KR101512217B1 - Ｆａｋ의 억제제로서의 피라졸릴아미노피리딘 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112011039454326-pct00211

상기 식에서, R1, R2, R3, R11, R12, R13, Q, Z 및 p는 본원에 기재된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 암 치료에 유용하다.

Description

ＦＡＫ의 억제제로서의 피라졸릴아미노피리딘 {PYRAZOLYLAMINOPYRIDINES AS INHIBITORS OF FAK}
본 발명은 국소 부착 키나제 (FAK)를 억제하는 일종의 피라졸릴아미노피리딘 뿐만 아니라 그의 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 이에 제한되지는 않지만 암을 비롯한 증식성 질환의 치료에 유용하다.
티로신 키나제는 세포 증식, 세포 생존 및 세포 이동을 비롯한 많은 세포 과정의 조절에서 중요한 역할을 한다. 특정 티로신 키나제는 돌연변이에 의해 활성화되거나, 또는 다수의 인간 암에서 비정상적으로 발현되는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)는 유방암, 폐암, 뇌암, 편평 세포암, 위암 및 기타 인간 암에서 돌연변이되고/거나 과다발현되는 것으로 밝혀졌다. EGFR의 티로신 키나제 활성의 선택적 억제제는 돌연변이 및/또는 과다발현된 EGFR을 갖는 암의 치료에서 임상적 가치가 있는 것으로 나타났다. 따라서, 특정 티로신 키나제의 선택적 억제제는 증식성 질환, 예컨대 암의 치료에 유용하다.
FAK (유전자 PTK2에 의해 코딩됨)는 인테그린 및 성장 인자 수용체로부터의 신호를 통합하는 비-수용체 티로신 키나제이다. FAK는 세포 생존, 성장, 부착, 이동 및 침입의 조절에서 역할을 하는 것으로 보고되어 있다 (문헌 [McLean et al. 2005, Nat Rev Cancer 5:505-515]). 게다가, FAK는 다중 티로신 잔기 상에서의 인산화에 의해 조절되고 활성화된다. FAK mRNA 및/또는 단백질의 과다발현은 유방암, 결장암, 갑상선암, 폐암, 난소암 및 전립선암을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 다수의 인간 충실성 종양; 및 또한 백혈병, 예컨대 급성 골수양 백혈병 (AML)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 혈액 기원의 암에서 증명되었다. (문헌 [Owens et al. 1995, Cancer Research 55: 2752-2755]; [Agochiya et al. 1999, Oncogene 18: 5646-5653]; [Gabarro-Niecko et al. 2003, Cancer Metastasis Rev. 22:359-374]; [Recher et al. 2004, Cancer Research 64:3191-3197]; [Zhao and Guan, 28:35-49, 2009, Cancer Metastasis Rev.]). 보다 중요하게, 인산화 FAK가 정상 조직과 비교하여 악성 조직에서 증가되고 (문헌 [Grisaru-Granovsky et al. 2005, Int. J. Cancer 113: 372-378]), 전이의 예후 마커를 나타낼 수 있다는 증거가 있다. FAK 활성은 진행성 및 전이성 인간 암에 명백히 관련되어 있다 (문헌 [Zhao and Guan, 28:35-49, 2009, Cancer Metastasis Rev.]).
RNAi에 의한 또는 FAK 우성 음성의 발현에 의한 FAK의 제거는 인간 유방 세포주 및 흑색종 세포주에서 부착 손실 및 세포 사멸을 유발하고, 난소암 세포에서 도세탁셀-매개의 아폽토시스를 증가시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Beviglia et al. 2003, Biochem J. 373:201-210], [Smith et al. 2005, Melanoma Res. 15:357-362], [Halder et al. 2005, Clin. Cancer Res. 11:8829-8836]). 그러나, 정상 인간 섬유모세포 또는 불멸성 유방 세포 (MCF10A)에서의 FAK의 억제는 부착 손실 또는 아폽토시스를 야기하지 않는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Xu et al. 1996 Cell Growth and Diff 7:413-418]). 우성 음성 발현에 의한 FAK의 억제는 또한 동질유전자성 래트 모델에서 종양 성장을 감소시키고, 유선암종 세포의 폐 전이를 제거하는 것으로 나타났다 (문헌 [van Nimwegen et al. 2005, Cancer Res. 65:4698-4706]). 유사하게, shRNA에 의한 FAK의 억제는 동질유전자성 마우스 모델에서 폐 전이를 억제하고, 치사율을 40％까지 감소시켰다 (문헌 [Mitra et al. 2006, Oncogene 25: 4429-4440]). 이 연구에서, 키나제-데드(kinase-dead)가 아닌 야생형 FAK의 일시적 재발현은 shRNA 표현형을 역전시켰다. 마우스 4T1 암종 세포에서의 우성 음성 발현에 의한 FAK의 억제는 마우스에서 종양 성장 및 혈관신생을 감소시켰다 (문헌 [Mitra et al. 2006, Oncogene 25:5969-5984]). 게다가, FAK 촉매 활성의 손실 (FAK-/- 세포와 키나제-데드 FAK의 재구성)은 마우스에서 v-Src 종양의 성장을 감소시키고 혈관신생을 저하시켰다.
따라서, FAK 활성의 억제가 아폽토시스, 부착 손실, 세포 성장 억제 및 이동을 유도하고, 이러한 억제가 혈관신생을 감소시킨다는 것을 시사하는 강력한 증거가 존재한다. 따라서, FAK 활성을 억제하는 화합물은 암의 치료를 위해 유용할 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112011039454326-pct00001
상기 식에서,
R1은 할로, CF3, C1-C6-알킬, 이소프로페닐, (C2-C6-알킬렌) C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시 또는 시아노이고;
R2에서, p가 0 이외의 것인 경우, 각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시, CH2CF3, -(X)q-C1-C4-알킬렌-R4, -(X-C1-C4-알킬렌)q-NR5-C(O)-R6, -(X-C1-C4-알킬렌)q-(NR5)q-SOx-R7, -(X-C1-C4-알킬렌)q-Y-N(R8)2, 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(R9)q 기, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴-(R10)r 기이고;
R3은 독립적으로 H, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6알콕시, C1-C6-알킬렌-R4, O-C1-C6-알킬렌-R4이거나, 또는 R3 기는, Z와 함께, 메틸, C1-C4-알킬렌-R4 또는 C3-C6-시클로알킬로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 시클릭 고리를 형성하고;
R4는 H, -(Q)q-N(R8)2, OH, SH, C1-C6-알콕시, C1-C6-티오알킬, 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(R9)q 기이고;
R5는 H 또는 C1-C6-알킬이고;
R6은 H, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, N(R8)2, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴-(R10)r 기이고;
R7은 C1-C6-알킬, 페닐-(R9)q, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴-(R10)r이고;
R8은 독립적으로 H, C1-C6-알킬, -O-C1-C6-알킬이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
R9는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, -(Q)q-N(R8)2, -Q-C1-C6-알킬, -C1-C6알킬R4, 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이고;
R10은 H, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 -Q-C2-C6-알킬이고;
R11은 C1-C6-알킬, CF3, -CH2CF3, -(Q)q-C1-C4-알킬렌-R4, -Q-N(R8)2, 페닐-(R5)s, 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(R9)q 기, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴-(R10)r 기이고;
R12는 H, C1-C6-알킬, F, Cl, CF3, OH, CN, 니트로, COOH, -COO-C1-C6-알킬, -Y-N(R8)2, C3-C6-시클로알킬-R14, -(X)q-C1-C6-알킬렌-R4, -(X-C1-C6-알킬렌)q-NR5-C(O)-R6, -(X-C1-C6-알킬렌)q-(NR5)q-SOx-R7, -(X-C1-C6-알킬렌)q-Y-N(R8)2, 헤테로시클로알킬-(R9)q, 헤테로아릴-(R10)r 또는 페닐-(R15)s이고;
R13은 H, F, Cl, C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이거나; 또는 R12 및 R13은, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 융합된 5- 또는 6-원 카르보시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
R14는 독립적으로 H, C1-C6-알킬, -NR5-SO2-R7, -Y-N(R8)2 또는 -(X)q-C1-C6-알킬렌-R4이고;
R15는 독립적으로 F, Cl, CF3, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알콕시이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0 또는 1이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
s는 0, 1, 2 또는 3이고;
x는 1 또는 2이고;
Q는 -C(O)-, -S(O)- 또는 -SO2-이고;
X는 NR5, O, S, -S(O)- 또는 -SO2-이고;
Y는 결합, SO2 또는 C(O)이고;
Z는 N 또는 CR5이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 b) 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환, 예컨대 암 또는 비정상 혈관신생 질환, 예컨대 황반 변성의 치료를 필요로 하는 환자에게 제약 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식 Ia>
Figure 112011039454326-pct00002
상기 식에서, 다양한 기는 화학식 I에 대해 상기에 설명된 바와 동일하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 표시된다:
<화학식 Ib>
Figure 112011039454326-pct00003
상기 식에서, 다양한 기는 화학식 I에 대해 상기에 설명된 바와 동일하다.
본 발명의 또 다른 측면에서, Q는 C(O)이고, Z는 N이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, R1은 Cl, CF3 또는 CN이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, R2는 F이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 하나의 R3은 메틸이고, 다른 하나의 R3은 H이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 하나의 R3은 메톡시이고, 다른 하나의 R3은 H이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, R11은 C1-C6-알킬이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, R12는 C1-C6-알킬, 히드록시메틸 또는 시클로프로필이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, R13은 H이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, p는 0 또는 1이다.
본원에 사용되는 바와 같이, "할로"는 플루오로, 클로로 또는 브로모를 지칭한다.
"C1-C6-알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기를 지칭한다.
"C1-C6-알콕시"는 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시 n-프로폭시 및 n-부톡시를 포함하는 C1-C6-알킬-O- 기를 지칭한다.
용어 "알킬렌" (예를 들어, C2-C4-알킬렌 또는 C1-C6-알킬렌)은 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼를 지칭한다. 기 "-알킬렌-R4"는 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬기를 지칭하고; 따라서, R4가 H인 경우, "알킬렌"은 "알킬"과 동의어이지만; 한편, 알킬렌은 2가 라디칼이다. -(X)q-C2-C4-알킬렌-R4의 예는 -CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH2-OH, -CH2CH(CH3)-OCH3, -N(CH3)-CH2CH2CH2-피페리디닐; -O-CH2CH(CH3)-OCH3 등을 포함한다.
C3-C6-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 기를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬"은 O, N 또는 S 헤테로원자 또는 그의 조합을 포함하는 5- 또는 6-원 지환족 기를 지칭한다. 적합한 헤테로시클로알킬기의 예는 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥소피페라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노 기를 포함한다.
R8 기는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 5- 내지 6-원 시클릭 고리를 형성할 수 있고, 그의 예는 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥소피페라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노 기를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 기를 지칭한다. 적합한 헤테로아릴기의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라자닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "제약상 허용되는"은, 건전한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및 투여 형태를 지칭한다.
당업자는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 보다 구체적으로, 화학식 I에 따른 화합물이 염기성 관능기를 함유하기 때문에 - 산 관능기를 포함할 수 있기 때문에 - 이들이 적합한 산 또는 염기로의 처리에 의해 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 산은 제약상 허용되는 무기 산 및 유기 산을 포함한다. 대표적인 제약상 허용되는 산은 염화수소, 브롬화수소, 질산, 황산, 술폰산, 인산, 아세트산, 히드록시아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 말레산, 아크릴산, 푸마르산, 말산, 말론산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, 벤조산, 탄닌산, 포름산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, p-톨루엔술폰산, 올레산 및 라우르산을 포함한다.
적합한 염기는 무기 염기, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 아연의 히드라이드, 히드록시드 및 카르보네이트 뿐만 아니라, 유기 염기, 예컨대 아르기닌, 콜린, 디에틸렌트리아민, 디메틸아민, 에틸렌디아민, 이미다졸, 리신, 모르폴린, 프롤린 및 트리메틸아민을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "화학식 I의 화합물" 또는 "화학식 I의 그 화합물"은 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물을 지칭한다. 화학식 I의 화합물은 결정질 또는 비결정질 형태로, 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 당업자는 제약상 허용되는 용매화물이 결정화 동안 결정질 격자 내에 용매 분자가 혼입된 결정질 화합물에 대해 형성될 수 있음을 것을 인지할 것이다. 혼입된 용매 분자는 물 분자 또는 비-수성 분자, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민 및 에틸 아세테이트 분자일 수 있다. 물 분자로 혼입된 결정질 격자는 전형적으로 "수화물"로서 지칭된다. 수화물은 가변량의 물을 함유하는 화학량론적 수화물 뿐만 아니라 조성물을 포함한다. 본 발명은 이러한 모든 용매화물을 포함한다.
본원에 기재된 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 원자를 함유할 수 있거나, 또는 다르게는 2개의 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 하기에 청구된 화합물은 거울상이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 정제된 거울상이성질체 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 범위 내에는 화학식 I로 나타낸 화합물 또는 하기에 청구된 화합물의 개별 이성질체 뿐만 아니라 전체적으로 또는 부분적으로 평형화된 이들의 임의의 혼합물이 포함된다. 본 발명은 또한 하나 이상의 키랄 중심이 전도된 이성질체와의 혼합물로서 청구된 화합물의 개별 이성질체를 포함한다.
상이한 이성질체 형태가 존재하는 경우, 이들은 통상적인 방법으로 서로 분리 또는 분할될 수 있거나, 또는 임의의 주어진 이성질체가 통상적인 합성 방법 또는 입체특이적 또는 비대칭 합성법에 의해 수득될 수 있다.
요법에 사용하기 위해, 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 염, 용매화물 등이 순수한 제제로, 즉 부가적인 담체 없는 제제로 투여될 수 있는 것이 가능하지만, 보다 일반적인 실시는 담체 또는 희석제와 함께 제조된 활성 성분을 제공한다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 염, 용매화물 등, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 화학식 I의 화합물 및 염, 용매화물 등은 상기 기재된 바와 같다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)은 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하고 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 의미에서 허용되는 것이어야 한다. 본 발명의 또 다른 측면에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 염, 용매화물 등을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 제제의 제조 방법이 또한 제공된다.
당업자는 화학식 I의 화합물의 특정 보호된 유도체 (최종 탈보호 단계 이전에 제조될 수 있음)는 약리 활성을 보유하지 않을 수 있으나, 특정 경우에 이는 경구로 또는로 비경구 투여된 후에 체내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "전구약물"로 기재될 수 있다. 또한, 본 발명의 특정 화합물은 본 발명의 다른 화합물의 전구약물로 작용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 보호된 유도체 및 전구약물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 추가로, 당업자는 적절한 관능기가 본 발명의 화합물 내에 존재하는 경우에, "전구-잔기"로서 당업자에게 공지된 특정 잔기가 이러한 관능기 상에 위치할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 화합물에 대한 바람직한 전구약물은 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 헤미-에스테르, 포스페이트 에스테르, 니트로 에스테르, 술페이트 에스테르, 술폭시드, 아미드, 카르바메이트, 아조-화합물, 포스파미드, 글리코시드, 에테르, 아세탈 및 케탈을 포함한다.
제약 조성물은 단위 용량 당 예정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 상태, 투여 경로, 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 0.5 mg 내지 3500 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 보다 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있거나, 또는 제약 조성물은 단위 용량 당 예정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 활성 성분의 상기 본원에 언급된 바와 같은 일일 용량 또는 그 이하의 용량, 또는 이들의 적절한 분획을 함유하는 것이다. 게다가, 이러한 제약 조성물은 제약 업계에 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다.
제약 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로로 투여하기에 적합할 수 있다. 상기 조성물은 제약 업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 담체(들) 또는 부형제(들)과 함께 회합하는 방법으로 제조할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제약 조성물은 이산 단위, 예컨대 캡슐제 또는 정제; 분말제 또는 과립제; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액제 또는 현탁액제; 식용 포움 또는 휩(whip); 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
캡슐제는 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조한 다음, 형성된 젤라틴 외피에 충전함으로써 제조된다. 활택제 및 윤활제, 예컨대 콜로이드 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜은 충전 작업 이전에 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨은 또한 캡슐이 섭취된 경우에 의약의 유용성을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다.
