MX2011004369A - Pirazolilaminopiridinas como inhibidores de fak. - Google Patents

Pirazolilaminopiridinas como inhibidores de fak.

Info

Publication number
MX2011004369A
MX2011004369A MX2011004369A MX2011004369A MX2011004369A MX 2011004369 A MX2011004369 A MX 2011004369A MX 2011004369 A MX2011004369 A MX 2011004369A MX 2011004369 A MX2011004369 A MX 2011004369A MX 2011004369 A MX2011004369 A MX 2011004369A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
amino
pyrazol
chloro
pyridinyl
methyl
Prior art date
Application number
MX2011004369A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Mellinger
Jiri Kasparec
Hong Lin
Jerry Leroy Adams
Thomas H Faitg
Neil W Johnson
Xin Peng
Ren Xie
Original Assignee
Glaxosmithkline Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42132177&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2011004369(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxosmithkline Llc filed Critical Glaxosmithkline Llc
Publication of MX2011004369A publication Critical patent/MX2011004369A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57423—Specifically defined cancers of lung

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula (I)). o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1, R2, R3, R11, R12, R13, Q, Z y p son como se han descrito en la presente memoria; los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de cánceres.

Description

PIRAZOLILAMINOPIRIDINAS COMO INHIBIDORES DE FAK CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una clase de pirazolilaminopiridinas que inhiben la quinasa de adhesión focal (FAK), así como composiciones de las mismas. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas incluyendo, pero sin limitación, cánceres.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las tirosína quinasas desempeñan un papel importante en la regulación de muchos procesos celulares, incluyendo proliferación celular, supervivencia celular y migración celular. Se sabe que ciertas tirosina quinasas se activan por mutación o se expresan de forma normal en muchos cánceres humanos. Por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se encuentra mutado y/o sobreexpresado en cánceres de mama, pulmón, cerebro, células escamosas, gástrico y otros cánceres humanos. Se ha demostrado que los inhibidores selectivos de la actividad tirosina quinasa de EGFR son de valor clínico en el tratamiento de cánceres con EGFR mutado y/o sobreexpresado. Por lo tanto, los inhibidores selectivos de tirosina quinasas particulares son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como cánceres.
La FAK (codificada por el gen PTK2) es una tirosina quinasa no receptora que integra señales de integrinas y receptores de factores de crecimiento. Se ha descrito que la FAK desempeña un papel en la regulación de supervivencia, crecimiento, adhesión, migración e invasión celular (McLean et al 2005, Nat Rev Cáncer 5: 505-515). Además, la FAK se regula y activa por fosforilación en múltiples restos de tirosina. La sobreexpresión de ARNm y/o proteína FAK se ha documentado en muchos tumores sólidos humanos incluyendo, pero sin limitación, cánceres de mama, colon, glándula tiroides, pulmón, ovario y próstata; pero también se incluyen cánceres de origen hematológico incluyendo, pero sin limitación, leucemia tal como leucemia mieloide aguda (AML). (Owens et al. 1995, Cáncer Research 55: 2752-2755; Agochiya et al. 1999, Oncogene 18: 5646-5653; Gabarro-Niecko et al. 2003, Cáncer Metástasis Rev. 22: 359-374; Recher et al. 2004, Cáncer Research 64: 3191-3197, Zhao y Guan, 28:35-49, 2009, Cáncer Metástasis Rev.). Más significativamente, existen pruebas de que la FAK fosforilada está aumentada en tejidos tumorales en comparación con tejidos normales (Grisaru-Granovsky et al. 2005, int. J. Cáncer 113: 372-378) y podría representar un marcador de pronóstico de metástasis. La actividad de la FAK está claramente implicada en el cáncer humano avanzado y metastásico (Zhao y Guan, 28: 35-49, 2009, Cáncer Metástasis Rev ).
Se ha demostrado que la eliminación de la FAK por ARNi o la expresión de una FAK dominante negativa induce una pérdida de adhesión y muerte celular en líneas celulares de mama y melanoma humanas, y aumenta la apoptosis mediada por docetaxel en células de cáncer de ovario (Beviglia et al 2003, Biochem J. 373: 201-210, Smith et al 2005, Melanoma Res. 15: 357-362, Halder et al 2005, Clin. Cáncer Res. 11 : 8829-8836). Sin embargo, se descubrió que la inhibición de la FAK en fibroblastos humanos normales o en células mamarias inmortalizadas (MCF10A) no causaba pérdida de unión o apoptosis (Xu et al. 1996 Cell Growth and Diff 7: 413-418). También se ha demostrado que la inhibición de la FAK por expresión dominante negativa reduce el desarrollo tumoral y elimina la metástasis pulmonar de células de adenocarcinoma mamario en un modelo singénico de rata (van Nimwegen et al 2005, Cáncer Res. 65: 4698-4706). De forma similar, la inhibición de la FAK por ARNsh inhibía la metástasis pulmonar y reducía la letalidad en 40% en un modelo singénico de ratón (Mitra et al 2006, Oncogene 25: 4429-4440). En este estudio, la re-expresión transitoria de tipo silvestre, pero no de FAK sin actividad quinasa, revertía los fenotipos ARNsh. La inhibición de la FAK por expresión dominante negativa en células de carcinoma 4T1 de ratón reducía el desarrollo tumoral y la angiogénesis en ratones (Mitra et al 2006, Oncogene 25: 5969-5984). Además, la pérdida de actividad catalítica de FAK (reconstitución de células FAK -/- con FAK sin actividad quinasa) reducía el desarrollo de tumores v-Src en ratones y disminuía la angiogénesis.
Por lo tanto, existen pruebas firmes que sugieren que la inhibición de la actividad de la FAK induce apoptosis, pérdida de adhesión, inhibición del desarrollo y de la migración celular, y que dicha inhibición reduce la angiogénesis. Por consiguiente, los compuestos que inhiben la actividad de. la FAK serían útiles para el tratamiento de cánceres.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I): o a una sal de los mismos, donde: R1 es halo, CF3, alquilo C Ce, isopropenilo, (alquileno C2-C6)-cicloalquilo C3-C6, alcoxi CrC6 o ciano; en R2, cuando p es distinto de 0, cada R2 es independientemente F, Cl, CF3, metilo, metoxi, CH2CF3, -(X)q-alquileno C C4-R4, -(X-alquileno d-C4)q-NR5-C(0)-R6, -(X-alquileno C1-C4)q-(NR5)q-SOx-R7, -(X-alquileno Ci-C4)q-Y-N(R8)2; un grupo heterocicloalquil de 5 a 6 miembros-(R )q o un grupo heteroaril de 5 a 6 miembros-(R 0)r; R3 es independientemente H, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquileno Ci-C6-R4, O-alquileno C1-C6-R4, o, los grupos R3, junto con Z, forman un anillo cíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con metilo, alquileno C1-C4-R4 o cicloalquilo C3-C6; R4 es H, -(Q)q-N(R8)2, OH, SH, alcoxi Ci-C6, tioalquilo C C6 o un grupo heterocicloalquil de 5 a 6 miembros-(R9)q; R5 es H o alquilo C C6; R6 es H, alquilo CrC6, alcoxi C1-C6, N(R8)2 o un grupo heteroaril de 5 a 6 miembros-(R10)r; R7 es alquilo C1-C6, fenil-(R9)q o heteroaril de 5 a 6 miembros- ( 1°)r R8 es independientemente H, alquilo CrC6, -O-alquilo C C6 o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; R9 es H, alquilo d-C6, alcoxi Ci-C6, -(Q)q-N(R8)2, -Q-alquilo C C6, -alquil Ci-C6-R4 o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; R10 es H, alquilo C C6, alcoxi CrC6 o -Q-alquilo C2-C6; R11 es alquilo d-Ce, CF3, -CH2CF3, -(Q)q-alquileno C1-C4-R4, -Q- N(R8)2, fenil-(R5)s, un grupo heterocicloalquil de 5 a 6 miembros-(R9)q o un grupo heteroaril de 5 a 6 miembros-(R10)r; R12 es H, alquilo CrC6, F, Cl, CF3, OH, CN, nitro, COOH, -COO-alquilo d-Ce, -Y-N(R8)2, cicloalquil C3-C6-R14, -(X)q-alquileno C C6-R4, -(X-alquileno Ci-C6)q-NR5-C(O)-R6, -(X-alquileno Ci-C6)q-(NR5)q-SOx-R7, -(X-alquileno heteroc¡cloalquil-(R9)q, heteroaril-(R10)r o fenil-(R15)s; R13 es H, F, Cl, alquilo Ci-C6 o cicloalquilo C3-C6; o R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo carbocicloalquilo o heterocicloalquilo condensado de 5 ó 6 miembros; R14 es independientemente H, alquilo C C6, -NR5-S02-R7 -Y-N(R8)2 o -(X)q-alquileno C C6-R4; R15 es independientemente F, Cl, CF3> alquilo C1-C3 o alcoxi d- C3; p es 0, 1 , 2 ó 3; q es 0 ó 1 ; r es 0, 1 ó 2; , s es 0, 1 , 2 ó 3; x es 1 ó 2; Q es -C(O)-, -S(O)- o -SO2-; X es NR5, O, S, -S(O)- o -S02-; Y es un enlace, S02 o C(O); y Z es N o CR5 En una modalidad más, la presente invención se refiere a una composición que comprende a) el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad más, la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad proliferativa tal como cáncer o una enfermedad de angiogénesis anormal tal como degeneración macular, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (la): (la) en la que los diversos grupos son los mismos que se han descrito anteriormente para la fórmula (I); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención se representa por un compuesto de fórmula (Ib): (Ib) en la que los diversos grupos son los mismos que se han descrito anteriormente para la fórmula (I); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invención, Q es C(O) y Z es N. En otro aspecto de la presente invención, R1 es Cl, CF3 o CN; En otro aspecto de la presente invención, R2 es F; En otro aspecto de la presente invención, un R3 es metilo y el otro R3 es H; En otro aspecto de la presente invención, un R3 es metoxi y el otro R3 es H; En otro aspecto de la presente invención, R11 es alquilo CrC6; En otro aspecto de la presente invención, R12 es alquilo C1-C6, hidroximetilo o ciclopropilo; En otro aspecto de la presente invención, R13 es H; En otro aspecto de la presente invención, p es 0 ó 1; Como se usa en la presente memoria, "halo" se refiere a flúor, cloro o bromo.
"Alquilo C1-C6" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado incluyendo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, /-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
"Alcoxi C C6" se refiere a grupos alquil Ci-C6-0-, incluyendo grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, so-propoxi y n-butoxi.
El término "alquileno" (por ejemplo, alquileno C2-C4 o alquileno Ci-C6) se refiere a un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene el número especificado de átomos de carbono. El grupo "-alquileno-R4" se refiere a un grupo alquilo sustituido o sin sustituir que tiene el número especificado de átomos de carbono; por lo tanto, cuando R4 es H, "alquileno" es sinónimo de "alquilo"; por el contrario, alquileno es un radical bivalente. Los ejemplos de -(X)q-alquileno C2-C4-R4 incluyen -CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH2-OH, -CH2CH(CH3)-OCH3, -N(CH3)-CH2CH2CH2-piper¡din¡lo; -0-CH2CH(CH3)-OCH3; y similares.
Cicloalquilo C3-C6 se refiere a un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Como se usa en la presente memoria, "heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros" se refiere a un grupo cicloalifático de 5 ó 6 miembros que incluye un heteroátomo de O, N o S o una combinación de los mismos. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen grupos pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, morfolino y tiomorfolino.
Los grupos R8 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo cíclico de 5 a 6 miembros, cuyos ejemplos incluyen grupos pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, morfolino y tiomorfolino.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un átomo de N, O o S. Los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, tetrazolilo e isotiazolilo.
Como se usa en la presente memoria, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a los compuestos, materiales, composiciones y formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuados para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin producir una toxicidad e irritación excesivas u otro problema o complicación.
El especialista apreciará que pueden prepararse sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I). Más particularmente, puesto que los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) contienen un grupo funcional básico - y pueden incluir un grupo funcional ácido - pueden formar sales farmacéuticamente aceptables por tratamiento con un ácido o base adecuada. Los ácidos adecuados incluyen ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ácidos farmacéuticamente aceptables representativos incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico, ácido maleico, ácido acrílico, ácido fumárico, ácido málico, ácido malónico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido fórmico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido p-toluenosulfónico, ácido oleico y ácido táurico.
Las bases adecuadas incluyen bases inorgánicas, tales como hidruros, hidróxidos y carbonatos de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y cinc, así como bases orgánicas tales como arginina, colina, dietilentriamina, dimetilamina, etilendiamina, imidazol, lisina, morfolina, prolina y trimetilamina.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "un compuesto de fórmula (I)" o "el compuesto de fórmula (I)" se refiere a uno o más compuestos de acuerdo con la fórmula (I). El compuesto de fórmula (I) puede existir en una forma cristalina o no cristalina, o en forma de una mezcla de las mismas. El especialista apreciará que pueden formarse solvatos farmacéuticamente aceptables para compuestos cristalinos en los que las moléculas de disolventes se incorporan en la estructura cristalina durante la cristalización. Las moléculas de disolventes incorporadas pueden ser moléculas de agua o moléculas no acuosas tales como moléculas de etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina y acetato de etilo. Las estructuras cristalina incorporadas con moléculas de agua se denominan típicamente "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos así como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La presente invención incluye todos estos solvatos.
Algunos de los compuestos descritos en la presente memoria pueden contener uno o más átomos quirales, o por el contrario pueden ser capaces de existir en forma de dos enantiómeros. Los compuestos reivindicados más adelante incluyen mezclas de enantiómeros así como enantiómeros purificados o mezclas enantioméricamente enriquecidas. También se incluyen dentro del alcance de la invención los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I), o reivindicados más adelante, así como cualquier mezcla total o parcialmente equilibrada de los mismos. La presente invención también incluye los isómeros individuales de los compuestos reivindicados como mezclas con isómeros de los mismos en las que uno o más centros quirales están invertidos.
Cuando hay diferentes formas isoméricas, pueden separarse o resolverse unas de otras por métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecífica o asimétrica.
Aunque es posible que, para el uso en terapia, un compuesto e fórmula (I), así como sales, solvatos y similares, pueda administrarse en forma de una preparación pura, es decir, sin ningún vehículo adicional, la práctica más habitual es presentar el ingrediente activo preparado con un vehículo o diluyente. Por consiguiente, la invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas, que incluyen un compuesto de fórmula (I) y sales, solvatos y similares, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I) y sales, solvatos, etc, son como se han descrito anteriormente. El(los) vehículo(s), diluyente(s) o excipiente(s) debe(n) ser aceptable(s) en el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial(es) para el receptor de el(los) mismo(s). De acuerdo con otro aspecto de la invención, también se proporciona un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de la fórmula (I), o sales, solvatos, etc, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Se apreciará por los especialistas en la técnica que algunos derivados protegidos de compuestos de fórmula (I), que pueden prepararse antes de una etapa de desprotección final, pueden no poseer actividad farmacológica por sí mismos, pero, en ciertas circunstancias, pueden administrarse por vía oral o parenteral y después de ello metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Por lo tanto, dichos derivados pueden describirse como "profármacos". Además, algunos compuestos de la invención pueden actuar como profármacos de otros compuestos de la invención. Todos los derivados protegidos y profármacos de compuestos de la invención se incluyen dentro del alcance de la invención. Se apreciará además por los especialistas en la técnica que algunos restos, conocidos por los especialistas en la técnica como "pro-restos", pueden situarse sobre funcionalidades apropiadas cuando dichas funcionalidades están presentes dentro de los compuestos de la invención. Los profármacos preferidos para los compuestos de la invención incluyen: ésteres, ésteres carbonato, hemi-ésteres, ésteres fosfato, nitro ésteres, ésteres sulfato, sulfóxidos, amidas, carbamatos, compuestos azo, fosfamidas, glicósidos, éteres, acétales y cetales.
Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Dicha unidad puede contener, por ejemplo, de 0.5 mg a 3500 mg, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, más preferiblemente de 5 mg a 100 mg de un compuesto de la fórmula (I), dependiendo de la afección que se trate, la vía de administración y la edad, peso y estado del paciente, o las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Las composiciones de dosificación unitaria preferidas son las que contienen una dosis o subdosis diaria, como se ha mencionado anteriormente en la presente memoria, o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Además, dichas composiciones farmacéuticas pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia.
Las composiciones farmacéuticas pueden adaptarse para administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo por la vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Dichas composiciones pueden prepararse por cualquier método conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo, asociando un compuesto de fórmula (I) con el vehículo o vehículos o excipiente o excipientes.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración oral pueden presentarse como unidades separadas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo, como se ha descrito anteriormente, y rellenando las cubiertas de gelatina formadas. Pueden añadirse deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido a la mezcla en polvo antes de la operación de relleno. También puede añadirse un disgregante o agente solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metílcelulosa, agar, bentonita, goma xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, por preparación de una mezcla en polvo, granulación o precompresión, adición de un lubricante y disgregante y prensado en comprimidos. Se prepara una mezcla en polvo por mezcla del compuesto, convenientemente triturado con un diluyente o base como se ha descrito anteriormente y, opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de la disolución tal como parafina, un acelerador de la reabsorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse mediante troqueles de formación de comprimidos por medio de la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime después en comprimidos. Los compuestos de la presente invención también pueden combinarse con un vehículo inerte fluido y comprimirse en comprimidos directamente sin pasar por las etapas de granulación o precompresión. Puede proporcionarse un recubrimiento protector transparente u opaco que consiste en un recubrimiento sellante de goma laca, un recubrimiento de azúcar o un material polimérico y un recubrimiento de brillo de cera. Pueden añadirse colorantes a estos recubrimientos para distinguir dosificaciones unitarias diferentes.
Pueden prepararse fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires en forma de dosificación unitaria de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de un compuesto de fórmula (I). Pueden prepararse jarabes disolviendo el compuesto en una solución acuosa convenientemente saborizada, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Pueden formularse suspensiones por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. También pueden añadirse solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietilen sorbitol, conservantes, aditivos saporíferos tales como aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
Cuando sea apropiado, las composiciones farmacéuticas de dosificación unitaria para administración oral pueden microencapsularse. La formulación también puede prepararse para prolongar o sostener la liberación, como por ejemplo, por recubrimiento o embebimiento del material particulado en polímeros, ceras o similares.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos y solutos que hacen que la composición sea isotónica con la sangre del destinatario deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que puede incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en envases de dosis unitarias o multidosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en un estado secado por congelación (liofilizado) que sólo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención dependerá de varios factores que incluyen, por ejemplo, la edad y peso del destinatario deseado, la afección exacta que requiere el tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación y la vía de administración, y en última instancia dependerá del criterio del médico que prescriba la medicación. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de un cáncer estará generalmente en el intervalo de 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal del destinatario por día, convenientemente en el intervalo de 0.01 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Para un adulto de 70 kg, la cantidad real por día sería convenientemente de 7 a 700 mg y esta cantidad puede administrarse en una sola dosis al día o en varias (tales como dos, tres, cuatro, cinco o seis) subdosis al día de modo que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato, por ejemplo, puede determinarse como una proporción de la cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) per se. Se prevé que serían apropiadas dosificaciones similares para el tratamiento de las otras afecciones a las que se ha hecho referencia anteriormente.
Tratamientos ? Los compuestos y composiciones de la invención se usan para tratar enfermedades de proliferación celular. Las patologías que pueden tratarse por los métodos y composiciones que se proporcionan en la presente memoria incluyen, pero sin limitación, cáncer, enfermedad autoinmune, trastornos fúngicos, artritis, rechazo de injertos, enfermedad inflamatoria del intestino, proliferación inducida después de procedimientos médicos incluyendo, pero sin limitación, cirugía, angioplastia y similares. Se aprecia que, en algunos casos, las células pueden no estar en un estado de hiper- o hipoproliferación (estado anormal) y aún así requerir tratamiento. Por ejemplo, durante la curación de heridas, las células pueden estar proliferando "Normalmente", pero puede desearse un aumento de la proliferación. Por lo tanto, en una modalidad, la invención de este documento incluye la aplicación a células o individuos aquejados o que se verán aquejados de forma inminente con uno cualquiera de estos trastornos o estados. Estos compuestos también pueden usarse para tratar la degeneración macular asociada con la neovascularización, tal como AMD.
Las composiciones y métodos proporcionados en la presente memoria se consideran particularmente útiles para el tratamiento de cánceres incluyendo tumores tales como carcinomas de piel, mama, cerebro, cervical, carcinomas testiculares, etc. Son particularmente útiles en el tratamiento de tumores metastásicos o malignos. Más particularmente, los cánceres que pueden tratarse mediante las composiciones y métodos de la invención incluyen, pero sin limitación, tipos tumorales tales como carcinomas y sarcomas astrocíticos, de mama, cervicales, colorrectales, endometriales, esofágicos, gástricos, de cabeza y cuello, hepatocelulares, laríngeos, pulmonares, orales, de ovario, próstata y tiroides. Más específicamente, estos compuestos pueden usarse para tratar: sarcoma cardiaco (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipomas y teratoma; pulmón: carcinoma broncogénico (de células escamosas, de células pequeñas no diferenciado, de células grandes no diferenciado, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma de ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); tracto genitourinario: riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo), mieloma múltiple, cordoma tumoral de células gigantes maligno, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de medula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cuello del útero (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma ovárico) (cistoadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado), tumores de células de la granulosa-teca, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), carcinoma de trompas de Falopio; hematológico: sangre (leucemia mieloide (aguda y crónica), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin (linfoma maligno); piel: melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, nevus displásico o mola, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y glándulas suprarrenales: neuroblastoma. Por lo tanto, la expresión "célula cancerosa", como se proporciona en la presente memoria, incluye una célula afectada por uno cualquiera o relacionada con las afecciones identificadas anteriormente.
En comparación con derivados de 2,4-diaminopiridina relacionados descritos en otra parte, los compuestos de la presente invención contienen una función éster de ácido hidroxámico en el anillo de 4-aminofenilo en la posición 2 y un aminopirazol en la posición 2 en el anillo de piridina. La función éster de ácido hidroxámico en el anillo de fenilo en comparación con la amida correspondiente aumenta la potencia frente a la FAK del orden de 2.5 veces, particularmente in vitro, y mejora la selectividad por FAK con respecto a otras enzimas. El pirazol reduce la reactividad en el citocromo P450. Por lo tanto, la combinación de la construcción de éster de ácido hidroxámico en el anillo de fenilo con un aminopirazol en posición 2 en el anillo de piridina proporciona compuestos con mayor seguridad y eficacia con respecto a otros inhibidores de FAK tales como los derivados de 2,4-diaminopiridina.
Los presentes compuestos pueden combinarse con o coadministrarse con otros agentes terapéuticos, particularmente agentes que pueden aumentar la actividad o el tiempo de disposición de los compuestos. Las terapias de combinación de acuerdo con la invención comprenden la administración de al menos un compuesto de la invención y el uso de al menos otro método de tratamiento. En una modalidad, las terapias de combinación de acuerdo con la invención comprenden la administración de al menos un compuesto de la Invención y terapia quirúrgica. En una modalidad, las terapias de combinación de acuerdo con la invención comprenden la administración de al menos un compuesto de la invención y radioterapia. En una modalidad, las terapias de combinación de acuerdo con la invención comprenden la administración de al menos un compuesto de la invención y al menos un agente de cuidados paliativos (por ejemplo, al menos un agente antiemético). En una modalidad, las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de al menos un compuesto de la invención y al menos otro agente quimioterapéutico. En una modalidad particular, la invención comprende la administración de al menos un compuesto de la invención y al menos un agente antineoplásico. En otra modalidad más, la invención comprende un régimen terapéutico donde los inhibidores de FAK de esta descripción no son por sí mismos activos o significativamente activos, pero cuando se combinan con otra terapia, que puede o no ser activa como una terapia autónoma, la combinación proporciona un resultado terapéutico útil.
Mediante la expresión "co-administración" y derivados de la misma como se usa en la presente memoria, se entiende la administración simultánea o cualquier forma de administración secuencial separada de un compuesto que inhibe la FAK, como se describe en la presente memoria, y un ingrediente o ingredientes activos adicionales, que se sabe que son útiles en el tratamiento de cánceres, incluyendo quimioterapia y tratamiento de radiación. La expresión ingrediente o ingredientes activos adicionales, como se usa en la presente memoria, incluye cualquier compuesto o agente terapéutico que se sabe que o que demuestra propiedades ventajosas cuando se administra a un paciente que necesita tratamiento para un cáncer. Preferiblemente, si la administración no es simultánea, los compuestos se administran con una estrecha proximidad en el tiempo entre sí. Además, no importa si los compuestos se administran en la misma forma de dosificación, por ejemplo, un compuesto puede administrarse por vía tópica y otro compuesto puede administrarse por vía oral.
