)ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
ジクロロメタン(10mL)中のピペラジン-1,4-ジイルビス(((1R,2R)-1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノン)二塩酸塩(実施例7、ステップ3)(150mg、0.297mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(中間体II)(272.8mg、0.593mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドメチオジド(170.7mg、0.89mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(160.5mg、1.188mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(230.2mg、1.782mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応物を水(30mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(2/1 v/v)]によって精製して、不純な生成物(170mg)を黄色の油状物として得た。この材料を分取HPLCによってさらに精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(ピペラジン-1,4-ジカルボニル)ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(90mg、0.07mmol、23.6%収率)を白色の固体として得た。LCMS (3.0分 ギ酸): Rt = 2.75分, m/z: 1315.6 (M+1)+.
ステップ2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(ピペラジン-1,4-ジカルボニル)ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(10mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(ピペラジン-1,4-ジカルボニル)ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(96mg、0.073mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、1mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(ピペラジン-1,4-ジカルボニル)ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(60mg、0.05mmol、68.8%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.12-10.98 (m, 1H), 10.89-10.87 (m, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.44-8.36 (m, 1H), 8.15-8.07 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.26-7.25 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 6H), 5.47-5.41 (m, 2H), 5.36-5.35 (m, 2H), 5.17-5.03 (m, 2H), 4.41-4.32 (m, 2H), 3.78-3.65 (m, 4H), 3.60-3.47 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 3.25-3.09 (m, 4H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.75 (s, 4H), 2.51 (s, 6H), 2.30-2.19 (m, 6H), 2.02 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 6H), 1.04 (s, 6H), 1.00 (s , 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.246分, m/z: 1114.4 (M+1)+.
実施例9
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000166
ステップ1: ジ-tert-ブチル((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ジカルバメート
-10℃のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の(1R,2R)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸(114mg、0.39mmol)及び1,4-フェニレンジメタンアミン(26mg、0.19mmol)の溶液に、トリエチルアミン(79mg、0.78mmol)及びシアノホスホン酸ジエチル(96mg、0.59mmol)をゆっくりと添加した。混合物を20分間撹拌した。混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。反応物を氷水(50mL)でクエンチして、沈殿物を得、これを濾過し、乾燥させて、ジ-tert-ブチル((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ジカルバメート(180mg、0.26mmol、67.4%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.736分, m/z: 704.8 (M+Na)+.
ステップ2: (1R,1'R,2R,2'R)-N,N'-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(10mL)中のジ-tert-ブチル((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ジカルバメート(180mg、0.26mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4N塩化水素(1mL)をゆっくりと添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、(1R,1'R,2R,2'R)-N,N'-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド)二塩酸塩(150mg)を白色の固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.085分, m/z: 482.9 (M+1)+.
ステップ3: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
ジクロロメタン(10mL)中の(1R,1'R,2R,2'R)-N,N'-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド)二塩酸塩(150mg、0.27mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(中間体I)(240mg、0.54mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドメチオジド(155.3mg、0.81mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(146mg、1.08mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(209.3mg、1.62mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応物を水(30mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(2:1 v/v)]によって精製して、粗生成物(170mg)を黄色の油状物として得た。この材料を分取HPLCによってさらに精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(76mg、0.057mmol、21.1%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.80分, m/z: 566.9 {[M-2Boc)=2]/2}+.
ステップ4: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(6mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(80mg、0.06mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、1mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させて、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(46.2mg、0.038mmol、60.5%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24 (s, 2H), 8.86-8.85 (m, 2H), 8.78 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 8.36 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.22 (s, 4H), 7.14-7.12 (m, 4H), 7.09-7.06 (m, 3H), 5.48 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 5.43-5.30 (m, 2H), 4.72-4.67 (m, 2H), 4.38-4.33 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 4H), 2.82-2.68 (s, 4H), 2.47 (t, J= 4.4 Hz, 6H), 2.21-2.16 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 6H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.38 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.03 (s, 6H), 1.00 (s, 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.453分, m/z: 1133.7 (M+1)+, 1155.6 (M+Na)+.
実施例10
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)
Figure 2022509869000167
ステップ1: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
ジクロロメタン(10mL)中の(1R,1'R,2R,2'R)-N,N'-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド)二塩酸塩(実施例9、ステップ2)(116mg、0.21mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(中間体II)(201mg、0.44mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドメチオジド(120mg、0.63mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(113mg、0.84mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(279mg、2.16mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応物を水(30mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(2/1 v/v)]によって精製して、不純な生成物(110mg)を黄色の油状物として得、これを分取HPLCによってさらに精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(54mg、0.039mmol、18.9%収率)を白色の固体として得た。LCMS (3.0分 ギ酸): Rt = 2.614分, m/z: 1388 (M+Na)+.
ステップ2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)
ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(54mg、0.04mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、1mL)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水で希釈した。pHを重炭酸ナトリウムで8～9に調整し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー[ジクロロメタン/メタノール(8/1 v/v)]によって精製して、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)(6mg、0.005mmol、13%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43-8.37 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.20 (s, 4H), 7.15-7.13 (m, 4H), 7.08-7.06 (m, 2H), 5.51-5.46 (m, 2H), 5.40-5.37 (m, 2H), 5.10-5.06 (m, 2H), 4.40-4.34 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.22-3.14 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 4H ), 2.79-2.69 (m, 4H), 2.42-2.31 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 2.07-1.98 (m, 4H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.22-1.21 (m, 6H), 1.07-1.06 (m, 6H), 1.03-1.02 (m , 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.52分, 1164.7 (M+1)+.
実施例11
(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド]-5-オキソ-N-[(1R,2R)-2-{[(1rs,4rs)-4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-アミド]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミド]シクロヘキシル]カルバモイル}-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド二塩酸塩
Figure 2022509869000168
ステップ1: ジ-tert-ブチル((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R,4R)-シクロヘキサン-1,4-ジイル)ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ジカルバメート
-10℃のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の(1R,2R)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸(250mg、0.858mmol)及び(1r,4r)-シクロヘキサン-1,4-ジアミン(49mg、0.429mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(221mg、1.716mmol)及びシアノホスホン酸ジエチル(210mg、1.287mmol)をゆっくりと添加した。混合物を20分間撹拌した。混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。反応物を氷水(100mL)でクエンチして、沈殿物を得、これを濾過して、ジ-tert-ブチル((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R,4R)-シクロヘキサン-1,4-ジイル)ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ジカルバメート(240mg、0.363mmol、84.6%収率)をオレンジ色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.724分, m/z: 628.8 (M+Na)+.
ステップ2: (1R,1'R,2R,2'R)-N,N'-((1R,4R)-シクロヘキサン-1,4-ジイル)ビス(1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R,4R)-シクロヘキサン-1,4-ジイル)ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ジカルバメート(150mg、0.23mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4N塩化水素(0.5mL)をゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、(1R,1'R,2R,2'R)-N,N'-((1R,4R)-シクロヘキサン-1,4-ジイル)ビス(1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド)二塩酸塩(130mg、粗製)を黄色のシロップ状物として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.122分, m/z: 461.1 (M+1)+.
ステップ3: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R,4R)-シクロヘキサン-1,4-ジイル)ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
ジクロロメタン(10mL)中の(1R,1'R,2R,2'R)-N,N'-((1R,4R)-シクロヘキサン-1,4-ジイル)ビス(1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド)二塩酸塩(130mg、0.24mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(中間体I)(216.2mg、0.49mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドメチオジド(140.1mg、0.73mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(131.7mg、0.97mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(189mg、1.46mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応物を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(2/1 v/v)]によって精製して、粗生成物(170mg)を黄色の油状物として得た。この材料を分取HPLCによってさらに精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R,4R)-シクロヘキサン-1,4-ジイル)ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(86mg、0.06mmol、26.8%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.96分, m/z: 555.9 {[M-2Boc)+2]/2}+.
ステップ4: (4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド]-5-オキソ-N-[(1R,2R)-2-{[(1rs,4rs)-4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-アミド]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミド]シクロヘキシル]カルバモイル}-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド二塩酸塩
ジクロロメタン(10mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R,4R)-シクロヘキサン-1,4-ジイル)ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(80mg、0.073mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、1mL)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、固体を高真空下で乾燥させて、表題化合物(62mg、0.052mmol、79.8%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.29 (s, 1H), 8.89-8.88 (m, 1H), 8.78 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 6H), 5.46 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 5.36-5.33 (m, 2H), 4.71-4.67 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.16 (t, J= 11.8 Hz, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.79-2.64 (m, 6H), 2.48 (s, 6H), 2.19-2.11 (m, 4H), 2.01-1.94 (m, 6H), 1.78-1.68 (m, 6H), 1.40 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.20-1.12 (m, 4H), 1.02 (s, 6H), 1.00 (s, 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.280分, m/z: 1110.8 (M+1)+.
実施例12
(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド]-5-オキソ-N-[(1R,2R)-2-{[(1rs,4rs)-4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-アミド]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミド]シクロヘキシル]カルバモイル}-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド二塩酸塩
Figure 2022509869000169
ステップ1: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R,4R)-シクロヘキサン-1,4-ジイル)ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
ジクロロメタン(15mL)中の(1R,1'R,2R,2'R)-N,N'-((1R,4R)-シクロヘキサン-1,4-ジイル)ビス(1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド)二塩酸塩(実施例11、ステップ2)(200mg、0.375mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(中間体II)(413mg、0.901mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(216mg、1.125mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(203mg、1.5mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(290mg、2.25mmol)の混合物を、室温で4時間撹拌した。反応物を水(15mL)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製物を分取TLC[石油エーテル/酢酸エチル(1:2 v/v)]、続いて分取HPLCによって精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R,4R)-シクロヘキサン-1,4-ジイル)ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(140mg、0.104mmol、28.0%収率)をベージュ色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 2.115分, m/z: 572.1 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
ステップ2: (4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド]-5-オキソ-N-[(1R,2R)-2-{[(1rs,4rs)-4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-アミド]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミド]シクロヘキシル]カルバモイル}-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド二塩酸塩
ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R,4R)-シクロヘキサン-1,4-ジイル)ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(140mg、0.104mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4N塩化水素(0.5mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で乾燥させて、表題化合物(70mg、0.058mmol、55.3%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.04-11.00 (m, 2H), 10.91 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.97 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 7.76-7.75 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 6H), 5.45-5.33 (m, 4H), 5.15-5.09 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.18 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.79-2.66 (m, 6H), 2.48 (s, 6H), 2.33-2.18 (m, 4H), 2.05-1.94 (m, 6H), 1.79-1.74 (m, 6H), 1.45 (s, 6H), 1.24-1.14 (m, 4H), 1.04-1.03 (m, 6H), 1.00 (m, 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.242分, m/z: 1144.4 (M+1)+ , 572.3 [(M+2)/2]+.
実施例13
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(ヘキサ-2,4-ジイン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000170
ステップ1: (1S,2R)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン
0℃のテトラヒドロフラン(50mL)中の(1S,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(2g、13.4mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%、流動パラフィン中分散体)(0.59g、14.7mmol)を少量ずつ添加した。混合物を室温まで温めた。次いで、3-ブロモプロパ-1-イン(1.75g、14.7mmol)を添加し、得られた混合物を70℃まで加熱した。これを70℃で一晩撹拌した。混合物を氷水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(3:2 v/v)]によって精製して、(1S,2R)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン(1.2g、6.4mmol、47.8%収率)を黒色の油状物として得た。LCMS (ES, m/z): 187.1, 188.1 [M+H]+, 保持時間0.942分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 4.25 (dd, J = 4.2, 2.4 Hz, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 3.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.93 (qd, J = 16.1, 3.5 Hz, 2H), 1.75 (s, 2H).
ステップ2: tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-(((1S,2R)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート
1,2-ジクロロエタン(10mL)中の(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(260mg、0.587mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(305mg、0.801mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(138mg、1.068mmol)の溶液に、(1S,2R)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン(100mg、0.534mmol)を添加した。混合物を50℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(1:1 v/v)]によって精製し、薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(3/2 v/v)]によってさらに精製して、tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-(((1S,2R)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(160mg、0.261mmol、48.9%収率)を得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.662分, m/z: 634.8 (M+Na)+.
ステップ3: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(ヘキサ-2,4-ジイン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
a. アセトニトリル(7mL)中のtert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-(((1S,2R)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(160mg、0.261mmol)及びピリジン(124mg、1.566mmol)の溶液に、酢酸第二銅(57mg、0.313mmol)を添加した。混合物を85℃で1時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチル(15mL)で希釈した。アンモニア水溶液(20倍希釈、15mL)を添加した。水相を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(2/1 v.v)]、続いて分取HPLCによって精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(ヘキサ-2,4-ジイン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(80mg、0.065mmol、50.2%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.853分, m/z: 511.8 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
b. アセトニトリル(20mL)中のtert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-(((1S,2R)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(1.0g、1.63mmol)及びピリジン(775mg、9.79mmol)の溶液に、酢酸第二銅(366mg、1.96mmol)を添加した。混合物を85℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。20倍のアンモニアの溶液(50mL)を添加した。水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル=1/1で溶出するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を分取HPLCによって精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(ヘキサ-2,4-ジイン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(800mg、0.65mmol、80.2%収率)を白色の固体として得た。LCMS (ES, m/z): 1222.6, 512.2 [M/2-Boc+H]+, 保持時間1.735分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.24 (ddd, J = 14.9, 8.9, 2.8 Hz, 8H), 5.48 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.38 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 2H), 4.67 - 4.62 (m, 2H), 4.30 (m, 6H), 4.23 (s, 2H), 3.15 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 6H), 1.76 (dt, J = 23.3, 10.1 Hz, 4H), 1.40 (s, 18H), 1.24 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.07 (d, J = 14.9 Hz, 12H).
ステップ4: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(ヘキサ-2,4-ジイン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(ヘキサ-2,4-ジイン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(80mg、0.065mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4N塩化水素(1.5mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体を高真空下で乾燥させて、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(ヘキサ-2,4-ジイン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(55mg、0.050mmol、76.9%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.53-9.50 (m, 2H), 8.95-8.91 (m, 2H), 8.88 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 8.00 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.28-7.20 (m, 8H), 5.51 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 5.38 (dd, J= 8.6, 5.4 Hz, 2H), 4.76-4.71 (m, 2H), 4.24-4.28 (m, 6H), 4.23 (s, 2H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.22-3.16 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 4H), 2.94-2.90 (m, 2H), 2.47 (t, J= 5.2 Hz, 6H), 2.29-2.14 (m, 4H), 1.87-1.79 (m, 4H), 1.42 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.10 (s, 6H), 1.06 (s , 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.328分, m/z: 512.0 [(M+2)/2]+.
実施例14
(4S,7S,9aS)-N-((1S,2R)-2-((6-(((1S,2R)-1-((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ)ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド
Figure 2022509869000171
ステップ1: tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-(((1S,2R)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-チオキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート
1,2-ジクロロエタン(15mL)中の(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(500mg、1.088mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(621mg、1.632mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(309mg、2.393mmol)の溶液に、(1S,2R)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン(224mg、1.197mmol)を添加した。混合物を50℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(3:2 v/v)]、続いて分取TLC[石油エーテル/酢酸エチル(2:3 v/v)]によって精製して、tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-(((1S,2R)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-チオキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(400mg、0.636mmol、58.5%収率)を得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.812分, m/z: 650.8 (M+Na)+.
ステップ2: tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((1S,2R)-2-((6-(((1S,2R)-1-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ)ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバモイル)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート
アセトニトリル(15mL)中のtert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-(((1S,2R)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(390mg、0.636mmol)、tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-(((1S,2R)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-チオキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(400mg、0.636mmol)及びピリジン(301mg、3.816mmol)の溶液に、酢酸第二銅(277mg、1.526mmol)を添加した。混合物を85℃で40分間撹拌した。冷却したら、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を酢酸エチル(20mL)及びアンモニア水溶液(20倍希釈、20mL)で希釈した。水相を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を分取TLC[石油エーテル/酢酸エチル(2:3 v/v)]及び分取HPLCによって精製して、tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((1S,2R)-2-((6-(((1S,2R)-1-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ)ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバモイル)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(50mg、0.040mmol、6.29%収率)及びジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(ヘキサ-2,4-ジイン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(30mg、0.024mmol、3.77%収率)を両方とも白色の固体として得た。
ステップ3: (4S,7S,9aS)-N-((1S,2R)-2-((6-(((1S,2R)-1-((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ)ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド二塩酸塩
ジクロロメタン(5mL)中のtert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((1S,2R)-2-((6-(((1S,2R)-1-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ)ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバモイル)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(50mg、0.040mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4N塩化水素(0.5mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、乾燥させて、(4S,7S,9aS)-N-((1S,2R)-2-((6-(((1S,2R)-1-((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ)ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド二塩酸塩(20mg、0.018mmol、45%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.03-10.93 (m, 2H), 9.74-9.58 (m, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.86-8.84 (m, 2H), 8.65-8.45 (m, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 8H), 5.52-5.43 (m, 2H), 5.40-5.37 (m, 2H), 5.17 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 4.76-4.65 (m, 1H), 4.38-4.23 (m, 8H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.33-2.12 (m, 4H), 1.96-1.76 (m, 4H), 1.45 (d, J= 6.4 H, 3H), 1.41 (d, J= 6.8 H, 3H), 1.10-1.06 (m, 12H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.643分, m/z: 520.0 [(M+2)/2]+.
実施例15
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(ヘキサ-2,4-ジイン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000172
 ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(ヘキサ-2,4-ジイン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(実施例14、ステップ2)(35mg、0.028mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4N塩化水素(0.5mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で乾燥させて、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(ヘキサ-2,4-ジイン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(12mg、0.011mmol、39.3%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.00-10.91 (m, 2H), 9.66-9.51 (m, 2H), 8.62-8.44 (m, 2H), 8.08 (dd, J= 13.9, 9.0 Hz, 2H), 7.28-7.18 (m, 8H), 5.46 (q, J= 9.3 Hz, 2H), 5.38 (dd. J= 8.6, 5.4 Hz, 2H), 5.17 (t, J= 10.2 Hz, 2H), 4.38-4.26 (m, 10H), 3.23-3.17 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 6H), 2.50 (s, 6H), 2.33-2.17 (m, 4H), 1.95-1.84 (m, 4H), 1.44 (d, J= 6.4 H, 6H), 1.10 (s, 6H), 1.08 (s , 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.505分, m/z: 1055.6 (M+1)+.
実施例16
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(ブタン-1,4-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)
Figure 2022509869000173
ステップ1: (1S,2R)-1-イソシアノ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン
(1S,2R)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン(3.31g、17.68mmol)の懸濁液を、ギ酸エチル(28.8mL、354mmol)中で70℃で21時間加熱した。冷却したら、溶媒を減圧下で除去して、粗製のホルムアミド(foramide)(3.71g)を得た。0℃のジクロロメタン(DCM)(35mL)中の粗製のホルムアミドの懸濁液に、Et3N(12.32mL、88mmol)、続いてPOCl3(2.471mL、26.5mmol)を添加した。2時間後、粗製物をDCM(150mL)及び飽和NaHCO3水溶液(60mL)の混合物に注ぎ入れた。水相を分離し、DCM(50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製物をセライト(登録商標)に吸着させ(absorbed)、シリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン中1～20%EtOAc]によって精製して、(1S,2R)-1-イソシアノ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン、0.15酢酸エチル(溶媒和物)(1.88g、8.93mmol、50.5%収率)を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.99 (dd, J=16.4, 5.9 Hz, 1 H), 3.11 (dd, J=16.0, 6.2 Hz, 1 H), 3.53 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 4.26 - 4.38 (m, 2 H), 4.44 (q, J=5.6 Hz, 1 H), 5.34 - 5.45 (m, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 3 H), 7.44 (d, J=7.0 Hz, 1 H); LCMS(ESI) m/z: 171.0 (M-(NC))+.