또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 올레인산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는, 비제한적으로, 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물의 제조, 과립화 또는 슬러깅화, 윤활제 및 붕해제의 첨가, 및 정제로의 압착에 의해 제형화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을, 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기, 및 임의로는 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4급 염 및/또는 흡수 작용제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 혼합하여 제조한다. 분말 혼합물은 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 광유를 첨가하여 정제 형성 다이에 의해 과립화될 수 있다. 이어서, 윤활된 혼합물을 정제로 압착한다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 유동 불활성 담체와 배합하고, 과립화 또는 슬러깅 단계를 직접 거치지 않고 정제로 압축할 수 있다. 쉘락의 실링 코트, 당 또는 중합체 물질의 코팅 및 왁스의 광택 코팅으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 단위 투여형과 구별하기 위해서 이들 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
경구 유액제, 예컨대 용액제, 시럽제 및 엘릭시르는 소정량이 예정량의 화학식 I의 화합물을 함유하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽제는 화합물을 적합하게 향미 수용액에 용해시켜 제조할 수 있는 반면, 엘릭시르는 비-독성 알콜 비히클을 사용하여 제조한다. 현탁액제는 화합물을 비-독성 비히클에 분산시켜 제제화할 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여용 투여 단위 제약 조성물은 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한, 예를 들어 중합체, 왁스 등에 미립자 물질을 코팅 또는 포매시켜 연장 또는 지연 방출되도록 제조될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제약 제제는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 조성물이 대상 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액제; 및 현탁화제 및 증점제을 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액제를 포함한다. 제약 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만이 필요한 냉동-건조 (동결건조) 조건 하에 보관할 수 있다. 예시적인 주사 용액제 및 현탁액제는 멸균 분말제, 과립제 및 정제로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료 유효량은, 예를 들어 대상 수용자의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 상태 및 그의 중증도, 제제의 특성, 및 투여 경로를 비롯한 다수의 요인에 따라 달라질 것이며, 최종적으로 의약 처방 담당의가 판단할 것이다. 그러나, 암 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 수용자 체중 1 kg 당 0.001 내지 100 mg, 적합하게는 .01 내지 10 mg의 범위일 것이다. 70 kg 성인의 경우, 실제 일일 투여량은 적합하게는 7 내지 700 mg일 것이며, 이러한 양은 하루에 단일 용량으로 투여될 수 있거나 또는 총 일일 용량은 동일하도록 하루에 하위 투여량을 다수회 (예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6회)로 투여될 수 있다. 염 또는 용매화물 등의 유효량은 화학식 I의 화합물 자체의 유효량의 비율로 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 증상의 치료에 적절할 것으로 여겨진다.
치료
본 발명의 화합물 및 조성물은 세포 증식 질환을 치료하는데 사용된다. 본원에서 제공되는 방법 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 질환 상태는 암, 자가면역 질환, 진균성 장애, 관절염, 이식편 거부, 염증성 장 질환, 의학 절차, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 수술, 혈관성형술 등 후에 유도된 증식을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 경우에서 세포는 과증식 또는 저증식 상태 (비정상적 상태)에 있을 수 있고, 여전히 치료를 요구하는 것으로 인지된다. 예를 들어, 상처 치유 동안, 세포는 "정상적으로" 증식될 수 있지만, 그러나 증식 향상이 필요할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 이러한 장애 또는 상태 중 임의의 하나로 고통 받거나 또는 그 고통에 임박한 세포 또는 개체에 대한 적용을 포함한다. 이들 화합물은 또한 신생혈관형성, 예컨대 AMD와 관련된 황반 변성을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 제공되는 조성물 및 방법은 특히 종양, 예컨대 피부, 유방, 뇌, 자궁경부 암종, 고환 암종 등을 비롯한 암의 치료에 유용한 것으로 간주된다. 이들은 특히 전이성 또는 악성 종양의 치료에 유용하다. 보다 상세하게는, 본 발명의 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 암은 종양 유형, 예컨대 성상 세포, 유방, 자궁경부, 결장직장, 자궁내막, 식도, 위, 두경부, 간세포, 후두, 폐, 경구, 난소, 전립선 및 갑상선 암종 및 육종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 보다 구체적으로, 이들 화합물은 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 위장: 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (췌관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관상 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관: 신장 (선암종, 윌름스 종양 (신모세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종); 간: 간종양 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 골: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아종 (송과체종), 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 종양전 자궁경부 이형성증), 난소 (난소 암종 (장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종), 과립막-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 난관 (암종); 혈액학: 혈액 (골수양 백혈병 (급성 및 만성), 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비- 호지킨 림프종 (악성 림프종); 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 점 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본원에 제공되는 바와 같이, 용어 "암성 세포"는 상기 확인된 상태 중 임의의 하나 또는 이와 관련된 것에 의해 괴로움을 당하는 세포를 포함한다.
다르게 기술된 관련 2,4-디아미노피리딘 유도체와 비교하여, 본 발명의 화합물은 피리딘 고리 상에 있는 2-위치에서의 4-아미노페닐 고리 및 2-위치에서의 아미노피라졸 상의 히드록삼산 에스테르 관능기를 함유한다. 상응하는 아미드와 비교 시, 페닐 고리 상의 히드록삼산 에스테르 관능기는 특히 시험관내에서 FAK에 대한 효능을 2 내지 5배 정도 증가시키고, 다른 효소보다 FAK에 대한 선택성을 향상시킨다. 피라졸은 시토크롬 P450에서의 반응성을 감소시킨다. 따라서, 피리딘 고리 상에 있는 2 위치에서 아미노피라졸을 갖는 페닐 고리 상의 히드록삼산 에스테르 구축물의 조합은 다른 FAK 억제제, 예컨대 2,4-디아미노피리딘 유도체보다 향상된 안전성 및 효능을 갖는 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 다른 치료제, 특히 본 발명의 화합물의 처리 활성 또는 시간을 향상시킬 수 있는 작용제와 배합되거나 또는 공동-투여될 수 있다. 본 발명에 따른 조합 요법은 본 발명의 하나 이상의 화합물의 투여 및 하나 이상의 다른 치료 방법의 사용을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합 요법은 본 발명의 하나 이상의 화합물과 외과적 요법의 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합 요법은 본 발명의 하나 이상의 화합물과 방사선요법의 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합 요법은 본 발명의 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 유지 요법제 (예를 들어, 하나 이상의 항구토제)의 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합 요법은 본 발명의 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 다른 화학요법제의 투여를 포함한다. 한 특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 항신생물제의 투여를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 개시내용의 FAK 억제제가 본래 및 그 자체로 활성이 아닌 치료 요법을 포함하지만, 그러나 독립된 단독 요법으로서 활성이거나 또는 그렇지 않을 수 있는 또 다른 요법과 조합되는 경우, 이러한 조합은 유용한 치료 결과를 제공한다.
본원에 사용되는 용어 "공동-투여" 및 그의 파생어는 본원에 기재된 바와 같은 FAK 억제 화합물, 및 화학요법 및 방사선 치료를 비롯한 암 치료에 유용한 것으로 공지된 추가의 활성 성분 또는 성분들을 동시에 투여하거나, 또는 임의의 방식으로 개별 순차 투여하는 것을 의미한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 '추가의 활성 성분 또는 성분들은 암 치료가 필요한 환자에게 투여시에 유리한 특성을 나타내는 것으로 공지되거나 또는 이러한 특성이 입증된 임의의 화합물 또는 치료제를 포함한다. 바람직하게는, 동시 투여되지 않는 경우, 화합물은 서로 근접한 가까운 시간에 투여한다. 게다가, 화합물이 반드시 동일한 투여 형태로 투여되어야 하는 것은 아니며, 예를 들어 하나의 화합물은 국소적으로 투여될 수 있고, 다른 화합물은 경구로 투여될 수 있다.
전형적으로, 치료하려는 민감성 종양에 대해 활성을 갖는 임의의 항신생물제는 본 발명의 규정된 암의 치료에서 공동-투여될 수 있다. 이러한 작용제의 예는 문헌 [Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 발견될 수 있다. 당업자는 작용제의 조합이 약물의 구체적인 특성 및 관련 암을 기초로 하여 유용할 것인지 식별할 수 있을 것이다. 본 발명에 유용한 전형적 항신생물제는 항미세소관제, 예컨대 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드; 백금 배위 착물; 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 옥스아자포스포린, 알킬술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아진; 항생제, 예컨대 안트라시클린, 악티노마이신 및 블레오마이신; 토포이소머라제 II 억제제, 예컨대 에피포도필로톡신; 항대사물질, 예컨대 퓨린 및 피리미딘 유사체 및 항폴레이트 화합물; 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 캄프토테신; 호르몬 및 호르몬 유사체; 신호 전달 경로 억제제; 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제; 면역치료제 작용제; 프로-아폽토시스 작용제; 및 세포 주기 신호전달 억제제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
전형적으로, 치료하려는 민감성 신생물에 대한 활성을 갖는 임의의 화학요법제는 본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있되, 단 특정 작용제는 본 발명의 화합물을 사용하는 요법과 임상적으로 호환성이다. 본 발명에 유용한 전형적인 항신생물제는 알킬화제, 항대사물, 항종양 항생제, 항유사분열제, 토포이소머라제 I 및 II 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체; 레티노이드, 신호 전달 경로 억제제, 예컨대 세포 성장 또는 성장 인자 기능의 억제제, 혈관신생 억제제 및 세린/트레오닌 또는 다른 키나제 억제제; 시클린 의존성 키나제 억제제; 안티센스 요법 및 면역치료제, 예컨대 모노클로날, 백신 또는 다른 생물 작용제를 포함하지만 이에 제한되지 않다.
신호 전달 경로 억제제는 세포내 변화를 일으키는 화학 과정을 차단하거나 또는 억제하는 억제제이다. 본원에 사용되는 바와 같이, 이러한 변화는 세포 증식 또는 분화 또는 생존이다. 본 발명에 유용한 신호 전달 경로 억제제는 수용체 티로신 키나제의 억제제, 비-수용체 티로신 키나제, SH2/SH3 도메인 차단제, 세린/트레오닌 키나제, 포스파티딜 이노시톨-3-OH 키나제, 미오이노시톨 신호전달 및 Ras 종양유전자를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 신호 전달 경로 억제제는 상기에서 기재된 조성물 및 방법에서 본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있다.
수용체 키나제 혈관신생 억제제는 또한 본 발명에서의 사용을 발견할 수 있다. VEGFR 및 TIE-2와 관련된 혈관신생의 억제제는 신호 전달 억제제와 관련하여 상기에 논의된다 (둘다 수용체 티로신 키나제임). 다른 억제제는 본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있다. 예를 들어, VEGFR (수용체 티로신 키나제)을 인지하는 것이 아니라, 리간드에 결합하는 항-VEGF 항체; 혈관신생을 억제하는 인테그린 (알파v 베타3)의 소분자 억제제; 엔토스타틴 및 안지오스타틴 (비-RTK)은 또한 본 발명의 화합물과 조합으로 유용하게 판명될 수 있다. VEGFR 항체의 한가지 예는 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®)이다.
성장 인자 수용체의 여러 억제제는 개발 중에 있고, 리간드 길항제, 항체, 티로신 키나제 억제제, 안티-센스 올리고뉴클레오티드 및 압타머를 포함한다. 임의의 이러한 성장 인자 수용체 억제제는 본원에 기재된 임의의 조성물 및 방법/용도에서 본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있다. 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)®)은 성장 인자 기능의 항-erbB2 항체 억제제의 예이다. 성장 인자 기능의 항-erbB1 항체 억제제의 한가지 예는 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)™, C225)이다. 베바시주맙 (아바스틴®)은 VEGFR에 대해 지시된 모노클로날 항체의 예이다. 표피 성장 인자 수용체의 소분자 억제제의 예는 라파니팁 (티케릅(Tykerb)™) 및 에를로티닙 (타르세바((TARCEVA)®)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이마티닙 메실레이트 (글리벡((GLEEVE)®)는 PDGFR 억제제의 한가지 예이다. VEGFR 억제제의 예는 파조파닙, ZD6474, AZD2171, PTK787, 수니티닙 및 소라페닙을 포함한다. 파조파닙 및 화학식 I의 화합물의 염은 특히 관심있는 것이다.
항미세소관제 또는 항유사분열제는 세포 주기의 M 기 또는 유사분열 기 동안 종양 세포의 미세소관에 대해 활성인 기-특이적 작용제이다. 항미세소관제의 예는 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
천연 공급원으로부터 유래된 디테르페노이드는 세포 주기의 G2/M 기에서 작동하는 기-특이적 항암제이다. 디테르페노이드는 미세소관의 β-튜뷸린 서브유닛과 결합함으로써 상기 단백질을 안정화시킨다고 여겨진다. 그 후, 단백질의 해리가 억제되어, 유사분열을 정지시키고 세포 사멸이 이어지는 것으로 나타난다. 디테르페노이드의 예는 파클리탁셀 및 그의 유사체 도세탁셀을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
파클리탁셀 (5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사-히드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 13-에스테르와 (2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린)은 태평양주목 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)로부터 단리된 천연 디테르펜 생성물이고, 주사가능한 용액제 탁솔(TAXOL)®로서 시판된다. 이것은 테르펜의 탁산 패밀리의 구성원이다. 이는 1971년에 와니(Wani) 등에 의해 최초로 단리되었으며 (문헌 [Wani et al. J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971]), 화학적 방법 및 X-선 결정학적 방법에 의해 그의 구조를 특징규명하였다. 그의 활성에 대한 한가지 메카니즘은 튜불린에 결합함으로써 암 세포 성장을 억제하는 파클리탁셀의 능력에 관한 것이다 (문헌 [Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980)]; [Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979)]; [Kumar, J. Biol, Chem., 256: 10435-10441 (1981)]). 몇몇 파클리탁셀 유도체의 합성 및 항암 활성의 검토를 위하여, 문헌 [D. G. I. Kingston et al ., Studies in Organic Chemistry vol. 26, entitled "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235]을 참조한다.
파클리탁셀은 미국에서 난치성 난소암 치료에서의 임상 용도 (문헌 [Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991]; [McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989]) 및 유방암의 치료를 위한 임상 용도 (문헌 [Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991])로 승인되었다. 이것은 피부 암종 (문헌 [Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46]) 및 두경부 암종 (문헌 [Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990])의 신생물을 치료하기 위한 잠재적 후보이다. 이 화합물은 또한, 다낭성 신장 질환 (문헌 [Woo et al., Nature, 368:750. 1994]), 폐암 및 말라리아의 치료에 대한 잠재력을 나타낸다. 파클리탁셀을 사용한 환자의 치료는 역치 농도 (50 nM) 초과의 용량의 지속시간과 관련된 골수 억제 (다중 세포 계통, 문헌 [Ignoff, R.J. et al., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998])를 생성한다 (문헌 [Kearns, C.M. et al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995]).
도세탁셀 ((2R,3S)-N-카르복시-3-페닐이소세린,N-tert-부틸 에스테르, 13-에스테르와 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사히드록시탁스-11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트, 삼수화물)은 탁소티어(TAXOTERE)®라는 주사용액제로서 시판된다. 도세탁셀은 유방암의 치료를 위해 권고된다. 도세탁셀은 유럽 주목나무의 침엽으로부터 추출된 천연 전구체인 10-데아세틸-바카틴 III를 사용하여 제조된, 파클리탁셀 q.v.의 반합성 유도체이다. 도세탁셀의 용량 제한 독성은 호중구감소증이다.
빈카 알칼로이드는 페리윙클 식물로부터 유래된 기-특이적 항신생물제이다. 빈카 알칼로이드는 튜불린에 특이적으로 결합함으로써 세포 주기의 M 기 (유사분열)에 작용한다. 결론적으로, 결합 튜불린 분자는 미세소관 내로 중합될 수 없다. 유사분열은 중기에서 정지되어 세포 사멸로 이어지는 것으로 여겨진다. 빈카 알칼로이드의 예는 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
빈블라스틴 (빈카류코블라스틴 술페이트)은 벨반(VELBAN)®이라는 주사용액제로서 시판된다. 이것이 다양한 충실성 종양의 2차 요법으로서 가능한 적응증을 가짐에도 불구하고, 고환암 및 다양한 림프종, 예컨대 호지킨병; 및 림프구성 및 조직구성 림프종의 치료를 위해 주로 권고된다. 골수억제가 빈블라스틴의 용량 제한 부작용이다.
빈크리스틴 (빈카류코블라스틴, 22-옥소-, 술페이트)은 온코빈(ONCOVIN)®이라는 주사용액제로서 시판된다. 빈크리스틴은 급성 백혈병의 치료를 위해 권고되며, 또한 호지킨 및 비호지킨 악성 림프종에 대한 치료 계획에서의 용도도 발견되었다. 탈모증 및 신경학적 효과는 빈크리스틴의 가장 흔한 부작용이며, 그보다 덜한 정도의 골수억제 및 위장 점막염 효과가 발생한다.