Típicamente, cualquier agente antineoplásico que tenga actividad frente a un tumor susceptible que se trate puede co-administrarse en el tratamiento de cánceres especificados en la presente invención. Pueden encontrarse ejemplos de dichos agentes en Cáncer Principies and Practice of Oncology de V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6a edición (15 de febrero de 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Un especialista en la técnica sería capaz de discernir las combinaciones de agentes que serían útiles basándose en las características particulares de los fármacos y el cáncer implicado. Los agentes antineoplásicos típicos útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación, agentes anti-microtúbulos tales como diterpenoides y alcaloides de la vinca; complejos de coordinación de platino; agentes alquilantes tales como mostazas nitrogenadas, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureas y triacenos; agentes antibióticos tales como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas; inhibidores de la topoisomerasa II tales como epipodofilotoxinas; antimetabolitos tales como análogos de purina y pirimidina y compuestos anti-folato; inhibidores de la topoisomerasa I tales como camptotecinas; hormonas y análogos hormonales; inhibidores de la ruta de transducción de señales; inhibidores de la angiogénesis o de tirosina quinasa no asociada a receptores; agentes inmunoterapéuticos; agentes proapoptóticos e inhibidores de la señalización del ciclo celular.
Típicamente, cualquier agente quimioterapéutico que tenga actividad contra un neoplasma susceptible de tratarse puede utilizarse en combinación con los compuestos de la invención, siempre que el agente particular sea clínicamente compatible con la terapia que emplea un compuesto de la invención. Los agentes antineoplásicos típicos útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación: agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos antitumorales, agentes antimitóticos, inhibidores de la topoisomerasa I y II, hormonas y análogos hormonales; retinoides, inhibidores de la ruta de transducción de señales incluyendo inhibidores del crecimiento celular o de la función de factores de crecimiento, inhibidores de la angiogénesis e inhibidores de serina/treonina quinasa u otras quinasas; inhibidores de quinasa dependiente de ciclina; terapias antisentido y agentes inmunoterapéuticos incluyendo monoclonales, vacunas u otros agentes biológicos.
Los inhibidores de la ruta de transducción de señales son los inhibidores que bloquean o inhiben un proceso químico que provoca un cambio intracelular. Como se usa en la presente memoria, este cambio es la proliferación, diferenciación o supervivencia celular. Los inhibidores de la ruta de transducción de señales útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación, inhibidores de tirosina quinasas asociadas a receptores, tirosina quinasas no asociadas a receptores, bloqueantes del dominio SH2/SH3, serina/treonina quinasas, fosfatidil inositol-3-?? quinasas, señalización de mioinositol y oncogenes Ras. En las composiciones y métodos descritos anteriormente pueden emplearse inhibidores de la ruta de transducción de señales en combinación con los compuestos de la invención.
También pueden encontrar utilidad en la presente invención inhibidores de la angiogénesis que son inhibidores de quinasas asociadas a receptores. Anteriormente se han descrito inhibidores de la angiogénesis relacionados con VEGFR y TIE-2 en relación con los inhibidores de la transducción de señales (ambos son tirosina quinasas asociadas a receptores). Pueden usarse otros inhibidores en combinación con los compuestos de la invención. Por ejemplo, también pueden resultar útiles-en combinación con los compuestos de la invención anticuerpos anti-VEGF que no reconocen VEGFR (la tirosina quinasa asociada a receptores), pero se unen al ligando; inhibidores de molécula pequeña de integrina (alfav beta3) que inhiben la angiogénesis; endostatina y angiostatina (no-RTK). Un ejemplo de un anticuerpo contra VEGFR es bevacizumab (AVASTIN®).
Están en desarrollo varios inhibidores de receptores de factores de crecimiento e incluyen antagonistas de ligandos, anticuerpos, inhibidores de tirosina quinasa, oligonucleótidos antisentido y aptámeros. Cualquiera de estos inhibidores de receptores de factores de crecimiento puede emplearse en combinación con los compuestos de la invención en cualquiera de las composiciones y métodos/usos descritos en la presente memoria. El trastuzumab (Herceptin®) es un ejemplo de un anticuerpo anti-erbB2 inhibidor de la función de factores de crecimiento. Un ejemplo de un anticuerpo anti- erbB1 inhibidor de la función de factores de crecimiento es cetuximab (Erbitux™, C225). El bevacizumab (Avastin®) es un ejemplo de un anticuerpo monoclonal dirigido contra VEGFR. Los ejemplos de inhibidores de molécula pequeña de receptores del factor de crecimiento epidérmico incluyen, pero sin limitación, lapatinib (Tykerb™) y erlotinib (TARCEVA®). El mesilato de imatinib (GLEEVEC®) es un ejemplo de un inhibidor de PDGFR. Los ejemplos de inhibidores de VEGFR incluyen pazopanib, ZD6474, AZD2171 , PTK787, sunitinib y sorafenib. Son de interés particular el pazopanib y los compuestos de formula I y sus sales.
Los agentes anti-microtúbulos o anti-mitóticos son agentes con especificidad de fase activos contra los microtúbulos de células tumorales durante la fase M o la fase de mitosis del ciclo celular. Los ejemplos de agentes anti-microtúbulos incluyen, pero sin limitación, diterpenoides y alcaloides de la vinca.
Los diterpenoides, que proceden de fuentes naturales, son agentes anticancerosos con especificidad de fase que funcionan en las fases G2 M del ciclo celular. Se piensa que los diterpenoides estabilizan la subunidad de ß-tubulina de los microtúbulos por unión con esta proteína. Después parece inhibirse el desensamblaje de la proteína, deteniéndose la mitosis y siguiendo la muerte celular. Los ejemplos de diterpenoides incluyen, pero sin limitación, paclitaxel y su análogo docetaxel.
El paclitaxel, 4,10-diacetato-2-benzoato-13-éster de 5p,20-epoxi- 1 ,2a,4,7p,10p,13a-hexa-hidroxitax-1 1-en-9-ona con (2R, 3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina; es un producto de diterpeno natural aislado a partir del tejo del Pacífico Taxus brevifolia, y está disponible en el mercado como una solución inyectable conocida como TAXOL®. Es un miembro de la familia de terpenos conocida como taxanos. Se aisló por primera vez en 1971 por Wani et al. J. Am. Chem., Soc, 93: 2325. 1971 ), que caracterizaron su estructura por métodos químicos y cristalográficos de rayos X. Un mecanismo para su actividad se refiere a la capacidad del paclitaxel para unirse a la tubulina, inhibiendo de este modo el desarrollo de células cancerosas. Schiff et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 77: 1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277: 665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem., 256: 10435-10441 (1981 ). Para una revisión de la síntesis y actividad anticancerosa de algunos derivados de paclitaxel véase: D.G.I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, titulado "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235.
El paclitaxel se ha autorizado para uso clínico en el tratamiento del cáncer de ovario resistente a tratamiento en los Estados Unidos (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64: 583, 1991 ; McGuire et al., Ann. Intem, Med., 1 1 1 : 273, 1989) y para el tratamiento de cánceres de mama (Holmes et al., J. Nat. Cáncer Inst., 83: 1797, 1991). Es un posible candidato para el tratamiento de neoplasmas en la piel (Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) y carcinomas de cabeza y cuello (Forastire et. al., Sem. Oncol., 20: 56, 1990). El compuesto también muestra potencial para el tratamiento de la enfermedad renal poliquística (Woo et. AL, Nature, 368: 750, 1994), cáncer de pulmón y malaria. El tratamiento de pacientes con paclitaxel ocasiona supresión de la médula ósea (múltiples linajes celulares, Ignoff, R.J. et. al, Cáncer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) relacionada con la duración de la dosificación por encima de una concentración umbral (50 nM) (Kearns, CM et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p. 16-23, 1995).
El docetaxel, 13-éster de éster N-terc-butílico de (2R,3S)-N-carboxi-3-fenilisoserina con 4-acetato-2-benzoato de 5ß-20-ß????-1,2a,4,7p,10p,13a-hexahidroxitax-11-en-9-ona trihidrato, está disponible en el mercado como una solución inyectable conocida como TAXOTERE®. El docetaxel está indicado para el tratamiento de cánceres de mama. El docetaxel es un derivado semisintético del paclitaxel, véase anteriormente, preparado usando un precursor natural, 10-desacetil-bacatina III, extraído de la acícula del tejo europeo. La toxicidad limitante de la dosis del docetaxel es la neutropenia.
Los alcaloides de la vinca son agentes antineoplásicos con especificidad de fase derivados de la planta vincapervinca. Los alcaloides de la vinca actúan en la fase M (mitosis) del ciclo celular uniéndose específicamente a la tubulina. Por consiguiente, la molécula de tubulina unida no puede polimerizarse en microtúbulos. Se piensa que la mitosis se detiene en la metafase produciéndose posteriormente la muerte celular. Los ejemplos de alcaloides de la vinca incluyen, pero sin limitación, vinblastina, vincristina y vinorelbina.
La vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, está disponible en el mercado como VELBAN® como una solución inyectable. Aunque tiene una indicación posible como terapia de segunda línea de diversos tumores sólidos, está indicada principalmente en el tratamiento del cáncer testicular y diversos linfomas incluyendo la enfermedad de Hodgkin; y linfomas linfocíticos e histiocíticos. La mielosupresión es el efecto secundario limitante de la dosis de la vinblastina.
La vincristina, 22-oxo-sulfato de vincaleucoblastina, está disponible en el mercado como ONCOVIN® como una solución inyectable. La vincristina está indicada para el tratamiento de leucemias agudas y también ha encontrado utilidad en regímenes de tratamiento para linfomas malignos de Hodgkin y no Hodgkin. Los efectos secundarios más comunes de la vincristina son alopecia y efectos neurológicos y en menor grado se producen efectos de mielosupresión y mucositis gastrointestinal.
La vinorelbina, 3',4'-dideshidro-4'-desoxi-C'norvincaleucoblastina [R-(R*,R*)-2,3-dihidroxibutanodioato (1 :2) (sal)], disponible en el mercado como una solución inyectable de tartrato de vinorelbina (NAVELBINE®), es un alcaloide de la vinca semisintético. La vinorelbina está indicada como un agente único o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos tales como cisplatino en el tratamiento de diversos tumores sólidos, particularmente cáncer pulmonar no microcíticos, de mama avanzado y de próstata que no responde a tratamiento con hormonas. La mielosupresión es el efecto secundario limitante de la dosis más común de la vinorelbina.
Los complejos de coordinación de platino son agentes anticancerosos sin especificidad de fase que interaccionan con el ADN. Los complejos de platino entran en las células tumorales, experimentan acuación y forman entrecruzamientos intra- e intercatenarios con el ADN causando efectos biológicos adversos en el tumor. Los ejemplos de complejos de coordinación de platino incluyen, pero sin limitación, cisplatino y carboplatino.
El cisplatino, cis-diaminodicloroplatino, está disponible en el mercado como PLATINOL® como una solución inyectable. El cisplatino está indicado principalmente en el tratamiento de cáncer testicular y ovárico metastásico y cáncer de vejiga avanzado. Los efectos secundarios limitantes de la dosis principales del cisplatino son nefrotoxicidad, que puede controlarse mediante hidratación y diuresis, y ototoxicidad.
El carboplatino, diamino [1 ,1-ciclobutano-dicarboxilato(2-)-O,0'] de platino está disponible en el mercado como PARAPLATIN® como una solución inyectable. El carboplatino está indicado principalmente en el tratamiento de primera y segunda línea del carcinoma de ovario avanzado. La supresión de la médula ósea es la toxicidad limitante de la dosis del carboplatino.
Los agentes alquilantes son agentes anticancerosos sin especificidad de fase y electrófilos fuertes. Típicamente, los agentes alquilantes forman enlaces covalentes, por alquilación, con el ADN a través de restos nucleófilos de la molécula de ADN tales como grupos fosfato, amino, sulfhidrilo, hidroxilo, carboxilo e imidazol. Dicha alquilación altera la función del ácido nucleico ocasionando la muerte celular. Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen, pero sin limitación, mostazas nitrogenadas tales como ciclofosfamida, melfalán y clorambucilo; alquil sulfonatos tales como busulfán; nitrosoureas tales como carmustina; y triacenos tales como dacarbazina.
La ciclofosfamida, 2-óxido de 2-[bis(2-cloroetil)amino]tetrahidro- 2H-1 ,3,2-oxazafosforina monohidrato está disponible en el mercado como una solución inyectable o comprimidos conocidos como CYTOXAN®. La ciclofosfamida está indicada como un agente único o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de linfomas malignos, mieloma múltiple y leucemias. Los efectos secundarios limitantes de la dosis más comunes de la ciclofosfamida son alopecia, náuseas, vómitos y leucopenia.
El melfalán, 4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina, está disponible en el mercado como una solución inyectable o comprimidos conocidos como ALKERAN®. El melfalán está indicado para el tratamiento paliativo del mieloma múltiple y el carcinoma epitelial no resecable. La supresión de la médula ósea es el efecto secundario limitante de la dosis más común del melfalán.
El clorambucilo, ácido 4-[bis(2-cloroetil)amino]bencenobutanoico, está disponible en el mercado como comprimidos LEUKERAN®. El clorambucilo está indicado para el tratamiento paliativo de leucemia linfática crónica y linfomas malignos tales como linfosarcoma, linfoma folicular gigante y enfermedad de Hodgkin. La supresión de la médula ósea es el efecto secundario limitante de la dosis más común del clorambucilo.
El busulfán, dimetanosulfonato de 1 ,4-butanodiol, está disponible en el mercado como comprimidos MYLERAN®. El busulfán está indicado para el tratamiento paliativo de la leucemia mielógena crónica. La supresión de la médula ósea es el efecto secundario limitante de la dosis más común del busulfán.
La carmustina, 1 ,3-[bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea, está disponible en el mercado como viales individuales de material liofilizado como BiCNU®. La carmustina está indicada para el tratamiento paliativo como agente único o en combinación con otros agentes para tumores cerebrales, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin y linfomas no-Hodgkin. La mielosupresión retardada es el efecto secundario limitante de la dosis más común de la carmustina.
La dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-carboxamida, está disponible en el mercado como viales individuales de material conocido como DTIC-Dome®. La dacarbazina está indicada para el tratamiento del melanoma maligno metastásico, y en combinación con otros agentes para el tratamiento de segunda línea de la enfermedad de Hodgkin. Los efectos secundarios limitantes de la dosis más comunes de la dacarbazina son náuseas, vómitos y anorexia.
Los antibióticos antineoplásicos son agentes sin especificidad de fase que se unen o se intercalan con el ADN. Típicamente, dicha acción produce complejos de ADN estables o una rotura de la cadena que altera la función normal de los ácidos nucleicos conduciendo a la muerte celular. Los ejemplos de agentes antineoplásicos antibióticos incluyen, pero sin limitación, actinomicinas tales como dactinomicina, antraciclinas tales como daunorubicina y doxorubicina; y bleomicinas.
La dactinomicina, también conocida como actinomicina D, está disponible en el mercado en forma inyectable como COS EGEN®. La dactinomicina está indicada para el tratamiento del tumor de Wilm y el rabdomiosarcoma. Los efectos secundarios limitantes de la dosis más comunes de la dactinomicina son náuseas, vómitos y anorexia.
La daunorubicina, hidrocloruro de (8S-cis)-8-acetil-[(3-amino-2,3,6-tridesox¡-a-L-l¡xo-hexopiranos¡l)oxi]-7,8,^ 1-metoxi-5,12-naftacenodiona, está disponible en el mercado como una forma inyectable liposomal conocida como DAUNOXOME® o como un inyectable conocido como CERUBIDINE®. La daunorubicina está indicada para la inducción de remisión en el tratamiento de leucemia no linfocítica aguda y sarcoma de Kaposi asociado con VIH avanzado. La mielosupresión es el efecto secundario limitante de la dosis más común de la daunorubicina.
La doxorubicina, hidrocloruro de (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-glicoloil, 7,8,9, 10-tetrahidro-6,8, 1 -trihidroxi-l-metoxi-5,12 naftacenodiona, está disponible en el mercado como una forma inyectable conocida como RUBEX® o ADRIAMYCIN RDF®. La doxorubicina está indicada principalmente para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda y de la leucemia mieloblástica aguda, pero también es un componente útil en el tratamiento de algunos tumores sólidos y linfomas. La mielosupresión es el efecto secundario limitante de la dosis más común de la doxorubicina.
La bleomicina, una mezcla de antibióticos glicopeptídicos citotóxicos aislados a partir de una cepa de Streptomyces verticillus, está disponible en el mercado como BLENOXANE®. La bleomicina está indicada como un tratamiento paliativo, como un agente único o en combinación con otros agentes, del carcinoma de células escamosas, linfomas y carcinomas testiculares. Los efectos secundarios limitantes de la dosis más comunes de la bleomicina son toxicidades pulmonares y cutáneas.
Los inhibidores de la topoisomerasa II incluyen, pero sin limitación, epipodofilotoxinas.
Las epipodofilotoxinas son agentes antineoplásicos con especificidad de fase derivados de la mandrágora. Las epipodofilotoxinas afectan típicamente a células en las fases S y G2 del ciclo celular por formación de un complejo ternario con la topoisomerasa II y el ADN causando roturas de la cadena de ADN. Las roturas de la cadena se acumulan y se produce la muerte celular. Los ejemplos de epipodofilotoxinas incluyen, pero sin limitación, etopósido y tenipósido.
El etopósido, 9[4,6-0-(R)-etiliden- -D-glucopiranósido de 4'-desmetil-epipodofilotoxina, está disponible en el mercado como una solución inyectable o cápsulas con el nombre VePESID® y se conoce comúnmente como VP-16. El etopósido está indicado como agente único o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de cáncer testicular y pulmonar no microcítico. La mielosupresión es el efecto secundario más común del etopósido. La incidencia de leucopenia tiende a ser más grave que la trombocitopenia.
El tenipósido, 9[4,6-0-(R)-teniliden-p-D-glucopiranósido] de 4'-desmetil-epipodofilotoxina, está disponible en el mercado como una solución inyectable con el nombre VUMON® y se conoce comúnmente como VM-26. El tenipósido está indicado como agente único o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de la leucemia aguda en niños. La mielosupresión es el efecto secundario limitante de la dosis más común del tenipósido. El tenipósido puede inducir tanto leucopenia como trombocitopenia.
Los agentes neoplásicos antimetabolito son agentes antineoplásicos con especificidad de fase que actúan en la fase S (síntesis de ADN) del ciclo celular inhibiendo la síntesis de ADN o inhibiendo la síntesis de bases de purina o pirimidina y limitando de esta manera la síntesis de ADN. Por consiguiente, la fase S no avanza y se produce la muerte celular. Los ejemplos de agentes antineoplásicos antimetabolito incluyen, pero sin limitación, fluorouracilo, metotrexato, citarabina, mecaptopurina, tioguanina y gemcitabina.
El 5-fluorouracilo, 5-fluoro-2-(1H,3H)pirimidinadiona, está disponible en el mercado como fluorouracilo. La administración de 5-fluorouracilo conduce a la inhibición de la síntesis de timidilato y también se incorpora tanto en el ARN como en el ADN. El resultado típicamente es la muerte celular. El 5-fluorouracilo está indicado como agente único o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de carcinomas de mama, colon, recto, estómago y páncreas. Los efectos secundarios limitantes de la dosis de 5-fluorouracilo son mielosupresión y mucositis. Otros análogos de fluoropirimidina incluyen 5-fluorodesoxiuridina (floxuridina) y monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina.
La citarabina, 4-amino-1- -D-arabinofuranosil-2(1 H)-pirimidinona, está disponible en el mercado como CYTOSAR-U® y se conoce comúnmente como Ara-C. Se piensa que la citarabina presenta especificidad de fase celular en la fase S inhibiendo la elongación de cadena de ADN por incorporación terminal de citarabina en la cadena de ADN en crecimiento. La citarabina está indicada como agente único o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de la leucemia aguda. Otros análogos de citidina incluyen 5-azacitidina y 2',2'-difluorodesoxicitidina (gemcitabina). La citarabina induce leucopenia, trombocitopenia y mucositis.
La mercaptopurina, 1 ,7-dihidro-6H-purina-6-tiona monohidrato, está disponible en el mercado como PURINETHOL®. La mercaptopurina presenta especificidad de fase celular en la fase S inhibiendo la síntesis de ADN mediante un mecanismo aún no especificado. La mercaptopurina está indicada como agente único o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de la leucemia aguda. La mielosupresión y la mucositis gastrointestinal son los efectos secundarios esperados de la mercaptopurina a altas dosis. Un análogo de mercaptopurina útil es la azatioprina.
La tioguanina, 2-amino-1 ,7-dihidro-6H-purina-6-tiona, está disponible en el mercado como TABLOID®. La tioguanina presenta especificidad de fase celular en la fase S inhibiendo la síntesis de ADN mediante un mecanismo aún no especificado. La tioguanina está indicada como agente único o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de la leucemia aguda. El efecto secundario limitante de la dosis más común de la administración de tioguanina es mielosupresión, incluyendo leucopenia, trombocitopenia y anemia. Sin embargo, se producen efectos secundarios gastrointestinales y pueden ser limitantes de la dosis. Otros análogos de purina incluyen pentostatina, eritrohidroxinoniladenina, fosfato de fludarabina y cladribina.
La gemcitabina, monohidrocloruro de 2'-desoxi-2',2'-difluorocitidina (isómero ß) está disponible en el mercado como GEMZAR®. La gemcitabina presenta especificidad de fase celular en la fase S y bloqueo del avance de las células a través del límite G1/S. La gemcitabina está indicada en combinación con cisplatino en el tratamiento de cáncer pulmonar no microcítico localmente avanzado y en solitario en el tratamiento de cáncer pancreático localmente avanzado. El efecto secundario limitante de la dosis más común de la administración de gemcitabina es mielosupresión, incluyendo leucopenia, trombocitopenia y anemia.
El metotrexato, ácido N-[4[[(2,4-diamino-6- pteridin¡l)metil]met¡lam¡no] benzoil]-L-glutámico está disponible en el mercado como metotrexato sódico. El metotrexato presenta efectos de fase celular específicamente en la fase S inhibiendo la síntesis, reparación y/o replicación del ADN por medio de la inhibición de la ácido dihidrofólico reductasa que es necesaria para la síntesis de nucleótidos de purina y timidilato. El metotrexato está indicado como agente único o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de coriocarcinoma, leucemia meníngea, linfoma no-Hodgkin y carcinomas de mama, cabeza, cuello, ovario y vejiga. Los efectos secundarios esperados de la administración de metotrexato son mielosupresión (leucopenia, trombocitopenia y anemia) y mucositis.
Las camptotecinas, incluyendo camptotecina y derivados de camptotecina, están disponibles o en desarrollo como inhibidores de la topoisomerasa I. Se cree que la actividad citotóxica de las camptotecinas está relacionada con su actividad inhibidora de la topoisomerasa I. Los ejemplos de camptotecinas incluyen, pero sin limitación, irinotecán, topotecán y las diversas formas ópticas de 7-(4-metilpiperazino-metilen)-10,11-etilendioxi-20-camptotecina descritas a continuación.
El irinotecán HCI, hidrocloruro de (4S)-4,11-dietil-4-hidrox¡-9-[(4)-piperidinopiperidino)carbonilox¡]-1 H-pirano [3',4',6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona, está disponible en el mercado como una solución inyectable CAMPTOSAR®.
El irinotecán es un derivado de camptotecina que se une, junto con su metabolito activo SN-38, al complejo de topoisomerasa I - ADN. Se piensa que la citotoxicidad se produce como resultado de roturas irreparables de la doble cadena causadas por la interacción de la topoisomerasa I: ADN: irinotecán o complejo ternario SN-38 con enzimas de la replicación. El irinotecán está indicado para el tratamiento del cáncer metastásico de colon o de recto. Los efectos secundarios limitantes de la dosis del irinotecán HCI son mielosupresión, incluyendo neutropenia, y efectos Gl incluyendo diarrea.
El topotecán HCI, monohidrocloruro de (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1 H-pirano[3\4\6\7']indolizino[1 ,2-b]quinolina-3,14-(4H,12H)-diona está disponible en el mercado como la solución inyectable HYCAMTIN®. El topotecán es un derivado de la camptotecina que se une al complejo de topoisomerasa I - ADN y evita la religación de roturas de cadenas sencillas producida por la topoisomerasa I en respuesta a la tensión de torsión de la molécula de ADN. El topotecán está indicado para el tratamiento de segunda línea del carcinoma metastásico del cáncer de ovario y pulmonar microcítico. El efecto secundario limitante de la dosis del topotecán HCI es mielosupresión, principalmente neutropenia.
Los siguientes esquemas ilustran cómo pueden prepararse compuestos de la presente invención. Los disolventes y condiciones de reacción específicas indicadas también son ilustrativas y no pretenden ser limitantes.