ステップ2: (4S,7S,9aS)-4-アミノ-8,8-ジメチル-5-オキソ-N-((1S,2R)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド及び
(4S,7R,9aS)-4-アミノ-8,8-ジメチル-5-オキソ-N-((1S,2R)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド
トリフルオロエタノール(16mL)中のN-(tert-ブトキシカルボニル)-S-トリチル-L-ホモシステイン(2.05g、4.29mmol)、(1S,2R)-1-イソシアノ-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン、0.15酢酸エチル(溶媒和物)(0.903g、4.29mmol)、4,4-ジメトキシ-2,2-ジメチルブタナール(1.2g、7.49mmol)及びMeOH中7Mのアンモニア(1.226mL、8.58mmol)の混合物を、80℃で加熱した。1時間後、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をDCM(100mL)で希釈し、1N NaOH(15mL)で洗浄した。水層を分離し、EtOAc(75mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、泡状物を得た。この材料に、ジクロロメタン(DCM)(20mL)及びTFA(4mL、51.9mmol)を添加した。混合物を35～40℃で加熱した。1時間後、TFA(2mL)を混合物に添加し、1.5時間加熱した。混合物を室温で一晩撹拌した。TFA(2mL)を添加し、混合物を50℃で1時間加熱した。粗製物をセライト(登録商標)に吸着させ、ISCO機器[20～30%ACN勾配、0.1%ギ酸]を用いるC18によって精製して、2つの画分を得た。凍結乾燥した画分を個々にEtOAc(150mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。2つのジアステレオ異性体 - (4S,7S,9aS)-4-アミノ-8,8-ジメチル-5-オキソ-N-((1S,2R)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド(290.1mg、15.8%収率)及び(4S,7R,9aS)-4-アミノ-8,8-ジメチル-5-オキソ-N-((1S,2R)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド(283.3mg、15.4%)を得、両方とも泡状物として単離した。
7Sジアステレオ異性体のデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.67 - 1.82 (m, 2 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 2.23 (dd, J=12.9, 7.4 Hz, 1 H), 2.81 (dt, J=11.5, 2.6 Hz, 1 H), 2.96 - 3.17 (m, 3 H), 3.43 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 3.68 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 4.13 (t, J=2.5 Hz, 2 H), 4.16 - 4.19 (m, 1 H), 4.28 - 4.35 (m, 1 H), 5.27 - 5.43 (m, 2 H), 7.13 - 7.32 (m, 4 H), 7.81 (d, J=8.6 Hz, 1 H); LCMS(ESI) m/z: 428.3 (M+1)+.
7Rジアステレオ異性体のデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.31 (s, 3 H), 1.55 - 1.67 (m, 1 H), 1.69 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 1.94 (br. s., 1 H), 2.00 - 2.06 (m, 1 H), 2.77 (dt, J=11.6, 2.8 Hz, 1 H), 2.97 (dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1 H), 3.08 (dd, J=16.4, 5.5 Hz, 1 H), 3.14 - 3.24 (m, 1 H), 3.39 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 4.16 - 4.23 (m, 1 H), 4.26 - 4.37 (m, 3 H), 5.33 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1 H), 5.48 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.11 - 7.27 (m, 4 H), 8.35 (d, J=9.0 Hz, 1 H); LCMS(ESI) m/z: 428.7 (M+1)+.
ステップ3: tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-(((1S,2R)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート
0℃のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(3mL)中の(4S,7S,9aS)-4-アミノ-8,8-ジメチル-5-オキソ-N-((1S,2R)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド(287mg、0.671mmol)及びBoc-N-Me-Ala-OH(205mg、1.007mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.586mL、3.36mmol)を添加し、続いて、EtOAc中50wt%のT3P(0.699mL、1.175mmol)を滴下添加した。45分後、混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(25mL)、次いでブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製物をセライト(登録商標)に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン中20～80%EtOAc]によって精製して、tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-(((1S,2R)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(314.5mg、0.513mmol、76%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.13 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H), 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.48 (s, 9 H), 1.79 - 1.90 (m, 1 H), 1.97 - 2.12 (m, 1 H), 2.29 (dd, J=13.3, 7.0 Hz, 2 H), 2.50 (br. s., 1 H), 2.77 - 2.84 (m, 4 H), 3.04 - 3.16 (m, 2 H), 3.25 - 3.36 (m, 1 H), 4.10 (dd, J=15.6, 2.3 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J=15.6, 2.3 Hz, 1 H), 4.32 (s, 1 H), 4.49 (q, J=5.1 Hz, 1 H), 4.55 (dd, J=10.0, 6.1 Hz, 1 H), 5.17 (dd, J=9.2, 7.6 Hz, 1 H), 5.54 (dd, J=8.2, 5.9 Hz, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 3 H), 7.31 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 2 H); LCMS(ESI) m/z: 613.4 (M+1)+.
ステップ4: tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((1S,2R)-2-(アリルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバモイル)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-(((1S,2R)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(51.5mg、0.084mmol)及びリンドラー触媒(12.8mg、6.01μmol)の懸濁液を、水素(1atm)下でMeOH(10mL)中で2.5時間撹拌した。懸濁液を0.45umディスクで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((1S,2R)-2-(アリルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバモイル)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(51.4mg、0.071mmol、85%収率、85%純度)を膜として得た。LCMS(ESI) m/z: 615.4、617.6 (M+1) オレフィン及びO-プロピルの混合物(プロトンNMRにより比85:15)。
ステップ5: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(((E/Z)-ブタ-2-エン-1,4-ジイル)ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((1S,2R)-2-(アリルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバモイル)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(51.4mg、0.084mmol)及びGrubbs触媒(catalys)(商標)第2世代(6.39mg、7.52μmol)の混合物を、窒素下で室温でジクロロメタン(DCM)(350μl)中で撹拌した。1日後、Grubbs触媒(商標)第2世代の第2バッチ(6.39mg、7.52μmol)を混合物に添加した。4日後、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン中20～100%EtOAc]によって精製して、付加物をシス及びトランス異性体の混合物(10.9mg、21.8%)として得た。LCMS(ESI) m/z: 1199.7 (M-1).
ステップ6: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(ブタン-1,4-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(((E/Z)-ブタ-2-エン-1,4-ジイル)ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(13mg、10.82μmol)及びパラジウム、活性炭上10wt%、Degussa型E101(1.151mg、1.082μmol)の懸濁液を、水素(1atm)下でメタノール(4mL)中で撹拌した。1日後、混合物を0.45umディスクで濾過し、MeOH中で30psi下の水素化条件に再び供した。Pd/Cの新しいバッチを添加し、混合物を50psiの水素下で撹拌した。4日後、懸濁液を0.45umディスクで濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を、ISCO機器[50～90%ACN勾配、0.1%ギ酸]を用いるC18によって精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(ブタン-1,4-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(4.5mg、3.74μmol、34.6%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.08 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.41 - 1.51 (m, 12 H), 1.75 - 1.86 (m, 1 H), 1.91 (dd, J=13.3, 9.4 Hz, 1 H), 2.13 - 2.29 (m, 2 H), 2.56 - 2.68 (m, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 2.90 - 3.03 (m, 2 H), 3.14 (t, J=12.7 Hz, 1 H), 3.31 - 3.51 (m, 2 H), 4.14 (q, J=4.3 Hz, 1 H), 4.28 (s, 1 H), 4.51 (dd, J=10.2, 5.9 Hz, 1 H), 5.12 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 5.46 (dd, J=8.2, 5.9 Hz, 1 H), 7.14 - 7.25 (m, 4 H), 7.29 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=4.3 Hz, 1 H); LCMS(ESI) m/z: 502.4 {[(M - 2Boc)+2]/2}+.
ステップ7: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(ブタン-1,4-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)
室温のジクロロメタン(DCM)(1mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(ブタン-1,4-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(4.5mg、3.74μmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4M)(0.2mL、0.800mmol)を添加した。5時間後、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、ISCO機器[10～100%ACN勾配、0.1%ギ酸]を用いるC18によって精製して、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(ブタン-1,4-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)(2.8mg、2.73μmol、73.1%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.11 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.53 (br. s., 2 H), 1.79 - 1.98 (m, 2 H), 2.16 - 2.32 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.72 (dd, J=14.8, 2.3 Hz, 1 H), 2.99 (d, J=4.7 Hz, 2 H), 3.14 (q, J=7.0 Hz, 1 H), 3.24 (t, J=12.9 Hz, 1 H), 3.33 - 3.43 (m, 1 H), 3.50 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.18 (q, J=4.7 Hz, 1 H), 4.30 (s, 1 H), 4.59 (dd, J=10.1, 7.0 Hz, 1 H), 5.17 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 5.45 (dd, J=8.4, 5.7 Hz, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 3 H), 7.29 - 7.39 (m, 2 H), 8.34 (d, J=6.6 Hz, 1 H); LCMS(ESI) m/z: 1003.5 (M+1)+.
実施例17
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(ブタン-1,4-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000174
ステップ1: ブタン-1,4-ジイルビス(4-メチルベンゼンスルホネート)
ジクロロメタン(100mL)中のブタン-1,4-ジオール(2g、22.19mmol)及びトリエチルアミン(8.98g、48.82mmol)の溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(0.54g、4.44mmol)、続いてp-トシルクロリド(9.31g、48.82mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(3:1 v/v)]によって精製して、ブタン-1,4-ジイルビス(4-メチルベンゼンスルホネート)(4g、10.04mmol、45.2%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.731分, m/z: 420.8 (M+Na)+.
ステップ2: (1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(ブタン-1,4-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン)
0℃のテトラヒドロフラン(80mL)中の(1S,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(749mg、5.02mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%、流動パラフィン中分散体)(221mg、5.52mmol)を少量ずつ添加した。混合物を室温まで温めた。次いで、ブタン-1,4-ジイルビス(4-メチルベンゼンスルホネート)(1g、2.51mmol)を添加した。得られた混合物を70℃で一晩撹拌した。反応物を氷水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー[ジクロロメタン/メタノール(10:1 v/v)]によって精製して、(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(ブタン-1,4-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン)(220mg、0.62mmol、24.7%収率)を褐色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.206分, m/z: (M+1)+.
ステップ3: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(ブタン-1,4-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
1,2-ジクロロエタン(15mL)中の(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(ブタン-1,4-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン)(130mg、0.369mmol)及び(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(中間体II)(373mg、0.812mmol)の混合物に、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(274mg、1.107mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(190mg、1.476mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。反応物を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(1/1 v/v)]、続いて分取HPLCによって精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(ブタン-1,4-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(60mg、0.049mmol、13.3%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 2.154分, m/z: 517.9 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
ステップ4: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(ブタン-1,4-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(ブタン-1,4-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(60mg、0.049mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4N塩化水素(3mL)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、固体を高真空下で乾燥させて、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(ブタン-1,4-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(30mg、0.027mmol、57.7%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.47 (s, 2H), 7.98-7.93 (m, 2H),7.24-7.20 (m, 8H), 5.46 (q, J= 8.8 Hz, 2H), 5.35-5.32 (m, 2H), 5.19-5.14 (m, 2H), 4.28-4.26 (m, 4H), 4.10-4.09 (m, 2H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.39-3.38 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.96-2.95 (m, 4H), 2.50 (s, 6H), 2.27-2.13 (m, 4H), 1.94-1.82 (m, 4H), 1.45 (s, 10H), 1.07 (m, 12H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.408分, m/z: 518.0 [(M+2)/2]+.
実施例18
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000175
ステップ1: (1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン)
乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中の(1S,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(800mg、5.36mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%、流動パラフィン中分散体)(241mg、10.04mmol)を窒素下で0℃でゆっくりと少量ずつ添加した。混合物を室温で30分間にわたって撹拌し、次いでオキシビス(エタン-2,1-ジイル)ビス(4-メチルベンゼンスルホネート)(1.0g、2.44mmol)を添加した。混合物を加熱還流し、5時間撹拌した。混合物を水(150mL)で慎重にクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(8:1 v/v)]によって精製して、(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン)(410mg、1.11mmol、53%収率)を黄色の油状物として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.107分, m/z: 368.9 (M+1)+.
ステップ2: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
1,2-ジクロロエタン(6mL)中の(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン)(100mg、0.27mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(中間体1)(252.8mg、0.57mmol)、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(201.3mg、0.81mmol)及びN,N-ジイソプロピル-エチルアミン(140.3mg、1.09mmol)の溶液を、50℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(1/1 v/v)]によって精製して、生成物(260mg)を黄色の油状物として得た。この材料を分取HPLCによってさらに精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(180mg、0.15mmol、54.4%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.85分, [1/2(M-Boc)+H]+ = 509.9 {[(M-2Boc)+2]/2}.
ステップ3: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(180mg、0.12mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、1mL)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、固体を高真空下で乾燥させて、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(128.4mg、0.12mmol、80%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.56 (m, 2H), 8.95-8.90 (m, 4H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.23-7.20 (m, 8H), 5.51 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 5.34-5.30 (m, 2H), 4.73 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 4.22-4.18 (m, 4H), 3.91-3.89 (m, 2H), 3.54-3.53 (m, 4H), 3.46 (s, 4H), 3.19 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 2.98-2.90 (s, 6H), 2.46 (s, 6H), 2.24-2.14 (m, 4H), 1.86-1.77 (m, 4H), 1.42-1.40 (m, 6H), 1.06-1.05 (m, 12H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.318分, m/z: 1018.7 (M+1)+.
実施例19
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000176
ステップ1: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
1,2-ジクロロエタン(6mL)中の(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン)(100mg、0.27mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(中間体II)(262mg、0.57mmol)、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(201.3mg、0.81mmol)及びN,N-ジイソプロピル-エチルアミン(140.3mg、1.09mmol)の溶液を、50℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(1/1 v/v)]によって精製して、生成物(200mg)を黄色の油状物として得た。この材料を分取HPLCによってさらに精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(150mg、0.13mmol、44.1%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 2.11分, m/z: 526.1 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
ステップ2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(150mg、0.122mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、1mL)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、固体を高真空下で乾燥させて、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(80.1mg、0.071mmol、60%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06-10.93 (m, 2H), 9.76 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.98 (t, J= 10.0 Hz, 2H), 7.23-7.20 (m, 8H), 5.46 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 5.19-5.13 (m, 2H), 4.30-4.25 (m, 4H), 4.18-4.17 (m, 2H), 3.54-3.53 (m, 4H), 3.47-3.46 (m, 4H), 3.20 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 3.00-2.98 (m, 6H), 2.50(s, 6H), 2.33-2.21 (m, 4H), 1.96-1.82 (m, 4H), 1.45-1.43 (m, 6H), 1.07 (s, 12H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.404分, m/z: 1072.7 (M+Na)+.
実施例20
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(ヘキサン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000177
ステップ1: (1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(ヘキサン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン)
0℃のテトラヒドロフラン(80mL)中の(1S,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(1.35g、9.10mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%、流動パラフィン中分散体)(428mg、10.70mmol)を少量ずつ添加した。混合物を室温まで温めた。次いで、1,6-ジブロモヘキサン(1g、4.12mmol)を添加した。得られた混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を氷水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル/メタノール(10:1 v/v)]によって精製して、化合物(170mg、0.45mmol、10.9%収率)を褐色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.284分, m/z: 381.0 (M+1)+.
ステップ2: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(ヘキサン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
1,2-ジクロロエタン(8mL)中の(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(ヘキサン-1,6-ジイルビス(オキシ)ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン)(120mg、0.315mmol)及び(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(中間体I)(307mg、0.694mmol)の混合物に、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(233mg、0.945mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(162mg、1.26mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(3/2 v/v)]、続いて分取HPLCによって精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(ヘキサン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(60mg、0.049mmol、15.6%収率)を無色の油状物として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 2.218分, m/z: 515.9 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
ステップ3: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(ヘキサン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
メタノール(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(ヘキサン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(60mg、0.049mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4N塩化水素(4mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体を高真空下で乾燥させて、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(ヘキサン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(30mg、0.027mmol、55.1%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33 (s, 2H), 8.87-8.85 (m, 4H), 7.91 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.24-7.21 (m, 8H), 5.50 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 5.35-5.31 (m, 2H), 4.76-4.72 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.11-4.10 (m, 2H), 3.91-3.87 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.39-3.37 (m, 4H), 3.19 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.98-2.97 (m, 4H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.24-2.13 (m, 4H), 1.84-1.79 (m, 4H), 1.41-1.39 (m, 10H), 1.08 (m, 6H), 1.05 (m, 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.365分, m/z: 1030.8 (M+1)+.
実施例21
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(ヘキサン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000178
ステップ1: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(ヘキサン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
1,2-ジクロロエタン(5mL)中の(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(ヘキサン-1,6-ジイルビス(オキシ)ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン)(60mg、0.158mmol)及び(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(中間体II)(159mg、0.347mmol)の混合物に、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(117mg、0.474mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(81mg、0.632mmol)を添加した。混合物を50℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(1/1 v/v)]、続いて分取HPLCによって精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(ヘキサン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(30mg、0.024mmol、15.2%収率)を無色の油状物として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 2.218分, m/z: 532.8 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
ステップ2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(ヘキサン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(ヘキサン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(30mg、0.024mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4N塩化水素(2mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体を高真空下で乾燥させて、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(ヘキサン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(13mg、0.011mmol、48.3%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.02 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 10.94 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 9.71 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 8H), 5.46 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 5.35-5.32 (m, 2H), 5.21-5.13 (m, 2H), 4.29-4.27 (m, 4H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.41-3.36 (m, 6H), 3.23-3.17 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 6H), 2.51 (s, 6H), 2.33-2.23 (m, 4H), 1.96-1.83 (m, 4H), 1.45-1.43 (m, 10H), 1.08 (m, 12H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.449分, m/z: 532.0 [(M+2)/2]+.
実施例22
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)
Figure 2022509869000179
ステップ1: (1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン)
0℃の乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中の(1S,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(800mg、5.36mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%、流動パラフィン中分散体)(244mg、10.04mmol)を窒素下で少量ずつゆっくりと添加した。混合物を室温で30分間にわたって撹拌し、続いて1,4-ビス(ブロモメチル)ベンゼン(644mg、2.43mmol)を添加した。混合物を5時間加熱還流した。混合物を水(150mL)で慎重にクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を薄層クロマトグラフィー[ジクロロメタン/メタノール(7:1 v/v)]によって精製して、(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン)(200mg、0.53mmol、22%収率)を黄色の油状物として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.208分, m/z: 400.9 (M+1)+.