비노렐빈 타르트레이트의 주사용액제 (나벨빈(NAVELBINE)®)로서 시판되는 비노렐빈 (3',4'-디데히드로-4'-데옥시-C'-노르빈카류코블라스틴 [R-(R*,R*)-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:2)(염)])은 반합성 빈카 알칼로이드이다. 비노렐빈은 다양한 충실성 종양, 특히 비-소세포 폐암, 진행성 유방암 및 호르몬 난치성 전립선암의 치료를 위해 단일 작용제로서 또는 시스플라틴과 같은 기타 화학요법제와의 조합으로 권고된다. 골수억제가 비노렐빈의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
백금 배위 착물은 DNA와 상호작용하는 기-비특이적 항암제이다. 백금 착물은 종양 세포에 유입되고 수화되어 DNA와 가닥-간 및 가닥-내 교차결합을 형성하여 종양에 대한 유해한 생물학적 효과를 유도한다. 백금 배위 착물의 예는 시스플라틴 및 카르보플라틴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
시스플라틴 (시스-디암민디클로로백금)은 플라티놀(PLATINOL)®이라는 주사용액제로서 시판된다. 시스플라틴은 주로 전이성 고환암 및 난소암, 및 진행성 방광암의 치료를 위해 권고된다. 시스플라틴의 주된 용량 제한 부작용은 수화 및 이뇨에 의해 제어될 수 있는 신독성, 및 이독성이다.
카르보플라틴 (백금, 디암민 [1,1-시클로부탄-디카르복실레이트(2-)-O,O'])은 파라플라틴(PARAPLATIN)®이라는 주사용액제로서 시판된다. 카르보플라틴은 주로 진행성 난소암의 치료를 위해 1차 및 2차 치료에 권고된다. 골수 억제는 카르보플라틴의 용량 제한 독성이다.
알킬화제는 기-비특이적 항암제 및 강력한 친전자체이다. 전형적으로, 알킬화제는 포스페이트, 아미노, 술프히드릴, 히드록실, 카르복실 및 이미다졸 기와 같은 DNA 분자의 친핵성 잔기를 통해 DNA에 대한 공유 결합을 알킬화에 의해 형성한다. 이러한 알킬화는 핵산 기능을 붕괴시켜 세포 사멸을 유도한다. 알킬화제의 예는 질소 머스타드, 예컨대 시클로포스파미드, 멜팔란 및 클로람부실; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴; 및 트리아진, 예컨대 다카르바진을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
시클로포스파미드 (2-[비스(2-클로로에틸)아미노]테트라히드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 2-옥시드 1수화물)는 시톡산(CYTOXAN)®이라는 주사용액제 또는 정제로서 시판된다. 시클로포스파마이드는 악성 림프종, 다발성 골수종 및 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와의 조합으로 권고된다. 탈모증, 메스꺼움, 구토 및 백혈구감소증이 시클로포스파마이드의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
멜팔란 (4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-L-페닐알라닌)은 알케란(ALKERAN)®이라는 주사용액제 또는 정제로서 시판된다. 멜팔란은 다발성 골수종 및 난소의 비-절제성 상피암의 고식적 치료를 위해 권고된다. 골수 억제가 멜팔란의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
클로람부실 (4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부탄산)은 류케란(LEUKERAN)® 정제로서 시판된다. 클로람부실은 만성 림프 백혈병, 및 악성 림프종, 예를 들어 림프육종, 거대 여포성 림프종 및 호지킨병의 고식적 치료를 위해 권고된다. 골수 억제가 클로람부실의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
부술판 (1,4-부탄디올 디메탄술포네이트)은 마일레란(MYLERAN)® 정제로서 시판된다. 부술판은 만성 골수성 백혈병의 고식적 치료를 위해 권고된다. 골수 억제가 부술판의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
카르무스틴 (1,3-[비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아)은 BiCNU®라는 동결건조된 물질의 단일 바이알로서 시판된다. 카르무스틴은 단일 작용제로서 또는 기타 작용제와 함께 뇌 종양, 다발성 골수종, 호지킨병 및 비-호지킨성 림프종에 대한 고식적 치료를 위해 권고된다. 지연된 골수억제가 카르무스틴의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
다카르바진 (5-(3,3-디메틸-1-트리아제노)-이미다졸-4-카르복스아미드)은 DTIC-Dome®이라는 물질의 단일 바이알로서 시판된다. 다카르바진은 전이성 악성 흑색종의 치료를 위해 및 호지킨병의 2차 치료를 위한 기타 작용제와의 조합으로 권고된다. 메스꺼움, 구토 및 식욕부진이 다카르바진의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
항생제성 항신생물제는 DNA에 결합하거나 이에 삽입되는 기-비특이적 작용제이다. 전형적으로, 이러한 작용은 안정한 DNA 복합체 또는 가닥 파괴를 유도하며, 이것은 핵산의 통상적인 기능을 붕괴시켜 세포 사멸을 유도한다. 항생제성 항신생물제의 예는 악티노마이신, 예컨대 닥티노마이신, 안트로시클린, 예컨대 다우노루비신 및 독소루비신; 및 블레오마이신을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
닥티노마이신 (악티노마이신 D로서도 공지되어 있음)은 코스메겐(COSMEGEN)®이라는 주사제 형태로 시판된다. 닥티노마이신은 윌름 종양 및 횡문근육종의 치료를 위해 권고된다. 메스꺼움, 구토 및 식욕부진이 닥티노마이신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
다우노루비신 ((8S-시스-)-8-아세틸-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-αL-릭소-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 히드로클로라이드)은 다우녹솜(DAUNOXOME)®이라는 리포좀 주사제 형태로 또는 세루비딘(CERUBIDINE)®이라는 주사제로서 시판된다. 다우노루비신은 급성 비-림프구성 백혈병 및 진행성 HIV 관련 카포시 육종의 치료에서 관해 유도를 위해 권고된다. 골수억제가 다우노루비신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
독소루비신 ((8S,10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-8-글리콜로일, 7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 히드로클로라이드)은 루벡스(RUBEX)® 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN) RDF®라는 주사제 형태로서 시판된다. 독소루비신은 급성 림프모구성 백혈병 및 급성 골수모구성 백혈병의 치료를 위해 주로 권고되나, 몇몇 충실성 종양 및 림프종의 치료에서의 유용한 성분이기도 하다. 골수억제가 독소루비신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
블레오마이신 (스트렙토미세스 베르티실루스(Streptomyces verticillus)의 균주로부터 단리된 세포독성 글리코펩티드 항생제의 혼합물)은 블레녹산(BLENOXANE®)으로서 시판된다. 블레오마이신은 편평 세포 암종, 림프종 및 고환 암종의 고식적 치료로서 단일 작용제로서 또는 기타 작용제와의 조합으로 권고된다. 폐 및 피부 독성이 블레오마이신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
토포이소머라제 II 억제제는 에피포도필로톡신을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
에피포도필로톡신은 맨드레이크(mandrake) 식물로부터 유래된 기-특이적 항신생물제이다. 피포도필로톡신은 전형적으로 토포이소머라제 II 및 DNA와 함께 3원 복합체를 형성하여 DNA 가닥을 파괴함으로써 세포 주기 중 S 및 G2 기에 있는 세포에 영향을 미친다. 가닥 파괴가 축적되어 세포 사멸을 일으킨다. 에피포도필로톡신의 예는 에토포시드 및 테니포시드가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
에토포시드 (4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-에틸리덴-β-D-글루코피라노시드])는 베페시드(VePESID)®라는 주사용액제 또는 캡슐제로서 시판되며, 통상적으로 VP-16으로 공지되어 있다. 에토포시드는 고환암 및 비-소세포 폐암의 치료에서 단일 작용제로서 또는 기타 화학요법제와의 조합으로 권고된다. 골수억제가 에토포시드의 가장 흔한 부작용이다. 백혈구감소증의 발생률이 혈소판감소증보다 더 심각한 경향이 있다.
테니포시드 (4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-티에닐리덴-β-D-글루코피라노시드])는 부몬(VUMON)®이라는 주사용액제로서 시판되며, 통상적으로 VM-26으로서 공지되어 있다. 테니포시드는 소아의 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 기타 화학요법제와의 조합으로 권고된다. 골수억제가 테니포시드의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다. 테니포시드는 백혈구감소증 및 혈소판감소증 둘 다를 유도할 수 있다.
항대사물질 신생물제는 DNA 합성을 억제하거나 또는 퓨린 또는 피리미딘 염기 합성을 억제하여 이에 따라 DNA 합성을 제한함으로써 세포 주기의 S 기 (DNA 합성)에 작용하는 기-특이적 항신생물제이다. 따라서, S 기가 진행되지 않고, 세포 사멸이 일어난다. 항대사물질 항신생물제의 예는 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 시타라빈, 메르캅토퓨린, 티오구아닌 및 겜시타빈을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
5-플루오로우라실 (5-플루오로-2,4-(1H,3H)피리미딘디온)은 플루오로우라실로서 시판된다. 5-플루오로우라실의 투여는 티미딜레이트 합성의 억제를 유도하고, 또한 RNA 및 DNA 둘 다로 혼입된다. 결과는 전형적으로 세포 사멸이다. 5-플루오로우라실은 유방, 결장, 직장, 위 및 췌장의 암종의 치료에서 단일 작용제로서 또는 기타 화학요법제와의 조합으로 권고된다. 골수억제 및 점막염이 5-플루오로우라실의 용량 제한 부작용이다. 기타 플루오로피리미딘 유사체는 5-플루오로 데옥시우리딘 (플록수리딘) 및 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트를 포함한다.
시타라빈 (4-아미노-1-β-D-아라비노푸라노실-2(1H)-피리미디논)은 시토사르-유(CYTOSAR-U)®로서 시판되며, 일반적으로 Ara-C로 공지되어 있다. 시타라빈은 성장하는 DNA 쇄 내에 시타라빈을 말단 혼입시킴으로써 DNA 쇄 연장을 억제하여 S-기에서 세포 기 특이성을 나타내는 것으로 여겨진다. 시타라빈은 급성 백혈병의 치료에 단일 작용제로서 또는 기타 화학요법제와의 조합으로 권고된다. 다른 시티딘 유사체는 5-아자시티딘 및 2',2'-디플루오로데옥시시티딘 (겜시타빈)을 포함한다. 시타라빈은 백혈구 감소, 혈소판감소증 및 점막염을 유도한다.
메르캅토퓨린 (1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온 1수화물)은 퓨린톨(PURINETHOL)®로서 시판된다. 메르캅토퓨린은 아직 특정화되지 않은 메카니즘에 의해 DNA 합성을 억제함으로써 S-기에서 세포 기 특이성을 나타낸다. 메르캅토퓨린은 급성 백혈병의 치료에 단일 작용제로서 또는 기타 화학요법제와의 조합으로 권고된다. 골수억제 및 위장 점막염이 고용량에서 메르캅토퓨린의 예상되는 부작용이다. 유용한 메르캅토퓨린 유사체는 아자티오프린이다.
티오구아닌 (2-아미노-1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온)은 타블로이드(TABLOID)®로서 시판된다. 티오구아닌은 아직 특정화되지 않은 메카니즘에 의해 DNA 합성을 억제함으로써 S-기에서 세포 기 특이성을 나타낸다. 티오구아닌은 급성 백혈병의 치료에 단일 작용제로서 또는 기타 화학요법제와의 조합으로 권고된다. 백혈구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈을 비롯한 골수억제가 티오구아닌 투여의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다. 그러나, 위장 부작용이 나타나며, 용량 제한적일 수 있다. 다른 퓨린 유사체는 펜토스타틴, 에리트로히드록시노닐아데닌, 플루다라빈 포스페이트 및 클라드리빈을 포함한다.
겜시타빈 (2'-데옥시-2',2'-디플루오로사이티딘 모노히드로클로라이드 (β-이성질체))은 겜자르(GEMZAR)®로서 시판된다. 겜시타빈은 G1/S 경계를 통한 세포의 진행을 차단함으로써 S-기에서 세포 기 특이성을 나타낸다. 겜시타빈은 국소 진행성 비-소세포 폐암의 치료에서 시스플라틴과의 조합으로, 및 국소 진행성 췌장암의 치료에서 단독으로 권고된다. 백혈구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈을 비롯한 골수억제가 겜시타빈 투여의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
메토트렉세이트 (N-[4[[(2,4-디아미노-6-프테리디닐)메틸]메틸아미노]벤조일]-L-글루탐산)는 메토트렉세이트 나트륨으로서 시판된다. 메토트렉세이트는 퓨린 뉴클레오티드 및 티미딜레이트의 합성에 필요한 디히드로폴산 리덕타제의 억제를 통해 DNA 합성, 복구 및/또는 복제를 억제함으로써 S-기에서 특이적으로 세포 기 효과를 나타낸다. 메토트렉세이트는 융모막암종, 수막성 백혈병, 비-호지킨 림프종, 및 유방, 두부, 경부, 난소 및 방광의 암종의 치료에서 단독 작용제로서 또는 다른 화학요법제와의 조합으로 권고된다. 골수억제 (백혈구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈) 및 점막염이 메토트렉세이트 투여의 예상되는 부작용이다.
캄프토테신 및 캄프토테신 유도체를 비롯한 캄프토테신은 토포이소머라제 I 억제제로서 이용가능하거나 개발 중에 있다. 캄프토테신 세포독성 활성은 그의 토포이소머라제 I 억제 활성과 관련되는 것으로 여겨진다. 캄프토테신의 예는 이리노테칸, 토포테칸, 및 하기 기재되는 7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20-캄프토테신의 다양한 광학 형태를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
이리노테칸 HCl ((4S)-4,11-디에틸-4-히드록시-9-[(4-피페리디노피페리디노) 카르보닐옥시]-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 히드로클로라이드)은 주사용액 캄프토사르(CAMPTOSAR)®로서 시판된다.
이리노테칸은 그의 활성 대사물질 SN-38과 함께 토포이소머라제 I-DNA 복합체에 결합하는 캄프토테신의 유도체이다. 세포독성은 토포이소머라제 I:DNA:이리노테칸 또는 SN-38의 3원 복합체와 복제 효소의 상호작용에 의해 초래되는, 회복할 수 없는 2중 가닥 파괴의 결과로서 발생한다. 이리노테칸은 결장 또는 직장의 전이성 암의 치료를 위해 권고된다. 이리노테칸 HCl의 용량 제한 부작용은 호중구감소를 비롯한 골수억제, 및 설사를 비롯한 GI 효과이다.
토포테칸 HCl ((S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온 모노히드로클로라이드)은 주사용액 히캄틴(HYCAMTIN)®으로서 시판된다. 토포테칸은 토포이소머라제 I-DNA 복합체에 결합하며, DNA 분자의 비틀림 변형에 대한 반응으로 토포이소머라제 I에 의해 유발된 단일 가닥 파괴가 다시 라이게이션되는 것을 방지하는 캄프토테신의 유도체이다. 토포테칸은 난소암 및 소세포 폐암의 전이성 암종의 2차 치료를 위해 권고된다. 토포테칸 HCl의 용량 제한 부작용은 골수억제, 주로 호중구감소증이다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 설명한다. 언급된 특정 용매 및 반응 조건이 또한 예시되어 있고, 제한하려는 것은 아니다.
반응식
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에서 요약된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 II 및 III의 화합물은 시판되거나, 또는 당업계에서 통상적인 기법을 이용하여 합성될 수 있다. 화합물 (III)에 대한 L 기는 이탈기, 예컨대 F 또는 Cl을 나타낸다. 화학식 II 및 III의 화합물은 환류 하에 또는 마이크로파 조건 하에 반응시켜 중간체 (IV)를 수득할 수 있다. 첨가 반응은 전형적으로 극성 양성자성 용매, 예컨대 n-부탄올 또는 이소-프로판올을 사용하여 수행한다. 별법으로, 금속 촉매 커플링 반응 조건이 이용될 수 있다. 화합물 (II)가 보호를 필요로 하는 관능기, 예를 들어 히드록실기 또는 아미노기를 포함하고, 적절한 보호기가 유리하게 사용된다. 이어서, 화학식 IV의 화합물은, 시판되거나 또는 당업계에서 통상적인 기법 이용하여 합성될 수 있는 아미노피라졸 (V)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 적절한 포스핀 리간드와 함께 금속 촉매, 예컨대 팔라듐 염의 존재 하에 수행된다. 별법으로, 상기 반응은 촉매량의 산, 예컨대 염산 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 적합한 용매, 예컨대 물, 1,4-디옥산 또는 이소-프로판올 또는 그의 조합물 중에서 수행될 수 있고; 상기 반응은 유리하게는 진행 온도에서, 예를 들어 환류 조건 하에 또는 마이크로파 장치를 이용하여 수행한다. 산 촉매는 전형적으로 화학식 I의 화합물에 대해 10-30 mol％의 양으로 존재한다.
<반응식 1>
Figure 112011039454326-pct00004
화학식 VIII의 화합물은 편리하게는 반응식 1에 요약된 방법에 의해 제조될 수 있지만, 반응식 2에서 요약된 것처럼, 적절한 안트라닐아미드 (VI)을 사용하여 출발한다.