ESQUEMAS Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por los métodos que se indican a continuación en el Esquema 1. Los compuestos de fórmula (II) y (III) están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse usando técnicas convencionales en la técnica. El grupo L para el compuesto (III) representa un grupo saliente tal como F o Cl. Los compuestos de fórmula (II) y (III) pueden hacerse reaccionar a la temperatura de reflujo o en condiciones de microondas para producir el intermedio (IV). La reacción de adición se realiza típicamente usando disolventes próticos polares tales como n-butanol o iso-propanol. Como alternativa, pueden usarse condiciones de reacción de acoplamiento catalizada con un metal. Cuando el compuesto (II) incluye un grupo funcional que necesita protección, por ejemplo, un grupo hidroxilo o amino, ventajosamente se usa un grupo protector apropiado. Los compuestos de fórmula (IV) pueden hacerse reaccionar después con un aminopirazol (V), que está disponible en el mercado o que puede sintetizarse usando técnicas convencionales en la técnica, para producir un compuesto de fórmula (I). La reacción se realiza típicamente en presencia de un catalizador de metal, tal como una sal de paladio, junto con un ligando de fosfina apropiado. Como alternativa, la reacción puede realizarse con una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido clorhídrico o trifluoroacético y en un disolvente adecuado tal como agua, 1 ,4-dioxano o iso-propanol o una combinación de los mimos; la reacción se realiza ventajosamente a una temperatura elevada, por ejemplo, en condiciones de calentamiento a reflujo, o usando un aparato de microondas. El catalizador ácido está presente típicamente en una cantidad de 10-30% en moles con respecto al compuesto de fórmula (I).
ESQUEMA 1 Los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse convenientemente por los métodos indicados en el Esquema 1 , pero partiendo con una antranilamida (VI) apropiada, como se indica en el Esquema 2.
ESQUEMA 2 El compuesto (VI) puede contener sustituyentes adicionales. Por ejemplo, como se muestra en el Esquema 3, la benzoxazina (IX), que está disponible en el mercado o se sintetiza usando técnicas convencionales en la técnica, puede someterse a apertura del anillo con una amina para formar la benzamida (X), que después puede experimentar una adición con el compuesto (III) para producir el compuesto de fórmula (XI).
ESQUEMA 3 Un compuesto de fórmula (XII) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (XIII). Esta reacción puede realizarse como se ha descrito en el Esquema 1. Después, los compuestos de fórmula (XII) pueden hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (XIV) para dar compuestos de fórmula (I). La reacción puede realizarse en un disolvente inerte, en presencia de un catalizador de metal y un ligando apropiado.
ESQUEMA 4 Algunos compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse como se indica en el Esquema 5. El grupo amino del compuesto de fórmula (XV) puede hacerse reaccionar primero con diceteno seguido de acilación y tratamiento con una hidrazina. Después, el compuesto de fórmula (XVI) puede obtenerse por tratamiento con ácido y después hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (II) para dar un compuesto de fórmula (I). Esta última reacción puede realizarse como se describe en el Esquema 1.
ESQUEMA 5 Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse por condensación de una hidrazina sustituida (XVIII) con la ciano-cetona apropiada (XVII), por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos de Honma, T. et al. J. Med. Chem. 2002, Vol. 44 (26), 4628-4640 o Adachi, I. et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1987, 35(8), 3235-52 como se muestra en el Esquema 6.
ESQUEMA 6 ESQUEMA 7 Un compuesto de fórmula (XXI) también puede prepararse como se muestra en el Esquema 7. El nitrilo de fórmula (XIV) puede hidrolizarse para dar un ácido carboxílico de fórmula (XX) y después acoplarse con una amina para dar compuestos de fórmula (XXI).
(XX) (xx i) Parte experimental Ensayo bioquímico de la actividad de la FAK Ensayo 1 : Se adquirió FAK marcada con GST (marcada con glutatión S-transferasa) en Invitrogen (PV3832) (www.invitrogen.com). La actividad de FAK se midió por control de la fosforilación de un sustrato peptídico (Ac-RRRRRRSETDDYAEIID-Nh ; (SEC ID N° 1), es decir, Ac-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Ser-Glu-Thr-Asp-Asp-Tyr-Ala-Glu-lle-lle-Asp-NH2) en presencia de un ATP radiomarcado. Para medir los inhibidores de FAK, se prepararon primero compuestos como una solución madre 10 x en DMSO al 10%. Se añadió una pequeña porción de cada solución (4 µ?) a una placa de 96 pocilios (Corning, 3884). Se preparó una solución de GST-FAK 6 nM en tampón de reacción 1.1x que contenía HEPES 44 mM, pH = 7.2, MgCI2 11 mM, MnCI2 2.2 mM, DTT 1.1 mM y Tween-20 al 0.011%. Después, se preincubaron 20 µ? de la solución de GST-FAK 6 nM con los compuestos durante 30 min a temperatura ambiente. La reacción se inició por adición de 16 µ? de sustratos (péptido 62.5 µ?, ATP 5 µ? y 33?-?-??? a -0.02 mCi/ml) preparados en el tampón de reacción anterior. Se dejó que la reacción continuara durante 90 min antes de interrumpirse con 40 µ? de H3P04 al 1%. Una porción de la mezcla de reacción (60 µ?) se transfirió a una placa con filtro de fosfo-celulosa (Millipore; www.millipore.com, MAPHNOB50) y se incubó durante 20 minutos. La placa se filtró, se lavó tres veces usando 150 µ? de H3P04 al 0.5% y se secó a 50°C durante 30 min. Después de la adición de 60 µ? de Microscint-20 a la placa, se midió la radiactividad usado un TopCount (PerkinElmer, www.PerkinElmer.com).
Ensayo 2: Se preparó Flag-His-TEV-FAK1 en el laboratorio. Se expresó FAK humana de longitud completa usando baculovirus en células Sf9 con marcadores FLAG-6xHis N-terminales seguido de un sitio de escisión TEV (FLAG-6xHis-TEV-huFAK). La actividad de FAK se midió monitorizando la fosforilación del sustrato LANCE Ultra NH2-(ULight)-CSETDDYAEIID-COOH (SEC ID N°: 2) (C = cisteína, S = serina, E = ácido glutámico, T = treonina, D = ácido aspártico, Y = tirosina, A = alanina, I = isoleucina) (adquirido en Perkin Elmer Life Sciences). Para medir inhibidores de FAK, se prepararon primero compuestos como una solución madre 100X en DMSO al 100%. Una pequeña porción de cada solución de compuesto (50 ni) se añadió a una placa de microtitulación de volumen reducido de 384 pocilios negros (Greiner 784076). Se preparó una solución de Flag-His-TEV-FAK1 1.2 nM en tampón de reacción 1X que contenía Tris/Tris-HCI 40 mM, MgCI2 10 mM, CHAPS 1 mM a un pH de 7.5, con DTT 1 mM añadido. Se añadieron 2.5 µ? de la solución de Flag-FAK 1.2 nM a las placas y se preincubaron con los compuestos durante 30 min a temperatura ambiente. Después se añadieron 2.5 µ? de solución de sustrato (0.1 µ? de sustrato específico P2 FAK-tide (Lance Ultra NH2-(Uüght)-CSETDDYAEIID-COOH (SEC ID N°: 2) de Perkin Elmer), ATP 10 µ? y el tampón de reacción 1x descrito anteriormente) a la placa para iniciar la reacción. Después de incubar durante 120 minutos a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió por la adición de 5 µ? de EDTA 20 mM y anticuerpos Eu-anti-pTyr 5 nM en tampón de detección LANCE 1X. Después de una incubación de 30 minutos a temperatura ambiente, la placa se leyó en un Perkin Elmer Viewlux con un filtro de excitación a 320-340 nm y se midió la emisión a 615 nm y 665 nm. La proporción de 665 nm/615 nm se usa para la normalización de los datos.
El siguiente Cuadro A proporciona datos específicos para compuestos de los ejemplos presentados a continuación procesados en uno o los dos ensayos anteriores: Estos datos se generaron en al menos un proceso en el ensayo indicado; los procesos de ensayo repetidos pueden haber proporcionado o pueden dar lecturas que varían en cierto grado de estos datos.
CUADRO A Ejemplo N° Ensayo 1 FAK TRF PXC50 Ensayo 2 FAK H 31284A TRF PXC50 1 8.7 7.8 2 8.8 8 3 9.2 8.3 4 9 8.2 5 9 8.1 6 8.9 8.3 7 9.1 8 8 9.2 8.3 9 9 8.2 10 9.1 8 11 8.7 8.2 12 8.6 8.3 13 9.3 8.7 14 8.6 7.7 15 8.6 7.7 16 8.9 7.7 17 8.9 7.4 8 8.3 7.2 8 7.4 8.5 7.2 7.5 6.6 7.1 6.7 8.2 7.2 8.6 7.5 9.4 8.4 8.7 8.1 9.4 8.6 9.3 8.7 9.4 8.8 8.4 9.4 9 9.4 9.3 9.4 8.8 8.4 7.7 6.6 6 9.4 8.3 8.9 8.6 9.4 8.7 7.9 7.3 8.3 7.6 8.2 7.2 8 7.2 7.9 8.6 7.2 7.9 7.7 8.2 7.4 7.5 8 7.8 7.3 9.2 8.3 7.9 7.6 7.3 7.1 7.8 8.7 7.5 7.2 8.3 8.6 8.2 8.2 8.6 8.9 EJEMPLOS QUÍMICOS Los siguientes ejemplos químicos tienen propósitos ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. Los compuestos se nombraron usando el programa informático ACD Ñame (Advanced Chemistry Development, www.acdlabs.com). Todos los compuestos tienen un valor de pCIso mayor que 6.5 para el ensayo bioquímico descrito anteriormente.
Se hizo funcionar un espectrómetro de masas de cuadrupolo único PE Sciex API 150 (PE Sciex, Thornhíll, Ontario, Canadá) usando ionización por electronebulización en el modo de detección de iones positivos. El gas de nebulización se generó a partir de un generador de aire cero (Balston Inc., Haverhill, MA; www.parker.com) y se suministró a 448.16 kPa (65 psi) y el gas protector era nitrógeno de alta pureza suministrado desde un recipiente de nitrógeno líquido Dewar a 344.74 kPa (50 psi). El voltaje aplicado a la aguja de electronebulización fue de 4.8 kV. el orificio se ajustó a 25 V y el espectrómetro de masas se examinó a una velocidad de 0.5 exploraciones/seg usando una masa de etapa de 0.2 amu y recolección de datos de perfil.
Método A, LCMS. Se introducen muestras en el espectrómetro de masas usando un automuestreador CTC PAL (LEAP Technologies, Carrboro, NC) equipado con una jeringa hamilton de 10 µ? que realizó la inyección en una válvula de inyección Valco de 10 puertos. La bomba de HPLC era una Shimadzu LC-10ADvp (Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, D) accionada a 0.3 ml/min y con un gradiente lineal de 4.5% de A a 90% de B en 3.2 min con un mantenimiento de 0.4 min. La fase móvil se componía de 100% de (H20 con TFA al 0.02%) en el recipiente A y 100% de (CH3CN con TFA al 0.018%) en el recipiente B. La fase estacionaria es Aquasil (C18) y las dimensiones de la columna son 1 mm x 40 mm. La detección se realizó por UV a 214 nm, dispersión de luz evaporativa (ELSD) y MS.
Método B, LCMS. Como alternativa, se usó un sistema de HPLC analítica Agilent 1100 con una LC/MS y se accionó a 1 ml/min con un gradiente lineal de 5% de A a 100% de B en 2.2 min con un mantenimiento de 0.4 min. La fase móvil se componía de 100% de (H20 con TFA al 0.02%) en el recipiente A y 100% de (CH3CN con TFA al 0.018%) en el recipiente B. La fase estacionaria fue Zobax (C8) con un tamaño de partículas de 3.5 µ?? y las dimensiones de la columna fueron 2.1 mm x 50 mm. La detección se realizó por UV a 214 nm, dispersión de luz evaporativa (ELSD) y MS.
Método B, LCMS. Como alternativa, se usó un MDSSCIEX API 2000 equipado con una columna capilar de (50 x 4.6 mm, 5 µ??). El análisis por HPLC se realizó en un sistema de UPLC Agilent-1200 series equipado con una columna Zorbax SB-C18 (50 x 4.6 mm, 1.8 µ?t?) eluyendo con CH3CN:tampón acetato de amonio. Las reacciones se realizaron en el microondas (CEM, Discover).
Los espectros de 1H RMN (en lo sucesivo "RMN") se registraron a 400 MHz usando un instrumento Bruker AVANCE 400 MHz, usando un administrador ACD Spect ver. 10 para el reprocesamiento. Las multiplicidades indicadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, etc y a indica una señal ancha.
HPLC analítica: Los productos se analizaron por un sistema de Cromatografía Analítica Agilent 1100, con una columna Zorbax XDB-C18 de 4.5 x 75 mm (3.5 µ??) a 2 ml/min con un gradiente de 4 min de CH3CN al 5% (ácido fórmico al 0.1%) a CH3CN al 95% (ácido fórmico al 0.1%) en H20 (ácido fórmico al 0.1%) y un mantenimiento de 1 min.
HPLC preparativa: Los productos se purificaron usando un sistema de cromatografía preparativa Gilson con una columna YMC CombiPrep ODS-A de 75 x 30 mm de D.l. (5 µ??) (www.aguas.com) a 50 ml/min con un gradiente de 10 min de CH3CN al 5% (ácido fórmico al 0.1%) a CH3CN al 95% (ácido fórmico al 0.1%) en H20 (ácido fórmico al 0.1%) y un mantenimiento de 2 min; como alternativa, los productos se purificaron usando un sistema de Cromatografía Preparativa Agilent 1100, con una columna Gemini C18 de 100 x 30 mm (5 µ??) a 60 ml/min con un gradiente de 10 min de CH3CN al 5% (ácido fórmico al 0.1 %) a CH3CN al 95% (ácido fórmico al 0.1%) en H20 (ácido fórmico al 0.1%) y un mantenimiento de 2 min.
La cromatografía preparativa de fase normal se realizó usando un Sistema Analogix IntelliFlash 280 con columnas SuperFlash Sepra Si 50. Como alternativa, la HPLC de fase inversa se realizó en Agilent usando una columna Zorbax SB - C18 (21.2 x 250 mm, 7 mm) eluyendo con CH3CN:tampón acetato de amonio (10 µ?) a pH 6.8.
EJEMPLOS EJEMPL0 1 1a) 2-r(2,5-Dicloro-4-piridinil)amino1- /-metilbenzamida Un tubo de 150 mi cerrado herméticamente se cargó con 2.5-dicloro-4-yodopiridina (3.5 g, 12.78 mmol), 2-amino-N-metilbezamida (1.919 g, 12.78 mmol) y fosfato tripotásico (8.14 g, 38.3 mmol) en 1 ,4-dioxano (100 mi). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. Se añadieron bis(2-difenilfosfinofenil)éter (DPEPhos, 0.688 g, 1.278 mmol) y Pd(OAc)2 (0.115 g, 0.511 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 120°C durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, que se lavó con dioxano. El disolvente se evaporó a sequedad y el sólido se lavó con EtOH (10 mi x 3) para dar 2.14 g (56%) de producto en forma de un sólido de color blanquecino. 1b) 2-f5-Cloro-2-(2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-il-amino)-piridin-4-il-amino1-A/-metil-benzamida Un tubo de 50 mi cerrado herméticamente se cargó con Pd(OAc)2 (18 mg, 0.08 mmol) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (BINAP, 50 mg, 0.08 mmol) en 1,4-dioxano (10 mi). La mezcla se desgasificó usando burbujeo de nitrógeno durante 40 min y se calentó a 50°C durante 1 h. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después de lo cual se añadieron 2-[(2,5-dicloro-4-piridin¡l)amino]-/V-metil-benzamida (300 mg, 1.01 mmol), 2-metil-5-fenil-2/-/-pirazol-3-il-amina (704 mg, 4.06 mmol) y carbonato de cesio (960 mg, 2.96 mmol) en una atmósfera inerte. El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 120°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con 99:1 de diclorometano-metanol (DCM-MeOH) seguido de purificación por TLC preparativa para producir el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanquecino (25 mg, 5%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 2.76 (d, 3H, J = 4.52 Hz), 3.68 (s, 3H), 6.69 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.07-7.14 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1 H), 7.36- 7.42 (m, 2H), 7.46-7.53 (m, 1 H), 7.63 (d, 1 H, J = 8.08 Hz), 7.69 (d, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.75 (d, 2 H, J = 7.16 Hz), 8.04 (s, 1 H), 8.69 (s a, 1 H), 8.81 (s, 1H), 10.13 (s. 1 H).
LC-MS calculado para C23H2iCIN60 (M + H) 433.15, encontrado 433.3. Pureza de HPLC de 96% en ? = 200 nm y de 99% en ? = 260 nm.
EJEMPLO 2 2-((5-Cloro-2-r(1-metil-1H-pirazol-5-il)amino1-4-piridinil>amino)-N- metilbenzamida Una mezcla de 2-[(2,5-d¡cloro- -pir¡dinil)am¡no)-N-metilbenzamida (100 mg, 0.338 mmol), 5-amino-1-metil-1 H-pirazol (65.6 mg, 0.675 mmol), Cs2C03 (220 mg, 0.675 mmol), tris(dibencilidenoacetona)d¡paladio (0) (Pd2(dba)3, 61.8 mg, 0.068 mmol) y 4,5-bis(d¡fenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos, 48.8 mg, 0.084 mmol) se calentó a 150°C en un horno de microondas durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró, el producto en bruto resultante se purificó por HPLC de fase inversa y el producto se trató con HCI 2 N para dar 34 mg de producto en forma de una sal HCI (24%).
LCMS (ES) m/z = 357.1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) d ppm 8.01 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 1 H), 7.62-7.61 (m, 2H), 7.55 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.42-7.39 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.33 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3H), 2.91 (s, 3H).
EJEMPLO 3 2-({5-Cloro-2-f(1-etil-1H-pirazol-5-il)amino1-4-piridinil>amino)-N- metilbenzamida El compuesto del título se preparó sustancialmente como se ha descrito en el Ejemplo 2 con la excepción de que se usó 5-amino-1 -etil-1 H-pirazol en lugar de 5-amino-1-met¡l-1 H-p¡razol.
LCMS (ES) m/z = 371.1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8.06 (m, 1 H), 7.77-7.61 (m, 4H), 7.44-7.40 (m, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.17-4.10 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.40 (tr, J = 7.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 4 2-r(5-Cloro-2- r3-metil-1-(1-metiletin-1H-pirazol-5-inamino)-4- piridinil)amino1-N-metilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usó 5-amino-1-isopropipropilpropil-1 H-pirazol en lugar de 5-amino-1-metil-1 H-pirazol.
LCMS (ES) m/z = 399.2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) d ppm 8.06 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.29 (s, 1H), 4.70-4.55 (m, 1 H), 2.91 (s, 3H), 2.34 (s, 1H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
EJEMPLO 5 2-((5-Cloro-2-r(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)amino1-4-piridinil)amino -N- metilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usó 5-amino-1-met¡l-3-met¡l-1 H-pirazol en lugar de 5-amino-1-metil-1H-pirazol.
LCMS (ES) m/z = 371.1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, metanol-cW) d ppm 8.12 (s, 1H), 7.78-7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 6.67 (s, 1 H), 6.38 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
EJEMPLO 6 2-((5-Cloro-2-r(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)amino1-4- piridinil>amino)-N-metilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usó 5-amino-3-ciclopropil-1-metil-1 H-p¡razol en lugar de 5-amino-1-metil-1 H-pirazol.
LCMS (ES) m/z = 397.1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) d ppm 8.06 (s, 1 H), 7.78-7.76 (m, 1 H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 3.71 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.97-1.90 (m, 1 H), 1.04-1.00 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H).
EJEMPLO 7 2-(f5-Cloro-2-r(1.3-dimetil-1H-p¡razol-5-il)amino -piridinil>amino)-5- fluoro-N-metilbenzamida 7a) 2-Amino-5-fluoro-A/-metilbenzamida Se disolvió 6-fluoro-2H-3,1-benzoxazina-2,4( H)-diona (200 mg, 1.104 mmol) en tetrahidrofurano seco (THF) (10 mi), momento en el que se añadió metil amina (3.31 mi, 6.63 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre sílice (Biotage, EtOAc al 40%/hexano) para producir el compuesto del título (120 mg, 65%) en forma de un sólido de color blanco.
LC-MS (ES) m/z = 169.1 (M+Hf 7b) 2-({5-Cloro-2-[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)aminoH-piridinil)amino)-5-fluoro-N-metilbenzamida El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco haciendo reaccionar primero 2-amino-5-fluoro-A/-metilbenzamida con 2,5-d¡cloro-4-yodopiridina para formar 2-[(2,5-dicloro-4-pirid¡nil)amino]-5-fluoro-N-metilbenzamida sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del Intermedio 1 y después haciendo reaccionar este intermedio con 1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-amina sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2.
LC-MS (ES) m/z = 389.1 (M+H)+, 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 8.01 (s, 1H), 7.60 (m, H), 7.51 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.18 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) EJEMPLO 8 2-((5-Cloro-2-r(1,3-d¡metil-1H-pirazol-5-il)amino1-4-p¡ridinil>amino)-3- fluoro-/V-metilbenzamida 8a) 2-Amino-3-fluoro-/\/-metilbenzamida Se disolvió 2-amino-3-fluorobenzonitrilo (3.8 g, 27.9 mmol) en etanol, agua (15 mi) y THF (0.3 mi) y se añadió hidróxído potásico (7.83 g, 140 mmol). La mezcla se calentó a 85°C durante 12 h, se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (DCM, 50 mi). Después, se añadió diisopropiletilamina (19.50 mi, 112 mmol) seguido de metil amina (20.94 mi, 41.9 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinfosfonio (PyBrOP, 21.79 g, 41.9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 20%/Hex) para dar 1.5 g (rendimiento de 35%) del intermedio a. 8b). 2-((5-Cloro-2-f(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)aminol-4-p¡rídinil)amino)-3-fluoro-/V-metilbenzamida El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7, con la excepción de que se usó 2-amino-3-fluoro-A/-metilbenzam¡da en lugar de 2-amino-5-fluoro-/V-metilbenzamida: LC-MS (ES) m/z = 389.1 (M+H)+, 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 8.01 (s, 1 H), 7.50 (m, 3H), 6.14 (s, 1 H), 5.87 (m, 1 H), 3.65 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.22 (s, 3H) Los compuestos de 2-{[5-cloro-2-(amino pirazol)-4-piridinil]amino}-benzamida que se ilustran en el Cuadro 1 se prepararon a partir de diversas 2-[(2,5-dicloro-4-pindinil)amino]-metilbenzamidas y amino-pirazoles sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7. En los cuadros que se muestran a continuación, las líneas de rayas indican los puntos de unión. Por lo tanto, para el Ejemplo 9, el compuesto corresponde a la siguiente estructura: Los compuestos de 2-{[5-trifluorometiletil-2-(aminopirazol)-4- p¡ridin¡l]am¡no}-benzam¡da ilustrados en el Cuadro 2 se prepararon a partir de 2-[(2-cloro-5-trifluoromet¡letil-4-piridinil)amino]-met¡lbenzamida y el amino- pirazol correspondiente sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2.
CUADRO 2 Intermedio 1 Ácido 2-[(2,5-dicloro-4-piridinil)amino1benzoico Una mezcla de 2,5-dicloro-4-yodopiridina (10 g, 36.5 mmol), ácido 2-aminobenzoico (4.85 g, 35.4 mmol), DPEPhos [bis(2-difenilfosfinofenil)éter] (1.6 g, 2.97 mmol), acetato de paladio (II) (160 mg, 0.713 mmol) y K3P04 (20 g, 94 mmol) se desgasificó y se calentó a 120°C (temperatura del baño de aceite) durante 20 h. Después de 20 h, el análisis LCMS mostró que aún quedaba 33% de material de partida (en relación con el producto deseado). A la mezcla se le añadieron 160 mg más de Pd(OAc)2 y se calentó a 120°C durante 24 h más. El LCMS mostró que la conversión se había completado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente seguido de filtración, lavando con EtOAc. Los sólidos se acidificaron a pH = 7-8 seguido de filtración. Sin embargo, la mezcla era una pasta y los sólidos recogidos no pudieron secarse completamente. Los sólidos (11 g) se acidificaron con HCI 6 N a pH = 1. La pasta resultante se filtró y se lavó con agua y TBME. El sólido se secó al vacío sobre P2O5 durante 2 días para dar el compuesto del título (7.32 g, rendimiento de 60.2%).
MS: M(C12H8Cl2N202) = 283.11 , (M+H)+ = 283.8; 1H RMN (400 MHz, DMSO) d ppm 13.6 (s, 1 H), 10.2 (s, 1 H), 8.3 (s, 1 H), 8.0 (d, 1 H), 7.6 (c, 2 H), 7.3 (s, 1 H), 7.2 (m, 1 H).