ステップ2: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
1,2-ジクロロエタン(5mL)中の(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン)(80mg、0.21mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(中間体1)(198mg、0.45mmol)、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(157.6mg、0.64mmol)及びN,N-ジイソプロピル-エチルアミン(110mg、0.85mmol)の溶液を、50℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。粗製物を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(1/1 v/v)]によって精製して、生成物(110mg)を黄色の油状物として得た。この材料を分取HPLCによってさらに精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(68mg、0.045mmol、26.1%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.86分, m/z: 526.2 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
ステップ3: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)
ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(68mg、0.055mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、1mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を水で希釈し、pHを重炭酸ナトリウムで8～9に調整し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー[ジクロロメタン/メタノール(9/1 v/v)]によって精製して、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)(38.8mg、0.037mmol、67.3%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63-8.62 (m, 2H), 7.98 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 12H), 5.50 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 5.41-5.37 (m, 2H), 4.67-4.72 (m, 2H), 4.51 (s, 4H), 4.25-4.20 (m, 4H), 3.58-3.56 (m, 2H), 3.16-2.95 (m, 6H), 2.74-2.61 (s, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.34-2.19 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.30 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.04 (m, 12H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.397分, m/z: 1051.7 (M+1)+.
実施例23
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)
Figure 2022509869000180
ステップ1: tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((1S,2R)-2-((4-((((1S,2R)-1-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボチオアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ)メチル)ベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバモイル)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-チオキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート
1,2-ジクロロエタン(5mL)中の(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン)(80mg、0.21mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(中間体II)(205.1mg、0.45mmol)、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(157.6mg、0.64mmol)及びN,N-ジイソプロピル-エチルアミン(110mg、0.85mmol)の溶液を、50℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(1/1 v/v)]によって精製して、生成物(120mg)を黄色の油状物として得た。この材料を分取HPLCによってさらに精製して、tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((1S,2R)-2-((4-((((1S,2R)-1-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボチオアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ)メチル)ベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバモイル)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-チオキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(60mg、0.047mmol、22.4%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 2.144分, m/z: 541.9 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
ステップ2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)
ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(60mg、0.047mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、1mL)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を水で希釈し、pHを重炭酸ナトリウムで8～9に調整し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー[ジクロロメタン/メタノール(10/1 v/v)]によって精製して、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)(21.9mg、0.020mmol、42.6%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.24 (m, 12H), 5.51-5.46 (m, 2H), 5.42-5.39 (m, 2H), 5.11 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 4H), 4.29 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 4.24-4.21 (m, 2H), 3.31 (s, 4H), 3.17-3.09 (m, 2H), 3.05-2.97 (s, 4H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.26-2.26 (m, 10H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 2H), 1.29-1.28 (m, 6H), 1.06-1.05 (m, 12H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.443分, m/z: 1083.7 (M+1)+.
実施例24
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)
Figure 2022509869000181
ステップ1: (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニル酢酸
1M水酸化ナトリウム溶液(28mL)中の(S)-2-アミノ-2-フェニル酢酸(3.0g、19.8mmol)の溶液に、tert-ブチルアルコール(16mL)中の二炭酸ジ-tert-ブチル(4.75g、21.78mmol)の溶液を添加した。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、残った溶液のpHをクエン酸で3に調整した。固体を濾過し、乾燥させて、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニル酢酸(4.1g、16.3mmol、82%収率)を得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.48分, [M+H]+ = 273.9.
ステップ2: ジ-tert-ブチル((1S,1'S)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ジカルバメート
-15℃のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニル酢酸(700mg、2.78mmol)の溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の1,4-フェニレンジメタンアミン(189mg、1.39mmol)を添加した。次いで、シアノホスホン酸ジエチル(680mg、4.17mmol)及びトリエチルアミン(562mg、5.56mmol)を連続的に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水(400mL)でクエンチして、沈殿物を得、これを濾過し、高真空下で乾燥させて、ジ-tert-ブチル((1S,1'S)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ジカルバメート(1.1g、1.83mmol、59.6%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.56分, m/z: 502.7 [(M-Boc)+1]+.
ステップ3: (2S,2'S)-N,N'-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(2-アミノ-2-フェニルアセトアミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(10mL)中のジ-tert-ブチル((1S,1'S)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ジカルバメート(1.1g、1.83mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、2mL)を室温で添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、(2S,2'S)-N,N'-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(2-アミノ-2-フェニルアセトアミド)二塩酸塩(810mg、粗製)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 0.38分, m/z: 403.0 (M+1)+.
ステップ4: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
ジクロロメタン(10mL)中の(2S,2'S)-N,N'-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(2-アミノ-2-フェニルアセトアミド)二塩酸塩(200mg、0.43mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(379mg、0.86mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドメチオジド(246mg、1.28mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(231mg、1.71mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(331mg、2.56mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応物を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(2/1 v/v)]によって精製して、粗生成物(96mg)を黄色の油状物として得た。この材料を分取HPLCによってさらに精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(67mg、0.053mmol、12.6%収率)を白色の固体として得た。LCMS (3.0分 ギ酸): Rt = 2.55分, m/z: 526.5 {[(M-2Boc)+2]/2}+, 1153.4 (M-Boc+1)+.
ステップ5: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)
ジクロロメタン(10mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(67mg、0.05mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、1mL)を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗製物を水で希釈し、pHを重炭酸ナトリウムで8～9に調整し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー[ジクロロメタン/メタノール(8/1 v/v)]によって精製して、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)(47.5mg、0.045mmol、84%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 8.52 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.21 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.46-7.44 (m, 4H), 7.38-7.29 (m, 6H), 6.96 (s, 4H), 5.55-5.50 (m, 4H), 4.69-4.65 (m, 2H), 4.23 (s, 6H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.96-2.88 (m, 4H), 2.22 (s, 8H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 4H), 1.12 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 1.05 (s, 6H), 0.90 (s, 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.248分, m/z: 1052.7 (M+1)+.
実施例25
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000182
ステップ1: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
ジクロロメタン(10mL)中の(2S,2'S)-N,N'-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(2-アミノ-2-フェニルアセトアミド)二塩酸塩(200mg、0.42mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(中間体II)(391mg、0.85mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドメチオジド(243mg、1.27mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(228mg、1.69mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(327mg、2.53mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(2/1 v/v)]によって精製して、粗生成物(96mg)を黄色の油状物として得た。この材料を分取HPLCによってさらに精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(63mg、0.049mmol、11.7%収率)を白色の固体として得た。LCMS (3.0分 ギ酸): Rt = 2.76分, m/z: 542.9 {[(M-2Boc)+2]/2}+, 1185.6 (M-Boc+1)+.
ステップ2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(63mg、0.049mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、1mL)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で乾燥させて、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(33.2mg、0.029mmol、57.8%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 8.61 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.46-7.44 (m, 4H), 7.38-7.29 (m, 6H), 6.95 (s, 4H), 5.56-5.53 (m, 2H), 5.51-5.46 (m, 2H), 5.17-5.13 (m, 2H), 4.27-4.20 (m, 4H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.42 (d, J=4.8 Hz, 6H), 2.34-2.26 (m, 4H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.39 (d, J= 5.4 Hz, 6H), 1.08 (s, 6H), 0.93 (s, 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.312分, m/z: 1085.7 (M+1)+.
実施例26
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-ピペラジン-1,4-ジイルビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000183
ステップ1: ジ-tert-ブチル((1S,1'S)-ピペラジン-1,4-ジイルビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ジカルバメート
-15℃のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニル酢酸(500mg、2.1mmol)の溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中ピペラジン(85.6mg、1.0mmol)、シアノホスホン酸ジエチル(488mg、3.0mmol)及びトリエチルアミン(402.7mg、4.0mmol)を連続的に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水(300mL)に注ぎ入れて、沈殿物を得、これを濾過し、乾燥させて、ジ-tert-ブチル((1S,1'S)-ピペラジン-1,4-ジイルビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ジカルバメート(640mg、1.2mmol、58.2%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.57分, m/z: 575.8 (M+Na)+.
ステップ2: (2S,2'S)-1,1'-(ピペラジン-1,4-ジイル)ビス(2-アミノ-2-フェニルエタン-1-オン)二塩酸塩
ジクロロメタン(10mL)中のジ-tert-ブチル((1S,1'S)-ピペラジン-1,4-ジイルビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ジカルバメート(200mg、0.32mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、1mL)を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、粗製の(2S,2'S)-1,1'-(ピペラジン-1,4-ジイル)ビス(2-アミノ-2-フェニルエタン-1-オン)二塩酸塩(150mg)を白色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 0.39分, m/z: 352.9 (M+1)+.
ステップ3: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-ピペラジン-1,4-ジイルビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
ジクロロメタン(20mL)中の(2S,2'S)-1,1'-(ピペラジン-1,4-ジイル)ビス(2-アミノ-2-フェニルエタン-1-オン)二塩酸塩(300mg、0.85mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(750mg、1.69mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドメチオジド(490mg、2.56mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(460mg、3.40mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(660mg、5.11mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応物を水(100mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(2/1 v/v)]によって精製して、粗生成物(170mg)を黄色の油状物として得た。この材料を分取HPLCによってさらに精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-ピペラジン-1,4-ジイルビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(80mg、0.067mmol、13.5%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.73分, m/z: 502.0 {[(M-2Boc)+2]/2}+, [M-Boc+H]+ = 1104.8 (M-Boc+1)+.
ステップ3: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-ピペラジン-1,4-ジイルビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-ピペラジン-1,4-ジイルビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(80mg、0.067mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、1mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で乾燥させて、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-ピペラジン-1,4-ジイルビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(36mg、0.033mmol、49.3%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56-8.51 (m, 2H), 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37-7.33 (m, 10H), 5.88-5.81 (m, 2H), 5.50 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 4.68 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 4.10-4.08 (m, 2H), 3.55-3.37 (m, 4H), 3.25-3.13 (m, 6H), 2.97-2.90 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.18-2.13 (m, 4H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.24 (d, J= 5.6 Hz, 6H), 1.00 (s, 6H), 0.81-0.78 (m, 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.368分, m/z: 1003.8 (M+1)+.
実施例27
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-ピペラジン-1,4-ジイルビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000184
ステップ1: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-ピペラジン-1,4-ジイルビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
ジクロロメタン(10mL)中の(2S,2'S)-1,1'-(ピペラジン-1,4-ジイル)ビス(2-アミノ-2-フェニルエタン-1-オン)二塩酸塩(200mg、0.47mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(中間体II)(432.2mg、0.94mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドメチオジド(270.4mg、1.41mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(254.1mg、1.88mmol)及びN,N-ジイソプロピル-エチルアミン(364.5mg、2.82mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応物を水(80mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(2/1 v/v)]によって精製して、粗生成物(170mg)を黄色の油状物として得た。この材料を分取HPLCによってさらに精製して、所望の生成物(90mg、0.073mmol、15.5%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 2.04分, m/z: 641.0 [M+2Na]/2.
ステップ2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-ピペラジン-1,4-ジイルビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-ピペラジン-1,4-ジイルビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(90mg、0.073mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、1mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-ピペラジン-1,4-ジイルビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(52.3mg、0.047mmol、64.2%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 12H), 5.89-5.82 (m, 2H), 5.49-5.43 (m, 2H), 5.14 (t, J= 9.6 Hz, 2H), 4.17-4.09 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.23-3.07 (m, 5H), 3.01-2.96 (m, 3H), 2.44 (s, 6H), 2.33-2.26 (m, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.40 (t, J= 7.6 Hz, 6H), 1.02 (s, 6H), 0.86-0.82 (m, 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.341分, m/z: 1035.7 (M+1)+.
実施例28
(2S)-N-[(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-{[(S)-フェニル({[(1rs,4rs)-4-[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-イル]ホルムアミド}-2-フェニルアセトアミド]シクロヘキシル]カルバモイル})メチル]カルバモイル}-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル]-2-(メチルアミノ)プロパンアミド二塩酸塩
Figure 2022509869000185
ステップ1: ジ-tert-ブチル((1S,1'S)-(((1S,4S)-シクロヘキサン-1,4-ジイル)ビス(アザンジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ジカルバメート
-15℃のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニル酢酸(600mg、2.1mmol)の溶液に、(1r,4r)-シクロヘキサン-1,4-ジアミン(136.3mg、1.0mmol)、シアノホスホン酸ジエチル(584mg、3.0mmol)及びトリエチルアミン(483mg、4.0mmol)を連続的に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を水(300mL)に注ぎ入れて、沈殿物を得、これを濾過し、乾燥させて、ジ-tert-ブチル((1S,1'S)-(((1S,4S)-シクロヘキサン-1,4-ジイル)ビス(アザンジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ジカルバメート(640mg、1.1mmol、46.2%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.61分, m/z: 480.8 (M-Boc+1)+.
ステップ2: (2S,2'S)-N,N'-((1S,4S)-シクロヘキサン-1,4-ジイル)ビス(2-アミノ-2-フェニルアセトアミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(10mL)中のジ-tert-ブチル((1S,1'S)-(((1S,4S)-シクロヘキサン-1,4-ジイル)ビス(アザンジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ジカルバメート(460mg、0.32mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、2mL)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、真空下で乾燥させて、(2S,2'S)-N,N'-((1S,4S)-シクロヘキサン-1,4-ジイル)ビス(2-アミノ-2-フェニルアセトアミド)二塩酸塩(粗製400mg)を白色の固体として得た。この材料をさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 0.37分, m/z: 381.0 (M+1).
ステップ3: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-(((1R,4R)-シクロヘキサン-1,4-ジイル)ビス(アザンジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
ジクロロメタン(10mL)中の(2S,2'S)-N,N'-((1S,4S)-シクロヘキサン-1,4-ジイル)ビス(2-アミノ-2-フェニルアセトアミド)二塩酸塩(200mg、0.44mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(387mg、0.87mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドメチオジド(239mg、1.25mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(225mg、1.67mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(323mg、2.50mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応物を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(2/1 v/v)]によって精製して、粗生成物(110mg)を黄色の油状物として得た。この材料を分取HPLCによってさらに精製して、ジ-tert-ブチルジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-(((1R,4R)-シクロヘキサン-1,4-ジイル)ビス(アザンジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(61mg、0.049mmol、11.2%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.68分, m/z: 1130.7 (M-Boc+1)+.
ステップ4: (2S)-N-[(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-{[(S)-フェニル({[(1rs,4rs)-4-[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-イル]ホルムアミド}-2-フェニルアセトアミド]シクロヘキシル]カルバモイル})メチル]カルバモイル}-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル]-2-(メチルアミノ)プロパンアミド二塩酸塩
ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-(((1R,4R)-シクロヘキサン-1,4-ジイル)ビス(アザンジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(61mg、0.05mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、1mL)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物(36.6mg、0.033mmol、66.5%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.25 (s, 2H), 8.91-8.82 (m, 4H), 8.49 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.23 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.42-7.40 (m, 4H), 7.35-7.31 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 2H), 5.52 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 5.46 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.75-4.70 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.50-3.39 (m, 3H), 3.25-3.19 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.24-2.13 (m, 4H), 1.92-1.69 (m, 6H), 1.58-1.56 (m, 2H), 1.39 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.94 (s, 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.404分, m/z: 1031.7 (M+1)+.
実施例29
(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-イル]ホルムアミド}-2-フェニル-N-[(1rs,4rs)-4-[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-イル]ホルムアミド}-2-フェニルアセトアミド]シクロヘキシル]アセトアミド二塩酸塩
Figure 2022509869000186
ステップ1: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-(((1R,4R)-シクロヘキサン-1,4-ジイル)ビス(アザンジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
ジクロロメタン(10mL)中の(2S,2'S)-N,N'-((1S,4S)-シクロヘキサン-1,4-ジイル)ビス(2-アミノ-2-フェニルアセトアミド)二塩酸塩(170mg、0.45mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(中間体II)(362mg、0.79mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドメチオジド(216mg、1.13mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(203mg、1.5mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(291mg、2.25mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応物を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(2/1 v/v)]によって精製して、生成物(210mg)を黄色の油状物として得た。この材料を分取HPLCによってさらに精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-(((1R,4R)-シクロヘキサン-1,4-ジイル)ビス(アザンジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(127mg、1.0mmol、26.8%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 2.182分, m/z: 532.1 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
ステップ2: (2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-イル]ホルムアミド}-2-フェニル-N-[(1rs,4rs)-4-[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-イル]ホルムアミド}-2-フェニルアセトアミド]シクロヘキシル]アセトアミド二塩酸塩
ジクロロメタン(10mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-(((1R,4R)-シクロヘキサン-1,4-ジイル)ビス(アザンジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(127mg、0.10mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、1mL)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、固体を高真空下で乾燥させて、表題化合物(100mg、0.08mmol、87.4%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.02-10.90 (m, 2H), 9.75 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.63-8.44 (m, 4H), 8.26 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.42-7.40 (m, 4H), 7.35-7.31 (m, 4H), 7.28-7.25 (m, 2H), 5.50-5.45 (m, 4H), 5.18-5.12 (m, 2H), 4.27-4.21 (m, 4H), 3.48-3.93 (m, 2H), 3.26-3.17 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 4H), 2.48 (s, 6H), 2.33-2.23 (m, 4H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 4H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45-1.43 (m, 6H), 1.07 (s, 8H), 0.92 (s, 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.351分, m/z: 1063.6 (M+1)+.
実施例30
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(ヘキサ-2,4-ジイン-1,6-ジイルビス(アザンジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000187
ステップ1: tert-ブチル(S)-(2-オキソ-1-フェニル-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)エチル)カルバメート
ジクロロメタン(18mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニル酢酸(600mg、2.3mmol)の溶液に、プロパ-2-イン-1-アミン(131.5mg、2.3mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(1.82g、4.8mmol)及びN,N-ジイソプロピル-エチルアミン(925.8mg、7.2mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水(300mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(1/3 v/v)]によって精製して、tert-ブチル(S)-(2-オキソ-1-フェニル-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)エチル)カルバメート(粗製300mg)を黄色の油状物として得た。LCMS (3.0分 ギ酸): Rt = 1.677分, m/z: 289 (M+1)+.
ステップ2: (S)-2-アミノ-2-フェニル-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アセトアミド塩酸塩
ジクロロメタン(12mL)中のtert-ブチル(S)-(2-オキソ-1-フェニル-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)エチル)カルバメート(300mg、1.04mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、1mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、tert-ブチル(S)-(2-オキソ-1-フェニル-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)エチル)カルバメート(300mg)を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS (3.0分 ギ酸): Rt = 0.801分, m/z: 189 (M+1)+.
ステップ3: tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-(((S)-2-オキソ-1-フェニル-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)エチル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート
1,2-ジクロロエタン(15mL)中の(S)-2-アミノ-2-フェニル-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アセトアミド塩酸塩(250mg、1.1mmol)の溶液に、(4S,7S,9aS)-4-((S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-2-オキソブチル)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(中間体I)(589mg、1.3mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(808mg、2.1mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(412mg、3.2mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水(300mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(2/1 v/v)]によって精製して、tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-(((S)-2-オキソ-1-フェニル-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)エチル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(578mg、0.919mmol、83.5%収率)を黄色の油状物として得た。LCMS (3.0分 ギ酸): Rt = 1.794分, m/z: 636 (M+Na)+.