<반응식 2>
Figure 112011039454326-pct00005
화합물 (VI)는 추가적 치환기를 함유할 수 있다. 예를 들어, 반응식 3에 나타난 바와 같이, 시판되거나 또는 당업계에서 통상적인 기법을 이용하여 합성된 벤족사진 (IX)은 아민을 사용하여 개환시켜 벤즈아미드 (X)를 형성할 수 있고, 이어서 여기에 화합물 (III)을 첨가하여 화학식 XI의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 3>
Figure 112011039454326-pct00006
화학식 XII의 화합물은 화학식 II의 화합물을 화학식 XIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 반응식 1에서 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 이어서, 화학식 XII의 화합물은 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 반응은 금속 촉매 및 적절한 리간드의 존재 하에, 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다.
<반응식 4>
Figure 112011039454326-pct00007
화학식 I의 특정 화합물은 또한 반응식 5에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 XV의 화합물의 아미노기는 먼저 디케텐과 반응시킨 다음 아실화시키고, 히드라진으로 처리할 수 있다. 이어서, 산으로 처리하여 화학식 XVI의 화합물을 수득할 수 있고, 이어서 이것을 화학식 II의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 이 마지막 반응은 반응식 1에서 기술된 바와 같이 수행할 수 있다.
<반응식 5>
Figure 112011039454326-pct00008
화학식 V의 화합물은 반응식 6에서 요약된 바와 같이, 예를 들어 문헌 [Honma, T. et al. J. Med. Chem. 2002, Vol. 44 (26), 4628-4640] 또는 [Adachi, I. et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1987, 35(8), 3235-52]의 절차에 따라, 치환된 히드라진 (XVIII)과 적절한 시아노-케톤 (XVII)과의 축합에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 6>
Figure 112011039454326-pct00009
<반응식 7>
화학식 XXI의 화합물은 또한 반응식 7에서 요약된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 XIV의 니트릴은 화학식 XX의 카르복실산으로 가수분해되고, 이어서 아민과 커플링되어 화학식 XXI의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112011039454326-pct00010
실험
FAK 활성을 위한 생화학적 검정
검정 1: GST-태깅된 (글루타티온 S-트랜스퍼라제-태깅된) FAK를 인비트로겐 (PV3832) (www.invitrogen.com)으로부터 구입하였다. FAK의 활성은 방사능-표지된 ATP의 존재 하에서 펩티드 기질 (Ac-RRRRRRSETDDYAEIID-NH2; (서열 1), 즉 Ac-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Ser-Glu-Thr-Asp-Asp-Tyr-Ala-Glu-Ile-Ile-Asp-NH2)의 인산화를 모니터링함으로써 측정하였다. FAK의 억제제를 평가하기 위해, 화합물을 먼저 10％ DMSO 중에 10× 원액으로서 제조하였다. 소량의 각 용액 (4 μL)을 96-웰 플레이트 (코닝, 3884)에 첨가하였다. 6-nM GST-FAK 용액을 44 mM HEPES, pH=7.2, 11 mM MgCl2, 2.2 mM MnCl2, 1.1 mM DTT 및 0.011％ 트윈(Tween)-20을 함유한 1.1× 반응 완충액 중에 제조하였다. 이어서, 6 nM GST-FAK 용액 20 μL를 화합물과 함께 실온에서 30 분 동안 예비-인큐베이션하였다. 상기 반응 완충액 중에 제조된 기질 (62.5 μM 펩티드, 5 μM ATP 및 ~0.02 mCi/mL 33P-γ-ATP) 16 μL를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 반응을 90 분 동안 진행시킨 후에, 1％ H3PO4 40 μL로 켄칭하였다. 일부의 반응 혼합물 (60 μL)을 포스포-셀룰로스 필터 플레이트 (밀리포어; www.millipore.com, MAPHNOB50)에 옮기고, 20 분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 여과하고, 0.5％ H3PO4 150 μL를 사용하여 3회 세척하고, 50℃에서 30 분 동안 건조시켰다. 60 μL의 마이크로신트-20을 플레이트에 첨가한 후에, 탑카운트(TopCount) (퍼킨엘머; www.PerkinElmer.com)를 이용하여 방사능을 측정하였다.
검정 2: Flag-His-TEV-FAK1을 본 연구에서 제조하였다. N-말단 FLAG-6×His 태그에 이어 TEV 절단 부위를 갖는 전장의 인간 FAK (FLAG-6×His-TEV-huFAK)를 Sf9 세포 내의 바큘로바이러스를 이용하여 발현시켰다. 란스 울트라(LANCE Ultra) NH2-(ULight)-CSETDDYAEIID-COOH (서열 2) (C = 시스테인 S = 세린, E = 글루탐산, T = 트레오닌, D = 아스파르트산, Y = 티로신, A = 알라닌, I = 이소류신) 기질 (퍼킨 엘머 라이프 사이언시스로부터 구입함)의 인산화를 모니터링하여 FAK의 활성을 측정하였다. FAK의 억제제를 평가하기 위해, 화합물을 먼저 100％ DMSO 중에 100× 원액으로서 제조하였다. 소량의 각 화합물 용액 (50 nL)을 흑색 384-웰 저-부피 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 784076)에 첨가하였다. 1.2 nM Flag-His-TEV-FAK1 용액을 40 mM 트리스/트리스-HCL, 10 mM MgCl2, 1 mM CHAPS (pH 7.5)를 함유한 1× 반응 완충액 중에 제조하고, 1 mM DTT를 첨가하였다. 1.2 nM Flag-FAK 용액 2.5 ul를 플레이트에 첨가하고, 화합물과 함께 실온에서 30 분 동안 예비-인큐베이션하였다. 이어서, 기질 용액 (0.1 μM의 P2 FAK-tide 특이적 기질 (퍼킨 엘머로부터의 란스 울트라 NH2-(ULight)-CSETDDYAEIID-COOH (서열 2)), 10 μM ATP 및 상기 기재된 1× 반응 완충액) 2.5 μL를 플레이트에 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 120 분 동안 인큐베이션한 후에, 1× 란스 검출 완충액 중 5 uL의 20 mM EDTA 및 5 nM Eu-항-pTyr 항체를 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 실온에서의 30 분 인큐베이션 후에, 플레이트를 320-340 nm 여기 필터를 갖는 퍼킨 엘머 뷰룩스 상에서 판독하고, 615 nm 및 665 nm에서 방사를 측정하였다. 665 nm/615 nm의 비율은 데이터 표준화에 사용하였다.
하기 표 A는 상기 검정 중 하나 또는 둘다에서 진행한 바와 같이 하기의 실시예의 화합물에 대한 특정 데이터를 제공한다. 이러한 데이터는 기재된 검정 중 하나 이상의 진행에서 발생하고; 검정 진행의 반복은 이러한 데이터로부터 약간 정도로 변화하는 판독을 제공해 왔거나 제공할 수 있다.
<표 A>
Figure 112011039454326-pct00011
Figure 112011039454326-pct00012
화학 실시예
하기 화학 실시예는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 화합물은 ACD 명칭 소프트웨어 (어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼드(Advanced Chemistry Development), www.acdlabs.com)를 이용하여 명명하였다. 모든 화합물은 상기 기술된 생화학적 검정에서 6.5 초과의 pIC50을 갖는다.
PE 사이엑스(Sciex) API 150 단일 사중극자 질량 분석계 (PE 사이엑스, 캐나다 온타리오주 톤힐 소재)를 양성 이온 검출 모드에서 전기분무 이온화를 이용하여 작동시켰다. 분무 기체는 제로 공기 발생기 (발스톤 인크., 하버 힐, 매사추세츠주; www.parker.com)에서 발생시켰고, 65 psi에서 전달하였고, 커튼 기체는 50 psi에서 듀어(Dewar) 액체 질소 용기로부터 전달된 고순도의 질소였다. 전기분무 니들에 적용된 전압은 4.8 kV였다. 오리피스는 25 V에서 설정되었고, 질량 분석계는 0.2 amu의 단계 질량을 이용하여 0.5 스캔/sec의 속도로 스캐닝하고, 프로파일 데이터를 수집하였다.
방법 A, LCMS. 발코(Valco) 10-포트 주입 밸브 내로 주입을 수행하는 해밀톤 10 uL 주사기를 갖춘 CTC PAL 오토샘플러 (리프 테크놀로지스(LEAP Technologies), 노스캐롤라이나주 카르보로 소재)를 이용하여 샘플을 질량 분석계에 도입하였다. HPLC 펌프는 0.3 ml/분 및 3.2 분 내 선형 구배 4.5％ A→90％ B로, 및 0.4 분 유지로 작동하는 시마즈 LC-10ADvp (시마즈 사이언티픽 인스투루먼츠, 메릴랜드주 콜럼비아 소재)였다. 이동상은 용기 A에서 100％ (H2O 0.02％ TFA) 및 용기 B에서 100％ (CH3CN 0.018％ TFA)로 구성되었다. 고정상은 아쿠아실(Aquasil) (C18)이고, 칼럼 치수는 1 mm×40 mm이다. 검출은 214 nm에서의 UV, 증발성 광 산란 (ELSD) 및 MS에 의한 것이었다.
방법 B, LCMS. 별법으로, LC/MS를 갖춘 애질런트 1100 분석용 HPLC 시스템을 1 ml/분 및 2.2 분 내 선형 구배 5％ A→100％ B로, 및 0.4 분 유지로 이용하고 작동시켰다. 이동상은 용기 A에서 100％ (H2O 0.02％ TFA) 및 용기 B에서 100％ (CH3CN 0.018％ TFA)으로 구성되었다. 고정상은 3.5 um 입자 크기를 갖는 조르박스(Zobax) (C8)이고, 칼럼 치수는 2.1 mm×50 mm였다. 검출은 214 nm에서의 UV, 증발성 광 산란 (ELSD) 및 MS에 의한 것이었다.
방법 B, LCMS. 별법으로, (50×4.6 mm, 5 μm)의 모세관 칼럼이 장착된 MDSSCIEX API 2000을 이용하였다. HPLC는 CH3CN:아세트산암모늄 완충액으로 용리하는 칼럼 조르박스 SB-C18 (50×4.6 mm, 1.8 μm)이 장착된 애질런트-1200 시리즈 UPLC 시스템에서 수행하였다. 반응은 마이크로파 (CEM, 디스커버)에서 수행하였다.
1H-NMR (이후 "NMR") 스펙트럼은 재가공용 ACD 스펙트 매니져(Spect manager) 버젼 10을 이용하는 브루커 어밴스 400 MHz 기기를 이용하여 400 MHz에서 기록하였다. 다중선은 s=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, m=다중선, dd=이중선의 이중선, dt= 삼중선의 이중선 등으로 나타내고, br은 넓은 신호를 나타낸다.
분석용 HPLC: 생성물을 H2O (0.1％ 포름산) 중 5％ CH3CN (0.1％ 포름산)에서 95％ CH3CN (0.1％ 포름산)의 4 분 구배를 사용하여 2 ml/분으로 및 1 분 유지로 4.5×75 mm 조르박스 XDB-C18 칼럼 (3.5 μm)을 갖춘 애질런트 1100 분석용 크로마토그래피 시스템에 의해 분석하였다.
정제용 HPLC: 생성물은 H2O (0.1％ 포름산) 중 5％ CH3CN (0.1％ 포름산)에서 95％ CH3CN (0.1％ 포름산)의 10 분 구배를 사용하여 50 ml/분으로 및 2 분 유지로 75×30 mm I. D. YMC 콤비프렙 ODS-A 칼럼 (5 μm) (www.waters.com)을 갖춘 길슨 정제용 크로마토그래피 시스템을 이용하여 정제하였고; 별법으로, 생성물은 H2O (0.1％ 포름산) 중 5％ CH3CN (0.1％ 포름산)에서 95％ CH3CN (0.1％ 포름산)의 10 분 구배를 사용하여 60 ml/분으로 및 2 분 유지로 100×30 mm 제미니 C18 칼럼 (5 μm)을 갖춘 애질런트 1100 정제용 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정제하였다.
정제용 정상 크로마토그래피는 슈퍼플래쉬 세프라(SuperFlash Sepra) Si 50 칼럼을 갖춘 아날로직스 인텔리플래쉬 280 시스템을 사용하여 수행하였다. 별법으로, 역상 HPLC는 pH 6.8의 CH3CN:아세트산암모늄 완충액 (10 μM)으로 용리하는 조르박스 SB - C18 칼럼 (21.2×250 mm, 7 μm)을 이용하는 애질런트에서 수행하였다.
<실시예>
실시예 1
1a) 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00013
150-mL 밀봉 튜브를 1,4-디옥산 (100 mL) 중 2,5-디클로로-4-요오도피리딘 (3.5 g, 12.78 mmol), 2-아미노-N-메틸벤즈아미드 (1.919 g, 12.78 mmol) 및 제3인산칼륨 (8.14 g, 38.3 mmol)으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 질소로 10 분 동안 탈기시켰다. 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르 (DPEPhos, 0.688 g, 1.278 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.115 g, 0.511 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃ 오일조에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 이것을 디옥산으로 세척하였다. 용매를 증발시켜 건조시키고, 고체를 EtOH (10 mL×3)로 세척하여 생성물 2.14 g (56％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1b) 2-[5-클로로-2-(2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-일아미노)-피리딘-4-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00014
50-mL 밀봉 튜브를 1,4-디옥산 (10 mL) 중 Pd(OAc)2 (18 mg, 0.08 mmol) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP, 50 mg, 0.08 mmol)로 충전시켰다. 혼합물을 40 분 동안 질소 버블링을 이용하여 탈기시키고, 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키면서, 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-N-메틸-벤즈아미드 (300 mg, 1.01 mmol), 2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-일아민 (704 mg, 4.06 mmol) 및 탄산세슘 (960 mg, 2.96 mmol)을 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 디클로로메탄-메탄올 (DCM-MeOH) 99:1로 용리하는 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제한 다음, 정제용 TLC로 정제하여 목적 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (25 mg, 5％).
Figure 112011039454326-pct00015
실시예 2
2-({5-클로로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00016
2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-N-메틸벤즈아미드 (100 mg, 0.338 mmol), 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸 (65.6 mg, 0.675 mmol), Cs2CO3 (220 mg, 0.675 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3, 61.8 mg, 0.068 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트포스, 48.8 mg, 0.084 mmol)의 혼합물을 마이크로파 오븐 내 150℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 생성된 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하고, 생성물을 2N HCl로 처리하여 생성물 34 mg을 HCl 염으로서 수득하였다 (24％).
Figure 112011039454326-pct00017
실시예 3
2-({5-클로로-2-[(1-에틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00018
표제 화합물을 실질적으로 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하되, 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸 대신 5-아미노-1-에틸-1H-피라졸을 사용하였다.
Figure 112011039454326-pct00019
실시예 4
2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00020
표제 화합물을 실시예 2의 절차에 따라 제조하되, 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸 대신 5-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸을 사용하였다.
Figure 112011039454326-pct00021
실시예 5
2-({5-클로로-2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00022
표제 화합물을 실시예 2의 절차에 따라 제조하되, 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸 대신 5-아미노-1-메틸-3-메틸-1H-피라졸을 사용하였다.
Figure 112011039454326-pct00023
실시예 6
2-({5-클로로-2-[(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00024
표제 화합물을 실시예 2의 절차에 따라 제조하되, 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸 대신 5-아미노-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸을 사용하였다.
Figure 112011039454326-pct00025
실시예 7
2-({5-클로로-2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-5-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00026
7a) 2-아미노-5-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00027
6-플루오로-2H-3,1-벤족사진-2,4(1H)-디온 (200 mg, 1.104 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (THF) (10 mL) 중에 용해시키고, 이 시점에 메틸 아민 (3.31 mL, 6.63 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 (바이오타지, 40％ EtOAc/헥센) 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (120 mg, 65％).
Figure 112011039454326-pct00028
7b) 2-({5-클로로-2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-5-플루오로-N-메틸벤즈아미드
먼저 2-아미노-5-플루오로-N-메틸벤즈아미드를 2,5-디클로로-4-요오도피리딘과 반응시켜 실질적으로 중간체 1의 절차에 따라 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-5-플루오로-N-메틸벤즈아미드를 형성한 다음, 상기 중간체를 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-아민과 실질적으로 실시예 2의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다.
Figure 112011039454326-pct00029
실시예 8
2-({5-클로로-2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00030
8a) 2-아미노-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00031
2-아미노-3-플루오로벤조니트릴 (3.8 g, 27.9 mmol)을 에탄올, 물 (15 mL) 및 THF (0.3 mL) 중에 용해시키고, 수산화칼륨 (7.83 g, 140 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 12 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (DCM, 50 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 디이소프로필에틸아민 (19.50 mL, 112 mmol)을 첨가한 다음, 메틸 아민 (20.94 ml, 41.9 mmol) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트 (PyBrOP, 21.79 g, 41.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (20％ EtOAc/Hex)로 정제하여 중간체 a 1.5 g (35％ 수율)을 수득하였다.