EJEMPLO 35 Ácido 2-((5-cloro-2-f(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)amino1-4- ptridinil)amino)benzoico Un tubo a presión se cargó con ácido 2-[(2,5-dicloro-4-piridinil)amino]benzoico (1.0 g, 3.53 mmol), 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-amina (0.589 g, 5.30 mmol), (±)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,r-binaftaleno (0.330 g, 0.530 mmol), tris(dibencilidenoacetona)d¡paladio (0) (Pd2(dba)3, 0.162 g, 0.177 mmol) y terc-butóxido sódico (0.849 g, 8.83 mmol) en 1 ,4-dioxano (30 ml). El tubo se desgasificó con N2, se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 120°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad a alto vacío. El residuo se recogió de nuevo en una solución agua y el pH se ajustó de ~ 4 a 5 usando ácido clorhídrico 6.0 N. La reacción se concentró a sequedad y el sólido resultante se disolvió en MeOH y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título en forma de un sólido (285 mg, rendimiento de 21%).
MS: M(C17H16CIN502) = 357.79, (M+H)+ = 358, 360.
EJEMPLO 36 2- 5-Cloro-2 (1.3-dimetil-1H-pirazol-5-il)amino -piridinil)amino)-A/- (metiloxi)benzamida Un recipiente se cargó con ácido 3-({5-cloro-2-[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)benzoico (100 mg, 0.279 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (53.6 mg, 0.279 mmol) e hidroxibenzotriazol (42.8 mg, 0.279 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 1.0 mi) y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A esta mezcla se le añadió hidrocloruro de metoxilamina (23.34 mg, 0.279 mmol) y la agitación se continuó durante 10 más. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se añadió diisopropiletilamina (DIEA, 0.098 mi, 0.559 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente una noche. El material en bruto final se purificó usando HPLC de fase inversa, (Gilson) eluyendo con CH3CN/H2O con ácido fórmico al 0.1% para producir 15 mg (rendimiento de 18%).
MS: M(Ci8H19CIN602) = 386.84, (M+H)+ = 387; 1H R N (400 MHz, MeOD) d ppm 8.16 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.50-7.66 (m, 2 H), 7.11-7.25 (m, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.55-3.70 (s, 3 H), 2.11-2.26 (s, 3 H).
Los compuestos de 2-({5-cloro-2-[(1 , 3-dimetil-1H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil} amino)-/V-alquil-/\/-(alquililoxi)benzamida ¡lustrados en el Cuadro 3 se prepararon a partir de ácido 3-({5-cloro-2-[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)benzoico y amino-alcoholes sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 36.
CUADRO 3 EJEMPLO 39 2-f(5-Cloro-2 (1-etH-3-metH-1H-pirazol-5-il)amino -piridinil'Vamino)-N- (metiloxi)benzamida 39a) 2-f(2,5-Dicloro-4-piridinil)amino1-A/-(metiloxi)benzamida Un recipiente se cargó con ácido 3-[(2,5-dicloro-4-piridinil)amino]benzoico (1.0 g, 3.53 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (677 mg, 3.53 mmol) e hidroxibenzotriazol (HOBT) (541 mg, 3.53 mmol) en N,N-dimet¡lformamida (DMF, 7.0 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A esta solución se le añadió hidrocloruro de metoxilamina (0.3 g, 3.53 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min más. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C usando un baño de hielo. A esta mezcla de reacción se le añadió diisopropiletilamina (1.2 mi, 7.06 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente una noche. Después de la concentración al vacío, el residuo se trató usando una solución acuosa saturada de NaHC03 y CH2CI2. La fase orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre MgS04 y se filtró. El CH2CI2 se retiró por evaporación rotatoria. El material en bruto se cargó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con MeOH en CH2CI2 con NH4OH al 0.1 %, dando el producto deseado 2-[(2, 5-dicloro-4-piridinil) amino]-/V-(metiloxi)benzamida (850 mg, 2.72 mmol, rendimiento de 77%).
MS: M(Ci3H1iCi2N302) = 312.15, (M+H)+ = 312, 314; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9.57 (s a, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.51-7.67 (m, 3H), 7.25 (s, 1 H), 7.07-7.21 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H). 39b) 2-((5-Cloro-2-f(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)amino1-4-piridinil}amino)-/V-(metiloxi)benzamida Un tubo para microondas de 20 mi se cargó con 2-[(2,5-dicloro-4-piridinil)amino]-N-(metiloxi)benzamida (100 mg, 0.320 mmol), 1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5-amina (60.1 mg, 0.481 mmol), carbonato de cesio (313 mg, 0.961 mmol), 1 ,4-dioxano (5.0 mi) y THF (1.0 mi). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. Después, se añadieron (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftaleno (19.95 mg, 0.032 mmol) y acetato de paladio (II) (3.60 mg, 0.016 mmol) en una cantidad mínima de 1 ,4-dioxano. El tubo se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se calentó en un horno de microondas 160°C durante 40 min. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó a sequedad y la mezcla de reacción en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido (16 mg, rendimiento del 24%).
MS: M(C19H2iCIN602) = 400.86, (M+H)+ = 401 ; 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 7.92 (s, 1 H), 7.44-7.66 (m, 3 H), 7.11-7.25 (m, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 3.98 (c, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
Los compuestos de 2-({5-cloro-2-(pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)-A/-(metiloxi)benzamida ilustrados en el Cuadro 4 se prepararon a partir de 2-[(2,5-dicloro-4-piridinil)amino]-A/-(metiloxi)benzamida y amino-pirazoles sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 39.
CUADRO 4 E Nombre Pir Datos X 40 2-({5-Cloro-2-[(1 -etil-1 H- LC-MS (ES) m/z = 387, 388 (M+H)+; pirazol-5-il)amino]-4- N H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1 H pir¡dinil}amino)-/\/- 7.90 - 7.96 (m, 1 H) 7.49 - 7.66 (m, 3 (metiloxi)benzamida H) 7.45 (t, J = 2.2 Hz, 1 H) 7.10 -7.22 (m, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 6.19 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) 4.06 (c, J = 7.1 Hz, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H) Intermedio 2 2-[(2,5-Dicloro-4-piridinil)aminol-A/-(metiloxi)benzamida Una solución de ácido 3-[(2,5-dicloro-4-pi dinil)amino]benzoico (500 mg, 1.766 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) (339 mg, 1.766 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (270 mg, 1.766 mmol) en N,N-dimetilformam¡da (3532 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, a esta solución se le añadió O-metilhidroxilamina (aminoxi)metano (148 mg, 1.766 mmol) y se agitó durante 10 min más. La mezcla de reacción se enfrió usando un baño de agua enfriada con hielo. Después, se añadió diisopropiletilamina (617 mi, 3.53 mmol). Después de que finalizara la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se siguió por HPLC y LCMS. El material en bruto final se trató mediante la adición de NaHCÜ3 acuoso saturado y CH2CI2. La fase orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre MgS0 . La solución se filtró y el disolvente se retiró por evaporación. El aceite como material en bruto se cargó sobre una columna de sílice y se eluyó con MeOH en CH2CI2 con NH4OH al 0.1% para dar el compuesto diana 2-[(2,5-dicloro-4-piridinil)amino]-N-(metiloxi)benzamida (320 mg, 1.025 mmol, rendimiento de 58.0%) en forma de un sólido de color amarillo; MS; M(C13HiiCl2N302) = 312.15, (M+H)+ = 312, 313.9; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9.66 (s a, 1 H), 9.60 (s a, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7-49-7-61 (m, 3 H), 7.24 (S, 1 H), 7.09-7.16 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H).
EJEMPLO 41A 2-r(5-Cloro-2-f r3-metil-1 -f 1 -metiletilH H-pirazol-5-iMamino)-4- piridinil)amino1-/V-(metiloxi)benzamida Un tubo para microondas se cargó con 2-[(2,5-dicloro-4-p¡r¡d¡n¡l)amino]-N-(metiloxi)benzam¡da (70 mg, 0.224 mmol), {3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-p¡razol-5-am¡na (70 mg, 0.503 mmol) y carbonato de cesio (230 mg, 0.706 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. Al mismo tiempo, se añadieron BINAP (50 mg, 0.080 mmol) y acetato de paladio (II) (10 mg, 0.045 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 160°C durante 40 min. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (Gilson) eluyendo con CH3CN/H20 con ácido fórmico al 0.1 %, dando un compuesto del título (15 mg, 15%); MS: M(C2oH23CIN602) = 414.89, (M+H)+ = 415, 416; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9.42 (s a, 1 H), 8.71 (s a, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.54 (s a, 1 H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.32 (s a, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 4.47 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.41-1.43 (d, J = 6.6 Hz, 2H).
Intermedio 3 2-[(2,5-Dicloro-4-piridinil)amino1benzonitrilo La solución de 2,5-dicloro-4-yodopiridina (100 g, 365 mmol), 2-aminobenzonitrilo (43.1 g, 365 mmol) y trifosfato potásico (233 g, 1095 mmol) en 1 ,4-dioxano (2.5 I) se desgasificó con una corriente de N2. A esta solución se le añadieron DPEPhos (15.73 g, 29.2 mmol) y acetato de paladio (3.28 g, 14.60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 horas. La solución se filtró a través de 1.27 cm (0.5 pul) de celite y 0.51 cm (0.2 pulgadas) de sílice. La solución se evaporó. El sólido se suspendió en el éter dietílico y se filtró. El éter dietílico se concentró y el sólido resultante se filtró. Se aisló 2-[(2,5-dicloro-4-piridinil)amino]benzonitrilo (80 g, 288 mmol, rendimiento de 79%) en forma de un sólido de color naranja. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 6.49 (s, 1 H), 7.50 (td, J = 7.58, 1.01 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.80 (td, J = 7.83, 1.77 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 7.83, 1.52 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 9.05 (s a, 1 H); HPLC Tr = 2.88 min.
MS (ESI): 263.9, 265.9 [M+H]+.
Intermedio 4 2-í(5-Cloro-2-(r3-metil-1 -(1 -metiletil)-1 H-pirazol-5-illamino)-4-piridiniDaminoIbenzonitrilo La solución de 2-[(2,5-dicloro-4-piridinil)amino]benzonitrilo (1 10 g, 396 mmol), 3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazpl-5-amina (55.1 g, 396 mmol) y carbonato de cesio (387 g, 1 187 mmol) en 1 ,4-dioxano (2.5 I) se desgasificó con una corriente de N2 y se añadió 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo (BINAP) (19.71 g, 31.7 mmol) seguido de acetato de paladio (3.55 g, 15.83 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se filtró y el liquido se concentró. Se añadió acetato de etilo (1500 mi) seguidp de HC1 1 M (1000 mi). Las capas se separaron. El acetato de etilo se lavó con HCI 1 M hasta que no se observó producto por HPLC (1000 mi en total, 1 x). Las fases de HCI se combinaron y se lavaron de nuevo con acetato de etilo (3 x 1000 mi) hasta que el pico del producto era relativamente puro en la capa de HCI. Después, la capa de HCI se basificó con NaOH (50 p/p seguido de 1 M) a pH ~4 dando como resultado una solución turbia. Se añadió acetato de etilo (2000 mi) y las capas se separaron. El acetato de etilo se lavó con salmuera y se evaporó. Después de la neutralización-tras la adición de acetato de etilo -, la mezcla de reacción se filtró para conseguir un poco de producto. Además, el aislamiento del producto durante la evaporación puede realizarse por filtración del sólido de color blanco, que procede de las aguas madre. Todos los sólidos y productos evaporados se combinaron. Se aisló 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]benzonitrilo (80 g, 207 mmol, rendimiento de 52.4%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.24 (d, J = 6.57 Hz, 6 H), 2.08 (s, 3 H), 4.34 (quintuplete, J = 6.57 Hz, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 7.41 (td, J = 7.58, 1.01 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.75 (td, J = 7.83, 1.52 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 7.83, 1.52 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 17.43 Hz, 2 H); HPLC Tr = 2.36 min.
MS (ESI): [M+H]+ = 367.1 , 368.1.
Intermedio 5 Ácido 2-r(5-cloro-2-fr3-metil-1-(1 -metiletil)-1 H-D¡razol-5-illaminoV 4-piridinil)aminolbenzoico Se disolvió 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1 -(1 -metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-p¡ridinil)amino]benzonitrilo (80 g, 218 mmol) en 1 ,4-dioxano (1.5 I) y se añadió NaOH 1 M (1500 mi, 1500 mmol). La suspensión se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar a TA, se añadió acetato de etilo (1 I) y las capas se separaron. La capa se agua se lavó con 1 I de acetato de etilo. Las dos capas orgánicas se combinaron y se lavaron de nuevo con NaOH 0.1 M (1 I) hasta que no se observó más cantidad de producto en la capa orgánica. Después, los productos orgánicos se desecharon. Después, los productos acuosos combinados se lavaron con 1 I de acetato de etilo. Después, la capa de agua se acidificó con ácido acético (muy lentamente a pH - 7). El sólido se filtró y se aisló ácido 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]benzoico (67 g, 165 mmol, rendimiento de 76%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.28 (d, J = 6.57 Hz, 6 H), 2. 1 (s, 3 H), 4.41 (quintuplete, J = 6.57 Hz, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.09 (ddd, J = 8.02, 5.12, 3.03 Hz, 1 H), 7.40 (1 H), 7.52-7.61 (m, 2 H), 7.91-8.16 (m, 2 H), 8.55 (s, 1 H), 10.17 (s a, 1 H), 13.64 (s a, 1 H); HPLC Tr = 2.35 min.
MS (ESI): [M+H]+ = 386.1.
EJEMPLO 41B 2-r(5-Cloro-2-(r3-metil-1 -(1-metiletil)-1H-pirazol-5-¡namino)-4- piridinil)amino1-A -(metiloxi)benzamida A una solución de ácido 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]benzoico (67 g, 174 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (29.3 g, 191 mmol) en N,N-dimetilformamida (700 mi) se le añadió N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (36.6 g, 191 mmol) y la solución se agitó durante 30 minutos. Se añadió hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (15.95 g, 191 mmol) y la solución se agitó durante 15 minutos más, después la solución se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota diisopropiletilamina (91 mi, 521 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se añadió agua (4000 mi) y la solución se acidificó con ácido acético (20 mi). La solución se extrajo con 2 x 2 I de acetato de etilo. El producto orgánico se lavó con agua (1 I) y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. Se aisló 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-N-(metiloxi)benzamida (74 g, 164 mmol, rendimiento de 94%, pureza de 92%) en forma de una espuma de color amarillo.
H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.27 (d, J = 6.57 Hz, 6 H), 2.10 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 4.39 (quintuplete, J = 6.51 Hz, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 7.08-7.19 (m, 1 H), 7.49-7.64 (m, 3 H), 7.98 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H) 9.50 (s, 1 H), 11.93 (s, 1 H).; HPLC Tr = 2.13 min.
MS (ESI): [M+H)+ = 415.1.
Purificación de los Productos del Ejemplo 41a y 41 b Se disolvió 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1 -metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-N-(metiloxi)benzamida (173.3 g, 63.5% de p/p, 265.2 mmol) en acetato de etilo (3.50 I, 20 volúmenes) y se calentó a aproximadamente 50°C. A esta solución se le añadió Si-tiol (gel de sílice funcionalizado) (87 g, carga al 50%). La mezcla se mantuvo a aproximadamente 50°C durante 16-20 horas. Después, el gel de sílice Si-tiol se retiró por filtración. La torta de filtro se aclaró con acetato de etilo (2 x 200 mi cada una) y los filtrados se combinaron. Después, los filtrados combinados se lavaron con formato de amonio acuoso 1 M a pH 9.4 (5 x 1 I cada uno), se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. El EtOAc seco se filtró y se extrajo a sequedad, dando una espuma de color amarillo. Se secó a 50-55°C durante aproximadamente 2 horas hasta alcanzar un peso constante de 160 g. Este material se suspendió en cloruro de metileno (800 mi, 5 volúmenes), se calentó a reflujo para producir una solución y se filtró. La solución se enfrió a 20-25°C. El producto cristalizó después de la refrigeración. Después de aproximadamente 2 horas, el producto se recogió por filtración y se aclaró con cloruro de metileno. El sólido de color blanco se secó a 50-55°C durante 14-16 horas hasta alcanzar un peso constante. Se aisló 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1 -metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-N-(metilox¡)benzamida (85.0 g, 204.9 mmol, rendimiento global del 77%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.27 (d, J = 6.57 Hz, 6 H), 2.10 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 4.39 (quintuplete, J = 6.57 Hz, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 7.02-7.24 (m, 1 H), 7.45-7.68 (m, 3 H), 7.98 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 9.49 (s a, 1 H), 1 1.91 (s, 1 H). Tr de HPLC C18 = 6.2 minutos (pureza de 99.0%).
MS (ESI): 415.0 [M+H]+.
Se suspendió 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-N-(metiloxi)benzamida (235.2 g de peso total, 228.0 g de contenido ensayado, 549.5 mmol) en acetato de etilo (7.1 I, 30 volúmenes). La mezcla se calentó a aproximadamente 50-55°C para producir una solución turbia. La solución turbia se filtró. A la solución filtrada se le añadió HCI 2.0 M en éter dietílico (210 g, 281 mi, 1 .02 equiv.) durante 15-20 minutos. Después de la adición de HCI, se observó una suspensión de color blanco. Se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16-20 horas. El producto se recogió por filtración y se aclaró con acetato de etilo (2 x 500 ml cada uno). La torta húmeda se secó a 50-55°C/<5 mm de Hg durante 16-20 horas hasta alcanzar un peso constante. Se aisló 2-[(5-cloro-2-{[3-metil- 1 -(1-met¡letil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-N-(metiloxi)benzamida, monohidrocloruro, (245.9 g, 544.7 mmol, rendimiento de 96%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.32 (d, J = 6.57 Hz, 6 H), 2.18 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 4.35-4.62 (m, 1 H), 6.12 (s a, 1 H), 6.60 (s a, 1 H), 7.19-7.41 (m, 1 H), 7.48-7.75 (m,-3 H), 8.09 (s, 1 H), 9.59-9.99 (m, 2 H), 1 1 .98 (s a, 1 H). HPLC C18 Tr = 6.1 minutos (pureza de 99.6%).
MS (ESI): 414.8 [M+H]+. ' EJEMPLO 42 2-((5-Cloro-2-r(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)amino -piridinil)amino)-A/- etilbenzamida Un recipiente se cargó con 2-[(2,5-dicloro-4-piridinil)amino]-N- etilbenzamida (100 mg, 0.322 mmol), 1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5-amina (60.5 mg, 0.484 mmol), carbonato de cesio (315 mg, 0.967 mmol), 1 ,4-dioxano (5.0 mi) y THF (1.0 mi). La mezcla de reacción se desgasificó por nitrógeno durante 10 min, momento en el que se añadieron (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftaleno (40.1 mg, 0.064 mmol) y acetato de paladio (II) (7.24 mg, 0.032 mmol) en una cantidad mínima de 1 ,4-dioxano. El recipiente se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se calentó en un horno de microondas a 160°C durante 40 min. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó a sequedad y la mezcla de reacción en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título en forma de un sólido (45 mg, rendimiento de 30%); MS: M(C2oH23CIN60) = 398.89, (M+H)+ = 399, 401 ; H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.34 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.66 (s a, 1 H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.31-7.47 (m, 2 H), 6.96-7.17 (m, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.19 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 4.01 (c, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.42-3.62 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.37 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
Los compuestos de 2-({5-cloro-2-(1 H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)-N-etilbenzamida ilustrados en el Cuadro 5 se prepararon a partir de 2-[(2,5-dicloro-4-piridinil)amino]-N-etilbenzamida y amino-pirazoles sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42.
CUADRO 5 1-Etil-3-[2-(1 -pirrolid¡nil)etil1-1 H-pirazol-5-amina Int. 6a) A/-(1-Etil-3-f2-oxo-2-(1-pirrol¡dinil)etill-1 H-pirazol-5-il)-2,2,2-trifluoroacetamida Se añadió gota a gota trifluoroacetato de pentafluorofenilo (497 mg, 1.773 mmol) a una solución en agitación de ácido acético (5-amino-1-etil- H-pirazol-3-ilo) (150 mg, 0.887 mmol) y piridina (0.143 mi, 1.773 mmol) en DMF (3 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min y se añadió pirrolidina (0.220 mi, 2.66 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 40 min. La mezcla se enfrió, se inactivo con agua (5 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x). El extracto se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó usando RP-HPLC para dar el producto (125 mg).
MS: (M+H)+ = 318.8. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.87-2.06 (m, 4 H), 3.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.07 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 5.30 (s, 1 H).
Int. 6b) 1-etil-3-f2-oxo-2-(1-pirrolidinil)et¡n- H-pirazol-5-amina solución de N-{1-etil-3-[2-oxo-2-(1-pirrolidin¡l)etil]-1 H- pirazol-5-il}-2,2,2-trifluoroacetamida (120 mg, 0.377 mmol) en metanol (1.5 ml) se le añadió HCI 2 M (1 ml, 0.377 tnmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 2 h y se concentró. El residuo se neutralizó usando una solución saturada de NaHC03 y se concentró. El residuo se secó a alto vacío para dar 79 mg y se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
MS: (M+H)+ = 222.8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1 .70-1.85 (m, 4 H), 3.24 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 2 H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.78 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 5.11 (s, 1 H).
Int. 6c) 1-etil-3-[2-(1-pirrolidinil)etin- H-pirazol-5-amina A una solución de 1-etil-3-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]-1 H-pirazol- 5-amina (600 mg, 1.784 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) enfriada con un baño de agua enfriada con hielo se le añadió gota a gota una solución de LAH 2 ( .0 ml, 2.00 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a ta y durante 30 min a 50°C. La mezcla de reacción se inactivo cuidosamente con metanol seguido de agua y concentró. El residuo se lavó 5 veces con DCM/metanol. El extracto se concentró y el residuo se purificó usando HPLC en condiciones básicas para dar 220 mg de producto.
MS: (M+H)+ = 208.7. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.79 (m, 4H), 2.56 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.94 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 5.40 (s, 1 H).
EJEMPLO 46 2-(r5-Cloro-2-((1 -???-3-G2-(1 -pirrolidiniDetilM /7-pirazol-5-il)amino)-4- piridinillamino V-metilbenzamida A un tubo para microondas de 5 mi se le añadieron 2-[(2,5-dicloro-4-piridinil)amino]-N-metilbenzamida (100 mg, 0.338 mmol), 1 -etil-3-[2-(1-pirrolidinil)etil]-1 H-pirazol-5-amina (70.3 mg, 0.338 mmol), carbonato de cesio (330 mg, 1.013 mmol) y 1 ,4-dioxano (2 mi), y la mezcla se desgasificó por burbujeo de nitrógeno durante 15 min. Se añadieron acetato de paladio (II) (3.79 mg, 0.017 mmol) y BINAP (21.03 mg, 0.034 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 170°C con agitación en condiciones de microondas durante 40 min. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó usando RP-HPLC en condiciones básicas (Gemini 5u C18(2) 1 10A, AXI. 50 x 30.00 mm 5 micrómetros: modalidad de 7.3 minutos, 47 ml/min, ACN al 40%/H2O, de NH4OH al 0.1 % a ACN al 90%/H2O, NH4OH al 0.1 % con detección UV a 254 nm) para dar el compuesto del título (62 mg).
MS: (M+H)+ = 468.1. 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1 .67 (m, 4H), 2.45 (m, 4), 2.60 (m, 4H), 2.77 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.89 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 6.03 (s, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 7.11 (m, 1H), 7.49 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H).
Intermedio 7 2-Amino-/V-metoxi-benzamida A una mezcla de anhídrido ¡satoico (40 g, 245.39 mmol, 1 equiv.) y hidrocloruro de o-metil hidroxilamina (30.55 g, 368.09 mmol, 1.5 equiv.) en EtOH:H20 (9:1) (1000 mi) se le añadió trietilamina (51.2 mi, 368.09 mmol, 1.5 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 h. Después de que se completara la reacción, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (500 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto sólido obtenido de este modo se purificó por lavado con éter dietílico y hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (20 g, 49%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 3.67 (s, 3H), 6.20-6.40 (s a, 2H), 6.44-6.53 (m, 1 H), 6.70 (d, 1 H, J = 7.76 Hz), 7.10-7.19 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 1 1.40 (s, 1 H).
LC-MS [M + H]+ = 167.2.
Intermedio 8 2-(2,5-Dicloropiridin-4-il-aminoV/\/-metoxi-benzamida (CR637-KS210635-027A1 ) Una mezcla de 2,5-dicloro-4-yodo-piridina (40 g, 146.5 mmol, 1 equiv.), 2-amino-/\/-metoxi-benzamida (24.32 g, 146.5 mmol, 1 equiv.) y f 3P04 (77.72 g 366.2 mmol, 2.5 equiv.) en 1 ,4-dioxano (600 mi) se desgasificó con N2 durante 1 h. A esto se le añadieron Pd(OAc)2 (0.657 g, 2.93 mmol, 0.02 equiv.) y DPEPhos (6.31 g, 1 1.7 mmol, 0.08 equiv.) y se desgasificó de nuevo durante 15 min con N2. La mezcla resultante se agitó a 1 10°C durante una noche. Después de que se completara la reacción, el material sólido se recogió por filtración, se disolvió en agua (500 mi) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 200 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto sólido obtenido de este modo se purificó por lavado con hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento (40 g, 53%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 3.63 (s, 3H), 7.06 (s, 1 H), 7.15- 7.22 (m, 1 H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.66-7.67 (d, 1 H, J 10.66-1 1.45 (s a, 1 H).
