MX2011006754A - Deivados de pirimidina indol para el tratamiento de cancer. - Google Patents

Deivados de pirimidina indol para el tratamiento de cancer.

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Abstract

Se proporcionan compuestos de pirimidinilindol de Fórmula (I), (ver fórmula (I)).o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia, particularmente para el tratamiento de cáncer.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDINA INDOL PARA EL TRATAMIENTO DE CANCER Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de pirimidinil indol, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como cáncer y particularmente de una enfermedad mediada por inhibidores de la proteína quinasa relacionada con Ataxia-telangiectasia mutada y RAD-3, comúnmente denominada ATR.
Antecedentes de la Invención La proteína quinasa ATR (también conocida como la Proteína Relacionada con FRAP 1; FRP1; MEC1; SCKL; SECKL1) es un miembro de la familia de proteínas quinasas similares a la PI3-Quinasa (PIKK) que participan en la reparación y el mantenimiento del genoma y su estabilidad (revisado en Cimprich K. A. y Cortez D. 2008, Nature Rev. Mol. Cell Biol. 9:616-627). Estas proteínas coordinan respuestas al daño del ADN, el estrés y la perturbación del ciclo celular. En efecto, ATM y ATR, dos integrantes de la familia de proteínas, comparten varios sustratos descendentes que son en sí mismos componentes reconocidos del ciclo celular y de la maquinaria de reparación de ADN, por ejemplo Chk1, BRCA1, p53 (Laquin N. D. y colaboradores 1999, Oncogene; Tibbets RS y colaboradores 2000, Genes & Dev.). Mientras los sustratos de ATM y ATR son en cierta medida compartidos, el disparador para activar la cascada de señalización no es compartido y ATR responde principalmente a horquillas de replicación estancadas (Nyberg K. A. y colaboradores, 2002, Ann. Rev. Genet. 36:617-656; Shechter D. y colaboradores 2004, DNA Repair 3:901-908) y a lesiones voluminosas por daño en el ADN tales como las que se forman por la radiación ultravioleta (UV) (Wright J. A. y colaboradores 1998, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 23:7445-7450) o el agente mimético de UV, 4-nitroquinolina-1 -óxido, 4NQO (Ikenaga M. y colaboradores 1975, Basic Life Sci. 5b, 763-771 ).
Las mutaciones del gen de ATR son raras y la viabilidad solo puede resultar en condiciones heterocigotos o hipomórficas. El único nexo claro entre mutaciones del gen de ATR y la enfermedad existe en unos pocos pacientes con el síndrome de Seckel síndrome, que se caracteriza por un retardo del crecimiento y microcefalia (O'Driscoll M .y colaboradores 2003 Nature Genet. Vol3, 497-501). Los trastornos de la vía de ATR conducen a una inestabilidad genómica, mientras que ATR es activada por la mayoría de las quimioterapias contra el cáncer (Wilsker D. y colaboradores 2007, Mol. Cáncer Ther.6(4) 1406-1413). Más aun, la repetición del gen de ATR se ha descrito como un factor de riesgo en rabdomiosarcomas (Smith L. y colaboradores 1998, Nature Genetics 19, 39-46).
La ATR es esencial para la viabilidad de la reproducción de células y se activa durante la fase S para regular el disparo de los orígenes de la replicación y para reparar las horquillas de replicación dañadas (Shechter D y colaboradores 2004, Nature cell Biology Vol 6 (7) 648-655). El daño a las horquillas de replicación puede producirse debido a la exposición de las células a agentes citotóxicos relevantes tales como hidroxiurea (HU) y platinos (O'Connell y Cimprich 2005; 118, 1-6).
Por el contrario, la sensibilización a los agentes quimioterapéuticos puede lograrse mediante la modulación de la actividad de ATR. Se ha propuesto entonces que la inhibición de ATR puede constituir una propuesta eficaz para una futura terapia contra el cáncer (Collins I. y Garret M. D., 2005, Curr. Opin. Pharmacol., 5:366-373; Kaelin W. G. 2005, Nature Rev. Cáncer, 5:689-698). Actualmente no existen precedentes clínicos de agentes que apuntan a ATR, si bien actualmente algunos agentes que apuntan al eje de señalización descendentes, es decir, Chk1 están siendo actualmente objeto de evaluación clínica (revisado en Janetka J. W. y colaboradores Curr Opin Drug Discov Devel, 2007, 10:473-486). Sin embargo, el daño en el ADN inducido por la exposición de células tumorales a agentes quimioterapéuticos citotóxicos tales como hidroxiurea y productos de platino origina horquillas de replicación dañadas, un disparador para la activación de ATR y su señalización a distintos procesos celulares críticos.
Se ha evaluado biológicamente la capacidad de los inhibidores de ATR de sensibilizarse a una amplia gama de quimioterapias. La sensibilización de células tumorales a agentes quimioterapéuticos en ensayos de crecimiento celular ha sido advertida y utilizada para evaluar cuán bien los inhibidores de ATR débiles (tales como cafeína) sensibilizarán líneas de células tumorales a agentes citotóxicos. (Wilsker D. y colaboradores 2007, Mol Cáncer Ther. 6 (4)1406-1413; Sarkaria J. N. y colaboradores 1999, Cáncer Res. 59, 4375-4382). Más aun, una reducción de la actividad de ATR mediante el ARNsi o knock-in de ATR utilizando una forma negativa dominante de ATR en células de cáncer ha resultado en la sensibilización de células tumorales a los efectos de distintos agentes terapéuticos o experimentales tales como antimetabolitos (5-FU, Gemcitabina, Hidroxiurea, Metotrexato, Tomudex), agentes alquilantes (Cisplatina, Mitomicina C, Ciclofosfamida, MMS) o inductores de rompimiento de doble hebra (Doxorubicina, Radiación ionizante) (Cortez D. y colaboradores 2001, Science, 294:1713-1716; Collis S.J. y colaboradores 2003, Cáncer Res. 63:1550-1554; Cliby W.A. y colaboradores 1998, EMBO J. 2:159-169).
Un ensayo fenotípico adicional que se ha descrito para definir la actividad de compuestos inhibitorios de ATR específicos es el perfil del ciclo celular (P. J. Hurley, D. Wilsker y F. Bunz, Oncogene, 2007, 26, 2535-2542). Se ha demostrado que células con deficiencia de ATR presentan una regulación del ciclo celular defectuosa y perfiles característicos distintivos, particularmente luego de un ataque celular citotóxico. Más aun, se ha propuesto la presencia de respuestas diferenciales entre tejidos tumorales y normales en respuesta a la modulación del eje de ATR y esto proporciona un potencial adicional para la intervención terapéutica por parte de moléculas inhibidoras de ATR (Rodriguez-Bravo V. y colaboradores Cáncer Res., 2007, 67, 11648-11656).
Otra utilidad interesante de los fenotipos específicos para ATR está alineada con el concepto de letalidad sintética y la observación de que las células tumorales con deficiencia en controles de puntos de control G1, en particular deficiencia de p53, son susceptibles a la inhibición de la actividad de ATR, lo que resulta en una condensación prematura de cromatina (PCC) y la muerte celular (Ngheim y colaboradores PNAS, 98, 9092-9097). En esta situación, la replicación de ADN en la fase S se lleva a cabo pero no se completa antes del inicio de la fase M debido a una falla de los puntos de control correspondientes, lo que resulta en la muerte celular debido a una falta de señalización de ATR. El punto de control G2/M constituye un control regulador clave en el que participa la ATR (Brown E. J. y Baltimore D., 2003, Genes Dev. 17, 615-628) y es la puesta en riesgo de este punto de control y la prevención de la señalización de ATR a sus socios descendentes, lo que resulta en PCC. Como consecuencia, el genoma de las células hija corre peligro y se pierde la viabilidad de las células (Ngheim y colaboradores PNAS, 98, 9092-9097).
En resumen, los inhibidores de ATR presentan el potencial de sensibilizar células tumorales a la radiación ionizante o a los agentes quimioterapéuticos que inducen daño del ADN, presentan el potencial de inducir la muerte selectiva de células tumorales así como también de inducir una letalidad sintética en subconjuntos de células tumorales con defectos en la respuesta al daño de ADN.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I): (l) en donde: el anillo A es un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 4-6 miembros saturado que contiene un heteroátomo que se selecciona de O, N y S; R1 se selecciona de morfolin-4-ilo, 3-metilmorfolin-4-ilo, 3,5- dimetilmorfolin-4-ilo y un grupo 8-oxa-3-azabiciclo[3.2,1]octan-3-ilo; R2 y R5 son hidrógeno; R3 es hidrógeno o metilo; R4 se selecciona de hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, ciano y metoxi; y R6 es un grupo que se selecciona de metilo, etilo, /-propilo y ciclopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas. Se comprenderá que la invención comprende todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (I) y mezclas de los mismos incluyendo racematos. Los tautómeros y mezclas de los mismos también forman un aspecto de la presente invención. Los solvatos y mezclas de los mismos también forman un aspecto de la presente invención. Por ejemplo, un solvato adecuado de un compuesto de fórmula (I) es, por ejemplo, un hidrato tal como un hemi-hidrato, un mono-hidrato, un di-hidrato o un tri-hidrato o una cantidad alternativa de los mismos. En otro aspecto de la presente invención, se incluyen compuestos con una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluidas 1H, 2H (D) y 3H (T); C puede estar en cualquier forma isotópica, incluidas 1 C, 13C y 14C; O puede estar en cualquier forma isotópica, incluidas 160 y 80; y similares.
La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) según se describen en la presente, así como sales de los mismos. Las sales para su uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden incluir, por ejemplo, sales de adición de ácido de compuestos de fórmula (I) según se describen en la presente que son lo suficientemente básicas para formar tales sales. Tales sales de adición de ácido incluyen, a modo no taxativo, sales de fumarato, metanosulfonato, clorhidrato, bromhidrato, citrato y maleato y sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. Además, cuando los compuestos de fórmula (I) son lo suficientemente ácidos, las sales son sales básicas y ejemplos de las mismas incluyen, a modo no taxativo, una sal de metal alcalino, por ejemplo sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo calcio o magnesio, o una sal de amina orgánica, por ejemplo trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, morfolina, N-metilpiperidina, A/-etilpiperidina, dibencilamina, o aminoácidos tales como lisina.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden proporcionarse como ésteres hidrolizables in vivo. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol base. Tales ésteres pueden identificarse mediante la administración, por ejemplo, por vía intravenosa a un animal de prueba, del compuesto en estudio y posteriormente del examen del fluido corporal del animal de prueba.
Entre los ésteres farmacéuticamente aceptables para carboxi se incluyen ésteres de alcoximetilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metoximetilo, ésteres de alcanoiloximetilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ésteres de pivaloiloximetilo, ftalidilo, ésteres de cicloalcoxi de 3 a 8 átomos de carbono-carboniloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo 1 -ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo 5-metil-1 ,3-dioxolen-2-onilmetilo, y ésteres de alcoxicarboniloxietilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo 1 -metoxicarboniloxietilo; y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.
Entre los ésteres farmacéuticamente aceptables para hidroxi se incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluyendo ésteres cíclicos fosforamídicos) y éteres de a-aciloxialquilo y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se desintegran para proporcionar el o los grupos hidroxi base. Ejemplos de ésteres de a-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo incluyen alcanoilo de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo formilo, acetilo, benzoilo, fenilacetilo, benzoilo sustituido y fenilacetilo; alcoxicarbonilo de 1 a 10 átomos de carbono (para proporcionar ésteres de carbonato de alquilo), por ejemplo etoxicarbonilo; di-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono y -(di-alquilaminoetilo de 1 a 4 átomos de carbono)-A/-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono (para proporcionar carbamatos); di-alquilaminoacetilo de 1 a 4 átomos de carbono y carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes del anillo en fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, alquilaminometilo de 1 a 4 átomos de carbono y di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)aminometilo, y morfolino o piperazino unidos desde un átomo de nitrógeno del anillo a través de un grupo de enlace metileno a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo. Otros ésteres hidrolizables in vivo incluyen, por ejemplo, RAC(0)OalquilCi-6-CO-, en donde RA es, por ejemplo, benciloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilo. Sustituyentes adecuados en un grupo fenilo en tales ésteres incluyen, por ejemplo, 4-piperazino de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, piperazino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y morfolino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse en forma de un profármaco que se desintegra en el cuerpo humano o animal para proporcionar un compuesto de fórmula (I).
En la técnica se conocen distintas formas de profármacos. Por ejemplo de tales derivados de profármacos, ver: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, y colaboradores (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", de H. Bundgaard p. 113-191 (1991) c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, y colaboradores, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y e) N. Kakeya, y colaboradores, Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
En esta especificación, el término genérico "alquiloCp-q" incluye grupos alquilo de cadena lineal y de cadena ramificada. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal solamente (es decir, n-propilo e isopropilo) y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "rere-butilo" son específicas para la versión de cadena ramificada solamente.
El sufijo Cp-q en alquiloCp.q y otros términos (en donde p y q son números enteros) indica el intervalo de átomos de carbono que se encuentran presentes en el grupo. Por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono incluye alquilo 1 átomo de carbono ( meti lo), alq uilo 2 átomos de carbono (eti lo), alquilo 3 átomos de carbono (propilo como n-propilo e i sopropilo) y alquilo 4 átomos de carbono (n-butilo , sec-butilo, isobutilo y ferc-butilo).
El término alcoxiCp-q comprende grupos -0-alqui loCp-q .
El término alcanoiloCp-q comprende grupos -C(0)alqui lo.
El término halo incluye fluoro, cloro, bromo y yodo .
"Carbocicli lo" es un sistema anular monocíclico saturado, i nsatu rado o parcial mente saturado que contiene de 3 a 6 átomos en el anillo, en donde un grupo CH2 en el anillo puede reemplazarse por un grupo C=0. "Carbocicli lo" incluye "arilo", "cicloalqui loCp.q" y "cicloalqueniloCp-q" .
"Arilo" es un sistema anular carbocicl ilo monocíclico aromático .
"CicloalqueniloCp.q" es un sistema anular carbocicli lo monocíclico insaturado o parcialmente saturado que contiene al menos 1 enlace C=C y en donde un grupo CH2 en el anillo puede reemplazarse por un grupo C = 0.
"CicloalquiloCp.q" es un si stema an ular carbocíclico monocíclico saturado y en donde un g rupo CH2 en el ani llo puede reemplazarse por un grupo C = 0.
"Heterociclilo" es un sistema anular monocícl ico saturado , insaturado o parcialmente saturado que contiene de 3 a 6 átomos en el anillo de los que 1, 2 ó 3 átomos en el anillo se seleccionan de nitrógeno, azufre u oxígeno, pudiendo estar tal anillo unido a carbono o nitrógeno y en donde un átomo de nitrógeno o azufre del anillo puede oxidarse y en donde un grupo CH2 en el anillo puede reemplazarse por un grupo C=0. "Heterociclilo" incluye "heteroarilo", "cicloheteroalquilo" y "cicloheteroalquenilo".
"Heteroarilo" es un heterociclilo monocíclico aromático que en particular contiene 5 a 6 átomos en el anillo, de los que 1, 2 6 3 átomos en el anillo se seleccionan de nitrógeno, azufre u oxígeno, en donde un nitrógeno o azufre del anillo puede oxidarse.
"Cicloheteroalquenilo" es un sistema anular heterociclilo monocíclico, insaturado o parcialmente saturado, que en particular contiene de 5 a 6 átomos en el anillo, de los que 1, 2 ó 3 átomos en el anillo se seleccionan de nitrógeno, azufre u oxígeno, pudiendo estar tal anillo unido a carbono o nitrógeno y en donde un átomo de nitrógeno o azufre en el anillo puede oxidarse y en donde un grupo CH2 en el anillo puede reemplazarse por un grupo C=0.
"Cicloheteroalquilo" es un sistema anular heterocíclico monocíclico, saturado, que en particular contiene de 5 a 6 átomos en el anillo, de los que 1, 2 ó 3 átomos en el anillo se seleccionan de nitrógeno, azufre u oxígeno, pudiendo estar tal anillo unido a carbono o nitrógeno y en donde un átomo de nitrógeno o azufre en el anillo puede oxidarse y en donde un grupo CH2 en el anillo puede reemplazarse por un grupo C=0.
Esta especificación puede utilizar términos compuestos para describir grupos que comprenden más de una funcionalidad. A menos que se describa de otra forma, tales términos deben interpretarse de acuerdo a su significado en la técnica. Por ejemplo, carbociclilalquiloCp.q comprende alquiloCp-q sustituido por carbociclilo, heterociclilalquiloCp-q comprende alquiloCp-q sustituido por heterociclilo y bis(alquilCp-q)amino comprende amino sustituido por 2 grupos alquiloCp-q que pueden ser iguales 0 diferentes.
HaloalquiloCp.q es un grupo alquiloCp-q que se sustituye por 1 ó más sustituyentes halo y particularmente 1, 2 ó 3 sustituyentes halo. De manera similar, otros términos genéricos que contienen halo, tal como haloalcoxiCp-q, pueden contener 1 ó más sustituyentes halo y particularmente 1, 2 ó 3 sustituyentes halo.
HidroxialquiloCp.q es un grupo alquiloCp-q que se sustituye por 1 ó más sustituyentes hidroxilo y particularmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes hidroxi. De manera similar, otros términos genéricos que contienen hidroxi, tal como hidroxialcoxiCp-q, pueden contener 1 ó más, y particularmente 1, 2 ó 3, sustituyentes hidroxi.
AlcoxiCp-qalquiloCp-q es un grupo alquiloCp-q que se sustituye por 1 ó más sustituyentes alcoxiCp.q y particularmente 1, 2 ó 3 sustituyentes alcox¡Cp-q. De manera similar, otros términos genéricos que contienen alcoxiCp-q> tales como alcox¡Cp-qalcoxiCp- q, pueden contener 1 ó más sustituyentes alcoxiCp-q y particularmente 1, 263 sustituyentes alcoxiCp-q.
En los casos en los que los sustituyentes opcionales se seleccionan de "1 ó 2", de "1, 2 ó 3" ó de "1, 2, 3 ó 4" grupos o sustituyentes, debe entenderse que esta definición incluye a todos los sustituyentes que se seleccionan de uno de los grupos especificados, es decir, todos los sustituyentes son iguales, o los sustituyentes se seleccionan de dos o más de los grupos especificados, es decir, los sustituyentes no son iguales.
Los compuestos de la presente invención se nombraron con la ayuda del programa informático ACD/Name, versión 10.0.
"Enfermedad proliferativa" incluye enfermedades malignas tales como cáncer, así como también enfermedades no malignas tales como enfermedades inflamatorias, obstructivas de las vías respiratorias, inmunológicas o cardiovasculares.
Valores adecuados para cualquier grupo R o cualquier parte o sustituyente de tales grupos incluyen: para alquilo de 1 a 3 átomos de carbono: metilo, etilo, propilo e iso-propilo; para alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, butilo, 2-metilpropilo, ferc-butilo, pentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3- metilbutilo y hexilo; para cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; para cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono: ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetil y ciclohexilmetilo; para arilo: fenilo; para arilalquilo de 1 átomos de carbono: bencilo y fenetilo; para carbocililo: arilo, ciciohexenilo y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; para halo: fluoro, cloro, bromo y yodo; para alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono: metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi; para alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono: alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, butoxi, rerc-butoxi, pentiloxi, 1- etilpropoxi y hexiloxi; para alcanoilo de 1 a 3 átomos de carbono: acetil y propanoilo; para alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono: acetilo, propanoilo y 2- metilpropanoilo; para heteroarilo: piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, furanilo, piridazinilo y pirazinilo; para heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono: pirrolilmetilo, pirroliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, furanilmetilo, furaniletilo, tienilmetilo, teiniletilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, pirazinilmetilo, piraziniletilo, pirimidinilm etilo, pirimidinil etilo, pirimidinilpropilo, pirimidinilbutilo, imidazolilpropilo, imidazolilbutilo, 1 ,3,4-triazolilpropilo y oxazolilmetilo; para heterociclilo: heteroarilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, morfolinilo, dihidro-2H-piranilo, tetrahidropiridina y tetrahidrofuranilo; para heterociclilo saturado: oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranilo. Cabe señalar que los ejemplos proporcionados para los términos utilizados en la especificación no son limitativos.
A continuación se muestran valores particulares del Anillo A, n, R1, R2, R3, R4, R5 y R6. Tales valores pueden utilizarse individualmente o combinados cuando corresponda con relación a cualquier aspecto de la invención, o parte de los mismos, y cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas en la presente.
Anillo A En un aspecto de la invención el Anillo A es un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono insustituido o un anillo heterocíclico de 4-6 miembros saturado que contiene un heteroátomo que se selecciona de O y N.
En otro aspecto el Anillo A es un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo.
En otro aspecto el Anillo A es un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo.
En otro aspecto el Anillo A es un anillo de ciclopropilo, ciclopentilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo.
En otro aspecto el Anillo A es un anillo de ciclopropilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo.
En otro aspecto el Anillo A es un anillo de piperidinilo.
En otro aspecto el Anillo A es un anillo de tetrahidropiranilo.
En otro aspecto el Anillo A es un anillo de ciclopropilo.
En otro aspecto de la invención R1 se selecciona de morfolin-4-ilo, 3-metilmorfolin-4-ilo, 3,5-dimetilmorfolin-4-ilo y 8-oxa-3-azabiciclo[3.2,1]octan-3-ilo.
En un aspecto adicional, R1 se selecciona de morfolin-4-ilo, 3-metilmorfolin-4-ilo.
En un aspecto adicional, R1 es 3-metilmorfolin-4-ilo.
El R2 es hidrógeno.
En un aspecto de la invención R3 es hidrógeno.
R En otro aspecto R4 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, metilo y metoxi.
En otro aspecto R4 es hidrógeno o metilo.
En otro aspecto R4 es hidrógeno.
El En un aspecto de la invención R5 es hidrógeno.
En un aspecto de la invención R6 es un grupo que se selecciona de metilo, etilo, /'-propilo y ciclopropilo.
En otro aspecto de la invención R6 es metilo.
En un aspecto de la invención se proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el Anillo A es un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono insustituido o un anillo heterocíclico de 4-6 miembros saturado que contiene un heteroátomo que se selecciona de O y N; R1 se selecciona de morfolin-4-ilo, 3-metilmorfolin-4-ilo, 3,5-dimetilmorfolin-4-ilo y un grupo 8-oxa-3-azabiciclo[3.2,1]octan-3-ilo; R2 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es un grupo que se selecciona de metilo, etilo, /'-propilo y ciclopropilo; y R3 es hidrógeno; y R4 se selecciona de hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, ciano y metoxi; ó R4 es hidrógeno y R3 es hidrógeno o metilo.
En otro aspecto de la invención se proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el Anillo A es un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo; R1 se selecciona de morfolin-4-ilo, 3-metilmorfolin-4-ilo, 3,5-dimetilmorfolin-4-ilo y un grupo 8-oxa-3-azabiciclo[3.2,1]octan-3-ilo; R2 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es un grupo que se selecciona de metilo, etilo, /'-propilo y ciclopropilo; y R3 es hidrógeno; y R4 se selecciona de hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, ciano y metoxi; o R4 es hidrógeno y R3 es hidrógeno o metilo.
En otro aspecto de la invención se proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el Anillo A es un anillo de ciclopropilo, ciclopentilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo; R1 se selecciona de morfolin-4-ilo, 3-metilmorfolin-4-ilo, 3,5-dimetilmorfolin-4-ilo y un grupo 8-oxa-3-azabiciclo[3.2,1]octan-3-ilo; R2 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es un grupo que se selecciona de metilo, etilo, /-propilo y ciclopropilo; y R3 es hidrógeno; y R4 se selecciona de hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, ciano y metoxi; o R4 es hidrógeno y R3 es hidrógeno o metilo.
En otro aspecto de la invención se proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el Anillo A es un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo; R1 se selecciona de morfolin-4-ilo, 3-metilmorfolin-4-ilo, 3,5-dimetilmorfolin-4-ilo y un grupo 8-oxa-3-azabiciclo[3.2,1]octan-3-ilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es un grupo que se selecciona de metilo, etilo, /-propilo y ciclopropilo.
En otro aspecto de la invención se proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el Anillo A es un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo; R1 se selecciona de morfolin-4-ilo, 3-metilmorfolin-4-ilo, 3,5-dimetilmorfolin-4-ilo y un grupo 8-oxa-3-azabiciclo[3.2,1]octan-3-ilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es un grupo que se selecciona de metilo, etilo, /'-propilo y ciclopropilo.
En otro aspecto de la invención se proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; n es 0 ó 1 ; el Anillo A es un anillo de ciclopropilo, ciclopentilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo; R1 se selecciona de morfolin-4-ilo, 3-metilmorfolin-4-ilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es metilo; R5 es hidrógeno; y R6 es un grupo que se selecciona de metil y ciclopropilo.
En otro aspecto de la invención se proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el Anillo A es un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo; R1 es 3-metilmorfolin-4-ilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es un grupo que se selecciona de metilo, etilo, /-propilo y ciclopropilo.
En otro aspecto de la invención se proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el Anillo A es un anillo de ciclopropilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo; R1 es 3-metilmorfolin-4-ilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es un grupo metilo.