8b) 2-({5-클로로-2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 7의 절차에 따라 백색 고체로서 제조하되, 2-아미노-5-플루오로-N-메틸벤즈아미드 대신 2-아미노-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드를 사용하였다:
Figure 112011039454326-pct00032
표 1에 예시된 2-{[5-클로로-2-(아미노피라졸)-4-피리디닐]아미노}-벤즈아미드 화합물은 실질적으로 실시예 7의 절차에 따라 다양한 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-메틸벤즈아미드 및 아미노-피라졸로부터 제조하였다. 하기 표에서, 점선은 부착 지점을 나타낸다. 따라서, 실시예 9의 경우, 화합물은 하기 구조에 상응한다:
Figure 112011039454326-pct00033
<표 1>
Figure 112011039454326-pct00034
Figure 112011039454326-pct00035
Figure 112011039454326-pct00036
Figure 112011039454326-pct00037
Figure 112011039454326-pct00038
표 2에 예시된 2-{[5-트리플루오로메틸-2-(아미노피라졸)-4-피리디닐]아미노}-벤즈아미드 화합물은 실질적으로 실시예 2의 절차에 따라 2-[(2-클로로-5-트리플루오로메틸-4-피리디닐)아미노]-메틸벤즈아미드 및 상응하는 아미노-피라졸로부터 제조하였다.
<표 2>
Figure 112011039454326-pct00039
중간체 1
2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]벤조산
Figure 112011039454326-pct00040
2,5-디클로로-4-요오도피리딘 (10 g, 36.5 mmol), 2-아미노벤조산 (4.85 g, 35.4 mmol), DPEPhos [비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르] (1.6 g, 2.97 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (160 mg, 0.713 mmol) 및 K3PO4 (20 g, 94 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 120℃ (오일조 온도)에서 20 시간 동안 가열하였다. 20 시간 후에, LCMS는 (목적 생성물에 대해) 33％의 출발 물질이 남아있음을 나타냈다. Pd(OAc)2 추가 160 mg을 혼합물에 첨가하고, 추가 24 시간 동안 120℃로 가열하였다. LCMS는 전환이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 고체를 pH = 7-8로 산성화시킨 다음, 여과하였다. 그러나, 혼합물은 페이스트였고, 수집된 고체는 완전히 건조시킬 수 없었다. 고체 (11 g)를 6N HCl을 사용하여 pH=1로 산성화시켰다. 생성된 페이스트를 여과하고, 물 및 TBME로 세척하였다. 고체를 2 일 동안 P2O5 상에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (7.32 g, 60.2％ 수율).
Figure 112011039454326-pct00041
실시예 35
2-({5-클로로-2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)벤조산
Figure 112011039454326-pct00042
압력 튜브를 1,4-디옥산 (30 mL) 중 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]벤조산 (1.0 g, 3.53 mmol), 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-아민 (0.589 g, 5.30 mmol), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (0.330 g, 0.530 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3, 0.162 g, 0.177 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (0.849 g, 8.83 mmol)로 충전시켰다. 튜브를 N2로 탈기시키고, 밀봉하고, 반응 혼합물을 오일조 내 120℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 고진공 하에 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 수용액 중에 재용해시키고, 6.0 N 염산을 사용하여 pH를 ~ 4 내지 5로 조정하였다. 반응물을 농축시켜 건조시키고, 생성된 고체를 MeOH 중에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (285 mg, 21％ 수율).
Figure 112011039454326-pct00043
실시예 36
2-({5-클로로-2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00044
용기를 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 1.0 mL) 중 3-({5-클로로-2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)벤조산 (100 mg, 0.279 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (53.6 mg, 0.279 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸 (42.8 mg, 0.279 mmol)로 충전시키고, 내용물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 메톡실아민 히드로클로라이드 (23.34 mg, 0.279 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 추가 10 분 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.098 mL, 0.559 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 최종 조 물질을 0.1％ 포름산을 함유한 CH3CN/H2O로 용리하는 역상 HPLC (길슨)를 이용하여 정제하여 15 mg (18％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112011039454326-pct00045
표 3에 예시된 2-({5-클로로-2-[(1, 3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-N-알킬-N-(알킬릴옥시)벤즈아미드 화합물을 실질적으로 실시예 36의 절차에 따라 3-({5-클로로-2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)벤조산 및 아미노-알콜로부터 제조하였다.
<표 3>
Figure 112011039454326-pct00046
Figure 112011039454326-pct00047
실시예 39
2-({5-클로로-2-[(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00048
39a) 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00049
용기를 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 7.0 mL) 중 3-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]벤조산 (1.0 g, 3.53 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (677 mg, 3.53 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸 (HOBT) (541 mg, 3.53 mmol)로 충전시키고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이 용액에 메톡실아민 히드로클로라이드 (0.3 g, 3.53 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조를 이용하여 0℃로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (1.2 mL, 7.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공 하에 농축시킨 후에, 잔류물을 NaHCO3 및 CH2Cl2의 포화 수용액을 사용하여 후처리하였다. 유기 상을 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. CH2Cl2를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, 0.1％ NH4OH를 함유한 CH2Cl2 중 MeOH로 용리하고, 이로써 목적 생성물 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드 (850 mg, 2.72 mmol, 77％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112011039454326-pct00050
39b) 2-({5-클로로-2-[(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-N-(메틸옥시)벤즈아미드
20-mL 마이크로파 튜브를 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드 (100 mg, 0.320 mmol), 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-아민 (60.1 mg, 0.481 mmol), 탄산세슘 (313 mg, 0.961 mmol), 1,4-디옥산 (5.0 mL) 및 THF (1.0 mL)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 10 분 동안 질소로 탈기시켰다. 이어서, 최소량의 1,4-디옥산 중 (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (19.95 mg, 0.032 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (3.60 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 마이크로파 오븐 내 160℃에서 40 분 동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시켜 건조시키고, 조 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (16 mg, 24％ 수율).
Figure 112011039454326-pct00051
표 4에 예시된 2-({5-클로로-2-(피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-N-(메틸옥시)벤즈아미드 화합물을 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드 및 아미노-피라졸로부터 실질적으로 실시예 39의 절차에 따라 제조하였다.
<표 4>
Figure 112011039454326-pct00052
Figure 112011039454326-pct00053
중간체 2
2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00054
N,N-디메틸포름아미드 (3532 μl) 중 3-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]벤조산 (500 mg, 1.766 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (EDC) (339 mg, 1.766 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) (270 mg, 1.766 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액에 O-메틸히드록실아민 (아미녹시)메탄 (148 mg, 1.766 mmol)을 첨가하고, 추가 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수조를 이용하여 냉각시켰다. 이어서, 디이소프로필에틸아민 (617 μl, 3.53 mmol)을 첨가하였다. 첨가를 종료한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 후에 반응 혼합물을 HPLC 및 LCMS에 적용하였다. 최종 조 물질을 포화 수성 NaHCO3 및 CH2Cl2를 첨가함으로써 후처리하였다. 유기 상을 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 용매를 증발로 건조시켰다. 오일 유사 조 물질을 실리카 칼럼 상에 로딩하고, 0.1％ NH4OH를 함유한 CH2Cl2 중 MeOH로 용리하여 표적 화합물 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드 (320 mg, 1.025 mmol, 58.0％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011039454326-pct00055
실시예 41a
2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00056
마이크로파 튜브를 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드 (70 mg, 0.224 mmol), {3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-아민 (70 mg, 0.503 mmol) 및 탄산세슘 (230 mg, 0.706 mmol)으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 10 분 동안 질소로 탈기시켰다. 동시에, BINAP (50 mg, 0.080 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (10 mg, 0.045 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 하 160℃에서 40 분 동안 가열하였다. 조 물질을 0.1％ 포름산을 함유한 CH3CN/H2O로 용리하는 역상 HPLC (길슨) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (15 mg, 15％).
Figure 112011039454326-pct00057
중간체 3
2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]벤조니트릴
Figure 112011039454326-pct00058
1,4-디옥산 (2.5 L) 중 2,5-디클로로-4-요오도피리딘 (100 g, 365 mmol), 2-아미노벤조니트릴 (43.1 g, 365 mmol) 및 삼인산칼륨 (233 g, 1095 mmol)의 용액을 N2 기류로 탈기시켰다. 이 용액에 DPEPhos (15.73 g, 29.2 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (3.28 g, 14.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 0.5 in.의 셀라이트 및 0.2 inch의 실리카를 통해 여과하였다. 용액을 증발시켰다. 고체를 디에틸 에테르 중에 현탁시키고, 여과하였다. 디에틸 에테르를 농축시키고, 생성된 고체를 여과하였다. 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]벤조니트릴 (80 g, 288 mmol, 79％ 수율)을 오렌지색 고체로서 단리하였다.
Figure 112011039454326-pct00059
중간체 4
2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]벤조니트릴
Figure 112011039454326-pct00060
1,4-디옥산 (2.5 L) 중 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]벤조니트릴 (110 g, 396 mmol), 3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-아민 (55.1 g, 396 mmol) 및 탄산세슘 (387 g, 1187 mmol)의 용액을 N2 기류로 탈기시키고, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP) (19.71 g, 31.7 mmol)에 이어 팔라듐 아세테이트 (3.55 g, 15.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 N2 분위기 하에 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 액체를 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (1500 mL)에 이어 1M HCl (1000 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하였다. 생성물이 HPLC에 의해 관찰되지 않을 때까지 에틸 아세테이트를 1M HCl로 세척하였다 (총 1000 mL, 1×). HCl 상을 합하고, 생성물 피크가 HCL 층에서 상대적으로 순수해질 때까지 에틸 아세테이트 (3×1000 mL)로 역세척하였다. 이어서, HCl 층을 NaOH (50 w/w에 이어서 1 M)를 사용하여 흐린 용액을 생성하는 ph~4로 염기성화시켰다. 에틸 아세테이트 (2000 mL) 첨가하고, 층을 분리하였다. 에틸 아세테이트를 염수로 세척하고, 증발시켰다. 중성화 후에 - 에틸 아세테이트의 첨가 후에 - 반응 혼합물을 여과하여 약간의 생성물을 얻었다. 또한, 증발 동안의 생성물의 단리는 모액으로부터 유래된 백색 고체의 여과에 의해 달성될 수 있다. 모든 고체 및 증발된 생성물을 합하였다. 2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]벤조니트릴 (80 g, 207 mmol, 52.4％ 수율)을 황색 고체로서 단리하였다.
Figure 112011039454326-pct00061
중간체 5
2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]벤조산
Figure 112011039454326-pct00062
2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]벤조니트릴 (80 g, 218 mmol)을 1,4-디옥산 (1.5 L) 중에 용해시키고, 1M NaOH (1500 mL, 1500 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 밤새 환류시켰다. RT로 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트 (1 L)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 물 층을 에틸 아세테이트 1 L로 세척하였다. 유기 층 둘 다를 합하고, 생성물이 유기물에서 관찰되지 않을 때까지 0.1 M NaOH (1 L)로 역세척하였다. 이어서, 유기물을 경사분리하였다. 이어서, 합한 수성물을 에틸 아세테이트 1 L로 세척하였다. 이어서, 물 층을 아세트산으로 (ph ~ 7까지 매우 서서히) 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]벤조산 (67 g, 165 mmol, 76％ 수율)을 황색 고체로서 단리하였다.
Figure 112011039454326-pct00063
실시예 41b
2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00064
N,N-디메틸포름아미드 (700 mL) 중 2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]벤조산 (67 g, 174 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (29.3 g, 191 mmol)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (36.6 g, 191 mmol)를 첨가하고, 용액을 30 분 동안 교반하였다. O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (15.95 g, 191 mmol)를 첨가하고, 용액을 추가 15 분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 (91 mL, 521 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물 (4000 mL)을 첨가하고, 용액을 아세트산 (20 mL)으로 산성화시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 2×2 L로 추출하였다. 유기물을 물 (1 L), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드 (74 g, 164 mmol, 94％ 수율, 92％ 순도)를 황색 발포체로서 단리하였다.
Figure 112011039454326-pct00065
실시예 41a 및 41b 생성물의 정제
Figure 112011039454326-pct00066
2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드 (173.3 g, 63.5％ w/w, 265.2 mmol)를 에틸 아세테이트 (3.50 L, 20 부피) 중에 용해시키고, 약 50℃로 가열하였다. 이 용액에 Si-티올 (관능화된 실리카 겔) (87 g, 50％ 로딩)을 첨가하였다. 혼합물을 약 50℃에서 16-20 시간 동안 유지하였다. 이어서, 이것을 Si-티올 실리카 겔 상에 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (각각 2×200 mL)로 세정하고, 여과물을 합하였다. 이어서, 합한 여과물을 1M 수성 포름산암모늄 (pH 9.4) (5×1 L 각각)로 세척하고, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조된 EtOAc를 여과하고, 스트리핑하여 건조시켜 황색 발포체를 얻었다. 이것을 50-55℃에서 약 2 시간 동안 일정 중량 160 g으로 건조시켰다. 이 물질을 메틸렌 클로라이드 (800 mL, 5 부피) 중에 슬러리화시키고, 환류로 가열하여 용액을 수득하고, 여과하였다. 용액을 20-25℃로 냉각시켰다. 냉각시켜 생성물을 결정화시켰다. 약 2 시간 후에, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 메틸렌 클로라이드로 세정하였다. 백색 고체를 50-55℃에서 14-16 시간 동안 일정 중량으로 건조시켰다. 2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드 (85.0 g, 204.9 mmol, 77％ 총 수율)를 백색 고체로서 단리하였다.
Figure 112011039454326-pct00067
Figure 112011039454326-pct00068
2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드 (총 중량 235.2 g, 평가된 내용물 228.0 g, 549.5 mmol)를 에틸 아세테이트 (7.1 L, 30 부피) 중에 슬러리화시켰다. 혼합물을 약 50-55℃로 가열하여 흐린 용액을 수득하였다. 흐린 용액을 여과하였다. 여과된 용액에 15-20 분에 걸쳐 디에틸 에테르 중 2.0 M HCl (210 g, 281 mL, 1.02 당량)을 첨가하였다. HCl 첨가에 따라, 백색 슬러리가 관찰되었다. 이것을 실온에서 약 16-20 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (각각 2×500 mL)로 세정하였다. 습윤 케이크를 50-55℃/<5 mm Hg에서 16-20 시간 동안 일정 중량으로 건조시켰다. 2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드, 모노히드로클로라이드 (245.9 g, 544.7 mmol, 96％ 수율)를 백색 고체로서 단리하였다.
Figure 112011039454326-pct00069
실시예 42
2-({5-클로로-2-[(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-N-에틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00070
용기를 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-N-에틸벤즈아미드 (100 mg, 0.322 mmol), 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-아민 (60.5 mg, 0.484 mmol), 탄산세슘 (315 mg, 0.967 mmol), 1,4-디옥산 (5.0 mL) 및 THF (1.0 mL)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 10 분 동안 질소로 탈기시키고, 이 시점에서 최소량의 1,4-디옥산 중 (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (40.1 mg, 0.064 mmol) 및 팔라듐 (II) 아세테이트 (7.24 mg, 0.032 mmol)를 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 마이크로파 오븐 160℃에서 40 분 동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시켜 건조시키고, 조 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (45 mg, 30％ 수율).
Figure 112011039454326-pct00071
표 5에 예시된 2-({5-클로로-2-(1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-N-에틸벤즈아미드 화합물을 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-N-에틸벤즈아미드 및 아미노-피라졸로부터 실질적으로 실시예 42의 절차에 따라 제조하였다.
<표 5>
Figure 112011039454326-pct00072
중간체 6
1-에틸-3-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-1H-피라졸-5-아민
Figure 112011039454326-pct00073
중간체 6a) N-{1-에틸-3-[2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]-1H-피라졸-5-일}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure 112011039454326-pct00074
펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 (497 mg, 1.773 mmol)를 DMF (3 mL) 중 (5-아미노-1-에틸-1H-피라졸-3-일)아세트산 (150 mg, 0.887 mmol) 및 피리딘 (0.143 mL, 1.773 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 피롤리딘 (0.220 mL, 2.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3×)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC를 이용하여 정제하여 생성물을 수득하였다 (125 mg).
Figure 112011039454326-pct00075
중간체 6b) 1-에틸-3-[2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]-1H-피라졸-5-아민
Figure 112011039454326-pct00076
메탄올 (1.5 mL) 중 N-{1-에틸-3-[2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]-1H-피라졸-5-일}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (120 mg, 0.377 mmol)의 용액에 2M HCl (1 mL, 0.377 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 중성화시키고 농축시켰다. 잔류물을 고 진공 하에 건조시켜 79 mg을 얻고, 이것을 다음 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112011039454326-pct00077
중간체 6c) 1-에틸-3-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-1H-피라졸-5-아민
Figure 112011039454326-pct00078
빙수조로 냉각시킨 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 1-에틸-3-[2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]-1H-피라졸-5-아민 (600 mg, 1.784 mmol)의 용액에 2M LAH (1.0 mL, 2.00 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 및 30 분 동안 50 도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올에 이어 물로 조심스럽게 켄칭하고 농축시켰다. 잔류물을 DCM/메탄올로 5 회 세척하였다. 추출물을 농축시키고, 잔류물을 염기성 조건 하에 HPLC를 사용하여 정제하여 생성물 220 mg을 수득하였다.