LC-MS [M + H]+ = 312.3.
EJEMPLO 47 2-({5-Cloro-2-r(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)amino1-4-piridinil)anriino)-/V- (metiloxi)benzamida Un tubo para microondas se cargó con 2-[(2,5-dicloro-4-pihd¡n¡l)am¡no]-N-(metiloxi)benzam¡da (200 mg, 0.64 mmol), 1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-am¡na (142 mg, 1.28 mmol), carbonato de cesio (626 mg, 1.92 mmol) y dioxano/THF (3:1 mi). La mezcla de reacción se desgasificó en una atmósfera de nitrógeno durante 10 min y se añadieron acetato de paladio (II) (5.8 mg, 0.03 mmol) y BINAP (40 mg, 0.06 mmol). El tubo se cerró herméticamente y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 150°C durante una noche. La solución de color pardo oscuro se filtró a través de celite y se evaporó. Se disolvió en MeOH, se filtró a través de un Acrodisc (Pall Corporation; www.pall.com) y se purificó adicionalmente por HPLC preparativa Agilent (agua de 5 a 95%:acetonitrilo con ácido fórmico al 0.1 %). El residuo oleoso de color pardo oscuro se disolvió en DMF y se añadió lentamente agua. Se formó un precipitado de color castaño, se retiró por filtración y se secó al vacío a 40°C durante 2 h para producir el producto deseado (18 mg, 7.3%) en forma de un sólido de color castaño.
LC-MS [M+H]+ = 387.1 , 389.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1 1.91 (s a, 1 H), 9.41 (s a, 1 H), 7.85-7.98 (m, 2 H), 7.49-7.59 (m, 3 H), 7.42 (s a, 1 H), 7.07-7.13 (m, 1 H), 6.50 (s a, 1 H), 3.69 (d, J = 10.36 Hz, 6 H), 2.1 1 (s, 3 H).
EJEMPLO 48 2-(f5-Cloro-2-r(1,3-dimetil-1 H^irazo I)amino1-4-piridinil)amino)-yy- (metiloxi)benzamida Un tubo para microondas se cargó con 2-[(2,5-dicloro-4-piridinil)amino]-N-(metiloxi)benzamida (250 mg, 0.8 mmol), 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-amina (187 mg, 1.68 mmol), carbonato de cesio (783 mg, 2.4 mmol) y dioxano/THF (3:1 mi). La mezcla de reacción se desgasificó en una atmósfera de nitrógeno durante 10 min y se añadieron acetato de paladio (II) (9 mg, 0.04 mmol) y BINAP (50 mg, 0.08 mmol). La mezcla se agitó en un microondas a 140°C durante 40 min. Se evaporó y el residuo se disolvió en MeOH, se filtró a través de celite, a través de un Acrodisc y se purificó adicionalmente usando HPLC preparativa Agilent (agua de 5 a 95%:acetonitrilo con ácido fórmico al 0.1 %). Las fracciones se combinaron y se evaporaron. Se añadió éter al residuo y se formó un precipitado de color castaño. Se retiró por filtración y se secó al vacío a 40°C durante 2 días para producir el producto deseado (55 mg, 18%) en forma de un sólido de color castaño.
LC-MS (ES) m/z = 387.1 , [M+H]+ = 389.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.93 (s a, 1 H), 9.51 (s a, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.51-7.61 (m, 3 H), 7.07-7.15 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 3.70 (d, J = 4.29 Hz, 6 H), 2.07 (s, 3 H).
EJEMPLO 49 2-r(5-Cloro-2-(r4-metil-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-5-ina piridinil)amino1-A -(metiloxi)benzamida Un tubo para microondas se cargó con 2-[(2,5-dicloro-4-piridinil)amino]-N-(metiloxi)benzamida (100 mg, 0.32 mmol), 4-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-amina (93.6 mg, 0.67 mmol), carbonato de cesio (312.8 mg, 0.96 mmol) y DMF (5 ml). La mezcla de reacción se desgasificó en una atmósfera de nitrógeno durante 10 min y se añadieron acetato de paladio (II) (3.6 mg, 0.016 mmol) y BINAP (19.9 mg, 0.032 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite durante 6 horas y después en un microondas a 150°C durante 40 min. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en MeOH. Se filtró a través de celite y a través de un Acrodisc para purificarse por HPLC preparativa Agilent (agua de 5 a 95%:acetonitrilo con ácido fórmico al 0.1 %). Las fracciones se combinaron y se evaporaron. El residuo oleoso de color pardo se diluyó en DMF y se añadió agua. Se formó un precipitado. Se filtró y se secó al vacío a 40°C durante 6 h. LC-MS [M+H]+ = 415.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 11 .93 (s, 1 H), 9.48 (s a, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 3.79 Hz, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.12 (dt, J = 7.83, 4.17 Hz, 1 H), 6.40 (s a, 1 H), 4.33 (dt, J = 13.14, 6.57 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 1.78 (s, 3 H), 1.26 (d, J = 6.57 Hz, 6 H).
EJEMPLO 50 2-((5-Cloro-2-r(1-eti -metil-1H-pirazol-5-il)amino -piridinil>amino) (metiloxi)benzamida Un tubo para microondas se cargó con 2-[(2,5-dicloro-4-piridinil)amino]-N-(metiloxi)benzamida (300 mg, 0.96 mmol), 1-etil-4-metil-1 H-pirazol-5-amina (253 mg, 2.01 mmol), carbonato de cesio (939 mg, 2.88 mmol) y DMF (7 mi). La mezcla de reacción se desgasificó en una atmósfera de nitrógeno durante 10 min y se añadieron acetato de paladio (II) (10.8 mg, 0.05 mmol) y BINAP (59.8 mg, 0.096 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 90°C durante 5 h y después en un microondas a 150°C durante 50 min. Se evaporó y el residuo se disolvió en MeOH, se filtró a través de celite y a través de un Acrodisc y se purificó adicionalmente por HPLC preparativa Agilent (agua de 5 a 95%:acetonitrilo con ácido fórmico al 0.1%). Las fracciones se combinaron y se evaporaron. El residuo oleoso de color pardo se diluyó en DMF y se añadió agua. Se formó un precipitado. Se retiró por filtración y se secó al vacío a 40°C durante 5 h.
LC-MS [M+H]+ = 401.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 1.92 (s, 1 H), 9.48 (s a, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 3.54 Hz, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.09-7.16 (m, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 3.85 (c, J = 7.33 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 1.79 (s, 3 H), 1.21 (t, J = 7.20 Hz, 3 H).
EJEMPLO 51 2-f(5-Cloro-2-(r4-metil-1-(2-metiletilpropipropilprop¡lil)-1 H-pirazol-5- il1amino>-4-piridiniDamino1-A/-(metiloxi)benzamida Un tubo para microondas se cargó con 2-[(2,5-dicloro-4-piridinil)amino]-N-(metiloxi)benzamida (300 mg, 0.96 mmol), 4-metil-1-(2-metiletilpropipropilpropilil)-1 H-pirazol-5-amina (309 mg, 2.01 mmol), carbonato de cesio (939 mg, 2.88 mmol) y DMF (5 mi). La mezcla de reacción se desgasificó en una atmósfera de nitrógeno durante 10 min y se añadieron acetato de paladio (II) (10.8 mg, 0.05 mmol) y BINAP (59.8 mg, 0.096 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 90°C durante 5 h y después en un microondas a 150°C durante 40 min. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en MeOH, se filtró a través de celite y a través de un Acrodisc y se purificó adicionalmente usando HPLC preparativa Agilent (agua de 5 a 95%:acetonitrilo con ácido fórmico al 0.1 %). Las fracciones se combinaron y se evaporaron. El residuo oleoso de color pardo se diluyó en DMF y se añadió agua. Se formó un precipitado. Se retiró por filtración y se secó al vacio a 40°C durante 5 h.
LC-MS [M+H]+ = 429.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 1.93 (s, 1 H), 9.48 (s a, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.44-7.51 (m, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 7.08-7.16 (m, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.65 (d, J = 7.33 Hz, 2 H), 2.03 (dt, J = 13.71 , 6.92 Hz, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 0.75 (d, J = 6.57 Hz, 6 H).
EJEMPLO 52 2-r(5-Cloro-2-(r3-(hidroximetil)-1 -(1-metiletilHH-pirazol-5-inamino)- - piridinil)amino1-N-(metiloxi)benzamida Un tubo para microondas se cargó con 2-[(2,5-dicloro-4-p¡hd¡n¡l)am¡no]-N-(met¡loxi)benzamida (188 mg, 0.602 mmol), [5-amino-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-3-¡l]metanol (140 mg, 0.90 mmol), carbonato de cesio (589 mg, 1.81 mmol) y DMF (5 mi). La mezcla de reacción se desgasificó en una atmósfera de nitrógeno durante 10 min y se añadieron acetato de paladio (II) (6.8 mg, 0.03 mmol) y BINAP (37.5 mg, 0.06 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 90°C durante 5 h y después en un microondas a 150°C durante 40 min. Sé evaporó y el residuo se disolvió en MeOH, se filtró a través de celite y a través de un Acrodisc y se purificó adicionalmente usando HPLC preparativa Agilent (agua de 5 a 95%:acetonitrilo con ácido fórmico al 0.1 %). Las fracciones se combinaron y se evaporaron. Al residuo oleoso de color pardo se le añadió EtOAc. Después, la mezcla se calentó y se añadió gota a gota hexano. Se formó un precipitado de color amarillo claro tras la sonicación. Se retiró por filtración y se secó al vacío a 40°C durante 12 h.
LC-MS [M+H]+ = 431.2. 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.93 (s a, 1 H), 9.54 (s a, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.96-8.01 (m, 1 H), 7.52-7.62 (m, 3 H), 7.11-7.16 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 4.95 (t, J = 5.81 Hz, 1 H), 4.43 (dt, J = 13.14, 6.57 Hz, 1 H), 4.33 (d, J = 5.56 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 1.29 (d, J = 6.57 Hz, 6 H).
Intermedio 9 2-(2-Cloro-5-ciclopropil-piridin-4-il-amino)-/\/-metil-benzamida 1 0 Una solución de ácido ciclopropilborónico (0.38 g, 4.40 mmol, 1.5 equiv.) en tolueno (100 mi) se desgasificó con N2 a 50°C durante 15 min. A esto se le añadieron Pd(PPh3)4 (0.17 g, 0.15 mmol, 0.05 equiv.) y 2-(5-bromo-2-cloro-piridin-4-il-amino)-/V-metil-benzamida (1 g, 2.93 mmol, 1 equiv.) y la mezcla de reacción resultante se desgasificó de nuevo durante 30 min. A esta solución desgasificada se le añadió en una porción K3P04 (2.49 g, 11.72 mmol, 4 equiv.) en H20 (4 mi) y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se diluyó con agua (100 mi) y después se extrajo con DCM (3 x 75 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para producir el producto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando MeOH al 50%-DCM como eluyente para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo pálido (0.480 g, 54%).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 0.60-0.70 (m, 2H), 0.95-1.05 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 1 H), 2.76 (d, 3H, J = 4.48 Hz), 7.09 (s, 1 H), 7.10-7.18 (m, 1 H), 7.49-7.60 (m, 2H), 7.68-7.70 (d, 1 H, J = 7.64 Hz), 7.93 (s, 1 H), 8.60-8.70 (m, 1 H), 10.22 (s, 1 H).
LC-MS [M+H]+ = 302.0.
EJEMPLO 53 2-r5-Ciclopropil-2-(2,5-dimetil-2H-p¡razol-3-il-amino)-piridin-4-il-amino1-/V- metil-benzamida A un tubo para microondas de 10 mi se le añadieron 2-(2-cloro-5-ciclopropil-piridin-4-¡l-amino)-/V-metil-benzamida (0.075 g, 0.25 mmol, 1 equiv.), 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il-amina (0.030 g, 0.27 mmol, 1.1 equiv.), Cs2CO3 (0.23 g, 0.70 mmol, 2.8 equiv.) y 1 ,4-dioxano (4 mi) y la mezcla resultante se desgasificó con N2 durante 30 minutos. A esto se le añadieron Pd2(dba)3 (0.008 g, 0.007 mmol, 0.03 equiv.) y xanthphos (0.009 g, 0.014 mmol, 0.06 equiv.) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo con N2 durante 15 minutos más. La mezcla de reacción resultante se irradió en un microondas CEM a 110°C y a 150 W durante 40 min. El progreso de la reacción se controló por LCMS. Después de que se completara la reacción, el CS2CO3 se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre alúmina neutra usando MeOH al 0.1 %-DCM como eluyente. El compuesto sólido obtenido de este modo se lavó con éter dietílico y pentano para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento (16 mg, 17%).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 0.52-0.59 (m, 2H), 0.89-0.99 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 1 H), 2.05 (s, 3H), 2.76-2.77 (d, 3H, J = 4.44 Hz ), 3.52 (s, 3H), 5.96 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 7.01 -7.05 (t, 1 H, J = 7.48 Hz), 7.42-7.45 (m, 1 H), 7.51-7.60 (m, 1 H) 7.64-7.66 (d, 1 H, J = 7.32 Hz), 7.72 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.55-8.65 (s a, 1 H), 9.96 (s, 1 H).
LC-MS [M+Hf = 377.2.
EJEMPLO 54 2 5-Ciclopropil-2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il-amino)-piridin^-il-amino1- /V-metilbenzamida tubo para microondas de 10 mi se le añadieron 2-(2-cloro- 5-ciclopropil-piridin-4-il-amino)-/V-metil-benzamida (0.075 g, 0.25 mmol, 1 equiv.), 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il-amina (0.035 g, 0.27 mmol, 1.1 equiv.), Cs2C03 (0.23 g, 0.70 mmol, 2.8 equiv.) y 1 ,4-dioxano (3 mi) y la mezcla resultante se desgasificó con N2 durante 30 minutos. A esta mezcla se le añadieron Pd2(dba)3 (0.008 g, 0.007 mmol, 0.03 equiv.) y xanthphos (0.009 g, 0.015 mmol, 0.06 equiv.) y esta mezcla se desgasificó de nuevo con N2 durante 10 minutos más. La mezcla de reacción resultante se irradió en un microondas CEM a 110°C y a 150 W durante 45 min. El progreso de la reacción se controló por LCMS. Después de que se completara la reacción, el Cs2C03 se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto. Se purificó usando cromatografía en columna sobre alúmina neutra usando MeOH al 0.2%-DCM como eluyente. El compuesto sólido obtenido de este modo se lavó con éter dietílico y hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20 mg, 20%).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 0.50-0.62 (m, 2H), 0.88-0.99 (m, 2H), 1.15-1.28 (m, 3 H), 1.55-1.65 (m, 1 H), 2.07 (s, 3H), 2.76-2.77 (d, 3H, J = 4.36 Hz ), 3.82-3.95 (m, 2H), 5.95 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.99-7.10 (m, 1 H), 7.42-7.50 (m, 1 H), 7.50-7.55 (m, 1 H), 7.64-7.66 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.71 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.55-8.70 (s a, 1 H), 9.95 (s, 1 H).
LC-MS [M+H]+ = 391.4.
Intermedio 10 2-(5-Bromo-2-cloro-piridin-4-il-amino)-/\/-metoxi-benzamida Una mezcla de 5-bromo-2-cloro-4-yodo-piridina (5 g, 15.72 mmol, 1 equiv.), 2-amino-/v"-metoxi-benzamida (2.61 g, 15.72 mmol, 1 equiv.), K3PO4 (8.34 g, 39.3 mmol, 2.5 equiv.) y 1 ,4-dioxano (30 mi) se desgasificó con N2 durante 1 h. A esto se le añadieron DPEPhos (0.67 g, 1.25 mmol, 0.08 equiv.) y Pd(OAc)2 (0.07 g, 0.31 mmol, 0.02 equiv.) y esta mezcla se desgasificó de nuevo con N2 durante 30 min. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante una noche. Después de que se completara la reacción, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (100 mi) y se extrajo con MeOH al 5%-DCM (3 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un compuesto en bruto. Se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando acetato de etilo al 20%-hexano como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (3.5 g, 62%).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 3.56 (s, 3H), 6.88-6.98 (m, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.17-7.25 (m, 1 H), 7.26-7.35 (m, 1 H), 7.82-7.90 (m, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 12.86 (s a, 1 H).
LC-MS [M+H]+ = 356.30.
Intermedio 1 1 2-(2-Cloro-5-ciclopropil-piridin-4-ilamino)-A/-metoxi-benzamida En un tubo que puede cerrarse herméticamente se desgasificó tolueno (50 mi) con N2 a 50°C durante 15 min, a esto se le añadieron 2-(5-bromo-2-cloro-piridin-4-ilamino)-/\/-metoxi-benzamida (1.5 g, 4.21 mmol, 1 equiv.), ácido ciclopropilborónico (1.4 g, 16.85 mmol, 4 equiv.) y Pd(PPh3)4 (0.24 g, 0.21 mmol, 0.05 equiv.) y la mezcla resultante se desgasificó durante 30 min. A esto se le añadieron NaBr (0.44 g, 4.33 mmol, 1.03 equiv.) y una solución de KF (0.8 g, 13.90 mmol, 3.3 equiv.) en H20 (3 mi); y se desgasificó de nuevo con N2 durante 15 min. El tubo se cerró herméticamente y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante 24 h. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió en agua (100 mi) y se extrajo con tolueno (2 x 50 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por lavado con DCM al 0.5%-Et2O para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (0.7 g, 53%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 0.57-072 (m, 2H), 0.97-1.10 (m, 2H), 1.62-1.75 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 7.02 (s, 1 H), 7.11-7.20 (m, 1 H), 7.51-7.67 (m, 3H), 7.94 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H), 11.92 (s a, 1 H).
LC-MS [M+H]+ = 318.2.
EJEMPLO 55 2-r5-Ciclopropil-2-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilamino)-piridin-4-ilamino1-/V- metoxi-benzamida A un tubo para microondas de 10 mi se le añadieron 2-(2-cloro- 5-ciclopropil-piridin-4-ilamino)-/V-metoxi-benzamida (0.075 g, 0.24 mmol, 1 equiv.), 2,5-dimetil-2/-/-pirazol-3-ilamina (0.05 g, 0.47 mmol, 2 equiv.), Cs2C03 (0.23 g, 0.71 mmol, 3 equiv.) y 1 ,4-dioxano (3 mi). La mezcla resultante se desgasificó con N2 durante 15 min. A esto se le añadieron Pd2(dba)3 (0.015 g, 0.014 mmol, 0.06 equiv.) y xanthphos (0.03 g, 0.06 mmol, 0.25 equiv.) y la mezcla se desgasificó de nuevo con N2 durante 30 min. La mezcla resultante se irradió en un microondas CEM a 120°C, a 150 W durante 35 min. Después de que se completara la reacción, el disolvente se retiró a presión reducida y el compuesto en bruto se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 100-200) usando MeOH al 1 %-DCM como eluyente seguido de HPLC prep. El compuesto sólido obtenido de esta manera se lavó con éter dietílico y pentano para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (11 mg, 12%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe): d 0.52-0.60(m, 2H), 0.82-1.00 (m, 2H), 1.50-1.62 (m, 1 H), 2.05 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.96 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.98-7.10 (m, 1 H), 7.40-7.60 (m, 3H), 7.73 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H), 1 1.88 (s a, 1 H).
LC-MS [M+H]+ = 393.4.
EJEMPLO 56 2-r5-Ciclopropil-2-(2-etil-5-metil-2H-p¡razol-3-ilamino)-piridin-4-ilam¡no1-A/- metoxi-benzamida A un tubo para microondas de 10 mi se le añadieron 2-(2-cloro-5-ciclopropil-piridin-4-ilamino)-/V-metoxi-benzamida (0.075 g, 0.24 mmol, 1 equiv.), 2-etil-5-metil-2/-/-pirazol-3-¡lamina (0.05 g, 0.36 mmol, 1.5 equiv.), Cs2C03 (0.23 g, 0.71 mmol, 3 equiv.) y 1 ,4-dioxano (3 mi) y la mezcla resultante se desgasificó con N2 durante 15 min. A esto se le añadieron Pd2(dba)3 (0.014 g, 0.014 mmol, 0.06 equiv.) y xanthphos (0.03 g, 0.06 mmol, 0.25 equiv.) y esta mezcla se desgasificó de nuevo con N2 durante 10 min más. La mezcla resultante se irradió en un microondas CEM a 120°C, a 150 W durante 35 min. Después de que finalizara la reacción, el disolvente se retiró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 100-200) usando MeOH al 1 %-DCM como eluyente seguido de lavado con éter dietílico y pentano y DCM para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (5 mg, 5%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe): d 0.50-0.60 (m, 2H), 0.88-1.00 (m, 2H), 1.15-1.27 (m, 3H), 1.55-1.65 (m, 1 H), 2.07 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 2H), 5.95 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.90-7.10 (m, 1 H), 7.40-7.60 (m, 3H), 7.72 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 1 1.88 (s a, 1 H).
LC-MS [M+H]+ = 407.3.
Intermedio 12 2-(2-Cloro-5-isopropenil-piridin-4-ilamino)-/\/-metil-benzamida En un tubo se desgasificó una solución de pinacol éster del ácido isopropentilborónico (3.31 mi, 17.6 mmol, 3 equiv.) en tolueno (200 mi) con N2 a 50°C durante 15 min. A esto se le añadieron Pd(PPh3)4 (0.68 g, 0.59 mmol, 0.1 equiv.) y 2-(5-bromo-2-cloro-piridin-4-ilamino)-/V-metil-benzamida (2 g, 5.87 mmol, 1 equiv.). Esta mezcla se desgasificó de nuevo con N2 durante 30 min. A la mezcla anterior se le añadió en una porción una solución desgasificada de K3P04 (4.98 g, 23.48 mmol, 4 equiv.) en H20 (8 mi) y la mezcla resultante se calentó a 1 10°C durante una noche. Después de que se completara la reacción, se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida para producir el producto en bruto. Se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando MeOH al 0.5%-DCM como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0.8 g, 45%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe): d 2.06 (s, 3H), 2.73-2.74 (d, 3H, J = 4.52 Hz), 5.14 (s, 1 H), 5.46 (s, 1 H), 7.04-7.15 (m, 2H), 7.45-7.60 (m, 2H), 7.64-7.71 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.60-8.72 (s a, 1 H), 9.87 (s, 1H).
LC-MS [M+H]+ = 302.2.
EJEMPLO 57 2-f2-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilamino)-5-isopro metil-benzamida A un tubo para microondas de 10 mi se le añadieron 2-(2-cloro- 5-¡sopropen¡l-piridin-4-ilam¡no)-N-metil-benzam¡da (0.075 g, 0.25 mmol, 1 equiv.), 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilamina (0.055 g, 0.50 mmol, 2 equiv.), CS2CO3 (0.24 g, 0.74 mmol, 3 equiv.) y ,4-dioxano (3 mi). La mezcla resultante se desgasificó con N2 durante 30 minutos. Después, se añadieron Pd(OAc)2 (0.015 g, 0.07 mmol, 0.27 equiv.) y BINAP (0.046 g, 0.074 mmol, 0.3 equiv.) y la mezcla se desgasificó de nuevo con 2 durante 10 minutos más. La mezcla de reacción resultante se irradió en un microondas CEM a 110°C y a 150 W durante 45 min. El progreso de la reacción se controló por LCMS. Después de que se completara, el CS2CO3 se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna sobre alúmina neutra usando MeOH al 0.2%-DCM como eluyente. Esto dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (180 mg, 48%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 2.02-2.10 (m, 6H), 2.73-2.74 (d, 3H, J = 4.48 Hz), 3.53 (s, 3H), 5.05 (s, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.90-7.05 (m, 1H), 7.4-7.55 (m, 2H), 7.61-7.63 (d, 1 H, J = 7.04 Hz), 7.76 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.54-8.67 (s a, 1H), 9.61 (s, 1 H).
LC-MS [M+H]+ = 377.4.
EJEMPLO 58 2-r2-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilamino)-5-isopropil-piridin-4-ilamino1-A/- metil-benzamida Una solución de 2-[2-(2,5-dimetil-2 -/-pirazol-3-ilamino)-5-isopropenil-piridin-4-ilamino]-W-metil-benzamida (0.13 g, 0.345 mmol, 1 equiv.) en etanol (10 mi) se desgasificó con N2 y a esto se le añadió ? ¼ (0.012 g, 0.052 mmol, 0.15 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 con presión de globo durante 10 h. Después de que se completara la reacción, se filtró a través de un lecho de celite que después se lavó con etanol (10 mi). El filtrado se evaporó a presión reducida para dar un residuo sólido que se purificó por lavado con éter dietilico para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color gris (80 mg, 61 %).