ステップ4: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-7,7'-((3S,14S)-4,13-ジオキソ-3,14-ジフェニル-2,5,12,15-テトラアザヘキサデカ-7,9-ジイン-1,16-ジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-2,1-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
アセトニトリル(8mL)及びピリジン(131.6mg、1.62mmol)中のtert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-(((S)-2-オキソ-1-フェニル-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)エチル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(170mg、0.27mmol)の混合物に、酢酸銅(II)(60.4mg、0.33mmol)を添加した。得られた混合物を窒素下で85℃で1時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(2/1 v/v)]によって精製して、粗生成物(86mg)を黄色の油状物として得た。この材料を分取HPLCによってさらに精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-7,7'-((3S,14S)-4,13-ジオキソ-3,14-ジフェニル-2,5,12,15-テトラアザヘキサデカ-7,9-ジイン-1,16-ジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-2,1-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(58mg、0.047mmol、17.1%収率)を白色の固体として得た。LCMS (3.0分 ギ酸): Rt = 2.044分, m/z: 1247 (M+Na)+.
ステップ5: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(ヘキサ-2,4-ジイン-1,6-ジイルビス(アザンジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(7mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-7,7'-((3S,14S)-4,13-ジオキソ-3,14-ジフェニル-2,5,12,15-テトラアザヘキサデカ-7,9-ジイン-1,16-ジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-2,1-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(38mg、0.03mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、1mL)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を高真空下で乾燥させて、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(ヘキサ-2,4-ジイン-1,6-ジイルビス(アザンジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(30mg、0.027mmol、88.3%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08-8.81 (m, 8H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42-7.40 (m, 3H), 7.37-7.28 (m, 5H), 5.54-5.47 (m, 4H), 4.76-4.71 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.0 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.24-2.19 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.38 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.05 (s, 6H), 0.91 (s , 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.309分, m/z: 1025.7 (M+1)+.
実施例31
(4S,7S,9aS)-N-((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)-2-フェニルアセトアミド)ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)アミノ)-2-オキソ-1-フェニルエチル)-8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド二塩酸塩
Figure 2022509869000188
ステップ1: tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-(((S)-2-オキソ-1-フェニル-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)エチル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-チオキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート
1,2-ジクロロエタン(10mL)中の(S)-2-アミノ-2-フェニル-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アセトアミド塩酸塩(216mg、0.96mmol)の溶液に、(4S,7S,9aS)-4-((S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-2-オキソブチル)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(527mg、1.15mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(700mg、1.84mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(356mg、2.76mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水(100mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(2/1 v/v)]によって精製して、tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-(((S)-2-オキソ-1-フェニル-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)エチル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-チオキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(500mg、粗製)を黄色の油状物として得た。LCMS (3.0分 ギ酸): Rt = 2.004分, m/z: 652 (M+Na)+.
ステップ2: tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)-2-フェニルアセトアミド)ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)アミノ)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバモイル)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート及び
ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-7,7'-((3S,14S)-4,13-ジオキソ-3,14-ジフェニル-2,5,12,15-テトラアザヘキサデカ-7,9-ジイン-1,16-ジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-2,1-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
アセトニトリル(8mL)及びピリジン(232mg、2.9mmol)中のtert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-(((S)-2-オキソ-1-フェニル-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)エチル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(300mg、0.5mmol)及びtert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-(((S)-2-オキソ-1-フェニル-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)エチル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-チオキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(308mg、0.5mmol)の混合物に、酢酸銅(II)(107mg、0.6mmol)を添加した。混合物を85℃まで加熱し、1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(2/1 v/v)]によって精製して、tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)-2-フェニルアセトアミド)ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)アミノ)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバモイル)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(20mg、0.016mmol、3.3%収率)[LCMS (3.0分 ギ酸): Rt=2.100分、m/z: 1263 (M+Na)+]及びジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-7,7'-((3S,14S)-4,13-ジオキソ-3,14-ジフェニル-2,5,12,15-テトラアザヘキサデカ-7,9-ジイン-1,16-ジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-2,1-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(8mg、0.006mmol、1.4%収率)[LCMS (3.0分 ギ酸): Rt=2.367分、m/z: 1279 (M+Na)+]を白色の固体として得た。他のジアステレオ異性体は収集しなかった。
ステップ3: (4S,7S,9aS)-N-((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)-2-フェニルアセトアミド)ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)アミノ)-2-オキソ-1-フェニルエチル)-8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド二塩酸塩
ジクロロメタン(8mL)中のtert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)-2-フェニルアセトアミド)ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)アミノ)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバモイル)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(20mg、0.016mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、0.5mL)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、固体を高真空下で乾燥させて、(4S,7S,9aS)-N-((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)-2-フェニルアセトアミド)ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)アミノ)-2-オキソ-1-フェニルエチル)-8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド二塩酸塩(13mg、0.012mmol、72.2%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84-8.81 (m, 3H), 8.57-8.48 (m, 4H), 8.27-8.24 (m, 2H), 7.43-7.30 (m, 11H), 5.53-5.46 (m, 5H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.69-4.64 (s, 2H), 4.26 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.00 (d, J= 5.2 Hz, 4H), 3.24-3.16 (m, 3H), 3.01-2.88 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 1.83-1.69 (m, 6H), 1.24-1.20 (m, 6H), 1.05 (d, J= 8.0 Hz, 6H), 0.92-0.90 (m, 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.425分, m/z: 1040.6 (M+1)+.
実施例32
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(ヘキサ-2,4-ジイン-1,6-ジイルビス(アザンジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000189
 ジクロロメタン(8mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-7,7'-((3S,14S)-4,13-ジオキソ-3,14-ジフェニル-2,5,12,15-テトラアザヘキサデカ-7,9-ジイン-1,16-ジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-2,1-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(実施例31、ステップ2)(8mg、0.006mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、0.5mL)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物(2mg、0.002mmol、27.8%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.47-7.46 (m, 4H), 7.40-7.34 (m, 6H), 5.58-5.53 (m, 2H), 5.50 (m, 2H), 5.28-5.25 (m, 2H), 4.23 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 4H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 2H), 3.05-3.00 (m, 2H),2.44 (d, J= 9.6 Hz, 6H), 2.39-2.34 (m, 2H), 2.28-2.21 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.61 (s, 6H), 0.96 (s, 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.546分, m/z: 1056.6 (M+1)+.
実施例33
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(ヘキサ-2,4-ジイン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000190
ステップ1: (S)-1-フェニル-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エタン-1-アミン
0℃の乾燥テトラヒドロフラン(200mL)中の(S)-2-アミノ-2-フェニルエタン-1-オール(6g、43.7mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%、流動パラフィン中分散体)(1.9g、48.1mmol)を添加した。混合物を0℃で20分間撹拌した。次いで、3-ブロモプロパ-1-イン(5.72g、48.1mmol)を添加した。混合物を70℃で一晩加熱した。冷却したら、氷水(200mL)を混合物に添加し、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(1:1 v/v)]によって精製して、(S)-1-フェニル-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エタン-1-アミン(2.5g、14.3mmol、32.65%収率)をオレンジ色の油状物として得た。1H NMR 1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.44 - 7.14 (m, 5H), 4.18 - 4.12 (m, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 1.84 (s, 2H).
ステップ2: tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-(((S)-1-フェニル-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エチル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート
ジクロロメタン(10mL)中の(S)-1-フェニル-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エタン-1-アミン(308mg、1.76mmol)の溶液に、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(650mg、1.47mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(948mg、2.49mmol)及びN,N-ジイソプロピル-エチルアミン(454mg、3.52mmol)を室温で添加した。混合物を一晩撹拌した。反応物を水(300mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(1/5 v/v)]によって精製して、tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-(((S)-1-フェニル-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エチル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(194mg、0.32mmol、22.63%収率)を黄色の油状物として得た。LCMS (3.0分 ギ酸): Rt = 1.70分, m/z: 601 (M+1)+.
ステップ3: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-ジフェニル-5,12-ジオキサ-2,15-ジアザヘキサデカ-7,9-ジインジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
アセトニトリル(10mL)中のtert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-(((S)-1-フェニル-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エチル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(194mg、0.32mmol)、酢酸銅(II)(70.4mg、0.39mmol)及びピリジン(50.6mg、0.64mmol)の混合物を、85℃で1時間撹拌した。混合物が青色になるまでアンモニア水溶液(20倍希釈)を混合物に添加し、混合物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(2/1 v/v)]によって精製して、粗生成物(130mg)を得た。この材料を分取HPLCによってさらに精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-ジフェニル-5,12-ジオキサ-2,15-ジアザヘキサデカ-7,9-ジインジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(70mg、0.058mmol)を白色の粉末として得た。LCMS (3.0分 ギ酸): Rt = 2.10分, m/z: 1199.7 (M+1)+.
ステップ4: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(ヘキサ-2,4-ジイン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(15mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-ジフェニル-5,12-ジオキサ-2,15-ジアザヘキサデカ-7,9-ジインジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(70mg、0.058mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、1mL)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(ヘキサ-2,4-ジイン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(50mg、0.047mmol、79.36%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24 (s, 2H), 8.86 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39-7.32 (m, 8H), 7.29-7.25 (m, 2H), 5.47 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.73-4.69 (m, 2H), 4.30 (s, 4H), 4.17 (s, 2H), 3.86 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.62 (d, J= 6.0 Hz, 4H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.47 (s, 6H ), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.87 (dd, J= 12.4, 8.8 Hz, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.38 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.06 (s, 6H), 1.01 (s , 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.28分, m/z: 999.7 (M+1)+.
実施例34
(4S,7S,9aS)-N-((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)-2-フェニルエトキシ)ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)オキシ)-1-フェニルエチル)-8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド
Figure 2022509869000191
ステップ1: tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-(((S)-1-フェニル-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エチル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-チオキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート
1,2-ジクロロエタン(15mL)中の(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(500mg、1.088mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(624mg、1.64mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(281mg、2.18mmol)の溶液に、(S)-1-フェニル-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エタン-1-アミン(210mg、1.20mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(2:1 v/v)]及び分取TLC[石油エーテル/酢酸エチル(1:1 v/v)]によって精製して、tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-(((S)-1-フェニル-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エチル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-チオキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(400mg、0.65mmol、59.1%収率)を得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.988分, m/z: 638.8 (M+Na)+.
ステップ2: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-ジフェニル-5,12-ジオキサ-2,15-ジアザヘキサデカ-7,9-ジインジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)、
tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)-2-フェニルエトキシ)ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)オキシ)-1-フェニルエチル)カルバモイル)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート及び
ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-ジフェニル-5,12-ジオキサ-2,15-ジアザヘキサデカ-7,9-ジインジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
アセトニトリル(15mL)中のtert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-(((1S,2R)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-チオキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(378mg、0.616mmol)、tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-5-オキソ-7-(((S)-1-フェニル-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エチル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(370mg、0.616mmol)及びピリジン(292mg、3.696mmol)の溶液に、酢酸銅(II)(269mg、1.478mmol)を添加した。混合物を85℃で40分間撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、アンモニア水溶液(20倍希釈、20mL)を添加した。水相を分離し、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を分取TLC[石油エーテル/酢酸エチル(2:3 v/v)]及び分取HPLCによって精製して、所望の生成物であるジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-ジフェニル-5,12-ジオキサ-2,15-ジアザヘキサデカ-7,9-ジインジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(100mg、0.083mmol、13.5%収率)[LCMS (2.5分 ギ酸): Rt=1.914分、m/z: 499.8 {[(M-2Boc)+2]/2}+]、tert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)-2-フェニルエトキシ)ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)オキシ)-1-フェニルエチル)カルバモイル)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(66mg、0.054mmol、8.77%収率)[LCMS (2.5分 ギ酸): Rt=2.042分、m/z: 507.8 {[(M-2Boc)+2]/2}+]及びジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-ジフェニル-5,12-ジオキサ-2,15-ジアザヘキサデカ-7,9-ジインジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(40mg、0.032mmol、5.19%収率)[LCMS (2.5分 ギ酸): Rt=2.186分、m/z: 516.1 {[(M-2Boc)+2]/2}+]を得た。
ステップ3: (4S,7S,9aS)-N-((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)-2-フェニルエトキシ)ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)オキシ)-1-フェニルエチル)-8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン(5mL)中のtert-ブチル((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)-2-フェニルエトキシ)ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)オキシ)-1-フェニルエチル)カルバモイル)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(60mg、0.049mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4N塩化水素(1mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、粗製物を分取TLC[ジクロロメタン/メタノール(5:1 v/v)]によって精製して、(4S,7S,9aS)-N-((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)-2-フェニルエトキシ)ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)オキシ)-1-フェニルエチル)-8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド(30mg、0.029mmol、59.2%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36-8.33 (m, 1H), 8.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 8H), 7.29-7.26 (m, 2H), 5.50-5.44 (m, 2H), 5.11-5.01 (m, 3H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.30 (s, 4H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.62 (d, J= 6.0 Hz, 4H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.97-2.85 (m, 3H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.16-2.15 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.11 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J= 8.4 Hz, 6H), 1.00 (d, J= 6.8 Hz, 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.251分, m/z: 1015.4 (M+1)+.
実施例35
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(ヘキサ-2,4-ジイン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)
Figure 2022509869000192
 ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-ジフェニル-5,12-ジオキサ-2,15-ジアザヘキサデカ-7,9-ジインジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(実施例34、ステップ2)(40mg、0.032mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4N塩化水素(1mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、粗製物を分取TLC(ジクロロメタン/メタノール=5:1)によって精製して、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(ヘキサ-2,4-ジイン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)(19mg、0.018mmol、56.2%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39-8.36 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 8H), 7.30-7.25 (m, 2H), 5.49-5.44 (m, 2H), 5.11-5.02 (m, 4H), 4.30 (m, 3H), 4.14 (dd, J= 5.6, 3.6 Hz, 1H), 3.62 (d, J= 6.0 Hz, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.24-2.17 (m, 8H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.79-1.61 (m, 4H), 1.26-1.21 (m, 8H), 1.08 (s, 6H), 1.01 (s , 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.314分, m/z: 1031.4 (M+1)+.
実施例36
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(ブタン-1,4-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000193
ステップ1: (1S,1'S)-2,2'-(ブタン-1,4-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)
0℃のテトラヒドロフラン(80mL)中の(S)-2-アミノ-2-フェニルエタン-1-オール(1g、7.29mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%、流動パラフィン中分散体)(321mg、8.02mmol)をゆっくりと添加した。混合物を室温まで温めた。次いで、1,4-ジブロモブタン(787mg、3.65mmol)を添加した。得られた混合物を70℃まで加熱し、一晩撹拌した。冷却したら、氷水(50mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を薄層クロマトグラフィー[ジクロロメタン/メタノール(10:1 v/v)]によって精製して、生成物である(1S,1'S)-2,2'-(ブタン-1,4-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)(190mg、0.58mmol、15.9%収率)を黒色の油状物として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.162分, m/z: 329.0 (M+1)+.
ステップ2: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,12S)-3,12-ジフェニル-5,10-ジオキサ-2,13-ジアザテトラデカンジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
1,2-ジクロロエタン(12mL)中の(1S,1'S)-2,2'-(ブタン-1,4-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)(90mg、0.274mmol)及び(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(中間体I)(267mg、0.603mmol)の混合物に、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(203mg、0.822mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(141mg、1.096mmol)を添加した。混合物を50℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(2/1 v/v)]、続いて分取HPLCによって精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,12S)-3,12-ジフェニル-5,10-ジオキサ-2,13-ジアザテトラデカンジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(48mg、0.041mmol、14.6%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.835分, m/z: 489.9 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
ステップ3: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(ブタン-1,4-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,12S)-3,12-ジフェニル-5,10-ジオキサ-2,13-ジアザテトラデカンジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(48mg、0.041mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4N塩化水素(1mL)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させて、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(ブタン-1,4-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(34mg、0.032mmol、79.2%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.34 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.81 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 8.34 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 8H), 7.27-7.23 (m, 2H), 5.47 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 4.99 (q, J= 6.4 Hz, 2H), 4.71 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.49-3.48 (m, 4H), 3.41-3.29 (m, 4H), 3.16 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.22-2.19 (m, 2H), 2.12-2.10 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.42 (s, 4H), 1.39 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.06 (m, 6H), 1.00 (m, 6H). LCMS (2.5
分 ギ酸): Rt = 1.323分, m/z: 978.8 (M+1)+.
実施例37
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(ブタン-1,4-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000194
ステップ1: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,12S)-3,12-ジフェニル-5,10-ジオキサ-2,13-ジアザテトラデカンジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
1,2-ジクロロエタン(12mL)中の(1S,1'S)-2,2'-(ブタン-1,4-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)(100mg、0.304mmol)及び(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(中間体II)(308mg、0.670mmol)の混合物に、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(226mg、0.912mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(157mg、1.216mmol)を添加した。混合物を50℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1/1)、続いて分取HPLCによって精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,12S)-3,12-ジフェニル-5,10-ジオキサ-2,13-ジアザテトラデカンジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(55mg、0.045mmol、14.8%収率)を無色の油状物として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 2.044分, m/z: 506 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
ステップ2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(ブタン-1,4-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,12S)-3,12-ジフェニル-5,10-ジオキサ-2,13-ジアザテトラデカンジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(55mg、0.045mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4N塩化水素(1mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を高真空下で乾燥させて、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(ブタン-1,4-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(35mg、0.032mmol、71.4%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.40 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 8H), 7.27-7.23 (m, 2H), 5.42 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 5.16-5 .11 (m, 2H), 5.02-4.98 (m, 2H), 4.26-4.23 (m, 2H), 4.21-4.20 (m, 2H), 3.49-3.48 (m, 4H), 3.33 (s, 4H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.24-2.21 (m, 4H), 1.93-1.88 (m, 4H), 1.43-1.42 (m, 6H), 1.08 (m, 6H), 1.02 (m, 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.326分, m/z: 506.0 [(M+2)/2]+.
実施例38
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000195
ステップ1: オキシビス(エタン-2,1-ジイル)ビス(4-メチルベンゼンスルホネート)
0℃のジクロロメタン(200mL)中の4-トシルクロリド(11.86g、62.2mmol)及び2,2'-オキシビス(エタン-1-オール)(3.0g、28.30mmol)の溶液に、KOH(14.27g、25.4mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。氷水(150mL)を混合物に添加し、続いてジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を無水メタノールから結晶化させて、オキシビス(エタン-2,1-ジイル)ビス(4-メチルベンゼンスルホネート)(9.3g、22.4mmol、79%)を白色の固体として得た。1H NMR 1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (d, J=8.0 Hz, 4H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 4H), 4.07 - 4.05 (m, 4H), 3.53 - 3.51 (m, 4H), 2.42 (s, 6H); LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.675分, m/z: 414.5 (M+1)+, 436.8 (M+Na)+.