En otro aspecto de la invención se proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (la), (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el Anillo A es un anillo de ciclopropilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es un grupo metilo.
En otro aspecto de la invención proporciona un compuesto, 0 una combinación de compuestos, que se selecciona de cualquiera de los Ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto, o una combinación de compuestos, que se selecciona de cualquiera de 4-{4-[1 -(metilsulfonil)ciclopropil]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il}-1 H-indol; 6-metil-4-{4-[1 -(metilsulfonil)ciclopropil]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il}-1 H-indol; 2-metil-4-{4-[1 -(metilsulfonil)ciclopropil]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il}-1 H-indol; 6-metoxi-4-{4-[1 -(metilsulfonil)ciclopropil]-6-morfolin-4- 1 I pi ri midí ?-2-il}- 1 H-indol; 4-{4-[1 -(metilsulfonil)ciclopropil]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il}-1 H-indol-6-carbonitrilo; 6-cloro-4-{4-[1 -(metilsulfonil)ciclopropil]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il}-1 H-indol; 6-fluoro-4-{4-[1 -(metilsulfonil)ciclopropil]-6-morfolin-4-i Ipirim id i n-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[4-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[4-(metilsulfonil)tetrah¡dro-2H-piran-4-il]-6-morfol¡n-4-i I p i r i m i d i n - 2 - ¡ I } - 1 H-indol; 4-{4-[1 -(etilsulfonil)c¡clopropil]-6-morfol¡n-4-ilpirimidin-2-¡l}-1 H-indol; 4-(4-{1 -[(1 -metiletil)sulfonil]c¡clopropil}-6-morfol¡n-4-ilpi rimidin -2 -il)-1 H-indol; 4-{4-[1 -(ciclopropilsulfonil)ciclopropil]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[4-(ciclopropilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-6-morfol¡n-4-ilpirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[4-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il]-6-morfolin-4-i I p i r i m i d i n - 2 - i l } - 1 H-indol; 4-{4-[4-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il]-6-[(3S)-3-meti lmorfolin-4-il]pirimid i n-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[4-(ciclopropilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfol in-4-il]pirimidi n-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(metilsulf o nil)ciclopentil]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(metilsulfonil)-ciclopropil]pirimidin-2-il)-1 H-indol; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(m et ilsulf o nil)ciclopropil]pi rimidin -2 -il}-1 H-indol; 6-metil-4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1- ( metí Isulfon i l)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 2-metil-4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-( metí Isulfon i l)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(meti Isulfon i l)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H-indol-6-carbonitrilo; 6-cloro-4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(metilsulf o nil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 6-fluoro-4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(metilsulf o nil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 6-metoxi-4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(metilsulfonil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(metilsulfonil)tetra idro 2 H-pi ra n-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 6-metil-4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 2-metil-4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol ; 6-metoxi-4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 6-cloro-4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 6-fluoro-4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-p¡ran-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(metilsulfon¡l)tetrah¡dro 2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol-6-carbonitrilo; 4-{4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-il]-6-[4-(metilsulfonil)p¡periclin-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-( metí lsulfon¡l)ciclobu ti l]pirim¡d i n-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[1 -(ciclopropilsulfonil)ciclopropil]-6-[(3R)-3-me ti Imorf o lin-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[4-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[4-(ciclopropilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-¡l]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[1 -(etilsulfonil)ciclopropil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-i l]pirim id i ?-2-il}- 1 H-indol; 4-{4-[4-(etilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[4-(etilsulfonil)piperidin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pi rimidin -2 -il}-1 H-indol; 4-(4-{1-[(1-metiletil)sulfonil]ciclopropil}-6-[(3R)-3-m etilmorf o lin-4-il]pirimidin-2-il)-1 H-indol; 4-(4-{4-[(1-metiletil)sulfonil]tetrahidro-2H-piran-4-il}-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il)-1 H-indol; 4-(4-{4-[(1-metiletil)sulfonil]piperidin-4-il}-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il)-1 H-indol; 4-{4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[1-(metilsulfonil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-(1- met¡lsulfonilciclopropil)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]-1 H-indol); y 4-{4-[1 -(metilsulfonil)ciclopropil]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2, 1 ]oct-3-il)pirimidin-2-il}-1 H-indol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (II), en donde L2 es un grupo saliente (tal como halo o -SMe, etc.), con un compuesto de fórmula (III), en donde X es un grupo adecuado (tal como éster o ácido borónico) en presencia de un catalizador de Pd adecuado y ligando de fosfina en un solvente adecuado tal como una mezcla de dimetilformamida, dimetoxietano, agua y etanol, bajo condiciones adecuadas tales como calentamiento en un reactor de microondas.
Los compuestos de fórmula (III) se encuentran comercialmente disponibles o son bien conocidos en la técnica.
Se apreciará que un compuesto de fórmula (II) puede transformarse en otro compuesto de fórmula (II) mediante técnicas tales como oxidación, alquilación, aminación reductora etc., enumeradas anteriormente o conocidas en la bibliografía.
Un compuesto de fórmula (II), puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IV), con un compuesto de fórmula (V), en donde A es una cadena de alquileno de 2 a 6 miembros, opcionalmente sustituida, en donde 1 carbono puede reemplazarse opcionalmente con O, N ó S y en donde L1 es un grupo saliente (tal como halo, tosilo, mesilo etc.), en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio o ferc-butóxido de potasio en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, o mediante el uso de la solución de hidróxido de sodio acuoso y DCM como un solvente con un agente de transferencia de fase adecuado tal como bromuro de tetrabutilamonio.
Un compuesto de fórmula (II), puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IV), con un compuesto de fórmula (V), en donde A es una cadena de alquileno de 2 a 6 miembros, opcionalmente sustituidos, en donde 1 carbono puede reemplazarse opcionalmente con O, N o S y en donde L1 es un grupo saliente (tal como halo, tosilo, mesilo etc.) y L3 es un grupo que puede transformarse en un grupo adecuado saliente (tal como halo, tosilo, mesilo) en una etapa posterior, para proporcionar un compuesto de fórmula (VI) en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio o ferc-butóxido de potasio en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano o A/./V-dimetilformamida, o mediante el uso de la solución de hidróxido de sodio acuoso y DCM como un solvente con un agente de transferencia de fase adecuado tal como bromuro de tetrabutilamonio y a continuación convirtiendo L3 en un grupo saliente apropiado (tal como halo, tosilo, mesilo etc.) y luego exponiendo a una base adecuada tal como hidruro de sodio o ferc-butóxido de potasio en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, o mediante el uso de la solución de hidróxido de sodio acuoso y DCM como un solvente con un agente de transferencia de fase adecuado tal como bromuro de tetrabutilamonio.
Un compuesto de fórmula (IV), puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VII) en donde L4 es un grupo adecuado saliente tal como halo, con un compuesto de fórmula (VIII) en un solvente adecuado tal como DCM.
(VII) (VIII) (IV) Un compuesto de fórmula (VII), puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IX) utilizando condiciones bien conocidas en la técnica.
(??) (VII) Un compuesto de fórmula (IX), puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (X) utilizando condiciones bien conocidas en la técnica.
(X) (IX) Un compuesto de fórmula (X), en donde R1 es un heterociclo unido a N tal como morfolina, puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XI) con una amina cíclica tal como morfolina opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina en un solvente adecuado tal como A/./V-dimetilformamida. Un compuesto de fórmula (X), en donde R1 es un heterociclo unido a C tal como dihidropirano, puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XI) con un reactivo organometálico adecuado (tal como el ácido borónico R1B(OH)2 o el éster borónico R1B(OR)2 etc.) en presencia de un catalizador de metal adecuado (tal como paladio o cobre) en un solvente adecuado tal como 1,4-dioxano.
Los compuestos de fórmula (XI), aminas cíclicas, ácidos borónicos {R1B(OH)2}y ésteres borónicos {R1B(OR)2}se encuentran comercialmente disponibles o son bien conocidos en la técnica.
Un compuesto de fórmula (IV) en donde R1 es un heterociclo unido a N tal como morfolina, puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XII) con una amina cíclica tal como morfolina opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina en un solvente adecuado tal como A/,A/-dimetilformamida. Un compuesto de fórmula (VI), en donde R es un heterociclo unido a C tal como dihidropirano, puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XII) con un reactivo organometálico adecuado (tal como el ácido borónico R1B(OH)2 o el éster borónico R1B(OR)2 etc.) en presencia de un catalizador de metal adecuado (tal como paladio o cobre) en un solvente adecuado tal como 1,4-dioxano.
(XII) (IV) Un compuesto de fórmula (XII), puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XIII) bajo condiciones conocidas en la técnica.
(XII) (XIII) Un compuesto de fórmula (XIII), puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XIV) con un compuesto de fórmula (VIII).
De forma alternativa, un compuesto de fórmula (XII) en donde R6 es Me, L2 es -SMe y L5 es cloro, puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XIV) con un compuesto de fórmula (XV), seguido por decarboxilación condiciones conocidas en la técnica.
(XII) Un compuesto de fórmula (IV), puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XVI) bajo condiciones de oxidación adecuadas tales como peróxido de hidrógeno acuoso en presencia de tungstato de sodio dihidratado en una mezcla de solventes adecuada tal como metanol y 1,4-dioxano en presencia de agua y ácido sulfúrico.
(XVI) (IV) Se apreciará que un compuesto de fórmula (IV) puede transformarse en otro compuesto de fórmula (IV) mediante técnicas tales como oxidación, alquilación, aminación reductora etc., enumeradas anteriormente o conocidas en la bibliografía.
Un compuesto de fórmula (XVI), puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VII), en donde L4 es un grupo saliente (tal como halo, tosilo, mesilo etc), con un compuesto de fórmula (XV) opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina y un solvente tal como acetonitrilo.
(VII) (XV) (XVI) Los compuestos de fórmula (VII) se encuentran comercialmente disponibles o son bien conocidos en la técnica.
Se apreciará que un compuesto de fórmula (XVI) puede transformarse en otro compuesto de fórmula (XVI) mediante técnicas tales como oxidación, alquilación, aminación reductora etc., enumeradas anteriormente o conocidas en la bibliografía.
Se apreciará que en donde el Anillo A es un anillo heterocíclico que contiene un átomo de nitrógeno, éste puede protegerse adecuadamente (por ejemplo un grupo r-butoxicarbamato o bencilo) y que el grupo protector puede eliminarse y, si es necesario, puede llevarse a cabo una reacción adicional en el nitrógeno (por ejemplo una alquilación, aminación o amidación reductiva) en cualquier etapa de la síntesis.
Se apreciará que algunos de los distintos sustituyentes anulares en los compuestos de la presente invención pueden introducirse mediante reacciones de sustitución aromáticas convencionales o generarse mediante modificaciones de grupos funcionales antes o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente y, como tales, se incluyen en el aspecto de proceso de la invención. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en otros compuestos de fórmula (I) mediante reacciones de sustitución aromáticas convencionales o mediante modificaciones de grupos funcionales convencionales. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino mediante, por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; la oxidación de alquiltio en alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente puede ser necesario/deseable proteger los grupos sensibles en los compuestos. Las instancias en donde la protección es necesaria o deseable y los métodos adecuados para la protección son conocidos por los expertos en la técnica. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar (para más detalles ver T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). De esta manera, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en alguna de las reacciones mencionadas en el presente documento.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o í-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriormente variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio o litio. De manera alternativa, un grupo acilo tal como un grupo f-butoxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede eliminarse mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores precedentes variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o un grupo aroilo puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio o litio. De manera alternativa, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificador, por ejemplo un grupo metilo o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo rere-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier etapa conveniente de la síntesis utilizando técnicas convencionales conocidas en la técnica.
Muchos de los intermedios descritos en la presente son nuevos y, por lo tanto, se proporcionan como una característica adicional de la invención.
Ensayos biológicos Pueden usarse los siguientes ensayos para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la quinasa ATR. (a) Ensayo enzimático -ATR Se obtuvo ATR para su uso en el ensayo enzimático in vitro de extracto nuclear de HeLa (CIL Biotech, Mons, Bélgica) mediante inmunoprecipitación con antisuero policlonal de conejo dirigido a los aminoácidos 400-480 de ATR (Tibbetts R. S. y colaboradores 1999, Genes Dev. 13:152-157) que contenía la siguiente solución amortiguadora (25 mM HEPES (pH7.4), 2 mM MgCI2, 250 mM NaCI, 0.5 mM EDTA, 0.1 mM Na3V04, 10% v/v glicerol y 0.01% v/v Tween 20). Se aislaron complejos de ATR-anticuerpo a partir de extracto nuclear mediante incubación con proteína A-perlas de sefarosa (Sigma, #P3476) durante 2 horas y luego a través de centrifugación para recuperar las perlas. En el pocilio de una placa de 96 pocilios se incubaron 10 µ?_ de perlas de sefarosa que contenían ATR con 1 pg de sustrato glutatión S-transferasa-p53N66 (se expresaron 66 aminoácidos del extremo NH2 terminal de p53 fusionados a la glutatión S-transferasa en E. coli) en solución amortiguadora de ensayo de ATR (50 mM HEPES (pH 7.4), 150 mM NaCI, 6 mM MgCI2, 4 mM MnCI2, 0.1 mM Na3V04, 0.1 mM DTT y 10% (v/v) glicerol) a 37°C en presencia o ausencia de inhibidor. Después de 5 minutos con agitación suave se agregó ATP se agregó a una concentración final de 3 µ? y la reacción continuó a 37°C durante 1 hora adicional. La reacción se detuvo mediante la adición de 100 µ? de PBS y la reacción se transfirió a una placa de 96 pocilios blanca opaca recubierta con glutatión (NUNC #436033) y se incubó durante toda la noche a 4°C. Esta placa luego se lavó con PBS/0.05% (v/v) Tween 20, se secó con papel de filtro y se analizó mediante una técnica estándar de ELISA (Ensayo Inmunoabsorbente Enlazado a Enzima) con un anticuerpo fosfo-serina 15 p53 (16G8) (Cell Signaling Technology, #9286). La detección del sustrato fosforilado glutatión S-transferasa-p53N66 se llevó a cabo en combinación con un anticuerpo secundario conjugado con peroxidasa de rábano picante anti-ratón de cabra (Pierce, #31430). Se utilizó una solución de quimioluminiscencia mejorada (NEN, Boston, A) para proporcionar una señal y la detección quimioluminiscente se llevó a cabo a través de un lector de placas TopCount (Packard, Meriden, CT).
El % de actividad enzimática calculado resultante (Activity Base, IDBS) se utilizó posteriormente para determinar los valores de Cl50 para los compuestos (Cl50 es la concentración a la que se inhibe el 50% de la actividad enzimática). (b) Ensayos celulares - ATR (Western blot) Se utilizó el ensayo Western blot de ATR para determinar la capacidad del inhibidor de ATR de evitar la fosforilación de Chk1 en la serina 345 en respuesta al tratamiento con el /V-óxido de 4-nitroquinilina (4NQO) mimético de UV.
Se mantuvieron rutinariamente células de HT29 de adenocarcinoma colorrectal (ATCC) en RPMI (Invitrogen) complementado con 10% de suero bovino fetal y penicilina/estreptomicina/glutamina a 37°C y 5% C02 en una atmósfera humidificada. Las células se sembraron a razón de 5 x 105 células por pocilio en platos de 6 pocilios tratados con cultivo tisular. Las células se dejaron durante toda la noche antes de tratarse con distintas concentraciones de inhibidor de ATR (típicamente 10, 3, 1, 0.3, 0.1 0.03 µ?) durante 1 hora a 37°C. Luego, las células se trataron durante una hora adicional con 4NQO 3 µ? (Sigma #N8141), incluyéndose también controles que contenían solamente 4NQO y DMSO equivalente. Se prepararon Usados celulares totales mediante colocación de células en 50 ul de solución amortiguadora de lisis (1% NP-40, 5 m NaF, 1 mM NaV04, en PBS más comprimido de inhibidor de proteasa sin EDTA (Roche)). Los Usados se centrifugaron para retirar el material insoluble, se agregó solución amortiguadora de carga SDS PAGE y se hizo hervir. Las proteínas se separaron en geles de SDS-PAGE 10% Bis-Tris (Invitrogen) y se transfirieron a nitrocelulosa utilizando un aparato Biorad Mini Protean II. Se detectó Chk1 (ser 345) utilizando Mab de conejo anti fosfo Chk1 (ser 345) 133D3 (Cell Signalling Technology #2345) a una dilución de 1:1000 en 5% de BSA y anticuerpo secundario conjugado con HRP anti IgG de conejo de cabra (Pierce #31460) en 10% de Marvel con posterior detección utilizando una Solución de Quimioluminiscencia Mejorada (Perkin Elmer). (c) Ensayos celulares - ATR La ATM y la ATR tienen respuestas definidas y superpuestas al daño del ADN. Deben participar juntas y las respuestas deben ser coordinadas. Ambas vías pueden ser activadas por radiación ionizante, pero sin embargo solamente la ATR es activada por UV. Dado que el tratamiento UV no es viable para su uso en un ensayo celular de alto rendimiento, se seleccionó el mimético de UV 4NQO (Sigma) para activar la vía de respuesta al daño del ADN de ATR.
La Chk1, una proteína quinasa de ATR descendentes, tiene un papel fundamental en el control de los puntos de control del daño del ADN. La activación de Chk1 implica la fosforilación de Ser317 y Ser345 (consideradas el objetivo preferencial para la fosforilación/activación por parte de ATR). Este ensayo mide una disminución en la fosforilación de Chk1 (Ser 345) en células HT29 de adenocarcinoma de colon luego del tratamiento con compuesto y con el mimético de UV 4NQO. Se crearon intervalos de dosis de los compuestos mediante dilución en 100% de DIVISO y luego adicionalmente en medio de ensayo (EMEM, 10% FCS, 1% glutamina) utilizando un instrumento dispensador Labcyte Echo Acoustic. Las células se colocaron en placas Costar de 384 pocilios a razón de 1 x 105 células por mi en 40 µ? de EMEM, 10% FCS, 1% glutamina y se cultivaron durante 24 hrs. Luego de la adición de compuesto, las células se incubaron durante 60 minutos. Luego se agregó una concentración final de 4NQO 3 µ? (preparada en 100% DMSO) utilizando el Labcyte Echo y las células se incubaron por otros 60 mins. Luego, las células se fijaron mediante la adición de 40 µ? de solución de formaldehido 3.7% v/v durante 20 minutos. Después de la remoción de la solución de fijación, las células se lavaron 3 veces con PBS y permeabilizaron en 40 µ? de PBS que contenía 0.1% Tritón™ X-100. Luego las células se lavaron tres veces y se agregaron 15 I de solución de anticuerpo primario (pChkl Ser 345) (Cell Signalling Technology #2345) y las placas se incubaron a 4°C durante toda la noche. El anticuerpo primario luego se retiró mediante lavado y se agregaron 20 µ? de solución de anticuerpo secundario (Alexa Fluor 488 anti-conejo de cabra, Invitrogen) y 1 µ Hoechst 33258 (Invitrogen) durante 90 mins a temperatura ambiente. Las placas se lavaron dos veces y se dejaron en 40 µ? PBS. Luego, las placas se leyeron en un instrumento ArrayScan Vti para determinar las intensidades de tinción y se obtuvieron respuestas a la dosis que se utilizaron para determinar los valores de Cl50 de los compuestos. Específicamente, la relación entre tinción nuclear y citoplasmática se midió y utilizó para monitorear la reducción de la fuerte tinción nuclear de fosfo-Chkl (S345) observada con la inhibición de ATR. (d) Ensayo celular - SRB El factor de potenciación (PF50) de los compuestos es una medida del aumento del efecto de un agente quimioterapéutico cuando se utiliza en combinación con un inhibidor de ATR. Específicamente, el mismo se calcula como la relación de CI50 de control del crecimiento celular en presencia de un agente quimioterapéutico, típicamente carboplatina, dividida por CI5o del crecimiento celular en presencia de este agente y el inhibidor de ATR de interés. Con este fin, se sembraron células HT29 con la densidad adecuada para asegurar un crecimiento exponencial durante la duración del ensayo (típicamente 1000-1500 células) en cada pocilio de una placa de 96 pocilios, en un volumen de 80 µ? y se incubó durante toda la noche a 37°C. A continuación, las células se dosificaron con vehículo de DMSO o se trataron con compuestos de prueba con concentraciones fijas (típicamente 1, 0.3 y 0.1 µ?). Luego de una incubación de una hora a 37°C, las células se trataron adicionalmente con una dosis respuesta de 10 puntos del agente quimioterapéutico, en base a su sensibilidad conocida (típicamente 30-0.001 ug/ml para carboplatina). Las células se dejaron crecer durante 5 días a 37°C, tiempo luego del cual se evaluó el crecimiento celular utilizando el ensayo de sulforhodamina B (SRB) (Skehan, P. y colaboradores 1990 New colorimetric cytotoxic assay for anticancer-drug screening. J. Nati. Cáncer Inst. 82, 1107-1112.). Específicamente, se retiró el medio y las células se fijaron con 100 µ? de ácido tricloroacético al 10% (p/v). Luego, las placas se incubaron a 4°C durante 20 minutos antes de lavarse 4 veces con agua. Cada pocilio luego se tiñó con 100 pL de SRB 0.4% (p/v) en ácido acético al 1% durante 20 minutos antes de lavar otras 4 veces con ácido acético al 1%. Posteriormente, las placas se secaron durante 2 horas a temperatura ambiente y la tintura se solubilizó mediante la adición de 100 µ?_ de Base Tris a pH 8.5 en cada pocilio. Las placas se agitaron antes de medir la densidad óptica a 564 nm (OD564). Para calcular el PF50> los valores de OD564 obtenidos para la curva de dosis-respuesta de agente quimioterapéutico se expresaron como porcentaje de los valores obtenidos de células tratadas con vehículo solamente. De manera similar, para actuar como un control para la inclusión del inhibidor de ATR, los valores del agente quimioterapéutico evaluado en combinación con una concentración fija de inhibidor de ATR se expresaron como un porcentaje del valor obtenido de las células tratadas con la concentración correspondiente de inhibidor de ATR solo. A partir de estas curvas controladas internamente se calcularon los valores de Cl50 se determinó el PF50 como la relación de estos valores, como se describió anteriormente. Los compuestos se comparan utilizando el valor de PF50 con concentraciones de inhibidor de ATR que muestran una inhibición mínima del crecimiento por sí solas.
Pueden utilizarse los siguientes ensayos para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de mTOR quinasa.
Ensayo de enzima mTOR quinasa (1) Se inmunopurificó proteína mTOR a partir de extracto citoplasmático de HeLa (Cilbiotech, #CC-01 -40-50) utilizando un suero de conejo anti-mTOR. Luego, la mTOR inmunopurificada se utilizó en un ensayo de quinase para fosforilar el sustrato PHAS-1 de mTOR en presencia de ATP y la adición de compuestos de prueba. Se expresaron proteínas tipo silvestre y muíante His-PHAS-1 (T37A/T46A) en E. coli (BL21-RIL) a partir de un vector de expresión pET15b. Las proteínas se purificaron por afinidad en Ni-agarosa (Qiagen, #30210). Se agregaron distintas concentraciones de compuestos o DMSO se agregaron a una placa de ensayo de 96 pocilios con fondo en v (Greiner, #651201) y luego se agregaron a los compuestos 32.5 pL de solución amortiguadora de quinase (10 mM Hepes pH 7.5; 50 mM NaCI; 10 mM MgCI2; 10 mM MnCI2; 1mM DTT; 0.1 mM Na-ortovanadato) que contenía 1.2 pg/pL de proteína PHAS-1. Finalmente se agregaron a la placa 10 pL de enzima mTOR inmunoprecipitada en solución amortiguadora de quinasa. La enzima y el sustrato se incubaron durante 10 minutos a 37°C antes de agregar 50 µ? ATP y las reacciones se dejaron proceder durante una hora a 30°C.
Se empleó un ELISA (Ensayo Inmunoabsorbente Enlazado a Enzima) para cuantificar los Thr-37/46 fosforilados en el sustrato PHAS-1 utilizando un anticuerpo conjugado con HRP para proporcionar un punto final quimioluminiscente que pudiera medirse. Se utilizó solución quimioluminiscente mejorada (NEN, Boston, MA) para proporcionar una señal y la detección quimioluminiscente se llevó a cabo a través de un lector de placas TopCount (Packard, Meriden, CT).
Ensayo de enzima mTOR quinasa (2) En este ensayo se utilizó la tecnología AlphaScreen (Gray y colaboradores, Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245) para determinar la capacidad de los compuestos de prueba de inhibir la fosforilación por parte de mTOR recombinante.
Se expresó establemente un truncamiento C terminal de mTOR que comprende los residuos aminoácidos 1362 a 2549 de mTOR (No. de acceso EMBL L34075) como una fusión etiquetada con FLAG en células HEK293 como lo describen Vilella-Bach y colaboradores, Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272. La línea celular estable de mTOR (1362-2549) etiquetada con FLAG de HEK293 se mantuvo a 37°C con C02 al 5% hasta una confluencia de 70-90% en medio de crecimiento de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM; Invitrogen Limited, Paisley, UK, No. de catálogo 41966-029) que contenía suero de bovino fetal inactivado con calor al 10% (FCS; Sigma, Poole, Dorset, UK, No. de catálogo F0392), 1% L-glutamina (Gibco, No. de catálogo 25030-024) y 2 mg/ml geneticina (sulfato G418; Invitrogen Limited, UK No. de catálogo 10131-027). Luego de la expresión en la línea celular de HEK293 de mamífero, la proteína expresada se purificó utilizando la etiqueta del epítopo FLAG utilizando técnicas de purificación convencionales.