Figure 112011039454326-pct00079
실시예 46
2-{[5-클로로-2-({1-에틸-3-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-1H-피라졸-5-일}아미노)-4-피리디닐]아미노}-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00080
5-mL 마이크로파 튜브에 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-N-메틸벤즈아미드 (100 mg, 0.338 mmol), 1-에틸-3-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-1H-피라졸-5-아민 (70.3 mg, 0.338 mmol), 탄산세슘 (330 mg, 1.013 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 질소를 버블링시켜 탈기시켰다. 팔라듐 (II) 아세테이트 (3.79 mg, 0.017 mmol) 및 BINAP (21.03 mg, 0.034 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조건 하에 40 분 동안 교반하면서 170℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 염기성 조건 하에서 RP-HPLC를 이용하여 정제하여 (게미니 5u C18(2) 110A, AXI. 50×30.00 mm 5 μm: 7.3-분 진행, 47 ml/분, 40％ ACN/H2O, 0.1％ NH4OH→90％ ACN/H2O, 0.1％ NH4OH, 254 nm에서 UV 검출) 표제 화합물을 수득하였다 (62 mg).
Figure 112011039454326-pct00081
중간체 7
2-아미노-N-메톡시-벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00082
EtOH:H2O (9:1) (1000 mL) 중 이사토익산 무수물 (40 g, 245.39 mmol, 1 eq) 및 o-메틸 히드록실아민 히드로클로라이드 (30.55 g, 368.09 mmol, 1.5 eq)의 혼합물에 트리에틸아민 (51.2 mL, 368.09 mmol, 1.5 eq)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 반응을 완료한 후에, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 (500 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 수득된 고체 화합물을 디에틸 에테르 및 헥산으로 세척함으로써 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (20 g, 49％).
Figure 112011039454326-pct00083
중간체 8
2-(2,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-메톡시-벤즈아미드 (CR637-KS210635-027A1)
Figure 112011039454326-pct00084
1,4-디옥산 (600 mL) 중 2,5-디클로로-4-요오도-피리딘 (40 g, 146.5 mmol, 1 eq), 2-아미노-N-메톡시-벤즈아미드 (24.32 g, 146.5 mmol, 1 eq) 및 K3PO4 (77.72 g 366.2mmol, 2.5 eq)의 혼합물을 1 시간 동안 N2로 탈기시켰다. 여기에 Pd(OAc)2 (0.657 g, 2.93 mmol, 0.02 eq), DPEPhos (6.31 g, 11.7 mmol, 0.08 eq)를 첨가하고, 다시 15 분 동안 N2로 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후에, 고체 물질을 여과에 의해 수집하고, 물 (500 mL) 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (5×200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 고체 화합물을 헥산으로 세척함으로써 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (40 g, 53％).
Figure 112011039454326-pct00085
실시예 47
2-({5-클로로-2-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00086
마이크로파 튜브를 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드 (200 mg, 0.64 mmol), 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-아민 (142 mg, 1.28 mmol), 탄산세슘 (626 mg, 1.92 mmol) 및 디옥산/THF (3:1 ml)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 질소 하에 10 분 동안 탈기시키고, 팔라듐 (II) 아세테이트 (5.8 mg, 0.03 mmol) 및 BINAP (40 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 오일조 내 150℃에서 밤새 교반하였다. 암갈색 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켰다. 이것을 MeOH 중에 용해시키고, 아크로디스크(Acrodisc) (폴 코포레이션; www.pall.com)를 통해 여과하고, 정제용 애질런트 HPLC (0.1％ 포름산을 함유한 5→95％ 물:아세토니트릴) 상에서 추가 정제하였다. 암갈색 오일 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 물을 서서히 첨가하였다. 황갈색 침전물을 분쇄하고, 여과하고, 진공 하에 40℃에서 2 시간 동안 건조시켜 목적 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (18 mg, 7.3％).
Figure 112011039454326-pct00087
실시예 48
2-({5-클로로-2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00088
마이크로파 튜브를 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드 (250 mg, 0.8 mmol), 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-아민 (187 mg, 1.68 mmol), 탄산세슘 (783 mg, 2.4 mmol) 및 디옥산/THF (3:1 ml)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 질소 하에 10 분 동안 탈기시키고, 팔라듐 (II) 아세테이트 (9 mg, 0.04 mmol) 및 BINAP (50 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 하에 140℃에서 40 분 동안 교반하였다. 이것을 증발시키고, MeOH 중에 용해시킨 잔류물을 셀라이트 및 아크로디스크를 통해 여과하고, 정제용 애질런트 HPLC (0.1％ 포름산을 함유한 5→95％ 물:아세토니트릴)를 추가로 사용하여 정제하였다. 분획을 합하고 증발시켰다. 에테르를 잔류물에 첨가하고, 황갈색 침전물을 분쇄하였다. 이것을 여과하고, 진공 하에 40℃에서 2 일 동안 건조시켜 목적 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (55 mg, 18％).
Figure 112011039454326-pct00089
실시예 49
2-[(5-클로로-2-{[4-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00090
마이크로파 튜브를 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드 (100 mg, 0.32 mmol), 4-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-아민 (93.6 mg, 0.67 mmol), 탄산세슘 (312.8 mg, 0.96 mmol) 및 DMF (5 mL)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 질소 하에 10 분 동안 탈기시키고, 팔라듐 (II) 아세테이트 (3.6 mg, 0.016 mmol) 및 BINAP (19.9 mg, 0.032 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조에서 6 시간 동안 및 이어서 마이크로파 하에 150℃에서 40 분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH 중에 용해시켰다. 이것을 셀라이트 및 아크로디스크를 통해 여과하여 정제용 애질런트 HPLC (0.1％ 포름산을 함유한 5→95％ 물:아세토니트릴) 상에서 정제하였다. 분획을 합하고 증발시켰다. 갈색 오일 잔류물을 DMF 중에 희석시키고, 물을 첨가하였다. 침전물을 분쇄하였다. 이것을 여과하고, 진공 하에 40℃에서 6 시간 동안 건조시켰다.
Figure 112011039454326-pct00091
실시예 50
2-({5-클로로-2-[(1-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00092
마이크로파 튜브를 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드 (300 mg, 0.96 mmol), 1-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-아민 (253 mg, 2.01 mmol), 탄산세슘 (939 mg, 2.88 mmol) 및 DMF (7 ml)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 질소 하에 10 분 동안 탈기시키고, 팔라듐 (II) 아세테이트 (10.8 mg, 0.05 mmol) 및 BINAP (59.8 mg, 0.096 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조 내 90℃에서 5 시간 동안 및 이어서 마이크로파 하에 150℃에서 50 분 동안 가열하였다. 이것을 증발시키고, 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 셀라이트 및 아크로디스크를 통해 여과하고, 정제용 애질런트 HPLC (0.1％ 포름산을 함유한 5→95％ 물:아세토니트릴) 상에서 추가로 정제하였다. 분획을 합하고 증발시켰다. 갈색 오일 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 물을 첨가하였다. 침전물을 분쇄하였다. 이것을 여과하고, 진공 하에 40℃에서 5 시간 동안 건조시켰다.
Figure 112011039454326-pct00093
실시예 51
2-[(5-클로로-2-{[4-메틸-1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00094
마이크로파 튜브를 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드 (300 mg, 0.96 mmol), 4-메틸-1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-5-아민 (309 mg, 2.01 mmol), 탄산세슘 (939 mg, 2.88 mmol) 및 DMF (5 ml)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 질소 하에 10 분 동안 탈기시키고, 팔라듐 (II) 아세테이트 (10.8 mg, 0.05 mmol) 및 BINAP (59.8 mg, 0.096 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조 내 90℃에서 5 시간 동안 및 이어서 마이크로파 하에 150℃에서 40 분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 셀라이트 및 아크로디스크를 통해 여과하고, 정제용 애질런트 HPLC (0.1％ 포름산을 함유한 5→95％ 물:아세토니트릴)를 추가로 사용하여 정제하였다. 분획을 합하고 증발시켰다. 갈색 오일 잔류물을 DMF 중에 희석하고, 물을 첨가하였다. 침전물을 분쇄하였다. 이것을 여과하고, 진공 하에 40℃에서 5 시간 동안 건조시켰다.
Figure 112011039454326-pct00095
실시예 52
2-[(5-클로로-2-{[3-(히드록시메틸)-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00096
마이크로파 튜브를 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드 (188 mg, 0.602 mmol), [5-아미노-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-3-일]메탄올 (140 mg, 0.90 mmol), 탄산세슘 (589 mg, 1.81 mmol) 및 DMF (5 ml)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 질소 하에 10 분 동안 탈기시키고, 팔라듐 (II) 아세테이트 (6.8 mg, 0.03 mmol) 및 BINAP (37.5 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조 내 90℃에서 5 시간 동안 및 이어서 마이크로파 하에 150℃에서 40 분 동안 가열하였다. 이것을 증발시키고, 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 셀라이트 및 아크로디스크를 통해 여과하고, 정제용 애질런트 HPLC (0.1％ 포름산을 함유한 5→95％ 물:아세토니트릴)를 추가로 사용하여 정제하였다. 분획을 합하고 증발시켰다. EtOAc를 갈색 오일 잔류물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 가열하고, 헥산을 적가하였다. 밝은 황색 침전물을 초음파 하에 분쇄하였다. 이것을 여과하고, 진공 하에 40℃에서 12 시간 동안 건조시켰다.
Figure 112011039454326-pct00097
중간체 9
2-(2-클로로-5-시클로프로필-피리딘-4-일아미노)-N-메틸-벤즈아미드 1
Figure 112011039454326-pct00098
톨루엔 (100 mL) 중 시클로프로필보론산 (0.38 g, 4.40 mmol, 1.5 eq)의 용액을 50℃에서 15 분 동안 N2로 탈기시켰다. 여기에 Pd(PPh3)4 (0.17 g, 0.15 mmol, 0.05 eq) 및 2-(5-브로모-2-클로로-피리딘-4-일아미노)-N-메틸-벤즈아미드 (1 g, 2.93 mmol, 1 eq)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 다시 30 분 동안 탈기시켰다. 여기에 H2O (4 mL) 중 K3PO4 (2.49 g, 11.72 mmol, 4 eq)의 탈기된 용액을 한 번에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 (100 mL)로 희석한 다음 DCM (3×75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 (60-120 메쉬) 상에서 0.5％ MeOH-DCM을 용리액으로서 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다 (0.480 g, 54％).
Figure 112011039454326-pct00099
실시예 53
2-[5-시클로프로필-2-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-피리딘-4-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00100
10 mL 마이크로파 튜브에 2-(2-클로로-5-시클로프로필-피리딘-4-일아미노)-N-메틸-벤즈아미드 (0.075 g, 0.25 mmol, 1 eq), 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일아민 (0.030 g, 0.27 mmol, 1.1 eq), Cs2CO3 (0.23g, 0.70 mmol, 2.8 eq) 및 1,4-디옥산 (4 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 N2로 탈기시켰다. 여기에 Pd2(dba)3 (0.008 g, 0.007 mmol, 0.03 eq) 및 크산트포스 (0.009 g, 0.014 mmol, 0.06 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 N2로 추가 15 분 동안 탈기시켰다. 생성된 반응 혼합물을 CEM 마이크로파 하에 110℃ 및 150W에서 40 분 동안 조사시켰다. 반응 과정을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, Cs2CO3을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 화합물을 0.1％ MeOH-DCM을 용리액으로서 사용하여 중성 알루미나 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이와 같이 수득된 고체 화합물을 디에틸 에테르 및 펜탄으로 세척하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (16 mg, 17％).
Figure 112011039454326-pct00101
실시예 54
2-[5-시클로프로필-2-(2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-피리딘-4-일아미노]-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00102
10 mL 마이크로파 튜브에 2-(2-클로로-5-시클로프로필-피리딘-4-일아미노)-N-메틸-벤즈아미드 (0.075 g, 0.25 mmol, 1 eq), 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일아민 (0.035 g, 0.27 mmol, 1.1 eq), Cs2CO3 (0.23g, 0.70 mmol, 2.8 eq) 및 1,4-디옥산 (3 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 N2로 탈기시켰다. 이 혼합물에 Pd2(dba)3 (0.008 g, 0.007 mmol, 0.03 eq) 및 크산트포스 (0.009 g, 0.015 mmol, 0.06 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 추가 10 분 동안 N2로 탈기시켰다. 생성된 반응 혼합물을 CEM 마이크로파 하에 110℃ 및 150W에서 45 분 동안 조사시켰다. 반응 과정을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 완료 후, Cs2CO3을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 이것을 0.2％ MeOH-DCM을 용리액으로서 사용하는 중성 알루미나 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이와 같이 수득된 고체 화합물을 디에틸 에테르 및 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 20％).
Figure 112011039454326-pct00103
중간체 10
2-(5-브로모-2-클로로-피리딘-4-일아미노)-N-메톡시-벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00104
5-브로모-2-클로로-4-요오도-피리딘 (5 g, 15.72 mmol, 1 eq), 2-아미노-N-메톡시-벤즈아미드 (2.61 g, 15.72 mmol, 1 eq) 및 K3PO4 (8.34 g, 39.3 mmol, 2.5 eq) 및 1,4-디옥산 (30 mL)의 혼합물을 1 시간 동안 N2로 탈기시켰다. 여기에 DPEPhos (0.67 g, 1.25 mmol, 0.08 eq) 및 Pd(OAc)2 (0.07 g, 0.31 mmol, 0.02 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 다시 30 분 동안 N2로 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 완료 후에, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, 5％ MeOH-DCM (3×100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 얻었다. 이것을 20％ 에틸 아세테이트-헥산을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 (60-120 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (3.5 g, 62％).
Figure 112011039454326-pct00105
중간체 11
2-(2-클로로-5-시클로프로필-피리딘-4-일아미노)-N-메톡시-벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00106
밀봉가능한 튜브에서 톨루엔 (50 mL)을 50℃에서 15 분 동안 N2로 탈기시키고, 여기에 2-(5-브로모-2-클로로-피리딘-4-일아미노)-N-메톡시-벤즈아미드 (1.5 g, 4.21 mmol, 1 eq), 시클로프로필보론산 (1.4 g, 16.85 mmol, 4 eq) 및 Pd(PPh3)4 (0.24 g, 0.21 mmol, 0.05 eq)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 탈기시켰다. 여기에 NaBr (0.44 g, 4.33 mmol, 1.03 eq), 및 H2O (3 mL) 중 KF (0.8 g, 13.90 mmol, 3.3 eq)의 용액을 첨가하고; 다시 15 분 동안 N2로 탈기시켰다. 튜브를 밀봉하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)에 붓고, 톨루엔 (2×50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 0.5％ DCM-Et2O로 세척함으로써 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다 (0.7 g, 53％).
Figure 112011039454326-pct00107
실시예 55
2-[5-시클로프로필-2-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-피리딘-4-일아미노]-N-메톡시-벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00108
10 mL 마이크로파 튜브에 2-(2-클로로-5-시클로프로필-피리딘-4-일아미노)-N-메톡시-벤즈아미드 (0.075 g, 0.24 mmol, 1 eq), 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일아민 (0.05 g, 0.47 mmol, 2 eq), Cs2CO3 (0.23 g, 0.71 mmol, 3 eq) 및 1,4-디옥산 (3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 N2로 탈기시켰다. 여기에 Pd2(dba)3 (0.015 g, 0.014 mmol, 0.06 eq) 및 크산트포스 (0.03 g, 0.06 mmol, 0.25 eq)를 첨가하고, 혼합물을 다시 30 분 동안 N2로 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 CEM 마이크로파 하에 120℃, 150W에서 35 분 동안 조사시켰다. 반응 완료 후에, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 화합물을 1％ MeOH-DCM을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피에 이은 정제용 HPLC를 이용하여 정제하였다. 이와 같이 수득된 고체 화합물을 디에틸 에테르 및 펜탄으로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (11 mg, 12％).
Figure 112011039454326-pct00109
실시예 56
2-[5-시클로프로필-2-(2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-피리딘-4-일아미노]-N-메톡시-벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00110
10 mL 마이크로파 튜브에 2-(2-클로로-5-시클로프로필-피리딘-4-일아미노)-N-메톡시-벤즈아미드 (0.075 g, 0.24 mmol, 1 eq), 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일아민 (0.05 g, 0.36 mmol, 1.5 eq), Cs2CO3 (0.23 g, 0.71 mmol, 3 eq) 및 1,4-디옥산 (3 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 15 분 동안 N2로 탈기시켰다. 여기에 Pd2(dba)3 (0.014 g, 0.014 mmol, 0.06 eq) 및 크산트포스 (0.03 g, 0.06 mmol, 0.25 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 다시 추가 10 분 동안 N2로 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 CEM 마이크로파 하에 120℃, 150W에서 35 분 동안 조사시켰다. 반응을 종료한 후에, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 1％ MeOH-DCM을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제한 다음 디에틸 에테르 및 펜탄 및 DCM으로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (5 mg, 5％).
Figure 112011039454326-pct00111
중간체 12
2-(2-클로로-5-이소프로페닐-피리딘-4-일아미노)-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00112
튜브에서 톨루엔 (200 mL) 중 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르 (3.31 mL, 17.6 mmol, 3 eq)의 용액을 50℃에서 15 분 동안 N2로 탈기시켰다. 여기에 Pd(PPh3)4 (0.68 g, 0.59 mmol, 0.1 eq) 및 2-(5-브로모-2-클로로-피리딘-4-일아미노)-N-메틸-벤즈아미드 (2 g, 5.87 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 다시 30 분 동안 N2로 탈기시켰다. H2O (8 mL) 중 K3PO4 (4.98 g, 23.48 mmol, 4 eq)의 탈기된 용액을 상기 혼합물에 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을을 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 완료 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 이것을 0.5％ MeOH-DCM을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 (60-120 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.8 g, 45％).
Figure 112011039454326-pct00113
실시예 57
2-[2-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-5-이소프로페닐-피리딘-4-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00114
10 mL 마이크로파 튜브에 2-(2-클로로-5-이소프로페닐-피리딘-4-일아미노)-N-메틸-벤즈아미드 (0.075 g, 0.25 mmol, 1 eq), 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일아민 (0.055 g, 0.50 mmol, 2 eq), Cs2CO3 (0.24 g, 0.74 mmol, 3 eq) 및 1,4-디옥산 (3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 N2로 탈기시켰다. 이어서, Pd(OAc)2 (0.015 g, 0.07 mmol, 0.27 eq) 및 BINAP (0.046 g, 0.074 mmol, 0.3 eq)를 첨가하고, 혼합물을 다시 추가 10 분 동안 N2로 탈기시켰다. 생성된 반응 혼합물을 CEM 마이크로파 하에 110℃ 및 150W에서 45 분 동안 조사시켰다. 반응 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 이것을 완료한 후에, Cs2CO3을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 0.2％ MeOH-DCM을 용리액으로서 사용하는 중성 알루미나 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (180 mg, 48％).
Figure 112011039454326-pct00115
실시예 58
2-[2-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-5-이소프로필-피리딘-4-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00116
에탄올 (10 mL) 중 2-[2-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-5-이소프로페닐-피리딘-4-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드 (0.13 g, 0.345 mmol, 1 eq)의 용액을 N2로 탈기시키고, 여기에 PtO2 (0.012 g, 0.052 mmol, 0.15 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10 시간 동안 풍선 압력의 H2 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 이것을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 이어서 에탄올 (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 고체 잔류물을 얻고, 이것을 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다 (80 mg, 61％).
Figure 112011039454326-pct00117
실시예 59
2-({5-클로로-2-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00118
10 mL 밀봉가능한 튜브에 1,4-디옥산 (5 mL) 중 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-N-메틸벤즈아미드 (95 mg, 0.321 mmol), 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-아민 (35.7 mg, 0.321 mmol), BINAP (20 mg, 0.032 mmol), 탄산세슘 (314 mg, 0.964 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (7.21 mg, 0.032 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 150℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (0.1％ 포름산, 5→95％ 물:아세토니트릴)로 정제하였다. 분획을 합하고 증발시켰다. 2-({5-클로로-2-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-N-메틸벤즈아미드 (16 mg, 0.037 mmol, 11.38％ 수율)를 황색 오일로서 단리하였다.
Figure 112011039454326-pct00119
실시예 60
2-{[5-클로로-2-({1-에틸-3-[(메틸옥시)메틸]-1H-피라졸-5-일}아미노)-4-피리디닐]아미노}-N-메틸벤즈아미드
60a) 1-에틸-3-[(메틸옥시)메틸]-1H-피라졸-5-아민
Figure 112011039454326-pct00120
25 mL 둥근 바닥에 4-(메틸옥시)-3-옥소부탄니트릴 (500 mg, 4.42 mmol), 에틸 히드라진 (655 mg, 4.42 mmol), 및 에탄올 (10 mL) 중 2M HCl (2.210 mL, 4.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트 20 mL 및 1M Na2CO3 20 mL 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 여과하고, 증발시켜 1-에틸-3-[(메틸옥시)메틸]-1H-피라졸-5-아민 (450 mg, 2.465 mmol, 55.8％ 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112011039454326-pct00121
60b) 2-{[5-클로로-2-({1-에틸-3-[(메틸옥시)메틸]-1H-피라졸-5-일}아미노)-4-피리디닐]아미노}-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00122
표제 화합물을 실질적으로 실시예 59에 기재된 바와 같이 제조하되, 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸 대신 1-에틸-3-[(메틸옥시)메틸]-1H-피라졸-5-아민을 사용하였다.
Figure 112011039454326-pct00123
실시예 61
2-[(5-클로로-2-{[3-[(에틸옥시)메틸]-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-N-메틸벤즈아미드
61a) 3-[(에틸옥시)메틸]-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-아민
Figure 112011039454326-pct00124
25 mL 둥근 바닥에 4-(에틸옥시)-3-옥소부탄니트릴 (550 mg, 4.33 mmol), 이소프로필 히드라진 히드로클로라이드 (478 mg, 4.33 mmol), 및 에탄올 (10 mL) 중 HCl (2.163 mL, 4.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트 20 mL 및 1M Na2CO3 20 mL 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 여과하고, 증발시켰다. 3-[(에틸옥시)메틸]-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-아민 (520 mg, 2.84 mmol, 65.6％ 수율)을 황색 오일로서 단리하였다. 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112011039454326-pct00125
61b) 2-[(5-클로로-2-{[3-[(에틸옥시)메틸]-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00126
표제 화합물을 실질적으로 실시예 59에 기재된 바와 같이 제조하되, 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸 대신 3-[(에틸옥시)메틸]-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-아민을 사용하였다.
Figure 112011039454326-pct00127
실시예 62
2-{[5-클로로-2-({1-에틸-3-[(에틸옥시)메틸]-1H-피라졸-5-일}아미노)-4-피리디닐]아미노}-N-메틸벤즈아미드
62a) 1-에틸-3-[(에틸옥시)메틸]-1H-피라졸-5-아민
Figure 112011039454326-pct00128
25 mL 둥근 바닥에 4-(에틸옥시)-3-옥소부탄니트릴 (550 mg, 4.33 mmol), 에틸 히드라진 옥살레이트 (641 mg, 4.33 mmol), 및 에탄올 (10 mL) 중 HCl (2.163 mL, 4.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트 20 mL 및 1M Na2CO3 20 mL 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 여과하고, 증발시켰다. 1-에틸-3-[(에틸옥시)메틸]-1H-피라졸-5-아민 (420 mg, 2.234 mmol, 51.6％ 수율)을 황색 오일로서 단리하였다. 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112011039454326-pct00129
62b) 2-{[5-클로로-2-({1-에틸-3-[(에틸옥시)메틸]-1H-피라졸-5-일}아미노)-4-피리디닐]아미노}-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00130
표제 화합물을 실질적으로 실시예 59에 기재된 바와 같이 제조하되, 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸 대신 1-에틸-3-[(에틸옥시)메틸]-1H-피라졸-5-아민을 사용하였다.
Figure 112011039454326-pct00131
실시예 63
2-({5-클로로-2-[(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
63a) 2-({5-클로로-2-[(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)벤조니트릴
Figure 112011039454326-pct00132
50 mL 튜브에 1,4-디옥산 (15 mL) 중 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]벤조니트릴 (738 mg, 2.80 mmol), 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-아민 (350 mg, 2.80 mmol), BINAP (696 mg, 1.118 mmol), 탄산세슘 (2733 mg, 8.39 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (62.8 mg, 0.280 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 120℃로 가열하였다. 고체를 여과하고 경사분리하고, 용액을 농축시켰다. 이어서, 생성물을 1M HCl (1 mL) 중에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 경사분리하였다. 물 층을 1M NaOH로 중성화시키고 (pH 8), EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 고체를 EtOAc 20 mL 중에 용해시키고, 물 20 mL 및 아세트산 1 mL를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 2-({5-클로로-2-[(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)벤조니트릴 (450 mg, 1.275 mmol, 45.6％ 수율)을 오렌지색 발포체로서 단리하였다. 이 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112011039454326-pct00133
63b) 2-({5-클로로-2-[(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)벤조산
Figure 112011039454326-pct00134
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-({5-클로로-2-[(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)벤조니트릴 (300 mg, 0.850 mmol), 및 1,4-디옥산 (10 mL) 중 NaOH 1M 용액 (10 ml, 10.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였고 - 모든 생성물은 물 상에 잔류하였다. 물 상을 6N HCl로 중성화시키고, 에틸 아세테이트 40 mL를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 2-({5-클로로-2-[(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)벤조산 (220 mg, 0.562 mmol, 66.1％ 수율)을 회백색 고체로서 단리하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112011039454326-pct00135
63c) 2-({5-클로로-2-[(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00136
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중 2-({5-클로로-2-[(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)벤조산 (55 mg, 0.148 mmol), HOBT (22.65 mg, 0.148 mmol) 및 EDC (28.4 mg, 0.148 mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이 용액에 N-메틸히드록실아민 (12.35 mg, 0.148 mmol)을 첨가하고, 용액을 추가 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, DIEA (0.052 mL, 0.296 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (0.1％ 포름산, 5→95％ 물:아세토니트릴). 분획을 합하고 증발시켰다. 2-({5-클로로-2-[(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드 (16 mg, 0.034 mmol, 23.05％ 수율)를 백색 고체로서 단리하였다.
Figure 112011039454326-pct00137
실시예 64
2-({5-클로로-2-[(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-N-(에틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00138
표제 화합물을 실질적으로 실시예 63에 기재된 바와 같이 제조하되, N-메틸히드록실아민 대신 O-에틸히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하였다.
Figure 112011039454326-pct00139
중간체 13
6-클로로-4-요오도-니코티노니트릴
Figure 112011039454326-pct00140
THF (100 mL) 및 헥산 (40 mL)의 혼합물에 질소 분위기 하에 DIPA (22.21 mL, 158.78 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 -80℃로 냉각시키고, 여기에 n-BuLi (63.57 mL, 158.78 mmol, 1.1 eq)를 적가하였다. 첨가 완료 후에, 생성된 혼합물을 가온시키고, -10℃에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -80℃로 냉각시키고, THF (100 mL) 중 6-클로로-니코티노니트릴 (20 g, 144.35 mmol, 1 eq)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 1 시간 후에, THF (100 mL) 중 요오드 (43.96 g, 173.22 mmol, 1.2 eq)의 용액을 한 번에 첨가하였다. 반응 완료 후, 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (6×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 티오황산나트륨의 포화 용액 (2×100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 화합물을 2％ 에틸 아세테이트-헥산을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 희미한 황색 고체로서 수득하였다 (15 g, 39％).
Figure 112011039454326-pct00141
중간체 14
2-(2-클로로-5-시아노피리딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00142
1,4-디옥산 (250 mL) 중 6-클로로-4-요오도-니코티노니트릴 (14 g, 53.03 mmol, 1 eq), 2-아미노-N-메톡시-벤즈아미드 (7.96 g, 53.03 mmol, 1 eq) 및 K3PO4 (28.14 g, 132.57 mmol, 2.5 eq)의 혼합물을 1 시간 동안 N2로 탈기시켰다. 이 혼합물에 Pd(OAC)2 (0.238 g, 1.06 mmol, 0.02 eq) 및 DPEPhos (2.28 g, 4.24 mmol, 0.08 eq)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 추가 15 분 동안 N2로 탈기시키고, 그 후에 생성된 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후에, 고체 물질을 여과에 의해 수집하고, 물 (500 mL) 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (5×200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 얻었다. 이것을 디클로로메탄 중 0.2％ 메탄올성 암모니아 (MeOH 중 10％ 암모니아)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 (60-120 메쉬) 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다 (9 g, 59％).
Figure 112011039454326-pct00143
중간체 15
5-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-N-메틸-2-니트로벤즈아미드 3
Figure 112011039454326-pct00144
DMF 20 mL 중 5-플루오로-N-메틸-2-니트로벤즈아미드, 1-(2-히드록시에틸)피페라진 및 후니그 염기의 용액을 주말에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 회전 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 2％-10％ MeOH/CH2Cl2에서 플래쉬 칼럼 SF40-150으로 정제하였다. 생성물은 7％ MeOH/CH2Cl2에서 생성되었다.
Figure 112011039454326-pct00145
중간체 16
2-아미노-5-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-N-메틸벤즈아미드 4
Figure 112011039454326-pct00146
250 mL 둥근 바닥 플라스크 내 MeOH 250 mL 중 5-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-N-메틸-2-니트로벤즈아미드 3의 용액을 실온에서 수소 풍선 하에 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하여 Pd 촉매를 제거하였다. 10％ MeOH/CH2Cl2 중의 TLC는 더 이상의 출발 물질을 나타내지 않았고, 주 생성물을 나타냈다. 용매를 회전 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112011039454326-pct00147
실시예 65
2-({5-시아노-2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00148
2-({5-시아노-2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-N-메틸벤즈아미드를 실질적으로 실시예 55의 절차에 따라 중간체 15 및 5-아미노-1,3-디메틸피라졸을 사용하여 합성하였다.
Figure 112011039454326-pct00149
실시예 66
2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-5-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-N-메틸벤즈아미드 6
Figure 112011039454326-pct00150
밀봉 튜브를 2,5-디클로로-4-요오도피리딘, 2-아미노-5-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-N-메틸벤즈아미드 4, 및 1,4-디옥산 중 탄산세슘으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 10 분 동안 질소로 탈기시켰다. 동시에, BINAP 및 팔라듐(II) 아세테이트를 여기에 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃의 오일조에서 밤새 가열하였다.
10％ EtOAc/헥산 중의 TLC는 2,5-디클로로-4-요오도피리딘을 나타내지 않았다. 10％ MeOH/CH2Cl2 중의 TLC는 2-아미노-5-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-N-메틸벤즈아미드를 나타내지 않았다. LCMS는 반응물이 목적 생성물일 수 있는 피크를 가짐을 나타냈다. 반응 혼합물 온도를 약 80℃에서 유지하면서, 이것을 여과하고, 고체를 THF 및 CH3CN으로 세척하였다. 고체를 여과하고, 진공에 의해 건조시키고, 플래쉬 칼럼 1-8％ MeOH/CH2Cl2에 의해 정제하여 포획된 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112011039454326-pct00151
실시예 67
2-({5-클로로-2-[(1-에틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-5-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-N-메틸벤즈아미드 9
Figure 112011039454326-pct00152
밀봉 튜브를 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-5-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-N-메틸벤즈아미드 6, 1-에틸-1H-피라졸-5-아민, 및 1,4-디옥산 중 탄산세슘으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 10 분 동안 질소로 탈기시켰다. 동시에, BINAP 및 팔라듐(II) 아세테이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 하에 40 분 동안 160℃로 가열하였다. LCMS는 목적 생성물인 것으로 여겨지는 피크를 나타냈다. 용매를 회전 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 포획된 생성물을 수득하였다.
Figure 112011039454326-pct00153
실시예 68
2-({5-클로로-2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-5-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-N-메틸벤즈아미드 10
Figure 112011039454326-pct00154
밀봉 튜브를 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-5-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-N-메틸벤즈아미드 6, 1-에틸-1H-피라졸-5-아민, 및 1,4-디옥산 중 탄산세슘으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 10 분 동안 질소로 탈기시켰다. 이어서, BINAP 및 팔라듐(II) 아세테이트를 여기에 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 하에 40 분 동안 160℃로 가열하였다. LCMS는 목적 생성물에 상응하는 것으로 여겨지는 피크를 나타냈다. 용매를 회전 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 생성물을 수득하였다.
Figure 112011039454326-pct00155
실시예 69
4-클로로-2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00156
단계 1:
질소 하에 실온에서 교반된 1,4-디옥산 (60 ml) 중 2,5-디클로로-4-요오도피리딘 (4.5 g, 16.43 mmol), 2-아미노-4-클로로벤조니트릴 (2.507 g, 16.43 mmol) 및 삼인산칼륨 (10.46 g, 49.3 mmol)의 탈기된 용액에 DPEPhos (0.708 g, 1.314 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (0.148 g, 0.657 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 용액을 증발시켰다. 에테르 (50 ml)를 첨가하고, 형성된 고체를 여과하였다. 4-클로로-2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]벤조니트릴 (2.8 g, 9.38 mmol, 57.1％ 수율)을 오렌지색 고체로서 단리하였다.