ステップ2: (1S,1'S)-2,2'-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)
0℃の乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中の(S)-2-アミノ-2-フェニルエタン-1-オール(364.1mg、2.65mmol)の溶液に、乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中の水素化ナトリウム(60%、流動パラフィン中分散体)(144.8mg、6.03mmol)の懸濁液を窒素下で少量ずつ添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。オキシビス(エタン-2,1-ジイル)ビス(4-メチルベンゼンスルホネート)(500mg、1.21mmol)を混合物に添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(1/1 v/v)]によって精製して、(1S,1'S)-2,2'-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)(260mg、0.76mmol、62%収率)を黄色の油状物として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.085分, m/z: 345.0 (M+1)+.
ステップ3: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,13S)-3,13-ジフェニル-5,8,11-トリオキサ-2,14-ジアザペンタデカンジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
1,2-ジクロロエタン(8mL)中の(1S,1'S)-2,2'-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)(150mg、0.44mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(405.6mg、0.91mmol)、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(323mg、1.31mmol)及びN,N-ジイソプロピル-エチルアミン(225.1mg、1.74mmol)の溶液を、50℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(2/1 v/v)]によって精製して、粗生成物(360mg)を黄色の油状物として得た。この材料を分取HPLCによってさらに精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,13S)-3,13-ジフェニル-5,8,11-トリオキサ-2,14-ジアザペンタデカンジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(180mg、0.15mmol、33.5%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.79分, m/z: 498.1 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
ステップ4: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(6mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,13S)-3,13-ジフェニル-5,8,11-トリオキサ-2,14-ジアザペンタデカンジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(180mg、0.15mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、2mL)を室温で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(130mg、0.131mmol、76%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.50 (s, 2H), 8.91 (s, 2H), 8.83 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 8.37 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.38-7.31 (m,8H), 7.27-7.23 (m, 2H), 5.47 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 5.00 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.70 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.56-3.40 (m, 12H), 3.15 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.22-2.09 (m, 4H), 1.90-1.71 (m, 4H), 1.39 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.06 (m, 6H), 1.01 (m, 6H); LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.284分, m/z: 995.8 (M+1)+.
実施例39
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000196
ステップ1: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,13S)-3,13-ジフェニル-5,8,11-トリオキサ-2,14-ジアザペンタデカンジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
1,2-ジクロロエタン(5mL)中の(1S,1'S)-2,2'-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)(50mg、0.15mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(中間体II)(140.1mg、0.30mmol)、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(107.7mg、0.45mmol)及びN,N-ジイソプロピル-エチルアミン(75mg、0.60mmol)の溶液を、50℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(1/1 v/v)]によって精製して、粗生成物(360mg)を黄色の油状物として得た。この材料を分取HPLCによってさらに精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,13S)-3,13-ジフェニル-5,8,11-トリオキサ-2,14-ジアザペンタデカンジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(100mg、0.082mmol、60%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 2.02分, m/z: 514.0 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
ステップ2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,13S)-3,13-ジフェニル-5,8,11-トリオキサ-2,14-ジアザペンタデカンジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(100mg、0.082mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、1mL)を室温で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で乾燥させて、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(50mg、0.05mmol、60%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 10.88 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.44-8.40 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 8H), 7.27-7.24 (m, 2H), 5.42 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 5.13 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 5.03-4.98 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 4H), 3.55-3.54 (m, 4H), 3.51-3.47 (m, 4H), 3.44 (s, 4H), 3.16 (t, J= 12 Hz, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.24-2.21 (m, 4H), 1.94-1.89 (m, 4H), 1.43 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.08 (m, 6H), 1.03 (m, 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.355分, m/z: 1026.8 (M+1)+.
実施例40
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(ヘキサン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000197
ステップ1: (1S,1'S)-2,2'-(ヘキサン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)
0℃の乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中の(S)-2-アミノ-2-フェニルエタン-1-オール(1.0g、7.20mmol)の混合物に、水素化ナトリウム(60%、流動パラフィン中分散体)(330mg、13.8mmol)を窒素下で少量ずつゆっくりと添加した。混合物を室温で30分間にわたって撹拌し、乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中の1,6-ジブロモヘキサン(810mg、3.31mmol)の溶液を添加した。混合物を加熱還流し、さらに5時間撹拌した。冷却したら、水(300mL)を混合物に慎重に添加し、続いてジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(7:1 v/v)]によって精製して、(1S,1'S)-2,2'-(ヘキサン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)(410mg、1.15mmol、25.6%収率)を黄色の油状物として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.24分, m/z: 357.0 (M+1)+.
ステップ2: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-ジフェニル-5,12-ジオキサ-2,15-ジアザヘキサデカンジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
1,2-ジクロロエタン(5mL)中の(1S,1'S)-2,2'-(ヘキサン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)(90mg、0.25mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(235.2mg、0.53mmol)、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(187.3mg、0.76mmol)及びN,N-ジイソプロピル-エチルアミン(130.5mg、1.01mmol)の溶液を、50℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(1:1 v/v)]によって精製して、粗生成物(120mg)を黄色の油状物として得た。この材料を分取HPLCによってさらに精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-ジフェニル-5,12-ジオキサ-2,15-ジアザヘキサデカンジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(50mg、0.041mmol、16.4%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.89分, m/z: 503.9 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
ステップ3: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(ヘキサン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-ジフェニル-5,12-ジオキサ-2,15-ジアザヘキサデカンジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(100mg、0.083mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、1mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(ヘキサン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(41.9mg、0.038mmol、45.8%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.34 (s, 2H), 8.88-8.86 (m, 2H), 8.82 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 8.36 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.38-7.31 (m, 8H), 7.27-7.23 (m, 2H), 5.47 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 5.48-5.02 (m, 2H), 4.73-4.68 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 6H), 3.32-3.28 (m, 4H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.46 (t, J= 4.4H, 6H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.79-1.34 (m, 2H), 1.39-1.38 (m, 10H), 1.06 (s, 6H), 1.01 (m, 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.258分, m/z: 1006.8 (M+1)+.
実施例41
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(ヘキサン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000198
ステップ1: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-ジフェニル-5,12-ジオキサ-2,15-ジアザヘキサデカンジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
1,2-ジクロロエタン(5mL)中の(1S,1'S)-2,2'-(ヘキサン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)(90mg、0.25mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(243.7mg、0.53mmol)、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(187.3mg、0.76mmol)及びN,N-ジイソプロピル-エチルアミン(130.5mg、1.01mmol)の溶液を、50℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(1/1 v/v)]によって精製して、粗生成物(120mg)を黄色の油状物として得た。この材料を分取HPLCによってさらに精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-ジフェニル-5,12-ジオキサ-2,15-ジアザヘキサデカンジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(130mg、0.104mmol、41.4%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 2.094分, m/z: 520.0 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
ステップ2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(ヘキサン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-ジフェニル-5,12-ジオキサ-2,15-ジアザヘキサデカンジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(130mg、0.10mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、1mL)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(ヘキサン-1,6-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(78.4mg、0.07mmol、70.0%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96-10.88 (m, 2H), 9.62 (s, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (t, J= 8.4 Hz, 3H), 7.37-7.31 (m, 8H), 7.27-7.23 (m, 2H), 5.42 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 5.17-5.10 (m, 2H), 5.03-4.98 (m, 2H), 4.24-4.20 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.54-3.47 (m, 4H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 4H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.48-2.47 (m, 6H), 2.24-2.21 (m, 4H), 1.94-1.81 (m, 4H), 1.44-1.42 (m, 10H), 1.09 (s, 6H), 1.03 (m, 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.300分, m/z: 1038.7 (M+1)+.
実施例42
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000199
ステップ1: (1S,1'S)-2,2'-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)
乾燥テトラヒドロフラン(30mL)中の(S)-2-アミノ-2-フェニルエタン-1-オール(2.2g、16.0mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%、流動パラフィン中分散体)(760mg、31.6mmol)を添加した。30分後、1,4-ビス-ブロモメチル-ベンゼン(2.0g、7.6mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(20:1 v/v)]によって精製して、(1S,1'S)-2,2'-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)(1.2g、3.2mmol、31%収率)を黄色の油状物として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.14分, m/z: 377.0 (M+1)+.
ステップ2: tert-ブチルジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
1,2-ジクロロエタン(6mL)中の(1S,1'S)-2,2'-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)(100mg、0.266mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(247.5mg、0.56mmol)、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(197.1mg、0.80mmol)及びN,N-ジイソプロピル-エチルアミン(137.3mg、0.29mmol)の溶液を、50℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(2:1 v/v)]によって精製して、粗生成物(200mg)を黄色の油状物として得た。この材料を分取HPLCによってさらに精製して、tert-ブチルジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(160mg、0.130mmol、49.1%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.86分, m/z: 514.1 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
ステップ3: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(15mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(160mg、0.13mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、1mL)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(110mg、0.11mmol、78%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39 (s, 2H), 8.88-8.86 (m, 2H), 8.81 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 8.42 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.39-7.32 (m,8H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.20 (s, 4H), 5.47 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 5.08 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 4.70 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 4.49-4.43 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.13 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.21-2.16 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.39 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.05 (m, 6H), 0.97 (m, 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.334分, m/z: 1027.8 (M+1)+.
実施例43
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000200
ステップ1: ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)
1,2-ジクロロエタン(6mL)中の(1S,1'S)-2,2'-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)(100mg、0.266mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンチオアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(中間体II)(256.4mg、0.56mmol)、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(197.1mg、0.80mmol)及びN,N-ジイソプロピル-エチルアミン(137.3mg、0.29mmol)の溶液を、50℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、薄層クロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(1:1 v/v)]によって精製して、粗生成物(200mg)を黄色の油状物として得た。この材料を分取HPLCによってさらに精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(100mg、0.08mmol、30%収率)を白色の固体として得た。LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 2.08分, m/z: 530.6 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
ステップ2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-チオキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(100mg、0.08mmol)の溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4N、1mL)を室温で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(53mg、0.05mmol、63%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.97 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 10.89 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49-8.45 (m, 3H), 7.39-7.32 (m, 8H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.20 (s, 4H), 5.42 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 5.16-5.06 (m, 4H), 4.49-4.43 (m, 4H), 4.27-4.21 (m, 4H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.14 (t, J= 12 Hz, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.48-2.47 (m, 6H), 2.24-2.18 (m, 4H), 1.92-1.76 (m, 4H), 1.43 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.07 (m, 6H), 0.99 (m, 6H). LCMS (2.5分 ギ酸): Rt = 1.397分, m/z: 1058.7 (M+1)+.
実施例44～55
実施例44～55は、本明細書に開示される他の化合物と同様に調製した。化合物は、以下に記載される特徴付けデータを有することが見出された。
実施例44
(4S,7S,9aS)-N-[(1R,2R)-2-({[4-({[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-アミド]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]ホルムアミド}メチル)フェニル]メチル}カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド
Figure 2022509869000201
 LCMS (ES, m/z): 1137.6 [M + H] +, 保持時間1.265分.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.90 (d, J = 34.6 Hz, 2H), 9.81 - 9.43 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.52 - 8.36 (m, 3H), 7.94 (dd, J = 16.9, 9.3 Hz, 2H), 7.34 - 7.12 (m, 12H), 5.67 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.45 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 5.20 - 5.05 (m, 2H), 4.43 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.13 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 15.1, 4.3 Hz, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 4H), 3.11 - 3.01 (m, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.39 - 2.16 (m, 6H), 1.83 - 1.65 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.19 - 0.90 (m, 12H).
実施例45
(4S,7S,9aS)-N-[(1R,2R)-2-({[4-({[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-アミド]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]ホルムアミド}メチル)フェニル]メチル}カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド
Figure 2022509869000202
 LCMS (ES, m/z): 1105.7 [M + H] +, 保持時間1.268分.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.07 (s, 2H), 8.92 - 8.72 (m, 4H), 8.48 - 8.38 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.41 - 6.98 (m, 12H), 5.71 - 5.62 (m, 2H), 5.57 - 5.43 (m, 2H), 4.76 - 4.65 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 14.7, 6.7 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 4H), 3.05 (dd, J = 16.2, 8.6 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 6H), 2.28 - 2.15 (m, 4H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 6H), 0.98 (s, 12H).
実施例46
(4S,7S,9aS)-N-[(1R,2R)-2-{4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-アミド]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド
Figure 2022509869000203
 LCMS (ES, m/z): 1055.3 [M + H] +, 保持時間1.185分.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.66 - 9.32 (m, 2H), 9.06 - 8.71 (m, 4H), 7.98 - 7.85 (m, 1H), 7.67 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.11 (m, 8H), 5.78 - 5.59 (m, 2H), 5.55 - 5.40 (m, 2H), 4.72 - 4.58 (m, 2H), 4.09 - 3.80 (m, 6H), 3.77 - 3.47 (m, 10H), 3.46 - 3.32 (m, 4H), 3.29 - 3.12 (m, 2H), 3.02 - 2.77 (m, 4H), 2.50 - 2.43 (m, 6H), 2.28 - 2.09 (m, 4H), 1.46 - 1.37 (m, 6H), 1.07 - 0.83 (m, 12H).
実施例47
(4S,7S,9aS)-N-[(1R,2R)-2-{4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-アミド]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボニル]ピペラジン-1-カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド
Figure 2022509869000204
 LCMS (ES, m/z): 1086.6 [M + H] +, 保持時間1.337分.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.37 - 10.79 (m, 2H), 9.95 - 9.38 (m, 2H), 8.80 - 8.22 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 28.6, 9.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.09 (m, 8H), 5.79 - 5.59 (m, 2H), 5.44 (dd, J = 16.3, 8.2 Hz, 2H), 5.22 - 4.91 (m, 2H), 4.71 - 4.31 (m, 2H), 4.15 - 3.79 (m, 4H), 3.80 - 3.38 (m, 10H), 3.33 - 3.12 (m, 4H), 3.04 - 2.83 (m, 4H), 2.51 - 2.49 (m, 6H), 2.37 - 2.00 (m, 6H), 1.48 - 1.38 (m, 6H), 1.01 (d, J = 9.6 Hz, 12H).
実施例48
(4S,7S,9aS)-N-[(1S,2R)-2-[(8-{[(1S,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-アミド]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]オキシ}オクチル)オキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド
Figure 2022509869000205
 LCMS (ES, m/z): 1059.7 [M + H] +, 保持時間1.348分.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm δ 9.50 (s, 2H), 8.93 (s, 2H), 8.87 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 8H), 5.51 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.33 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 4.78 - 4.70 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 9.3, 4.1 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 10.5, 6.1 Hz, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 4H), 3.20 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 3.7 Hz, 4H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.27 - 2.11 (m, 4H), 1.89 - 1.76 (m, 4H), 1.47 - 1.36 (m, 10H), 1.24 - 1.17 (m, 8H), 1.08 (s, 6H), 1.06 (s, 6H).
実施例49
(4S,7S,9aS)-N-[(1R,2R)-2-[(6-{[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-アミド]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]ホルムアミド}ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)カルバモイル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド
Figure 2022509869000206
 LCMS (ES, m/z): 1105.7 [M + H] +, 保持時間1.370分.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm δ 9.05 (s, 2H), 8.77 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 8.45 (s, 2H), 7.87 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 - 7.05 (m, 6H), 5.46 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.37 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 2H), 4.72 - 4.63 (m, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 4H), 3.89 (dd, J = 12.1, 6.5 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 4H), 2.18 (dd, J = 12.9, 7.3 Hz, 2H), 2.12 - 1.90 (m, 8H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.24 (s, 4H), 0.99 (d, J = 13.7 Hz, 12H).
実施例50
(4S,7S,9aS)-N-[(1S)-2-[2-(4-{[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-イル]ホルムアミド}-2-フェニルエトキシ]メチル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ]-1-フェニルエチル]-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド
Figure 2022509869000207
 LCMS (ES, m/z): 1032.7 [M + H] +, 保持時間1.224分.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm δ 9.74 - 9.45 (m, 2H), 8.92 (d, J=5.8 Hz, 2H), 8.85 (d, J=7.0 Hz, 2H), 8.39 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.79(s, 1H), 7.42 - 7.15 (m, 10H), 5.46 (t, J=7.5 Hz, 2H), 5.01 (td, J=14.0, 6.5 Hz, 2H), 4.73 - 4.65 (m, 2H), 4.49 - 4.45 (m, 4H), 4.17 (d, J=3.4 Hz, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.87 (t, J=4.7 Hz, 2H), 3.63 - 3.50 (m, 4H), 3.23 - 3.06 (m, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.45(t, J=5.0 Hz, 6H), 2.26 - 2.03 (m, 4H), 1.92 - 1.66 (m, 4H), 1.39 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.96 (s, 6H).
実施例51
(4S,7S,9aS)-N-[(1S,2R)-2-[3-(3-{[(1S,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-アミド]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]オキシ}プロポキシ)プロポキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド
Figure 2022509869000208
 LCMS (ES, m/z): 1047.7 [M + H] +, 保持時間1.147分.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm δ 9.47 (s, 2H), 8.99 - 8.81 (m, 4H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 8H), 5.51 (t, J=7.9 Hz, 2H), 5.34 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 2H), 4.74 (dd, J=9.9, 7.7 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.12 (dd, J=9.1, 4.0 Hz, 2H), 3.89 (dd, J=11.1, 6.4 Hz, 2H), 3.52 - 3.39 (m, 6H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.98 (d, J=3.5 Hz, 4H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.30 - 2.10 (m, 4H), 1.88 - 1.75 (m, 4H), 1.73 - 1.58 (m, 4H), 1.41 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.07 (d, J=9.5 Hz, 12H).
実施例52
(4S,7S,9aS)-N-[(1S)-2-[2-(4-{[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-イル]ホルムアミド}-2-フェニルエトキシ]メチル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ]-1-フェニルエチル]-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド
Figure 2022509869000209
 LCMS (ES, m/z): 1064.6 [M + H] +, 保持時間1.267分.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm δ 11.02 - 10.87 (m, 2H), 9.65 (d, J = 70.2 Hz, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 10H), 5.42 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 5.17 - 5.07 (m, 2H), 5.07 - 4.95 (m, 2H), 4.53 - 4.42 (m, 4H), 4.30 - 4.16 (m, 4H), 3.61 - 3.54 (m, 4H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 6H), 2.29 - 2.14 (m, 4H), 1.95 - 1.77 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.24 (s, 2H), 1.07 (s, 6H), 0.98 (s, 6H).
実施例53
(4S,7S,9aS)-N-[(1S)-2-[3-(4-{[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-イル]ホルムアミド}-2-フェニルエトキシ]メチル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ]-1-フェニルエチル]-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド
Figure 2022509869000210
 LCMS (ES, m/z): 1079.7 [M + H] +, 保持時間1.148分.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d ppm δ 10.99 (d, J=3.8Hz, 1H), 10.90 (d, J=6.0Hz, 1H),9.75 (s, 1H),9.57 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51-8.31 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 10H), 5.49-5.35 (m, 2H),5.13 (dd, J=16.0, 9.1Hz, 2H), 5.07-4.98 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.36-4.15 (m, 6H),3.61- 3.55(m, 4H), 3.39- 3.28 (m, 2H),3.21- 3.10 (m, 2H), 3.01-2.88 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 6H), 2.30-2.14 (m, 4H), 2.02-1.81 (m, 6H), 1.43 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.11-1.04 (m, 6H),1.03 (s, 3H), 0.96 (s, 3H).
実施例54
(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド]-5-オキソ-N-[(1R,2R)-2-{[(1rs,4rs)-4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンチオアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-アミド]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミド]シクロヘキシル]カルバモイル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド
Figure 2022509869000211
 LCMS (ES, m/z): 1115.6 [M + H] +, 保持時間1.136分.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d ppm δ 11.00 - 10.80 (m, 2H), 9.56 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 - 7.82 (m, 4H), 7.45 - 7.12 (m, 8H), 5.60 (t, J = 16.0 Hz, 2H), 5.50 - 5.37 (m, 2H), 5.17 - 5.07 (m, 2H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.14(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 3.25 - 3.07 (m, 4H), 3.05 - 2.91 (m, 4H), 2.50 (s, 6H), 2.30 - 2.02 (m, 6H), 1.85 - 1.67 (m, 6H), 1.44 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.25 - 1.10 (m, 4H), 1.03 (d, J = 8.0 Hz, 12H).
実施例55
(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド]-5-オキソ-N-[(1R,2R)-2-{[(1rs,4rs)-4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-ジメチル-4-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド]-5-オキソ-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-アミド]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミド]シクロヘキシル]カルバモイル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-オクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド
Figure 2022509869000212
 LCMS (ES, m/z): 1083.7 [M + H] +, 保持時間1.091分.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d ppm δ 9.17 (s, 2H), 8.92 (s, 2H), 8.75 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 - 7.05 (m, 8H), 5.60 (t, J = 16.0 Hz, 2H), 5.48 (t, J = 16.0 Hz, 2H), 4.75 - 4.60 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 4H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.50 - 2.43 (m, 6H), 2.25 - 2.00 (m, 6H), 1.87 - 1.73 (m, 4H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.40 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.25 - 1.17 (m, 2H), 1.17 - 1.10 (m, 2H), 1.02 (s, 12H).
実施例56
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((ナフタレン-2,7-ジイルビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)
Figure 2022509869000213
2,7-ビス(ブロモメチル)ナフタレンの合成
Figure 2022509869000214
 ペルクロロメタン(40mL)中の2,7-ジメチルナフタレン(1g、6.40mmol)及び1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(2.5g、14.08mmol)の溶液に、2,2'-アゾビス-(2-メチルプロパンニトリル)(105mg、0.64mmol)を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。不溶性固体をセライトパッドによる濾過によって除去した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100:1)によって精製して、2,7-ビス(ブロモメチル)ナフタレン(600mg、1.91mmol、29.9%収率)を白色の固体として得た。
(1S,1'S)-2,2'-((ナフタレン-2,7-ジイルビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)の合成
Figure 2022509869000215
 0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中の(S)-2-アミノ-2-フェニルエタン-1-オール(585mg、3.92mmol)の溶液に、水素ナトリウム(sodium hydrogen)(60%、流動パラフィン中分散体)(171g、4.27mmol)を少量ずつ添加した。混合物を室温まで自然に温めた。次いで、2,7-ビス(ブロモメチル)ナフタレン(560mg、1.78mmol)を滴下し、得られた混合物を70℃まで加熱した。これを70℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=15:1)によって精製して、(1S,1'S)-2,2'-((ナフタレン-2,7-ジイルビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)(200mg、0.469mmol、26.3%収率)を黒色の油状物として得た。
LCMS (ES, m/z): 426.8 [M+H]+, 保持時間1.047分.
tert-ブチル((S)-1-(((4S,7R,9aS)-7-(((S)-2-((7-(((S)-2-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)-2-フェニルエトキシ)メチル)ナフタレン-2-イル)メトキシ)-1-フェニルエチル)カルバモイル)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメートの合成
Figure 2022509869000216
 1,2-ジクロロエタン(10mL)中の(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(499mg、1.13mmol)、エチル2-エトキシキノリン-1(2H)-カルボキシレート(325mg、1.31mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(243mg、1.88mmol)の溶液に、(1S,1'S)-2,2'-((ナフタレン-2,7-ジイルビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)(200mg、0.47mmol)を添加した。混合物を50℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、粗製物を得た。これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:4)によって精製して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を分取HPLCによって精製して、生成物(110mg、0.086mmol、18.3%収率)を白色の固体として得た。
LCMS (ES, m/z): 539.3 [M/2-Boc+H]+, 保持時間1.770分.
Figure 2022509869000217
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((ナフタレン-2,7-ジイルビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)の合成
Figure 2022509869000218
 ジクロロメタン(5mL)中のtert-ブチル((S)-1-(((4S,7R,9aS)-7-(((S)-2-((7-(((S)-2-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)-2-フェニルエトキシ)メチル)ナフタレン-2-イル)メトキシ)-1-フェニルエチル)カルバモイル)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(110mg、0.086mmol)の溶液に、4N塩酸/ジオキサン(0.5mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、所望の生成物(90mg、0.078mmol、90.9%収率)を白色の固体として得た。化合物をさらに凍結乾燥して、溶媒残渣を除去した。
LCMS (ES, m/z): 1077.4 [M+H]+, 保持時間1.253分.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.48 (s, 2H), 9.01 - 8.77 (m, 4H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 10H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 5.46 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.14 (dd, J = 13.1, 6.6 Hz, 2H), 4.74 - 4.59 (m, 6H), 4.20 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 4H), 3.13 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.18 (dd, J = 12.6, 7.0 Hz, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.87 (dd, J = 12.5, 9.0 Hz, 2H), 1.73 (dd, J = 22.6, 11.5 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.05 (s, 6H), 0.99 (s, 6H).
実施例57
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(デカン-1,10-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000219
(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(デカン-1,10-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン)の合成
Figure 2022509869000220
 0℃のテトラヒドロフラン(60mL)中の(1S,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(1g、6.71mmol)の溶液に、水素ナトリウム(60%、流動パラフィン中分散体)(293mg、7.32mmol)を少量ずつ添加した。混合物を室温まで自然に温めた。次いで、1,10-ジブロモデカン(1.0g、3.05mmol)を添加した。得られた混合物を70℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。これを、ジクロロメタン/メタノール=20:1で溶出するCombi-Flash、及び酢酸エチル/石油エーテル=3/1で展開する薄層クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物(100mg、0.23mmol、7.5%収率)を暗色の油状物として得た。
LCMS (ES, m/z): 437.0 [M+H]+, 保持時間1.117分.
ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(デカン-1,10-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)の合成
Figure 2022509869000221
 1,2-ジクロロエタン(8mL)中の(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(デカン-1,10-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン)(100mg、0.229mmol)及び(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(220mg、0.505mmol)の混合物に、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(170mg、0.687mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(118mg、0.916mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製物を得た。これを、酢酸エチル/石油エーテル=2/1で展開する薄層クロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を分取HPLCによって精製して、生成物(100mg、0.077mmol、33.9%収率)をベージュ色の固体として得た。
LCMS (ES, m/z): 543.6 [M/2-Boc+H]+, 保持時間2.072分.
Figure 2022509869000222
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(デカン-1,10-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩の合成
Figure 2022509869000223
 ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(デカン-1,10-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(100mg、0.078mmol)の溶液に、ジオキサン中4N塩酸(0.7mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、所望の生成物(62mg、0.053mmol、67.9%収率)を白色の固体として得た。
LCMS (ES, m/z): 1087.8 [M-2HCl+H]+ (計算値M-2HCl+H=1087.6), 保持時間1.254分.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 9.43 (s, 2H), 8.99 - 8.76 (m, 4H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 - 7.09 (m, 8H), 5.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.34 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 2H), 4.82 - 4.67 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 8.4, 3.7 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 11.0, 6.0 Hz, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 4H), 3.20 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.50 - 2.44 (m, 6H), 2.29 - 2.09 (m, 4H), 1.90 - 1.74 (m, 4H), 1.54 - 1.35 (m, 10H), 1.28 - 1.15 (m, 12H), 1.09 (s, 6H), 1.06 (s, 6H).
実施例58
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(オクタン-1,8-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000224
(1S,1'S)-2,2'-(オクタン-1,8-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)の合成
Figure 2022509869000225
 0℃のテトラヒドロフラン(60mL)中の(S)-2-アミノ-2-フェニルエタン-1-オール(1g、7.29mmol)の溶液に、水素ナトリウム(60%、流動パラフィン中分散体)(318mg、7.94mmol)を少量ずつ添加した。混合物を室温まで自然に温めた。次いで、1,8-ジブロモオクタン(901mg、3.31mmol)を添加した。得られた混合物を70℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。これを、ジクロロメタン/メタノール=25:1で溶出するCombi-Flash、及び酢酸エチル/石油エーテル=3/1で展開する薄層クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物(400mg、1.04mmol、31.4%収率)を黄色の油状物として得た。
LCMS (ES, m/z): 385.0 [M+H]+, 保持時間1.037分.
ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,16S)-3,16-ジフェニル-5,14-ジオキサ-2,17-ジアザオクタデカンジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)の合成
Figure 2022509869000226
 1,2-ジクロロエタン(10mL)中の(1S,1'S)-2,2'-(オクタン-1,8-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)(100mg、0.26mmol)及び(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(252mg、0.57mmol)の混合物に、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(193mg、0.78mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(134mg、1.04mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製物を得た。これを、酢酸エチル/石油エーテル=3/1で展開する薄層クロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を分取HPLCによって精製して、生成物(100mg、0.081mmol、31.2%収率)を白色の固体として得た。
LCMS (ES, m/z): 517.8 [1/2M - Boc + H]+, 保持時間1.859分.
Figure 2022509869000227
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(オクタン-1,8-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩の合成
Figure 2022509869000228
 ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,16S)-3,16-ジフェニル-5,14-ジオキサ-2,17-ジアザオクタデカンジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(100mg、0.081mmol)の溶液に、ジオキサン中4N塩酸(0.7mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、所望の生成物(60mg、0.054mmol、66.7%収率)を白色の固体として得た。
LCMS (ES, m/z): 1035.7 [M-2HCl+H]+ (計算値M-2HCl+H=1035.6), 保持時間1.211分.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 9.45 (s, 2H), 8.89 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.82 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 8H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 5.46 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.00 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 2H), 4.75 - 4.65 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.85 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 4H), 3.39 - 3.33 (m, 4H), 3.16 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.19 (dd, J = 12.6, 7.0 Hz, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.87 (dd, J = 12.4, 8.8 Hz, 2H), 1.75 (dd, J = 22.3, 11.4 Hz, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 10H), 1.24 - 1.16 (m, 8H), 1.06 (s, 6H), 1.01 (s, 6H).
実施例59
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(ドデカン-1,12-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000229
(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(ドデカン-1,12-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン)の合成
Figure 2022509869000230
 0℃のテトラヒドロフラン(60mL)中の(1S,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(1g、5.70mmol)の溶液に、水素ナトリウム(60%、流動パラフィン中分散体)(249mg、6.22mmol)を少量ずつ添加した。混合物を室温まで自然に温めた。次いで、1,12-ジブロモドデカン(0.85g、2.59mmol)を添加した。得られた混合物を70℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。これを、酢酸エチル/石油エーテル=3/1で展開する薄層クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物(160mg、0.34mmol、13.3%収率)を暗色の油状物として得た。
LCMS (ES, m/z): 465.0 [M+H]+, 保持時間1.149分.
ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(ドデカン-1,12-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)の合成
Figure 2022509869000231
 1,2-ジクロロエタン(8mL)中の(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(ドデカン-1,12-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン)(110mg、0.237mmol)及び(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(231mg、0.521mmol)の混合物に、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(176mg、0.711mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(122mg、0.948mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製物を得た。これを、酢酸エチル/石油エーテル=3/1で展開する薄層クロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を分取HPLCによって精製して、生成物(105mg、0.080mmol、33.7%収率)をベージュ色の固体として得た。
LCMS (ES, m/z): 557.9 [1/2M - Boc + H]+, 保持時間2.312分.
Figure 2022509869000232
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(ドデカン-1,12-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩の合成
Figure 2022509869000233
 ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(ドデカン-1,12-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(105mg、0.080mmol)の溶液に、ジオキサン中4N塩酸(0.7mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、所望の生成物(65mg、0.055mmol、68.6%収率)を白色の固体として得た。
LCMS (ES, m/z): 558.0 [1/2M - HCl + H]+, 保持時間1.448分.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 9.45 (s, 2H), 9.03 - 8.77 (m, 4H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 - 7.14 (m, 8H), 5.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.34 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 4.78 - 4.69 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 12.9, 6.1 Hz, 2H), 3.47 - 3.36 (m, 4H), 3.20 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 3.3 Hz, 4H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.26 - 2.07 (m, 4H), 1.90 - 1.73 (m, 4H), 1.49 - 1.36 (m, 10H), 1.25 - 1.17 (s, 16H), 1.08 (s, 6H), 1.06 (s, 6H).
実施例60
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(デカン-1,10-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000234
(1S,1'S)-2,2'-(デカン-1,10-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)の合成
Figure 2022509869000235
 テトラヒドロフラン(40mL)中の(S)-2-アミノ-2-フェニルエタン-1-オール(2.1g、15.4mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.672g、16.8mmol)をバッチで0℃で添加した。混合物を室温で40分間撹拌した。次いで、1,10-ジブロモデカン(2.1g、7mmol)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌し、50℃まで3時間加熱した。反応物を水(100mL)の添加によってクエンチした。次いで、これを酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製物を得た。これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=15:1)及びTLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:3)によって精製して、(1S,1'S)-2,2'-(デカン-1,10-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)(0.5g、1.21mmol、7.9%収率)を黄色の油状物として得た。
LCMS (ES, m/z): 413.0 [M+H]+, 保持時間1.073分.
ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,18S)-3,18-ジフェニル-5,16-ジオキサ-2,19-ジアザイコサンジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)の合成
Figure 2022509869000236
 1,2-ジクロロエタン(10mL)中の(1S,1'S)-2,2'-(デカン-1,10-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)(150mg、0.364mmol)及び(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(355mg、0.800mmol)の溶液に、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(270mg、1.091mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(188mg、1.454mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その時点で、これを水(10mL)で希釈し、次いでこれをジクロロメタン(3×20ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。これを分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:3)によって精製して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を分取HPLCによってさらに精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,18S)-3,18-ジフェニル-5,16-ジオキサ-2,19-ジアザイコサンジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(70mg、0.055mmol、15.2%収率)を褐色の固体として得た。
LCMS (ES, m/z): 532.1 [1/2M-Boc+H]+, 保持時間1.994分.
Figure 2022509869000237
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(デカン-1,10-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩の合成
Figure 2022509869000238
 ジクロロメタン(5ml)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,18S)-3,18-ジフェニル-5,16-ジオキサ-2,19-ジアザイコサンジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(70mg、0.055mmol)の溶液に、ジオキサン中4M塩酸(0.7mL)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。その時点で、これを濃縮して、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(デカン-1,10-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(60mg、0.053mmol、96.0%収率)を薄黄色の固体として得た。
LCMS (ES, m/z): 1062.8 [M-2HCl+H]+ (計算値M-2HCl+H=1063.6), 保持時間1.213分.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.42 (s, 2H), 8.99-8.77 (m, 4H), 8.38 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.43-7.21 (m, 10H), 5.56-5.42 (t, 2H),5.05-4.98 (t, 2H), 4.79-4.65 (t, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.87(s, 2H),3.57- 3.46(t, 4H), 3.42- 3.35 (m, 4H),3.23-3.11 (t, 2H), 2.90 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.47 (m, 6H), 2.26-2.17 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.93-1.83 (dd, J=12.0, 8.0 Hz, 2H), 1.83-1.70 (m, 2H),1.50-1.35 (m, 10H), 1.21 (d, J=16.0 Hz, 12H), 1.06 (d, J=20.0 Hz, 12H).
実施例61
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(ドデカン-1,12-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000239
(1S,1'S)-2,2'-(ドデカン-1,12-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)の合成
Figure 2022509869000240
 テトラヒドロフラン(50mL)中の(S)-2-アミノ-2-フェニルエタン-1-オール(0.920g、6.71mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.293g、7.31mmol)をバッチで0℃で添加した。混合物を室温で40分間撹拌した。次いで、1,12-ジブロモドデカン(1g、3.05mmol)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌し、50℃まで3時間加熱した。その時点で、反応物を水(50mL)の添加によってクエンチした。次いで、これを酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製物を得た。これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=15:1)及び分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:3)によって精製して、(1S,1'S)-2,2'-(ドデカン-1,12-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)(70mg、0.159mmol、5.2%収率)を褐色の油状物として得た。
LCMS (ES, m/z): 441.0 [M+H]+, 保持時間1.162分.
ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,20S)-3,20-ジフェニル-5,18-ジオキサ-2,21-ジアザドコサンジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)の合成
Figure 2022509869000241
 1,2-ジクロロエタン(5mL)中の(1S,1'S)-2,2'-(ドデカン-1,12-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)(70mg、0.159mmol)及び(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(211.4mg、0.477mmol)の溶液に、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(157mg、0.635mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(123mg、0.953mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。その時点で、これを水(10mL)で希釈し、次いでこれをジクロロメタン(3×20ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。これを分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:3)によって精製して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を分取HPLCによって精製して、ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,20S)-3,20-ジフェニル-5,18-ジオキサ-2,21-ジアザドコサンジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(20mg、0.016mmol、9.7%収率)を褐色の固体として得た。
LCMS (ES, m/z): 546.1 [1/2M-Boc+H]+, 保持時間2.192分.
Figure 2022509869000242
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(ドデカン-1,12-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩の合成
Figure 2022509869000243
 ジクロロメタン(5ml)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,20S)-3,20-ジフェニル-5,18-ジオキサ-2,21-ジアザドコサンジオイル)ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(20mg、0.016mmol)の溶液に、ジオキサン中4M塩酸(0.5mL)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。その時点で、これを濃縮して、(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(ドデカン-1,12-ジイルビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩(11mg、0.009mmol、60.9%収率)を白色の固体として得た。
LCMS (ES, m/z): 546.1 [M/2-HCl+H]+ (計算値M/2 -HCl+H=546.3), 保持時間1.397分.
1H NMR(400 MHz, MeOD-d6): δ ppm 8.36 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.0Hz, 4H), 7.34-7.27 (t, 4H), 7.27-7.21 (t, 2H),5.51-5.43 (t, 2H), 5.12-5.05 (dd, J= 4.0, 4.0Hz, 2H), 4.75 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.22(s, 2H),3.89(d, J=8.0Hz, 2H), 3.66- 3.59 (m, 4H),3.50-3.43 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.67 (d, J=4.0Hz, 6H), 2.38-2.29 (m, 2H), 2.29-2.20 (d, J= 16.0Hz, 2H), 2.06-1.99 (d, J= 12.0Hz, 2H),1.99-1.91 ( 2H), 1.57-1.46 (m, 10H), 1.26 (s, 18H), 1.15 (s, 6H), 1.04 (s, 6H).