Los compuestos de prueba se prepararon como soluciones concentradas de 10 mM en DIVISO y se diluyeron en agua según fuera necesario para proporcionar una gama de concentraciones finales de ensayo. Se colocaron alícuotas (2 µ?) de cada dilución de compuesto en un pocilio de una placa Greiner de poliestireno blanco de bajo volumen de 384 pocilios (Greiner Bio-one). Una mezcla de 30 µ? de enzima de mTOR purificada recombinante, sustrato de péptido biotinilado 1 µ? (Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2; Bachem UK Ltd), ATP (20 µ?) y solución amortiguador [que contenía Tris-HCI pH 7.4 amortiguador (50 mM), EGTA (0.1 mM), albúmina de suero bovino (0.5 mg/ml), DTT (1.25 mM) y cloruro de manganeso (10 mM)] se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos.
Los pocilios de control que produjeron una señal máxima correspondiente a la actividad enzimática máxima se crearon utilizando DMSO al 5% en lugar de compuesto de prueba. Los pocilios de control que produjeron una señal mínima correspondiente a la enzima totalmente inhibida fueron creados mediante la adición de EDTA (83 mM) en lugar de compuesto de prueba. Estas soluciones de ensayo se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente.
Cada reacción se detuvo mediante la adición de 10 µ? de una mezcla de EDTA (50 mM), albúmina de suero bovino (BSA; 0.5 mg/ml) y amortiguador de Tris-HCI pH 7.4 (50 mM) que contenía Anticuerpo Monoclonal 1A5 de p70 S6 Quinasa (T389) (Cell Signalling Technology, No. de catálogo 9206B) y perlas donantes de Estreptavidina AlphaScreen y aceptoras de Proteína A (200 ng; Perkin Elmer, No. de catálogo 6760002B y 6760137R respectivamente) y las placas de ensayo se dejaron durante aproximadamente 20 horas a temperatura ambiente en la oscuridad. Las señales resultantes de la excitación de la luz láser a 680 nm se leyeron utilizando un instrumento Packard Envision.
El péptido biotinilado fosforilado se forma in situ como resultado de la fosforilación mediada por mTOR. El péptido biotinilado fosforilado que está asociado a las perlas donantes de Estreptavidina AlphaScreen forma un complejo con el Anticuerpo Monoclonal 1A5 de p70 S6 Quinasa (T389) asociado a las perlas aceptoras de Proteína A Alphascreen. Con la excitación de la luz láser a 680 nm, el complejo perla donante: perla aceptora produce una señal que puede medirse. Por consiguiente, la presencia de la actividad mTOR quinasa resulta en una señal de ensayo. En presencia de un inhibidor de mTOR quinasa, la fuerza de la señal disminuye.
La inhibición de la enzima de mTOR para un compuesto de prueba determinado se expresó como un valor de Cl50.
Ensayo de enzima mTOR quinasa (Echo) En este ensayo se utilizó la tecnología AlphaScreen (Gray y colaboradores, Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245) para determinar la capacidad de los compuestos de prueba de inhibir la fosforilación por parte de mTOR recombinante.
Se expresó establemente un truncamiento C terminal de mTOR que comprende los residuos aminoácidos 1362 a 2549 de mTOR (No. de acceso E BL L34075) como una fusión etiquetada con FLAG en células HEK293 como lo describen Vilella-Bach y colaboradores, Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272. La línea celular estable de mTOR (1362-2549) etiquetada con FLAG de HEK293 se mantuvo a 37°C con C02 al 5% hasta una confluencia de 70-90% en medio de crecimiento de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM; Invitrogen Limited, Paisley, UK, No. de catálogo 41966-029) que contenía suero de bovino fetal inactivado con calor al 10% (FCS; Sigma, Poole, Dorset, UK, No. de catálogo F0392), 1% L-glutamina (Gibco, No. de catálogo 25030-024) y 2 mg/ml geneticina (sulfato G418; Invitrogen Limited, UK No. de catálogo 10131-027). Luego de la expresión en la línea celular de HEK293 de mamífero, la proteína expresada se purificó utilizando la etiqueta del epítopo FLAG utilizando técnicas de purificación convencionales.
Los compuestos de prueba se prepararon como soluciones concentradas de 10 mM en DMSO y se diluyeron en agua según fuera necesario para proporcionar una gama de concentraciones finales de ensayo. Se colocaron acústicamente utilizando un Labcyte Echo 550 alícuotas (120nl 2 µ?) de cada dilución de compuesto en un pocilio de una placa Greiner de poliestireno blanco de bajo volumen de 384 pocilios (Greiner Bio-one). Una mezcla de 1230 µ? de enzima de mTOR purificada recombinante, sustrato de péptido biotinilado 1 µ? (Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu- Ser-Val-Lys-Glu-NH2; Bachem UK Ltd), ATP (20 µ?) y solución amortiguador [que contenía Tris-HCI pH 7.4 amortiguador (50 mM), EGTA (0.1 mM), albúmina de suero bovino (0.5 mg/ml), DTT (1.25 mM) y cloruro de manganeso (10 mM)] se incubó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Los pocilios de control que produjeron una señal máxima correspondiente a la actividad enzimática máxima se crearon utilizando DMSO al 1005% en lugar de compuesto de prueba. Los pocilios de control que produjeron una señal mínima correspondiente a la enzima totalmente inhibida fueron creados mediante la adición de compuesto LY294002EDTA (100 ul 83 mM). Estas soluciones de ensayo se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente.
Cada reacción se detuvo mediante la adición de 10 µ? de una mezcla de EDTA (50 mM), albúmina de suero bovino (BSA; 0.5 mg/ml) y amortiguador de Tris-HCI pH 7.4 (50 mM) que contenía Anticuerpo Monoclonal 1A5 de p70 S6 Quinasa (T389) (Cell Signalling Technology, No. de catálogo 9206B) y perlas donantes de Estreptavidina AlphaScreen y aceptoras de Proteína A (200 ng; Perkin Elmer, No. de catálogo 6760002B y 6760137R respectivamente) y las placas de ensayo se dejaron durante temperatura ambiente en la oscuridad. Las señales resultantes de la excitación de la luz láser a 680 nm se leyeron utilizando un instrumento Packard Envision.
El péptido biotinilado fosforilado se forma in situ como resultado de la fosforilación mediada por mTOR. El péptido biotinilado fosforilado que está asociado a las perlas donantes de Estreptavidina AlphaScreen forma un complejo con el Anticuerpo Monoclonal 1A5 de la p70 S6 Quinasa (T389) asociado a las perlas aceptoras de Proteína A Alphascreen. Con la excitación de la luz láser a 680 nm, el complejo perla donante: perla aceptora produce una señal que puede medirse. Por consiguiente, la presencia de la actividad mTOR quinasa resulta en una señal de ensayo. En presencia de un inhibidor de mTOR quinasa, la fuerza de la señal disminuye.
La inhibición de la enzima de mTOR para un compuesto de prueba determinado se expresó como un valor de Cl50.
Ensayo de fosfo-Ser473 Akt celular Este ensayo determina la capacidad de los compuestos de prueba de inhibir la fosforilación de la Serina 473 en Akt de acuerdo a la evaluación con la tecnología Acumen Explorer (Acumen Bioscience Limited), un lector de placas que puede usarse para cuantificar rápidamente las características de las imágenes generadas por escaneo con láser.
Se mantuvo de manera rutinaria una línea celular de adenocarcinoma de mama humano MDA-MB-468 (LGC Promochem, Teddington, Middlesex, UK, No. de catálogo HTB-132) a 37°C con C02 al 5% hasta una confluencia de 70-90% en DMEM que contenía FCS inactivado con calor al 10% y L-glutamina al 1%.
Para este ensayo se despegaron las células del matraz de cultivo 'Accutase' (Innovative Cell Technologies Inc., San Diego, CA, EUA; No. de catálogo AT104) utilizando métodos de cultivo tisular convencionales y se resuspendieron en medio para proporcionar 1.7 x 105 células por mi. Se sembraron alícuotas (90 µ?) en cada uno de los 60 pocilios internos de una placa de 96 pocilios negra Packard (PerkinElmer, Boston, MA, EUA; No. de catálogo 6005182) para proporcionar una densidad de -15000 células por pocilio. Las alícuotas (90 µ?) del medio de cultivo se colocaron en los pocilios externos para evitar efectos extremo. Las células se incubaron durante toda la noche a 37°C con C02 al 5% para permitir su adherencia.
En el día 2, las células se trataron con compuestos de prueba y se incubaron durante 2 horas a 37°C con C02 al 5%. Los compuestos de prueba se prepararon como soluciones concentradas 10 mM en DMSO y se diluyeron en series según fue necesario con medio de crecimiento para proporcionar un intervalo de concentraciones 10 veces mayor que las concentraciones de prueba finales requeridas. Las alícuotas (10 µ?) de cada dilución de compuesto se colocaron en un pocilio (por triplicado) para proporcionar las concentraciones finales requeridas. A modo de control de respuesta mínima, cada placa contuvo pocilios con una concentración final de 100 µ? LY294002 (Calbiochem, Beeston, UK, No. de catálogo 440202). A modo de control de respuesta máxima, los pocilios contuvieron DMSO al 1% en lugar de compuesto de prueba. Luego de la incubación, el contenido de las placas se fijó mediante tratamiento con una solución acuosa de formaldehido al 1.6% (Sigma, Poole, Dorset, UK, No. de catálogo F1635) a temperatura ambiente durante 1 hora.
Todas las etapas subsiguientes de aspiración y lavado se llevaron a cabo utilizando una lavadora de placas de 96 pocilios Tecan (velocidad de aspiración 10 mm/seg). La solución de fijación se retiró y el contenido de las placas se lavó con solución salina amortiguada con fosfato (PBS; 50 µ?; Gibco, No. de catálogo 10010015). El contenido de las placas se trató durante 10 minutos a temperatura ambiente con una alícuota (50 µ?) de una solución amortiguador de permeabilización celular que consistía en mezcla de PBS y Tween-20 al 0.5%. La solución amortiguador de 'permeabilización' se retiró y los sitios de unión no especificado se bloquearon mediante tratamiento durante 1 hora a temperatura ambiente de una alícuota (50 µ?) de una solución amortiguador de bloqueo que consistía en leche descremada deshidratada al 5% ['Marvel' (marca registrada); Premier Beverages, Stafford, GB] en una mezcla de PBS y Tween-20 al 0.05%. La solución amortiguador de 'bloqueo' se retiró y las células se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente con solución de anticuerpo anti fosfo-Akt (Ser473) de conejo (50 µ? por pocilio; Cell Signalling, Hitchin, Herts, U.K., No. de catálogo 9277) que se había diluido 1:500 en amortiguador de 'bloqueo'. Las células se lavaron tres veces en una mezcla de PBS y Tween- 20 al 0.05%. Posteriormente las células se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente con IgG anti-conejo de cabra marcado con Alexafluor488 (50 µ? por pocilio; Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paisley, UK, No. de catálogo A11008) que se había diluido 1:500 en amortiguador de 'bloqueo'. Las células se lavaron 3 veces con una mezcla de PBS y Tween-20 al 0.05%. Se agregó una alícuota de PBS (50 µ?) a cada pocilio y las placas se sellaron con selladores de placa negros y se detectó y analizó la señal de fluorescencia.
Se analizaron los datos de respuesta de las dosis a la fluorescencia obtenidos para cada compuesto y se expresó el grado de inhibición de la Serina 473 en Akt como un valor de Cl50.
Los compuestos que muestran una actividad reducida contra mTOR pueden mejorar los efectos del objetivo.
Si bien las propiedades farmacológicas de los compuestos de fórmula (I) varían, como se esperaba, con el cambio estructural, en general se cree que la actividad que poseen los compuestos de fórmula (I) puede demostrarse en las siguientes concentraciones o dosis en una o más de las pruebas (a) a (d) precedentes:- Prueba (a): Cl50 versus quinasa ATR a menos de 10 µ?, en particular 0.001 - 1 µ? para muchos compuestos.
Los siguientes ejemplos se evaluaron en el ensayo enzimático de la Prueba (a) y el Ensayo de enzima mTOR quinasa (Echo): Ensayo de ATR mTOR ATR enzima numero de número de Ejemplo promedio mTOR pruebas pruebas C o uM quinasa individuales individuales (Echo) Clso uM 1.01 0.008093 6 0.1792 4 1.02 0.007666 3 0.1099 2 1.03 0.0275 3 0.1657 2 1.04 0.02264 4 0.05516 2 1.05 0.06586 5 0.326 2 1.06 0.01579 2 0.07119 2 1.07 0.01507 2 1 1.08 0.009438 4 0.2307 3 1.09 0.003736 5 2 1.10 0.015 4 0.09575 2 1.11 0.01319 2 0.1222 2 1.12 0.03214 2 >90 2 1.13 0.05826 5 1.235 2 1.14 0.02239 2 1.461 2 2.01 0.02676 2 0.4969 2 2.02 0.3758 2 0.4665 2 Ensayo de ATR mTOR ATR enzima número de número de Ejemplo promedio mTOR pruebas pruebas Cl50 uM quinasa individuales individuales (Echo) Cl50 uM 2.03 0.006209 3 0.09897 2 2.04 0.004554 2 0.2997 2 2.05 0.0343 2 0.04365 2 3.01 0.003973 5 0.02673 2 3.02 0.006665 2 0.09715 2 3.03 0.005456 2 0.04628 2 3.04 0.03553 2 0.2072 2 3.05 0.004229 3 0.05464 2 3.06 0.003446 2 0.03798 2 3.07 0.01238 2 0.02406 2 3.08 0.002316 3 0.2253 2 3.09 0.001582 2 0.4512 2 3.10 0.003584 3 0.1451 2 3.11 0.001576 2 0.07795 2 3.12 0.002503 2 0.4202 2 3.13 0.001532 2 0.2497 2 Ensayo de ATR mTOR ATR enzima número de número de Ejemplo promedio mTOR pruebas pruebas Clso uM quinasa individuales individuales (Echo) Cls0 uM 3.14 0.01424 2 0.692 2 3.15 0.002546 2 0.9803 2 3.16 0.00199 2 0.08584 2 3.17 0.002259 3 0.09777 2 3.18 0.007625 2 0.3832 2 3.19 0.09758 2 2.824 2 3.20 0.002501 2 0.07108 2 3.21 0.006891 2 0.6864 2 3.22 0.008188 2 0.5559 2 3.23 0.002466 2 0.0891 1 3.24 0.2612 2 6.151 1 3.25 0.02061 2 4.236 1 4.01 0.02017 2 5.01 0.006536 2 0.02097 2 El siguiente ejemplo se evaluó en la prueba del ensayo celular de SRB (d) Número de Cl50 Célula Tratamiento pruebas D.E. PF50 D.E. ug/ml individuales HT29 Carboplatina 2 3.97 1.34 Carboplatina + 0.3uM HT29 2 0.39 0.12 10.08 0.22 Ejemplo 3.01 Carboplatina + 0.1u HT29 2 1.96 0.50 2.02 0.16 Ejemplo 3.01 Nota: los promedios son medios geométricos.
Los compuestos pueden seleccionarse adicionalmente en base a otras propiedades biológicas o físicas que pueden medirse con técnicas conocidas en la técnica y que pueden utilizarse en la evaluación o selección de compuestos para su uso en terapéutica o profiláctica.
Los compuestos de la presente invención son ventajosos, ya que poseen actividad farmacológica. En particular, los compuestos de la presente invención modulan la quinasa ATR. Las propiedades inhibitorias de los compuestos de fórmula (I) pueden demostrarse utilizando los procedimientos de prueba establecidos en esta sección y en la sección experimental. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de afecciones/enfermedades en animales humanos y no humanos que son mediadas por la quinasa ATR.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente en asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden presentarse en formas adecuadas para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, grageas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, gránulos o polvos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración mediante inhalación (por ejemplo, como un polvo dividido finamente o un aerosol líquido), para administración mediante insuflación (por ejemplo, como un polvo dividido finamente) o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución oleosa u acuosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales bien conocidos en la técnica. De esta manera, las composiciones para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación única variará necesariamente dependiendo del huésped tratado y la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación para la administración oral en humanos contendrá generalmente, por ejemplo, entre 1 mg a 1 g de agente activo (más adecuadamente de 1 a 250 mg, por ejemplo de 1 a 100 mg) combinado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, la cual puede variar de entre aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total.
El tamaño de la dosis con fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de Fórmula I naturalmente variará de acuerdo con la naturaleza y gravedad de los síntomas o condiciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de administración de acuerdo con principios bien conocidos en la medicina.
Cuando se utiliza un compuesto de fórmula (I) con fines terapéuticos o profilácticos generalmente se administrará en una dosis diaria entre, por ejemplo, 1 mg/kg a 100 mg/kg por kilo de peso corporal, el cual podrá administrarse en dosis divididas si es necesario. En general se administrarán dosis más bajas cuando se utilice una vía parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa se utilizará generalmente una dosis entre por ejemplo, 1 mg/kg a 25 mg/kg por kilo de peso corporal. En forma similar, para la administración por inhalación, se utilizará una dosis entre, por ejemplo, 1 mg/kg a 25 mg/kg por kilo de peso corporal. Típicamente, las formas de dosificación unitarias contendrán aproximadamente 10 mg a 0.5 g de un compuesto de esta invención.
Tal como se indica en la presente, se sabe que la quinasa ATR desempeña un papel en la tumorigénesis, así como en numerosas enfermedades. Hemos encontrado que los compuestos de fórmula (I) presentan una potente actividad anti-tumoral que se cree se obtiene mediante la inhibición de la quinasa ATR.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son de valor como agentes antitumorales. Particularmente, los compuestos de la presente invención son de valor como agentes anti-proliferativos, apoptóticos y/o antiinvasivos en la contención y/o el tratamiento de enfermedades de tumor sólido y/o líquido. Particularmente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de los tumores sensibles a la inhibición de ATR. Adicionalmente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de los tumores que son mediados exclusivamente o en parte por la ATR. Los compuestos, por lo tanto, pueden utilizarse para producir un efecto inhibitorio de la enzima ATR en un animal de sangre caliente que necesita tal tratamiento.
Tal como se indica en la presente, los inhibidores de la quinasa ATR pueden tener valor terapéutico para el tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como cáncer y en particular tumores sólidos tales como carcinoma y sarcomas y las leucemias y malignidades linfoides y en particular para el tratamiento de, por ejemplo, cáncer de mama, colorrectal, de pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no pequeña y cáncer broncoalveolar) y de próstata y cáncer del conducto biliar, óseo, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testículo, tiroides, útero, cuello de útero y vulva y de leucemias [incluyendo leucemia linfocítica aguda (LLA) y leucemia mielógena crónica (LMC)], mieloma múltiple y linfomas.
Los efectos anticáncer que son, por lo tanto, útiles en el tratamiento de cáncer en un paciente incluyen, a modo no taxativo, efectos antitumorales, la tasa de respuesta, la progresión de la enfermedad en el tiempo y la tasa de supervivencia. Los efectos anticáncer de un método de tratamiento de la presente invención incluyen, a modo no taxativo, la inhibición del crecimiento tumoral, el retardo del crecimiento tumoral, la regresión de un tumor, el achicamiento de un tumor, el aumento del tiempo transcurrido antes del nuevo crecimiento del tumor luego de la finalización del tratamiento y la ralentización del avance de la enfermedad. Los efectos anticáncer incluyen el tratamiento profiláctico, así como también el tratamiento de la enfermedad existente.
Un inhibidor de la quinasa ATR, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también puede ser útil para el tratamiento de pacientes con cánceres, incluidos, a modo no taxativo, malignidades hematológicas tales como leucemia, mieloma múltiple, linfomas tales como enfermedad de Hodgkin, linfomas de no Hodgkin (incluido linfoma de células del manto) y síndromes mielodisplásicos y también tumores sólidos y su metástasis, tales como cáncer de mama, cáncer de pulmón (cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCL), cáncer de pulmón de célula pequeña (SCLC), carcinoma de célula escamosa, cáncer endometrial, tumores del sistema nervioso central tal como gliomas, tumor neuroepitelial disembrioplásico, glioblastoma multiforme, gliomas mixtos, meduloblastoma, retinoblastoma, neuroblastoma, germinoma y teratoma, cánceres del tracto gastrointestinal tales como cáncer gástrico, cáncer esofágico, carcinoma hepatocelular (hígado), colangiocarcinomas, carcinomas de colon y recto, cánceres del intestino delgado, cánceres pancreáticos, cánceres de la piel tales como melanomas (en particular melanoma metastático), cánceres de tiroides, cánceres de la cabeza y cuello y cánceres de las glándulas salivales, próstata, testículos, ovario, cuello de útero, útero, vulva, vejiga, riñon (incluidos carcinoma de células renales, oncocitoma de células claras y renal), carcinomas de células escamosas, sarcomas tales como osteosarcoma, condrosarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma del tejido blando, sarcoma de Ewing, tumor estromal gastrointestinal (GIST), sarcoma de Kaposi y cánceres pediátricos tales como rabdomiosarcomas y neuroblastomas.
Los compuestos de la presente invención y los métodos de tratamiento que comprenden la administración o el uso de un inhibidor de quinasa ATR, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se espera que sean particularmente útiles para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón, cáncer de próstata, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer endometrial, cáncer de riñón, cáncer gástrico, sarcomas, cánceres de cabeza y cuello, tumores del sistema nervioso central y su metástasis y también para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente para su uso como un medicamento en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente para su uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente para su uso en la producción de un efecto apoptótico en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente para su uso en un animal de sangre caliente tal como el hombre como un agente antiinvasivo en la contención y/o tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como cáncer.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente para la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente para su uso en el tratamiento del cáncer.
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente para la producción de un efecto apoptótico en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto apoptótico en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente en la fabricación de un medicamento para su uso en un animal de sangre caliente tal como el hombre como un agente antiinvasivo en la contención y/o tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como cáncer.
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita tal tratamiento que comprende administrar a tal animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente.
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto antiinvasivo mediante la contención y/o tratamiento de una enfermedad de tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita tal tratamiento que comprende administrar a tal animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente en la fabricación de un medicamento para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como cáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita tal tratamiento que comprende administrar a tal animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente para su uso en la prevención o tratamiento de aquellos tumores sensibles a la inhibición de la quinasa ATR.
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente en la fabricación de un medicamento para su uso en la prevención o tratamiento de aquellos tumores sensibles a la inhibición de la quinasa ATR.
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para la prevención o tratamiento de aquellos tumores sensibles a la inhibición de la quinasa ATR que comprende administrar a tal animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente para su uso para proporcionar un efecto inhibitorio de la quinasa ATR.
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente en la fabricación de un medicamento para su uso para proporcionar un efecto inhibitorio de la quinasa ATR.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención también se proporciona un método para proporcionar un efecto inhibitorio de la quinasa ATR que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente.
De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente para su uso en el tratamiento de cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades inmunes o enfermedades cardiovasculares.
De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente para su uso en el tratamiento de tumores sólidos tales como carcinoma y sarcomas y las leucemias y malignidades linfoides.
De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente para su uso en el tratamiento de cáncer de mama, colorrectal, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no pequeña y cáncer broncoalveolar) y próstata.
De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente para su uso en el tratamiento de cáncer del ducto biliar, huesos, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testes, tiroides, útero, cuello de útero y vulva y de leucemias (incluyendo LLA y LMC), mieloma múltiple y linfomas.
De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente para su uso en el tratamiento de cáncer del ducto biliar, huesos, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, endometrio, páncreas, piel, testes, tiroides, útero, cuello de útero y vulva y de leucemias (incluyendo LLA y LMC), mieloma múltiple y linfomas.
De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón, cáncer de próstata, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer endometrial, cáncer de riñon, cáncer gástrico, sarcomas, cánceres de cabeza y cuello, tumores del sistema nervioso central y su metástasis y también para el tratamiento de leucemia mieloide aguda.
De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades inmunes o enfermedades cardiovasculares.
De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de tumores sólidos tales como carcinoma y sarcomas y las leucemias y malignidades linfoides.
De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de cáncer de mama, colorrectal, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no pequeña y cáncer broncoalveolar) y próstata.
De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de cáncer del ducto biliar, huesos, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testes, tiroides, útero, cuello de útero y vulva y de leucemias (incluyendo LLA y LMC), mieloma múltiple y linfomas.
De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón, cáncer de próstata, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer endometrial, cáncer de riñon, cáncer gástrico, sarcomas, cánceres de cabeza y cuello, tumores del sistema nervioso central y su metástasis y también para el tratamiento de leucemia mieloide aguda.
De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un método para el tratamiento de cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades inmunes o enfermedades cardiovasculares en un animal de sangre caliente tal como el hombre que necesita tal tratamiento que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente.