H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe): d 1.24-1.26 (d, 6H, J = 6.76 Hz) 2.05 (s, 3H), 2.75-2.76 (d, 3H, J = 4.48 Hz), 2.89-3.10 (m, 1 H), 3.53 (s, 3H), 5.96 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.85-7.10 (m, 1 H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.65-7.67 (d, 1 H, J = 7.76 Hz), 7.86 (s, 1H), 8.36 (s, 1 H), 8.60-8.70 (s a, 1 H), 9.89 (s, 1 H).
LC-MS [M+H]+ = 379.2.
EJEMPLO 59 2-((5-Cloro-2-r(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino -piridinil)amino)-N- metilbenzamida A un tubo de 10 mi que puede cerrarse herméticamente se le añadieron 2-[(2,5-d¡cloro-4-piridinil)amino]-N-metilbenzamida (95 mg, 0.321 mmol), 1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-amina (35.7 mg, 0.321 mmol), BINAP (20 mg, 0.032 mmol), carbonato de cesio (314 mg, 0.964 mmol) y acetato de paladio (II) (7.21 mg, 0.032 mmol) en 1 ,4-dioxano (5 mi). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 150°C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó usando una HPLC prep (ácido fórmico al 0.1 %, agua de 5 al 95%:acetonitrilo). Las fracciones se combinaron y se evaporaron. Se aisló 2-({5-cloro-2-[(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)amino]-4-piridinil}amino)-N-metilbenzamida (16 mg, 0.037 mmol, rendimiento de 1 1.38%) en forma de un aceite de color amarillo LCMS (M+H)+ = 371.1 ; H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.17 (s, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 6.47 (s, 1 H), 7.13-7.24 (m, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.46-7.57 (m, 2 H), 7.67 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H).
EJEMPLO 60 2-(r5-Cloro-2-i(1-etil-3-r(metiloxi)métin-1H-pirazol-5-¡l)amino)-4- pirid¡n¡namino)-N-metilbenzamida 60a) 1-Etil-3-[(metiloxi)metin-1 H-pirazol-5-amina A un matraz de fondo redondo de 25 mi se le añadieron 4-(metiloxi)-3-oxobutanonitr¡lo (500 mg, 4.42 mmol), etil hidrazina (655 mg, 4.42 mmol) y HCI 2 M (2.210 mi, 4.42 mmol) en etanol (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se evaporó y se repartió entre 20 mi de acetato de etilo y 20 mi de Na2C03 1 M. La capa orgánica se lavó con salmuera, se filtró y se evaporó para obtener 1-etil-3-[(metiloxi)metil]-1 H-pirazol-5-amina (450 mg, 2.465 mmol, rendimiento de 55.8%) en forma de un aceite de color amarillo. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS (M+H)+ = 156.1 ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.20 (t, J 3.19 (s, 3 H), 3.82 (c, J = 7.33 Hz, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 5.22 (s, 1 H). 60b) 2-(r5-cloro-2-((1-etil-3-r(metiloxi)metin-1 H-pirazol-5-il)amino)-4-piridininamino)-N-metilbenzamida El compuesto del título se preparó sustancialmente como se ha escrito en el Ejemplo 59 con la excepción de que se usó 1 -etil-3-[(metiloxi)metil]-1 H-pirazol-5-amina en lugar de 5-amino-1 -metil-1 H-pirazol.
LCMS (M+H)+ = 415.1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.24 (t, J = 7.20 Hz, 3 H), 2.78 (d, J = 4.55 Hz, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 3.95 (c, J = 7.07 Hz, 2 H), 4.25 (s, 2 H) 6.20 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.05-7.16 (m, 1 H), 7.44-7.60 (m, 2 H), 7.70 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H), 8.69 (c, J = 4.29 Hz, 1 H), 10.12 (s, 1 H).
EJEMPLO 61 2-f(5-Cloro-2-(r3-r(etiloxi)metil1-1 -(1 -metiletilH H-pirazol-5-illamino)-4- piridiniDaminol-N-metilbenzamida 61a) 3-[(Etiloxi)metill-1-(1-metiletiO-1 H-pirazol-5-amina A un matraz de fondo redondo de 25 mi se le añadieron 4-(etiloxi)-3-oxobutanonitrilo (550 mg, 4.33 mmol), hidrocloruro de isopropil hidrazina (478 mg, 4.33 mmol) y HCI (2.163 mi, 4.33 mmol) en Etanol (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se evaporó y se repartió entre 20 mi de acetato de etilo y 20 mi de a2C03 1 M. La capa orgánica se lavó con salmuera, se filtró y se evaporó. Se aisló 3-[(etiloxi)metil]-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-amina (520 mg, 2.84 mmol, rendimiento de 65.6%) en forma de un aceite de color amarillo. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.09 (t, J 1.26 (d, J = 6.57 Hz, 6 H), 3.40 (c, J = 6.91 Hz, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 4.32 (quintuplete, J = 6.57 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 5.22 (s, 1 H). 61b) 2-r(5-Cloro-2-(r3-í(etiloxi)met¡ll-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-illamino -piridinil)arnino1-N-metilbenzamida El compuesto del título se preparó sustancialmente como se ha escrito en el Ejemplo 59 con la excepción de que se usó 3-[(etiloxi)metil]-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-5-amina en lugar de 5-amino-1-metil-1 H-pirazol.
LCMS (ES) m/z = 443.1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.21 (t, J = 7.07 Hz, 3 H), 1.40 (d, J = 6.82 Hz, 6 H), 2.91 (s, 3 H), 3.56 (c, J = 6.91 Hz, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.53 (quintuplete, J = 6.69 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 7.05-7.18 (m, 1 H), 7.40-7.56 (m, 2 H), 7.62-7.70 (m, 1 H), 7.92 (s, 1 H).
EJEMPLO 62 2-(í5-Cloro-2-f(1-etil-3-r(etiloxi)met¡n-1H-pirazol-5-il>am¡no)-4- piridininamino)-N-metilbenzamida 62a) 1 -Etil-3-í(etiloxí)metil1-1 H-pirazol-5-amina A un matraz de fondo redondo de 25 mi se le añadieron 4-(etiloxi)-3-oxobutanonitrilo (550 mg, 4.33 mmol), oxalato de etil hidrazina (641 mg, 4.33 mmol) y HCI (2.163 mi, 4.33 mmol) en etanol (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se evaporó y se repartió entre 20 mi de acetato de etilo y 20 mi de Na2C03 1 M. La capa orgánica se lavó con salmuera, se filtró y se evaporó. Se aisló 1-etil-3-[(etiloxi)metil]- H-pirazol-5-amina (420 mg, 2.234 mmol, rendimiento de 51.6%) en forma de un aceite de color amarillo. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS (M+H)+ = 170.1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.08 (t, J = 6.95 Hz, 3 H), 1.19 (t, J = 7.07 Hz, 3 H), 3.37-3.43 (m, 2 H), 3.81 (c, J = 7.24 Hz, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 5.22 (s, 1 H). 62b) 2-([5-Cloro-2-((1 -etil-3-Ketiloxi)meti)l-1 H-pirazol-5-il)amino)-4-piridinil1amino)-N-metilbenzamida El compuesto del título se preparó sustancialmente como se ha escrito en el Ejemplo 59 con la excepción de que se usó 1-et¡l-3-[(etiloxi)metil]- 1 H-p¡razol-5-am¡na en lugar de 5-amino-1-met¡l-1 H-pirazol.
LCMS (M+H)+ = 429.1 ( +H); H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.21 (t, J = 7.07 Hz, 3 H), 1.34 (t, J = 7.33 Hz, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 3.55 (c, J = 6.91 Hz, 2 H), 4.04 (c, J = 7.33 Hz, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 7.10-7.20 (m, 1 H), 7.45-7.53 (m, 1 H), 7.53-7.58 (m, 1 H), 7.66 (dd, J = 7.83, 1.52 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H).
EJEMPLO 63 2-((5-Cloro-2-r(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)amino1-4-piridinil)amino)-N- hidroxi-N-metilbenzamida. 63a) 2- 5-Cloro-2-í(1-etíl-3-metil-1H-pirazol-5-¡l)amino1-4-piridinil)amino)benzonitrilo A un tubo de 50 mi se le añadieron 2-[(2,5-dicloro-4-piridinil)amino)benzonitrilo (738 mg, 2.80 mmol), 1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5-amina (350 mg, 2.80 mmol), BINAP (696 mg, 1.118 mmol), carbonato de cesio (2733 mg, 8.39 mmol) y acetato de paladio (II) (62.8 mg, 0.280 mmol) en 1 ,4-dioxano (15 mi). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 18 h. El sólido se retiró por filtración y se desechó y la solución se concentró.
Después, el producto se disolvió en HCI 1 M (1 mi) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se desechó, la capa de agua se neutralizó con NaOH 1 M (a un valor de pH de 8) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El sólido se disolvió en 20 mi de EtOAc y se añadieron 20 mi de agua y 1 mi de ácido acético. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. Se aisló 2-({5-cloro-2-[(1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)benzonitrilo (450 mg, 1.275 mmol, rendimiento de 45.6%) en forma de una espuma de color naranja. Este producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS (M+H)+ = 353.1 ; H RMN (400 MHz, D SO-cfe) d ppm 1.19 (t, J = 7. 20 Hz, 3 H), I .91 (s, 3 H), 3.84 (c, J = 7.24 Hz, 2 H), 5.92 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 7.41 (td, J = 7.64, 0.88 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.76 (td, J = 7.83, 1.52 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 7.83, 1.52 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 7.07 Hz, 1 H), I I .98 (s a, 1 H). 63b) Ácido 2-((5-cloro-2-r(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-il)aminol-4-piridtnil)amino)benzoico matraz de fondo redondo de 50 mi se le añadieron 2-({5- cloro-2-[(1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinii}amino)benzonitrilo (300 mg, 0.850 mmol) y una solución 1 M de NaOH (10 mi, 10.00 mmol) en 1 ,4-dioxano (10 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Se añadió acetato de etilo (20 mi) y las capas se separaron-todo el producto permaneció en la fase de agua. La fase de agua se neutralizó con HCI 6 N y se añadieron 40 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. Se aisló ácido 2-({5-cloro-2-[(1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)benzoico (220 mg, 0.562 mmol, rendimiento de 66.1%) en forma de un sólido de color blanquecino y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS (M+H)+ = 372.1 ; 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.33 (t, J = 7.20 Hz, 4 H), 2.22 (s, 3 H), 4.00 (c, J = 7.33 Hz, 2 H), 6.01 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.06 (td, J = 7.52, 1.14 Hz, 1 H), 7.39-7.49 (m, 1 H), 7.49-7.55 (m, 1 H), 7.87-7.94 (m, 1 H), 8.05 (dd, J = 7.83, 1.52 Hz, 1 H). 63c) 2-q5-Cloro-2-r(1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5-il)amino1-4-piridinil)amino)-N-hidroxi-N-metilbenzamida Una solución de ácido 2-({5-cloro-2-[(1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)benzoico (55 mg, 0.148 mmol), HOBT (22.65 mg, 0.148 mmol) y EDC (28.4 mg, 0.148 mmol) en ?,?-dimetilformamida (DMF) (5 mi) se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temp. ambiente durante 30 minutos. A esta solución se le añadió N-metilhidroxilamina (12.35 mg, 0.148 mmol) y la solución se agitó durante 15 minutos más. La mezcla de reacción se enfrió a 5°C y se añadió gota a gota DIEA (0.052 mi, 0.296 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se purificó usando HPLC preparativa (ácido fórmico al 0.1%, agua de 5 a 95%:acetonitrilo). Las fracciones se combinaron y se evaporaron. Se aisló 2-({5-cloro-2-[(1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)-N-hidroxi-N-metilbenzamida (16 mg, 0.034 mmol, rendimiento de 23.05%) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS (M+H)+ = 401.0 (M+H); H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.30 (t, J (s, 3 H), 3.37 (d, J = 1.52 Hz, 3 H), 3.96 (c, J = 7.07 Hz, 2 H), 5.95 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 7.21-7.33 (m, 1 H), 7.42-7.53 (m, 2 H), 7.56 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H).
EJEMPLO 64 2-({5-Cloro-2-r(1-etil-3-metil-1H-pirazo (etiloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustancialmente como se ha escrito en el Ejemplo 63 con la excepción de que se usó hidrocloruro de O-etilhidroxilamina en lugar de N-metilhidroxilamina.
LCMS (M+H)+ = 415.1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.23-1.42 (m, 6 H), 2.21 (s, 3 H), 3.87-4.10 (m, 4 H), 5.99 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 7.1 1-7.28 (m, 1 H), 7.46-7.71 (m, 3 H), 7.92 (s, 1 H).
Intermedio 13 6-Cloro-4-yodo-nicotinonitrilo A una mezcla de THF (100 mi) y hexano (40 mi) en atmósfera de nitrógeno se le añadió DIPA (22.21 mi, 158.78 mmol, 1.1 equiv.). La mezcla se enfrió a-80°C y a esto se le añadió gota a gota n-BuLi (63.57 mi, 158.78 mmol, 1.1 equiv.). Después de que se completara la adición, la mezcla resultante se dejó calentar y se agitó a-10°C durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a-80°C y se añadió gota a gota una solución de 6-cloro-nicotinonitrilo (20 g, 144.35 mmol, 1 equiv.) en THF (100 mi). La mezcla resultante se agitó a -80°C durante 1 h. Después de 1 h, se añadió en una porción una solución de yodo (43.96 g, 173.22 mmol, 1.2 equiv.) en THF (100 mi). Después de que se completara la reacción, la reacción se interrumpió con agua (100 mi) y se extrajo con éter dietílico (6 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de tiosulfato sódico (2 x 100 mi), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 100-200) usando acetato de etilo al 2%-hexano como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color ligeramente amarillo (15 g, 39%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.38 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H).
LC-MS calculado para 06?2a??2 (M+H) 264.90, encontrado 264.9.
Intermedio 14 2-(2-Cloro-5-cianopiridin-4-ilamino)-A/-metilbenzamida Una mezcla de 6-cloro-4-yodo-nicotinonitrilo (14 g, 53.03 mmol, 1 equiv.), 2-amino-/V-metoxi-benzamida (7.96 g, 53.03 mmol, 1 equiv.) y K3PO4 (28.14 g, 132.57 mmol, 2.5 equiv.) en 1 ,4-dioxano (250 mi) se desgasificó con N2 durante 1 h. A esta mezcla se le añadieron Pd(OAc)2 (0.238 g, 1.06 mmol, 0.02 equiv.) y DPEPhos (2.28 g, 4.24 mmol, 0.08 equiv.). La mezcla de reacción resultante se desgasificó con N2 durante 15 min más, después de lo cual la mezcla de reacción resultante se agitó a 1 0°C durante una noche. Después de que se completara la reacción, el material sólido se recogió por filtración, se disolvió en agua (500 mi) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el material en bruto. Se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando amoniaco metanólico al 0.2% (amoniaco al 10% en MeOH) en diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (9 g, 59%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 2.75 (d, 3H, J = 4.56 Hz), 7.09 (s, 1 H), 7.25-7.35 (m, 1 H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.72 (d, 1 H, J = 7.48 Hz), 8.56 (s, 1 H), 8.69-8.79 (s a, 1 H), 10.65 (s, 1 H).
LC-MS calculado para Ci HnCIN40 (M+H) 287.06, encontrado 286^9.
Intermedio 15 5-[4-(2-Hidroxietil)-1 -piperaziniH-N-metil-2-nitrobenzamida 3 Una solución de 5-fluoro-N-metil-2-nitrobenzamida, 1-(2-hidroxietil)piperazina y base de Hunig en 20 mi de DMF se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla resultante se sometió a evaporación rotatoria a sequedad y el residuo se purificó por SF40-150 en columna ultrarrápida a MeOH al 2%-10%/CH2Cl2. El producto surgió en MeOH al 7%/CH2CI2.
MS (ES) m/e 309 [M+H]. 2-am¡no-5-[4-(2-Hidroxietil)-1-p¡perazinill-N-metilbenzamida 4 Una solución de 5-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-N-metil-2-nitrobenzamida 3 en 250 mi de MeOH en un matraz de fondo redondo de 250 mi se agitó a temperatura ambiente en un globo de hidrógeno durante una noche. La mezcla resultante se filtró para eliminar el catalizador de Pd. El análisis por TLC en MeOH al 10%/CH2Cl2 no mostró más material de partida y sí un producto principal. El disolvente se sometió a evaporación rotatoria a sequedad y el residuo se usó sin purificación adicional.
MS (ES) m/e 279 [M+H].
EJEMPLO 65 2-((5-Ciano-2-r(113-dimetil-1H-pirazol-5-il)amino1-4-piridinil)amino)-A/- metilbenzamida Se sintetizó 2-({5-ciano-2-[(1 ,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)amino]-4-p'iridinil}amino)-/V-metilbenzamida sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 55 usando el Intermedio 15 y 5-amino-1 ,3-dimetilpirazol. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 2.08 (d, 3H), 2.77 (d, 3H), 3.53 (s, 3H), 6.01 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.01 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.72 (d, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.71 (d, 1H), 9.15 (s, 1 H), 10.33 (s, 1H).
LC-MS (M+H)+ = 362.0.
EJEMPLO 66 2-r(2,5-Dicloro-4-pirid¡nil)amino1-5-r4-(2-hidroxietil)-1-piperaz¡nin-N- metilbenzamida 6 Un tubo cerrado herméticamente se cargó con 2,5-dicloro-4-yodopiridina, 2-amino-5-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-N-metilbenzamida 4 y carbonato de cesio en ,4-dioxano. La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. Al mismo tiempo, se añadieron BINAP y acetato de paladio (II) y la mezcla de reacción se calentó en 120°C en un baño de aceite durante una noche.
El análisis por TLC en EtOAc al 10%/hexano no mostró 2,5-dicloro-4-indopiridina. El análisis por TLC en MeOH al 10%/CH2Cl2 no mostró 2-amino-5-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-N-metilbenzamida. El análisis por LCMS mostró que la reacción tenía un pico que podría ser el producto deseado. Mientras la temperatura de la mezcla de reacción se mantenía a aproximadamente 80°C, se filtró y el sólido se lavó con THF y CH3CN. El sólido se filtró, se secó al vacío y se purificó con una columna ultrarrápida con MeOH al 1-8%/CH2Cl2, para dar el producto del título en forma de un aceite de color pardo.
MS (ES) m/e 426 [M+2H].
EJEMPLO 67 2-((5-Cloro-2-r(1-etil-1H-pirazol-5-inamino1-4-piridinil)amino)-5-r4-(2- hidroxietil)-1-piperazinill-N-metílbenzamida 9 tubo cerrado herméticamente se cargó con 2-[(2,5-dicloro-4- piridinil)amino]-5-[4-(2-hidro 6, 1-etil-1 H-pirazol-5-amina y carbonato de cesio en 1 ,4-dioxano. La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. Al mismo tiempo, se añadieron BINAP y acetato de paladio (II) y la mezcla de reacción se calentó a 160°C en el microondas durante 40 minutos. El análisis por LCMS mostró un pico que se cree que era el producto deseado. El disolvente se sometió a evaporación rotatoria a sequedad y el residuo se purificó por HPLC para dar el producto del título.
MS (ES) m/e 500 [M+H).
EJEMPLO 68 2-({5-Cloro-2-r(1,3-d¡metil-1 H-pirazol-5-il)amino1-4-piridinil)amino)-5-r4-(2- hidroxietil)-1 -piperazinill-N-metilbenzamida 10 Un tubo cerrado herméticamente se cargó con 2-[(2,5-dicloro-4-piridinil)amino]-5-[4-(2-h¡droxietil)-1-piperazinil]-N-metilbenzamida 6, 1 -etil-1 H-pirazol-5-amina y carbonato de cesio en 1 ,4-dioxano. La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. Después, se añadieron BINAP y acetato de paladio (II) y la mezcla de reacción se calentó a 160°C en el microondas durante 40 minutos. El análisis por LCMS mostró el pico que se cree que corresponde al producto deseado. El disolvente se sometió a evaporación rotatoria a sequedad y el residuo se purificó por HPLC para dar el producto.
MS (ES) m/e 500 [M+H].
EJEMPLO 69 4-Cloro-2-r(5-cloro-2-(f3-metil-1 -(1 -metiletilH H-pirazol-5-inamino - piridinil)amino1-N-(met¡loxi)benzamida Etapa 1 A una solución desgasificada de 2,5-dicloro-4-yodopiridina (4.5 g, 16.43 mmol), 2-amino-4-clorobenzonitrilo (2.507 g, 16.43 mmol) y trifosfato potásico (10.46 g, 49.3 mmol) en 1 ,4-dioxano (60 mi) agitada en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se le añadieron DPEPhos (0.708 g, 1.314 mmol) y acetato de paladio (0.148 g, 0.657 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró. La solución se evaporó. Se añadió éter (50 mi) y el sólido formado se filtró. Se aisló 4-cloro-2-[(2,5-dicloro-4-piridinil)amino]benzonitrilo (2.8 g, 9.38 mmol, rendimiento de 57.1 %) en forma de un sólido de color naranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.70 (s, 1 H), 7.53 (dd, J = 8.34, 2.02 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 9.12 (s a, 1 H); Tr de HPLC = 3.50 min.
MS (ESI): 298.0, 300.0 [M+H]+.
Etapa 2 Se desgasificó una solución de 4-cloro-2-[(2,5-dicloro-4-piridinil)amino]benzonitrilo (2.8 g, 9.38 mmol), 3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-p¡razol-5-amina (1.305 g, 9.38 mmol) y carbonato de cesio (9.17 g, 28.1 mmol) en 1 ,4-dioxano (40 mi). Se añadió DPEPhos (0.404 g, 0.750 mmol) seguido de acetato de paladio (0.084 g, 0.375 mmol) y la suspensión se calentó a reflujo durante una noche. El sólido se filtró, la mezcla de reacción se evaporó. El aceite de color negro se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 5%:DCM). Las fracciones combinadas se evaporaron. El aceite resultante se disolvió en dioxano (20 mi), se añadió hidróxido sódico (20 mi, 20.00 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 20 mi de NaOH 1 M. Las capas acuosas se combinaron y se lavaron con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04 y se filtraron. La solución se evaporó, se suspendió en acetonitrilo y se filtró. Se aisló ácido 4-cloro-2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-p¡razol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]benzoico (260 mg, 0.619 mmol, rendimiento de 6.60%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.28 (d, J = 6.57 Hz, 6 H), 1.91 (s, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 4.43 (quintuplete, J = 6.57 Hz, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.05 (dd, J = 8.46, 1.89 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 1.77 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H); Tr de HPLC = 2.70 min.
MS (ESI): 420.1 , 422.0 [M+H]+.
Etapa 3 A la solución de ácido 4-cloro-2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]benzoico (260 mg, 0.619 mmol) en ?,?-dimetilformamida (DMF) (20 mi) se le añadieron HOBT (114 mg, 0.742 mmol) y EDC (142 mg, 0.742 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. A esta solución se le añadió hidrocloruro de O-metoxilamina (62.0 mg, 0.742 mmol) y después de 30 min la reacción se enfrió a 0°C y se añadió DIEA (0.323 mi, 1.856 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se añadió agua (100 mi) seguido de ácido acético (1 mi) y la mezcla de reacción se extrajo con 2 x 50 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 2 x 50 mi de KHC03 sat. y salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El aceite de color amarillo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando DCM:EtOAc (de 10% a 100%). Se aisló 4-cloro-2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-N-(metiloxi)benzamida (85 mg, 0.180 mmol, rendimiento de 29.1 %) en forma de una espuma de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 1.27 (d, J = 6.57 Hz, 6 H), 2.12 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 4.41 (quintuplete, J = 6.57 Hz, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 7.01-7.39 (m, 1 H), 7.55-7.88 (m, 2 H), 8.02 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.76 (s a, 1 H), 12.01 (s a, 1 H); Tr de HPLC = 2.50 min.
S (ESI): 449.0, 451.1 [M+Hf.
EJEMPLO 70 4-Cloro-2-r(5-cloro-2-U3-metil-1-(1-metiletih-1H-pirazol-5-inamino)-4- piridinil)amino1-N-(metiloxi)benzamida Etapa 1 A una solución desgasificada de 2,5-dicloro-4-yodop¡ridina (4.5 g, 16.43 mmol), 2-amino-5-clorobenzonitrilo (2.507 g, 16.43 mmol) y trifosfato potásico (10.46 g, 49.3 mmol) en 1 ,4-dioxano (60 mi) agitada en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se le añadieron DPEPhos (0.708 g, 1.314 mmol) y acetato de paladio (0.148 g, 0.657 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró. La mezcla de reacción se evaporó. Se añadió éter (50 mi) y el sólido se filtró. Se aisló 5-cloro-2-[(2,5-dicloro-4-piridinil)amino]benzonitrilo (1.8 g, 5.43 mmol, rendimiento de 33.0%) en forma de un sólido de color naranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 6.63 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.59, 2.53 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 9.06 (s a, 1 H); Tr de HPLC = 3.53 min.