実施例62
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((ナフタレン-2,6-ジイルビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)
Figure 2022509869000244
(1S,1'S)-2,2'-((ナフタレン-2,6-ジイルビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)の合成
Figure 2022509869000245
 0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中の(S)-2-アミノ-2-フェニルエタン-1-オール(480mg、3.5mmol)の溶液に、水素ナトリウム(60%、流動パラフィン中分散体)(166g、4.1mmol)を少量ずつ添加した。混合物を室温まで自然に温めた。次いで、2,6-ビス(ブロモメチル)ナフタレン(500mg、1.6mmol)を滴下し、得られた混合物を70℃まで加熱した。これを70℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=15:1)によって精製して、(1S,1'S)-2,2'-((ナフタレン-2,6-ジイルビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)(400mg、0.938mmol、58.9%収率)を黒色の油状物として得た。
LCMS (ES, m/z): 427.2 [M+H]+, 保持時間1.037分.
ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((ナフタレン-2,6-ジイルビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)の合成
Figure 2022509869000246
 1,2-ジクロロエタン(5mL)中の(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(259mg、0.59mmol)、エチル2-エトキシキノリン-1(2H)-カルボキシレート(162mg、0.66mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(121mg、0.94mmol)の溶液に、(1S,1'S)-2,2'-((ナフタレン-2,6-ジイルビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-1-アミン)(100mg、0.23mmol)を添加した。混合物を50℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、粗製物を得た。これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:4)によって精製して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を分取HPLCによって精製して、生成物(100mg、0.078mmol、33.4%収率)を白色の固体として得た。
LCMS (ES, m/z): 539.3 [M/2-Boc+H]+, 保持時間1.778分.
Figure 2022509869000247
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((ナフタレン-2,6-ジイルビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)の合成
Figure 2022509869000248
 ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((ナフタレン-2,6-ジイルビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(1-フェニルエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(92mg、0.072mmol)の溶液に、4N塩酸/ジオキサン(0.5mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、所望の生成物(20mg、0.017mmol、24.2%収率)を白色の固体として得た。化合物をさらに凍結乾燥して、溶媒残渣を除去した。
LCMS (ES, m/z): 1077.7 [M-2HCl+H]+, 保持時間1.426分.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.30 (s, 2H), 8.91 - 8.77 (m, 4H), 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 - 7.72 (m, 4H), 7.45 - 7.32 (m, 10H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.46 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.13 (dd, J = 13.3, 6.6 Hz, 2H), 4.74 - 4.59 (m, 6H), 4.20 (s, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 4H), 3.13 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.49 - 3.42 (m, 6H), 2.18 (dd, J = 12.5, 6.8 Hz, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.86 (dd, J = 12.7, 8.8 Hz, 2H), 1.73 (dd, J = 22.5, 11.2 Hz, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 6H), 1.05 (s, 6H), 0.98 (s, 6H).
実施例63
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(オクタン-1,8-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩
Figure 2022509869000249
(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(オクタン-1,8-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン)の合成
Figure 2022509869000250
 0℃のテトラヒドロフラン(50mL)中の(1S,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(1.21g、8.09mmol)の溶液に、水素ナトリウム(60%、流動パラフィン中分散体)(380mg、9.57mmol)を少量ずつ添加した。混合物を室温まで自然に温めた。次いで、1,8-ジブロモオクタン(1.0g、3.68mmol)を添加した。得られた混合物を70℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。これを、ジクロロメタン/メタノール=10:1で溶出するCombi-Flash、及びエチルジクロロメタン/メタノール=10/1で展開する薄層クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物(170mg、0.42mmol、11.4%収率)を暗色の油状物として得た。
ジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(オクタン-1,8-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)の合成
Figure 2022509869000251
 1,2-ジクロロエタン(10mL)中の(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(オクタン-1,8-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン)(150mg、0.367mmol)及び((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸(358mg、0.808mmol)に、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(272mg、1.101mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(189mg、1.468mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製物を得た。これを、酢酸エチル/石油エーテル=3/1で展開する薄層クロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を分取HPLCによって精製して、生成物(150mg、0.119mmol、32.4%収率)をベージュ色の固体として得た。
LCMS (ES, m/z): 529.9 [1/2M - Boc + H]+, 保持時間2.027分.
Figure 2022509869000252
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(オクタン-1,8-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(8,8-ジメチル-4-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボキサミド)二塩酸塩の合成
Figure 2022509869000253
 ジクロロメタン(5mL)中のジ-tert-ブチル((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(オクタン-1,8-ジイルビス(オキシ))ビス(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(8,8-ジメチル-5-オキソオクタヒドロピロロ[2,1-b][1,3]チアゼピン-7,4-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-オキソプロパン-1,2-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(150mg、0.119mmol)の溶液に、ジオキサン中4N塩酸(0.5mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、所望の生成物(85mg、0.075mmol、63.1%収率)を白色の固体として得た。
LCMS (ES, m/z): 1058.8 [M-2HCl+H]+ (計算値M-2HCl+H=1059.6), 保持時間1.348分.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 9.50 (s, 2H), 8.93 (s, 2H), 8.87 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 8H), 5.51 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.33 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 4.78 - 4.70 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 9.3, 4.1 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 10.5, 6.1 Hz, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 4H), 3.20 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 3.7 Hz, 4H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.27 - 2.11 (m, 4H), 1.89 - 1.76 (m, 4H), 1.47 - 1.36 (m, 10H), 1.24 - 1.17 (m, 8H), 1.08 (s, 6H), 1.06 (s, 6H).
・ジャーカット潜伏逆転アッセイ。
ジャーカットHIV-ルシフェラーゼクローンを、10%(体積/体積)ウシ胎児血清(SAFC/Sigma-Aldrich社)及び25単位/mLのペニシリン、25単位/mLのストレプトマイシン(Life Technologies社製Gibco)を含有するRPMI培地1640(Life Technologies社製Gibco)中に維持し、3～4日ごとに1:4に分けて、約30万～100万個の細胞/mLの細胞密度を維持した。ジャーカットクローンを、培地中の500nM EFVの添加により維持した。ルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現する1又は2種の組み込まれたHIVプロウイルスをそれぞれが有する、3種のジャーカット細胞クローン(C16、I15、及びN6)を、化合物滴定を含有する384ウェルプレートに、1ウェル当たり合計5,000個の細胞で等量に添加した。D300eデジタル液滴ディスペンサー(Hewlett-Packard社)を用いて二重の段階3倍14点滴定に分配して、0.5%DMSO(体積/体積)最終濃度の50μLの培地中で10μM～2.1pMの最終アッセイ濃度を得た、ジメチルスルホキシド(DMSO; Fisher Scientific社, Merelbeke, Belgium)に溶解した化合物に、用量応答試験を実施した。細胞及び化合物を37℃で48時間インキュベートし、別段示さない限り、続いて20μLのSteady-Glo(登録商標)ルシフェラーゼ(Promega社)を添加した。ウイルス発現ルシフェラーゼの誘導から生じる発光を、EnVision 2102マルチラベルプレートリーダー(Perkin Elmer社)を用いて測定した。用量応答関係を、4パラメーターロジスティック回帰モデルを用いてGraphPad PRISM 6で分析して、ビヒクル対照と比較した最大半量の応答(EC50)及び最大パーセント活性化を与える化合物の濃度を計算した。
上記アッセイからの結果を表3に記載する。
Figure 2022509869000254
Figure 2022509869000255
薬物動態データ
式IのいくつかのSMAC模倣化合物のげっ歯類薬物動態(PK)データを、SMACm AZD5582 PKデータと比較した(図1)。図1から分かるように、式Iの化合物の血漿薬物濃度対時間曲線は、AZD5582のPK関係に匹敵するPK関係を示している。
NFkB2遺伝子誘導
5×105個の正常ドナーCD4 T細胞を、6倍7箇所の1.0μMから出発する化合物の段階希釈で24時間処理した。全RNAを、製造業者の説明書に従ってRNEasy Miniキット(Qiagen社)を用いて単離した。以下のTaqManプライマープローブセットがApplied Biosystems社から供給された: Hs00174517_m1(NFKB2)及びHs02800695(HPRT1)。TaqManベースのリアルタイムPCR(Fast Virus 1-Step Master Mix、Applied Biosystems社)を用いて、目的の宿主遺伝子を増幅した。遺伝子発現をHPRT1に対して正規化し、比較閾値サイクル(CT)方法(ΔΔCT)を、未処理細胞と比較した遺伝子発現の相対的倍数変化について用いた。データはQuantStudio3リアルタイムPCRシステムによって分析した。結果を表4に示す。
p100/p52 WB株
細胞培養及び処理
いくつかのSMACm化合物を評価するために、細胞培養をセットアップした。健康なドナーからの凍結PBMC細胞を解凍し、2×106個の細胞/mlで2mlディープウェルプレート中にプレーティングした。各化合物の段階希釈を、1000nMの出発最終用量で7倍の1:6希釈として実施した。次いで、細胞を化合物と合わせ、37℃に24時間置いた。翌日、細胞をペレット化し、溶解まで-80℃に置いた。
全細胞溶解の回収
細胞溶解に備えて、凍結細胞ペレット及びNP40細胞溶解緩衝液(Invitrogen社、部品番号FNN0021)のアリコート、並びに10×プロテアーゼ阻害剤カクテル(Sigma社、部品番号P-2714)のアリコートを、氷上で解凍する。解凍したら、最終体積10%のPIカクテルをNP40緩衝液に添加し、次いで十分な体積の0.1M PMSF(Sigma社、部品番号93482)及び1M DTT(Sigma社、部品番号43816)を中に添加することによって、完全溶解緩衝液を調製して、完全溶解緩衝液中でそれぞれ1mMの最終濃度を生成する。次いで、各細胞ペレットを10^6個の細胞当たり30μL中に再懸濁させ、次いで10分ごとに激しくボルテックス処理しながら氷上で30分間インキュベートすることによって、細胞溶解を実施する。次いで、溶解した細胞を、冷却マイクロ遠心分離機において4℃で10分間、13K RPMで遠心分離する。次いで、上清(溶解物)を新しいマイクロ遠心分離管内に移し、-80℃で保存するか、又はタンパク質濃度及びウエスタンブロット分析に直ちに利用する。
ブラッドフォードマイクロプレート手順
各溶解物のタンパク質濃度は、製造業者のマイクロプレート説明書に従って界面活性剤適合性ブラッドフォードアッセイ(Pierce社、部品番号23246)を用いて決定する。
タンパク質分離及び免疫検出
キャピラリーウエスタン分析を、ProteinSimple Jessシステムを用いて実施した。合計1ugの細胞溶解物を、ProteinSimpleにより供給される提供されたプロトコールに従って調製した。p100/p52に対する一次抗体(Cell, Signaling社 番号3017)を、Jessシステムに使用するために1:10に希釈する。12～230kDaのJess分離モジュールキャピラリーカートリッジ分離モジュール(SM-W004)を、抗ウサギ二次NIRコンジュゲート(043-819)と共に使用する。分離モジュールは、分離及び検出を実施するためにサンプル、一次及び二次抗体、並びにタンパク質正規化試薬及び希釈剤を充填した、充填済みプレートを含む。アッセイが実行されると、次いで、ProteinSimpleにより提供されるCompassソフトウェアを利用してデータを分析する。
免疫ブロット分析
キャピラリー電気泳動の代わりに、伝統的な免疫ブロットアッセイを実施し、1ウェル当たり10μgの細胞溶解物を4～20%Tris-グリシンSDS-PAGEゲル中に充填した。製造業者の説明書に従って、作成済みトランスブロットを有するトランスブロットTurbo転写システム(Bio-Rad社)の1種のミディフォーマットゲル用の「混合MW」プロトコール(一定2.5A最大25V、7分間)を用いて、SDS-PAGEゲルからのタンパク質をTurboミディPVDF転写パック(BioRad社)に転写した。転写後、PVDF膜を、緩やかに揺り動かしながら0.1%Tween-20含有の1×TBS(BioRad社)中5%ウシ血清アルブミン(BSA)中で室温で1時間ブロッキングした。一次抗体を添加し、4℃で一晩インキュベートした(抗p100/p52、Cell Signaling Technology社 番号3017、1:1000; 抗アクチン-HRPコンジュゲート、Abcam社 番号49900、1:30,000)。一次染色に続いて、膜を、各洗浄10分で1×Tris緩衝生理食塩水(TBS)+0.1%TWEEN(登録商標)20で3回洗浄した。洗浄した後、膜を、適切な二次抗体と共に1×TBS+0.1%TWEEN(登録商標)20中5%BSA中で室温で2時間インキュベートした。二次染色に続いて、膜を、1×TBS+0.1%TWEEN(登録商標)20で10分間2回洗浄し、続いて1×TBSで10分間洗浄した。次いで、膜を、濾紙で軽くたたいて乾燥させ、発色していない膜の画像を、Image Labソフトウェアを用いるChemiDoc MPイメージングシステム(BioRad社)で取り込んだ。十分なECL試薬(GE Healthcare社)を用いて膜を覆い、0.001秒から出発して、発色した膜からの発光が画像を飽和するまで露光時間を2～3倍にして、一連の画像を撮った。次いで、発色した膜を1×TBSで5分間3回洗浄して、残留ECL試薬を除去し、次いで、膜全体を浸す十分な1×TBS中で4℃で保存した。次いで、発色した膜の画像の濃度測定を、Image Labソフトウェアを用いて実施した。いくつかの膜をOne Minute Plusウエスタンブロットストリッピング緩衝液(GM Biosciences社)で1分間ストリッピングし、次いで1×TBSで10分間3回洗浄した。次いで、ストリッピングした膜を、1×TBS+0.1%TWEEN(登録商標)20中5%BSA中で1時間ブロッキングし、新しい一次抗体で一晩再プローブした。p100/p52 WB株アッセイの結果を表4に示す。
細胞関連HIV RNA(caRNA)
ウイルスライフサイクルの産生期中に、HIVは、感染した一部の細胞内で、細胞関連HIV RNA(ca-HIV RNA)と集合的に称される多数の示差的にスプライシングされた転写物を産生する。抑制的抗レトロウイルス療法(ART)を受けているHIV感染個体において、caHIV RNAのレベルの変化は、HIV潜伏逆転の有効性についての認められている代理測定である。
ca-HIVRNAを測定するために、末梢血単核細胞(PBMC)を、連続流白血球搬出によって得られた白血球から単離する。製造業者の推奨に従ってEasySepヒトCD4+ T細胞富化キット(StemCell社, Vancouver, Canada)を用いる陰性選択によって、全CD4+ T細胞をPBMCから単離した。休止CD4+ T細胞を、以前に記載した免疫磁気カラム(25)による陰性選択によって単離し、直ちに低温保存するか、又はIMDM培地(Gibco)、10%FBS、2μg/mLのIL-2(Peprotech社)、及びウイルス拡大を防止するための抗レトロウイルス剤中で2日間維持した。
SMACm処理のために、2～5×106個のCD4+ T細胞の3～5個の複製を、1mLのRPMI培地1640、10%FBS、10μg/mLのエンフビルチド(enfuvirtide)(Sigma社)、及び200nMのリルピビリン(rilpivirine)中で37℃で48時間処理した。1μMイオノマイシン(ionomycin)(Sigma社)含有10nMホルボール12-ミリステート13-アセテート(PMA; Sigma社)をLRA活性化についての陽性対照として用い、0.2%DMSOビヒクルを陰性対照として用いた。処理に続いて、細胞を溶解させ、製造業者の説明書に従ってAllPrep 96 RNA/DNAキット(Qiagen社, Valencia, CA)を用いてRNA及びDNAを共抽出し、溶解緩衝液の体積を0.6mLに調整し、オンカラムDNase I処理(Qiagen社)を添加し、50μLの水中でRNAを溶出した。
RT-qPCRは、5μLの単離されたRNA及び900nMのHIVカプシドプライマーHIV-gag(5'-ATCAAGCAGCTATGCAAATGTT-3'(配列番号1))及びgag逆転写(5'-CTGAAGGGTACTAGTAGTTCCTGCTATGTC-3'(配列番号2))及び250nMのFAM/ZEN/IABFQ HIV gagプローブ(5'-ACCATCAATGAGGAAGCTGCAGAATGGGA-3'(配列番号3))で、TaqMan Fast Virus 1-step RT-qPCR Master Mix(Applied Biosciences社)を用いて、3つの複製ウェルのそれぞれについて三重に実施した。サンプルを増幅し、データを、以下のサイクル条件でQuantStudio(商標)3リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems社)を用いて収集した: 50℃で5分の1サイクル(逆転写)、95℃で20秒の1サイクル(逆転写酵素不活性化)、及び95℃で3秒及び60℃で20秒の50サイクル(変性及びアニーリング/伸長)。
1反応当たりのHIV絶対HIV gag RNAコピーを、qPCR産物のDNA配列(5'-ATCAAGCAGCCATGCAAATGTTAAAAGAGACCATCAATGAGGAAGCTGCAGAATGGGATAGATTGCATCCAGTGCATGCAGGGCCTATTGCACCAGGCCAGATGAGAGAACCAAGGGGAAGTGACATAGCAGGAACTACTAGTACCCTTCAG-3'(配列番号4); Integrated DNA Technologies社)に対応するHIV gag gBlock qPCR標準を用いて決定し、コピーを、明視野顕微鏡検査によって決定される細胞カウントに対して正規化した。RT-qPCR効率は、90%から110%の間にあることが必要とされた。1反応当たり7つのHIV gagコピーの検出下限(LLOD)よりも小さい陽性シグナルを有するアッセイ値は、LLODに調整された。分析は、QuantStudioTM Design and Analysisソフトウェア(Applied Biosystems社)及びRソフトウェアパッケージ(以下で詳細に説明する)を用いて実施した。
表4に示すのは、本明細書に開示されるいくつかのSMAC模倣物のジャーカットEC50、p100/p52 WBアッセイ、NFkB2遺伝子誘導アッセイ及びcaRNAアッセイデータを、競合模倣物と比較するデータである。
本発明の化合物(すなわち、実施例33、13、42、40及び20)は、ncNF-kB経路を活性化し、HIV発現を誘導することができる、強力な二量体のSMACmである。これらの分子は、cIAP1及びcIAP2を効率的に枯渇させ、p100の切断を引き起こしてp52を放出させ、ncNF-kB経路を活性化し、HIV発現を誘導する。さらに、これらは、in vivoでncNF-kB経路に係合する特性を有する。特に、実施例13及び20は、予期しない驚くべき特性の最良の組み合わせを有すると考えられる。
Figure 2022509869000256
 ここで、
Figure 2022509869000257
 及びSBI記載の二量体式F:
Figure 2022509869000258
細胞毒性
ジャーカット細胞の細胞生存度は、培養中の代謝活性細胞の存在に対応する、培養ウェルにおけるATPレベルを決定するホモジニアス方法である、CellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存度アッセイ(Promega社)を用いて決定した。細胞を、ジャーカットアッセイについて他で示したように培養した。TNFaとの関連におけるSMACm媒介毒性の評価のために、10ng/mLのTNFa(R&D Systems社)を培養物に添加した。ある割合の細胞を除去し、30μLのPromega CellTiter-Glo(登録商標)試薬を、細胞を含有する各ウェルに添加し、発光を、Perkin Elmer EnVisionプレートリーダーを用いて測定した。用量応答関係を、4パラメーターモデルロジスティック回帰モデルを用いてGraphPad PRISM 6で分析して、未処理の対照と比較して細胞生存度を50%低下させる化合物の濃度(CC50)を計算した。
使用される数字(例えば、量、温度など)に関して正確性を確保するための努力がなされてきたが、いくらかの実験誤差及び偏差は考慮されるべきである。
当業者は、本明細書に記載される主題を実施するのに用いることができる、本明細書に記載のものと同様又は等価な多くの方法及び材料を認識する。本開示は、決して、記載される方法及び材料だけに限定されるものではない。
別段定義しない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的用語は、本主題が属する技術分野の当業者により一般に理解されているものと同じ意味を有し、以下と一致する: Singleton et al (1994) Dictionary of Microbiology and Molecular Biology, 第2版, J. Wiley & Sons, New York, NY; 及びJaneway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immunobiology, 第5版, Garland Publishing, New York。
本明細書及び特許請求の範囲を通じて、「含む(comprise)」、「含む(comprises)」、及び「含んでいる(comprising)」という語は、文脈上別段必要とされない限り、非排他的な意味で用いられる。本明細書に記載される実施形態は、実施形態「からなる」及び/又は「から本質的になる」ことを含むことが理解される。
本明細書で用いる場合、用語「約」は、値について言及する場合には、そのような変動が、開示される方法を実施するのに又は開示される組成物を用いるのに適切であるように、指定された量から、いくつかの実施形態では±50%、いくつかの実施形態では±20%、いくつかの実施形態では±10%、いくつかの実施形態では±5%、いくつかの実施形態では±1%、いくつかの実施形態では±0.5%、及びいくつかの実施形態では±0.1%の変動を包含することを意味する。
値の範囲が示される場合、その範囲の上限と下限との間の、文脈上明確に別段指示されない限り、下限の単位の10分の1までの各介在値、並びにその記載される範囲内の任意の他の記載値又は介在値が包含されることが理解される。より小さい範囲内に独立して含まれ得る、これらの小さな範囲の上限及び下限もまた、記載された範囲内の任意の具体的に排除された限界を条件として包含される。記載された範囲が一方又は両方の限界を含む場合、それらの含まれる限界のいずれか又は両方を排除した範囲もまた含まれる。
本明細書に記載される多くの変法及び他の実施形態は、上述の説明及び関連する図面に提示された教示の利益を有する本主題に関連する当業者に想起されるであろう。したがって、本主題は開示された特定の実施形態に限定されるものではなく、変法及び他の実施形態は添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されるものであることが理解されるべきである。特定の用語が本明細書で用いられているが、それらは、一般的且つ説明的な意味でのみ使用されており、限定を目的としたものではない。

Claims (54)

  1. 式(I):
    Figure 2022509869000259
     [式中、
    R、R'、R''及びR'''は、独立して、H及びCH3から選択され;
    X1及びX2は、独立して、O及びSからなる群から選択され;
    Lは、以下:
    Figure 2022509869000260
    Figure 2022509869000261
    Figure 2022509869000262
    (式中、
    Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar12、Ar13、Ar14、Ar15、Ar16、Ar17、Ar18、Ar19、Ar21、Ar22、Ar23、Ar24、Ar25及びAr26は、それぞれ独立して、(C6-C14)アリールから選択され;
    Alk、Alk2及びAlk3は、それぞれ独立して、以下:
    Figure 2022509869000263
     から選択され;
    R1は、C3-C6シクロアルキル又はC1-C6複素環であり;
    R2は、-(CH2)a-、-(CH2)b-O--(CH2)c-、-(CH2)d-(C6-C14)アリール-(CH2)e-及び-(CH2)f-(C1-C6)ヘテロアリール-(CH2)g-からなる群から選択され;
    R3は、-(CH2)h-; -(CH2)i-O--(CH2)j-、-(CH2)k-(C6-C14)アリール-(CH2)l-及び-(CH2)m'-(C1-C6)ヘテロアリール-(CH2)m''-からなる群から選択され;
    R4は、C3-C6シクロアルキル、(C6-C14)アリール又は(CH2)n'-(C6-C14)アリール-(CH2)n''、(CH2)n'''-Alk-(CH2)n''''(式中、n'、n''、n'''及びn''''は、独立して、1～8から選択される)であり;
    R5は、C3-C6シクロアルキルであり;
    R6は、(CH2)z、
    Figure 2022509869000264
     からなる群から選択され;
    a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、m'、m''、n、p、q、r、s、t、u、v、x、y及びzは、それぞれ独立して、1～12から選択される)
    からなる群から選択されるリンカーである]
    によって表される化合物、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
  2. Alk、Alk2及びAlk3のそれぞれが、以下:
    Figure 2022509869000265
     から選択される、請求項1に記載の化合物。
  3. Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar21、Ar22、Ar23、Ar24、Ar25及びAr26のそれぞれが、C6アリールである、請求項1に記載の化合物。
  4. Ar12、Ar13、Ar14及びAr15 Ar16、Ar17、Ar18及びAr19のそれぞれが、C9アリールである、請求項1に記載の化合物。
  5. Ar16、Ar17、Ar18及びAr19のそれぞれが、C10アリールである、請求項1に記載の化合物。
  6. リンカー(L)が、以下:
    Figure 2022509869000266
    Figure 2022509869000267
    Figure 2022509869000268
    Figure 2022509869000269
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  7. 以下からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022509869000270
    Figure 2022509869000271
    Figure 2022509869000272
    Figure 2022509869000273
    Figure 2022509869000274
    Figure 2022509869000275
    Figure 2022509869000276
    Figure 2022509869000277
    Figure 2022509869000278
    Figure 2022509869000279
    Figure 2022509869000280
    Figure 2022509869000281
    Figure 2022509869000282
  8. 式(Ia):
    Figure 2022509869000283
     [式中、
    R、R'、R''及びR'''は、独立して、H及びCH3から選択され;
    X1及びX2は、独立して、O及びSからなる群から選択され;
    Lは、以下:
    Figure 2022509869000284
    Figure 2022509869000285
    Figure 2022509869000286
    (式中、
    Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar12、Ar13、Ar14、Ar15、Ar16、Ar17、Ar18、Ar19、Ar21、Ar22、Ar23、Ar24、Ar25及びAr26は、それぞれ独立して、(C6-C14)アリールから選択され;
    Alk、Alk2及びAlk3は、それぞれ独立して、以下:
    Figure 2022509869000287
     から選択され;
    R1は、C3-C6シクロアルキル又はC1-C6複素環であり;
    R2は、-(CH2)a-、-(CH2)b-O--(CH2)c-、-(CH2)d-(C6-C14)アリール-(CH2)e-及び-(CH2)f-(C1-C6)ヘテロアリール-(CH2)g-からなる群から選択され;
    R3は、-(CH2)h-; -(CH2)i-O--(CH2)j-、-(CH2)k-(C6-C14)アリール-(CH2)l-及び-(CH2)m'-(C1-C6)ヘテロアリール-(CH2)m''-からなる群から選択され;
    R4は、C3-C6シクロアルキル、(C6-C14)アリール又は(CH2)n'-(C6-C14)アリール-(CH2)n''、(CH2)n'''-Alk-(CH2)n''''(式中、n'、n''、n'''及びn''''は、独立して、1～8から選択される)であり;
    R5は、C3-C6シクロアルキルであり;
    R6は、(CH2)z、
    Figure 2022509869000288
     からなる群から選択され;
    a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、m'、m''、n、p、q、r、s、t、u、v、x、y及びzは、それぞれ独立して、1～12から選択される)
    からなる群から選択されるリンカーである]
    によって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
  9. 式(Ib):
    Figure 2022509869000289
     [式中、
    R、R'、R''及びR'''は、独立して、H及びCH3から選択され;
    X1及びX2は、独立して、O及びSからなる群から選択され;
    Lは、以下:
    Figure 2022509869000290
    Figure 2022509869000291
    (式中、
    Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar12、Ar13、Ar14、Ar15、Ar16、Ar17、Ar18、Ar19、Ar21、Ar22、Ar23、Ar24、Ar25及びAr26は、それぞれ独立して、(C6-C14)アリールから選択され;
    Alk、Alk2及びAlk3は、それぞれ独立して、以下:
    Figure 2022509869000292
     から選択され;
    R1は、C3-C6シクロアルキル又はC1-C6複素環であり;
    R2は、-(CH2)a-、-(CH2)b-O--(CH2)c-、-(CH2)d-(C6-C14)アリール-(CH2)e-及び-(CH2)f-(C1-C6)ヘテロアリール-(CH2)g-からなる群から選択され;
    R3は、-(CH2)h-; -(CH2)i-O--(CH2)j-、-(CH2)k-(C6-C14)アリール-(CH2)l-及び-(CH2)m'-(C1-C6)ヘテロアリール-(CH2)m''-からなる群から選択され;
    R4は、C3-C6シクロアルキル、(C6-C14)アリール又は(CH2)n'-(C6-C14)アリール-(CH2)n''、(CH2)n'''-Alk-(CH2)n''''(式中、n'、n''、n'''及びn''''は、独立して、1～8から選択される)であり;
    R5は、C3-C6シクロアルキルであり;
    R6は、(CH2)z、
    Figure 2022509869000293
     からなる群から選択され;
    a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、m'、m''、n、p、q、r、s、t、u、v、x、y及びzは、それぞれ独立して、1～12から選択される)
    からなる群から選択されるリンカーである]
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
  10. Alk、Alk2及びAlk3のそれぞれが、以下:
    Figure 2022509869000294
     である、請求項1及び8～9のいずれか一項に記載の化合物。
  11. X1及びX2がそれぞれOである、請求項1及び8～9のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 前記リンカー(L)において、Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar20、Ar21、Ar22、Ar23、及びAr24のそれぞれが、C6アリールである、請求項1及び8～9のいずれか一項に記載の化合物。
  13. m、n、p、及びqのそれぞれが1であり、式(v)中の各(CH2)0-3基が、(CH2)によって表される、請求項1及び8～9のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ar12及びAr14のそれぞれが、
    Figure 2022509869000295
     であり、Ar13及びAr15のそれぞれが、
    Figure 2022509869000296
     であり、波線が結合箇所を表す、請求項1及び8～9のいずれか一項に記載の化合物。
  15. リンカー(L)が、以下:
    Figure 2022509869000297
     からなる群から選択される、請求項1及び8～9のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 以下:
    Figure 2022509869000298
    Figure 2022509869000299
    Figure 2022509869000300
    Figure 2022509869000301
    からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
  17. 式(II):
    Figure 2022509869000302
     [式中、
    R、R'、R''及びR'''は、独立して、H及びCH3から選択され;
    X1及びX2は、独立して、O及びSからなる群から選択され;
    L'は、式:
    Figure 2022509869000303
     (式中、
    Ar27及びAr28は、それぞれ独立して、C6-C14アリールから選択され、
    R7は、
    Figure 2022509869000304
     、C6アリール及び-(CH2)4-15-からなる群から選択され;
    a'及びb'は、独立して、0～6から選択される)
    のリンカーである]
    によって表される化合物。
  18. 式(III):
    Figure 2022509869000305
     [式中、
    R、R'、R''及びR'''は、独立して、H及びCH3から選択され;
    X1及びX2は、独立して、O及びSからなる群から選択され;
    L''は、式:
    Figure 2022509869000306
     (式中、Ar29及びAr30は、独立して、C6-C10アリールから選択され、R8は、
    Figure 2022509869000307
     、-(CH2)6-15-,'-及び-(CH2)d'-(C6-C10)アリール-(CH2)e'-(式中、d'及びe'は、独立して選択され、1～6に及ぶ)からなる群から選択される)
    のリンカーである]
    によって表される化合物。
  19. 以下:
    Figure 2022509869000308
     からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
  20. 以下の構造:
    Figure 2022509869000309
     を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. 塩酸塩として存在する、請求項20に記載の化合物。
  22. 塩酸塩が、二塩酸塩である、請求項21に記載の化合物。
  23. 請求項1～22のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  24. 化合物が、非晶質形態で存在する、請求項23に記載の組成物。
  25. 錠剤の形態である、請求項23に記載の組成物。
  26. 化合物が、噴霧乾燥分散体として存在する、請求項23に記載の組成物。
  27. 請求項1～22のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む、対象におけるHIV感染症を治療する方法。
  28. 請求項23～26のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、対象におけるHIV感染症を治療する方法。
  29. HIV感染症の治療に使用するための、請求項1～22のいずれか一項に記載の化合物。
  30. HIV感染症を治療するための医薬の製造における、請求項1～22のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  31. それを必要とする哺乳動物におけるがん及び前がん症候群を治療する方法であって、そのような哺乳動物に治療上有効量の請求項1～22のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
  32. 哺乳動物がヒトである、請求項31に記載の方法。
  33. それを必要とする哺乳動物におけるがんを治療する方法であって、そのような哺乳動物に治療上有効量の
    a) 請求項1～22のいずれか一項に記載の化合物;及び
    b) 少なくとも1つの抗新生物剤
    を投与するステップを含む、方法。
  34. 少なくとも1つの抗新生物剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤;非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤;免疫療法剤;アポトーシス促進剤;細胞周期シグナル伝達阻害剤;プロテアソーム阻害剤;並びにがん代謝の阻害剤からなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
  35. 前記がんが、脳がん(神経膠腫)、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン-ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット-ダクロス病、乳がん、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽腫、大腸がん、頭頸部がん、腎臓がん、肺がん、肝臓がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、転移性黒色腫、前立腺がん、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺がん、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱がん、尿路上皮がん、肺がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、鼻咽頭がん、口腔がん、口のがん、GIST(消化管間質腫瘍)及び精巣がんから選択される、請求項31～33のいずれか一項に記載の方法。
  36. 哺乳動物がヒトである、請求項35に記載の方法。
  37. 前記前がん症候群が、子宮頸部上皮内新生物、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症(MGUS)、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸部病変、皮膚母斑(前黒色腫)、前立腺上皮内(管内)新生物(PIN)、非浸潤性乳管癌(DCIS)、大腸ポリープ及び重症肝炎又は肝硬変から選択される、請求項31～33のいずれか一項に記載の方法。
  38. i) 請求項1～22のいずれか一項に記載の化合物;及び
    ii) HIVに対して活性な1つ以上の追加の薬剤
    を含む組み合わせ。
  39. 1つ以上の追加の薬剤が、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、侵入阻害剤、付着及び融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、成熟阻害剤、CXCR4及び/又はCCR5阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ヒストンクロトニルトランスフェラーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼCアゴニスト、プロテアソーム阻害剤、TLR7アゴニスト、ブロモドメイン阻害剤、並びにクリアランス療法のための抗体からなる群から選択される、請求項38に記載の組み合わせ。
  40. HIVに対して活性な1つ以上の追加の薬剤が、ジドブジン(zidovudine)、ジダノシン(didanosine)、ラミブジン(lamivudine)、ザルシタビン(zalcitabine)、アバカビル(abacavir)、スタブジン(stavudine)、アデホビル(adefovir)、アデホビルジピボキシル(adefovir dipivoxil)、ホジブジン(fozivudine)、トドキシル(todoxil)、エムトリシタビン(emtricitabine)、アロブジン(alovudine)、アムドキソビル(amdoxovir)、エルブシタビン(elvucitabine)、ネビラピン(nevirapine)、デラビルジン(delavirdine)、エファビレンツ(efavirenz)、ロビリド(loviride)、イムノカル(immunocal)、オルチプラズ(oltipraz)、カプラビリン(capravirine)、レルシビリン(lersivirine)、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、エトラビリン(etravirine)、サキナビル(saquinavir)、リトナビル(ritonavir)、インジナビル(indinavir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、アンプレナビル(amprenavir)、ホスアンプレナビル(fosamprenavir)、ブレカナビル(brecanavir)、ダルナビル(darunavir)、アタザナビル(atazanavir)、チプラナビル(tipranavir)、パリナビル(palinavir)、ラシナビル(lasinavir)、エンフビルチド(enfuvirtide)、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及びBMS-626529、5-へリックス(5-Helix)、ラルテグラビル(raltegravir)、エルビテグラビル(elvitegravir)、ドルテグラビル(dolutegravir)、カボテグラビル(cabotegravir)、ビクテグラビル(bictegravir)、ビクリビロク(vicriviroc)(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク(maraviroc)、TAK449、ジダノシン(didanosine)、テノホビル(tenofovir)、ロピナビル(lopinavir)、ダルナビル(darunavir)、ボリノスタット(vorinostat)、パノビノスタット(panobinostat)、ロミデプシン(romidepsin)、バルプロン酸(valpronic acid)、モセチノスタット(mocetinostat)、クロトン酸ナトリウム(sodium corotonate)、ブリオスタチン(bryostatin)、インゲノールB(ingenol B)、ジスルフィラム(disulfiram)、GS-9620、JQ1、iBET151、ボルテゾミブ(bortezomib)、没食子酸エピガロカテキン(epigallocatechin gallate)、サリノスポラミドA(salinosporamide A)、カルフィルゾミブ(carfilzomib)、並びに中和抗体からなる群から選択される、請求項38に記載の組み合わせ。
  41. 請求項1～22のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む、潜伏HIV感染細胞を枯渇させる方法。
  42. Alk、Alk2及びAlk3のそれぞれが、以下
    Figure 2022509869000310
     である、請求項41に記載の方法。
  43. Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar20、Ar21、Ar22、Ar23 Ar24、Ar25、及びAr26のそれぞれが、C6アリールである、請求項41に記載の方法。
  44. Ar12、Ar13、Ar14及びAr15、Ar16、Ar17、Ar18、及びAr19のそれぞれが、C9アリールである、請求項41に記載の方法。
  45. Ar16、Ar17、Ar18及びAr19のそれぞれが、C10アリールである、請求項41に記載の方法。
  46. リンカー(L)が、以下:
    Figure 2022509869000311
    Figure 2022509869000312
    Figure 2022509869000313
    Figure 2022509869000314
    Figure 2022509869000315
    からなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
  47. 化合物が、以下からなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
    Figure 2022509869000316
    Figure 2022509869000317
    Figure 2022509869000318
    Figure 2022509869000319
    Figure 2022509869000320
    Figure 2022509869000321
    Figure 2022509869000322
    Figure 2022509869000323
    Figure 2022509869000324
    Figure 2022509869000325
    Figure 2022509869000326
  48. リンカー(L)が、以下:
    Figure 2022509869000327
     からなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
  49. 前記リンカー(L)が、(vi)及び(vii)からなる群から選択され、Ar12、Ar13、Ar14及びAr15のそれぞれが、C9アリールである、請求項41に記載の方法。
  50. Ar12及びAr14のそれぞれが、
    Figure 2022509869000328
     であり、Ar13及びAr15のそれぞれが、
    Figure 2022509869000329
     であり、波線が結合箇所を表す、請求項41に記載の方法。
  51. リンカー(L)が、以下:
    Figure 2022509869000330
     からなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
  52. 請求項20に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む、潜伏HIV感染細胞を枯渇させる方法。
  53. 化合物が、塩酸塩として存在する、請求項52に記載の方法。
  54. 塩酸塩が、二塩酸塩である、請求項53に記載の方法。
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