De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un método para el tratamiento de tumores sólidos tales como carcinoma y sarcomas y las leucemias y malignidades linfoides en un animal de sangre caliente tal como el hombre que necesita tal tratamiento que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente.
De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un método para el tratamiento de cáncer de mama, colorrectal, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no pequeña y cáncer broncoalveolar) y próstata en un animal de sangre caliente tal como el hombre que necesita tal tratamiento que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente.
De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un método para el tratamiento de cáncer del ducto biliar, huesos, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testes, tiroides, útero, cuello de útero y vulva y de leucemias (incluyendo LLA y LMC), mieloma múltiple y linfomas en un animal de sangre caliente tal como el hombre que necesita tal tratamiento que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente.
De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un método para el tratamiento de cáncer de pulmón, cáncer de próstata, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer endometrial, cáncer de riñon, cáncer gástrico, sarcomas, cánceres de cabeza y cuello, tumores del sistema nervioso central y su metástasis y leucemia mieloide aguda en un animal de sangre caliente tal como el hombre que necesita tal tratamiento que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente.
Tal como se establece en la presente, los efectos in vivo de un compuesto de fórmula (I) pueden ser ejercidos, en parte, por uno o más metabolitos que se forman en el cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de fórmula (I).
La invención adicionalmente se refiere a terapias de combinación en donde un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica o formulación que comprende un compuesto de fórmula (I), se administra concurrentemente o secuencialmente o como una preparación combinada con otro tratamiento utilizado en el control de una enfermedad oncológica.
El tratamiento anticáncer definido anteriormente en la presente puede aplicarse como terapia única o puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Por lo tanto, los compuestos de la invención también pueden utilizarse en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de cáncer. Los agentes adecuados a ser utilizados en combinación incluyen: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásticos y combinaciones de los mismos, tal como se utilizan en la oncología médica, como agentes alquilantes (por ejemplo c/'s-platina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucil, busulfán, temozolamida y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, gemcitabina y antifolatos como fluoropirimidinas tal como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo: antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere e inhibidores de poloquinasa); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etoposida y teniposida, amsacrina, topotecán y camptotecina); (i¡) agentes citostáticos tal como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa como finasterida; (iii) agentes anti-invasión (por ejemplo inhibidores de la familia de las c-Src quinasas como 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahigotairan-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341) y /V-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 - il]-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) e inhibidores de la metaloproteinasa tales como marimastat, inhibidores de la función del receptor activador del plasminógeno de uroquinasa); (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento; tales inhibidores incluyen, por ejemplo, anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab) [Herceptin™], el anticuerpo anti-EGFR panitumumab, el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [Erbitux, C225]; tales inhibidores también incluyen inhibidores de tirosina quinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo los inhibidores de la familia de la tirosina quinasa EGFR como ?/-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4- amina (gefitinib, ZD1839), A/-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-A/-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfol¡nopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), inhibidores de tirosina quinasa de erbB2 tales como lapatinib, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos, inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas tal como imatinib, inhibidores de serina/treonina quinasas (por ejemplo inhibidores de |a señalización de Ras/Raf tales como inhibidores de la farnesiltransferasa, por ejemplo sorafenib (BAY 43-9006)), inhibidores de la señalización celular a través MEK y/o Akt quinasas; (v) agentes antiangiogénicos como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, (por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento endotelial anti-vascular bevacizumab [Avastin™] e inhibidores de tirosina quinasa del receptor VEGF tales como 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1 -metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (ZD6474; Ejemplo 2 en WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metil]ndol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3- pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 en WO 00/47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) y SU11248 (sunitinib; WO 01/60814), y compuestos que operan mediante otros mecanismos (por ejemplo: linomida, inhibidores de la función integrina a?ß3 y angiostatina); (vi) agentes que producen daños vasculares como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias anti-sentido, por ejemplo, aquellas dirigidas a los blancos mencionados anteriormente, como ISIS 2503, un antisentido anti-ras; (viii) estrategias de terapia genética, incluyendo por ejemplo, el reemplazo de genes aberrantes como el aberrante p53 o los aberrantes BRCA1 o BRCA2, las estrategias de GDEPT (terapia de pro-fármaco de enzimas dirigidas por genes) como los que utilizan citosina deaminasa, timidina quinasa o una enzima nitrorreductasa bacterial y estrategia para incrementar la tolerancia de los pacientes a la quimioterapia o la radioterapia, como la terapia genética de resistencia multi-fármaco; (ix) estrategias de inmunoterapia, incluyendo, por ejemplo, estrategias ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales de los pacientes, como en la transfección con citoquinas como interleuquina 2, interleuquina 4 o el factor de estimulación de la colonia de granulocitos-macrófagos, estrategias para disminuir la anergia de las células T, estrategias que utilizan células inmunes transfectadas como células dendríticas transfectadas con citoquina, estrategias que utilizan líneas de células tumorales transfectadas con citoquinas y estrategias que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para su uso como complemento en la terapia contra el cáncer o para potenciar células tumorales para el tratamiento con radiación ionizante o agentes quimioterapéuticos.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con radiación ionizante o agentes quimioterapéuticos para su uso en el tratamiento de cáncer.
A continuación la invención se explicará adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos.
A menos que se indique de otra forma, los materiales de inicio estaban comercialmente disponibles. Todos los solventes y reactivos comerciales fueron de grado de laboratorio y se utilizaron tal como se recibieron.
Condiciones experimentales generales La invención se ilustrará mediante los siguientes Ejemplos en los que, generalmente: (i) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente (TA), es decir, en el intervalo de 17 a 25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como N2 ó Ar, a menos que se indique de otra forma; (ii) en general, el transcurso de las reacciones se siguió por cromatografía en capa fina (TLC) y/o cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) analítica que normalmente se acopló a un espectrómetro de masas (LCEM). Los tiempos de reacción proporcionados no son necesariamente el mínimo alcanzable; (iii) cuando fue necesario, las soluciones orgánicas se secaron sobre MgS04 o Na2S04, los procedimientos de elaboración se llevaron a cabo utilizando técnicas de separación de fases tradicionales o mediante el uso de la SCX como se describe en (xiii), las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación rotativa al vacío o en un Genevac HT-4 / EZ-2 o Biotage V10; (iv) los rendimientos, en donde se encuentran presentes, no son necesariamente el máximo obtenible y, cuando fue necesario, las reacciones se repitieron cuando se requirió una cantidad mayor del producto de reacción; (v) en general, las estructuras de los productos finales de fórmula (I) se confirmaron mediante resonancia magnética nuclear (RMN) y/o técnicas de espectros de masas; los datos de espectros de masas por electropulverización se obtuvieron utilizando un espectrómetro de masas Waters ZMD o Waters ZQ LC adquiriendo los datos iónicos positivos y negativos y, generalmente, solamente se reportan los iones relacionados con la estructura base; los valores de desplazamientos químicos de la RMN protónica se midieron en la escala delta utilizando un espectrómetro Bruker DPX300 funcionando a una fuerza de campo de 300 MHz, un Bruker DRX400 funcionando a 400 MHz, un Bruker DRX500 funcionando a 500 MHz o un Bruker AV700 funcionando a 700 MHz. A menos que se indique de otra forma, los espectros de RMN se obtuvieron a 400 MHz en cf6-dimetilsulfóxido. Se utilizaron las siguientes abreviaturas: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; br, amplio; qn, quinteto; (vi) a menos que se indique de otra forma, los compuestos que contienen un átomo de carbono y/o azufre asimétrico no se resolvieron; (vii) los intermedios no necesariamente se purificaron completamente pero sus estructuras y pureza se evaluaron mediante TLC, HPLC analítica y/o análisis por RMN y/o espectrometría de masas; ( i i i ) a menos que se indique de otra forma, la cromatografía instantánea en columna (FCC) se llevó a cabo sobre sílice Kieselgel de Merck (Art. 9385) o en cartuchos Silicycle (40-63 µ?t? de sílice, 4 a 330 g de peso) o en cartuchos Grace resolv (4 - 120 g) ya sea en forma manual o automatizada utilizando un sistema Isco Combi Flash Companion; (ix) la HPLC preparativa de fase inversa (RP HPLC) se llevó a cabo en una columna en fase inversa de sílice C18, por ejemplo en una columna en fase inversa preparativa Waters 'Xterra' o 'XBridge' (5 µ?? de sílice, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud) o en una columna en fase inversa preparativa Phenomenex "Gemini" o '????' (5 µ?t? de sílice, 110 A, 21.1 mm de diámetro, 100 mm de longitud) utilizando mezclas cada vez menos polares como eluyente, por ejemplo [conteniendo 1-5% de ácido fórmico o 1-5% de hidróxido de amonio acuoso (d = 0.88)] como solvente A y acetonitrilo como solvente B o 3:1 MeOH: MeCN; un procedimiento típico sería tal como se describe a continuación: un gradiente de solvente durante 9.5 minutos, a 25 mi por minuto, de una mezcla 85:15 (o una relación alternativa según sea necesario) de solventes A y B respectivamente a una mezcla 5:95 de solventes A y B; (x) se usaron los siguientes métodos de HPLC analítica; en general, se utilizó sílice en fase inversa con una tasa de flujo de aproximadamente 1 ml/minuto y la detección se llevó a cabo mediante espectrometría de masas por electropulverización y absorbencia UV a una longitud de onda de 254 nm. La HPLC analítica se llevó a cabo en una columna en fase inversa de sílice C18, en una columna en fase inversa preparativa Phenomenex "Gemini" (5 µ?t? de sílice, 110 A, 2 mm de diámetro, 50 mm de longitud) utilizando mezclas cada vez menos polares como eluyente, por ejemplo mezclas cada vez menos polares de agua (conteniendo 0.1% de ácido fórmico ó 0.1% de amoníaco) como solvente A y acetonitrilo como solvente B ó 3:1 MeOH; MeCN. Un método por HPLC analítica típico sería tal como se describe a continuación: un gradiente de solvente durante 4 minutos, a aproximadamente 1 mi por minuto, de una mezcla 95:5 de solventes A y B respectivamente a una mezcla 5:95 de solventes A y B; (xi) cuando ciertos compuestos se obtuvieron como una sal de adición de ácido, por ejemplo una sal mono-clorhidrato o una sal di-clorhidrato, la estequiometría de la sal se basó en el número y la naturaleza de los grupos básicos en el compuesto, la estequiometría exacta de la sal generalmente no se determinó, por ejemplo por medio de los datos del análisis elemental; (xii) cuando las reacciones se refieren al uso de un microondas, se utilizaron uno de los siguientes reactores de microondas: Biotage Initiator, Personal Chemistry Emrys Optimizer, Personal Chemistry Smithcreator o CEM Explorer; (xiii) los compuestos se purificaron mediante cromatografía de intercambio catiónico fuerte (SCX) utilizando una columna SCX-2 instantánea Isolute SPE (International Sorbent Technology Limited, Mid Glamorgan, UK); (xiv) además de las mencionadas anteriormente, se utilizaron las siguientes abreviaturas: TBAF Fluoruro de tetra NMP 1 -metilpirrolidin-2- n-butilamonio ona EtOAc acetato de etilo DI PEA N,N- diisopropiletilamina DME 1 ,2-dimetoxietano MeOH metanol MeCN acetonitrilo TBAB bromuro de tetra n- butilamonio h hora(s) EtOH etanol Ejemplo 1.01 4-{4-[1 -(metilsulfonil)ciclopropil]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il} 1 W-indol; Se suspendieron dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (82 mg, 0.12 moles), 4-(2-cloro-6-(1 - (metilsulfon¡l)ciclopropil)pirimidin-4-il)morfolina (371 mg, 1.17 moles), carbonato de sodio acuoso 2M (3.50 mi, 7.00 moles) y ácido 1 H-indol-4-ilborónico (225 mg, 1.40 moles) en 18% de DMF en 7:3:2 DME:agua:EtOH (8 mi) y se sellaron dentro de un tubo de microondas. La mezcla se calentó hasta alcanzar 110°C durante 1 hora en un reactor de microondas y luego se dejó enfriar hasta alcanzar TA. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenían 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y luego se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenían 0.1% de ácido fórmico) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y luego se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (264 mg, 57%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-c6) 1.60 - 1.63 (2H, m), 1.71 -1.74 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.74 - 3.78 (8H, m), 6.89 (1H, s), 7.21 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.46 (1H, t), 7.55 (1H, d), 8.04 - 8.06 (1H, m), 11.25 (1H, s); m/z: (ES + ) MH + , 399.13.
De forma alternativa, el compuesto del título puede prepararse como se describe a continuación: Se agregó tetrakis (trifenilfosfina)Pd(O) (56.1 mg, 0.05 moles) a 4-(6-(1 -(metilsulfonil)ciclopropil)-2-(metiltio)pirim¡din-4-il)morfolina (200 mg, 0.61 moles), ácido 1 H-indol-4-ilborónico (195 mg, 1.21 moles) y (tiofeno-2-carboniloxi)cobre (301 mg, 1.58 moles) en una mezcla de dioxano (10 mi) y DMA (2 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 90°C durante 18 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico, utilizando una columna SCX. El producto se eluyó de la columna utilizando NH3 7M en MeOH y las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenían 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (58 mg, 24%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 1.59 - 1.62 (2H, m), 1.71 -1.74 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.76 - 3.78 (8H, m), 6.89 (1H, s), 7.20 (1H, t), 7.30 (1H, t), 7.45 (1H, t), 7.55 (1H, d), 8.03 - 8.05 (1H, m), 11.24 (1H, s); m/z: (ES + ) MH + , 399.15.
La 4-(2-cloro-6-(1 -(metilsulfonil)ciclopropil)pirimidin-4-il)morfolina, utilizada como material de inicio, puede prepararse como se describe a continuación: a) Se disolvió 6-(clorometil)-1 -/-pirimidina-2,4-diona (175 g, 1.09 mol) en DMF (2 I) y luego se agregó metanosulfinato de sodio (133.5 g, 1.31 mol). La mezcla se calentó hasta alcanzar 125°C durante 2 h. Después de enfriar hasta alcanzar TA, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El material bruto se lavó con agua, se filtró, luego se trituró con tolueno. El sólido se filtró luego se trituró con isohexano para proporcionar 6-(metilsulfonilmetil)-l H-pirimidina-2,4-diona (250 g), que se utilizó sin purificación adicional. b) Se agregó 6-(metilsulfonilmetil)-1 H-pirimidina-2,4-diona (132 g, 0.65 mol) a POCI3 (1.2 I) y la mezcla se calentó hasta alcanzar reflujo durante 16 h. El exceso de POCI3 se retiró al vacío, el residuo se sometió a azeotropía con tolueno (2 x 500 mi) y el residuo se disolvió en DCM. Esta solución luego se vertió lentamente en hielo (4 I) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La mezcla luego se extrajo con DCM (3 x 1 1) (se retiró material negro insoluble mediante filtración y se descartó) y EtOAc (2 x 1 L). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron y se concentraron al vacío para proporcionar 2,4-dicloro-6-(metilsulfonilmetil)pirimidina (51 g), que se utilizó sin purificación adicional; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3.13 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.87 (s, 1H); m/z: (ESI + ) MH\ 239. c) Se agregó trietilamina (6.78 mi) a una suspensión enfriada (-5°C) de 2,4-dicloro-6-(metilsulfonilmetil)pirimidina (10.56 g) en DCM (230 mi). Luego se agregó gota a gota una solución de morfolina (3.85 mi) en DCM (30 mi) mientras la temperatura se mantenía por debajo de -5°C. La mezcla luego se agitó a TA durante 1 h. La solución luego se lavó con agua (300 mi), se secó (MgS04) y se concentró al vacío. La purificación mediante FCC eluyendo con 1:1 EtOAc-DCM proporcionó 2-cloro-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina (6.81g) como un sólido; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) 3.12 (3H, s), 3.63 (4H, s), 3.68 - 3.70 (4H, m), 4.45 (2H, s), 6.96 (1H. s); m/z: (ESI + ) MH + , 292. d) Se agregó solución de NaOH (9.60 mi, 95.97 moles) a una mezcla de 2-cloro-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina (2.80 g, 9.60 moles), 1 ,2-dibromoetano (1.654 mi, 19.19 moles) y TBAB (0.619 g, 1.92 moles) en tolueno (120 mi). La solución resultante luego se calentó hasta alcanzar 60°C durante 3 h. La mezcla luego se concentró al vacío para proporcionar un residuo que se disolvió en EtOAc (200 mi). La solución se lavó con agua (200 mi) y luego salmuera saturada (100 mi). La solución luego se secó (MgS04) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice, eluyendo con un gradiente de 0-2.5% de eOH en DCM lo que proporcionó 4-(2-cloro-6-(1 -(metilsulfonil)ciclopropil)pirimidin-4-il)morfolina (2.88 g); 1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) 1.49 - .51 (2H, m), 1.62 - 1.65 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.67 (8H, d), 6.96 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH\ 318.
La 4-(6-(1 -(metilsulfonil)ciclopropil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)morfolina utilizada como material de inicio, se preparó como se describe a continuación: a) Se disolvió metil 2-(metilsulfonil)acetato (7.12 g, 46.80 moles) en DMF (60 mi), a esto se agregó hidruro de sodio (4.08 g, 85.10 moles) y la mezcla se agitó durante 5 minutos antes de la adición de 4,6-dicloro-2-(metiltio)pirimidina (8.3 g, 42.55 moles). La mezcla se agitó durante 36 horas antes de la adición de morfolina (18.53 mi, 212.74 moles) y luego la reacción se agitó durante 1 hora a 50°C. La reacción se aplacó con HCI 2M (100 mi) y luego se extrajo con Et20 (3 x 100 mi). La capa orgánica se separó y luego se secó sobre MgS04, se filtró y luego se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente de 50 a 100% de EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se trituró con Et20 bajo sonicación para proporcionar metil 2-(metilsulfonil)-2-(2-(metiltio)-6-morfolinopirimidin-4-il)acetato (8.70 g, 57%); H RMN (400 Hz, CDCI3) 2.46 (3H, s), 3.19 (3H, s), 3.70 -3.64 (4H, m), 3.78 - 3.75 (4H, m), 3.82 (2H, s), 4.84 (1H, s), 6.49 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH\ 362.39. b) Se disolvió metil 2-(metilsulfon¡l)-2-(2-(metiltio)-6-morfolinopirimidin-4-il)acetato (0.568 g, 1.57 moles) en MeOH (20 mi) y agua (5 mi), a esto se agregó NaOH (0.189 g, 4.71 moles) y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió y luego se filtró. El residuo se lavó con MeOH (25 mi) y se dejó secar con aire para proporcionar 4-(6-(metilsulfonilmetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)morfolina (0.460 g, 96%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 2.49 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.67 - 3.62 (4H, m), 3.78 - 3.76 (4H, m), 4.12 (2H, s), 6.30 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH\ 304.09. c) Una solución acuosa al 50% de NaOH (1.846 mi, 34.61 moles) se agregó a 4-(6-(metilsulfonilmetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)morfolina (210 mg, 0.69 moles), 1 ,2-dibromoetano (0.179 mi, 2.08 moles) y TBAB (22.31 mg, 0.07 moles) en tolueno (25 mi) a TA. La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 18 horas. Se agregó agua (30 mi) y la mezcla se extrajo con tolueno (50 mi x 2). Las capas de tolueno se secaron sobre MgS04, se filtraron y luego se evaporaron para proporcionar 4-(6-(1-(metilsulfonil)ciclopropil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)morfolina (210 mg, 92%); miz: (ESI + ) MH\ 330.
Ejemplo 1.02 6-metil-4-{4-[1 -(metilsulfonil)ciclopropil]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il}-1H-indol; Se agregaron aducto de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)-cloroformo (4.89 mg, 4.72 µ????) y triciclohexilfosfina (7.06 mg, 0.03 moles) a 4-bromo-6-metil-1 H-indol (66.1 mg, 0.31 moles), acetato de potasio (46.3 mg, 0.47 moles) y bis(pinacolato)diboro (88 mg, 0.35 moles) en dioxano (5 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 90°C durante 18 horas y luego se agregaron 4-(2-cloro-6-(1 -(metilsulfonil)ciclopropil)pirimidin-4-il)morfolina (100 mg, 0.31 moles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (18.18 mg, 0.02 moles) y carbonato de sodio (solución acuosa 2M) (0.629 mi, 1.26 moles); la suspensión resultante se agitó a 90°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el residuo se lavó con DCM. Las aguas se purificaron mediante cromatografía de intercambio iónico utilizando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna utilizando 20% de NH3 7M/ eOH en DCM y las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenían 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (1.6 mg, 1%); 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) 1.61 (q, 2H), 1.72 (q, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.72 - 3.80 (m, 8H), 6.89 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 11.09 (s, 1H); m/z: (ESI + ) MH + , 413.68.
Ejemplo 1.03 2-metil-4-{4-[1 -(metilsulfonil)ciclopropM]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il}-1 H-indol; Se agregó dicloruro de 1.1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (12.94 mg, 0.02 moles) a una solución desgasificada de 2-metil-1 H-indol-4-il trifluorometanosulfonato (88 mg, 0.31 moles), bis(pinacolato)diboro (84 mg, 0.33 moles), 1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (8.82 mg, 0.02 moles) y acetato de potasio (93 mg, 0.94 moles) en dioxano (5 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a 90°C durante 24 horas. Se agregaron 4-(2-cloro-6-(1 -(metilsulfonil)ciclopropil)pirim¡d¡n-4-il)morfolina (100 mg, 0.31 moles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (18.18 mg, 0.02 moles) y carbonato de sodio (solución acuosa 2M) (0.084 mi, 2 moles) y la mezcla se calentó a 90°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el residuo se lavó con DCM. El filtrado se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico, utilizando una columna SCX y el producto deseado se eluyó de la columna utilizando 20% de NH3 7M/MeOH en DCM. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenían 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (14 mg, 11%); 1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) 1.58 (q, 2H), 1.70 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.70 - 3.75 (m, 8H), 6.85 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 11.03 (s, 1H); m/z: (ESI + ) MH + , 413,63.
El 2-metil-1 H-indol-4-il trifluorometanosulfonato, utilizado como material de inicio, se preparó como se describe a continuación: Se agregaron 2,6-lutidina (0.036 mi, 0.31 moles) y anhídrido trifluorometanosulfónico (0.063 mi, 0.37 moles) a 2-metil-1H-indol-4-ol (0.046 g, 0.31 moles) en DCM (5 mi) se enfrió hasta alcanzar 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 hora y la mezcla de reacción luego se diluyó con agua (5 mi). La mezcla se separó y la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y luego se evaporó para proporcionar 2-metil-1 H-indol-4-il trifluorometanosulfonato que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación; m/z (ESI-) M-H", 279.
Ejemplo 1.04 6-metoxi-4-{4-[1-(met¡lsulfonil)ciclopropil]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il}-1H-indol; Se agregó 1 ,r-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(ll) (49mg, 0.06 moles) a 4-bromo-6-metoxi-1 H-indol (0.124g, 0.55 moles), acetato de potasio (0.137 g, 1.40 moles) y bis(pinacolato)diboro (0.254 g, 1.00 moles) en dioxano (5 mi) y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 3 horas. Se agregaron 4-(2-cloro-6-(1 -(metilsulfonil)ciclopropil)pirimidin-4-il)morfolina (0.127 g, 0.4 moles), tetrakis (trifenilfosfina)Pd(O) (0.046 g, 0.04 moles) y carbonato de sodio (solución 2M) (0.800 mi, 1.60 moles) y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el residuo se lavó con DCM; las aguas se purificaron mediante cromatografía de intercambio iónico, utilizando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna utilizando 50% de NH3 7M/MeOH en DCM y las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenían 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico, utilizando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna utilizando 50% de NH3 7M/MeOH en DCM y las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (32 mg, 15%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.61 (dd, 2H), 1.72 (dd, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.73 - 3.79 (m, 8H), 3.83 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 11.04 (s, 1H); m/z: (ESI + ) MH + , 429.3.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar al método descrito para el Ejemplo 1.04, usando 4-(2-cloro-6-( 1 -(metilsulfonil)ciclopropil)pirimidin-4-il)morfolina y el 4-bromoindol sustituido apropiado.
Ejemplo 1.08 4-{4-[4-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il}-1«-indol; Se agregó diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.016 g, moles) en una porción a ferc-butil 4-(2-cloro-6-morfolinopirimidin-4-il)-4-(metilsulfonil)piperidina-1 -carboxilato (1.075 g, 2.33 moles), solución de carbonato de sodio acuoso 2M (1.399 mi, 2.80 moles) y ácido 1 H-indol-4-ilborónico (0.413 g, 2.57 moles) en DME:agua 4:1 (24 mi) a 22°C. La mezcla se selló dentro de cuatro tubos de microondas separados que luego se calentaron hasta alcanzar 110°C durante 1 hora en un reactor de microondas y luego se dejó enfriar hasta alcanzar TA. Las mezclas de reacción separadas se combinaron y luego se filtraron; la solución resultante se trató con HCI 4M en dioxano (4 mi) y se agitó durante toda la noche a TA. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico, utilizando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna utilizando NH3 7M/MeOH y las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenían 1% de NH3) y 3:1 MeOH:MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (0.270 g, 26%); 1H RMN (400 MHz, D SO-flf6) 2.03 - 2.11 (2H, m), 2.41 (2H, t), 2.82 (3H, s), 2.86 (2H, s), 2.97 (2H, d), 3.78 (8H, s), 6.93 (1H, s), 7.20 (1H, t), 7.29 (1H, d), 7.46 - 7.47 (1H, m), 7.55 (1 H, d), 8.09 - 8,11 (1 H, m), 11.29 (1 H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 442.15.
El ferc-butil 4-(2-cloro-6-morfolinopirimidin-4-il)-4- (metilsulfonil)piperidina-l -carboxilato, utilizado como material de inicio, se preparó como se describe a continuación: a) Una solución de 4-(2-cloro-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin- 4-il)morfolina (3 g, 10.28 moles) en NMP (23 mi) se trató con hidruro de sodio (1.357 g, 33.93 moles). La mezcla se agitó a TA durante 10 minutos antes de tratarse con bromuro de tetrabutilamonio (4.97 g, 15.42 moles) y /V-bencil-2-cloro-A/-(2-cloroetil)etanamina clorhidrato (3.04 g, 11.31 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a TA y luego se calentó hasta alcanzar 50°C durante 1 hora y luego hasta alcanzar 80°C durante 1.5 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta alcanzar TA y luego se aplacó mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc y la solución orgánica se lavó tres veces con agua, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice utilizando un gradiente de elución de 10% de EtOAc / DCM a 70% de EtOAc / DCM para proporcionar 4-(6-( 1 -bencil-4-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-2-cloropirimidin-4-il)morfolina (2.000 g, 43%); m/z: (ESI + ) MH + , 451.03. b) Se agregó gota a gota 1-cloroetil carbonoclorhidrato (0.957 mi, 8.87 moles) a una solución de 4(6-(bencil-4- (metilsulfonil)piperidin-4-il)-2-cloropirimidin-4-il)morfolina en DC (10 mi) a TA y la solución luego se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución se dejó enfriar y luego se diluyó con MeOH (10 mi) y se agitó durante toda la noche. La mezcla se trató con di-íerc-butil dicarbonato (2.129 g, 9.76 moles) y N-eV\\-N-isopropilpropan-2-amina (1.545 mi, 8.87 moles) y la solución se dejó agitar durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 mi) y luego se lavó con agua (50 mi) y salmuera saturada (50 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con un gradiente de elución de 10 a 50% de EtOAc en DCM. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar rerc-butil 4-(2-cloro-6-morfolinopirimidin-4-il)-4-(metilsulfonil)piperidina-1 -carboxilato (1.075 g, 53%); m/z: (ESI + ) M-H, 459.45.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar al método descrito para el Ejemplo 1.08, usando el material de inicio apropiado 2-cloropirimidina y ácido 1 H-indol-4-ilborónico.
Ej. R1 miz (ESI+) No. Nombre 1H RMN MH + 0.75 - 0.77 (2H, m), 0.93 - 0.95 (2H, m), 2.11 - 2.19 (2H, m), 2.43 - 2.51 (2H, 4-{4-[4- m), 2.87 - 2.93 (ciclopropilsul (4H, m), 3.22 - 0 p fonil)piperidin- 3.25 (1H, m), 4-il]-6- 1.14f 468.19 3.76 - 3.78 (8H, N morfolin-4- H m), 6,90 (1H, s), ilpirimidin-2- 7.17 (1H, t), 7.30 il}-1 H-indol - 7.34 (1H, m), 7.43 - 7.45 (1H, m), 7.53 (1H, d), 8.11 (1H, d), 10.98 (1H, s) aLa 4-(2-cloro-6-(4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)pir¡m¡din-4-¡l)morfolina utilizada como material de inicio, se preparó como se describe a continuación: Una solución acuosa al 50% de NaOH (6.67 mi) se agregó a 4-(2-cloro-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il)morfolina (880 mg, 3.02 moles), bromuro de tetrabutilamonio (97 mg, 0.30 moles) y 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (2099 mg, 9.05 moles) en DCM (20 mi) a 22°C. La mezcla resultante se agitó a 20°C durante 6 horas. La mezcla se diluyó con agua (50 mi) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó dos veces con agua (25 mi) y luego se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con un gradiente de elución de 0 a 40% de EtOAc en DCM. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 4-(2-cloro-6-(4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)morfolina (698 mg, 64%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-/6) 2.00 - 2.14 (2H, m), 2.44 -2.47 (2H, m), 2.64 - 2.67 (2H, m), 2.85 (3H, s), 3.15 - 3.18 (2H, m), 3.65 - 3.72 (8H, m), 3.89 - 3.92 (2H, m), 7.02 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH\ 362.04. b. La 4-(2-cloro-6-(1 -(etilsulfonil)ciclopropil)pirimidin-4-il)morfolina utilizada como material de inicio, se preparó como se describe a continuación: a) Se agregó etanosulfinato de sodio (1.026 g, 8.83 moles) en una porción a 4-(2-cloro-6-(yodometil)pirimidin-4-il)morfolina (3 g, 8.83 moles) en DMF (58.9 mi). La mezcla resultante se agitó a 25°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua (2 x 300 mi), tiosulfato de sodio acuoso (400 mi) y luego salmuera (400 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04 y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con un gradiente de elución de 0 a 50% de EtOAc en DCM. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 4-(2-cloro-6-(etilsulfonilmetil)pirimidin-4-il)morfolina (1.310 g, 49%); 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) 1.28 (3H, t), 3.25 (2H, q), 3.63 - 3.71 (8H, m), 4.43 (2H, s), 6.96 (1H, s); miz: (ESI + ) MH+, 305.98. b) Una solución acuosa al 50% de NaOH (7 mi) se agregó a 4-(2-cloro-6-(etilsulfonilmetil)pirimidin-4-il)morfolina (0.5 g, 1.81 moles), 1 ,2-dibromoetano (0.156 mi, 1.81 moles) y bromuro de tetrabutilamonio (0.058 g, 0.18 moles) en DC (21 mi). La suspensión resultante se agitó a 30°C durante 18 horas y luego se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc (30 mi) y se lavó con agua (2 x 20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre MgS04 y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con un gradiente de elución de 20-60% de EtOAc:DC . Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 4-(2-cloro-6-(1 -(etilsulfonil)ciclopropil)pirimidin-4-il)morfolina (0.309 g. 57%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) 1.26 (3H, t), 1.50 - 1.52 (2H, m), 1.60 - 1.62 (2H, m), 3.35 (2H, q), 3.60 - 3.68 (8H, m), 6.98 (1H, s); miz: (ESI + ) MH + , 332.02. c La 4-(2-cloro-6-(1-(isopropilsulfonil)ciclopropil)pirimidin-4-¡l)morfolina utilizada como material de inicio, se preparó como se describe a continuación: a) Una solución acuosa al 50% de NaOH (3.33 mi) se agregó a 4-(2-cloro-6-(isopropilsulfonilmetil)pirimidin-4-il)morfolina (500 mg, 1.56 moles), 1 ,2-dibromoetano (0.135 mi, 1.56 moles) y bromuro de tetrabutilamonio (50.4 mg, 0.16 moles) en DCM (10 mi). La suspensión resultante se agitó a 30°C durante 24 horas y luego se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc (30 mi) y la solución se lavó con agua (2 x 20 mi) y luego salmuera (20 mi) y luego se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con un gradiente de elución de 0 a 2% de MeOH en DCM. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 4-(2-cloro-6-(1 -(isopropilsulfonil)ciclopropil)pirimidin -4-il)morfolina (486 mg, 90%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.28 (6H, d), 1.51 - 1.60 (4H, m), 3.57 - 3.69 (9H, m), 6.98 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH\ 346.01. 4-(2-cloro-6-(isopropilsulfonilmetil)pirimidin-4-il)morfolina utilizada como material de inicio pueden prepararse como se describe en la bibliografía (Finlay, Maurice Raymond Verschoile; Morris, Jeffrey; Pike, Kurt Gordon. Morfolinopirimidine derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical compositions containing them and their use for treating proliferative disorders. Sol. Int. PCT WO 2008023159). d La 4-(2-cloro-6-(1 -(ciclopropilsulfonil)ciclopropil)pirimídin-4-il)morfolina, utilizada como material de inicio, puede prepararse como se describe en la bibliografía (Morris, Jeffrey James; Pike, Kurt Gordon. Pirimidine derivatives that are useful in the treatment of diseases mediated by mTOR and/or PI3K enzyme and their preparation. Sol. Int. PCT WO2009007748). e La 4-(2-cloro-6-(4-(ciclopropilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)morfolina utilizada como material de inicio, se preparó como se describe a continuación: a) Una solución acuosa al 50% de NaOH (6.67 mi) se agregó a 4-(2-cloro-6-(ciclopropilsulfonilmetil)pirimidin-4-il)morfolina (700 mg, 2.20 moles), bromuro de tetrabutilamonio (71.0 mg, 0.22 moles) y 1 -bromo-2-(2-bromoetox¡)etano (1533 mg, 6.61 moles) en DCM (20 mi) a 22°C. La mezcla resultante se agitó a TA durante 6 horas y luego se diluyó con agua (50 mi) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó dos veces con agua (25 mi) y la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con un gradiente de elución de 0 a 20% de EtOAc en DCM. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 4-(2-cloro-6-(4- (ciclopropilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)morfolina (557 mg, 65%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 0.72 - 0.75 (2H, m), 0.87 -0.92 (2H, m), 2.12 - 2.17 (2H, m), 2.65 - 2.69 (2H, m), 3.12 - 3.18 (2H, m), 3.63 - 3.64 (8H, m), 3.83 - 3.87 (2H, m), 7.04 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 388.08.
La 4-(2-cloro-6-(ciclopropilsulfonilmetil)pirimidin-4- il)morfolina, utilizada como material de inicio, puede prepararse como se describe en la bibliografía (Morris, Jeffrey James; Pike, Kurt Gordon. Pirimidine derivatives that are useful in the treatment of diseases mediated by mTOR and/or PI3K enzyme and their preparation. Sol. Int. PCT WO2009007748). f. El rerc-butil 4-(2-cloro-6-morfolinopirimidin-4-il)-4-(ciclopropilsulfonil)piperidina-l -carboxilato, utilizado como material de inicio, se preparó como se describe a continuación: a) Una solución de 4-(2-cloro-6- (ciclopropilsulfonilmetil)pirimidin-4-il)morfolina (1 g, 3.15 moles) en NMP (9 mi) se trató con hidruro de sodio (0.415 g, 10.38 moles). La mezcla se agitó a TA durante 10 minutos antes de tratarse con bromuro de tetrabutilamonio (1.522 g, 4.72 moles) y A-bencil-2-cloro-/V-(2-cloroetil)etanamina clorhidrato (0.930 g, 3.46 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a TA y luego se calentó hasta alcanzar 50°C durante 1 hora y luego se calentó hasta alcanzar 80°C durante 1.5 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta alcanzar TA y la mezcla se aplacó mediante la adición de una solución de cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc y la solución orgánica se lavó tres veces con agua y luego se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en sílice utilizando un gradiente de elución de 10% de EtOAc / DCM a 70% de EtOAc / DCM. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 4-(6-(1 -bencil-4- (ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il)-2-cloropirimidin-4-il)morfolina (0.574 g, 38%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-o*6) 0.75 - 0.77 (2H, m), 0.93 -0.95 (2H, m), 1.81 - 1.92 (2H, m), 2.11 - 2.19 (2H, m), 2.53 - 2.56 (1H, m), 2.71 (2H, s), 2.79 - 2.82 (4H, m), 3.66 - 3.68 (8H, m), 7.00 (1H, s), 7.24 - 7.34 (5H, m); m/z: (ESI + ) MH\ 477.13. b) Se agregó gota a gota 1-cloroetil carbonoclorhidrato (0.260 mi, 2.41 moles) a una solución de 4-(6-(1 -bencil-4-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il)-2-cloropírímidin-4-il)morfolina (574 mg, 1,20 moles) en DCM (10 mi) a TA. La solución se calentó a reflujo durante 3 horas y luego se dejó enfriar y se diluyó con MeOH (10 mi). La mezcla se dejó reposar tres días y luego se trató con di-ferc-butil dicarbonato (578 mg, 2.65 moles) y A/-etil-/V-isopropilpropan-2-amina (0.419 mi, 2.41 moles) y la solución se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM (20 mi) y la mezcla se lavó con agua (50 mi) y luego con una solución de salmuera acuosa saturada (50 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y luego se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con un gradiente de elución de 10 a 50% de EtOAc en DCM. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar íerc-butil 4-(2-cloro-6-morfolinopirimidin-4-il)-4-(ciclopropilsulfonil)piperidina-l -carboxilato (267 mg, 46%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 0.77 - 0.78 (2H, m), 0.94 -0.97 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.97 - 2.00 (2H, m), 2.54 - 2.57 (3H, m), 2.81 - 2.84 (2H, d), 3.69 (8H, s), 3.93 - 3.97 (2H, m), 7.01 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 487.09.
Ejemplo 2.01 4-{4-[4-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol; Una mezcla de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (42,1 mg, 0.06 moles), íerc-butil 4-[2-cloro-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il]-4-ciclopropilsulfonilpiperidina-1 -carboxilato (301 mg, 0.6 moles), solución de Na2C03 (1.8 mi, 2M, 3.60 moles) y ácido 1 H-indol-4-ilborónico (116 mg, 0.72 moles) en 18% de DMF en 7:3:2 DME-agua-EtOH (10 mi) se calentó hasta alcanzar 110°C durante 1 h en un reactor de microondas. La mezcla se purificó utilizando una columna SCX, eluyendo con NH3 7M en MeOH. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en HCI 4M en dioxano y la solución se agitó a TA durante 1h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título; (27.0 mg, 9%); 1H RMN: 0.78 - 0.90 (4H, m), 1.27 (3H, d), 1.88 - 1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t), 2.40 - 2.48 (1H, m), 2.62 - 2.82 (1H, m), 3.18 (2H, t), 3.33 - 3.42 (2H, m), 3.52 - 3.58 (1H, m), 3.69 - 3.73 (1H, m), 3.83 (1H, d), 4.02 - 4.06 (1H, m), 4.30 (1H, d), 4.65 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.21 (1H, t), 7.29 (1H, t), 7.47 (1H, t), 7.56 (1H, d), 8.12 - 8.15 (1H, m), 11.29 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 482.82.
El ferc-butil 4-[2-cloro-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il]-4-ciclopropilsulfonilpiperidina-1 -carboxilato, utilizado como material de inicio, se preparó como se describe a continuación: a) Se agregó ciclopropanosulfinato de sodio (381 mg, 2.97 moles) en una porción a 2-cloro-4-(yodometil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (700 mg, 1.98 moles) en acetonitrilo (20 mi). La suspensión resultante se calentó hasta alcanzar 90°C durante 3h. La mezcla luego se concentró al vacío y el residuo se disolvió en DCM (50 mi). Se agregó agua (50 mi) y las fases se separaron. La porción orgánica se secó (MgS04) y se concentró al vacío. La purificación mediante FCC, utilizando un gradiente de 0-40% de EtOAc en DCM proporcionó 2-cloro-4-(ciclopropilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (458 mg); 1H RMN: 0.95 - 0.98 (2H, m), 1.02 - 1.06 (2H, m), 1.18 -1.23 (3H, m), 2.77 - 2.83 (1H, m), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.42 - 3.49 (1H, m), 3.58 - 3.62 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.92 - 3.96 (2H, m), 4.30 (1H, s), 4.48 (2H, s), 6.92 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH\ 332. b) Se agregó NaH (0.796 g, 19.89 moles) a una solución de 2-cloro-4-(ciclopropilsulfonilmetil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-¡l]pir¡midina (2 g, 6.03 moles) en NMP (18 mi) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Luego se agregaron TBAB (2.91 g, 9.04 moles) y A/-bencil-2-cloro-A/-(2-cloroetil)etanamina clorhidrato (1.781 g, 6.63 moles) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La mezcla luego se calentó hasta alcanzar 50°C durante 1h luego hasta alcanzar 80°C durante 1.5h. Después de enfriar hasta alcanzar TA la reacción se aplacó mediante la adición de solución de NH4CI saturada. La mezcla luego se extrajo con EtOAc. La solución orgánica se lavó tres veces con agua y luego se secó (MgS04) y se concentró al vacío. La purificación mediante FCC utilizando un gradiente de 10-70% de EtOAc en DCM proporcionó 4-(1 -bencil-4-ciclopropilsulfonil-piperidin-4-il)-2-cloro-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (2.23 g); 1H RMN: (CDCI3) 0.92 - 0.96 (2H, m), 0.97 - 1.02 (2H, m), 1.32 (3H, d), 1.92 - 2.00 (2H, m), 2.24 - 2.31 (1H, m), 2.40 - 2.49 (2H, m), 2.68 - 2.74 (2H, m), 2.88 - 2.92 (2H, m), 3.29 (1H, dt), 3.40 (2H, s), 3.55 (1H, dt), 3.70 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 3.98 - 4.09 (2H, m), 4.28 (1H, bs), 6.63 (1H, s), 7.21-7.33 (5H, m); m/z: (ESI + ) MH + , 491 y 493. c) Se agregó 1-cloroetil cloroformato (0.971 mi, 9.00 moles) a una solución de 4-(1-bencil-4-ciclopropilsulfonilpiperidin-4-il)-2-cloro-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (2.21 g, 4.50 moles) en DCM (15 mi). La solución se calentó hasta alcanzar reflujo durante 1.5h. La mezcla luego se diluyó con MeOH (15 mi) y el calentamiento continuó durante 2 h. Luego se agregaron di-ferc-butil dicarbonato (2.16 g, 9.90 moles) y DIPEA (1.6 mi, 9.0 moles) y la mezcla se agitó a TA durante 1h. La mezcla luego se dividió entre DCM y agua y las fases se separaron. La porción orgánica se concentró al vacío. La purificación mediante FCC utilizando un gradiente de 10-30% de EtOAc en DCM proporcionó ferc-butil 4-[2-cloro-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il]-4-ciclopropilsulfonilpiperidina-1 -carboxilato (1.9 g); 1H RMN: (CDCI3) 0.93 - 1.00 (4H, m), 1.32 (3H, d), 1.44 (9H, s), 2.19 - 2.30 (3H, m), 2.62 - 2.80 (4H, m), 3.29 (1H, dt), 3.55 (1H, dt), 3.69 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 3.95 - 4.37 (5H, m), 6.65 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 501 y 503.
Ejemplo 2.02 4-{4-[4-(ciclopropilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfol¡n-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol; Se preparó de forma similar a la descrita para el Ejemplo 2.01 comenzando a partir de (S)-4-(2-cloro-6-(4-(ciclopropilsulfon¡l)tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)pirimidin-4-¡l)-3-metilmorfolina (300 mg, 0.75 moles) para proporcionar el compuesto del título (16 mg, 4%); 1H RMN: 0.77 - 0.82 (2H, m), 0.88 - 0.89 (2H, m), 1.27 (3H, d), 2.25 - 2.32 (2H, td), 2.95 (1H, dd), 3.27 - 3.32 (4H, m), 3.35 (1H, d), 3.53 (1H,td), 3.69 - 3.73 (1H, m), 3.81 (1H, d), 3.95 (2H, t), 4.01 (1H, dd), 4.29 (1H, d), 4.63 (1H, d), 6.95 (1H, s), 7.20 (1H, t), 7.32 (1H, d), 7.46 (1H, t), 7.55 (1H, d), 8.11 - 8.14 (1H, m), 11.24 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 483.37.
La (S)-4-(2-cloro-6-(4-(ciclopropilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina, utilizada como material de inicio, puede prepararse como se describe en la bibliografía (Morris, Jeffrey James; Pike, Kurt Gordon. Pirimidine derivatives that are useful in the treatment of diseases mediated by mTOR and/or PI3K enzyme and their preparation. Sol. Int. PCT (2009), WO2009007748).
Ejemplo 2.03 4-{4-[(3S)-3-metilmorfol¡n-4-il]-6-[1-(metilsulfonil)ciclopentil]pirimidin-2-il}-1 H-indol; Una mezcla de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (42.1 mg, 0.06 moles), 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-( 1 -metilsulfonilcicloperitil)-pirimidina (216 mg, 0.6 moles) y ácido 1H-indol-4-ilborónico (116 mg, 0.72 moles) en 18% de DMF en 7:3:2 DME-agua-EtOH (10 mi) se calentó hasta alcanzar 110°C durante 1 h en un reactor de microondas. Después de enfriar hasta alcanzar TA, la mezcla se purificó utilizando una columna SCX, eluyendo con NH3 7M en MeOH. La purificación adicional mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título (55 mg, 21%); 1 HRMN: 1.28 (3H, d), 1.60 - 1.65 (2H, m), 1.84 - 1.89 (2H, m), 2.48 - 2.55 (2H, m), 2.77 - 2.86 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.30 -3.35 (1H, m), 3.51 - 3.58 (1H, m), 3.68 - 3.71 (1H, m), 3.81 (1H, d), 4.00 - 4.04 (1H, m), 4.26 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.21 (1H, t), 7.35 (1H, t), 7.47 (1H, t), 7.55 (1H, d), 8.12 - 8.14 (1H, m), 11.26 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 441.75.
La 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(1-metilsulfonilciclopentil)pirimidina utilizada como material de inicio, se preparó como se describe a continuación: a) Se agregó trietilamina (17.4 mi, 0.13 mol) a una solución enfriada (-5°C) de DCM de 2,4-dicloro-6- (metilsulfonilmetil)pirimidina (30 g, 0.13 mol). Una solución de DCM de (3S)-3-metilmorfolina luego se agregó gota a gota, mientras la temperatura se mantenía por debajo de -5°C. El baño de enfriamiento luego se retiró y la mezcla se agitó durante 1h. La mezcla luego se calentó hasta alcanzar reflujo durante 2h. La mezcla luego se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)-pirimidina (19.3 g); 1H RMN:1.21 - 1.23 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.19 - 3.26 (m, 1H), 3.42 - 3.49 (m, 1H), 3.58 - 3.62 (1H, m), 3.73 (d, 1H), 3.92 - 3.96 (m, 2H), 4.27 - 4.31 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 6.92 (s, 1H); m/z: (ESI + ) MH\ 306.
De forma alternativa 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)-pirimidina pueden prepararse mediante el siguiente método: Se agregó metanosulfinato de sodio (11.75 g, 115.11 moles) en una porción a 2-cloro-4-(yodometil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidina (37 g, 104.64 moles), en MeCN (900 mi) y la solución resultante se agitó a 85°C durante 24h y luego se enfrió hasta alcanzar TA. La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse y se disolvió nuevamente en DCM (500ml), se lavó con agua (3x100ml) y salmuera (100ml), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante FCC utilizando un gradiente de 0-30% de EtOAc en DCM proporcionó 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidina (22 g) como un sólido. b) Se agregó TBAB (0.495 g, 1.54 moles) a una mezcla de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6- (metilsulfonilmetil)pirimidina (4.7 g, 15.37 moles), 1 ,4-dibromobutano (1.84 mi, 15.37 moles) y NaOH acuoso (30 mi, 368.9 moles) en DCM (150 mi). La mezcla resultante se calentó hasta alcanzar 40°C durante 6h. La mezcla luego se diluyó con DCM (200 mi) y se lavó con agua (100 mi). La solución orgánica se secó (MgS04) y se concentró al vacío. La purificación mediante FCC utilizando un gradiente de 5-50% de EtOAc en isohexano proporcionó 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(1 -metilsulfonilciclopentil)pirimidina (3.90 g); 1H RMN: 1.20 (3H, d), 1.50 - 1.60 (2H, m), 1.72 - 1.82 (2H, m), 2.30 - 2.41 (2H, m,), 2.50 - 2.60 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.45 (1H, dd), 3.60 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.0 - 4,10 (1H, m), 4.42 (1H, s), 6.89 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 360.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar al método descrito para el Ejemplo 2.03, utilizando el derivado de 2-cloro pirimidina apropiado y ácido 1H-indol-4-ilborónico.
HPLC Quiral: (Sistema HPI 100 4, columna 5 µ?? Quiralpak AS-H (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con iso-Hexano/EtOH/TEA 60/40/0.1) Rf, 11.817 >99%. a. La 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(4-metilsulfoniloxan-4-¡l)pirimidina utilizada como material de inicio, se preparó como se describe a continuación: Se agregó rerc-butóxido de sodio (1.38 g, 14.39 moles) en porciones durante un período de 10 minutos a una mezcla enfriada (0°C) de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirimidina (2.00 g, 6.54 moles) y bis(2-bromoetil) Et20 (2.055 mi, 16.35 moles) en DMF (75 mi). La solución resultante se dejó entibiar hasta alcanzar TA y se agitó durante 7 h. Se agregó más rerc-butóxido de sodio (629 mg, 6.54 moles) en porciones y la solución luego se agitó a TA durante 45 h más. La mezcla luego se concentró al vacío y se diluyó con EtOAc (200 mi). La solución se lavó con agua (2 x 200 mi) y luego salmuera saturada (100 mi). La solución luego se secó (MgS04) y se concentró al vacío. La purificación mediante FCC utilizando un gradiente de 40-100% de EtOAc en isohexano y cristalización utilizando EtOAc e isohexano proporcionó 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(4-metilsulfoniloxan-4-il)pirimidina (1.42 g); 1H RMN: (CDCI3) 1.34 (3H, d), 2.50 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.33 (3H, m), 3.56 (1H, ddd), 3.71 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 4.01 (4H, m), 4.31 (1H, bs), 6.62 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 376 y 378. b. La 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(1-metilsulfonilciclopropil)-pir¡midina utilizada como material de inicio se preparó como se describe a continuación: i) Se disolvió 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)-pirimidina (1.2 g, 3.9 moles) en DMF (20 mi). Se agregó ferc-butóxido de sodio (755 mg, 7.85 moles) a la mezcla, seguido por dibromoetano (738 mg, 3.9 moles). La mezcla se agitó durante 4h y luego se calentó hasta alcanzar 60°C durante toda la noche. Luego se agregó más ferc-butóxido de sodio (378 mg, 3.9 moles), seguido por dibromoetano (369 mg, 1.9 moles) y la mezcla se mantuvo a 60°C durante 24h más. Luego se agregó DCM (20 mi) y la solución se lavó con HCI acuoso 2M (20 mi). La solución orgánica se secó (MgS04) y se concentró al vacío. La purificación mediante FCC utilizando un gradiente de 0-50% de EtOAc en DCM proporcionó 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(1-metilsulfonilciclopropil)-pirimidina (400 mg, 31%); 1H RMN: 1.22 (d, 3H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.41 (s, 1H), 6.93 (s, 1H); m/z: (ESI + ) MH+ 332.
De forma alternativa, 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(1 -metilsulfonil-ciclopropil)pirimidina, puede prepararse como se describe a continuación: se agregó NaOH (solución al 50% p/p, 115 g, 2.878 mol) a 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(metilsulfonilmetil)pirirnidina (16 g, 52.33 moles), 1 ,2-dibromoetano (13.53 ml, 156.98 moles) y TBAB (1.687 g, 5.23 moles) en tolueno (128 ml). La suspensión resultante se agitó durante 4h. Luego se agregó agua y la mezcla se extrajo dos veces con tolueno. Los extractos de tolueno se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. La purificación mediante FCC utilizando un gradiente de 0-20% de EtOAc en DCM proporcionó 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(1 -metilsulfonil-ciclopropil)pirimidina (13 g) como un sólido.
Ejemplo 3.01 4-{4-[(3 ?)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(metilsulfonil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-indol; Se suspendieron bis(trifenilfosfina)paladio cloruro (1.692 g, 2,41 moles), (R)-4-(2-cloro-6-(1- (metilsulfonil)ciclopropil)pirimidin-4-¡l)-3-metilmorfolina (8.00 g, 24.11 moles), ácido 1 H-indol-4-ilborónico (4.27 g, 26.52 moles) y carbonato de sodio acuoso 2M (36.2 ml, 72.33 moles) en DME:agua 4:1 (170 ml) y se calentó hasta alcanzar 90°C durante toda la noche. La DME se retiró y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml). La mezcla se lavó con agua (2 x 100 ml), los orgánicos se separaron, se filtraron a través de una almohadilla de Celite y se concentraron al vacío sobre sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con un gradiente de elución de 0 a 10% de EtOAc en DCM. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente de 0-25% de EtOAc en DCM. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron en una C18 en fase inversa de sílice. El producto bruto se purificó mediante fase inversa utilizando una columna de HP C18 de 415g utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenían 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se recogió en MeOH seco y se secó sobre MgS04. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó, proporcionando una goma. La goma se disolvió en DCM (500 mi), se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (50 mi) y se dejó agitar a TA durante toda la noche. El precipitado resultante se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (5.10 g, 51%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1.29 (3H, d), 1.57 - 1.64 (2H, m), 1.68 - 1.78 (2H, m), 3.24 - 3.31 (1H, td), 3.29 (3H, s), 3.51 (1H, td), 3.67 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.93 - 4.06 (1H, dd), 4.21 (1H, d), 4.61 (1H, bs), 6.85 (1H, s), 7.21 (1H, t), 7.32 (1H, t), 7.46 (1H, t), 7.56 (1H, d), 8.06 (1H, dd), 11.25 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 413.12.
HPLC Quiral: (Sistema HPI 100 4, columna 5 pm Chiralpak AS-H (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con iso-Hexano/EtOH/TEA 60/40/0.1) Rf, 8.815 >99%.
La (R)-4-(2-cloro-6-(1-(metilsulfonil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina utilizada como material de inicio, se preparó como se describe a continuación: a) Se agregaron (R)-3-metilmorfolina (7.18 g, 71.01 moles) y trietilamina (12.87 mi, 92.31 moles) a metil 2,4-dicloropirimidina-6-carboxilato (14.70 g, 71.01 moles) en DCM (100 mi). La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 horas. Se agregó agua (100 mi), las capas se separaron y se extrajeron con DCM (5 mi). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se concentraron al vacío y el residuo se trituró con Et20 para proporcionar (R)-metil 2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidina-4-carboxilato (14.77 g, 77%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.33 - 1.37 (3H, d), 3.31 - 3.38 (1H, m), 3.52 - 3.59 (1H, m), 3.68 - 3.72 (1H, m), 3.79 - 3.83 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.02 - 4.05 (1H, m), 4.12 (1H, s amplio), 4.37 (1 H, s amplio), 7.16 (1 H, s); m/z (ESI + ) MH + , 272.43.
Las aguas se concentraron sobre sílice y se purificaron mediante cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente de 20 a 40% de EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar (R)- metil 2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidina-4-carboxilato (1.659 g, 9%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.33 - 1.37 (3H, d), 3.31 - 3.38 (1H, m), 3.52 - 3.59 (1H, m), 3.68 - 3.72 (1H, m), 3.79 - 3.83 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.02 - 4.05 (1H, m), 4.12 (1H, s amplio), 4.37 (1H, s amplio), 7.16 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 272.43. b) Se agregó gota a gota borohidruro de litio, 2M en THF (18 mi, 36.00 moles) a (R)-metil 2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidina-4-carboxilato (16.28 g, 5992 moles) en THF (200 mi) a 0°C durante un período de 20 minutos bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó entibiar hasta alcanzar TA y se agitó durante otras 18 horas. Se agregó agua (200 mi) y el THF se evaporó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04 y luego se evaporaron para proporcionar (R)-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)MeOH (14.54 g, 100%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación; H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.32 (3H, d), 2.65 (1H, s amplio), 3.25 - 3.32 (1H, m), 3.51 - 3.57 (1H, m), 3.67 - 3.70 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.98 - 4.09 (2H, m), 4.32 (1H, s amplio), 4.59 (2H, s), 6.44 (1 H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 244.40. c) Se agregó gota a gota cloruro de metanosulfonilo (4.62 mi, 59.67 moles) a (R)-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-M)MeOH (14.54 g, 59.67 moles) y trietilamina (8.32 mi, 59.67 moles) en DCM (250 mi) a 25°C durante un período de 5 minutos. La solución resultante se agitó a 25°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se aplacó con agua (100 mi) y se extrajo con DCM (2 x 100 mi). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron para proporcionar (R)-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)metil metanosulfonato (20.14 g, 105%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional; H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.33 (3H, d), 3.13 (3H, s), 3.27 -3.34 (1H, m), 3.51 - 3.57 (1H, m), 3.66 - 3.70 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.99 - 4.03 (2H, m), 4.34 (1H, s amplio), 5.09 (2H, d), 6.52 (1H, s); miz: (ESI + ) MH + , 322.39. d) Se agregó yoduro de litio (17.57 g, 131.27 moles) a (R)-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)metil metanosulfonato (19.2 g, 59.67 moles) en dioxano (300 mi) y se calentó hasta alcanzar 100°C durante 2 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se aplacó con agua (200 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mi). Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con solución de bisulfito de sodio 2M (400 mi), agua (400 mi), salmuera (400 mi) se secaron sobre MgS04 y luego se evaporaron. El residuo se trituró con Et20 para proporcionar (R)-4-(2-cloro-6-(yodometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (13.89 g, 66%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.32 (3H, d), 3.24 - 3.32 (1H, m), 3.51 - 3.58 (1H, m), 3.67 - 3.71 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.98 - 4.02 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.29 (1H, s), 6.41 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH+ 354.31.
Las aguas madre se concentraron y se trituraron con Et20 para proporcionar una cosecha adicional de (R)-4-(2-cloro-6-(yodometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (2.46 g, 12%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.32 (3H, d), 3.24 - 3.32 (1H, m), 3.51 - 3.58 (1H, m), 3.67 - 3.71 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.98 - 4.02 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.29 (1H, s), 6.41 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 354.31. e) Se agregó metanosulfinato de sodio (4.64 g, 45.48 moles) en una porción a (R)-4-(2-cloro-6-(yodometil)pirim¡din-4-il)-3-metilmorfolina (13.4 g, 37.90 moles) en DMF (100 mi). La mezcla resultante se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua (2 x 100 mi), tiosulfato de sodio ac (50 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con MeOH para proporcionar un sólido que se secó al vacío para proporcionar ( )-4-(2-cloro-6-(metilsulfonílmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (7.3 g, 63%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.21 (3H, d), 3.12 (3H, s), 3.24 (1H, t), 3.42 - 3.49 (1H, td), 3.58 - 3.62 (1H, m), 3.74 (1H, d), 3.93 - 4.40 (3H, m), 4.47 (2H, s), 6.94 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH+ 306.05.
Las aguas madre se purificaron mediante cromatografía en sílice con un gradiente de elución de 40 a 90% de EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar una cosecha adicional de (R)-4-(2-cloro-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (2.0 g, 17%); m/z: (ESI + ) MH* 306.12. f) Una solución acuosa al 50% de NaOH (42 mi) se agregó a (R)-4-(2-cloro-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (12.11 g, 39.60 moles), 1 ,2-dibromoetano (3.41 mi, 39.60 moles) y bromuro de tetrabutilamonio (1.277 g, 3.96 moles) en tolueno (120 mi). La suspensión resultante se agitó a 60°C durante 3 horas y luego se agregó una porción adicional de 1,2-dibromoetano (1 mi) y la mezcla se agitó durante 1 hora más. Se agregó EtOAc (200 mi) y la mezcla se lavó con agua (100 mi) y salmuera (100 mi). La mezcla de reacción se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con eOH para proporcionar un sólido que se recogió mediante filtración y se secó al vacío para proporcionar (R)-4-(2-cloro-6-( 1 -(metilsulfonil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (9.65 g, 73%); 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) 1.21 (3H, d), 1.48 - 1.54 (2H, m), 1.61 - 1.67 (2H, m), 3.16 - 3.25 (1H, td), 3.19 (3H, s), 3.44 (1H, td), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 3.98 - 4.10 (1H, m), 4.41 (1H, s), 6.93 (1H, s); m/z: (ESI + ) ??-G, 332.44.
Las aguas madre de MeOH se redujeron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con un gradiente de elución de 10 a 50% de EtOAc en DCM. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar (fí)-4-(2-cloro-6-(1 - (metilsulfonil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (2.16 g, 16%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.21 (3H, d), 1.49 - 1.54 (2H, m), 1.59 - 1.68 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.16 - 3.25 (1H, td), 3.44 (1H, td), 3.58 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.04 (1H, bs), 4.41 (1H, bs), 6.93 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 332.44.
Ejemplo 3.02 6-metil-4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(metilsulfonil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H-indol; Se agregaron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (6.54 mg, 7.14 µ????) y triciclohexilfosfina (10.68 mg, 0.04 moles) a 4-bromo-6-metil-1 H-indol (100 mg, 0.48 moles), acetato de potasio (70.1 mg, 0.71 moles) y bis(pinacolato)diboro (133 mg, 0.52 moles) en dioxano (5 mi) bajo nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 90°C durante 3 horas. Se agregaron (ft)-4-(2-cloro-6-(1 -(metilsulfonil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (158 mg, 0.48 moles), tetrakis(trifenilfosfina)palad¡o(0) (27.5 mg, 0.02 moles) y carbonato de sodio (solución acuosa 2M) (0.952 mi, 1.90 moles) y la suspensión resultante se agitó a 90°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico, utilizando una columna SCX. El producto se eluyó de la columna utilizando 20% de NH3 7 /MeOH en DCM; las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenían 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron hasta secarse para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 25%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.28 (3H, d), 1.59 - 1.64 (2H, m), 1.70 - 1.74 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.22 - 3.27 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.52 (1H, td), 3.67 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 4.02 (1H, dd), 4.18 - 4.26 (1H, m), 4.56 - 4.65 (1H, m), 6.84 (1H, s), 7.21 - 7.24 (1H, m), 7.33 - 7.37 (2H, m), 7.87 (1H, s), 11.08 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH+ 427.19.
Ejemplo 3.03 2-metil-4-{4-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(metilsulfonil)ciclopropil]pirimidin-2-¡l}-1H-indol; Se agregó dicloruro de 1.1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (17.68 mg, 0.02 moles) a una solución desgasificada de 2-metil-1 H-indol-4-il trifluorometanosulfonato (120 mg, 0.43 moles), bis(pinacolato)diboro (115 mg, 0.45 moles), 1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (12.04 mg, 0.02 moles) y acetato de potasio (127 mg, 1.29 moles) en dioxano (5 mi) bajo nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a 90°C durante 5 horas. Se agregaron (R)-4-(2-cloro-6-(1-(metilsulfonil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (143 mg, 0.43 moles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (24.83 mg, 0.02 moles) y carbonato de sodio (solución acuosa 2M) (1.000 mi, 2 moles) y el calentamiento continuó durante 24 horas. La mezcla de reacción luego se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico, utilizando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna utilizando 20% de NH3 7M/MeOH en DCM y las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenían 1% de NH3) y eCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 22%); H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.29 (3H, d), 1.63 - 1.59 (2H, m), 1.74 - 1.70 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.27 - 3.23 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.52 (1H, td), 3.66 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 4.02 (1H, dd), 4.24 - 4.16 (1H, m), 4.65 - 4.58 (1H, m), 6.82 (1H, s), 7.02 - 7.00 (1H, m), 7.10 (1H, t), 7.40 (1H, d), 8.00 (1H, dd), 11.07 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH+ 427.19.
Ejemplo 3.04 4-{4-[(3/?)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1- (metilsulfonil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-indol-6-carbonitrilo; Se agregó complejo de 1.1'-bis(difen¡lfosf¡no)ferrocenodicloro paladio(ll) diclorometano (45.1 mg, 0.06 moles) a 4-bromo-1 H-¡ndol-6-carbonitrilo (100 mg, 0.45 moles), acetato de potasio (81 mg, 0.82 moles) y bis(pinacolato)diboro (125 mg, 0.49 moles) en dioxano (5 mi) bajo nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 90°C durante 3 horas. Se agregaron (R)-4-(2-cloro-6-(1 - (metilsulfon¡l)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (136 mg, 0.41 moles), tetrak¡s(trifenilfosfina)palad¡o(0) (47.5 mg, 0.04 moles) y carbonato de sodio (solución acuosa 2M) (0.823 mi, 1.65 moles) y la suspensión resultante se agitó a 90°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico, utilizando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna utilizando 20% de NH3 7M/MeOH en DCM; las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente de 5 a 50% de EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 67%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) 1.29 (3H, d), 1.61 - 1.65 (2H, m), 1.71 - 1.76 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.27 - 3.29 (1H, m), 3.53 (1H, td), 3.67 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 4.02 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.57 - 4.65 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.44 - 7.47 (1H, m), 7.79 (1H, t), 8.03 - 8.05 (1H, m), 8.27 (1H, d), 11.86 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH+ 438.17.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar al método descrito para el Ejemplo 3.04, utilizando (R)-4-(2-cloro-6-(1 -(metilsulfonil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina y el 4-bromoindol sustituido apropiado.
Ejemplo 3.08 4-{4-I(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol; Se agregó d¡clorob¡s(trifenilfosfina)paladio(ll) (5.00 mg, 7.13 prnol) en una porción a (R)-4-(2-cloro-6-(4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (268mg, 0.71 moles), solución de carbonato de sodio acuoso 2M (0.428 mi, 0.86 moles) y ácido 1H-indol-4-ilborónico (126 mg, 0.78 moles) en DME:agua 4:1 (10 mi) a 22°C y se sellaron dentro de un tubo de microondas. La mezcla se calentó hasta alcanzar 110°C durante 1 hora en un reactor de microondas y luego se enfrió hasta alcanzar TA. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico, utilizando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna utilizando NH3 7M/MeOH y las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se disolvió en D F (2 mi) y luego se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenían 1% amoníaco) y 3:1 MeOH:MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se purificaron mediante cromatografía de intercambio iónico, utilizando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna utilizando NH3 7M/MeOH. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (111 mg, 34%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.40 - 1.41 (3H, sm), 2.55 - 2.63 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.80 - 2.82 (2H, m), 3.38 - 3.53 (3H, m), 3.62 - 3.69 (1H, m), 3.78 - 3.89 (2H, m), 4.05 - 4.11 (3H, m), 4.23 (1H, d), 4.53 - 4.55 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.28 -7.40 (3H, m), 7.53 - 7.56 (1H, m), 8.20 - 8.22 (1H, m), 8.56 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 457.14.
La ( )-4-(2-cloro-6-(4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina utilizada como material de inicio, se preparó como se describe a continuación: Una solución acuosa al 50% de NaOH (6.67 mi) se agregó a (R)-4-(2-cloro-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (380 mg, 1.24 moles), bromuro de tetrabutilamonio (40.1 mg, 0.12 moles) y 1 -bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (721 mg, 3.11 moles) en DCM (20 mi) a 22°C. La mezcla resultante se agitó a 20°C durante 6 horas y luego se agregó DCM (50 mi). La solución se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico, utilizando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna utilizando NH3 7M/MeOH. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar (R)-4-(2-cloro-6-(4- (metilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (268 mg, 57%); m/z: (ESI + ) MH + , 376.10.
Ejemplo 3.09 6-metil-4-{4-[(3 ?)-3-metilmorfolin-4-¡l]-6-[4- (metilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1 W-indol; Se agregaron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (7.32 mg, 8.00 pmol) y triciciohexilfosfina (11.96 mg, 0.04 moles) a 4-bromo-6-metil-1 H-indol (112mg, 0.53 moles), acetato de potasio (78 mg, 0.80 moles) y bis(pinacolato)diboro (149 mg, 0.59 moles) en dioxano (8 mi) bajo nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 90°C durante 6 horas. Se agregaron (R)-4-(2-cloro-6-(4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (200 mg, 0.53 moles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (30.8 mg, 0.03 moles) y carbonato de sodio (solución acuosa 2M) (1.066 mi, 2.13 moles) y la suspensión resultante se agitó a 90°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro PTFE de whatman de 0.45um y un cartucho SPE PL-Thiol MP. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenían 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (65 mg, 26%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.27 (3H, d), 2.22 - 2.29 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.90 (2H, s), 3.26 - 3.28 (3H, m), 3.30 (1H, s), 3.52 - 3.59 (1H, m), 3.69 - 3.72 (1H, m), 3.81 (1H, d), 3.93 - 3.99 (2H, m), 4.01 - 4.05 (1H, m), 4.31 (1H, d), 4.62 -4.64 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.18 (1H, t), 7.34 (1H, s), 7.37 (1H, t), 7.91 - 7.91 (1H, m), 11.12 (1H, s); m/z: (ESI + ) H\ 471.20.
Ejemplo 3.10 2-metil-4-{4-[(3/?)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4- (metiisulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1 Y-indol; Se agregó dicloruro de 1.1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (11.78 mg, 0.01 moles) a una solución desgasificada de 2-metil-1 H-indol-4-il trifluorometanosulfonato (80 mg, 0.29 moles), b¡s(pinacolato)diboro (76 mg, 0.30 moles), 1.1'-bis(difen¡lfosfino)ferroceno (8.03 mg, 0.01 moles) y acetato de potasio (84 mg, 0.86 moles) en dioxano (5 mi) bajo nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a 90°C durante 5 horas. Se agregaron (R)-4-(2-cloro-6-(4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (108 mg, 0.29 moles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (16.55 mg, 0.01 moles) y carbonato de sodio (solución acuosa 2M) (1000 mi, 2 moles) y el calentamiento continuó durante 24 horas. La mezcla se filtró y luego se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenían 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 30%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.40 (3H, d), 2.52 (3H, s), 2.54 - 2.62 (2H, m), 2.71 (3H, s), 2.79 (2H, d), 3.38 - 3.52 (3H, m), 3.63 - 3.69 (1H, m), 3.78 - 3.88 (2H, m), 4.05 - 4.11 (3H, m), 4.20 - 4.26 (1H, m), 4.53 - 4.55 (1H, m), 6.68 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.19 (1H, t), 7.42 (1H, d), 8.04 (1H, s), 8.14 - 8.16 (1H, m); m/z: (ESI + ) MH + , 471.
Ejemplo 3.11 6-metoxi-4-{4-[(3/?)-3-met¡lmorfolin-4-il]-6-[4-(metilsulfon¡l)tetrahidro-2W-piran-4-il]pir¡midin-2-¡l}-1 H-indol; Se agregó complejo de 1.1'- Bis(difenilfosfino)ferrocenod¡cloro paladio(ll) diclorometano (40.6 mg, 0.06 moles) a una solución desgasificada de 4-bromo-6-metoxi- H-indol (84 mg, 0.37 moles), acetato de potasio (54.5 mg, 0.56 moles) y bis(pinacolato)diboro (103 mg, 0.41 moles) en dioxano (5 mi) bajo nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 90°C durante 3 horas. Se agregaron (R)-4-(2-cloro-6-(4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (139 mg, 0.37 moles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (21.38 mg, 0.02 moles) y carbonato de sodio (solución acuosa 2M) (0.740 mi, 1.48 moles) y la suspensión resultante se agitó a 90°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro PTFE de whatman de 0.45um y un cartucho SPE PL-Thiol MP. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenían 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (26 mg, 14%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1-40 (3H, d), 2.54 - 2.62 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.79 (2H, d), 3.37 - 3.52 (3H, m), 3.62 - 3.68 (1H, m), 3.78 - 3.88 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.04 - 4.11 (3H, m), 4.22 (1H, d), 4.51 - 4.55 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.05 - 7.06 (1H, m), 7.23 - 7.24 (1H, m), 7.28 - 7.30 (1H, m), 7.89 (1H, d), 8.23 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH\ 487.20.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar al método descrito para el Ejemplo 3.11, utilizando (R)-4-(2-cloro-6-(4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina y el 4-bromoindol sustituido apropiado. m/z Ej- R1 Nombre 1H RMN (ESI + ) No.
H* 1.41 (3H, d), 2.54 - 2.60 (2H, m), 2.71 (3H, s), 2.77 6-cloro-4-{4- (2H, d), 3.36 - [(3R)-3- 3.50 (3H, m), 3.61 metilmorfolin- (1H, t), 3.75 - 3.89 4-il]-6-[4- (2H, m), 3.99 - 3.12 (metilsulfonil)t 4.10 (3H, m), 4.22 491.15 etrahidro-2H- (1H, d), 4.49- 4.53 piran-4- (1H, m), 6.71 (1H, il]pirimidin-2- s), 7.26 (1H, s), il}-1 H-indol 7.34 - 7.36 (2H, m), 7.50 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.31 (1H, s) Ejemplo 3.15 4-{4-[(3ft)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol Se suspendieron ácido 1 H-indol-4-ilborónico (55.9 mg, 0.35 moles), (R)-íerc-butil 4-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(metilsulfonil)piperidina-1 -carboxilato (150 mg, 0.32 moles), carbonato de sodio acuoso 2M (125 pl, 0.25 moles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (2.217 mg, 3.16 µ?t???) en DME:agua 4:1 (3 mi) y se sellaron dentro de un tubo de microondas. La mezcla se calentó hasta alcanzar 110°C durante 1 hora en un reactor de microondas y luego se enfrió hasta alcanzar TA. La mezcla se aplicó a una columna SCX2 y eluyó primero con MeOH (2 x 25 mi) seguido por 10% de amoníaco 7N en MeOH/90% de MeOH (2 x 25 mi). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se disolvió en MeOH (5 mi) y se agregó HCI 4N en dioxano (1.5 mi). La mezcla se agitó a TA durante toda la noche. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en una mezcla de MeOH (3 mi) y DMF (0.8 ml) y el pH se ajustó hasta alcanzar ~pH 8 con NH3 7N en MeOH. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenían 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (34 mg, 23%); H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.27 (3H, d), 2.04 - 2.12 (2H, m), 2.41 (1H, t), 2.82 (3H, s), 2.82 - 2.89 (2H, m). 2.94 - 3.04 (2H, m), 3.28 (1H, td), 3.55 (1H, td), 3.71 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 4.03 (1H, dd), 4.28 - 4.31 (1H, m), 4.57 - 4,67 (1H, m), 6.87 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.20 (1H, t), 7.28 - 7.31 (1H, m), 7.47 (1H, t), 7.55 (1H, d), 8.11 (1H, d), 11.29 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH\ 456.61.
Ejemplo 3.16 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(metilsulfonil)ciclobutil]pirimidin-2-il}-1H-indol; Se agregó diclorobis(trifenilfosf¡na)paladio(ll) (0.812 mg, 1.16 µp???) en una porción a (f?)-4-(2-cloro-6-(1 -(metilsulfonil)ciclobutil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (40 mg, 0.12 moles), solución de carbonato de sodio acuoso 2M (0.069 mi, 0.14 moles) y ácido 1 H-indol-4-ilborónico (20.48 mg, 0.13 moles) en DME:agua 4:1 (10 mi) a 22°C y se sellaron dentro de un tubo de microondas. La reacción se calentó hasta alcanzar 110°C durante 1 hora en un reactor de microondas y luego se enfrió hasta alcanzar TA. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenían 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 51%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.39 (3H, d), 2.02 - 2.05 (1H, m), 2.30 - 2.33 (1H, m), 2.76 (3H, s), 2.91 - 2.97 (2H, m), 3.12 - 3.19 (2H, m), 3.36 - 3.43 (1H, m), 3.60 - 3.67 (1H, m), 3.76 - 3.85 (2H, m), 4.05 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.56 (1H, d), 6.60 (1H, s), 7.29 (1H, t), 7.33 (1H, t), 7.49 - 7.51 (1H, m), 7.50 - 7.54 (1H, m), 8.25 - 8.27 (1H, m), 8.29 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH+, 427.19.
La (f?)-4-(2-cloro-6-(1 -(metilsulfonil)ciclobutil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina utilizada como material de inicio, se preparó como se describe a continuación: Se agregó gota a gota 1 ,3-dibromopropano (0.267 mi, 2.62 moles) durante 10 minutos a (ft)-4-(2-cloro-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (0.4 g, 1.31 moles), bromuro de tetrabutilamonio (0.042 g, 0.13 moles) y 50% de NaOH acuoso (0.314 mi, 3.92 moles) en tolueno (43 mi). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 horas. El tolueno se retiró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en DCM y la solución se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y luego se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenían 0.1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se evaporaron para proporcionar (R)-4-(2-cloro-6-(1 -(metilsulfonil)ciclobutil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (0.066 g, 15%); m/z: (ESI + ) MH\ 346.08.
Ejemplo 3.17 4-{4-[1-(ciclopropilsulfonil)ciclopropil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol; Se agregó diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (4.96 mg, 7.07 pmol) en una porción a (R)-4-(2-cloro-6-(1 -(c¡clopropilsulfonil)ciclopropil)pirimidin-4-¡l)-3-metilmorfolina (253 mg, 0.71 moles), solución de carbonato de sodio acuoso 2M (0.424 mi, 0.85 moles) y ácido 1 -/-indol-4-ilborónico (137 mg, 0.85 moles) en DME.agua 4:1 (5 mi) a TA. La mezcla se calentó hasta alcanzar 90°C durante 1 hora y luego se dejó enfriar hasta alcanzar TA. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mi) y luego se lavó secuencialmente con agua (50 mi) y salmuera saturada (50 mi). La capa orgánica se separó y luego se evaporó sobre sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con un gradiente de elución de 0 a 100% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenían 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (118 mg, 38%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 0.93 - 1.03 (4H, m), 1.28 (3H, d), 1.61 - 1.66 (2H, m), 1.68 - 1.72 (2H, m), 2.98 - 3.04 (1H, m), 3.23 - 3.32 (1H, m) parcialmente oscurecido por señal de agua, 3.49 - 3.56 (1H, m), 3.66 - 3.69 (1H, m), 3.80 (1H, d). 3.99 - 4.03 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.58 (1H, d), 6.92 (1H, s), 7.19 (1H, t), 7.37 (1H, t), 7.45 (1H, t), 7.54 (1H, d), 8.07 - 8.10 (1H, m), 11.22 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 439.57.
La (f?)-4-(2-cloro-6-(1-(ciclopropilsulfonil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina utilizada como material de inicio, se preparó como se describe a continuación: a) Se agregó ciclopropanosulfinato de sodio (1.389 g, 10.84 moles) en una porción a (R)-4-(2-cloro-6-(yodometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (3 g, 8.48 moles) en MeCN (85 mi) a TA. La mezcla resultante se agitó bajo nitrógeno a 80°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en DCM (125 mi). La solución se lavó secuencialmente con agua (125 mi), solución de bisulfito de sodio 2M (125 mi) y salmuera saturada (125 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y luego se evaporó. El residuo se trituró con dietil Et20 y la mezcla se filtró. El sólido se lavó con Et20 (5 mi) y luego se secó con aire para proporcionar ( ?)-4-(2-cloro-6-(ciclopropilsulfonilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (2.350 g, 83%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 0.95 - 0.99 (2H, m), 1.02 -1.08 (2H, m), 1.23 (3H, d), 2.78 - 2.84 (1H, m), 3.19 - 3.26 (1H, m), 3.43 - 3.49 (1H, m), 3.59 - 3.63 (1H, m), 3.74 (1H, d), 3.93 -3.97 (2H, m), 4.31 (1H, s amplio), 4.49 (2H, s), 6.93 (1H, s); m/z: (ESI + ) Mhf, 332.42. b) Una solución acuosa al 50% de NaOH (2 mi) se agregó a (f?)-4-(2-cloro-6-(ciclopropilsulfonilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (650 mg, 1.96 moles), 1 ,2-dibromoetano (0.169 mi, 1.96 moles) y bromuro de tetrabutilamonio (63.1 mg, 0.20 moles) en tolueno (6 mi). La suspensión resultante se agitó a 60°C durante 1 hora. Se agregó EtOAc (100 mi) y la mezcla se lavó con agua (100 mi) y salmuera (100 mi). La mezcla se secó sobre MgS04 y se evaporó sobre sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con un gradiente de elución de 30 a 60% de EtOAc en DCM. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron para proporcionar (f?)-4-(2-cloro-6-(1- (ciclopropilsulfonil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (545 mg, 78%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0.89 - 0.92 (2H, m), 1.00 -1.05 (2H, m), 1.21 (3H, d), 1.50 - 1.53 (2H, m), 1.61 - 1.64 (2H, m), 2.90 - 2.96 (1H, m), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.40 - 3.47 (1H, m), 3.56 - 3.60 (1H, m), 3.72 (1H, d), 3.92 - 3.95 (1H, m), 4.03 (1H, s amplio), 4.39 (1H, s amplio), 6.99 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH\ 358.43.
Ejemplo 3.18 4-{4-[4-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il]-6-[(3?)-3-met¡lmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol; Se agregó diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (3.64 mg, 5.19 µ?t???) en una porción a (R)-terc-bul\\ 4-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(ciclopropilsulfonil)piperidina-1 -carboxilato (260 mg, 0.52 moles), solución de carbonato de sodio acuoso 2M (0.311 mi, 0.62 moles) y ácido 1 -/-indol-4-ilborónico (100 mg, 0.62 moles) en DME:agua 4:1 (5 mi) a TA. La mezcla se calentó hasta alcanzar 90°C durante 1 hora y luego se cargó en una columna SCX. La columna se eluyó primero con MeOH y luego con NH3 7N/MeOH. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron. El residuo se disolvió en DCM (50 mi), se lavó con agua (50 mi) y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con 10% de TFA en DCM (5 mi) y se agitó a TA durante 1 hora. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico, utilizando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna utilizando NH3 7M/MeOH y luego se evaporó sobre sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con un gradiente de elución de 0 a 5% de NH3 7M/MeOH en DCM. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (157 mg, 63%); hLRMN. (500 MHz, DMSO-de) 0.74 - 0.77 (2H, m), 0.85 (2H, d), 1.27 (3H, d), 2.09 - 2.14 (2H, m), 2.42 - 2.52 (2H, m), 2.95 -2.99 (4H, m), 3.24 - 3.27 (1H, m), 3.54 - 3.58 (1H, m), 3.69 - 3.72 (1H, m), 3.81 (1H, d), 4.01 - 4.04 (1H, m), 4.27 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.20 (1H, t), 7.34 (1H, s), 7.46 (1H, t), 7.54 (1H, d), 8.13 (1H, d), 11.24 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 482.58.
El (ft)-ferc-butil 4-(2-cloro-6-(3-metílmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(ciclopropilsulfonil)piperidina-1 -carboxilato, utilizado como material de inicio, se preparó como se describe a continuación: a) Una solución de (F?)-4-(2-cloro-6- (ciclopropilsulfonilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (865 mg, 2.61 moles) en NMP (10 mi) se trató con hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (344 mg, 8.60 moles). La mezcla se agitó a TA durante 10 minutos antes de tratarse con bromuro de tetrabutilamonio (1261 mg, 3.91 moles) y /V-bencil-2-cloro-A-(2-cloroetil)etanamina clorhidrato (770 mg, 2.87 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a TA y luego se calentó hasta alcanzar 50°C durante 1 hora y luego a 80°C durante 1 hora; la mezcla luego se dejó reposar a TA durante toda la noche. La mezcla se aplacó mediante la adición de solución de cloruro de amonio saturado y luego se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi). La solución orgánica se lavó tres veces con agua (100 mi), salmuera saturada (100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró sobre sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente de 10 a 70% de EtOAc en DCM. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron para proporcionar (R)-4-(6-(1-bencil-4-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il)-2-cloropirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (976 mg, 76 %); H RMN (400 MHz, DMSO-oí6) 0.70 - 0.77 (2H, m), 0.90 -0.96 (2H, m), 1.18 - 1.21 (3H, m), 1.78 - 1.88 (2H, m), 2.09 - 2.16 (2H, m), 2.55 (1H, m, parcialmente oscurecido por pico de DIVISO), 2.78 - 2.84 (4H, m), 3.17 - 3.23 (1H, m), 3.36 (2H, s), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.60 - 3.63 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.92 - 3.96 (1H, m), 4.07 - 4.13 (1H, m), 4.43 (1H, s amplio), 6.96 (1H, s), 7.23 - 7.34 (5H, m); m/z: (ESI + ) MH + , 491.51. b) Se agregó 1-cloroetil cloroformiato (0.426 ml, 3.95 moles) a una solución de (R)-4-(6-(1 -bencil-4- (ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il)-2-cloropirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (970 mg, 1.98 moles) en DCM (10 ml). La solución se calentó a reflujo durante 3 horas y luego se dejó enfriar hasta alcanzar TA. La mezcla se diluyó con MeOH (12 ml) y se dejó reposar durante toda la noche. La mezcla se trató con di-ferc-butil dicarbonato (948 mg, 4.35 moles) y A/-etildiisopropilamina (0.684 ml, 3.95 moles) y la solución se agitó a TA durante 3 horas. La solución se dividió entre DCM y agua, la fase orgánica se separó y luego se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida sobre sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente de 10 a 30% de EtOAc en DCM. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron para proporcionar ( ?)-íerc-butil 4-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(ciclopropilsulfonil)piperidina-1 -carboxilato (629 mg, 64%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 0.72 - 0.79 (2H, m), 0.91 -0.96 (2H, m), 1.21 (3H, d), 1.40 (9H, s), 1.92 - 2.00 (2H, m), 2.53 - 2.61 (1H, m), 2.84 (2H, m), 3.17 - 3.23 (1H, m), 3.42 - 3.49 (1H, m), 3.59 - 3.63 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.93 - 3.97 (3H, m), 4.11 (1H, d amplio), 4,48 (1H, s amplio), 6.97 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 501.50.
Ejemplo 3.19 4-{4-[4-(ciclopropilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-6-[(3/?)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol; Se agregó diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (4.03 mg, 5.75 pmol) en una porción a (R)-4-(2-cloro-6-(4-(ciclopropilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (0.231 g, 0.57 moles), solución de carbonato de sodio acuoso 2M (0.345 mi, 0.69 moles) y ácido 1 H-indol-4-ilborónico (0.111 g, 0.69 moles) en DME:agua 4:1 (5 mi) a TA. La mezcla se calentó hasta alcanzar 90°C durante 30 minutos y luego se dejó enfriar hasta alcanzar TA. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mi) y se lavó secuencialmente con agua (50 mi) y una solución de salmuera saturada (50 mi). La capa orgánica se evaporó sobre sílice y el residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 100% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenían 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (0.108 g, 39%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 0.77 - 0.83 (2H, m), 0.84 -0.88 (2H, m), 1.27 (3H, d), 2.25 - 2.33 (2H, m), 2.94 - 2.99 (2H, m), 3.24 - 3.27 (2H, m) parcialmente oscurecido por agua, 3,52 -3,59 (1H, m), 3.69 - 3.72 (1H, m), 3.81 (1H, d), 3.94 (2H, t), 4.00 - 4.04 (1H, m), 4.28 (1H, d), 4.63 (1H, d), 6.94 (1H, s), 7.20 (1H, t), 7.31 (1H, t), 7.45 (1H, t), 7.54 (1H, d), 8.11 - 8.13 (1H, m), 11.23 (1H, s)¡ m/z: (ESI + ) MhT, 483,57.
La (f?)-4-(2-cloro-6-(4-(ciclopropilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina utilizada como material de inicio, se preparó como se describe a continuación: Una solución acuosa al 50% de NaOH (2 mi) se agregó a (/?)-4-(2-cloro-6-(ciclopropilsulfonilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina, bromuro de tetrabutilamonio (63.1 mg, 0.20 moles) y 1 -bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (0.244 mi, 1.96 moles) en tolueno (6 mi) a TA. La mezcla resultante se agitó bajo nitrógeno a 60°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mi) y se lavó secuencialmente con agua (75 mi) y salmuera saturada (75 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se trituró con MeOH y el sólido que se formó se recogió mediante filtración, se lavó con MeOH (10 mi) y luego se secó con aire para proporcionar (/?)-4-(2-cloro-6-(4-(ciclopropilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (296 mg, 37.6 %) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 0.71 - 0.80 (2H, m), 0.93 - 0.98 (2H, m), 1.20 (3H, d), 2.12 - 2.20 (2H, m), 2.50 - 2.58 (1H, m) parcialmente oscurecido por pico de DMSO, 2.71 - 2.76 (3H, m), 3.15 - 3.23 (2H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.59 - 3.63 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.86 - 3.91 (2H, m), 3.92 - 3.96 (1H, m), 4.12 (1H, s amplio), 4.46 (1H, s amplio), 7.00 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 402.45.
Las aguas madre se evaporaron sobre sílice y el residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente de 20 a 60% de EtOAc en DCM. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron para proporcionar una segunda muestra de (R)-4-(2-cloro-6-(4-(ciclopropilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (275 mg, 35%); H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0.71 - 0.79 (2H, m), 0.90 -0.99 (2H, m), 1.20 (3H, d), 2.12 - 2.20 (2H, m), 2.50 - 2.57 (1H, m, parcialmente oscurecido por DMSO), 2.69 - 2.76 (2H, m), 3.15 - 3.23 (3H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.59 - 3.63 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.86 - 3.91 (2H, m), 3.92 - 3.96 (1H, m), 4.11 (1H, q), 4.46 (1H, s), 7.00 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 402.42.
Ejemplo 3.20 4-{4-[1-(etilsulfonil)ciclopropil]-6-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol; Se agregó diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (5.07 mg, 7.23 pmol) en una porción a (f?)-4-(2-cloro-6-(1 -(etilsulfonil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (250 mg, 0.72 moles), solución de carbonato de sodio acuoso 2M (0.434 mi, 0.87 moles) y ácido 1 -/-indol-4-ilborónico (128 mg, 0.80 moles) en DME:agua 4:1 (10 mi) a 22°C y se sellaron dentro de un tubo de microondas. La mezcla se calentó hasta alcanzar 110°C durante 1.5 horas en un reactor de microondas y luego se dejó enfriar hasta alcanzar TA. Se agregó diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (5.07 mg, 7.23 pmol) y la mezcla se calentó hasta alcanzar 110°C en un reactor de microondas durante otros 30 minutos. La mezcla se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico, utilizando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna utilizando NH3 7M/MeOH. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron sobre sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eiuyendo con un gradiente de 0 a 50% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (170 mg, 55%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-tf6) 1.27 - 1.32 (6H, m), 1.60 -1.64 (2H, m), 1.67 - 1.71 (2H, m), 3.23 - 3.33 (1H, m, parcialmente oscurecido por agua), 3.44 (2H, q), 3.49 - 3.56 (1H, m), 3.65 - 3.69 (1H, m), 3.81 (1H, d), 3.99 - 4.03 (1H, m), 4.21 (1H, d), 4.60 (1H, d), 6.85 (1H, s), 7.21 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.46 (1H, t), 7.55 (1H, d), 8.04 - 8.06 (1H, m), 11.25 (1H, s); m/z: (ESI + ) H + , 427.52.
La (R)-4-(2-cloro-6-(1-(etilsulfonil)ciclopropil)pirim¡d¡n-4-il)-3-metilmorfolina utilizada como material de inicio, se preparó como se describe a continuación: a) Se agregó etanosulfinato de sodio (0.854 g, 7.35 moles) en una porción a (/?)-4-(2-cloro-6-(yodometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (2 g, 5.66 moles) en MeCN (56.6 mi) a TA. La mezcla resultante se agitó bajo nitrógeno a 80°C durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en DCM (250 mi) y se lavó secuencialmente con agua (250 mi), solución de bisulfito de sodio 2M (250 mi) y salmuera saturada (250 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y luego se evaporó. El residuo se trituró con Et20 para proporcionar un precipitado. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con Et20 (5 mi) y luego se secó con aire para proporcionar (f?)-4-(2-cloro-6-(etilsulfonilmetil)pirtmidin-4-il)-3-metilmorfolina (1.520 g, 84%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.34 (3H, d), 1.44 (3H, t), 3.14 (2H, q), 3.27 - 3.34 (1H, m), 3.51 - 3.57 (1H, m), 3.67 - 3.70 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.95 - 4.11 (1H, m), 3.99 - 4.03 (1H, m), 4.15 (2H, s), 4.31 (1H, s amplio). 6.53 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 320.41. b) Una solución acuosa al 50% de NaOH (2 mi) se agregó a (f?)-4-(2-cloro-6-(etilsulfonilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (645 mg, 2.02 moles), 1 ,2-dibromoetano (0.174 mi, 2.02 moles) y bromuro de tetrabutilamonio (65.0 mg, 0.20 moles) en tolueno (6 mi). La suspensión resultante se agitó a 60°C durante 3 horas. Se agregó EtOAc (200 mi) y la mezcla se lavó con agua (100 mi) y salmuera (100 mi). La solución orgánica se secó sobre MgS04 y luego se concentró al vacío. El residuo se trituró con MeOH y luego se secó al vacío para proporcionar (f?)-4-(2-cloro-6-(1 -(etilsulfonil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (395 mg. 57%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.33 (3H, d), 1.38 (3H, t), 1.48 (2H, m), 1.78 - 1.81 (2H, m), 3.16 (2H. q), 3.26 - 3.33 (1H, m), 3.50 - 3.57 (1H, m), 3.66 - 3.70 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.98 - 4.02 (2H, m), 4.33 (1H, s), 6.86 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 346.44.
Las aguas madre se evaporaron y el residuo se trituró con MeOH para proporcionar una segunda cosecha de sólido que se secó al vacío para proporcionar ( ?)-4-(2-cloro-6-(1-(etilsulfonil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (140 mg, 20%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional ; H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.33 (3H, d), 1.38 (3H, t), 1.48 (2H, m), 1.78 - 1.81 (2H, m), 3.16 (2H, q), 3.26 - 3.33 (1H, m), 3.50 - 3.57 (1H, m), 3.66 - 3.70 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.98 - 4.02 (2H, m), 4.33 (1H, s), 6.86 (1H, s); m/z: (ESI + ) Mhf, 346.44.
Ejemplo 3.21 4-{4-[4-(etilsulfonil)tetrahidro-2AV-p¡ran-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirim¡din-2-il}-1 H-¡ndol; Se agregó diclorobis(trifenilfosfina)paladio(l I ) (4.86 mg, 6.92 pmol) en una porción a (R)-4-(2-cloro-6-(4-(etilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (270 mg, 0.69 moles), solución de carbonato de sodio acuoso 2M (0.415 mi, 0.83 moles) y ácido 1 H-indol-4-ilborónico (134 mg, 0.83 moles) en DME:agua 4:1 (10 mi) a TA. La mezcla se calentó hasta alcanzar 110°C durante 1 hora. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico, utilizando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna utilizando NH3 7M/MeOH y las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron sobre sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 100% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (190 mg, 58%); H RMN (400 MHz, DMSO-tfe) 1.08 (3H, t), 1.28 (3H, d), 2.25 - 2.32 (2H, m), 2.88 - 2.93 (2H, m), 3.00 (2H, q), 3.24 - 3.32 (3H, m, parcialmente oscurecido por pico de agua), 3.53 - 3.59 (1H, m), 3.69 - 3.73 (1H, m), 3.81 (1H, d), 3.93 - 3.99 (2H, m), 4.01 -4.05 (1H, m), 4.30 (1H, d), 4.63 (1H, d), 6.93 (1H, s), 7.21 (1H, t), 7.27 (1H, d), 7.47 (1H, t), 7.56 (1H, d), 8.10 - 8.13 (1H, m), 11.27 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH\ 471.55.
La (f?)-4-(2-cloro-6-(4-(etilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina utilizada como material de inicio, se preparó como se describe a continuación: Una solución acuosa al 50% de NaOH (2 mi) se agregó a (R)-4-(2-cloro-6-(etilsulfonilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (650 mg, 2.03 moles), bromuro de tetrabutilamonio (65.5 mg, 0.20 moles) y 1 -bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (471 mg, 2.03 moles) en tolueno (6 mi) a TA. La mezcla resultante se agitó bajo nitrógeno a 60°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mi) y se lavó secuencialmente con agua (75 mi), solución de bisulfito de sodio 1 M (75 mi) y salmuera saturada (75 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y luego se evaporó. El residuo se trituró con MeOH y el sólido formado se recogió mediante filtración, se lavó con MeOH (10 mi) y luego se secó con aire para proporcionar (f?)-4-(2-cloro-6-(4-(etilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (516 mg, 65%) que se utilizó sin purificación adicional; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.29 (3H, t), 1,32 (2H, s), 1.34 (2H, s), 2.46 - 2.58 (4H, m), 2.86 (2H, q), 3.27 - 3,38 (3H, m), 3.53 - 3.59 (1H, m), 3.69 - 3.72 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.98 - 4.04 (4H, m), 4.31 (2H, s), 6.64 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 390.45.
Ejemplo 3.22 4-{4-[4-(etilsulfonil)piperidin-4-il]-6-[(3 ?)-3-metilmorfolin-4-il]pirim¡din-2-il}-1 H-indol; Se agregó diclorobis(trifenilfosfina)paladio(l I ) (3.73 mg, 5.32 pmol) en una porción a (R)-ferc-butil 4-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(etilsulfonil)piperidina-1 -carboxilato (260 mg, 0.53 moles), solución de carbonato de sodio acuoso 2M (0.319 mi, 0.64 moles) y ácido 1 H-indol-4-ilborónico (103 mg, 0.64 moles) en DME:agua 4:1 (5 mi) a TA. La mezcla se calentó hasta alcanzar 90°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se cargó en una columna SCX y eluyó primero con MeOH y luego con NH3 7N/MeOH. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se disolvió en DCM (50 mi), se lavó con agua (50 mi) y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con 10% de TFA en DCM (5 mi) y se agitó a TA durante 1 hora. La mezcla se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico, utilizando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna utilizando NH3 7M/MeOH y las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron sobre sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de NH3 7M/MeOH en DCM. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (154 mg, 62%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1.06 (3H, t), 1.27 (3H, d), 2.09 - 2,13 (2H, m), 2.40 - 2.46 (2H, m), 2.86 (2H, d), 2.94 - 3.02 (4H, m), 3.54 - 3.58 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.81 (1H, s), 4.03 (1H, d), 4.28 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.21 (1H, t), 7.30 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.55 (1H, d), 8.11 (1H, d), 11.26 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 470.58.
El (R)-ferc-butil 4-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(etilsulfonil)piperidina-1 -carboxilato, utilizado como material de inicio, se preparó como se describe a continuación: a) Una solución de ( ?)-4-(2-cloro-6- (etilsulfonilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1 g, 3.13 moles) en NMP (9.5 mi) se trató con hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (0.413 g, 10.32 moles). La mezcla se agitó a TA durante 10 minutos antes de tratarse con bromuro de tetrabutilamonio (1.512 g, 4.69 moles) y A/-bencil-2-cloro-A/-(2-cloroetil)etanamina clorhidrato (0.924 g, 3.44 moles). La mezcla se agitó durante 5 minutos y luego se calentó hasta alcanzar 50°C durante 1 hora y luego a 80°C durante 1.5 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta alcanzar TA y luego se aplacó mediante la adición de solución de cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc y la solución orgánica se lavó con agua (x3) y salmuera saturada, se secó sobre MgS04, se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente de 10 a 70% de EtOAc en DCM. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron para proporcionar (R)-4-(6-(1-bencil-4- (etilsulfonil)piperidin-4-il)-2-cloropirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1.280 g, 85%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) 1.12 (3H, t), 1.21 (3H, d), 1,83 (2H, q), 2.10 - 2.17 (2H, m), 2.72 - 2.84 (4H, m), 2.98 (2H, q), 3.19 - 3.24 (1 H, m), 3.37 (2H, s), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.60 - 3.64 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.92 - 3.96 (1H, m), 4.10 (1H, d amplio), 4.44 (1H, s amplio), 6.94 (1H, s), 7.22 - 7.33 (5H, m); m/z: (ESI + ) MH + , 479.52. b) Se agregó 1-cloroetil cloroformiato (0.60 mi, 5.56 moles) a una solución de (f?)-4-(6-( 1 -bencil-4-(etilsulfonil)piperidin-4-il)- 2-clorop¡rim¡din-4-il)-3-metilmorfolina (1.27 g, 2.65 moles) en DCM (10 mi). La solución se calentó a reflujo durante 3 horas y luego se dejó enfriar hasta alcanzar TA. La mezcla se diluyó con MeOH (12 mi) y se dejó reposar durante toda la noche. La mezcla se trató con di-ferc-butil dicarbonato (1.273 g, 5.83 moles) y N-etildiisopropilamina (0.917 mi, 5.30 moles) y luego se agitó a TA durante 2 horas. Se agregaron más di-ferc-butil dicarbonato (0.13 g, 0.58 moles) y /V-etildiisopropilamina (0.10 mi, 0.50 moles) y la solución se agitó a TA durante otras 2 horas. La solución se dividió entre DCM y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y luego se concentró bajo presión reducida sobre sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente de 10 a 30% de EtOAc en DCM. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron para proporcionar (R)-ferc-butil 4-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(etilsulfonil)piperidina-1 -carboxilato (1.140 g, 88%); 1H RMN (400 MHz, DMSO- 6) 1.13 (3H, t), 1.22 (3H, d), 1.40 (9H, s), 1.92 - 1.99 (2H, m), 2.62 (2H, s amplio), 2.75 (2H, d), 3.00 (2H, q), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.59 - 3.63 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.93 - 3.97 (3H, m), 4.12 (1H, d), 4,46 (1H, s), 6.95 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 489.51.
Ejemplo 3.23 4-(4-{1-rM-met¡let¡nsulfon¡Hciclopropil)-6-í(3fl)-3- metilmorfolin-4-¡Hp¡rimidin-2-¡l)-1 H-indol; Se agregó diclorob¡s(trifenilfosfina)palad¡o(ll) (2.477 mg, 3.53 µ?t???) en una porción a (f?)-4-(2-cloro-6-( 1 -(¡soprop¡lsulfonil)ciclopropil)p¡r¡mid¡n-4-¡l)-3-metilmorfol¡na (127mg, 0.35 moles), solución de carbonato de sodio acuoso 2M (0.212 mi, 0.42 moles) y ácido 1 H-indol-4-ilborónico (62.5 mg, 0.39 moles) en DME:agua 4:1 (10 mi) a 22°C y se sellaron dentro de un tubo de microondas. La reacción se calentó hasta alcanzar 110°C durante 1 hora en un reactor de microondas y luego se dejó enfriar hasta alcanzar TA. La mezcla se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico, utilizando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna utilizando NH3 7M/MeOH y las fracciones puras se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenían 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (38.0 mg, 24%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-tfe) 1.27 - 1.32 (9H, m), 1.60 -1.67 (4H, m), 3.23 - 3.27 (1H, m), 3.49 - 3.56 (1H, m), 3.62 - 3.69 (2H, m), 3.80 (1H, d), 3.99 - 4.03 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.57 (1H, d), 6.87 (1H, s), 7.20 (1H, t), 7.33 (1H, t), 7.46 (1H, t), 7.54 (1H, d), 8.05 - 8.08 (1H, m), 11.24 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH\ 441.18.
La (R)-4-(2-cloro-6-(1-(isopropilsulfonil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina utilizada como material de inicio, se preparó como se describe a continuación: a) Se agregó propano-2-sulfinato de sodio (1.270 g, 9.76 moles) en una porción a (R)-4-(2-cloro-6-(yodometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (3.45 g, 9.76 moles) en DMF (70 mi). La mezcla resultante se agitó a 25°C durante 18 horas y luego se diluyó con DCM. La mezcla se lavó con agua (2 x 300 mi), tiosulfato de sodio acuoso (200 mi), salmuera (200 mi), se secaron sobre MgS04 y luego se concentró al vacío. El residuo se trituró con MeOH para proporcionar un sólido que se recogió mediante filtración y se secó al vacío para proporcionar (R)-4-(2-cloro-6-(isopropilsulfonilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (2.400 g, 74%); m/z: (ESI + ) MH + , 334.11. b) Una solución acuosa al 50% de NaOH (14 mi) se agregó a (R)-4-(2-cloro-6-(isopropilsulfonilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (550 mg, 1.65 moles), 1 ,2-dibromoetano (0.142 mi, 1.65 moles) y bromuro de tetrabutllamonio (53.1 mg, 0.16 moles) en tolueno (40 mi). La suspensión resultante se agitó a 60°C durante 3 horas. Se agregó EtOAc (150 mi) y la mezcla se lavó con agua (100 mi), salmuera (100 mi), se secó sobre gS04 y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente de 10 a 90% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron para proporcionar (f?)-4-(2-cloro-6-(1 - (isopropilsulfonil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (425 mg, 72%); m/z: (ESI + ) MH\ 360.09.
Ejemplo 3.24 4-(4-{4-[(1-met¡let¡l)sulfon¡l]tetrahidro-2H-p¡ran-4-il}-6-[(3/?)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il)-1 H-indol Se agregó diclorobis(tr¡fenilfosfina)paladio(ll) (3.70 mg, 5.27 µ????) en una porción a (R)-4-(2-cloro-6-(4-(isopropilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (213 mg, 0.53 moles), solución de carbonato de sodio acuoso 2M (0.316 mi, 0.63 moles) y ácido 1H-indol-4-ilborónico (93 mg, 0.58 moles) en DME:agua 4:1 (10 mi) a 22°C y se sellaron dentro de un tubo de microondas. La reacción se calentó hasta alcanzar 110°C durante 1 hora en un reactor de microondas y luego se dejó enfriar hasta alcanzar TA. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenían 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (131 mg, 51%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-of6) 1.03 - 1.07 (6H, m), 1.26 (3H, d), 2.26 - 2.34 (2H, m), 2.91 (2H, t), 3.23 - 3.41 (4H, m), 3.53 -3.59 (1H, m), 3.69 - 3.73 (1H, m), 3.81 (1H, d), 3.91 - 3.97 (2H, m), 4.01 - 4.05 (1H, m), 4.29 (1H, d), 4.60 (1H, d), 6.95 (1H, s), 7.21 (1H, t), 7.28 (1H, t), 7.47 (1H, t), 7.56 (1H, d), 8.11 - 8.14 (1H, m), 11.27 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH\ 485.20.
La ( )-4-(2-cloro-6-(4-(isopropilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina utilizada como material de inicio, se preparó como se describe a continuación: Una solución acuosa al 50% de NaOH (2 mi) se agregó a ( ?)-4-(2-cloro-6-(isopropilsulfonilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (550 mg, 1.65 moles), bromuro de tetrabutilamonio (53.1 mg, 0.16 moles) y 1 -bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (955 mg, 4.12 moles) en tolueno (6 mi) a 22°C. La mezcla resultante se agitó a 20°C durante toda la noche. Se agregó DCM (50 mi) y la mezcla se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y luego se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 40% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron para proporcionar ( )-4-(2-cloro-6-(4-(isopropilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (450 mg, 68%); m/z: (ESI + ) MH + , 404.16.
Ejemplo 3.25 4-(4-{4-[(1-metiletil)sulfonil]piperidin-4-il}-6-[(3/?)-3-metilmorf olin-4-il]pirimidin-2-il)-1 H-indol; Se agregó diclorobis(trifenilfosfina)paladio(l I ) (3.54 mg, 5.05 pmol) en una porción a (f?)-ferc-butil 4-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(isopropilsulfonil)piperidina-1 -carboxilato (254 mg, 0.50 moles), solución de carbonato de sodio acuoso 2M (0.303 mi, 0.61 moles) y ácido 1 --indol-4-ilborónico (98 mg, 0.61 moles) en DME:agua 4:1 (5 mi) a TA. La mezcla se calentó hasta alcanzar 90°C durante 1 hora y luego se evaporó. El residuo se trató con 10% de TFA en DCM (5 mi) y se agitó a TA durante 1 hora. La mezcla se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico, utilizando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna utilizando NH3 7M/MeOH y las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenían 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (42.0 mg, 1 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.03 (6H, t), 1.26 (3H, d). 2.08 - 2.16 (2H, m), 2.46 - 2.50 (2H, m), 2.86 (2H, t), 2.96 (2H, t), 3.20 - 3.22 (1H, m), 3.39 - 3.41 (1H, m), 3.53 - 3.56 (1H, m), 3.69 -3.73 (1H, m), 3.81 (1H, d), 4.01 - 4.04 (1H, m), 4.27 (1H, d), 4.58 (1H, d), 6.89 (1H, s), 7.21 (1H, t), 7.30 (1H, t), 7.47 (1H, t), 7.55 (1H, d), 8.12 - 8.14 (1H, m), 11.26 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 484.22.
El (R)-ferc-butil 4-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(isopropilsulfonil)piperidina-1 -carboxilato, utilizado como material de inicio, se preparó como se describe a continuación: a) Una solución de (f?)-4-(2-cloro-6- (isopropilsulfonilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (0.800 g, 2.40 moles) en N P (9.5 mi) se trató con hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (0.316 g, 7.91 moles). La mezcla se agitó a TA durante 10 minutos antes de tratarse con bromuro de tetrabutilamonio (1.159 g, 3.59 moles) y /V-bencil-2-cloro-/V-(2-cloroetil)etanam¡na clorhidrato (0.708 g, 2.64 moles). La mezcla se agitó durante 5 minutos a TA y luego se calentó hasta alcanzar 50°C durante 1 hora y luego a 80°C durante 1.5 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta alcanzar TA y luego se aplacó mediante la adición de solución de cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (100 mi) y la solución orgánica se lavó con agua (3 x 60 mi), salmuera saturada, se secó sobre MgS04, se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente de 10 a 70% de EtOAc en DCM. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron para proporcionar (R)-4-(6-(1 -bencil-4-(isopropilsulfonil)piperidin-4-il)-2-cloropirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (0.600 g, 51%); m/z: (ESI + ) MH + , 493. b) Se agregó 1-cloroetil cloroformiato (0.272 mi, 2.52 moles) a una solución de (f?)-4-(6-(1 -bencil-4-(isopropilsulfonil)piperidin-4-il)-2-cloropirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (600 mg, 1.22 moles) en DCM (10 mi). La solución se calentó a reflujo durante 3 horas y luego se dejó enfriar hasta alcanzar TA. La mezcla se diluyó con MeOH (10 mi) y luego se dejó reposar durante toda la noche. La mezcla se trató con di-rerc-butil dicarbonato (0.615 mi, 2.68 moles) y A/-etildiisopropilamina (0.421 mi, 2.43 moles) y esta solución se agitó a TA durante 1.5 horas. La solución se dividió entre DCM y agua y la fase orgánica se separó y luego se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice utilizando un gradiente de elución de 100% DCM a 30% de EtOAc / DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron para proporcionar (R)-ferc-butil 4-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(isopropilsulfonil)piperidina-l -carboxilato (608 mg, 99%).
Ejemplo 4.01 4-{4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[1- (metilsulfonil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H-indol (y también puede denominarse: 4-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-(1 -metilsulfonilciclopropil)pirimidin-2-il]-1 H-indol); Se disolvió (3S, 5f?)-3,5-d i metil-4-(6-(1- (metilsulfonil)ciclopropil)-2-(metilt¡o)pirimidin-4-il)morfolina (176 mg, 0.49 moles) en una mezcla de dioxano (5 mi) y DMA (1 mi) y la mezcla se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la misma durante 5 minutos. Se agregaron ácido 1 /-/-indol-4-ilborónico (174 mg, 1.08 moles), (tiofeno-2-carboniloxi)cobre (244 mg, 1.28 moles) y tetrakis (trifenilfosfina)Pd(O) (45.5 mg, 0.04 moles) y la mezcla resultante se agitó bajo nitrógeno a 80°C durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta alcanzar TA y se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico, utilizando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna utilizando NH3 7M/MeOH; las fracciones del producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenían 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (23 mg, 11%); 1H RMN (400 Hz, DMSO) 1.26 (6H, d), 1.53 (2H, dd), 1.63 (2H, dd), 3.17 (3H, s), 3.57 (2H, dd), 3.76 (2H, d), 4.37 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.11 (1H, t), 7.23 (1H, d), 7.32 - 7.39 (1H, m), 7.45 (1H, d), 7.98 (1H, dd), 11.14 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH\ 427.60.
La (3S,5 )-3,5-dimetil-4-(6-(1-(metilsulfonil)ciclopropil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)morfolina utilizada como material de inicio, se preparó como se describe a continuación: a) Se agregaron DBU (3.57 mi, 25.97 moles) y 1,1,1-trifluoro-/V-fenil-/V-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (9.28 g, 25.97 moles) a 6-(metilsulfonilmetil)-2-(met¡ltio)pirimidin-4-ol (5.07 g, 21.64 moles) en DCM (80 mi). La mezcla resultante se agitó a TA durante 72 horas. La mezcla se lavó con agua (100 mi) y la fase orgánica se separó y luego se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con DCM. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron para proporcionar 6-(metilsulfonilmetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il trifluorometanosulfonato (1.98 g, 25%); 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2.58 (3H, s), 3.16 (3H, s), 4.80 (2H, s), 7.47 (1H, s); m/z: (ESI + ) Mhf , 366.93. b) Se suspendieron 6-(metilsulfonilmetil)-2- (metiltio)pirimidin-4-il trifluorometanosulfonato (1.9 g, 5.19 moles), (3S, 5/?)-3,5-dimetilmorfol¡na clorhidrato (1.180 g, 7.78 moles) y A/./V-diisopropiletilamina (3.61 mi, 20.74 moles) en dioxano (20 mi) y se sellaron dentro de un tubo de microondas. La mezcla se calentó hasta alcanzar 100°C durante 2 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente de 20 a 40% de EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporó para proporcionar ( 3S, 5/?)-3, 5-d i metil-4-(6-(met¡l su Ifon ¡I metí l)-2- (metiltio)pirimidin-4-il)morfolina (0.579 g, 34%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.26 (6H, d), 2.45 (3H, d), 3.11 (3H, s), 3.60 (2H, dd), 3.78 (2H, m), 4.22 (2H, s), 4.33 - 4.43 (2H, m), 6.58 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH\ 332.14. c) Una solución acuosa al 50% de NaOH (1.3 mi) se agregó a (3S, 5 ?)-3,5-d i metí l-4-(6-(meti Isulfon i lmetil)-2-(met¡ I tío )pirim id i n-4-il)morfolina (541 mg, 1.63 moles), 1 ,2-dibromoetano (0.141 mi, 1.63 moles) y bromuro de tetrabutilamonio (52.6 mg, 0.16 moles) en tolueno (4 mi). La suspensión resultante se agitó a 40°C durante 2 horas y luego se calentó hasta alcanzar 60°C durante 1 hora. Una porción adicional de 1 ,2-dibromoetano (0.070 mi) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 horas. Se agregó una porción adicional de 1 ,2-dibromoetano (0.070 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 horas. Se agregó EtOAc (20 mi) y la mezcla se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi). La fase orgánica se secó sobre gS04 y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente de 10 a 50% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron para proporcionar (3S, 5f?)-3, 5-dimetil-4-(6-( 1 -(metilsulfonil)ciclopropil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)morfolina (350 mg, 60%); m/z: (ESI + ) MH + , 358.13.
El 6-(metilsulfonilmetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-ol, utilizado como material de inicio, puede prepararse como se describe en la bibliografía (Pike, Kurt Gordon; Finlay, Maurice Raymond Verschoyle; Fillery, Shaun Michael; Dishington, Alian Paul. Preparation of morpholinopyrimidine derivatives for treatment of proliferative disease. Sol. Int. PCT (2007), WO2007080382).
La (3S, 5f?)-3,5-dimetilmorfolina, utilizada como material de inicio, puede prepararse como se describe en la bibliografía (Morris, Jeffrey James; Pike, Kurt Gordon. Pyrimidine derivatives that are useful in the treatment of diseases mediated by mTOR and/or PI3K enzyme and their preparation. Sol. Int. PCT (2009), WO2009007748) Ejemplo 5.01 4-{4-[1-(metilsulfonil)ciclopropil]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)pirimidin-2-il}-1 W-indol; Se suspendieron ácido 1 H-lndol-4-ilborónico (149 mg, 0.93 moles), 3-(6-(1 -(metilsulfonil)ciclopropil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-8-oxa-3-azabic¡clo[3,2,1]octano (150 mg, 0.42 moles), tetrakis(trifen¡lfosfina)paladio(0) (39.0 mg, 0.03 moles) y (tiofeno-2-carboniloxi)cobre (209 mg, 1.10 moles) en dioxano (5 mi) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno. La mezcla se calentó hasta alcanzar 80°C durante 18 horas (con agitación vigorosa). La mezcla se enfrió y se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico, utilizando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna utilizando NH3 0.35 M/MeOH; las fracciones puras se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenían 1% de NH3) y MeOH/MeCN (3/1) como eluyentes. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (65 mg, 36%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.60 - 1.63 (dd, 2H), 1.70 -1.78 (m, 4H), 1.85 - 1.91 (m, 2H), 3.17 - 3.20 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 4.05 - 4.25 (m, 2H), 4.49 - 4.54 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 11.25 (s, 1H); m/z: (ESI + ) MH + , 425.11.
El 3-(6-(1 -(metilsulfonil)ciclopropil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]octano, utilizado como material de inicio, se preparó como se describe a continuación: a) Se agregó 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (627 mg, 5.54 moles) a 4-cloro-6-(metilsulfonilmetil)-2-(metiltio)pirimidina (700 mg, 2.77 moles) y DIPEA (1.447 mi, 8.31 moles) en DCM (10 mi). La mezcla resultante se agitó a TA durante 3 días. La mezcla de reacción se lavó secuencialmente con HCI 1 M (2 x 10 mi), agua (10 mi) y salmuera saturada (10 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y luego se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 10% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron para proporcionar 3-(6-(metilsulfonilmetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2,1]octano (400 mg, 44%); m/z: (ESI + ) MH + , 330.06. b) Se agregó hidróxido de sodio (solución acuosa al 50%) (1.781 mi, 66.78 moles) a 3-(6-(metilsulfonilmetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-¡l)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2,1 ]octano (400 mg, 1.21 moles), 1 ,2-dibromoetano (0.314 mi, 3.64 moles) y bromuro de tetrabutilamonio (39.1 mg, 0.12 moles) en tolueno (20 mi). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 2 horas. Se agregó agua (50 mi) y la mezcla se extrajo con tolueno (20 mi x 2). Las capas de tolueno se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 10% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron para proporcionar 3-(6-(1 -(metilsulfonil)ciclopropil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (351 mg, 81%); m/z: (ESI + ) MH + , 356.09.
La 4-cloro-6-(metilsulfonilmetil)-2-(metiltio)pirimidina, utilizada como material de inicio, puede prepararse como se describe en la bibliografía (Finlay, Maurice Raymond Verschoyle. Morpholinopyrimidine derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use for treating proliferative disorders. Sol. Int. PCT (2008), WO2008023180).
El 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]octano, utilizado como material de inicio, puede prepararse como se describe en la bibliografía (Feurer, Achim; Luithle, Joachim; Wirtz, Stephan-nicholas; Koenig, Gerhard; Stasch, Johannes-peter; Stahl, Elke; Schreiber, Rudy; Wunder, Frank; Lang, Dieter. Preparation of pyrazolopyridinylpyrimidines as inhibitors of cGMP degradation for the treatment of central nervous system diseases. Sol. Int. PCT (2004), WO2004009589).
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I): (I) en donde: el Anillo A es un cicioalquiio de 3 a 6 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 4-6 miembros saturado que contiene un heteroátomo que se selecciona de O, N y S; R1 se selecciona de morfolin-4-ilo, 3-metilmorfolin-4-ilo, 3,5-dimetilmorfolin-4-ilo y un grupo 8-oxa-3-azabiciclo[3.2,1 ]octan-3-ilo; R2 y R5 son hidrógeno; R3 es hidrógeno o metilo; R4 se selecciona de hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, ciano y metoxi; y R6 es un grupo que se selecciona de metilo, etilo, /'-propilo y ciclopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el Anillo A es un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono insustituido o un anillo heterocíclico de 4-6 miembros saturado que contiene un heteroátomo que se selecciona de O y N.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el Anillo A es un anillo ciclopropilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R3 es hidrógeno; y R4 se selecciona de hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, ciano y metoxi; o R4 es hidrógeno y R3 es hidrógeno o metilo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R1 es 3-metilmorfolin-4-ilo.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R6 es un grupo que se selecciona de metilo, etilo, /'-propilo y ciclopropilo.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R6 es metilo.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de reivindicaciones 1 a 8, en donde el compuesto de fórmula (I) un compuesto de fórmula (la), (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: el Anillo A es un anillo ciclopropilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es un grupo metilo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona de cualquiera de 4-{4-[1 -(metilsulfonil)ciclopropil]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il}-1H-indol; 6-metil-4-{4-[1 -(metilsulfonil)cicloprop¡l]-6-morfolin-4-¡lpirimidin-2-il}-1 H-indol; 2-metil-4-{4-[1 -(metilsulfon¡l)ciclopropil]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il}-1 H-indol; 6-metoxi-4-{4-[1 -(metilsulfonil)ciclopropil]-6-morfolin-4-i Ipirim id i n-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[1 -(metilsulfonil)ciclopropil]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il}-1 H-indol-6-carbonitrilo; 6-cloro-4-{4-[1 -(metilsulfonil)ciclopropil]-6-morfolin-4-i Ipirim id i n-2-il}-1 H-indol; 6-fluoro-4-{4-[1 -(metilsulfonil)ciclopropil]-6-morfolin-4-ilpi rimidin -2 -il}-1 H-indol; 4-{4-[4-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-6-morfolin-4-i Ipirim id in-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[1 -(etilsulfonil)ciclopropil]-6-morfolin-4-i Ipirim idin-2-il}-1H-indol; 4-(4-{1 -[(1 - metiletil)sulfonil]ciclopropil}-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)-1 H-indol; 4-{4-[1 -(ciclopropilsulfonil)ciclopropil]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[4-(ciclopropilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[4-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il]-6-morfolin-4- ilpirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[4-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-M]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-i l]pirimid i n-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[4-(ciclopropilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-¡l}-1 H-indol; 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-M]-6-[1-(metilsulfonil)c¡clopentil]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(metilsulfonil)tetrahidro-2 H-pi ra n-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(metilsulfonil)-ciclopropil]pirimidin-2-il)-1 H-indol; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-( metil su Ifon i l)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 6-metil-4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(metilsu If o nil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 2-metil-4-{4-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(metilsulfonil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(metilsulfonil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H-indol-6-carbonitrilo; 6-cloro-4-{4-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(metilsulfonil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 6-fluoro-4-{4-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(meti Isu Ifon i l)ciclopropil]pirimid i n-2-il}-1 H-indol; 6-metoxi-4-{4-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(m etil su lfonil)ciclopropil]p¡rimid i n-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfol¡n-4-il]-6-[4-(metilsulfonil)tetrah¡dro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 6-metil-4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(metilsulfonil)tetrahidro-2/--piran-4-il]pirimidin-2-il}-1 /-/-indol; 2-metil-4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1 /-/-indol; 6-metoxi-4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1 /-/-indol; 6-cloro-4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 6-fluoro-4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1 /-/-indol; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol-6-carbonitrilo; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(metilsulfonil)ciclobutil]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[1 -(ciclopropilsulfonil)ciclopropil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[4-(ciclopropilsulfonil)piper¡d¡n-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[4-(ciclopropilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[1 -(etilsulfonil)ciclopropil]-6-[(3f?)-3-metilmorfolin-4- il]pirimidtn-2-il}-1 -- i n d o I ; 4-{4-[4-(etilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]p¡rimidin-2-il}-1 H-indol; 4-{4-[4-(etilsulfon¡l)piperidin-4-il]-6-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-i l]pirim id i n-2-il}-1 H-indol; 4-(4-{1-[(1-metiletil)sulfonil]ciclopropil}-6-[(3 )-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il)-1 H-indol; 4-(4-{4-[(1-metiletil)sulfonil]tetrahidro-2H-piran-4-il}-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il)-1 H-indol; 4-(4-{4-[(1-metiletil)sulfonil]piperidin-4-il}-6-[(3f?)-3-m etilmorfol i n-4-il]pirimidin-2-il)-1 H-indol; 4-{4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[1-(metilsulfonil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 4-[4-[(3ft,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-(1-m etilsulfonilci el opropil)pirimidin-2-il]-1 H-indol); y 4-{4-[1 -(metilsulfonil)ciclopropil]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2,1]oct-3-il)pirimidin-2-il}-1H-indol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento de cáncer.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 11, en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
14. Un método para el tratamiento de cáncer que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
15. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la fabricación de un medicamento para su uso en la prevención o tratamiento de aquellos tumores sensibles a la inhibición de la quinasa ATR.
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