Figure 112011039454326-pct00157
단계 2.
1,4-디옥산 (40 mL) 중 4-클로로-2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]벤조니트릴 (2.8 g, 9.38 mmol), 3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-아민 (1.305 g, 9.38 mmol) 및 탄산세슘 (9.17 g, 28.1 mmol)의 용액을 탈기시켰다. DPEPhos (0.404 g, 0.750 mmol)에 이어 팔라듐 아세테이트 (0.084 g, 0.375 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 밤새 환류시켰다. 고체를 여과하고, 반응 혼합물을 증발시켰다. 흑색 오일을 실리카 겔 상의 플러쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (5％ EtOAc:DCM). 합한 분획을 증발시켰다. 생성된 오일을 디옥산 (20 mL) 중에 용해시키고, 수산화나트륨 (20 mL, 20.00 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 1M NaOH 20 mL로 세척하였다. 수성 층을 합하고, EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용액을 증발시키고, 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 여과하였다. 4-클로로-2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]벤조산 (260 mg, 0.619 mmol, 6.60％ 수율)을 황색 고체로서 단리하였다.
Figure 112011039454326-pct00158
단계 3.
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (20 mL) 중 4-클로로-2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]벤조산 (260 mg, 0.619 mmol)의 용액에 HOBT (114 mg, 0.742 mmol) 및 EDC (142 mg, 0.742 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이 용액에 O-메톡실아민 히드로클로라이드 (62.0 mg, 0.742 mmol)를 첨가하고, 30 분 후에 반응물을 0℃로 냉각시키고, DIEA (0.323 mL, 1.856 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 물 (100 mL)에 이어 아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 2×50 mL로 추출하였다. 유기 층을 2×50 ml 포화 KHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 황색 오일을 DCM:EtOAc (10％→100％)을 사용하여 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 4-클로로-2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드 (85 mg, 0.180 mmol, 29.1％ 수율)를 백색 발포체로서 단리하였다.
Figure 112011039454326-pct00159
실시예 70
4-클로로-2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00160
단계 1:
질소 하에 실온에서 교반된 1,4-디옥산 (60 ml) 중 2,5-디클로로-4-요오도피리딘 (4.5 g, 16.43 mmol), 2-아미노-5-클로로벤조니트릴 (2.507 g, 16.43 mmol) 및 삼인산칼륨 (10.46 g, 49.3 mmol)의 탈기된 용액에 DPEPhos (0.708 g, 1.314 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (0.148 g, 0.657 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 에테르 (50 ml)를 첨가하고, 고체를 여과하였다. 5-클로로-2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]벤조니트릴 (1.8 g, 5.43 mmol, 33.0％ 수율)을 오렌지색 고체로서 단리하였다.
Figure 112011039454326-pct00161
단계 2.
1,4-디옥산 (40 mL) 중 5-클로로-2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]벤조니트릴 (1.8 g, 6.03 mmol) 및 3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-아민 (0.839 g, 6.03 mmol)의 용액에 탄산세슘 (5.89 g, 18.09 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시켰다. DPEPhos (0.260 g, 0.482 mmol)를 첨가한 다음, 팔라듐 아세테이트 (0.054 g, 0.241 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류로 가열하였다. 이어서, 현탁액을 여과하였다. 디옥산을 증발시켰다. 고체를 1M HCl 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 경사분리하였다. HCl-함유 층을 중성화시키고, 2×50 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 5-클로로-2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]벤조니트릴 (850 mg, 2.118 mmol, 35.1％ 수율)을 황색 고체로서 단리하였다.
Figure 112011039454326-pct00162
단계 3.
수산화나트륨 - 1M (20 mL, 20.00 mmol) 및 1,4-디옥산 (20 mL) 중 5-클로로-2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]벤조니트릴 (850 mg, 2.118 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 1M NaOH (40 ml)로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 증발시키고, MeOH 중에 용해시키고, 다시 증발시켰다. 5-클로로-2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]벤조산 (800 mg, 1.903 mmol, 90％ 수율)을 황색 고체로서 단리하였다.
Figure 112011039454326-pct00163
단계 4.
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 5-클로로-2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]벤조산 (830 mg, 1.975 mmol)의 용액에 HOBT (363 mg, 2.370 mmol) 및 EDC (454 mg, 2.370 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이 용액에 o-메톡실아민 히드로클로라이드 (198 mg, 2.370 mmol)를 첨가하고, 30 분 후에 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIEA (1.032 mL, 5.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 물 (100 mL)에 이어 아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 용액을 2×50 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 2×50 ml 포화 KHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 EtOAc:DCM (10％→100％)을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 5-클로로-2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드 (250 mg, 0.529 mmol, 26.8％ 수율)를 백색 발포체로서 단리하였다.
Figure 112011039454326-pct00164
실시예 71
2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-5-플루오로-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00165
단계 1:
질소 하에 실온에서 교반된 1,4-디옥산 (100 ml) 중 2,5-디클로로-4-요오도피리딘 (8 g, 29.2 mmol), 2-아미노-5-플루오로벤조니트릴 (3.98 g, 29.2 mmol) 및 삼인산칼륨 (18.60 g, 88 mmol)의 탈기된 용액에 DPEPhos (1.258 g, 2.337 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (0.262 g, 1.168 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 용매를 증발시켰다. 에테르 (50 ml)를 첨가하고, 고체를 여과하였다. 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-5-플루오로벤조니트릴 (7.09 g, 25.1 mmol, 86％ 수율)을 오렌지색 고체로서 단리하였다.
Figure 112011039454326-pct00166
단계 2.
1,4-디옥산 (100 mL) 중 2-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)아미노]-5-플루오로벤조니트릴 (7.09 g, 25.1 mmol) 및 3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-아민 (3.5 g, 25.1 mmol)의 용액에 탄산세슘 (24.58 g, 75 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시켰다. DPEPhos (1.083 g, 2.012 mmol)에 이어 팔라듐 아세테이트 (0.226 g, 1.006 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류로 가열하였다. 이어서, 현탁액을 여과하였다. 디옥산을 증발시켰다. 고체를 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (10％ DCM:EtOAC). 분획을 수집하고, 증발시켰다. 황색 오일을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 초음파처리하고, 여과하였다. 2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-5-플루오로벤조니트릴 (1.3 g, 3.21 mmol, 12.76％ 수율)을 백색 고체로서 단리하였다;
Figure 112011039454326-pct00167
단계 3.
수산화나트륨 - 1M (10 mL, 10.00 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL) 중 2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-5-플루오로벤조니트릴 (1.3 g, 3.38 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 1M NaOH (40 ml)로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 아세트산으로 중성화시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-5-플루오로벤조산 (1.1 g, 2.72 mmol, 27.2％ 수율)을 황색 고체로서 단리하였다.
Figure 112011039454326-pct00168
단계 4.
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (20 mL) 중 2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-5-플루오로벤조산 (1128 mg, 2.79 mmol)의 용액에 HOBT (513 mg, 3.35 mmol)에 이어 EDC (643 mg, 3.35 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이 용액에 o-메톡실아민 히드로클로라이드 (280 mg, 3.35 mmol)를 첨가하고, 30 분 후에, 0℃에서 DIEA (1.460 mL, 8.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)에 이어 아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 용액을 2×50 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 2×50 ml 포화 KHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 여과하였다. 2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-5-플루오로-N-(메틸옥시)벤즈아미드 (620 mg, 1.361 mmol, 48.7％ 수율)를 백색 고체로서 단리하였다.
Figure 112011039454326-pct00169
실시예 72
2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-3-플루오로-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00170
단계 1:
질소 하에 실온에서 교반된 1,4-디옥산 (60 ml) 중 2,5-디클로로-4-요오도피리딘 (8 g, 29.2 mmol), 2-아미노-3-플루오로벤조니트릴 (3.98 g, 29.2 mmol) 및 삼인산칼륨 (18.60 g, 88 mmol)의 탈기된 용액에 DPEPhos (1.258 g, 2.337 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (0.262 g, 1.168 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-아민 (4.07 g, 29.2 mmol) 및 탄산세슘 (28.6 g, 88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 팔라듐 아세테이트 (0.262 g, 1.168 mmol) 및 DPEPhos (1.258 g, 2.337 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 물 중에 용해시키고, 50℃로 가열하고, 10 분 동안 교반한 다음, 다시 여과하였다. 2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-3-플루오로벤조니트릴 (6 g, 15.59 mmol, 53.4％ 수율)을 오렌지색 고체로서 단리하였다.
Figure 112011039454326-pct00171
단계 2.
수산화나트륨 - 1M (10 mL, 10.00 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL) 중 2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-3-플루오로벤조니트릴 (4.5 g, 11.69 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 1M NaOH (40 ml)로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 아세트산으로 중성화시켰다. 고체를 여과하였다. 2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-3-플루오로벤조산 (3.2 g, 7.53 mmol, 75％ 수율)을 황색 고체로서 단리하였다.
Figure 112011039454326-pct00172
단계 3.
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (50 mL) 중 2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-3-플루오로벤조산 (3.2 g, 7.92 mmol)의 용액에 HOBT (1.456 g, 9.51 mmol) 및 EDC (1.823 g, 9.51 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이 용액에 O-메톡실아민 히드로클로라이드 (0.794 g, 9.51 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후에 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DIEA (4.14 mL, 23.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)에 이어 아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 용액을 2×50 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 2×50 ml 포화 KHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 오일을 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 여과하였다. 2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-3-플루오로-N-(메틸옥시)벤즈아미드 (1.1 g, 2.414 mmol, 30.5％ 수율)를 백색 고체로서 단리하였다.
Figure 112011039454326-pct00173
실시예 73
2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-4-플루오로-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00174
단계 1:
질소 하에 실온에서 교반된 1,4-디옥산 (60 ml) 중 2,5-디클로로-4-요오도피리딘 (5 g, 18.26 mmol), 2-아미노-4-플루오로벤조니트릴 (2.485 g, 18.26 mmol) 및 삼인산칼륨 (11.63 g, 54.8 mmol)의 탈기된 용액에 DPEPhos (0.787 g, 1.460 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (0.164 g, 0.730 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-아민 (2.54 g, 18.26 mmol) 및 탄산세슘 (17.84 g, 54.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 팔라듐 아세테이트 (0.164 g, 0.730 mmol) 및 DPEPhos (0.787 g, 1.460 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. NaOH (60 mL, 60.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물 밤새 환류시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 합한 유기물을 1M NaOH (40 ml)로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 아세트산으로 중성화시켰다. 2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-4-플루오로벤조산 (2.5 g, 6.19 mmol, 33.9％ 수율)을 여과에 의해 황색 고체로서 단리하였다.
Figure 112011039454326-pct00175
단계 2.
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (50 mL) 중 2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-4-플루오로벤조산 (2.5 g, 6.19 mmol)의 용액에 HOBT (1.138 g, 7.43 mmol) 및 EDC (1.424 g, 7.43 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이 용액에 O-메톡실아민 히드로클로라이드 (0.620 g, 7.43 mmol)를 첨가하고, 30 분 후에 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, DIEA (3.23 mL, 18.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)에 이어 아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 용액을 2×50 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 2×50 ml 포화 KHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 응축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (2:1 DCM:EtOAc). 2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-4-플루오로-N-(메틸옥시)벤즈아미드 (1 g, 2.195 mmol, 35.5％ 수율)를 황색 발포체로서 단리하였다.
Figure 112011039454326-pct00176
실시예 74
실질적으로 실시예 8의 절차에 따라, 하기 화합물을 2,5-디클로로-4-요오도피리딘 또는 2-클로로-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 적절하게 치환된 5-아미노피라졸로 출발하여 제조할 수 있다.
74(a). 2-({5-클로로-2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00177
74(b). 2-({5-클로로-2-[(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00178
74(c). 2-({5-클로로-2-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00179
74(d). 2-{[2-[(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐]아미노}-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00180
74(e). 2-{[2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐]아미노}-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00181
74(f). 2-{[2-{[1-에틸-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-5-클로로-4-피리디닐]아미노}-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00182
74(g). 3-플루오로-2-{[2-{[3-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]아미노}-5-클로로-4-피리디닐]아미노}-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00183
74(h). 2-{[2-{[1-에틸-3-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-5-클로로-4-피리디닐]아미노}-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00184
74(i). 3-플루오로-2-{[2-{[3-(2-히드록시에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]아미노}-5-클로로-4-피리디닐]아미노}-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00185
74(j). 2-{[2-({3-[(디메틸아미노)메틸]-1-메틸-1H-피라졸-5-일}아미노)-5-클로로-4-피리디닐]아미노}-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00186
74(k). 2-{[2-({3-[(디메틸아미노)메틸]-1-에틸-1H-피라졸-5-일}아미노)-5-클로로-4-피리디닐]아미노}-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00187
74(l). 2-({5-클로로-2-[(3-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00188
74(m). 2-{[5-클로로-2-({3-[(디에틸아미노)메틸]-1-메틸-1H-피라졸-5-일}아미노)-4-피리디닐]아미노}-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00189
74(n). 2-{[2-{[1-에틸-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-5-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐]아미노}-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00190
74(o). 3-플루오로-2-{[2-{[3-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]아미노}-5-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐]아미노}-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00191
74(p). 2-{[2-{[1-에틸-3-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-5-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐]아미노}-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00192
74(q). 3-플루오로-2-{[2-{[3-(2-히드록시에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]아미노}-5-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐]아미노}-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00193
74(r). 2-{[2-({3-[(디메틸아미노)메틸]-1-메틸-1H-피라졸-5-일}아미노)-5-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐]아미노}-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00194
실시예 75
실질적으로 실시예 72의 절차에 따라, 하기 화합물을 적절하게 치환된 5-아미노피라졸을 사용하여 제조할 수 있다.
75(a). 2-({5-클로로-2-[(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-3-플루오로-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00195
75(b). 2-({5-클로로-2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-3-플루오로-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00196
75(c). 2-[(5-클로로-2-{[1-에틸-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-3-플루오로-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00197
75(d). 2-[(5-클로로-2-{[3-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-3-플루오로-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00198
75(e). 2-{[5-클로로-2-({3-[(디메틸아미노)메틸]-1-에틸-1H-피라졸-5-일}아미노)-4-피리디닐]아미노}-3-플루오로-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00199
75(f). 2-({5-클로로-2-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-3-플루오로-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00200
실시예 76
실질적으로 실시예 41a 또는 41b의 절차에 따라, 하기 화합물을 3-[(디메틸아미노)메틸]-1-에틸-1H-피라졸-5-아민을 사용하여 제조할 수 있다.
2-{[5-클로로-2-({3-[(디메틸아미노)메틸]-1-에틸-1H-피라졸-5-일}아미노)-4-피리디닐]아미노}-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00201
실시예 77
실질적으로 실시예 73의 절차에 따라, 하기 화합물을 적절하게 치환된 5-아미노피라졸을 사용하여 제조할 수 있다.
77(a). 2-({5-클로로-2-[(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-4-플루오로-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00202
77(b). 2-({5-클로로-2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-4-플루오로-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00203
77(c). 2-[(5-클로로-2-{[1-에틸-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-4-플루오로-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00204
77(d). 2-[(5-클로로-2-{[1-에틸-3-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-4-플루오로-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00205
77(e). 2-[(5-클로로-2-{[3-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-4-플루오로-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00206
77(f). 2-{[5-클로로-2-({3-[(디메틸아미노)메틸]-1-에틸-1H-피라졸-5-일}아미노)-4-피리디닐]아미노}-4-플루오로-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00207
77(g). 2-({5-클로로-2-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-4-피리디닐}아미노)-4-플루오로-N-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112011039454326-pct00208

Claims (13)

  1. 하기 화학식을 갖는 2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112014098235152-pct00212
  2. 제1항에 있어서, 2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 2-[(5-클로로-2-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-4-피리디닐)아미노]-N-(메틸옥시)벤즈아미드 모노히드로클로라이드인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 암을 치료하거나 암의 중증도를 감소시키기 위한 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 인간에서 암을 치료하거나 암의 중증도를 감소시키기 위한 제약 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 정제 형태인 제약 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 암이 피부, 유방, 뇌, 자궁경부 암종, 고환 암종, 성상 세포, 결장직장, 자궁내막, 식도, 위(gastric), 두경부, 간세포, 후두, 폐, 경구, 난소, 전립선, 갑상선 암종, 육종, 폐, 림프종, 중피종, 위장, 위(stomach), 췌장, 소장, 대장, 신장, 방광 및 요도, 간, 골, 유잉 육종, 악성 림프종, 다발성 골수종, 악성 거세포 종양 척삭종, 뇌, 다형성 교모세포종, 척수, 자궁, 자궁경부, 난소, 편평 세포 암종, 및 혈액암으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
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