MS (ESI): 298.0, 299.9 [M+H]+.
Etapa 2 A una solución de 5-cloro-2-[(2,5-dicloro-4-piridinil)amino]benzonitrilo (1.8 g, 6.03 mmol) y 3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-amina (0.839 g, 6.03 mmol) en 1,4-dioxano (40 mi) se le añadió carbonato de cesio (5.89 g, 18.09 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó. Se añadió DPEPhos (0.260 g, 0.482 mmol) seguido de acetato de paladio (0.054 g, 0.241 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después, la suspensión se filtró. El dioxano se evaporó. El sólido se repartió entre HCI 1 M y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se desechó. La capa que contenia HCI se neutralizó y se extrajo con 2 x 50 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. Se aisló 5-cloro-2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)- H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]benzonitrilo (850 mg, 2.1 8 mmol, rendimiento de 35.1 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.25 (d, J = 6.57 Hz, 6 H), 2.09 (s, 3 H), 4.35 (quintuplete, J = 6.57 Hz, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 8.84 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.72, 2.65 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H). Tr de HPLC = 2.60 min.
MS (ESI): 400.8, 403.1 [M+H]+.
Etapa 3 Una solución de 5-cloro-2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]benzonitrilo (850 mg, 2.118 mmol) en hidróxido sódico- 1 M (20 mi, 20.00 mmol) y 1 ,4-dioxano (20 mi) se calentó a reflujo durante una noche. Se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaOH 1 M (40 mi). Las capas acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo. Se aisló ácido 5-cloro-2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]benzoico (800 mg, 1.903 mmol, rendimiento de 90%) en forma de un sólido de color amarillo.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.28 (d, J = 6.57 Hz, 6 H), 2.12 (s, 3 H), 4.40 (quintuplete, J = 6.51 Hz, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.56-7.62 (m, 1 H), 7.62-7.69 (m, 1 H), 7.94 (d, J = 2.27 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 9.94 (s a, 1 H), 13.97 (s a, 1 H); Tr de HPLC = 2.65 min.
MS (ESI): 420.2, 421.1 [M+H]+.
Etapa 4 A una solución de ácido 5-cloro-2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]benzoico (830 mg, 1.975 mmol) en ?,?-dimetilformamida (20 mi) se le añadieron HOBT (363 mg, 2.370 mmol) y EDC (454 mg, 2.370 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. A esta solución se le añadió hidrocloruro de o-metoxilamina (198 mg, 2.370 mmol) y después de 30 min la mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió DIEA (1.032 mi, 5.92 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se añadió agua (100 mi) seguido de ácido acético (1 mi) y la solución se extrajo con 2 x 50 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 2 x 50 mi de KHCO3 sat. y salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando EtOAc:DCM (de 10% a 100%). Se aisló 5-cloro-2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1 -(1 -metilet¡l)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-N-(metiloxi)benzamida (250 mg, 0.529 mmol, rendimiento de 26.8%) en forma de una espuma de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.27 (d, J = 6.57 Hz, 6 H), 2.11 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 4.20-4.55 (m, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 7.59 (s, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 9.43 (s a, 1 H), 12.03 (s a, 1 H); Tr de HPLC = 2.46 min.
MS (ESI): 449.1 , 451.1 [M+H]+.
EJEMPLO 71 2-r(5-Cioro-2-(r3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-inamino)-4- piridinil)amino1-5-fluoro-N-(metiloxi)benzamida Etapa 1 A una solución desgasificada de 2,5-dicloro-4-yodopir¡dina (8 g, 29.2 mmol), 2-amino-5-fluorobenzonitrilo (3.98 g, 29.2 mmol) y trifosfato potásico (18.60 g, 88 mmol) en 1 ,4-dioxano (100 mi) agitada en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se le añadieron DPEPhos (1.258 g, 2.337 mmol) y acetato de paladio (0.262 g, 1.168 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró. El disolvente se evaporó. Se añadió éter (50 mi) y el sólido se filtró. Se aisló 2-[(2,5-dicloro-4-piridinil)amino]-5-fluorobenzonitrilo (7.09 g, 25.1 mmol, rendimiento de 86%) en forma de un sólido de color naranja. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 6.44 (s, 1 H), 7.46-7.58 (m, 2 H), 7.66 (dd, J = 8.08, 2.78 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H); Tr de HPLC = 3.23 min.
MS (ESI): 382.0, 384.19 [M+H]+.
Etapa 2 A una solución de 2-[(2,5-dicloro-4-piridinil)amino]-5-fluorobenzonitrilo (7.09 g, 25.1 mmol) y 3-metil-1 -(1 -metiletil)-1 H-pirazol-5-amina (3.5 g, 25.1 mmol) en 1 ,4-dioxano (100 mi) se le añadió carbonato de cesio (24.58 g, 75 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó. Se añadió DPEPhos (1.083 g, 2.012 mmol) seguido de acetato de paladio (0.226 g, 1.006 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después, la suspensión se filtró. El dioxano se retiró por evaporación. El sólido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM al 10%:EtOAc). Las fracciones se recogieron y se evaporó. El aceite de color amarillo se disolvió en éter dietílico, se sonícó y se filtró. Se aisló 2-[(5-cloro-2-{[3-met¡l-1-(1-metiletil)-1 H-pírazol-5-il]amino}-4-p¡rid¡nil)amino]-5-fluorobenzonitrilo (1.3 g, 3.21 mmol, rendimiento de 12.76%) en forma de un sólido de color blanco; 1H RMN (400 MHz, ETANOL-d4) d ppm 1.35 (d, J = 6.82 Hz, 6 H), 2.20 (s, 3 H), 4.43 (quintuplete, J = 6.69 Hz, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 7.47-7.57 (m, 2 H), 7.61-7.74 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H); Tr de HPLC = 2.40 min.
MS (ESI): 385.2 [M+H]+.
Etapa 3 Una solución de 2-[(5-cloro-2-{[3-metíl-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-5-fluorobenzonitrilo (1.3 g, 3.38 mmol) en hidróxido sódico-1 M (10 mi, 10.00 mmol) y 1 ,4-dioxano (10 mi) se calentó a reflujo durante una noche. Se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaOH 1 M (40 mi). Las capas acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo y se neutralizaron con ácido acético. El producto se aisló por filtración. Se aisló ácido 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-5-fluorobenzoico (1.1 g, 2.72 mmol, rendimiento de 27.2%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.27 (d, J = 6.57 Hz, 6 H), 2.11 (s, 3 H), 4.39 (quintuplete, J = 6.57 Hz, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 7.51 (td, J = 8.40, 3.16 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 9.09, 4.80 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 9.22, 3.16 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 9.66 (s a, 1 H), 13.88 (s a, 1 H); Tr de HPLC = 2.44 min.
MS (ESI): 404.3 [M+H]+.
Etapa 4 A la solución de ácido 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-5-fluorobenzoico (1128 mg, 2.79 mmol) en ?,?-dimetilformamida (DMF) (20 mi) se le añadió HOBT (513 mg, 3.35 mmol) seguido de EDC (643 mg, 3.35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. A esta solución se le añadió hidrocloruro de o-metoxilamina (280 mg, 3.35 mmol) y después de 30 min a 0°C se añadió DIEA (1.460 mi, 8.38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 24 h. Se añadió agua (100 mi) seguido de ácido acético (1 mi) y la solución se extrajo con 2 x 50 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con 2 x 50 mi de KHCO3 sat. y salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El aceite resultante se suspendió en diclorometano y se filtró. Se aisló 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-5-fluoro-N-(metiloxi)benzamida (620 mg, 1.361 mmoi, rendimiento de 48.7%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.26 (d, J = 6.57 Hz, 6 H), 2.10 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 4.38 (quintuplete, J = 6.57 Hz, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 7.41-7.52 (m, 2 H), 7.58 (dd, J = 8.72, 4.67 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 11.95 (s, 1 H); Tr de HPLC = 2.24 min.
MS (ESI): 433.4 [M+H]+.
EJEMPLO 72 2-r(5-Cloro-2-(r3-metil-1-(1-metiletin-1H-pirazol-5-inamino)^- piridinil)amino1-3-fluoro-N-(metiloxi)benzamida Etapa 1 A una solución desgasificada de 2,5-dicloro-4-yodopiridina (8 g, 29.2 mmol), 2-amino-3-fluorobenzonitrilo (3.98 g, 29.2 mmol) y trifosfato potásico (18.60 g, 88 mmol) en 1 ,4-dioxano (60 ml) agitada en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se le añadieron DPEPhos (1.258 g, 2.337 mmol) y acetato de paladio (0.262 g, 1.168 mmol) La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró. Se añadieron 3-metil-1 -(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-amina (4.07 g, 29.2 mmol) y carbonato de cesio (28.6 g, 88 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y se añadieron acetato de paladio (0.262 g, 1.168 mmol) y DPEPhos (1.258 g, 2.337 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se disolvió en agua, se calentó a 50°C y se agitó durante 10 minutos y después se filtró de nuevo. Se aisló 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-3-fluorobenzonitrilo (6 g, 15.59 mmol, rendimiento de 53.4%) en forma de un sólido de color naranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.23 (d, J = 6.57 Hz, 6 H), 2.07 (s, 3 H), 4.32 (quintuplete, J = 6.57 Hz, 1 H), 5.64 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 7.39-7.58 (m, 1 H), 7.63-7.82 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.26 (s a, 1 H), 8.41 (s a, 1 H); Tr de HPLC = 2.35 min.
MS (ESI): 385.0 [M+H]+.
Etapa 2 Una solución de 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metilet¡l)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-3-fluorobenzonitrilo (4.5 g, 1 1.69 mmol) en hidróxido sódico-1 M (10 ml, 10.00 mmol) y 1 ,4-dioxano (10 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaOH 1 M (40 mi). Las capas acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo y se neutralizaron con ácido acético. El sólido se filtró. Se aisló 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-3-fluorobenzoico (3.2 g, 7.53 mmol, rendimiento de 75%) se aisló en forma de un sólido de color amarillo.
H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 1.24 (d, J = 6.57 Hz, 6 H), 2.09 (s, 3 H), 4.34 (quintuplete, J = 6.57 Hz, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 5.91 (d, J = 5.81 Hz, 1 H), 7.35 (td, J = 8.02, 4.93 Hz, 1 H), 7.54-7.65 (m, 1 H), 7.81 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.88 (s a, 1 H), 13.74 (s a, 1 H); Tr de HPLC = 2.36 min.
MS (ESI): 404.3 [M+H]+.
Etapa 3 A una solución de ácido 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-3-fluorobenzoico (3.2 g, 7.92 mmol) en ?,?-dimetilformamida (DMF) (50 mi) se le añadieron HOBT (1.456 g, 9.51 mmol) y EDC (1.823 g, 9.51 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. A esta solución se le añadió hidrocloruro de O-metoxilamina (0.794 g, 9.51 mmol). Después de 30 min, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió DIEA (4.14 mi, 23.77 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 24 h. Se añadió agua (100 mi) seguido de ácido acético (1 mi) y la solución se extrajo con 2 x 50 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 50 mi de KHCO3 sat. y salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron. El aceite se suspendió en diclorometano y se filtró. Se aisló 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)- H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-3-fluoro-N-(metiloxi)benzamida (1.1 g, 2.414 mmol, rendimiento de 30.5%) en forma de un sólido de color blanco; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.24 (d, J = 6.57 Hz, 6 H), 2.08 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 4.33 (quintuplete, J = 6.57 Hz, 1 H), 5.83 (d, J = 5.05 Hz, 1 H), 5.84 (s, 1 H), 7.30-7.49 (m, 2 H), 7.49-7.63 (m, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 4.29 Hz, 2 H), 11.85 (s, 1 H); Tr de HPLC = 2.18 min.
MS (ESI): 433.3 [M+H]+.
EJEMPLO 73 2-r(5-Cloro-2-(r3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-inamino)-4- piridinil)amino1-4-fluoro-N-(metiloxi)benzamida Etapa 1 A una solución desgasificada de 2,5-dicloro-4-yodopiridina (5 g, 18.26 mmol), 2-amino-4-fluorobenzonitrilo (2.485 g, 18.26 mmol) y trifosfato potásico (11.63 g, 54.8 mmol) en 1 ,4-dioxano (60 mi) agitada en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se le añadieron DPEPhos (0.787 g, 1.460 mmol) y acetato de paladio (0.164 g, 0.730 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró. Se añadieron 3-metil-1-(1 -metiletil)-1 H-pirazol-5-amina (2.54 g, 18.26 mmol) y carbonato de cesio (17.84 g, 54.8 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y se añadieron acetato de paladio (0.164 g, 0.730 mmol) y DPEPhos (0.787 g, 1.460 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se filtró. Se añadió NaOH (60 mi, 60.0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH 1 M (40 mi). Las capas acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo y se neutralizaron con ácido acético. Se aisló ácido 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-4-fluorobenzoico (2.5 g, 6.19 mmol, rendimiento de 33.9%) por filtración en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.29 (d, J = 6.57 Hz, 6 H), 2.12 (s, 3 H), 4.43 (quintuplete, J = 6.57 Hz, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.87-6.93 (m, 1 H), 7.34 (dd, J = 11.62, 2.53 Hz, 1 H), 8.03-8.10 (m, 2 H), 8.62 (s, 1 H), 10.65 (s a, 1 H)¡ Tr de HPLC = 2.57 min.
MS (ESI): 404.2 [M+H]+.
Etapa 2 A una solución de ácido 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-4-fluorobenzoico (2.5 g, 6.19 mmol) en ?,?-dimetilformamida (DMF) (50 mi) se le añadieron HOBT (1.138 g, 7.43 mmol) y EDC (1.424 g, 7.43 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. A esta solución se le añadió hidrocloruro de O-metoxilamina (0.620 g, 7.43 mmol) y después de 30 min la mezcla se enfrió a 0°C. Después, se añadió DIEA (3.23 mi, 18.57 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió agua (100 mi) seguido de ácido acético (1 mi) y la solución se extrajo con 2 x 50 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 2 x 50 mi de KHC03 sat. y salmuera, se secó sobre MgS04 y se condensó. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (2:1 de DCM: EtOAc). Se aisló 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-4-fluoro-N-(metiloxi)benzamida (1 g, 2.195 mmol, rendimiento de 35.5%) en forma de una espuma de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.28 (d, J = 6.57 Hz, 6 H), 2.11 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 4.41 (quintuplete, J = 6.51 Hz, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.87-7.06 (m, 1 H), 7.39 (dd, J = 11.37, 2.53 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.46, 6.69 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 9.96 (s a, 1 H), 11.98 (s a, 1 H); Tr de HPLC = 2.36 min.
MS (ESI): 433.3 [M+Hf.
EJEMPLO 74 Siguiendo sustancialmente el procedimiento del Ejemplo 8, los siguientes compuestos pueden prepararse partiendo con 2,5-dicloro-4-yodopiridina o 2-cloro-4-yodo-5-(trifluorometil)piridina y el 5-aminopirazol apropiadamente sustituido. 74(a). 2-((5-Cloro-2-r(1.3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)am¡nol-4-piridinil}amino)-3-fluoro-A/-metilbenzamida 74(b). 2-«5-Cloro-2-r(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)amino1-4-piridinil)amino)-3-fluoro-A/-metilbenzamida 74(c). 2-g5-Cloro-2-r(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-inamino1-4-piridinil}amino)-3-fluoro-/\/-metilbenzamida 74(d). 2-fl2-r(1-Etil-3-metil-1 H-pirazol-5-il)aminol-5-(trifluorometil)-4-piridinillamino}-3-fluoro-/V-metilbenzamida 74(e). 2-(?2-?(1 ,3-Dimetil-1 H-pirazol-5-il)amino1-5-(trifluorometil)-4-piridinil1aminol-3-fluoro-A/-metilbenzamida 74(f). 2-(r2-(n-Et¡l-3-(hidrox¡metil)-1H-pirazol-5-¡namino)-5-cloro-4-piridinillamino)-3-fluoro-A/-metilbenzamida 74(g). 3-Fluoro-2-(r2-(r3-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-5-illamino>-5-cloro-4-piridin¡namino)-/V-metilbenzamida 74(h). 2-(r2-(n-Etil-3-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-illamino)-5-cloro-4-piridinillamino)-3-fluoro-/\/-metilbenzamida 7 ACO. 3-Fluoro-2-jr2-(í3-(2-hidroxietil)-1 -metil-1 H-pirazol-5-il1amino)-5-cloro-4-piridinil1amino)-/V-met¡lbenzamida 74(j). 2-(r2-((3-[(Dimet¡lamino)metin-1 -metil-1H-pirazol-5-il)amino)-5-cloro-4-pirid¡n¡namino)-3-fluoro-/V-metilbenzamida 74(k). 2-([2-((3-[(Dimetilamino)metil1-1-etil-1 H-pirazol-5-iqamino)-5-cloro-4-p¡ridininamino)-3-fluoro-A/-metilbenzam¡da 74(l). 2-g5-Cloro-2-r(3-(retil(metil)am¡nolmetil)-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)aminol-4-piridinil)amino)-3-fluoro-A/-metilbenzamida 74(m). 2-(r5-cloro-2-(f3-r(dietilamino)metin-1-metil-1H-pirazpl-5-il)amino)-4-piridininamino)-3-fluoro-/V-metilbenzamida 74(n). 2-(r2-(n-Etil-3-(hidroximetil)-1 -pirazol-5-illamino)-5-(trifluorometil)-4-piridinil1amino)-3-fluoro-/\/-metilbenzamida 7 (o). 3-Fluoro-2-ir2-{f3-(hidroximetil)-1 -metil-1 H-pirazol-5-il1amino)-5-(trifluorometil)-4-piridinillamino)-A/-metilbenzamida 74(p). 2-f r2-f M -Etil-3-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-5-illamino)-5-(trifluorometil)-4-piridininamino}-3-fluoro-/V-metilbenzamida 74(g). 3-Fluoro-2-{f2-(r3-(2-hidroxietil)-1 -metil-1 A7-pirazol-5-illamino)-5-(trifluorometil)-4-piridinil1amino)-/V-metilbenzamida 74(r). 2-(r2-((3-r(Dimetilamino)rnetill-1-metil-1/-/-pirazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)-4-piridinillamino}-3-fluoro-/V-meti EJEMPLO 75 Siguiendo sustancialmente el procedimiento del Ejemplo 72, los siguientes compuestos pueden prepararse usando el 5-aminopirazol apropiadamente sustituido. 75(a). 2-(l5-Cloro-2-f(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-il)amino1-4-piridinil)amino)-3-fluoro-A/-(metiloxi)benzamida 75(b). 2-g5-Cloro-2-f(1.3-dimetil-1H-pirazol-5-il)aminol-4-piridinil)amino)-3-fluoro-/S/-(met¡loxi)benzamida 75(c). 2-f(5-Cloro-2-{[1 -etil-3-(hidroximetil)-1 H-pirazol-5-inamino -4-piridinil)amino1-3-fluoro-/V-(metiloxi)benzamida 75(d). 2-r(5-Cloro-2-(r3-(hidroximetil)-1 -metil-1 H-pirazol-5-illamino -piridinil)aminol-3-fluoro-/\/-(metiloxi)benzamida 75(e). 2-(r5-Cloro-2-((3-r(dimetilamino)metin-1-etil-1 H-pirazol-5-il}amino)-4-piridinil1amino}-3-fluoro- V-(metiloxi)benzamida 75(f). 2-((5-Cloro-2-r(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)aminoH-piridinil)amino)-3-fluoro-A/-(metiloxi)benzamida EJEMPLO 76 Siguiendo sustancialmente el procedimiento del Ejemplo 41 a o 41 b, el siguiente compuesto puede prepararse usando 3-[(dimetilamino)metil]-1 -etil-1 H-pirazol-5-amina. 2-(r5-Cloro-2-((3-r(dimetilamino)metin-1-etil-1H-pirazol-5-il}amino)-4-piridininamiño)-/\/-(metiloxi)benzam¡da EJEMPLO 77 Siguiendo sustancialmente el procedimiento del Ejemplo 73, los siguientes compuestos pueden prepararse usando el 5-aminopirazol apropiadamente sustituido. 77(a). 2-({5-Cloro-2-f(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)aminol-4-p¡ridinil}amino)-4-fluoro-/V-(metiloxi)benzamida 77(b). 2-«5-Cloro-2-í(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)amino1-4-pir¡dinil)amino)-4-fluoro-A/-(metiloxi)benzamida 77(c). 2-r(5-Clorc-2-(f 1 -etil-3-(hidrox¡metil)-1 H-pirazol-5-illaminol-4-pirid¡n¡l)amino1-4-fluoro-/\/-(metiloxi)benzamida 77(d). 2-r(5-Cloro-2-(ri-etil-3-(2-hidroxietil)-1H-p¡razol-5-illamino)-4-piridinil)aminol-4-fluoro-/V-(metiloxi)benzamida 77(e). 2-r(5-Cloro-2-(r3-(hidroximetilV1-metil-1 H-pirazol-5-il1amino)-4-piridinil)amino1-4-fluoro-A/-(metiloxi)benzamida 77(f). 2-(r5-Cloro-2-((3-f (dimetilamino)metill-l -etil-1 H-pirazol-5-il)amino)-4-piridinillamino}-4-fluoro-A/-(metiloxi)benzamida 77(g). 2-((5-Cloro-2-f(1.5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)amino1-4-piridinil)amino)-4-fluoro-/\/-(metiloxi)benzamida

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I): o una sal del mismo, en el que: R1 es halo, CF3, alquilo CrC6, isopropenilo, (alquileno C2-C6)-cicloalquilo C3-C6, alcoxi C C6 o ciano; en R2, cuando p es distinto de 0, cada R2 es independientemente F, Cl, CF3, metilo, metoxi, CH2CF3, -(X)q-alqu¡leno CrC4-R4, -(X-alquileno CrC4)q-NR5-C(0)-R6, -(X-alquileno C C4)q-(NR5)q-SOx-R7, -(X-alquileno Ci-C4)q-Y-N(R8)2, un grupo heterocicloalquil de 5 a 6 miembros-(R9)q o un grupo heteroaril de 5 a 6 m¡embros-(R10)r; R3 es H, cicloalquilo C3-C6, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, alquileno Ci-C6-R4, O-alquileno C1-C6-R4, o, los grupos R3, junto con Z, forman un anillo cíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con metilo, alquileno d-C -R4 o cicloalquilo C3-C6; R4 es H, -(Q)q-N(R8)2, OH, SH, alcoxi C C6, tioalquilo C1-C6 o un grupo heterocicloalquil de 5 a 6 miembros-(R9)q; R5 es H o alquilo CrC6; R6 es H, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, N(R8)2 o un grupo heteroaril de 5 a 6 miembros-(R10)r; R7 es alquilo Ci-C6, fenil-(R9)q o heteroaril de 5 a 6 m¡embros-(R10)r R8 es independientemente H, alquilo Ci-C6, -O-alquilo C^Ce o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; R9 es H, alquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6, -(Q)q-N(R8)2, -Q-alquilo CrC6, -alquil d-C6-R4 o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; R 0 es H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o -Q-alquilo C2-C6; R 1 es alquilo C C6, CF3) -CH2CF3, -(Q)q-alquileno CrC4-R4, -Q-N(R8)2, fenil-(R5)s, un grupo heterocicloalquil de 5 a 6 miembros-(R9)q o un grupo heteroaril de 5 a 6 miembros-(R10)f; R12 es H, alquilo CrC6, F, Cl, CF3. OH, CN, nitro, COOH, -COO-alquilo Ci-C6, -Y-N(R8)2, cicloalquil C3-C6-R14, -(X)q-alquileno d-Ce-R4, -(X-alquileno C C6)q-NR5-C(O)-R6, -(X-alqu¡leno CrC6)q-(NR5)q-SOx-R7, _(X_ alquileno C C6)q-Y-N(R8)2, heterocicloalquil-(R9)q, heteroaril-(R10)r o fenil-(R15)s; R13 es H, F, Cl, alquilo C C6 o cicloalquilo C3-C6; o R 2 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo carbocicloalquilo o heterocicloalquilo condensado de 5 ó 6 miembros; R14 es independientemente H, alquilo d-C6, -NR5-SO2-R7, -Y-N(R8)2 o -(X)q-alquileno C1-C6-R4; cada R15 es independientemente F, Cl, CF3, alquilo CrC3 o alcoxi Ci-C3; p es 0, 1 , 2 ó 3; q es 0 ó 1 ; r es 0, 1 ó 2; s es 0, 1 , 2 ó 3; x es 1 ó 2; Q es -C(O)-, -S(O)- o -SO2-; X es NR5, O, S, -S(O)- o -SO2-; Y es un enlace, SO2 o C(O); y Z es N o CR5.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula (IB): (IB) o una sal de mismo.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 o una sal del mismo, caracterizado además porque Q es C(O) y Z es N.
4. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal del mismo, caracterizado además porque R3 es metoxi y el otro R3 es H.
5. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal del mismo, caracterizado además porque R3 es metilo y el otro R3 es H.
6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal del mismo, caracterizado además porque R1 es Cl, CF3 o CN.
7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal del mismo, caracterizado además porque p es 0 ó 1 y R2 es F.
8. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal del mismo, caracterizado además porque R11 es alquilo C1-C3.
9. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal del mismo, caracterizado además porque R12 es alquilo C C4, hidroximetilo o ciclopropilo.
10. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal del mismo, caracterizado además porque R13 es H.
1 1. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: 2-[5-cloro-2-(2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-ilamino)-piridin-4-ilamino]-/V-metil-benzamida; 2-({5-cloro-2-[(1-metil-1 H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)-N-metilbenzamida; 2-({5-cloro-2-[(1-etil-1 H-pirazol-5-il)amino]-4-piridin¡l}amino)-N-metilbenzamida; 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-N-metilbenzamida; 2-({5-cloro-2-[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)-N-metilbenzamida; 2-({5-cloro-2-[(3-ciclopropil-1-metil-1 H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)-N-metilbenzamida; 2-({5-cloro-2-[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)-5-fluoro-N-metilbenzamida¡ 2-({5-cloro-2-[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)-5-fluoro-N-metilbenzamida; 2-({5-cloro-2-[(1 ,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)-3-fluoro-/ /-metilbenzamida; 2-({5-cloro-2-[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)amino]-4-p¡r¡dinil}amino)-3-fluoro-N-metilbenzamida; 2-({5-cloro-2-[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)-4,5-difluoro-/\/-metilbenzamida; 2-({5-cloro-2-[(1 -etil-1H-pirazol-5-il)amino]-4-pir¡dinil}amino)-4,5-d¡fluoro-/\/-metilbenzamida; 5-cloro-2-({5-cloro-2-[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)amino]-4- piridinil}amino)-/\/-metilbenzamida; 5-cloiO-2-({5-cloro-2-[(1 -etil-1 /-/-pirazol-5-¡l)am¡no]-4-pir¡d¡nil}amino)-/\/-met¡lbenzamida; 2-({5-cloro-2-[(1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)-N-metilbenzamida; 2-[(5-cloro-2-{[3-(1 , -dimetiletil)-1-metil-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-pindinil)amino]-N-metilbenzamida; 2-[(5-cloro-2-{[1 -etil-3-(hidroximetil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-N-metilbenzamida; 2-[(5-cloro-2-{[1-(2-hidroxietil)-3-metil-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-N-metilbenzamida; 5-{[5-cloro-4-({2-[(metilamino)carbonil]fenil}amino)-2-piridinil]amino}-1-etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo; ácido 5-{[5-cloro-4-({2-[(metilamino)carbonil]fenil}amino)-2-piridinil]amino}-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilico; 5-{[5-cloro-4-({2-[(metilamino)carbonil]fenil}amino)-2-piridinil]amino}-1-etil-N-(metilox pirazol-3-carboxamida; 5-{[5-cloro-4-({2-[(metilamino)carbonil]fenil}amino)-2-piridinil]amino}-1 -etil-N-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida; 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-N-metilbenzamida; 2-[(5-cloro-2-{[1-(1-metil-4-piperidinil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-N-metilbenzamida; 2-{[5-cloro-2-({1-[2-(dimetilamino)etil]-3-metil-1 H-pirazol-5-il}amino)-4-piridinil]amino}-N-metilbenzamida; 5-{[5-cloro-4-({2-[(metilamino)carbonil]fenil}amino)-2-piridinil]amino}-N-[2-(di 1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxamida; 5-{[5-cloro-4-({2-[(metilamino)carbonil]fenil}amino)-2-piridinil]amino}-N-[2-(dimeti etil-N-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida; 2-({5-cloro-2-[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)amino]-4-piridinil}amino)-/\/-metilbenzamida; 2-({5-cloro-2-[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)amino]-4-piridinil}amino)-/S/-metilbenzamida; 2-{[2-[(1 ,3-dimetil-1 H- p¡razol-5-¡l)am¡no]-5-(tr¡fluoromet¡l)-4-piridin¡l]am¡no}-/V-met¡lbenzam¡da; 2-{[2-[(1-et¡l- H-pirazol-5-¡l)am¡no]-5-(trifluoromet¡l)-4-pir¡d¡nil]am¡no}-/\/-metilbenzamida; /V-metil-2-{[2-{[3-metil-1-(1-metilet¡l)-1/- -p¡razol-5-¡l]am¡no}-5-(trifluoromet¡l)-4-p¡r¡din¡l]amino}benzamida; 2-{[2-({1-[2-(dimet¡lamino)etil]-3-metil-1H-pirazol-5-¡l}amino)-5-(tr¡fluorometil)-4-pir¡din¡l]amino}-/\/-metilbenzamida; 2-{[2-[(1 -etil-3-metil-1 H-p¡razol-5-il)amino]-5-(tr¡fluoromet¡l)-4-piridinil]amino}-/S/-met¡lbenzam¡da; /V-met¡l-2-{[2-[(3-met¡l-1-fenil-1H-pirazol-5-¡l)am¡no]-5-(tr¡fluoromet¡l)-4-pir¡dinil]am¡no}benzam¡da; 2-{[2-{[1-(2-h¡droxietil)-3-metil-1H-pirazol-5-il]amino}-5-(trifluorometil)-4-piridinil]amino}-/V-metilbenzamida; ácido 2-({5-cloro-2-[(1 ,3-dimetil-1 - -pirazol-5-il)amino]-4-pir¡dinil}amino)benzoico; 2-({5-cloro-2-[(1 ,3-d¡metil-1 H-pirazol-5-il)amino]-4-p¡r¡dinil}am¡no)-/\/-(met¡lox¡)benzam¡da; 2-({5-cloro-2-[(1 , 3-dimetil-1 H-pirazol-5-¡I) am¡no]-4-pir¡dinil} amino)-A/-met¡l-/V-(met¡lox¡)benzam¡da; 2-({5-cloro-2-[(1 ,3-d¡met¡l-1 - -pirazol-5-il)am¡no]-4-p¡r¡dinil}am¡no)-A/-{[2-(dimetilamino)et¡l]oxi}benzamida; 2-({5-cloro-2-[(1-et¡l-3-met¡l-1H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)-/\/-(metiloxi)benzamida; 2-({5-cloro-2-[(1-etil-3-met¡l-1H-pirazol-5-¡l)am¡no]-4-p¡rid¡nil}am¡no)-A/-(metiloxi)benzam¡da; 2-({5-cloro-2-[(1 -etil-1 H-p¡razol-5-il)am¡no]-4-pir¡din¡l}amino)-/V-(met¡lox¡)benzamida¡ 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-/\/-(metiloxi)benzamida; 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-A/-(metiloxi)benzamida HCI; formiato de 2-[(5-cloro- 2-{[3-metil-1 -(1 -metiletil)-1 /--pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-A/-(metiloxi)benzamida; 2-({5-cloro-2-[(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)amino]-4- pir¡din¡l}am¡no)-A/-et¡lbenzamida¡ 2-({5-cloro-2-[(1 ,3-d¡metil-1 H-pirazol-5- ¡l)amino]-4-p¡ridin¡l}amino)-N-etilbenzam¡da; 2-({5-cloro-2-[(1 -etil-1 H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}am¡no)-N-et¡lbenzamida; 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1 -(1 -metilet¡l)-1H-pirazol-5-il]amino}-4-piridin¡l)am¡no]-N-et¡lbenzamida; 2-{[5-cloro-2-({1-et¡l-3-[2-(1-pirrol¡d¡n¡l)etil]-1H-pirazol-5-il}amino)-4-pirid¡n¡l]am¡no}-/\/-metilbenzamida; 2-({5-cloro-2-[(1 ,5-dimetil-1 -/-pirazol-4-il)amino]-4-piridinil}am¡no)-/V-(metiloxi)benzamida; 2-({5-cloro-2-[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)amino]-4-p¡r¡d¡nil}amino)-/\/-(metiloxi)benzamida; 2-[(5-cloro-2-{[4-metil-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-5-il]am¡no}-4-pirid¡nil)amino]-A/-(met¡loxi)benzami 2-({5-cloro-2-[(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)amino]-4-p¡r¡dinil}amino)-A- (metiloxi)benzamida; 2-[(5-cloro-2-{[4-metil-1-(2-metilpropil)-1/-/-p¡razol-5-il]am¡no}-4-pind¡n¡l)amino]-/\/-(metilox¡)benzam¡da; 2-[(5-cloro-2-{[3-(hidrox¡metil)-1-(1-met¡letil)-1 H-pirazol-5-¡l]am¡no}-4-p¡rid¡n¡l)am¡no]-N-(metiloxi)benzamida; 2-[5-cicloprop¡l-2-(2,5-dimet¡l-2/-/-p¡razol-3-¡lamino)-pir¡d¡n-4-¡lamino]-/\/-met¡l-benzamida; 2-[5-cicloprop¡l-2-(2-etil-5-metil-2H-p¡razol-3-ilamino)-p¡r¡d¡n-4-ilamino]-/\/-metilbenzamida¡ 2-[5-ciclopropil-2-(2,5-dimet¡l-2H-pirazol-3-ilamino)-pir¡din-4-ilam¡no]-/V-metox¡-benzam¡da; 2-[5-cicloprop¡l-2-(2-et¡l-5-met¡l-2H-pirazol-3-¡lam¡no)-piridin-4-¡lam¡no]-A/-metoxi-benzamida; 2-[2-(2,5-dimet¡l-2H-pirazol-3-¡lam¡no)-5-¡sopropen¡l-p¡ridin-4-ilamino]-N-metil-benzamida; 2-[2-(2,5-dimetil-2/-/-pirazol-3-ilamino)-5-isopropil-piridin-4-¡lamino]-/V-metil-benzamida; 2-({5-cloro-2-[(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-¡l)am¡no]-4-p¡ridinil}am¡no)-N-met¡lbenzam¡da; 2-{[5-cloro-2-({1-et¡l-3-[(metilox¡)metil]-1H-pirazol-5-¡l}amino)-4-p¡ridin¡l]am¡no}-N-rnetilbenzam¡da; 2- {[5-cloro-2-({1-etil-3-[(metiloxi)metil]-1 H-pirazol-5-il}amino)-4-piridinil]amino}-N-metilbenzamida; 2-[(5-cloro-2-{[3-[(etiloxi)metil]-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-N-metilbenzamida; 2-[(5-cloro-2-{[3-[(etiloxi)metil]-1-(1-metiletil)- H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-N-metilbenzamida; 2-{[5-cloro-2-({1 -etil-3-[(etiloxi)metil]-1 H-pirazol-5-il}amino)-4-piridinil]amino}-N-metilbenzamida; 2-{[5-cloro-2-({1 -etil-3-[(etiloxi)metil]-1 H-pirazol-5-il}amino)-4-piridinil]amino}-N-metilbenzamida; 2-({5-cloro-2-[(1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5-il)amino]-4-pindinil}amino)-N-hidroxi-N-metilbenzamida; 2-({5-cloro-2-[(1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)-N-hidroxi-N-metilbenzamida; 2-({5-cloro-2-[(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)-N- (etiloxi)benzamida; 2-({5-ciano-2-[(1 ,3-dimetil-1/-/-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)- /-metilbenzamida; 2-({5-cloro-2-[(1-etil-1 H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}arnino)-5-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-N-metilbenzamida; 2-({5-cloro-2-[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)-5-[4-(2-hidro^ 1-piperazinil]-N-metilbenzamida; 4-cloro-2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)- H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-N-(metiloxi)benzamida; 4-cloro-2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-pindinil)amino]-N-(metiloxi)benzamida; 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-5-fluoro-N-(metiloxi)benzamida; 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-3-fluoro-N- (metiloxi)benzamida; 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-pindinil)amino]-4-fluoro-N-(metiloxi)benzamida; 2-({5-cloro-2-[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)-3-fluoro-N-metilbenzamida; 2- ({5-cloro-2-[(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)-3-fluoro-/S/-metilbenzamida; 2-({5-cloro-2-[(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)amino]-4-piridinil}amino)-3-fluoro-/\/-metilbenzamida; 2-{[2-[(1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridinil]amino}-3-fluoro-A/-metilbenzamida; 2-{[2-[(1 ,3-dimetil-1 /-/-pirazol-5-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridinil]amino}-3-fluoro-/V-metilbenzamida; 2-{[2-{[1 -etil-3-(hidroximetil)-1 /-/-pirazol-5-il]amino}-5-cloro-4-piridinil]amino}-3-fluoro-/\/-metilbenzamida; 3-fluoro-2-{[2-{[3-(hidroximetil)-1-metil-1 H-pirazol-5-il]amino}-5-cloro-4-piridinil]amino}-/\/-metilbenzamida; 2-{[2-{[1-etil-3-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-il]amino}-5-cloro-4-piridinil]amino}-3-fluoro-/V-metilbenzamida; 3-fluoro-2-{[2-{[3-(2-hidroxietil)-1 -metil-1 /-/-pirazol-5-il]amino}-5-cloro-4-piridinil]amino}-/\/-metilbenzamida; 2-{[2-({3-[(dimetilamino)metil]-1-metil-1 H-pirazol-5-il}amino)-5-cloro-4-piridinil]amino}-3-fluoro-W-metilbenzamida; 2-{[2-({3-[(dimetilamino)metil]-1 -etil-1 /-/-pirazol-5-il}amino)-5-cloro-4-piridinil]amino}-3-fluoro-/V-metilbenzamida; 2-({5-cloro-2-[(3-{[etil(metil)amino]metil}-1-metil-1 H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)-3-fluoro-/V-met¡lbenzamida; 2-{[5-cloro-2-({3-[(dietilamino)metil]-1 -metil-1 H-pirazol-5-il}amino)-4-piridinil]amino}-3-fluoro-/\/-metilbenzamida; 2-{[2-{[1 -etil-3-(hidroximetil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-5-(trifluorometil)-4-piridinil]amino}-3-fluoro-/V-metilbenzamida; 3-fluoro-2-{[2-{[3-(hidroximetil)-1 -metil-1 /-/-pirazol-5-il]amino}-5-(tnfluorometil)-4-piridinil]amino}-/ /-metilbenzamida; 2-{[2-{[1 -etil-3-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-il]amino}-5-(trifluorometil)-4^indinil]amino}-3-fluoro-/V-metilbenzamida; 3-fluoro-2-{[2-{[3-(2-hidroxietil)-1 -metil-1 H-pirazol-5-il]amino}-5-(trifluorometil)-4-piridinil]amino}-A/-metilbenzamida; 2-{[2-({3- [(dimetilamino)metil]-1-metil-1H-pirazol-5-il}amino)-5-(trifluorometil)-4-piridinil]amino}-3-fluoro-A/-metilbenzamida; 2-({5-cloro-2-[(1-etil-3-metil-1 -/-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)-3-fluoro-/V-(metiloxi)benzamida; 2-({5-cloro-2-[(1 ,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)-3-fluoro-/S/-(metiloxi)benzamida; 2-[(5-cloro-2-{[1-etil-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-3-fluoro-/\/-(metiloxi)benzamida; 2-[(5-cloro-2-{[3-(hidroximetil)-1-metil-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-3-fluoro-/\/-(metiloxi)benzamida; 2-{[5-cloro-2-({3-[(dimetilamino)metil]-1 -etil-1 H-pirazol-5-il}amino)-4-piridinil]amino}-3-fluoro-/\/-(rnetiloxi)benzamida; 2-({5-cloro-2-[(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)amino]-4-piridinil}amino)-3-fluoro-N-(metiloxi)benzamida; 2-{[5-cloro-2-({3-[(dimetilamino)metil]-1-etil-1/-/-pirazol-5-il}amino)-4-piridinil]amino}-/V-(metiloxi)benzamida; 2-({5-cloro-2-[(1 -etil-3-metil-1 /-/-pirazol-5-il)amino]-4-pindinil}amino)-4-fluoro-/V-(metiloxi)benzamida; 2-({5-cloro-2-[(1 ,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)amino]-4-piridinil}amino)-4-fluoro-/\/-(metiloxi)benzamida; 2-[(5-cloro-2-{[1 -etil-3-(hidroximetil)-1 H-p'irazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-4-fluoro-/V-(metiloxi)benzamida; 2-[(5-cloro-2-{[1-etil-3-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-4-fluoro-/\/-(metiloxi)benzamida; 2-[(5-cloro-2-{[3-(hidroximetil)-1 -metil-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-pindinil)amino]-4-fluoro-A/-(metiloxi)benzamida; 2-{[5-cloro-2-({3-[(dimetilamino)metil]-1 -etil-1 H-pirazol-5-il}amino)-4-piridinil]amino}-4-fluoro-/V-(metiloxi)benzamida; 2-({5-cloro-2-[(1 ,5-dimetil-1 /-/-pirazol-4-il)amino]-4-piridinil}amino)-4-fluoro-/V-(metiloxi)benzamida; o una sal de los mismos.
12.- Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de fórmula (I) como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
13.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para tratar el cáncer en un paciente.
MX2011004369A 2008-10-27 2009-10-27 Pirazolilaminopiridinas como inhibidores de fak. MX2011004369A (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10856808P 2008-10-27 2008-10-27
US17851709P 2009-05-15 2009-05-15
US24243209P 2009-09-15 2009-09-15
PCT/US2009/062163 WO2010062578A1 (en) 2008-10-27 2009-10-27 Pyrazolylaminopyridines as inhibitors of fak

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011004369A true MX2011004369A (es) 2011-05-25

Family

ID=42132177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011004369A MX2011004369A (es) 2008-10-27 2009-10-27 Pirazolilaminopiridinas como inhibidores de fak.

Country Status (36)

Country Link
US (6) US20110207743A1 (es)
EP (1) EP2421537B1 (es)
JP (1) JP5642689B2 (es)
KR (1) KR101512217B1 (es)
CN (1) CN102264371B (es)
AR (1) AR073993A1 (es)
AU (1) AU2009320144B2 (es)
BR (1) BRPI0920053B8 (es)
CA (1) CA2741760C (es)
CL (1) CL2011000933A1 (es)
CO (1) CO6361929A2 (es)
CR (1) CR20110264A (es)
CY (1) CY1116399T1 (es)
DK (1) DK2421537T3 (es)
DO (1) DOP2011000113A (es)
EA (1) EA021927B1 (es)
ES (1) ES2539835T3 (es)
HK (1) HK1161680A1 (es)
HR (1) HRP20150531T1 (es)
IL (1) IL212444A (es)
JO (1) JO3067B1 (es)
MA (1) MA32727B1 (es)
MX (1) MX2011004369A (es)
MY (1) MY161890A (es)
NZ (1) NZ592477A (es)
PE (1) PE20110941A1 (es)
PL (1) PL2421537T3 (es)
PT (1) PT2421537E (es)
RS (1) RS54045B1 (es)
SG (1) SG195608A1 (es)
SI (1) SI2421537T1 (es)
SM (1) SMT201500157B (es)
TW (1) TWI454467B (es)
UY (1) UY32200A (es)
WO (1) WO2010062578A1 (es)
ZA (1) ZA201102892B (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20120244141A1 (en) 2010-09-28 2012-09-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stratification of cancer patients for susceptibility to therapy with PTK2 inhibitors
WO2012103276A1 (en) * 2011-01-26 2012-08-02 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Combinations
CA2827172C (en) 2011-02-17 2019-02-26 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors
US20130324532A1 (en) 2011-02-17 2013-12-05 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
WO2013003575A1 (en) * 2011-06-28 2013-01-03 Glaxosmithkline Llc Method of administration and treatment
WO2015054477A1 (en) 2013-10-09 2015-04-16 The General Hospital Corporation Methods of diagnosing and treating b cell acute lymphoblastic leukemia
CN108289892B (zh) 2015-06-29 2021-11-23 维瑞斯特姆股份有限公司 治疗组合物、组合和使用方法
CN108948019B (zh) * 2017-05-18 2022-07-08 广东东阳光药业有限公司 黏着斑激酶抑制剂及其用途
WO2019117813A1 (en) * 2017-12-15 2019-06-20 National University Of Singapore Focal adhesion kinase targeted therapeutics for the treatment of glaucoma and fibrosis
CA3093742A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Use of caloric restriction mimetics for potentiating chemo-immunotherapy for the treatment of cancers
CN108912095B (zh) * 2018-08-09 2019-08-20 广州安岩仁医药科技有限公司 苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用
US20220040317A1 (en) * 2018-09-27 2022-02-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of fak or fak and alk by conjugation of fak and alk inhibitors with e3 ligase ligands and methods of use
CN113387947B (zh) * 2021-07-12 2022-07-01 中国科学院成都生物研究所 调节雌激素受体合成活性的吡唑并吡啶衍生物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US166139A (en) * 1875-07-27 Improvement in dental pluggers
EP1109823B1 (en) * 1998-09-08 2005-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Modifications of the vegf receptor-2 protein and methods of use
US7102009B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
CA2533320A1 (en) * 2003-08-15 2006-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
GB0419161D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0419160D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1746096A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
CA2681015C (en) * 2007-03-16 2016-06-21 The Scripps Research Institute Inhibitors of focal adhesion kinase
EP2249650A4 (en) * 2008-02-19 2012-01-11 Glaxosmithkline Llc ANILINOPYRIDINE AS A FAK HEMMER
CA2726508C (en) * 2008-06-17 2016-06-07 Astrazeneca Ab Pyridine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP2421537B1 (en) 2015-04-08
PE20110941A1 (es) 2012-02-08
TW201028394A (en) 2010-08-01
WO2010062578A1 (en) 2010-06-03
ZA201102892B (en) 2012-02-29
PT2421537E (pt) 2015-07-03
PL2421537T3 (pl) 2015-08-31
SMT201500157B (it) 2015-09-07
JO3067B1 (ar) 2017-03-15
CA2741760A1 (en) 2010-06-03
HK1161680A1 (en) 2012-08-03
MA32727B1 (fr) 2011-10-02
AR073993A1 (es) 2010-12-15
EA021927B1 (ru) 2015-09-30
JP2012506876A (ja) 2012-03-22
US9012479B2 (en) 2015-04-21
AU2009320144B2 (en) 2013-11-21
DK2421537T3 (da) 2015-06-22
CL2011000933A1 (es) 2011-10-21
BRPI0920053B1 (pt) 2019-11-26
EP2421537A4 (en) 2012-06-13
AU2009320144A1 (en) 2010-06-03
US20140107131A1 (en) 2014-04-17
CR20110264A (es) 2011-10-04
CA2741760C (en) 2016-02-23
US20160095841A1 (en) 2016-04-07
EA201170617A1 (ru) 2011-12-30
KR20110080172A (ko) 2011-07-12
RS54045B1 (en) 2015-10-30
DOP2011000113A (es) 2011-07-15
TWI454467B (zh) 2014-10-01
HRP20150531T1 (hr) 2015-06-19
IL212444A (en) 2015-11-30
KR101512217B1 (ko) 2015-04-15
MY161890A (en) 2017-05-15
BRPI0920053A2 (pt) 2015-12-15
SG195608A1 (en) 2013-12-30
ES2539835T3 (es) 2015-07-06
EP2421537A1 (en) 2012-02-29
JP5642689B2 (ja) 2014-12-17
UY32200A (es) 2010-05-31
CY1116399T1 (el) 2017-02-08
IL212444A0 (en) 2011-06-30
US20110269774A1 (en) 2011-11-03
BRPI0920053B8 (pt) 2021-05-25
US20110207743A1 (en) 2011-08-25
SI2421537T1 (sl) 2015-06-30
CO6361929A2 (es) 2012-01-20
US9446034B2 (en) 2016-09-20
US20150265589A1 (en) 2015-09-24
US20100113475A1 (en) 2010-05-06
CN102264371A (zh) 2011-11-30
CN102264371B (zh) 2013-10-02
NZ592477A (en) 2013-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2011004369A (es) Pirazolilaminopiridinas como inhibidores de fak.
ES2607064T3 (es) Indoles
ES2624986T3 (es) Azaindazoles
JP5864546B2 (ja) インダゾール
ES2528269T3 (es) Azaindazoles
CA2636993C (en) Pyrimidine derivatives used as pi-3 kinase inhibitors
ES2368876T3 (es) Derivados de 2-heteroarilaminopirimidina como inhibidores de cinasa.
ES2432414T3 (es) Compuestos químicos
JP2019163316A (ja) Ｒｅｔ（ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）キナーゼ阻害剤としてのピリジン誘導体
CN1972934A (zh) 4,6－二取代嘧啶及其作为蛋白激酶抑制剂的用途
US20140155410A1 (en) Pyrazolylaminopyridines as inhibitors of fak
KR20150130464A (ko) 형질감염 중 재배열 (ret) 키나제 억제제로서의 피리딘 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration