CN102325764A - 用于治疗癌症的嘧啶吲哚衍生物 - Google Patents
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Abstract
提供了式(I)的嘧啶基吲哚化合物或其药学上可接受的盐、它们的制备方法、含有它们的药物组合物及它们在治疗，尤其用于治疗癌症的治疗中的用途。
Description
本发明涉及嘧啶基吲哚化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物及它们在治疗中，例如在增生性疾病(如癌症，尤其由共济失调-毛细血管扩张突变及RAD-3相关蛋白激酶抑制剂(通常称为ATR)介导的疾病的治疗)中的用途。
ATR(还称为FRAP-相关蛋白1；FRP1；MEC1；SCKL；SECKL1)蛋白激酶是牵涉基因组及其稳定性的修复和维持的蛋白的PI3-激酶样激酶(PIKK)家族成员(综述于Cimprich K.A.和Cortez D.2008，Nature Rev.Mol.Cell Biol.9：616-627中)。这些蛋白协调对DNA损伤、应激和细胞周期干扰的响应。实际上，蛋白家族的两个成员ATM和ATR共享一定量的下游底物，所述底物本身被认可是细胞周期和DNA修复机制(例如Chk1、BRCA1和p53)的成分(Lakin ND等人，1999，Oncogene；Tibbets RS等人，2000，Genes&Dev.)。在ATM和ATR的底物被一定程度地共享时，激活信号级联放大的触发物不被共享，且ATR主要响应停止的(stalled)复制叉(Nyberg K.A.等人，2002，Ann.Rev.Genet.36：617-656；Shechter D.等人，2004，DNA Repair3：901-908)和庞大的DNA损伤病变，如由紫外(UV)辐射(Wright J.A.等人，1998，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，23：7445-7450)或UV模拟试剂4-硝基喹啉-1-氧化物(4NQO)形成的那些(Ikenaga M.等人，1975，Basic Life Sci.5b，763-771)。
ATR基因的突变很少发生且仅在杂合或亚效等位基因条件下可导致成活。ATR基因突变与疾病之间的唯一清楚关联存在于一些塞克尔综合征患者中，塞克尔综合征的特征在于生长迟缓和小头(O’Driscoll M等人，2003Nature Genet.Vol3，497-501)。ATR途径的破坏导致基因组不稳定性，而ATR被大多数癌症化疗激活(Wilsker D等人，2007，Mol.Cancer Ther.6(4)1406-1413)。此外，ATR基因的复制已被描述为横纹肌肉瘤中的风险因子(Smith L等人，1998，Nature Genetics 19，39-46)。
ATR对复制细胞的成活是必需的且在S期被激活，以调节复制起点的激发(firing)和修复损伤的复制叉(Shechter D等人，2004，Nature cell BiologyVol 6(7)648-655)。可能由于将细胞暴露于临床相关细胞毒试剂(如羟基脲(HU)和铂)而引起对复制叉的损伤(O’Connell and Cimprich 2005；118，1-6)。
相反地，可通过调节ATR活性来实现对化疗剂的致敏。因此已经提议，抑制ATR可证明是未来癌症治疗的有效方法(Collins I.和Garret M.D.，2005，Curr.Opin.Pharmacol.，5：366-373；Kaelin W.G.2005，Nature Rev.Cancer，5：689-698)。尽管靶向下游信号轴(即，Chk1)的药剂目前正在进行临床评价，但目前还没有靶向ATR的药剂的临床先例(综述于Janetka J.W.等人.Curr Opin Drug Discov Devel，2007，10：473-486中)。然而，通过将肿瘤细胞暴露于细胞毒化疗剂(如羟基脲和铂产物)诱导的DNA损伤产生损伤的复制叉、ATR激活的触发物及其到一些细胞关键过程的信号传导。
已经评价了ATR抑制剂对大量化疗致敏的能力的生物评价。在细胞生长测定中肿瘤细胞对化疗剂的致敏已被注意到并用于评价弱ATR抑制剂(如咖啡因)如何充分地使肿瘤细胞系对细胞毒试剂敏感(Wilsker D.等人，2007，Mol Cancer Ther.6(4)1406-1413；Sarkaria J.N.等人，1999，Cancer Res.59，4375-4382)。此外，使用癌症细胞中的显性失活形式的ATR，通过siRNA或ATR敲入来降低ATR活性，这已导致肿瘤细胞对许多治疗剂或试验药剂(如抗代谢药(5-FU、吉西他滨、羟基脲、Metotrexate、拓优得)、烷化剂(顺铂、丝裂霉素C、环磷酰胺、MMS)或双链断裂诱导剂(多柔比星、电离辐射)的作用敏感(Cortez D.等人.2001，Science，294：1713-1716；Collis S.J.等人，2003，Cancer Res.63：1550-1554；Cliby W.A.等人，1998，EMBO J.2：159-169)。
已被描述来定义具体ATR抑制化合物的活性的另外表型测定是细胞周期概况(cell cycle profile)(PJ Hurley、D Wilsker和F Bunz，Oncogene，2007，26，2535-2542)。已经显示缺乏ATR的细胞具有有缺陷的细胞周期调节和不同的特征概况(profiles)，尤其在细胞毒性细胞损伤后。此外，提出在响应ATR轴的调节时，肿瘤和正常组织之间存在不同的响应，且这提供通过ATR抑制剂分子进行治疗性干涉的其它潜力(Rodriguez-Bravo V等人，Cancer Res.，2007，67，11648-11656)。
ATR特异性表型的另一吸引人的应用与合成致死的概念以及以下观察相一致：缺乏G1关卡点调控(尤其p53缺乏)的肿瘤细胞对导致染色质超前凝聚(PCC)和细胞死亡的ATR活性的抑制敏感(Ngheim等人，PNAS，98，9092-9097)。在这种情况下，由于干涉(intervening)关卡点失败，在M期起始之前，发生但没有完成DNA的S期复制，导致细胞由于缺少ATR信号传导而死亡。G2/M关卡点是牵涉ATR的关键调节控制(Brown E.J.和Baltimore D.，2003，Genes Dev.17，615-628)，且它调和(compromise)该关卡点并防止ATR信号传导到其下游伙伴(partner)，所述防止导致PCC。从而，子细胞的基因组受到调和而所述细胞的成活力丧失(Ngheim等人，PNAS，98，9092-9097)。
总之，ATR抑制剂具有使肿瘤细胞对电离辐射或诱导DNA损伤的化疗剂敏感的潜力，具有诱导选择性肿瘤细胞杀伤及在DNA损伤响应中诱导有缺陷的肿瘤细胞亚组(cell subset)内的合成致死的潜力。
根据本发明的第一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
环A为C3-6环烷基环或含有一个选自O、N和S的杂原子的4-6元饱和杂环；
R1选自吗啉-4-基、3-甲基吗啉-4-基、3，5-二甲基吗啉-4-基和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基基团；
R2和R5为氢；
R3为氢或甲基；
R4选自氢、甲基、氟、氯、氰基和甲氧基；和
R6为选自甲基、乙基、异丙基和环丙基的基团。
某些式(I)化合物能以立体异构形式存在。应理解，本发明包括式(I)化合物的所有几何异构体和旋光异构体及其混合物，包括外消旋体。互变异构体及其混合物也形成本发明的方面。溶剂合物及其混合物也形成本发明的方面。例如，式(I)化合物的合适的溶剂合物为例如水合物(如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物或其替代量(an alternative quantity))。在本发明的另一方面中，包括具有一个或更多个同位素替代的化合物。例如，H可为任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可为任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可为任何同位素形式，包括16O和18O；等等。
本发明涉及本文中所定义的式(I)化合物及其盐。用于药物组合物中的盐将为药学上可接受的盐，但其它盐可能有用于制备式(I)化合物及其药学上可接受的盐。本发明药学上可接受的盐可例如包括本文中所定义的式(I)化合物的酸加成盐，所述式(I)化合物具有足以形成此类盐的碱性。此类酸加成盐包括但不局限于富马酸盐(furmarate)、甲磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐和马来酸盐以及与磷酸和硫酸形成的盐。此外，当式(I)化合物具有足够的酸性时，盐为碱式盐，实例包括但不局限于碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；或有机胺盐，如三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄胺或氨基酸(如赖氨酸)。
还可以体内可水解酯形式提供式(I)化合物。含有羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解酯为例如药学上可接受的酯，其在人或动物体内被裂解，以产生母体酸或醇。可通过将测试化合物给予(例如静脉给予)测试动物并随后检查该测试动物的体液来鉴定此类酯。
对于羧基的合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲酯，例如甲氧基甲酯；C1-6烷酰氧基甲酯，例如新戊酰氧基甲酯、酞基酯；C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙酯；且可在本发明化合物中任何羧基基团上形成。
对于羟基的合适的药学上可接受的酯包括无机酯，如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)和α-酰氧基烷基醚及相关化合物，所述相关化合物为酯体内水解裂解，以产生母体羟基的结果。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲基醚(acetoxymethoxy)和2，2-二甲基丙酰氧基甲基醚(dimethylpropionyloxymethoxy)。用于羟基的体内可水解成酯基团的选择包括C1-10烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基、取代的苯甲酰基和苯基乙酰基；C1-10烷氧基羰基(以产生碳酸烷基酯)，例如乙氧基羰基；二-C1-4烷基氨基甲酰基和N-(二-C1-4烷基氨基乙基)-N-C1-4烷基氨基甲酰基(以产生氨基甲酸酯)；二-C1-4烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯基乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲基、C1-4烷基氨基甲基和二-(C1-4烷基)氨基甲基，以及经由亚甲基连接基团从环氮原子与苯甲酰基环的3-或4-位连接的吗啉代或哌嗪子基。其它有趣的体内可水解酯包括例如RAC(O)OC1-6烷基-CO-，其中RA为例如苄氧基-C1-4烷基或苯基。此类酯中的苯基上的合适取代基包括例如4-C1-4哌嗪子基-C1-4烷基、哌嗪子基-C1-4烷基和吗啉代-C1-4烷基。
也可以前药的形式给予式(I)化合物，所述前药在人或动物体内裂解，以产生式(I)化合物。前药的各种形式在本领域中是已知的。关于此类前药衍生物的实例，参见：
a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methodsin Enzymology，第42卷，第309-396页，K.Widder等人编辑(AcademicPress，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application of Prodrugs”，H.Bundgaard第113-191页(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和
e)N.Kakeya等人，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
本说明书中，通用术语“Cp-q烷基”包括直链和支链烷基基团两者。然而，对单独的烷基基团(如“丙基”)的提及仅具体指直链形式(version)(即，正丙基和异丙基)，对单独的支链烷基基团如(“叔丁基”)的提及仅具体指支链形式。
Cp-q烷基及其它术语(其中p和q为整数)中的前缀Cp-q显示该基团中存在的碳原子的范围，例如C1-4烷基包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基(丙基，作为正丙基和异丙基)和C4烷基(正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)。
术语Cp-q烷氧基包括-O-Cp-q烷基基团。
术语Cp-q烷酰基包括-C(O)烷基基团。
术语卤素包括氟、氯、溴和碘。
“碳环基”为含有3至6个环原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环体系，其中环CH2基团可被C＝O基团置换。“碳环基”包括“芳基”、“Cp-q环烷基”和“Cp-q环烯基”。
“芳基”为芳族单环碳环体系。
“Cp-q环烯基”是含有至少1个C＝C键的不饱和或部分饱和的单环碳环体系，其中环CH2基团可被C＝O基团置换。
“Cp-q环烷基”为饱和的单环碳环体系，且其中环CH2基团可被C＝O基团置换。
“杂环基”为含有3至6个环原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环体系，其中1、2或3个环原子选自氮、硫或氧，所述环可为碳或氮连接的，其中环氮或硫原子可被氧化，且其中环CH2基团可被C＝O基团置换。“杂环基”包括“杂芳基”、“环杂烷基”和“环杂烯基”。
“杂芳基”为芳族单环杂环基，尤其具有5或6个环原子，其中1、2或3个环原子选自氮、硫或氧，其中环氮或硫可被氧化。
“环杂烯基”为不饱和或部分饱和的单环杂环体系，尤其具有5或6个环原子，其中1、2或3个环原子选自氮、硫或氧，所述环可为碳或氮连接的，其中环氮或硫原子可被氧化，且其中环CH2基团可被C＝O基团置换。
“环杂烷基”为饱和的单环杂环体系，尤其具有5或6个环原子，其中1、2或3个环原子选自氮、硫或氧，所述环可为碳或氮连接的，其中环氮或硫原子可被氧化，且其中环CH2基团可被C＝O基团置换。
本说明书可使用复合术语来描述包含超过一个官能团的基团。除非本文另有描述，将按本领域中所理解的来解释此类术语。例如碳环基Cp-q烷基包含被碳环基取代的Cp-q烷基，杂环基Cp-q烷基包含被杂环基取代的Cp-q烷基，二(Cp-q烷基)氨基包含被2个Cp-q烷基基团取代的氨基，所述2个Cp-q烷基基团可相同或不同。
卤素Cp-q烷基为被一个或更多个卤素取代基(尤其1、2或3个卤素取代基)取代的Cp-q烷基。类似地，含有卤素的其它通用术语如卤素Cp-q烷氧基可含有1个或更多个卤素取代基(尤其1、2或3个卤素取代基)。
羟基Cp-q烷基为被1个或更多个羟基取代基(尤其被1、2或3个羟基取代基取代)取代的Cp-q烷基基团。类似地，含有羟基的其它通用术语如羟基Cp-q烷氧基可含有1个或更多个(尤其1、2或3个)羟基取代基。
Cp-q烷氧基Cp-q烷基为被1个或更多个Cp-q烷氧基取代基(尤其1、2或3个Cp-q烷氧基取代基)取代的Cp-q烷基基团。类似地，含有Cp-q烷氧基的其它通用术语如Cp-q烷氧基Cp-q烷氧基可含有1个或更多个Cp-q烷氧基取代基(尤其1、2或3个Cp-q烷氧基取代基)。
当任选的取代基选自“1或2个”、“1、2或3个”或“1、2、3或4个”基团或取代基时，应理解该定义包括选自指定的基团之一的所有取代基(即，所有取代基相同)或选自指定的基团中的两种或更多种取代基(即，取代基不同)。
在计算机软件(ACD/Name 10.0版)的帮助下，对本发明化合物进行命名。
“一种或更多种增生性疾病”包括一种或更多种恶性疾病(如癌症)以及一种或更多种非恶性疾病(如炎性疾病、阻塞性气道疾病、免疫疾病或心血管疾病)。
对于任何R基团或此类基团的任何部分或取代基的合适含义(values)包括：
应注意对于说明书中所用的术语所给出的实例是非限定性的。
环A、n、R1、R2、R3、R4、R5和R6的特定含义如下。适当时，此类含义可单独使用或与本发明任何方面或其部分及本文中定义的任何定义、权利要求或实施方案组合使用。
环A
在本发明的一个方面中，环A为未取代的C3-6环烷基环或含有选自O和N中的一个杂原子的4-6元饱和杂环。
在另一方面中，环A为环丙基环、环丁基环、环戊基环、氧杂环丁烷基环、四氢呋喃基环、四氢吡喃基环、氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环或哌啶基环。
在另一方面中，环A为环丙基环、环丁基环、环戊基环、四氢吡喃基环或哌啶基环。
在另一方面中，环A为环丙基环、环戊基环、四氢吡喃基环或哌啶基环。
在另一方面中，环A为环丙基环、四氢吡喃基环或哌啶基环。
在另一方面中，环A为哌啶基环。
在另一方面中，环A为四氢吡喃基环。
在另一方面中，环A为环丙基环。
R
1
在本发明的另一方面中，R1选自吗啉-4-基、3-甲基吗啉-4-基、3，5-二甲基吗啉-4-基和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
在另一方面中，R1选自吗啉-4-基、3-甲基吗啉-4-基。
在另一方面中，R1为3-甲基吗啉-4-基。
R
2
R2为氢。
R
3
在本发明的一个方面中，R3为氢。
R
4
在另一方面中，R4选自氢、氟、氯、氰基、甲基和甲氧基。
在另一方面中，R4为氢或甲基。
在另一方面中，R4为氢。
R
5
在本发明的一个方面中，R5为氢。
R
6
在本发明的一个方面中，R6为选自甲基、乙基、异丙基和环丙基的基团。
在本发明的另一方面中，R6为甲基。
在本发明的一个方面中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐的子集(subset)；
环A为未取代的C3-6环烷基或含有选自O和N中的一个杂原子的4-6元饱和杂环；
R1选自吗啉-4-基、3-甲基吗啉-4-基、3，5-二甲基吗啉-4-基和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基基团；
R2为氢；
R5为氢；
R6为选自甲基、乙基、异丙基和环丙基的基团；以及
或者
R3为氢；且R4选自氢、甲基、氟、氯、氰基和甲氧基；
或
R4为氢，且R3为氢或甲基。
在本发明的另一方面中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐的子集；
环A为环丙基环、环丁基环、环戊基环、氧杂环丁烷基环、四氢呋喃基环、四氢吡喃基环、氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环或哌啶基环；
R1选自吗啉-4-基、3-甲基吗啉-4-基、3，5-二甲基吗啉-4-基和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基基团；
R2为氢；
R5为氢；和
R6为选自甲基、乙基、异丙基和环丙基的基团；以及
或者
R3为氢；且R4选自氢、甲基、氟、氯、氰基和甲氧基；
或
R4为氢，且R3为氢或甲基。
在本发明的另一方面中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐的子集；
环A为环丙基环、环戊基环、四氢吡喃基环或哌啶基环；
R1选自吗啉-4-基、3-甲基吗啉-4-基、3，5-二甲基吗啉-4-基和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基基团；
R2为氢；
R5为氢；和
R6为选自甲基、乙基、异丙基和环丙基的基团；以及
或者
R3为氢；且R4选自氢、甲基、氟、氯、氰基和甲氧基；
或
R4为氢，且R3为氢或甲基。
在本发明的另一方面中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐的子集；
环A为环丙基环、环丁基环、环戊基环、氧杂环丁烷基环、四氢呋喃基环、四氢吡喃基环、氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环或哌啶基环；
R1选自吗啉-4-基、3-甲基吗啉-4-基、3，5-二甲基吗啉-4-基和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基基团；
R2为氢；
R3为氢；
R4为氢；
R5为氢；和
R6为选自甲基、乙基、异丙基和环丙基的基团。
在本发明的另一方面中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐的子集；
环A为环丙基环、环丁基环、环戊基环、四氢吡喃基环或哌啶基环；
R1选自吗啉-4-基、3-甲基吗啉-4-基、3，5-二甲基吗啉-4-基和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基基团；
R2为氢；
R3为氢；
R4为氢；
R5为氢；和
R6选自甲基、乙基、异丙基和环丙基的基团。
在本发明的另一方面中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐的子集；
n为0或1；
环A为环丙基环、环戊基环、四氢吡喃基环或哌啶基环；
R1选自吗啉-4-基、3-甲基吗啉-4-基；
R2为氢；
R3为氢；
R4为甲基；
R5为氢；和
R6为选自甲基和环丙基的基团。
在本发明的另一方面中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐的子集；
环A为环丙基环、环丁基环、环戊基环、四氢吡喃基环或哌啶基环；
R1为3-甲基吗啉-4-基；
R2为氢；
R3为氢；
R4为氢；
R5为氢；和
R6为选自甲基、乙基、异丙基和环丙基的基团。
在本发明的另一方面中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐的子集；环A为环丙基环、四氢吡喃基环或哌啶基环；
R1为3-甲基吗啉-4-基；
R2为氢；
R3为氢；
R4为氢；
R5为氢；和
R6为甲基基团。
在本发明的另一方面中，提供式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐的子集：
环A为环丙基环、四氢吡喃基环或哌啶基环；
R2为氢；
R3为氢；
R4为氢；
R5为氢；和
R6为甲基基团。
在本发明的另一方面中，提供选自任一实施例或其药学上可接受的盐的化合物或化合物的组合。
在本发明的另一方面中，提供选自以下任一种化合物或其药学上可接受的盐的化合物或化合物的组合物：
4-{4-[1-(甲磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
6-甲基-4-{4-[1-(甲磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
2-甲基-4-{4-[1-(甲磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
6-甲氧基-4-{4-[1-(甲磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[1-(甲磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲腈；
6-氯-4-{4-[1-(甲磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
6-氟-4-{4-[1-(甲磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[4-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[1-(乙磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-(4-{1-[(1-甲基乙基)磺酰基]环丙基}-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基)-1H-吲哚；
4-{4-[1-(环丙基磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[4-(环丙基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[4-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[4-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[4-(环丙基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环戊基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)-环丙基]嘧啶-2-基)-1H-吲哚；
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
6-甲基-4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
2-甲基-4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲腈；
6-氯-4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
6-氟-4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
6-甲氧基-4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
6-甲基-4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
2-甲基-4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
6-甲氧基-4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
6-氯-4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
6-氟-4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲腈；
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(甲磺酰基)哌啶-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环丁基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[1-(环丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[4-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[4-(环丙基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[1-(乙磺酰基)环丙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[4-(乙磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[4-(乙磺酰基)哌啶-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-(4-{1-[(1-甲基乙基)磺酰基]环丙基}-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基)-1H-吲哚；
4-(4-{4-[(1-甲基乙基)磺酰基]四氢-2H-吡喃-4-基}-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基)-1H-吲哚；
4-(4-{4-[(1-甲基乙基)磺酰基]哌啶-4-基}-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基)-1H-吲哚；
4-{4-[(3S，5R)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-[4-[(3R，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚)；和
4-{4-[1-(甲磺酰基)环丙基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-2-基}-1H-吲哚。
可在合适的溶剂(如二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、水和乙醇的混合物)中，在合适的Pd催化剂和膦配位体的存在下，在合适的条件(如在微波反应器中加热)下，从式(II)化合物(其中L2为离去基团(如卤素或-SMe等))与式(III)化合物(其中X为合适的基团)(如硼酸或酯)制备式(I)化合物。
式(III)化合物可商购或者是本领域中众所周知的。
应理解，可通过诸如氧化、烷基化、还原氨化等技术(以上列出的或文献中另外已知的)将一种式(II)化合物转化成另一种式(II)化合物。
可通过在合适的碱(如氢化钠或叔丁醇钾)的存在下，使式(IV)化合物与式(V)化合物(其中A为2至6元、任选取代的亚烷基链，其中1个碳可任选被O、N或S置换；且其中L1为离去基团(如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等))在合适的溶剂(如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中反应；或者通过使用氢氧化钠水溶液和DCM作为溶剂、使用合适的相转移剂(如四丁基溴化铵)来制备式(II)化合物。
可通过以下方式来制备式(II)化合物：在合适的碱(如氢化钠或叔丁醇钾)的存在下，使式(IV)化合物与式(V)化合物(其中A为2至6元、任选取代的亚烷基链，其中1个碳可任选被O、N或S置换，且其中L1为离去基团(如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等)，且L3为可在后面阶段转化成合适的离去基团(如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基)以产生式(VI)化合物的基团)在合适的溶剂(如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中)反应；或使用氢氧化钠水溶液和DCM作为溶剂、使用合适的相转移剂(如四丁基溴化铵)，并随后将L3转化成适当的离去基团(如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等)，然后在合适的溶剂(如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中暴露于合适的碱(如氢化钠或叔丁醇钾)；或使用氢氧化钠水溶液和DCM作为溶剂、使用合适的相转移剂(如四丁基溴化铵)。
可通过使式(VII)化合物(其中L4为合适的离去基团，如卤素)与式(VIII)化合物在合适的溶剂(如DCM)中反应来制备式(IV)化合物。
可使用本领域中众所周知的条件，通过式(IX)化合物的反应来制备式(VII)化合物。
可使用本领域中众所周知的条件，通过式(X)化合物的反应来制备式(IX)化合物。
可通过任选在合适的碱(如三乙胺)的存在下，使式(XI)化合物与环胺(如吗啉)在合适的溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中反应来制备式(X)化合物(其中R1为N-连接的杂环，如吗啉)。可通过在合适的金属催化剂(如钯或铜)的存在下，使式(XI)化合物与合适的有机金属试剂(如硼酸R1B(OH)2或硼酸酯R1B(OR)2等)在合适的溶剂(如1，4-二噁烷)中反应来制备式(X)化合物(其中R1为C-连接的杂环，如二氢吡喃)。
式(XI)化合物、环胺、硼酸{R1B(OH)2}和硼酸酯{R1B(OR)2}可商购或是本领域中众所周知的。
可通过任选在合适的碱(如三乙胺)的存在下，使式(XII)化合物与环胺(如吗啉)在合适的溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中反应来制备式(IV)化合物(其中R1为N-连接的杂环，如吗啉)。可通过在合适的金属催化剂(如钯或铜)的存在下，使式(XII)化合物与合适的有机金属试剂(如硼酸R1B(OH)2或硼酸酯R1B(OR)2等)在合适的溶剂(如1，4-二噁烷)中反应来制备式(VI)化合物(其中R1为C-连接的杂环，如二氢吡喃)。
可在本领域中已知的条件下，通过式(XIII)化合物的反应来制备式(XII)化合物。
可通过式(XIV)化合物与式(VIII)化合物的反应来制备式(XIII)化合物。
或者，可通过使式(XIV)化合物与式(XV)化合物反应，随后在本领域中已知的条件下脱羧基来制备式(XII)化合物(其中R6为Me，L2为-SMe，且L5为氯)。
可通过在水和硫酸的存在下，在合适的氧化条件(如过氧化氢水溶液)下，在钨酸钠二水合物的存在下，使式(XVI)化合物在合适的溶剂混合物(如甲醇和1，4-二噁烷)中反应来制备式(IV)化合物。
应理解，可通过诸如氧化、烷基化、还原氨化等技术(以上列出的或文献中另外已知的)将一种式(IV)化合物转化成另一种式(IV)化合物。
可通过任选在合适的碱(如三乙胺)和溶剂(如乙腈)的存在下，使式(VII)化合物(其中L4为离去基团(如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等)与式(XV)化合物反应来制备式(XVI)化合物。
式(VII)化合物可商购或是本领域中众所周知的。
应理解，可通过诸如氧化、烷基化、还原氨化等技术(以上列出的或文献中另外已知的)将一种式(XVI)化合物转化成另一种式(XVI)化合物。
应理解，当环A为含有氮原子的杂环时，所述氮原子可合适地受到保护(例如叔丁氧基氨基甲酸酯或苄基基团)且可将所述保护基团除去，如果必需，在合成中的任何阶段，在所述氮上进行进一步反应(例如烷基化、还原氨化或酰胺化)。
应理解，本发明化合物中的各种环取代基中的某些可在以上提及的方法之前或紧接其之后通过标准芳族取代反应引入或通过常规官能团改性产生，且同样意欲包含于本发明的方法方面中。例如可通过标准芳族取代反应或通过常规官能团改性将式(I)化合物转化成其它式(I)化合物。此类反应和改性包括例如通过芳族取代反应来引入取代基、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化。用于此类程序(procedures)的试剂和反应条件在化学领域中是众所周知的。芳族取代反应的特定实例包括使用浓硝酸引入硝基基团；使用例如酰基卤和路易斯酸(如三氯化铝)在弗里德尔-克拉夫茨(FriedelCrafts)条件下引入酰基基团；使用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)在弗里德尔-克拉夫茨条件下引入烷基；和引入卤素基团。改性的特定实例包括通过例如用镍催化剂催化氢化或在盐酸的存在下通过加热用铁处理来将硝基基团还原成氨基基团；将烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应理解，在本文提及的一些反应中，可能必需/希望保护化合物中的任何敏感基团。其中必需或希望保护的情况以及保护的合适方法对本领域技术人员而言是已知的。可按照标准实践使用常规保护基团(示例参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。因此，如果反应物包括诸如氨基、羧基或羟基之类的基团，则在本文提及的一些反应中可能希望保护所述基团。
用于氨基或烷基氨基的合适保护基团为例如酰基基团，例如烷酰基基团(如乙酰基)；烷氧基羰基基团，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基基团；芳基甲氧基羰基基团，例如苄氧基羰基；或芳酰基基团，例如苯甲酰基。用于以上保护基团的脱保护条件随着保护基团的选择而必要地变化。因此，例如，可例如通过用合适的碱(如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去酰基基团，如烷酰基或烷氧基羰基基团或芳酰基基团。或者，例如可通过用合适的酸(如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理来除去酰基基团，如叔丁氧基羰基基团，可例如通过在催化剂(如碳载钯)上氢化或通过用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理来除去芳基甲氧基羰基基团，如苄氧基羰基基团。用于伯氨基基团的合适另选(alternative)保护基团为例如邻苯二甲酰基基团，其可通过用烷基胺(例如二甲基氨基丙胺)或用肼处理来除去。
用于羟基基团的合适保护基团为例如酰基基团，例如烷酰基基团，如乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基；或芳基甲基基团，例如苄基。用于以上保护基团的脱保护条件将随着保护基团的选择而必要地变化。因此，例如，可例如通过用合适的碱(如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去酰基基团，如烷酰基或芳酰基基团。或者，可例如通过在催化剂(如碳载钯)上氢化来除去芳基甲基基团，如苄基基团。
用于羧基基团的合适的保护基团为例如酯化基团，例如甲基或乙基基团(其可例如通过用碱如氢氧化钠水解来除去)，或例如叔丁基基团(其可例如通过用酸例如有机酸如三氟乙酸处理来除去)，或例如苄基基团(其可例如通过在催化剂如碳载钯上氢化来除去)。
可在合成中的任何适宜阶段，使用化学领域中众所周知的常规技术除去保护基团。
本文中定义的中间体中的许多是新的且提供它们作为本发明的其它特征。
生物学测定
可使用以下测定来测量本发明化合物作为ATR激酶抑制剂的效果。
(a)酶测定-ATR
使用含于以下缓冲液(25mM HEPES(pH7.4)、2mM MgCl2、250mMNaCl、0.5mM EDTA、0.1mM Na3VO4、10％v/v甘油和0.01％v/v吐温20)中、针对ATR的氨基酸400-480产生(raised)的兔多克隆抗血清(TibbettsRS等人，1999，Genes Dev.13：152-157)，通过免疫沉淀从HeLa核提取物(CIL Biotech，Mons，Belgium)获得用于本体外酶测定的ATR。通过与蛋白A-琼脂糖珠(Sigma，#P3476)孵育2小时，然后通过离心来回收所述珠来从核提取物分离ATR抗体复合物。在96孔板的孔中，在37℃下、在ATR测定缓冲液(50mM HEPES(pH 7.4)、150mM NaCl、6mM MgCl2、4mMMnCl2、0.1mM Na3VO4、0.1mM DTT和10％(v/v)甘油)中，在存在或不存在抑制剂条件下，将10μL含有ATR的琼脂糖珠与1μg底物谷胱甘肽S-转移酶-p53N66(与谷胱甘肽S-转移酶融合的p53的NH2-末端66氨基酸在大肠杆菌中表达)孵育。温和振荡5分钟后，加入ATP至终浓度达3μM，在37℃下继续反应另外1小时。通过加入100μL PBS终止反应，将反应物转移至白色不透明的经谷胱甘肽涂布的96孔板(NUNC#436033)并在4℃下孵育过夜。然后用PBS/0.05％(v/v)吐温20洗涤该板，吸印干燥(blotted dry)并使用磷酸丝氨酸15p53(16G8)抗体(Ceu Signaling Technology，#9286)，通过标准ELISA(酶联免疫吸附测定)技术进行分析。结合与山羊抗小鼠辣根过氧化酶缀合的二抗(Pierce，#31430)实施磷酸化谷胱甘肽S-转移酶-p53N66底物检测。使用增强的化学发光溶液(NEN，Boston，MA)来产生信号，并通过TopCount(Packard，Meriden，CT)读板仪进行化学发光检测。
然后用所得的计算％酶活性(Activity Base，IDBS)来确定化合物的IC50值(取50％的酶活性受到抑制时的浓度为IC50)。
(b)细胞测定-ATR(蛋白印迹)
使用ATR蛋白印迹测定来确定ATR抑制剂防止Chk1响应用UV模拟物4-硝基喹啉N-氧化物(4NQO)处理，在丝氨酸345处发生磷酸化的能力。
在增湿气氛中、在37℃和5％CO2下，将HT29结肠直肠腺癌细胞(ATCC)常规维持在补充有10％胎牛血清和青霉素/链霉素/谷氨酰胺的RPMI(Invitrogen)中。将所述细胞以5x105细胞/孔接种于6孔组织培养处理皿中。将细胞放置过夜，然后在37℃下用一系列浓度的ATR抑制剂(通常为10、3、1、0.3、0.1、0.03μM)处理1小时。然后用3μM 4NQO(Sigma#N8141)处理细胞另外1小时，还包括仅含有4NQO和等量DMSO的对照物。通过将细胞刮入50μl裂解缓冲液(在PBS中的1％NP-40、5mM NaF、1mMNaVO4加上不含EDTA的蛋白酶抑制剂片剂(Roche))中来制备全细胞裂解液。旋转裂解液以除去不溶性物质，加入SDS PAGE加样缓冲液并煮沸。在10％Bis-Tris SDS-PAGE凝胶(Invitrogen)上分离蛋白，并使用BioradMini Protean II装置将其转移至硝基纤维素。使用在5％BSA中以1∶1000稀释的抗磷酸Chk1(ser 345)133D3 Rabbit Mab(Cell Signalling Technology#2345)和在10％Marvel中的山羊抗兔IgG HRP缀合二抗(Pierce#31460)检测Chk1(ser 345)，然后使用增强的化学发光溶液(Perkin Elmer)检测。
(c)细胞测定-ATR
ATM和ATR对DNA损伤具有不同的且重叠的响应。它们必须一起参与且，响应必须是协同的。两种途径都可通过电离辐射激活，然而仅ATR被UV激活。由于UV处理对在高通量细胞测定中的应用不实用，因此选择UV模拟物4NQ0(Sigma)来激活ATR DNA损伤响应途径。
Chk1(ATR的下游蛋白激酶)在DNA损伤关卡点控制中起关键作用。Chk1的激活涉及Ser317和Ser345(认为是被ATR磷酸化/激活的优选靶标)的磷酸化。本测定测量用化合物和UV模拟物4NQ0处理后，在HT29结肠腺癌细胞中Chk1(Ser 345)的磷酸化的下降。通过在100％DMSO中稀释，然后使用Labcyte Echo Acoustic分散仪进一步分散到测定培养基(EMEM，10％FCS，1％谷氨酰胺)中来产生化合物剂量范围。在384孔Costar板中将细胞以1×105细胞/ml接种入40μL EMEM，10％FCS，1％谷氨酰胺中并生长24小时。加入化合物后，将细胞孵育60分钟。然后使用Labcyte Echo加入最终浓度为3μM的4NQ0(在100％DMSO制备的)并将所述细胞孵育另外60分钟。然后通过加入40μL 3.7％v/v甲醛溶液将所述细胞固定20分钟。去除固定液(fix)后，用PBS洗涤细胞3次并在40μL含有0.1％TritonTMX-100的PBS中透化。然后洗涤细胞三次，加入15μl一抗溶液(pChk1Ser345)(Ceu Signalling Technology#2345)并将所述板在4℃下孵育过夜。然后洗掉所述一抗，在室温下，经90分钟加入20μl二抗溶液(山羊抗兔Alexa Fluor 488，Invitrogen)和1μM Hoechst 33258(Invitrogen)。将所述板洗涤两次并置于40μl PBS中。然后在ArrayScan Vti仪器上对各板读数，以确定染色强度，获得剂量响应并将其用于确定化合物的IC50值。具体地，测定核与胞质染色之比并将其用于监控一经ATR抑制就观察到的强核磷酸-Chk1(S345)染色的减少。
(d)细胞-SRB测定
关于化合物的增强因子(PF50)是当与ATR抑制剂联合使用时成倍提高化疗药剂的效果的量度。具体地，将其计算为在化疗药剂(通常为卡铂)的存在下对照细胞生长的IC50除以在该药剂和感兴趣的ATR抑制剂的存在下细胞生长的IC50的比值。为此目的，以适当的密度将HT29细胞接种，以确保贯穿测定时期在96孔板的各孔(体积为80μl)中指数生长(通常为1000-1500细胞)并在37℃下孵育过夜。随后，给予细胞DMSO载体或用固定浓度(通常为1、0.3&0.1μM)的测试化合物进行处理。在37℃下孵育一小时后，基于其已知敏感度(对于卡铂，通常为30-0.001μg/ml)，用该化疗药剂(10点剂量响应)进一步处理细胞。使细胞在37℃下生长5天，这个时间之后，使用磺酰罗丹明(sulforhodamine)B(SRB)测定对细胞生长进行评定(Skehan，P等人，1990 New colorimetric cytotoxic assay for anticancer-drug screening.J.Natl.Cancer Inst.82，1107-1112)。具体地，去除培养基并用100μl冰冷的10％(w/v)三氯乙酸固定细胞。然后在4℃下将所述板孵育20分钟，之后用水洗涤4次。然后用100μL在1％乙酸中0.4％(w/v)SRB将各孔染色20分钟，之后用1％乙酸另外洗涤4次。然后将所述板在室温下干燥2小时并通过将100μL Tris碱pH 8.5加入到各孔中将染料溶解。振荡所述板，然后测定564nm处的光学密度(OD564)。为了计算PF50，将对于化疗药剂的剂量-响应曲线所获得的OD564值表示为从仅用载体处理的细胞获得的值的百分比。类似地，作为包括ATR抑制剂的对照物，将来自与固定的ATR抑制剂浓度一起测试的化疗药剂的值表示为从仅用相应浓度的ATR抑制剂处理的细胞获得的值的百分比。如上所述，从这些内部对照的曲线，计算IC50值并确定作为这些值的比值的PF50。使用对ATR本身显示最小生长抑制的ATR抑制剂浓度下的PF50值来比较化合物。
可使用以下测定来测定本发明化合物作为mTOR激酶抑制剂的效果。
酶-mTOR激酶测定(1)
使用抗mTOR兔血清从HeLa胞质提取物(Cilbiotech，#CC-01-40-50)免疫纯化得到mTOR蛋白。然后在激酶测定中使用免疫纯化的mTOR，将存在ATP并加入测试化合物的mTOR底物PHAS-1磷酸化。使野生型和突变型His-PHAS-1(T37A/T46A)蛋白(来自pET15b表达载体)在大肠杆菌(BL21-RIL)中表达。在Ni-琼脂糖(Qiagen，#30210)上将蛋白亲和纯化。将不同浓度的化合物或DMSO加入96孔V型底测定板(Greiner，#651201)中，然后将含有1.2μg/μL PHAS-1蛋白的32.5μL激酶缓冲液(10mM HepespH7.5；50mM NaCl；10mM MgCl2；10mM MnCl2；1mM DTT；0.1mM原钒酸钠)加入到所述化合物中。最后将10μL在激酶缓冲液中的免疫沉淀的mTOR酶加入板中。将酶和底物在37℃下孵育10分钟，之后加入50μMATP并使反应在30℃下继续1小时。
采用ELISA(酶联免疫吸附测定)，使用HRP缀合抗体来产生可测量的化学发光终点将PHAS-1底物上的磷酸化Thr-37/46定量化。使用增强的化学发光溶液(NEN，Boston，MA)来产生信号并通过TopCount(Packard，Meriden，CT)读板仪进行化学发光检测。
酶-mTOR激酶测定(2)
本测定使用AlphaScreen技术(Gray等人，Analytical Biochemistry，2003，313：234-245)来确定测试化合物抑制通过重组mTOR进行磷酸化的能力。
如Vilella-Bach等人，Journal of Biochemistry，1999，274，4266-4272中所述，将包含mTOR的氨基酸残基1362至2549的C-末端截短的mTOR(EMBL登录号L34075)作为FLAG-标记的融合体稳定地表达于HEK293细胞中。在37℃下用5％CO2将HEK293FLAG-标记的mTOR(1362-2549)稳定细胞系常规保持直到在含有10％热灭活胎牛血清(FCS；Sigma，Poole，Dorset，UK，目录号F0392)、1％L-谷氨酰胺(Gibco，目录号25030-024)和2mg/ml遗传霉素(G418硫酸盐；Invitrogen Limited，UK目录号10131-027)的达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM；Invitrogen Limited，Paisley，UK目录号41966-029)中的汇合度为70-90％。在哺乳动物HEK293细胞系中表达后，采用标准纯化技术，使用FLAG表位标签将表达的蛋白纯化。
将测试化合物制备成在DMSO中的10mM贮存液，根据需要稀释到水中，以得到一系列的最终测定浓度。将各化合物稀释液的等分试样(2μl)放置到Greiner 384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯板(Greiner Bio-one)的孔中。将重组纯化mTOR酶、1μM生物素化肽底物(生物素-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2；Bachem UK Ltd)、ATP(20μM)和缓冲溶液[含有Tris-HCl pH7.4缓冲液(50mM)、EGTA(0.1mM)、牛血清白蛋白(0.5mg/mL)、DTT(1.25mM)和氯化锰(10mM)]的30μl混合物在室温下孵育90分钟。
通过使用5％DMSO替代测试化合物来制备产生对应最大酶活性的最大信号的对照孔。通过加入EDTA(83mM)替代测试化合物来制备产生对应完全抑制的酶的最小信号的对照孔。将这些测定溶液在室温下孵育2小时。
通过加入EDTA(50mM)、牛血清白蛋白(BSA；0.5mg/mL)和含有p70S6激酶(T389)1A5单克隆抗体(Cell Signalling Technology，目录号9206B)的Tris-HCl pH7.4缓冲液(50mM)的10μl混合物使各反应终止，加入AlphaScreen链霉抗生素蛋白供体和蛋白A受体珠(200ng；Perkin Elmer，目录号分别为6760002B和6760137R)并将测定板在室温、黑暗中放置约20小时。使用Packard Envision仪器对由680nm处的激光激发所产生的所得信号进行读数。
mTOR介导的磷酸化导致原位形成磷酸化的生物素化肽。与AlphaScreen链霉抗生素蛋白供体珠结合的磷酸化的生物素化的肽和与Alphascreen蛋白A受体珠结合的p70 S6激酶(T389)1A5单克隆抗体形成复合物。一经激光在680nm处激发，供体珠：受体珠复合物产生可测定的信号。从而，mTOR激酶活性的存在产生测定信号。在mTOR激酶抑制剂的存在下，信号强度降低。
将给定测试化合物的mTOR酶抑制表示为IC50值。
酶-mTOR激酶测定(Echo)
本测定使用AlphaScreen技术(Gray等人，Analytical Biochemistry，2003，313：234-245)来确定测试化合物抑制通过重组mTOR进行磷酸化的能力。
如Vilella-Bach等人，Journal of Biochemistry，1999，274，4266-4272中所述，将包含mTOR的氨基酸残基1362至2549的C-末端截短的mTOR(EMBL登录号L34075)作为FLAG-标记的融合体稳定地表达于HEK293细胞中。在37℃下用5％CO2将HEK293FLAG-标记的mTOR(1362-2549)稳定细胞系常规保持直到在含有10％热灭活胎牛血清(FCS；Sigma，Poole，Dorset，UK，目录号F0392)、1％L-谷氨酰胺(Gibco，目录号25030-024)和2mg/ml遗传霉素(G418硫酸盐；Invitrogen Limited，UK目录号10131-027)的达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM；Invitrogen Limited，Paisley，UK目录号41966-029)中的汇合度为70-90％。在哺乳动物HEK293细胞系中表达后，采用标准纯化技术，使用FLAG表位标签将表达的蛋白纯化。
将测试化合物制备成在DMSO中的10mM贮存液，根据需要稀释到水DMSO中，以得到一系列的最终测定浓度。使用Labcyte Echo 550将各化合物稀释液的等分试样(120nl 2μl)声处理分散于Greiner 384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯板(Greiner Bio-one)的孔中。将重组纯化mTOR酶、1μM生物素化肽底物(生物素-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2；Bachem UK Ltd)、ATP(20μM)和缓冲溶液[含有Tris-HCl pH7.4缓冲液(50mM)、EGTA(0.1mM)、牛血清白蛋白(0.5mg/mL)、DTT(1.25mM)和氯化锰(10mM)]的1230μl混合物在室温下孵育20分钟。
通过使用1005％DMSO替代测试化合物来制备产生对应最大酶活性的最大信号的对照孔。通过加入LY294002EDTA(100μL 83mM)化合物来制备产生对应完全抑制的酶的最小信号的对照孔。将这些测定溶液在室温下孵育2小时。
通过加入EDTA(50mM)、牛血清白蛋白(BSA；0.5mg/mL)和含有p70S6激酶(T389)1A5单克隆抗体(Cell Signalling Technology，目录号9206B)的Tris-HCl pH7.4缓冲液(50mM)的10μl混合物使各反应终止，加入AlphaScreen链霉抗生素蛋白供体和蛋白A受体珠(200ng；Perkin Elmer，目录号分别为6760002B和6760137R)并将测定板在室温、黑暗中放置过夜。使用Packard Envision仪器对由680nm处的激光激发所产生的所得信号进行读数。
mTOR介导的磷酸化导致原位形成磷酸化的生物素化肽。与AlphaScreen链霉抗生素蛋白供体珠结合的磷酸化的生物素化肽和与Alphascreen蛋白A受体珠结合的p70S6激酶(T389)1A5单克隆抗体形成复合物。一经激光在680nm处激发，供体珠：受体珠复合物产生可测定的信号。从而，mTOR激酶活性的存在产生测定信号。在mTOR激酶抑制剂的存在下，信号强度降低。
将给定测试化合物的mTOR酶抑制表示为IC50值。
细胞-磷酸-Ser473 Akt测定
本测定根据使用Acumen Explorer技术(Acumen Bioscience Limited)、可用于将由激光扫描产生的图像的特征快速定量化的读板仪进行的评价来确定测试化合物抑制Akt中丝氨酸473的磷酸化的能力。
在37℃下用5％CO2将MDA-MB-468人乳腺腺癌细胞系(LGCPromochem，Teddington，Middlesex，UK，目录号HTB-132)常规保持直到在含有10％热灭活FCS和1％L-谷氨酰胺的DMEM中的汇合度为70-90％。
就本测定而言，使用‘Accutase’(Innovative Cell Technologies Inc.，SanDiego，CA，USA；目录号AT104)，使用标准组织培养方法将细胞从培养瓶中脱附(detached)并再悬浮于培养基中，以得到1.7x105细胞/ml。将等分试样(90μl)接种到黑色Packard 96孔板(PerkinElmer，Boston，MA，USA；目录号6005182)的60个内孔中的每一个中，以得到约15000细胞/孔的密度。将培养基的等分试样(90μl)放置于外孔中，以防止边缘效应。在37℃下用5％CO2将细胞孵育过夜，以使它们贴壁。
在第2天，用测试化合物处理细胞并在37℃下用5％CO2孵育2小时。将测试化合物制备成在DMSO中的10mM贮存液，根据需要用生长培养基进行连续稀释，以产生10倍于所需最终测试浓度的一系列浓度。将各化合物稀释液的等分试样(10μl)放置于孔(一式三份)中，以产生所需的最终浓度。作为最小响应对照，各板含有含有最终浓度为100μM LY294002(Calbiochem，Beeston，UK，目录号440202)的孔。作为最大响应对照，各孔含有1％DMSO替代测试化合物。孵育后，通过用1.6％甲醛水溶液(Sigma，Poole，Dorset，UK，目录号F1635)在室温下处理1小时来固定各板的内容物。
使用Tecan 96孔板洗涤器(抽吸速度10mm/s)进行所有后续抽吸和洗涤步骤。去除固定溶液并用磷酸盐缓冲盐水(PBS；50μl；Gibco，目录号10010015)洗涤各板中的内容物。用由PBS和0.5％吐温-20的混合物组成的细胞透化缓冲液(permeabilisation buffer)的等分试样(50μl)在室温下处理各板内容物10分钟。去除“透化”缓冲液，通过用由在PBS和0.05％吐温-20的混合物中的5％脱脂奶粉[‘Marvel’(注册商标)；Premier Beverages，Stafford，GB]组成的封闭缓冲液的等分试样(50μl)在室温下处理1小时来封闭非特异性结合位点。去除“封闭”缓冲液并用已在‘封闭’缓冲液中以1∶500稀释的兔抗磷酸-Akt(Ser473)抗体溶液(50μl/孔；Cell Signalling，Hitchin，Herts，U.K.，目录号9277)将细胞在室温下孵育1小时。在PBS和0.05％Tween-20的混合物中洗涤细胞三次。随后，用已在‘封闭’缓冲液中以1∶500稀释的Alexafluor488标记的山羊抗兔IgG(50μl/孔；Molecular Probes，Invitrogen Limited，Paisley，UK，目录号A11008)将细胞在室温下孵育1小时。用PBS和0.05％吐温-20的混合物洗涤细胞3次。将PBS的等分试样(50μl)加入各孔中并用黑色的板密封剂将各板密封，检测荧光信号并进行分析。
对用各化合物获得的荧光剂量响应数据进行分析，并将Akt中的丝氨酸473的抑制程度表示为IC50值。
显示降低的对抗mTOR的活性的化合物可改善脱靶效应。
尽管如所预期的，式(I)化合物的药理性能随着结构变化而改变，但一般地，相信在以上测试(a)-(d)中的一个或更多个中可在以下浓度或剂量下显示式(I)化合物具有的活性：
测试(a)：-许多化合物对ATR激酶的IC50低于10μM，尤其为0.001-1μM。
在酶测定测试(a)和酶-mTOR激酶测定(Echo)中对以下实施例进行测试：
在细胞SRB测定测试(d)中对以下实施例进行测试
注：平均值为几何平均值。
可基于其它生物学或物理性能对化合物进行进一步选择，所述生物学或物理性能可通过本领域已知的技术测定且可用于评价或选择用于治疗性或预性防应用的化合物。
本发明化合物的优点在于它们具有药理活性。尤其，本发明化合物调节ATR激酶。可使用本文中和实验部分中列出的测试程序来显示式(I)化合物的抑制性能。从而，式(I)化合物可用于在人和非人动物中治疗(治疗性或预防性的)由ATR激酶介导的病症/疾病。
本发明还提供药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合(inassociation with)的本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明组合物可以为适合于以下给药的形式：口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部使用(例如作为乳膏、软膏、凝胶剂、或水性或油性溶液或混悬剂)、吸入给药(例如作为微细(finely divided)粉末或液体气雾剂)、吹入给药(例如作为微细粉末)或肠胃外给药(例如作为用于静脉内、皮下、腹腔内或肌内给药的无菌水性或油性溶液或作为用于直肠给药的栓剂)。
可以使用本领域众所周知的常规药物赋形剂，通过常规程序来获得本发明组合物。因此，意欲口服使用的组合物可以含有例如一种或更多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
与一种或更多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量根据所治疗的宿主和特定的给药途径而必要地变化。例如，意欲口服给予人的制剂通常含有例如与适当且适宜量的赋形剂混合的1mg至1g(更适合地1至250mg，例如1至100mg)的活性成分，所述赋形剂的量可在总组合物重量的约5-约98％之间变化。
根据众所周知的医学原则，治疗或预防目的的式I化合物的剂量大小将随疾病状态的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别及给药途径而正常地变化。
为治疗或预防目的而使用式(I)化合物时，通常将其给药，以致在需要以分次剂量给药时，获得在例如1mg/kg至100mg/kg体重范围内的日剂量。一般地，当采用肠胃外途径时，将给予较低剂量。因此，例如，对于静脉内给药，通常将使用在例如1mg/kg至25mg/kg体重范围内的剂量。类似地，对于吸入给药，将使用在例如1mg/kg至25mg/kg体重范围内的剂量。通常，单位剂型将含有约10mg至0.5g本发明化合物。
如本文中所述，已知ATR激酶在肿瘤发生及许多其它疾病中起作用。我们已经发现式(I)化合物具有强有力的抗肿瘤活性，所述抗肿瘤活性被认为通过抑制ATR激酶获得。
从而，本发明化合物具有作为抗肿瘤药剂的价值。尤其，本发明化合物具有在实体和/或液体肿瘤疾病的遏制和/或治疗中作为抗增殖、凋亡和/或抗侵袭药剂的价值。尤其，预期本发明化合物有用于预防或治疗对抑制ATR敏感的那些肿瘤。此外，预期本发明化合物有用于预防或治疗单独或部分由ATR介导的那些肿瘤。因此，所述化合物可用于在需要此类治疗温血动物中产生ATR酶抑制作用。
如本文中所述，ATR激酶的抑制剂应对增生性疾病(如癌症)，尤其实体肿瘤(如癌和肉瘤)及白血病和淋巴癌的治疗，尤其对于例如乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌及胆管癌、骨癌、膀胱癌、头及颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈癌和外阴癌、以及白血病[包括急性淋巴细胞白血病(ALL)和慢性髓细胞源性白血病(CML)]、多发性骨髓瘤和淋巴癌的治疗具有治疗价值。
从而有用于治疗患者中的癌症的抗癌作用包括但不局限于抗肿瘤作用、响应率、疾病进展的时间及存活率。本发明治疗方法的抗肿瘤作用包括但不局限于肿瘤生长的抑制、肿瘤生长的延迟、肿瘤的退化、肿瘤的收缩、治疗停止后肿瘤再生长时间的延长及疾病进展的减慢。抗癌作用包括预防性治疗以及现存在疾病的治疗。
ATR激酶抑制剂或其药学上可接受的盐还有用于治疗癌症患者，所述癌症包括但不局限于血癌，如白血病、多发性骨髓瘤；淋巴瘤，如霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(包括套细胞淋巴瘤)和骨髓增生异常综合征，以及还有实体肿瘤及其转移灶(metastases)，如乳腺癌、肺癌(非小细胞肺癌(NSCL)、小细胞肺癌(SCLC)、鳞状细胞癌)、子宫内膜癌、中枢神经系统肿瘤(如胶质瘤、胚胎期发育不良性神经上皮肿瘤、多形性成胶质细胞瘤、混合型胶质瘤、髓母细胞瘤、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤、生殖细胞瘤和畸胎瘤、胃肠道癌(如胃癌)、食道癌、肝细胞(肝)癌、胆管癌、结肠和直肠癌、小肠癌、胰腺癌、皮肤癌如黑素瘤(尤其转移性黑素瘤)、甲状腺癌、头及颈癌和唾液腺癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫癌、外阴癌、膀胱癌、肾癌(包括肾细胞癌、明细胞和肾嗜酸细胞瘤)、鳞状细胞癌、肉瘤如骨肉瘤、软骨肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤、尤因肉瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、卡波西肉瘤和儿科癌如横纹肌肉瘤和成神经细胞瘤。
预期本发明化合物以及包括给予或使用ATR激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗方法特别有用于治疗患有肺癌、前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、胃癌、肉瘤、头及颈癌、中枢神经系统的肿瘤及其转移灶的患者，还有用于治疗患有急性髓细胞白血病的患者。
根据本发明的另一方面，提供本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其作为药物用于温血动物(如人)中。
根据本发明的另一方面，提供本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于在温血动物(如人)中产生抗增生作用。
根据本发明的另一方面，提供本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于在温血动物(如人)中产生调亡作用。
根据本发明的另一特征，提供本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于在增生性疾病(如癌症)的遏制和/或治疗中在温血动物(如人)中用作抗侵袭药剂。
根据本发明的另一方面，提供本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于在温血动物(如人)中产生抗增生作用的用途。
根据本发明的另一方面，提供本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗癌症的用途。
根据本发明的这一方面的另一特征，提供本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物(如人)中产生抗增生作用的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于在温血动物(如人)中产生调亡作用的用途。
根据本发明的这一方面的另一特征，提供本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物(如人)中产生调亡作用的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在增生性疾病(如癌症)的遏制和/或治疗中在温血动物(如人)中用作抗侵袭药剂。
根据本发明的这一方面的另一特征，提供在需要此类治疗的温血动物(如人)中产生抗增生作用的方法，其包括将有效量的本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予所述动物。
根据本发明的这一方面的另一特征，提供通过遏制和/或治疗实体肿瘤疾病在需要此类治疗的温血动物(如人)中产生抗侵袭作用的方法，其包括将有效量的本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予所述动物。
根据本发明的另一方面，提供本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物(如人)中预防或治疗增生性疾病(如癌症)的药物中的用途。
根据本发明的这一方面的另一特征，提供在需要此类治疗的温血动物(如人)中预防或治疗增生性疾病(如癌症)的方法，其包括将有效量的本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予所述动物。
根据本发明的另一方面，提供用于预防或治疗对ATR激酶的抑制敏感的那些肿瘤的本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的这一方面的另一特征，提供本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗对ATR激酶的抑制敏感的那些肿瘤的药物中的用途。
根据本发明的这一方面的另一特征，提供用于预防或治疗对ATR激酶的抑制敏感的那些肿瘤的方法，其包括将有效量的本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予所述动物。
根据本发明的另一方面，提供用于提供ATR激酶抑制作用的本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的这一方面的另一特征，提供本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于提供ATR激酶抑制作用的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，还提供用于提供ATR激酶抑制作用的方法，其包括给予有效量的本文中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一特征，提供本文中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症、炎性疾病、阻塞性气道疾病、免疫疾病或心血管疾病。
根据本发明的另一特征，提供本文中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗实体肿瘤，如癌症和肉瘤以及白血病及淋巴样癌。
根据本发明的另一特征，提供本文中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌。
根据本发明的另一特征，提供本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头及颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈癌和外阴癌以及白血病(包括ALL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。
根据本发明的另一特征，提供本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头及颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈癌和外阴癌以及白血病(包括ALL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。
根据本发明的另一特征，提供本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗肺癌、前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、胃癌、肉瘤、头及颈癌、中枢神经肿瘤及其转移灶，且还用于治疗急性髓细胞白血病。
根据本发明的另一特征，提供本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症、炎性疾病、阻塞性气道疾病、免疫疾病或心血管疾病的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗实体肿瘤(如癌症和肉瘤及白血病和淋巴样癌)的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头及颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈癌和外阴癌、以及白血病(包括ALL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗肺癌、前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、胃癌、肉瘤、头及颈癌、中枢神经系统肿瘤及其转移灶，且还用于治疗急性髓细胞白血病。
根据本发明的另一特征，提供用于在需要此类治疗的温血动物(如人)中治疗癌症、炎性疾病、阻塞性气道疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法，其包括给予有效量的本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一特征，提供用于在需要此类治疗的温血动物(如人)中治疗实体肿瘤(如癌症和肉瘤及白血病和淋巴样癌)的方法，其包括给予有效量的本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一特征，提供用于在需要此类治疗的温血动物(如人)中治疗乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌的方法，其包括给予有效量的本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一特征，提供用于在需要此类治疗的温血动物(如人)中治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头及颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈癌和外阴癌和白血病(包括ALL和CML)、多发性骨髓瘤及淋巴瘤的方法，其包括给予有效量的本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一特征，提供用于在需要此类治疗的温血动物(如人)中治疗肺癌、前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、胃癌、肉瘤、头及颈癌、中枢神经系统肿瘤及其转移灶和急性髓细胞白血病，其包括给予有效量的本文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
如本文中所述，可通过给予式(I)化合物后在人或动物体内形成的一种或更多种代谢物来部分地发挥式(I)化合物的体内作用。
本发明还涉及联合治疗，其中将式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或包含式(I)化合物的药物组合物或制剂与用于肿瘤学疾病控制中的另一种治疗同时或按序或作为联合制剂给药。
尤其，本文中定义的治疗可作为单独治疗应用，或除本发明化合物之外，可包括常规外科手术或放疗或化疗。因此，本发明化合物还可与用于治疗癌症的现有治疗药剂联合使用。
联合使用的合适的药剂包括：
(i)内科肿瘤学所用的抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥、白消安(Busulphan)和亚硝基脲)；抗代谢药(例如抗叶酸剂，如诸如5-氟尿嘧啶和替加氟(tegafur)之类的氟嘧啶、雷替曲塞(raltitrexed)、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨(gemcitabine))；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，如阿霉素(adriamycin)、博莱霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素C(mitomycin-C)、放线菌素D(dactinomycin)和光神霉素(mithramycin))；抗有丝分裂药剂(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨；和紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛(taxotere))；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓扑替康(topotecan)和喜树碱(camptothecin))；
(ii)细胞生长抑制剂，如抗雌激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和艾多昔芬(iodoxyfene))、雌激素受体下调剂(例如氟维司群(fulvestrant))、抗雄激素(例如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和乙酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserelin))、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳化酶抑制剂(例如阿那曲唑(Anastrozole)、来曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorazole)和依西美坦(exemestane))和5α-还原酶的抑制剂如，非那雄胺(finasteride)；
(iii)抗侵袭药剂(例如c-Src激酶家族抑制剂，如4-(6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基羟喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)和金属蛋白酶抑制剂，如马立马司他(marimastat)；以及尿激酶型纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂：例如此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]和抗erbB1抗体西妥昔单抗[C225])；此类抑制剂还包括例如酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制，剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)；和erbB2酪氨酸激酶抑制剂，如拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；血小板衍生生长因子家族的抑制剂，如伊马替尼；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂，如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY 43-9006))和通过MEK和/或Akt激酶的细胞信号传导的抑制剂；
(v)抗血管生成药剂，如抑制血管内皮生长因子的作用的那些药剂[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐珠单抗(AvastinTM)；和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)、伐他拉尼(vatalanib)(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(舒尼替尼(sunitinib)；WO 01/60814)，和通过其它机理起作用的化合物(例如利诺胺(linomide)、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生成抑制素)]；
(vi)血管破坏剂，如风车子抑碱(combretastatin)A4和国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义疗法，例如针对以上列出的靶标的那些，如ISIS 2503(一种抗ras反义药剂)；
(viii)基因治疗方法，包括置换异常基因(如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因导向的(gene-directed)酶前药治疗)方法，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法；和提高患者对化疗或放疗的耐受性的方法，如多药耐药性基因疗法；和
(ix)免疫治疗方法，包括提高患者的肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，如用细胞因子(如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T-细胞麻痹(anergy)的方法；使用转染的免疫细胞(如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物在癌症治疗中用作佐剂或用于加强肿瘤细胞来用电离辐射或化疗剂进行治疗。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其与电离辐射或化疗剂联合，用于癌症治疗。
现在将参考以下示例性实施例对本发明进行进一步解释。
除非另有说明，原料是可商购的。所有溶剂和商业试剂是实验室级的且直接使用(used as received)。
通用实验
现在将在以下实施例中对本发明进行说明，其中，通常：
(i)除非另有说明，在室温(RT)(即，在17-25℃范围内)和诸如N2或Ar的惰性气体气氛下进行下各操作；
(ii)一般地，反应过程之后是通常与质谱仪(LCMS)相连的薄层色谱(TLC)和/或分析高效液相色谱(HPLC)。给定的反应时间不必是可达到的最小值；
(iii)当需要时，有机溶液经无水MgSO4或Na2SO4干燥，使用传统相分离技术或通过使用如(xiii)中描述的SCX进行后处理程序，通过真空旋转蒸发或在Genevac HT-4/EZ-2或Biotage V10中进行蒸发；
(iv)产率，当存在时，不必是可达到的最大值，且当需要时，如果需要较大量的反应产物，则重复反应；
(v)一般地，通过核磁共振(NMR)和/或质谱技术确认式(I)的终产物的结构；使用获得阳离子和阴离子数据两者的Waters ZMD或Waters ZQ LC/质谱仪获得电喷雾质谱数据，通常，仅报道与母结构有关的离子；使用在300MHz场强下操作的Bruker DPX300、在400MHz下操作的BrukerDRX400、在500MHz下操作的Bruker DRX500或在700MHz下操作的Bruker AV700，以δ标度测定质子NMR化学位移值。除非另有说明，在d6-二甲基亚砜中在400MHz下获得NMR谱。使用以下缩写：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；qn，五重峰；
(vi)除非另有描述，不拆分含有不对称碳和/或硫原子的化合物；
(vii)中间体不必经过完全纯化，但通过TLC、分析HPLC和/或NMR分析和/或质谱对它们的结构和纯度进行评价；
(viii)除非另有说明，使用Isco Combi Flash Companion系统自动或手动地在Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)或Silicycle柱(40-63μm二氧化硅，4-330g重)或Grace解析柱(4-120g)上实施快速柱色谱(FCC)；
(ix)使用极性递减的混合物(例如[含有1-5％甲酸或1-5％氢氧化铵水溶液(d＝0.88)]作为溶剂A和乙腈作为溶剂B或MeOH∶MeCN 3∶1)作为洗脱剂，在C18反相二氧化硅(例如在Waters‘Xterra’或‘XBridge’反相制备柱(5μm二氧化硅，19mm直径，100mm长度)或Phenomenex“Gemini”或‘AXIA’反相制备柱(5μm二氧化硅，110A，21.1mm直径，100mm长度)上实施反相制备HPLC(RP HPLC)；典型的程序将会如下：经9.5分钟，以25mL/分钟的流速，从溶剂A和B的85∶15(或适当的另选比例)混合物分别至溶剂A和B的5∶95混合物的溶剂梯度；
(x)使用以下分析HPLC方法；一般地，使用反相二氧化硅，其中流速为约1mL/分钟，通过电喷雾质谱和通过在254nm波长处的UV吸光度进行检测。使用极性递减的混合物(例如水(含有0.1％甲酸或0.1％氨)作为溶剂A和乙腈作为溶剂B的极性递减的混合物或MeOH∶MeCN 3∶1)作为洗脱剂，在C18反相二氧化硅、在Phenomenex“Gemini”制备反相柱(5μm二氧化硅，110A，2mm直径，50mm长度)上进行分析HPLC。典型的分析HPLC方法将会如下：经4分钟，约1mL/分钟，从溶剂A和B的95∶5混合物分别到溶剂A和B的5∶95混合物的溶剂梯度；
(xi)当某些化合物作为酸加成盐(例如单盐酸盐或二盐酸盐)获得时，该盐的化学计量以该化合物中碱性基团的数目和性质为基础，通常不通过例如元素分析数据来确定该盐的确切化学计量；
(xii)当反应提及使用微波时，使用以下微波反应器之一：BiotageInitiator、Personal Chemistry Emrys Optimizer、Personal ChemistrySmithcreator或CEM Explorer；
(xiii)使用Isolute SPE快速SCX-2柱(International SorbentTechnology Limited，Mid Glamorgan，UK)，通过强阳离子交换(SCX)色谱将化合物纯化；
(xiv)除了以上提及的各项以外，使用以下缩写：
| DMF | N，N-二甲基甲酰胺 | DMA | N，N-二甲基乙酰胺 |
| DCM | 二氯甲烷 | THF | 四氢呋喃 |
| conc. | 浓 | m/z | 质谱峰 |
| TBAF | 四正丁基氟化铵 | NMP | 1-甲基吡咯烷-2-酮 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 | DIPEA | N，N-二异丙基乙胺 |
| DME | 1，2-二甲氧基乙烷 | MeOH | 甲醇 |
| MeCN | 乙腈 | TBAB | 四正丁基溴化铵 |
| h | 小时 | EtOH | 乙醇 |
实施例1.01
4-{4-[1-(甲磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚
将双(三苯基膦)二氯化钯(ll)(82mg，0.12mmol)、4-(2-氯-6-(1-(甲磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)吗啉(371mg，1.17mmol)、2M碳酸钠水溶液(3.50mL，7.00mmol)和1H-吲哚-4-基硼酸(225mg，1.40mmol)悬浮于18％DMF(在7∶3∶2DME∶水∶EtOH(8mL)中)中并密封入微波管中。在微波反应器中将混合物加热至110℃，保持1小时，然后使其冷却至RT。使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备HPLC将所述混合物纯化。将含有所需化合物的级分合并，然后蒸发。使用水(含有0.1％甲酸)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备HPLC将残余物纯化。将含有所需化合物的级分合并，然后蒸发，得到标题化合物(264mg，57％)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.60-1.63(2H，m)，1.71-1.74(2H，m)，3.10(3H，s)，3.74-3.78(8H，m)，6.89(1H，s)，7.21(1H，t)，7.31(1H，d)，7.46(1H，t)，7.55(1H，d)，8.04-8.06(1H，m)，11.25(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，399.13.
或者，可如下制备标题化合物：
在氮气氛下，将四(三苯基膦)合钯(0)(56.1mg，0.05mmol)加入到在二噁烷(10mL)和DMA(2mL)的混合物中的4-(6-(1-(甲磺酰基)环丙基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吗啉(200mg，0.61mmol)、1H-吲哚-4-基硼酸(195mg，1.21mmol)和(噻吩-2-羰基氧基)铜(301mg，1.58mmol)中。将所得混合物在90℃下搅拌18小时。使用SCX柱通过离子交换色谱将混合物纯化。使用7M NH3/MeOH(7M NH3 inMeOH)将产物从该柱中洗脱出来，将含有产物的级分合并并蒸发。使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备HPLC将残余物纯化。将含有所需化合物的级分合并并蒸发，得到标题化合物(58mg，24％)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.59-1.62(2H，m)，1.71-1.74(2H，m)，3.25(3H，s)，3.76-3.78(8H，m)，6.89(1H，s)，7.20(1H，t)，7.30(1H，t)，7.45(1H，t)，7.55(1H，d)，8.03-8.05(1H，m)，11.24(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，399.15.
可如下制备用作原料的4-(2-氯-6-(1-(甲磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)吗啉：
a)将6-(氯甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(175g，1.09mol)溶解于DMF(2L)中，然后加入甲烷亚磺酸钠(133.5g，1.31mol)。将混合物加热至125℃，保持2h。冷却至RT后，将混合物过滤并真空浓缩滤液。将粗物质用水洗涤，过滤，然后用甲苯研制。将固体过滤，然后用异己烷研制，得到6-(甲磺酰基甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(250g)，其未经进一步纯化而使用。
b)将6-(甲磺酰基甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(132g，0.65mol)加入到POCl3(1.2L)中并将混合物加热至回流，保持16h。真空除去过量的POCl3，将残余物与甲苯(2x500mL)共沸并将残余物溶解于DCM中。然后将该溶液缓慢倒在冰(4L)上并将混合物搅拌20分钟。然后用DCM(3×1L)萃取混合物(将不溶性黑色物质滤除并丢弃)并用EtOAc(2×1L)萃取。将有机萃取物合并，干燥并真空浓缩，得到2，4-二氯-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶(51g)，其未经进一步纯化而使用；
1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)3.13(s，3H)，4.79(s，2H)，7.87(s，1H)；m/z：(ESI+)MH+，239.
c)将三乙胺(6.78mL)加入到2，4-二氯-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶(10.56g)的DCM(230mL)冷却(-5℃)悬浮液中。然后逐滴加入吗啉(3.85mL)的DCM(30mL)溶液，同时保持温度低于-5℃。然后将混合物在RT下搅拌1h。然后用水(300mL)洗涤溶液，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过FCC(用1∶1EtOAc-DCM洗脱)进行纯化，得到固体状的2-氯-4-(甲磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶(6.81g)；
1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)3.12(3H，s)，3.63(4H，s)，3.68-3.70(4H，m)，4.45(2H，s)，6.96(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，292.
d)将NaOH溶液(9.60mL，95.97mmol)加入到2-氯-4-(甲磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶(2.80g，9.60mmol)、1，2-二溴乙烷(1.654mL，19.19mmol)和TBAB(0.619g，1.92mmol)在甲苯(120mL)中的混合物中。然后将所得溶液加热至60℃，保持3h。然后将混合物真空浓缩，得到残余物，将其溶解于EtOAc(200mL)中。先后用水(200mL)和饱和盐水(100mL)洗涤溶液。然后将溶液干燥(MgSO4)并真空浓缩。在二氧化硅上通过色谱(by chromatography on silica)(用0-2.5％MeOH/DCM的梯度洗脱)将残余物纯化，得到4-(2-氯-6-(1-(甲磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)吗啉(2.88g)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.49-.51(2H，m)，1.62-1.65(2H，m)，3.19(3H，s)，3.67(8H，d)，6.96(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，318.
如下制备用作原料的4-(6-(1-(甲磺酰基)环丙基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吗啉：
a)将2-(甲磺酰基)乙酸甲酯(7.12g，46.80mmol)溶解于DMF(60mL)中，向其中加入氢化钠(4.08g，85.10mmol)并将混合物搅拌5分钟，然后加入4，6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶(8.3g，42.55mmol)。将混合物搅拌36小时，然后加入吗啉(18.53mL，212.74mmol)，然后将反应物在50℃下搅拌1小时。用2M HCl(100mL)将反应猝灭，然后用Et2O(3x100mL)萃取。将有机层分离，然后经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发。在二氧化硅上通过色谱(用50-100％EtOAc/异己烷的梯度洗脱)将残余物纯化。将含有产物的级分合并并蒸发。超声处理下，用Et2O研制残余物，得到2-(甲磺酰基)-2-(2-(甲硫基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)乙酸甲酯(8.70g，57％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)2.46(3H，s)，3.19(3H，s)，3.70-3.64(4H，m)，3.78-3.75(4H，m)，3.82(2H，s)，4.84(1H，s)，6.49(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，362.39.
b)将2-(甲磺酰基)-2-(2-(甲硫基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)乙酸甲酯(0.568g，1.57mmol)溶解于MeOH(20mL)和水(5mL)中，向其中加入NaOH(0.189g，4.71mmol)并将混合物在60℃下搅拌1小时。将混合物冷却，然后过滤。用MeOH(25mL)洗涤残余物并使其风干(dry in air)，得到4-(6-(甲磺酰基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吗啉(0.460g，96％)，其未经过进一步纯化而用于下一步骤；
1 HNMR(400MHz，CDCl3)2.49(3H，s)，3.01(3H，s)，3.67-3.62(4H，m)，3.78-3.76(4H，m)，4.12(2H，s)，6.30(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，304.09.
c)在RT下将50％NaOH水溶液(1.846mL，34.61mmol)加入到在甲苯(25mL)中的4-(6-(甲磺酰基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吗啉(210mg，0.69mmol)、1，2-二溴乙烷(0.179mL，2.08mmol)和TBAB(22.31mg，0.07mmol)中。将所得混合物在60℃下搅拌18小时。加入水(30mL)并用甲苯(50mL x 2)萃取混合物。甲苯层经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发，得到4-(6-(1-(甲磺酰基)环丙基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吗啉(210mg，92％)；m/z：(ESI+)MH+，330.
实施例1.02
6-甲基-4-{4-[1-(甲磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚
在氮气氛下将三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)-氯仿加合物(4.89mg，4.72μmol)和三环己基膦(7.06mg，0.03mmol)加入到在二噁烷(5mL)中的4-溴-6-甲基-1H-吲哚(66.1mg，0.31mmol)、乙酸钾(46.3mg，0.47mmol)和双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(88mg，0.35mmol)中。将所得悬浮液在90℃下搅拌18小时，然后加入4-(2-氯-6-(1-(甲磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)吗啉(100mg，0.31mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(18.18mg，0.02mmol)和碳酸钠(2M水溶液)(0.629mL，1.26mmol)；将所得悬浮液在90℃下搅拌18小时。将反应混合物过滤通过硅藻土并用DCM洗涤残余物。使用SCX柱通过离子交换色谱将液体纯化。使用20％7M NH3/MeOH(在DCM中)将所需产物从该柱中洗脱出来，将含有产物的级分合并并蒸发。使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备HPLC将残余物纯化。将含有所需化合物的级分合并并蒸发，得到标题化合物(1.6mg，1％)；
1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.61(q，2H)，1.72(q，2H)，2.48(s，3H)，3.29(s，3H)，3.72-3.80(m，8H)，6.89(s，1H)，7.23(s，1H)，7.35(d，2H)，7.87(s，1H)，11.09(s，1H)；m/z：(ESI+)MH+，413.68.
实施例1.03
2-甲基-4-{4-[1-(甲磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚
在氮气氛下将1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(12.94mg，0.02mmol)加入到2-甲基-1H-吲哚-4-基三氟甲磺酸酯(88mg，0.31mmol)、双(频哪醇合)二硼(84mg，0.33mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(8.82mg，0.02mmol)和乙酸钾(93mg，0.94mmol)在二噁烷(5mL)中的脱气溶液中，并将所得混合物在90℃下搅拌24小时。加入4-(2-氯-6-(1-(甲磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)吗啉(100mg，0.31mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(18.18mg，0.02mmol)和碳酸钠(2M水溶液)(0.084mL，2mmol)，将混合物在90℃下加热24小时。将反应混合物过滤通过硅藻土并用DCM洗涤残余物。使用SCX柱通过离子交换色谱纯化滤液，使用20％7M NH3/MeOH(在DCM中)将所需产物从该柱中洗脱出来。将含有产物的级分合并并蒸发。使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备HPLC将残余物纯化。将含有产物的级分合并并蒸发，得到标题化合物(14mg，11％)；
1 H NMR(700MHz，DMSO-d6)1.58(q，2H)，1.70(q，2H)，2.42(s，3H)，3.24(s，3H)，3.70-3.75(m，8H)，6.85(s，1H)，6.98(t，1H)，7.07(t，1H)，7.38(d，1H)，7.97(d，1H)，11.03(s，1H)；m/z：(ESI+)MH+，413.63.
如下制备用作原料的2-甲基-1H-吲哚-4-基三氟甲磺酸酯：
将2，6-卢剔啶(0.036mL，0.31mmol)和三氟甲磺酸酐(0.063mL，0.37mmol)加入到冷却至0℃、在DCM(5mL)中的2-甲基-1H-吲哚-4-酚(0.046g，0.31mmol)中。将所得溶液搅拌1小时，然后用水(5mL)稀释反应混合物。将混合物分离，有机层经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发，得到2-甲基-1H-吲哚-4-基三氟甲磺酸酯，其未经纯化而直接用于下一步骤；
m/z：(ESI-)M-H-，279.
实施例1.04
6-甲氧基-4-{4-[1-(甲磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚
将1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(ll)(49mg，0.06mmol)加入到在二噁烷(5mL)中的4-溴-6-甲氧基-1H-吲哚(0.124g，0.55mmol)、乙酸钾(0.137g，1.40mmol)和双(频哪醇合)二硼(0.254g，1.00mmol)中并将所得混合物在100℃下搅拌3小时。加入4-(2-氯-6-(1-(甲磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)吗啉(0.127g，0.4mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.046g，0.04mmol)和碳酸钠(2M溶液)(0.800mL，1.60mmol)并将所得混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤通过硅藻土并用DCM洗涤残余物；使用SCX柱通过离子交换色谱将液体纯化。使用50％7M NH3/MeOH(在DCM中)将所需产物从该柱中洗脱出来，将含有产物的级分合并并蒸发。使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备HPLC将残余物纯化。将含有所需化合物的级分合并并蒸发。使用SCX柱通过离子交换色谱将残余物纯化。使用50％7M NH3/MeOH(在DCM中)将所需产物从该柱中洗脱出来并将含有产物的级分合并并蒸发，得到标题化合物(32mg，15％)；
1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.61(dd，2H)，1.72(dd，2H)，3.29(s，3H)，3.73-3.79(m，8H)，3.83(s，3H)，6.90(s，1H)，7.08(d，1H)，7.20(t，1H)，7.31(t，1H)，7.69(d，1H)，11.04(s，1H)；m/z：(ESI+)MH+，429.3.
以与对于实施例1.04所述的方法类似的方式，使用4-(2-氯-6-(1-(甲磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)吗啉和适当的取代4-溴吲哚来制备以下化合物：
实施例1.08
4-{4-[4-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚
在22℃下，将双(三苯基膦)二氯化钯(ll)(0.016g，0.02mmol)以一份加入到在DME∶水4∶1(24mL)中的4-(2-氯-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(甲磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.075g，2.33mmol)、2M碳酸钠水溶液(1.399mL，2.80mmol)和1H-吲哚-4-基硼酸(0.413g，2.57mmol)中。将混合物密封入4个分开的微波管中，然后在微波反应器中将所述微波管加热至110℃，保持1小时，然后使其冷却至RT。将分开的反应混合物合并，然后过滤；用4M HCl的二噁烷溶液(4mL)处理所得溶液并在RT下搅拌过夜。使用SCX柱通过离子交换色谱将粗产物纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从该柱中洗脱出来，将含有产物的级分合并并蒸发。使用水(含有1％NH3)和3∶1MeOH∶MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备HPLC将残余物纯化。将含有产物的级分合并并蒸发，得到标题化合物(0.270g，26％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.03-2.11(2H，m)，2.41(2H，t)，2.82(3H，s)，2.86(2H，s)，2.97(2H，d)，3.78(8H，s)，6.93(1H，s)，7.20(1H，t)，7.29(1H，d)，7.46-7.47(1H，m)，7.55(1H，d)，8.09-8.11(1H，m)，11.29(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，442.15.
如下制备用作原料的4-(2-氯-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(甲磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：
a)用氢化钠(1.357g，33.93mmol)处理4-(2-氯-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶-4-基)吗啉(3g，10.28mmol)的NMP(23mL)溶液。将混合物在RT下搅拌10分钟，之后用四丁基溴化铵(4.97g，15.42mmol)和N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺盐酸盐(3.04g，11.31mmol)处理。将反应混合物在RT下搅拌5分钟，然后加热至50℃，保持1小时，然后加热至80℃，保持1.5小时。使混合物冷却至RT，然后通过加入饱和氯化铵水溶液进行猝灭。用EtOAc萃取混合物，有机溶液用水洗涤三次，经MgS04干燥，过滤并减压浓缩。在二氧化硅上通过色谱(使用10％EtOAc/DCM至70％EtOAc/DCM的梯度洗脱)纯化残余物，得到4-(6-(1-苄基-4-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-2-氯嘧啶-4-基)吗啉(2.000g，43％)；m/z：(ESI+)MH+，451.03.
b)在RT下将氯甲酸1-氯乙酯(0.957mL，8.87mmol)逐滴加入到4(6-(苄基-4-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-2-氯嘧啶-4-基)吗啉的DCM(10mL)溶液中，然后将溶液在回流下加热3小时。使所述溶液冷却，然后用MeOH(10mL)稀释并搅拌过夜。混合物用二碳酸二叔丁酯(2.129g，9.76mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.545mL，8.87mmol)处理并使溶液搅拌2小时。反应混合物用DCM(20mL)稀释，然后用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。有机层经MgSO4过滤，过滤并蒸发。在二氧化硅上通过色谱(使用10-50％EtOAc/DCM的洗脱梯度)将残余物纯化。将含有产物的级分合并并蒸发，得到4-(2-氯-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(甲磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.075g，53％)；
m/z：(ESI+)M-H，459.45.
以与对于实施例1.08所述的方法类似的方式，使用适当的2-氯嘧啶原料和1H-吲哚-4-基硼酸来制备以下化合物：
a如下制备用作原料的4-(2-氯-6-(4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)吗啉：
在22℃下，将50％NaOH水溶液(6.67mL)加入到在DCM(20mL)中的4-(2-氯-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶-4-基)吗啉(880mg，3.02mmol)、四丁基溴化铵(97mg，0.30mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(2099mg，9.05mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌6小时。用水(50mL)稀释混合物，将各相分离。有机相用水(25mL)洗涤两次，然后经MgSO4干燥，过滤并蒸发。在二氧化硅上通过色谱(使用0-40％EtOAc/DCM的洗脱梯度)将残余物纯化。将含有产物的级分合并并蒸发，得到4-(2-氯-6-(4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)吗啉(698mg，64％)；
1 HNMR(400MHz，DMSO-d6)2.00-2.14(2H，m)，2.44-2.47(2H，m)，2.64-2.67(2H，m)，2.85(3H，s)，3.15-3.18(2H，m)，3.65-3.72(8H，m)，3.89-3.92(2H，m)，7.02(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，362.04.
b如下制备用作原料的4-(2-氯-6-(1-(乙磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)吗啉：
a)将乙烷亚磺酸钠(1.026g，8.83mmol)以一份加入到在DMF(58.9mL)中的4-(2-氯-6-(碘甲基)嘧啶-4-基)吗啉(3g，8.83mmol)中。将所得混合物在25℃下搅拌18小时。反应混合物先后用DCM稀释并用水(2x300mL)、硫代硫酸钠水溶液(400mL)和盐水(400mL)洗涤。有机相经MgSO4干燥，然后真空浓缩。在二氧化硅上通过色谱(使用0-50％EtOAc/DCM的洗脱梯度)将残余物纯化。将含有产物的级分合并并蒸发，得到4-(2-氯-6-(乙磺酰基甲基)嘧啶-4-基)吗啉(1.310g，49％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.28(3H，t)，3.25(2H，q)，3.63-3.71(8H，m)，4.43(2H，s)，6.96(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，305.98.
b)将50％NaOH水溶液(7mL)加入到在DCM(21mL)中的4-(2-氯-6-(乙磺酰基甲基)嘧啶-4-基)吗啉(0.5g，1.81mmol)、1，2-二溴乙烷(0.156mL，1.81mmol)和四丁基溴化铵(0.058g，0.18mmol)中。将所得浆液(slurry)在30℃下搅拌18小时，然后蒸发。将残余物溶解于EtOAc(30mL)中并用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，然后真空浓缩。在二氧化硅上通过色谱(使用20-60％EtOAc∶DCM的洗脱梯度)将残余物纯化。将含有产物的级分合并并蒸发，得到4-(2-氯-6-(1-(乙磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)吗啉(0.309g.57％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.26(3H，t)，1.50-1.52(2H，m)，1.60-1.62(2H，m)，3.35(2H，q)，3.60-3.68(8H，m)，6.98(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，332.02.
c如下制备用作原料的4-(2-氯-6-(1-(异丙基磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)吗啉：
a)将50％NaOH水溶液(3.33mL)加入到在DCM(10mL)中的4-(2-氯-6-(异丙基磺酰基甲基)嘧啶-4-基)吗啉(500mg，1.56mmol)、1，2-二溴乙烷(0.135mL，1.56mmol)和四丁基溴化铵(50.4mg，0.16mmol)中。将所得浆液在30℃下搅拌24小时，然后蒸发。将残余物溶解于EtOAc(30mL)中，溶液先后用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经MgSO4干燥并真空浓缩。在二氧化硅上通过色谱(使用0-2％MeOH/DCM的洗脱梯度)将残余物纯化。将含有产物的级分合并并蒸发，得到4-(2-氯-6-(1-(异丙基磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)吗啉(486mg，90％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.28(6H，d)，1.51-1.60(4H，m)，3.57-3.69(9H，m)，6.98(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，346.01.
可如文献(Finlay，Maurice Raymond Verschoyle；Morris，Jeffrey；Pike，Kurt Gordon.Morpholinopyrimidine derivatives，processes for preparingthem，pharmaceutical compositions containing them，and their use fortreating proliferative disorders.PCT国际申请WO 2008023159)中所述来制备用作原料的4-(2-氯-6-(异丙基磺酰基甲基)嘧啶-4-基)吗啉。
d可如文献(Morris，Jeffrey James；Pike，Kurt Gordon.pyrimidinederivatives that are useful in the treatment of diseases mediated by mTORand/or PI3K enzyme and their preparation.PCT国际申请WO2009007748)中所述制备用作原料的4-(2-氯-6-(1-(环丙基磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)吗啉。
e如下制备用作原料的4-(2-氯-6-(4-(环丙基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)吗啉：
a)在22℃下，将50％NaOH水溶液(6.67mL)加入到在DCM(20mL)中的4-(2-氯-6-(环丙基磺酰基甲基)嘧啶-4-基)吗啉(700mg，2.20mmol)、四丁基溴化铵(71.0mg，0.22mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1533mg，6.61mmol)中。将所得混合物在RT下搅拌6小时，然后用水(50mL)稀释并将各相分离。有机相用水(25mL)洗涤两次，有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。在二氧化硅上通过色谱(使用0-20％EtOAc/DCM的洗脱梯度)将残余物纯化。将含有产物的级分合并并蒸发，得到4-(2-氯-6-(4-(环丙基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)吗啉(557mg，65％)；
1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.72-0.75(2H，m)，0.87-0.92(2H，m)，2.12-2.17(2H，m)，2.65-2.69(2H，m)，3.12-3.18(2H，m)，3.63-3.64(8H，m)，3.83-3.87(2H，m)，7.04(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，388.08.
可如文献(Morris，Jeffrey James；Pike，Kurt Gordon.Pyrimidinederivatives that are useful in the treatment of diseases mediated by mTORand/or PI3K enzyme and their preparation.PCT国际申请WO2009007748)中所述制备用作原料的4-(2-氯-6-(环丙基磺酰基甲基)嘧啶-4-基)吗啉。
f如下制备用作原料的4-(2-氯-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(环丙基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：
a)用氢化钠(0.415g，10.38mmol)处理4-(2-氯-6-(环丙基磺酰基甲基)嘧啶-4-基)吗啉(1g，3.15mmol)的NMP(9mL)溶液。将混合物在RT下搅拌10分钟，之后用四丁基溴化铵(1.522g，4.72mmol)和N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺盐酸盐(0.930g，3.46mmol)处理。将反应混合物在RT下搅拌5分钟，然后加热至50℃，保持1小时，然后加热至80℃，保护1.5小时。使混合物冷却至RT，通过加入饱和氯化铵水溶液将混合物猝灭。用EtOAc萃取混合物，有机溶液用水洗涤三次，然后经硫酸镁干燥。将溶液减压浓缩并在二氧化硅上通过色谱(使用10％EtOAc/DCM至70％EtOAc/DCM的梯度洗脱)将残余物纯化。将含有产物的级分合并并蒸发，得到4-(6-(1-苄基-4-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-氯嘧啶-4-基)吗啉(0.574g，38％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.75-0.77(2H，m)，0.93-0.95(2H，m)，1.81-1.92(2H，m)，2.11-2.19(2H，m)，2.53-2.56(1H，m)，2.71(2H，s)，2.79-2.82(4H，m)，3.66-3.68(8H，m)，7.00(1H，s)，7.24-7.34(5H，m)；m/z：(ESI+)MH+，477.13.
b)在RT下将氯甲酸1-氯乙酯(0.260mL，2.41mmol)逐滴加入到4-(6-(1-苄基-4-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-氯嘧啶-4-基)吗啉(574mg，1.20mmol)的DCM(10mL)溶液中。将溶液在回流下加热3小时，然后使其冷却并用MeOH(10mL)稀释。使混合物静置三天，然后用二碳酸二叔丁酯(578mg，2.65mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.419mL，2.41mmol)处理并将溶液搅拌2小时。用DCM(20mL)稀释混合物，先后用水(50mL)和饱和盐水水溶液(50mL)洗涤混合物。有机层经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发。在二氧化硅上通过色谱(使用10-50％EtOAc/DCM的洗脱梯度)将残余物纯化。将含有产物的级分合并并蒸发，得到4-(2-氯-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(环丙基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(267mg，46％)；
1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.77-0.78(2H，m)，0.94-0.97(2H，m)，1.40(9H，s)，1.97-2.00(2H，m)，2.54-2.57(3H，m)，2.81-2.84(2H，d)，3.69(8H，s)，3.93-3.97(2H，m)，7.01(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，487.09.
实施例2.01
4-{4-[4-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚
在微波反应器中将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(42.1mg，0.06mmol)、4-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]-4-环丙基磺酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(301mg，0.6mmol)、Na2CO3溶液(1.8mL，2M，3.60mmol)和1H-吲哚-4-基硼酸(116mg，0.72mmol)在18％DMF(在7∶3∶2DME-水-EtOH(10mL)中)中的混合物加热至110℃，保持1h。使用SCX柱将混合物部分纯化(用7M NH3/MeOH洗脱)。将适当的级分合并并真空浓缩。将残余物溶解于4M HCl的二噁烷溶液中，将溶液在RT下搅拌1h。将混合物真空浓缩并通过制备HPLC将残余物纯化，得到标题化合物；(27.0mg，9％)； 1 H NMR：0.78-0.90(4H，m)，1.27(3H，d)，1.88-1.95(2H，m)，2.19(2H，t)，2.40-2.48(1H，m)，2.62-2.82(1H，m)，3.18(2H，t)，3.33-3.42(2H，m)，3.52-3.58(1H，m)，3.69-3.73(1H，m)，3.83(1H，d)，4.02-4.06(1H，m)，4.30(1H，d)，4.65(1H，d)，6.97(1H，s)，7.21(1H，t)，7.29(1H，t)，7.47(1H，t)，7.56(1H，d)，8.12-8.15(1H，m)，11.29(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，482.82.
如下制备用作原料的4-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]-4-环丙基磺酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯：
a)将环丙烷亚磺酸钠(381mg，2.97mmol)以一份加入到在乙腈(20mL)中的2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(700mg，1.98mmol)中。将所得悬浮液加热至90℃，保持3h。然后将混合物真空浓缩并将残余物溶解于DCM(50mL)中。加入水(50mL)并分离各相。将有机部分干燥(MgSO4)并真空浓缩。使用0-40％EtOAc/DCM的梯度，通过FCC进行纯化，得到2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(458mg)；
1 H NMR：0.95-0.98(2H，m)，1.02-1.06(2H，m)，1.18-1.23(3H，m)，2.77-2.83(1H，m)，3.19-3.25(1H，m)，3.42-3.49(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，3.73(1H，d)，3.92-3.96(2H，m)，4.30(1H，s)，4.48(2H，s)，6.92(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，332.
b)将NaH(0.796g，19.89mmol)加入到2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2g，6.03mmol)的NMP(18mL)溶液中并将混合物搅拌10分钟。然后加入TBAB(2.91g，9.04mmol)和N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺盐酸盐(1.781g，6.63mmol)并将混合物搅拌5分钟。然后将混合物加热至50℃，保持1h，然后加热至80℃，保持1.5h。冷却至RT后，通过加入饱和NH4Cl溶液将反应猝灭。然后用EtOAc萃取混合物。有机溶液用水洗涤三次，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩。使用10-70％EtOAc/DCM的梯度，通过FCC进行纯化，得到4-(1-苄基-4-环丙基磺酰基-哌啶-4-基)-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.23g)；
1 H NMR：(CDCl3)0.92-0.96(2H，m)，0.97-1.02(2H，m)，1.32(3H，d)，1.92-2.00(2H，m)，2.24-2.31(1H，m)，2.40-2.49(2H，m)，2.68-2.74(2H，m)，2.88-2.92(2H，m)，3.29(1H，dt)，3.40(2H，s)，3.55(1H，dt)，3.70(1H，dd)，3.79(1H，d)，3.98-4.09(2H，m)，4.28(1H，bs)，6.63(1H，s)，7.21-7.33(5H，m)；m/z：(ESI+)MH+，491和493。
c)将氯甲酸1-氯乙酯(0.971mL，9.00mmol)加入到4-(1-苄基-4-环丙基磺酰基哌啶-4-基)-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.21g，4.50mmol)的DCM(15mL)溶液中。将溶液加热至回流，保持1.5h。然后用MeOH(15mL)稀释混合物并继续加热2h。然后加入二碳酸二叔丁酯(2.16g，9.90mmol)和DIPEA(1.6mL，9.0mmol)并将混合物在RT下搅拌1h。然后使混合物在DCM和水之间分配并分离各相。将有机部分真空浓缩。使用10-30％EtOAc/DCM的梯度，通过FCC进行纯化，得到4-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]-4-环丙基磺酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.9g)；
1 H NMR：(CDCl3)0.93-1.00(4H，m)，1.32(3H，d)，1.44(9H，s)，2.19-2.30(3H，m)，2.62-2.80(4H，m)，3.29(1H，dt)，3.55(1H，dt)，3.69(1H，dd)，3.79(1H，d)，3.95-4.37(5H，m)，6.65(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，501和503。
实施例2.02
4-{4-[4-(环丙基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-
基}-1H-吲哚
以与对于实施例2.01所述的方式类似的方式，从(S)-4-(2-氯-6-(4-(环丙基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(300mg，0.75mmol)制备，得到标题化合物(16mg，4％)； 1 HNMR：0.77-0.82(2H，m)，0.88-0.89(2H，m)，1.27(3H，d)，2.25-2.32(2H，td)，2.95(1H，dd)，3.27-3.32(4H，m)，3.35(1H，d)，3.53(1H，td)，3.69-3.73(1H，m)，3.81(1H，d)，3.95(2H，t)，4.01(1H，dd)，4.29(1H，d)，4.63(1H，d)，6.95(1H，s)，7.20(1H，t)，7.32(1H，d)，7.46(1H，t)，7.55(1H，d)，8.11-8.14(1H，m)，11.24(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，483.37.
可如文献(Morris，Jeffrey James；Pike，Kurt Gordon.Pyrimidinederivatives that are useful in the treatment of diseases mediated by mTORand/or PI3K enzyme and their preparation.PCT国际申请(2009)，WO2009007748)中所述制备用作原料的(S)-4-(2-氯-6-(4-(环丙基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉。
实施例2.03
4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环戊基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚
在微波反应器中将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(42.1mg，0.06mmol)、2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲磺酰基环戊基)-嘧啶(216mg，0.6mmol)和1H-吲哚-4-基硼酸(116mg，0.72mmol)在18％DMF(在7∶3∶2DME-水-EtOH(10mL)中)中的混合物加热至110℃，保持1h。冷却至RT后，使用SCX柱将混合物部分纯化(用7M NH3的MeOH溶液洗脱)。通过制备HPLC进行进一步的纯化，得到标题化合物(55mg，21％)； 1 H NMR：1.28(3H，d)，1.60-1.65(2H，m)，1.84-1.89(2H，m)，2.48-2.55(2H，m)，2.77-2.86(2H，m)，2.90(3H，s)，3.30-3.35(1H，m)，3.51-3.58(1H，m)，3.68-3.71(1H，m)，3.81(1H，d)，4.00-4.04(1H，m)，4.26(1H，d)，4.61(1H，s)，6.87(1H，s)，7.21(1H，t)，7.35(1H，t)，7.47(1H，t)，7.55(1H，d)，8.12-8.14(1H，m)，11.26(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，441.75.
如下制备用作原料的2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲磺酰基环戊基)嘧啶：
a)将三乙胺(17.4mL，0.13mol)加入到2，4-二氯-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶(30g，0.13mol)的冷却(-5℃)DCM溶液中。然后逐滴加入(3S)-3-甲基吗啉的DCM溶液，同时保持温度低于-5℃。然后除去冷却浴并将混合物搅拌1h。然后将所述混合物加热至回流，保持2h。然后将混合物用水洗涤，干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化，得到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲磺酰基甲基)-嘧啶(19.3g)； 1 H NMR：1.21-1.23(m，3H)，3.11(s，3H)，3.19-3.26(m，1H)，3.42-3.49(m，1H)，3.58-3.62(1H，m)，3.73(d，1H)，3.92-3.96(m，2H)，4.27-4.31(m，1H)，4.45(s，2H)，6.92(s，1H)；m/z：(ESI+)MH+，306.
或者，可通过以下方法来制备2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲磺酰基甲基)-嘧啶：
将甲烷亚磺酸钠(11.75g，115.11mmol)将以一份加入到在MeCN(900mL)中的2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(37g，104.64mmol)中，将所得溶液在85℃下搅拌24h，然后冷却至RT。将反应混合物蒸发至干并再溶解于DCM(500ml)中，用水(3x100ml)和盐水(100ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用0-30％EtOAc/DCM的梯度，通过FCC进行纯化，得到固体状的2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶(22g)。
b)将TBAB(0.495g，1.54mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶(4.7g，15.37mmol)、1，4-二溴丁烷(1.84mL，15.37mmol)和NaOH水溶液(30mL，368.9mmol)在DCM(150mL)中的混合物中。将所得混合物加热至40℃，保持6h。然后将混合物用DCM(200mL)稀释并用水(100mL)洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)并真空浓缩。使用5-50％EtOAc/异己烷的梯度，通过FCC进行纯化，得到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲磺酰基环戊基)嘧啶(3.90g)； 1 H NMR：1.20(3H，d)，1.50-1.60(2H，m)，1.72-1.82(2H，m)，2.30-2.41(2H，m，)，2.50-2.60(2H，m)，2.88(3H，s)，3.20(1H，dd)，3.45(1H，dd)，3.60(1H，dd)，3.71(1H，d)，3.94(1H，dd)，4.0-4.10(1H，m)，4.42(1H，s)，6.89(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，360.
以与对于实施例2.03所述的方法类似的方式，使用适当的2-氯嘧啶衍生物和1H-吲哚-4-基硼酸来制备以下化合物：
#手性HPLC：(HP1100系统4，5μm Chiralpak AS-H(250mm x 4.6mm)柱，用异己烷/EtOH/TEA 60/40/0.1洗脱)Rf，11.817＞99％。
a如下制备用作原料的2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲磺酰基噁烷-4-基)嘧啶：
经10分钟时期，将叔丁醇钠(1.38g，14.39mmol)逐份加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶(2.00g，6.54mmol)和双(2-溴乙基)Et2O(2.055mL，16.35mmol)在DMF(75mL)中的冷却(0℃)混合物中。使所得溶液升温至RT并搅拌7h。逐份加入另外的叔丁醇钠(629mg，6.54mmol)并将溶液在RT下搅拌另外45h。然后将混合物真空浓缩并用EtOAc(200mL)稀释。用水(2×200mL)和饱和盐水(100mL)先后洗涤溶液。然后将溶液干燥(MgSO4)并真空浓缩。使用40-100％EtOAc/异己烷的梯度，通过FCC纯化，并使用EtOAc和异己烷结晶，得到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲磺酰基噁烷-4-基)嘧啶(1.42g)； 1 H NMR：(CDCl3)1.34(3H，d)，2.50(2H，m)，2.55(2H，m)，2.73(3H，s)，3.33(3H，m)，3.56(1H，ddd)，3.71(1H，dd)，3.80(1H，d)，4.01(4H，m)，4.31(1H，bs)，6.62(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，376和378。
b如下制备用作原料的2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲磺酰基环丙基)-嘧啶：
i)将2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲磺酰基甲基)-嘧啶(1.2g，3.9mmol)溶解于DMF(20mL)中。将叔丁醇钠(755mg，7.85mmol)加入到混合物中，然后加入二溴乙烷(738mg，3.9mmol)。将混合物搅拌4h，然后加热至60℃，保持过夜。然后先后加入另外的叔丁醇钠(378mg，3.9mmol)和二溴乙烷(369mg，1.9mmol)，然后将混合物在60℃下保持另外24h。然后加入DCM(20mL)并用2M HCl水溶液(20mL)洗涤溶液。将有机溶液干燥(MgSO4)并真空浓缩。使用0-50％EtOAc/DCM的梯度，通过FCC进行纯化，得到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲磺酰基环丙基)-嘧啶(400mg，31％)； 1 H NMR：1.22(d，3H)，1.51(m，2H)，1.64(m，2H)，3.18(s，3H)，3.22(m，1H)，3.43(m，1H)，3.58(m，1H)，3.72(d，1H)，3.93(m，1H)，4.05(d，1H)，4.41(s，1H)，6.93(s，1H)；m/z：(ESI+)MH+332.
或者，可如下制备2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲磺酰基-环丙基)嘧啶：
将NaOH(50％w/w溶液，115g，2.878mol)加入到在甲苯(128mL)中的2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶(16g，52.33mmol)、1，2-二溴乙烷(13.53mL，156.98mmol)和TBAB(1.687g，5.23mmol)中。将所得悬浮液搅拌4h。然后加入水并用甲苯萃取混合物两次。将甲苯萃取物干燥(MgSO4)并真空浓缩。使用0-20％EtOAc/DCM的梯度，通过FCC进行纯化，得到固体状的2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲磺酰基-环丙基)嘧啶(13g)。
实施例3.01
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚
将双(三苯基膦)氯化钯(1.692g，2.41mmol)、(R)-4-(2-氯-6-(1-(甲磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(8.00g，24.11mmol)、1H-吲哚-4-基硼酸(4.27g，26.52mmol)和2M碳酸钠水溶液(36.2mL，72.33mmol)悬浮于DME∶水4∶1(170mL)中并加热至90℃，保持过夜。除去DME并用EtOAc(100mL)稀释反应混合物。用水(2x100mL)洗涤混合物，将有机物分离，过滤通过硅藻土垫并在二氧化硅上真空浓缩。在二氧化硅上通过色谱(使用0-10％EtOAc/DCM的洗脱梯度)将残余物纯化。将含有产物的级分合并并蒸发。在二氧化硅上通过色谱(用0-25％EtOAc/DCM的梯度洗脱)将残余物纯化。将含有产物的级分合并并蒸发到反相C18二氧化硅上。使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过使用415g HP C18柱的反相色谱将粗产物纯化。将含有产物的级分合并并蒸发。将残余物吸纳(take up in)于无水MeOH中并经MgSO4干燥。将混合物过滤并将溶剂蒸发，留下胶质。将该胶质溶解于DCM(500mL)中，过滤并减压除去溶剂。将残余物溶解于MeOH(50mL)中，使其在RT下搅拌过夜。通过过滤收集所得沉淀物，得到标题化合物(5.10g，51％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.29(3H，d)，1.57-1.64(2H，m)，1.68-1.78(2H，m)，3.24-3.31(1H，td)，3.29(3H，s)，3.51(1H，td)，3.67(1H，dd)，3.80(1H，d)，3.93-4.06(1H，dd)，4.21(1H，d)，4.61(1H，bs)，6.85(1H，s)，7.21(1H，t)，7.32(1H，t)，7.46(1H，t)，7.56(1H，d)，8.06(1H，dd)，11.25(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，413.12.手性HPLC：(HP1100系统4，5μm Chiralpak AS-H(250mm x 4.6mm)柱，用异己烷/EtOH/TEA60/40/0.1洗脱)Rf，8.815＞99％。
如下制备用作原料的(R)-4-(2-氯-6-(1-(甲磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉：
a)将(R)-3-甲基吗啉(7.18g，71.01mmol)和三乙胺(12.87mL，92.31mmol)加入到在DCM(100mL)中的2，4-二氯嘧啶-6-甲酸甲酯(14.70g，71.01mmol)中。将所得混合物在RT下搅拌18小时。加入水(100mL)，将各层分离并用DCM(5mL)萃取。合并的有机物经MgSO4干燥，真空浓缩并用Et2O研制残余物，得到(R)-2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-甲酸甲酯(14.77g，77％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.33-1.37(3H，d)，3.31-3.38(1H，m)，3.52-3.59(1H，m)，3.68-3.72(1H，m)，3.79-3.83(1H，m)，3.98(3H，s)，4.02-4.05(1H，m)，4.12(1H，br s)，4.37(1H，br s)，7.16(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，272.43.
将液体浓缩到二氧化硅上，并在二氧化硅上通过色谱(用20-40％EtOAc/异己烷的梯度洗脱)进行纯化。将含有产物的级分合并并蒸发，得到(R)-2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-甲酸甲酯(1.659g，9％)；
1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.33-1.37(3H，d)，3.31-3.38(1H，m)，3.52-3.59(1H，m)，3.68-3.72(1H，m)，3.79-3.83(1H，m)，3.98(3H，s)，4.02-4.05(1H，m)，4.12(1H，br s)，4.37(1H，br s)，7.16(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，272.43.
b)在氮气下，经20分钟的时期，于0℃将硼氢化锂(2M THF溶液，18mL，36.00mmol)逐滴加入到在THF(200mL)中的(R)-2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-甲酸甲酯(16.28g，59.92mmol)中。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟，然后使其升温至RT并搅拌另外18小时。加入水(200mL)并蒸发THF。用EtOAc(2x 100mL)萃取水层并将有机相合并，经MgSO4干燥，然后蒸发，得到(R)-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)MeOH(14.54g，100％)，其未经纯化而用于下一步骤； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.32(3H，d)，2.65(1H，br s)，3.25-3.32(1H，m)，3.51-3.57(1H，m)，3.67-3.70(1H，m)，3.78(1H，d)，3.98-4.09(2H，m)，4.32(1H，br s)，4.59(2H，s)，6.44(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，244.40.
c)在25℃下，经5分钟时期将甲磺酰氯(4.62mL，59.67mmol)逐滴加入到在DCM(250mL)中的(R)-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)MeOH(14.54g，59.67mmol)和三乙胺(8.32mL，59.67mmol)中。将所得溶液在25℃下搅拌90分钟。用水(100mL)使反应混合物猝灭并用DCM(2x 100mL)萃取。将有机相合并，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到(R)-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)甲基甲磺酸酯(20.14g，105％)，其未经进一步纯化而用于下一步骤；
1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.33(3H，d)，3.13(3H，s)，3.27-3.34(1H，m)，3.51-3.57(1H，m)，3.66-3.70(1H，m)，3.79(1H，d)，3.99-4.03(2H，m)，4.34(1H，br s)，5.09(2H，d)，6.52(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，322.39.
d)在氮气下，将碘化锂(17.57g，131.27mmol)加入到在二噁烷(300mL)中的(R)-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)甲基甲磺酸酯(19.2g，59.67mmol)中并加热至100℃，保持2小时。用水(200mL)将反应混合物猝灭并用EtOAc(3x200mL)萃取。将有机层合并，用2M亚硫酸氢钠溶液(400mL)、水(400mL)、盐水(400mL)洗涤，经MgSO4干燥，然后蒸发。用Et2O研制残余物，得到(R)-4-(2-氯-6-(碘甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(13.89g，66％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.32(3H，d)，3.24-3.32(1H，m)，3.51-3.58(1H，m)，3.67-3.71(1H，m)，3.78(1H，d)，3.98-4.02(2H，m)，4.21(2H，s)，4.29(1H，s)，6.41(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+354.31.
将母液浓缩，并用Et2O研制，得到另外一批(R)-4-(2-氯-6-(碘甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(2.46g，12％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.32(3H，d)，3.24-3.32(1H，m)，3.51-3.58(1H，m)，3.67-3.71(1H，m)，3.78(1H，d)，3.98-4.02(2H，m)，4.21(2H，s)，4.29(1H，s)，6.41(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，354.31.
e)将甲烷亚磺酸钠(4.64g，45.48mmol)以一份加入到在DMF(100mL)中的(R)-4-(2-氯-6-(碘甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(13.4g，37.90mmol)中。将所得混合物在25℃下搅拌2小时。反应混合物用DCM稀释并用水(2x100mL)、硫代硫酸钠水溶液(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。用MeOH研制残余物，得到固体，将该固体真空干燥，得到(R)-4-(2-氯-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(7.3g，63％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.21(3H，d)，3.12(3H，s)，3.24(1H，t)，3.42-3.49(1H，td)，3.58-3.62(1H，m)，3.74(1H，d)，3.93-4.40(3H，m)，4.47(2H，s)，6.94(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+306.05.
在二氧化硅上通过色谱(使用40-90％EtOAc/异己烷的洗脱梯度)将母液纯化。将含有产物的级分合并并蒸发，得到另外一批(R)-4-(2-氯-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(2.0g，17％)；m/z：(ESI+)MH+306.12.
f)将50％NaOH水溶液(42mL)加入到在甲苯(120mL)中的(R)-4-(2-氯-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(12.11g，39.60mmol)、1，2-二溴乙烷(3.41mL，39.60mmol)和四丁基溴化铵(1.277g，3.96mmol)中。将所得浆液在60℃下搅拌3小时，然后加入另外份1，2-二溴乙烷(1mL)并将混合物搅拌另外1小时。加入EtOAc(200mL)，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤混合物。反应混合物经MgSO4干燥并真空浓缩。用MeOH研制残余物，得到固体，通过过滤收集该固体并真空干燥，得到(R)-4-(2-氯-6-(1-(甲磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(9.65g，73％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.21(3H，d)，1.48-1.54(2H，m)，1.61-1.67(2H，m)，3.16-3.25(1H，td)，3.19(3H，s)，3.44(1H，td)，3.58(1H，dd)，3.72(1H，d)，3.93(1H，dd)，3.98-4.10(1H，m)，4.41(1H，s)，6.93(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，332.44.
将MeOH母液真空浓缩(reduced in vacuo)，在二氧化硅上通过色谱(使用10-50％EtOAc/DCM的洗脱梯度)纯化残余物。将含有产物的级分合并并蒸发，得到(R)-4-(2-氯-6-(1-(甲磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(2.16g，16％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.21(3H，d)，1.49-1.54(2H，m)，1.59-1.68(2H，m)，3.19(3H，s)，3.16-3.25(1H，td)，3.44(1H，td)，3.58(1H，dd)，3.71(1H，d)，3.93(1H，dd)，4.04(1H，bs)，4.41(1H，bs)，6.93(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，332.44.
实施例3.02
6-甲基-4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚
在氮气下，将三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(6.54mg，7.14μmol)和三环己基膦(10.68mg，0.04mmol)加入到在二噁烷(5mL)中的4-溴-6-甲基-1H-吲哚(100mg，0.48mmol)、乙酸钾(70.1mg，0.71mmol)和双(频哪醇合)二硼(133mg，0.52mmol)中。将所得悬浮液在90℃下搅拌3小时。加入(R)-4-(2-氯-6-(1-(甲磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(158mg，0.48mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(27.5mg，0.02mmol)和碳酸钠(2M水溶液)(0.952mL，1.90mmol)，将所得悬浮液在90℃下搅拌18小时。使用SCX柱通过离子交换色谱将反应混合物纯化。使用20％7M NH3/MeOH(DCM中)将产物从该柱洗脱出来；将含有产物的级分合并并蒸发。使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备HPLC将残余物纯化。将含有产物的级分合并并蒸发至干，得到标题化合物(50mg，25％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.28(3H，d)，1.59-1.64(2H，m)，1.70-1.74(2H，m)，2.47(3H，s)，3.22-3.27(1H，m)，3.28(3H，s)，3.52(1H，td)，3.67(1H，dd)，3.80(1H，d)，4.02(1H，dd)，4.18-4.26(1H，m)，4.56-4.65(1H，m)，6.84(1H，s)，7.21-7.24(1H，m)，7.33-7.37(2H，m)，7.87(1H，s)，11.08(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+427.19.
实施例3.03
2-甲基-4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚
在氮气下，将1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(17.68mg，0.02mmol)加入到2-甲基-1H-吲哚-4-基三氟甲磺酸酯(120mg，0.43mmol)、双(频哪醇合)二硼(115mg，0.45mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(12.04mg，0.02mmol)和乙酸钾(127mg，1.29mmol)在二噁烷(5mL)中的脱气溶液中，将所得混合物在90℃下搅拌5小时。加入(R)-4-(2-氯-6-(1-(甲磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(143mg，0.43mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(24.83mg，0.02mmol)和碳酸钠(2M水溶液)(1.000mL，2mmol)并继续加热24小时。然后使用SCX柱通过离子交换色谱将反应混合物纯化。使用20％7M NH3/MeOH(在DCM中)将所需产物从该柱中洗脱出来，将含有产物的级分合并并蒸发。使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备HPLC将残余物纯化。将含有产物的级分合并并蒸发，得到标题化合物(40mg，22％)；
1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.29(3H，d)，1.63-1.59(2H，m)，1.74-1.70(2H，m)，2.44(3H，s)，3.27-3.23(1H，m)，3.29(3H，s)，3.52(1H，td)，3.66(1H，dd)，3.80(1H，d)，4.02(1H，dd)，4.24-4.16(1H，m)，4.65-4.58(1H，m)，6.82(1H，s)，7.02-7.00(1H，m)，7.10(1H，t)，7.40(1H，d)，8.00(1H，dd)，11.07(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+427.19.
实施例3.04
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲腈
在氮气下将1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(45.1mg，0.06mmol)加入到在二噁烷(5mL)中的4-溴-1H-吲哚-6-甲腈(100mg，0.45mmol)、乙酸钾(81mg，0.82mmol)和双(频哪醇合)二硼(125mg，0.49mmol)中。将所得悬浮液在90℃下搅拌3小时。加入(R)-4-(2-氯-6-(1-(甲磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(136mg，0.41mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(47.5mg，0.04mmol)和碳酸钠(2M水溶液)(0.823mL，1.65mmol)，将所得悬浮液在90℃下搅拌18小时。使用SCX柱通过离子交换色谱将反应混合物纯化。使用20％7M NH3/MeOH(在DCM中)将所需产物从该柱中分离出来；将含有产物的级分合并并蒸发。在二氧化硅上通过色谱(用5-50％EtOAc/异己烷的梯度洗脱)将残余物纯化。将含有产物的级分合并并蒸发，得到标题化合物(120mg，67％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.29(3H，d)，1.61-1.65(2H，m)，1.71-1.76(2H，m)，3.25(3H，s)，3.27-3.29(1H，m)，3.53(1H，td)，3.67(1H，dd)，3.81(1H，d)，4.02(1H，dd)，4.23(1H，d)，4.57-4.65(1H，m)，6.93(1H，s)，7.44-7.47(1H，m)，7.79(1H，t)，8.03-8.05(1H，m)，8.27(1H，d)，11.86(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+438.17.
以与对于实施例3.04所述的方法类似的方式，使用(R)-4-(2-氯-6-(1-(甲磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉和适当的取代的4-溴吲哚来制备以下化合物。
实施例3.08
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-
吲哚
在22℃下将双(三苯基膦)二氯化钯(ll)(5.00mg，7.13μmol)以一份加入到在DME∶水4∶1(10mL)中的(R)-4-(2-氯-6-(4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(268mg，0.71mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.428mL，0.86mmol)和1H-吲哚-4-基硼酸(126mg，0.78mmol)中并密封入微波管中。在微波反应器中将混合物加热至110℃1小时，然后冷却至RT。使用SCX柱通过离子交换色谱将粗产物纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从该柱中洗脱出来，将含有产物的级分合并并蒸发。将残余物溶解于DMF(2mL)中，然后使用水(含有1％氨)和3∶1MeOH∶MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备HPLC进行纯化。将含有所需化合物的级分合并，并使用SCX柱通过离子交换色谱进行纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从该柱中洗脱出来。将含有所需化合物的级分合并并蒸发，得到标题化合物(111mg，34％)；
1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.40-1.41(3H，sm)，2.55-2.63(2H，m)，2.73(3H，s)，2.80-2.82(2H，m)，3.38-3.53(3H，m)，3.62-3.69(1H，m)，3.78-3.89(2H，m)，4.05-4.11(3H，m)，4.23(1H，d)，4.53-4.55(1H，m)，6.70(1H，s)，7.28-7.40(3H，m)，7.53-7.56(1H，m)，8.20-8.22(1H，m)，8.56(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，457.14.
如下制备用作原料的(R)-4-(2-氯-6-(4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉：
在22℃下将50％NaOH水溶液(6.67mL)加入到在DCM(20mL)中的(R)-4-(2-氯-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(380mg，1.24mmol)、四丁基溴化铵(40.1mg，0.12mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(721mg，3.11mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌6小时，然后加入DCM(50mL)。溶液经硫酸钠干燥、过滤并减压除去溶剂。使用SCX柱通过离子交换色谱将残余物纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从该柱中洗脱出来。将含有产物的级分合并并蒸发，得到(R)-4-(2-氯-6-(4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(268mg，57％)；m/z：(ESI+)MH+，376.10.
实施例3.09
6-甲基-4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-
基}-1H-吲哚
在氮气下将三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(7.32mg，8.00μmol)和三环己基膦(11.96mg，0.04mmol)加入到在二噁烷(8mL)中的4-溴-6-甲基-1H-吲哚(112mg，0.53mmol)、乙酸钾(78mg，0.80mmol)和双(频哪醇合)二硼(149mg，0.59mmol)中。将所得悬浮液在90℃下搅拌6小时。加入(R)-4-(2-氯-6-(4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(200mg，0.53mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(30.8mg，0.03mmol)和碳酸钠(2M水溶液)(1.066mL，2.13mmol)并将所得悬浮液在90℃下搅拌18小时。使反应混合物过滤通过whatman 0.45μm PTFE过滤器和pl thiol mp spe柱。使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备HPLC将粗产物纯化。将含有所需化合物的级分合并并蒸发，得到标题化合物(65mg，26％)；
1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，d)，2.22-2.29(2H，m)，2.50(3H，s)，2.87(3H，s)，2.90(2H，s)，3.26-3.28(3H，m)，3.30(1H，s)，3.52-3.59(1H，m)，3.69-3.72(1H，m)，3.81(1H，d)，3.93-3.99(2H，m)，4.01-4.05(1H，m)，4.31(1H，d)，4.62-4.64(1H，m)，6.92(1H，s)，7.18(1H，t)，7.34(1H，s)，7.37(1H，t)，7.91-7.91(1H，m)，11.12(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，471.20.
实施例3.10
2-甲基-4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-
基}-1H-吲哚
在氮气下将1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(11.78mg，0.01mmol)加入到2-甲基-1H-吲哚-4-基三氟甲磺酸酯(80mg，0.29mmol)、双(频哪醇合)二硼(76mg，0.30mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(8.03mg，0.01mmol)和乙酸钾(84mg，0.86mmol)在二噁烷(5mL)中的脱气溶液中，将所得混合物在90℃下搅拌5小时。加入(R)-4-(2-氯-6-(4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(108mg，0.29mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(16.55mg，0.01mmol)和碳酸钠(2M水溶液)(1.000mL，2mmol)并继续加热24小时。将混合物过滤，然后蒸发。使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备HPLC将残余物纯化。将含有所需化合物的级分合并并蒸发，得到标题化合物(40mg，30％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.40(3H，d)，2.52(3H，s)，2.54-2.62(2H，m)，2.71(3H，s)，2.79(2H，d)，3.38-3.52(3H，m)，3.63-3.69(1H，m)，3.78-3.88(2H，m)，4.05-4.11(3H，m)，4.20-4.26(1H，m)，4.53-4.55(1H，m)，6.68(1H，s)，7.06(1H，s)，7.19(1H，t)，7.42(1H，d)，8.04(1H，s)，8.14-8.16(1H，m)；m/z：(ESI+)MH+，471.
实施例3.11
6-甲氧基-4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶
-2-基}-1H-吲哚
在氮气下将1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(40.6mg，0.06mmol)加入到4-溴-6-甲氧基-1H-吲哚(84mg，0.37mmol)、乙酸钾(54.5mg，0.56mmol)和双(频哪醇合)二硼(103mg，0.41mmol)在二噁烷(5mL)中的脱气溶液中。将所得悬浮液在90℃下搅拌3小时。加入(R)-4-(2-氯-6-(4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(139mg，0.37mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(21.38mg，0.02mmol)和碳酸钠(2M水溶液)(0.740mL，1.48mmol)并将所得悬浮液在90℃下搅拌18小时。使反应混合物过滤通过whatman0.45μm PTFE过滤器和pl thiol mp spe柱。使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备HPLC将粗产物纯化。将含有所需化合物的级分合并并蒸发，得到标题化合物(26mg，14％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.40(3H，d)，2.54-2.62(2H，m)，2.72(3H，s)，2.79(2H，d)，3.37-3.52(3H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.78-3.88(2H，m)，3.91(3H，s)，4.04-4.11(3H，m)，4.22(1H，d)，4.51-4.55(1H，m)，6.70(1H，s)，7.05-7.06(1H，m)，7.23-7.24(1H，m)，7.28-7.30(1H，m)，7.89(1H，d)，8.23(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，487.20.
以与对于实施例3.11所述的方法类似的方式，使用(R)-4-(2-氯-6-(4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉和适当的取代的4-溴吲哚来制备以下化合物：
实施例3.15
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(甲磺酰基)哌啶-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚
将1H-吲哚-4-基硼酸(55.9mg，0.35mmol)、(R)-4-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-(甲磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.32mmol)、2M碳酸钠水溶液(125μl，0.25mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(ll)(2.217mg，3.16μmol)悬浮于DME∶水4∶1(3mL)中并密封入微波管中。在微波反应器中将混合物加热至110℃，保持1小时，然后冷却至RT。将混合物施加到SCX2柱上，先后用MeOH(2x25mL)和10％7N氨(在MeOH中)/90％MeOH(2x25mL)洗脱。将含有产物的级分合并并蒸发。将残余物溶解于MeOH(5mL)中并加入4N HCl的二噁烷溶液(1.5mL)。将混合物在RT下搅拌过夜。将混合物蒸发并将残余物溶解于MeOH(3mL)和DMF(0.8mL)的混合物中，用7N NH3的MeOH溶液将pH调节至约pH 8。使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备HPLC将混合物纯化。将含有所需化合物的级分合并并蒸发，得到标题化合物(34mg，23％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.27(3H，d)，2.04-2.12(2H，m)，2.41(1H，t)，2.82(3H，s)，2.82-2.89(2H，m)，2.94-3.04(2H，m)，3.28(1H，td)，3.55(1H，td)，3.71(1H，dd)，3.81(1H，d)，4.03(1H，dd)，4.28-4.31(1H，m)，4.57-4.67(1H，m)，6.87(1H，s)，6.87(1H，s)，7.20(1H，t)，7.28-7.31(1H，m)，7.47(1H，t)，7.55(1H，d)，8.11(1H，d)，11.29(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，456.61.
实施例3.16
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环丁基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚
在22℃下将双(三苯基膦)二氯化钯(ll)(0.812mg，1.16μmol)以一份加入到在DME∶水4∶1(10mL)中的(R)-4-(2-氯-6-(1-(甲磺酰基)环丁基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(40mg，0.12mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.069mL，0.14mmol)和1H-吲哚-4-基硼酸(20.48mg，0.13mmol)中并密封入微波管中。在微波反应器中将反应物加热至110℃，保持1小时，然后冷却至RT。使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备HPLC将粗产物纯化。将含有所需化合物的级分合并并蒸发，得到标题化合物(25mg，51％)；
1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.39(3H，d)，2.02-2.05(1H，m)，2.30-2.33(1H，m)，2.76(3H，s)，2.91-2.97(2H，m)，3.12-3.19(2H，m)，3.36-3.43(1H，m)，3.60-3.67(1H，m)，3.76-3.85(2H，m)，4.05(1H，d)，4.21(1H，d)，4.56(1H，d)，6.60(1H，s)，7.29(1H，t)，7.33(1H，t)，7.49-7.51(1H，m)，7.50-7.54(1H，m)，8.25-8.27(1H，m)，8.29(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，427.19.
如下制备用作原料的(R)-4-(2-氯-6-(1-(甲磺酰基)环丁基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉：
经10分钟，将1，3-二溴丙烷(0.267mL，2.62mmol)逐滴加入到在甲苯(43mL)中的(R)-4-(2-氯-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(0.4g，1.31mmol)、四丁基溴化铵(0.042g，0.13mmol)和50％NaOH水溶液(0.314mL，3.92mmol)中。将反应混合物在RT下搅拌4小时。减压除去甲苯并将残余物溶解于DCM中，用水洗涤溶液。有机层经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发。使用水(含有0.1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备级HPLC将残余物纯化。将含有所需化合物的级分合并并蒸发，得到(R)-4-(2-氯-6-(1-(甲磺酰基)环丁基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(0.066g，15％)；m/z：(ESI+)MH+，346.08.
实施例3.17
4-{4-[1-(环丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚
在RT下将双(三苯基膦)二氯化钯(ll)(4.96mg，7.07μmol)以一份加入到在DME∶水4∶1(5mL)中的(R)-4-(2-氯-6-(1-(环丙基磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(253mg，0.71mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.424mL，0.85mmol)和1H-吲哚-4-基硼酸(137mg，0.85mmol)中。将混合物加热至90℃，保持1小时，然后使其冷却至RT。混合物用EtOAc(50mL)稀释，然后用水(50mL)和饱和盐水(50mL)相继洗涤。将有机层分离，然后蒸发到二氧化硅上。在二氧化硅上通过色谱(使用0-100％EtOAc/异己烷的洗脱梯度)将残余物纯化。将纯级分合并并蒸发。使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备HPLC将残余物纯化。将含有所需化合物的级分合并并蒸发，得到标题化合物(118mg，38％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.93-1.03(4H，m)，1.28(3H，d)，1.61-1.66(2H，m)，1.68-1.72(2H，m)，2.98-3.04(1H，m)，3.23-3.32(1H，m)，部分被水信号遮挡，3.49-3.56(1H，m)，3.66-3.69(1H，m)，3.80(1H，d)，3.99-4.03(1H，m)，4.19(1H，d)，4.58(1H，d)，6.92(1H，s)，7.19(1H，t)，7.37(1H，t)，7.45(1H，t)，7.54(1H，d)，8.07-8.10(1H，m)，11.22(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，439.57.
如下制备用作原料的(R)-4-(2-氯-6-(1-(环丙基磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉：
a)在RT下将环丙烷亚磺酸钠(1.389g，10.84mmol)以一份加入到在MeCN(85mL)中的(R)-4-(2-氯-6-(碘甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(3g，8.48mmol)中。在氮气下将所得混合物在80℃下搅拌18小时。将反应混合物蒸发并将残余物溶解于DCM(125mL)中。用水(125mL)、2M亚硫酸氢钠溶液(125mL)和饱和盐水(125mL)相继洗涤溶液。有机层经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发。用二乙基Et2O研制残余物并过滤混合物。将固体用Et2O(5mL)洗涤，然后风干，得到(R)-4-(2-氯-6-(环丙基磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(2.350g，83％)，其未经过进一步纯化而用于下一步骤； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.95-0.99(2H，m)，1.02-1.08(2H，m)，1.23(3H，d)，2.78-2.84(1H，m)，3.19-3.26(1H，m)，3.43-3.49(1H，m)，3.59-3.63(1H，m)，3.74(1H，d)，3.93-3.97(2H，m)，4.31(1H，br s)，4.49(2H，s)，6.93(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，332.42.
b)将50％NaOH水溶液(2mL)加入到在甲苯(6mL)中的(R)-4-(2-氯-6-(环丙基磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(650mg，1.96mmol)、1，2-二溴乙烷(0.169mL，1.96mmol)和四丁基溴化铵(63.1mg，0.20mmol)中。将所得浆液在60℃下搅拌1小时。加入EtOAc(100mL)并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤混合物。将混合物经MgSO4干燥并蒸发到二氧化硅上。在二氧化硅上通过色谱(使用30-60％EtOAc/DCM的洗脱梯度)将残余物纯化。将纯级分合并并蒸发，得到(R)-4-(2-氯-6-(1-(环丙基磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(545mg，78％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.89-0.92(2H，m)，1.00-1.05(2H，m)，1.21(3H，d)，1.50-1.53(2H，m)，1.61-1.64(2H，m)，2.90-2.96(1H，m)，3.20-3.24(1H，m)，3.40-3.47(1H，m)，3.56-3.60(1H，m)，3.72(1H，d)，3.92-3.95(1H，m)，4.03(1H，br s)，4.39(1H，br s)，6.99(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，358.43.
实施例3.18
4-{4-[4-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚
在RT下将双(三苯基膦)二氯化钯(ll)(3.64mg，5.19μmol)以一份加入到在DME∶水4∶1(5mL)中的(R)-4-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-(环丙基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.52mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.311mL，0.62mmol)和1H-吲哚-4-基硼酸(100mg，0.62mmol)中。将混合物加热至90℃，保持1小时，然后加载到SCX柱上。先后用MeOH和7N NH3/MeOH洗脱该柱。将含有所需产物的级分合并并蒸发。将残余物溶解于DCM(50mL)中，用水(50mL)洗涤并将有机层减压浓缩。用10％TFA的DCM溶液(5mL)处理残余物并在RT下搅拌1小时。使用SCX柱通过离子交换色谱将粗产物纯化。用7MNH3/MeOH将所需产物从该柱中洗脱出来，然后蒸发到二氧化硅上。在二氧化硅上通过色谱(使用0-5％7M NH3/MeOH(在DCM中)的洗脱梯度)将残余物纯化。将纯级分合并并蒸发，得到标题化合物(157mg，63％)；
1 H NMR(500MHz，DMSO-d6)0.74-0.77(2H，m)，0.85(2H，d)，1.27(3H，d)，2.09-2.14(2H，m)，2.42-2.52(2H，m)，2.95-2.99(4H，m)，3.24-3.27(1H，m)，3.54-3.58(1H，m)，3.69-3.72(1H，m)，3.81(1H，d)，4.01-4.04(1H，m)，4.27(1H，d)，4.61(1H，s)，6.89(1H，s)，7.20(1H，t)，7.34(1H，s)，7.46(1H，t)，7.54(1H，d)，8.13(1H，d)，11.24(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，482.58.
如下制备用作原料的(R)-4-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-(环丙基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：
a)用氢化钠(在矿物油中的60％分散液)(344mg，8.60mmol)处理(R)-4-(2-氯-6-(环丙基磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(865mg，2.61mmol)在NMP(10mL)中的溶液。将混合物在RT下搅拌10分钟，然后用四丁基溴化铵(1261mg，3.91mmol)和N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺盐酸盐(770mg，2.87mmol)进行处理。将反应混合物在RT下搅拌5分钟，然后加热至50℃，保持1小时，然后在80℃下加热1小时；然后使所述混合物在RT下静置过夜。通过加入饱和氯化铵溶液将混合物猝灭，然后用EtOAc(3x50mL)萃取。有机溶液用水(100mL)、饱和盐水(100mL)洗涤三次，经硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩到二氧化硅上。在二氧化硅上通过色谱(用10-70％EtOAc/DCM的梯度洗脱)将残余物纯化。将纯级分合并并蒸发，得到(R)-4-(6-(1-苄基-4-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(976mg，76％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.70-0.77(2H，m)，0.90-0.96(2H，m)，1.18-1.21(3H，m)，1.78-1.88(2H，m)，2.09-2.16(2H，m)，2.55(1H，m，部分被DMSO峰阻挡)，2.78-2.84(4H，m)，3.17-3.23(1H，m)，3.36(2H，s)，3.43-3.50(1H，m)，3.60-3.63(1H，m)，3.73(1H，d)，3.92-3.96(1H，m)，4.07-4.13(1H，m)，4.43(1H，br s)，6.96(1H，s)，7.23-7.34(5H，m)；m/z：(ESI+)MH+，491.51.
b)将氯甲酸1-氯乙酯(0.426mL，3.95mmol)加入到(R)-4-(6-(1-苄基-4-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(970mg，1.98mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将溶液在回流下加热3小时，然后使其冷却至RT。用MeOH(12mL)稀释混合物并使其静置过夜。用二碳酸二叔丁酯(948mg，4.35mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.684mL，3.95mmol)处理混合物，将溶液在RT下搅拌3小时。使溶液在DCM和水之间分配，将有机相分离，然后经MgSO4干燥并减压浓缩到二氧化硅上。在二氧化硅上通过色谱(用10-30％EtOAc/DCM的梯度洗脱)将残余物纯化。将纯级分合并并蒸发，得到(R)-4-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-(环丙基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(629mg，64％)；
1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.72-0.79(2H，m)，0.91-0.96(2H，m)，1.21(3H，d)，1.40(9H，s)，1.92-2.00(2H，m)，2.53-2.61(1H，m)，2.84(2H，m)，3.17-3.23(1H，m)，3.42-3.49(1H，m)，3.59-3.63(1H，m)，3.73(1H，d)，3.93-3.97(3H，m)，4.11(1H，br d)，4.48(1H，br s)，6.97(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，501.50.
实施例3.19
4-{4-[4-(环丙基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-
基}-1H-吲哚
在RT下将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(4.03mg，5.75μmol)以一份加入到在DME∶水4∶1(5mL)中的(R)-4-(2-氯-6-(4-(环丙基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(0.231g，0.57mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.345mL，0.69mmol)和1H-吲哚-4-基硼酸(0.111g，0.69mmol)中。将混合物加热至90℃，保持30分钟，然后使其冷却至RT。将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用水(50mL)和饱和盐水溶液(50mL)相继洗涤。将有机层蒸发到二氧化硅上并在二氧化硅上通过色谱(用0-100％EtOAc/异己烷的梯度洗脱)将残余物纯化。将纯级分合并并蒸发。使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备HPLC将残余物纯化。将含有所需化合物的级分合并并蒸发，得到标题化合物(0.108g，39％)；
1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.77-0.83(2H，m)，0.84-0.88(2H，m)，1.27(3H，d)，2.25-2.33(2H，m)，2.94-2.99(2H，m)，3.24-3.27(2H，m)部分被水遮挡，3.52-3.59(1H，m)，3.69-3.72(1H，m)，3.81(1H，d)，3.94(2H，t)，4.00-4.04(1H，m)，4.28(1H，d)，4.63(1H，d)，6.94(1H，s)，7.20(1H，t)，7.31(1H，t)，7.45(1H，t)，7.54(1H，d)，8.11-8.13(1H，m)，11.23(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，483.57.
如下制备用作原料的(R)-4-(2-氯-6-(4-(环丙基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉：
在RT下将50％NaOH水溶液(2mL)加入到在甲苯(6mL)中的(R)-4-(2-氯-6-(环丙基磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉、四丁基溴化铵(63.1mg，0.20mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.244mL，1.96mmol)中。在氮气下将所得混合物在60℃下搅拌3小时。将混合物用EtOAc(100mL)稀释并用水(75mL)和饱和盐水(75mL)相继洗涤。有机层经MgSO4干燥、过滤并蒸发。用MeOH研制残余物并通过过滤收集所形成的固体，用MeOH(10mL)洗涤，然后风干，得到(R)-4-(2-氯-6-(4-(环丙基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(296mg，37.6％)，其未经过进一步纯化而用于下一步骤； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.71-0.80(2H，m)，0.93-0.98(2H，m)，1.20(3H，d)，2.12-2.20(2H，m)，2.50-2.58(1H，m)，部分被DMSO峰遮挡，2.71-2.76(3H，m)，3.15-3.23(2H，m)，3.43-3.50(1H，m)，3.59-3.63(1H，m)，3.73(1H，d)，3.86-3.91(2H，m)，3.92-3.96(1H，m)，4.12(1H，br s)，4.46(1H，br s)，7.00(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，402.45.
将母液蒸发到二氧化硅上，并在二氧化硅上通过色谱(用20-60％EtOAc/DCM的梯度洗脱)将残余物纯化，将纯级分合并并蒸发，得到第二批(R)-4-(2-氯-6-(4-(环丙基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(275mg，35％)样品； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.71-0.79(2H，m)，0.90-0.99(2H，m)，1.20(3H，d)，2.12-2.20(2H，m)，2.50-2.57(1H，m，部分被DMSO峰遮挡)，2.69-2.76(2H，m)，3.15-3.23(3H，m)，3.43-3.50(1H，m)，3.59-3.63(1H，m)，3.73(1H，d)，3.86-3.91(2H，m)，3.92-3.96(1H，m)，4.11(1H，q)，4.46(1H，s)，7.00(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，402.42.
实施例3.20
4-{4-[1-(乙磺酰基)环丙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚
在22℃下将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(5.07mg，7.23μmol)以一份加入到在DME∶水4∶1(10mL)中的(R)-4-(2-氯-6-(1-(乙磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(250mg，0.72mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.434mL，0.87mmol)和1H-吲哚-4-基硼酸(128mg，0.80mmol)中并密封入微波管中。在微波反应器中将混合物加热至110℃，保持1.5小时，然后使其冷却至RT。加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(5.07mg，7.23μmol)并在微波反应器中将混合物加热至110℃，保持另外30分钟。使用SCX柱通过离子交换色谱将混合物纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从该柱中洗脱出来。将含有产物的级分合并并蒸发到二氧化硅上。在二氧化硅上通过色谱(用0-50％EtOAc/异己烷的梯度洗脱)将残余物纯化。将纯级分合并并蒸发，得到标题化合物(170mg，55％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.27-1.32(6H，m)，1.60-1.64(2H，m)，1.67-1.71(2H，m)，3.23-3.33(1H，m，部分被水遮挡)，3.44(2H，q)，3.49-3.56(1H，m)，3.65-3.69(1H，m)，3.81(1H，d)，3.99-4.03(1H，m)，4.21(1H，d)，4.60(1H，d)，6.85(1H，s)，7.21(1H，t)，7.31(1H，d)，7.46(1H，t)，7.55(1H，d)，8.04-8.06(1H，m)，11.25(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，427.52.
如下制备用作原料的(R)-4-(2-氯-6-(1-(乙磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉：
a)在RT下将乙烷亚磺酸钠(0.854g，7.35mmol)以一份加入到在MeCN(56.6mL)中的(R)-4-(2-氯-6-(碘甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(2g，5.66mmol)中。在氮气下将所得混合物在80℃下搅拌18小时。将所述混合物蒸发并将残余物溶解于DCM(250mL)中并用水(250mL)、2M亚硫酸氢钠溶液(250mL)和饱和盐水(250mL)相继洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发。用Et2O研制残余物，得到沉淀物。通过过滤收集所述沉淀物，用Et2O(5mL)洗涤，然后风干，得到(R)-4-(2-氯-6-(乙磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(1.520g，84％)，其未经过进一步纯化而用于下一步骤；
1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.34(3H，d)，1.44(3H，t)，3.14(2H，q)，3.27-3.34(1H，m)，3.51-3.57(1H，m)，3.67-3.70(1H，m)，3.79(1H，d)，3.95-4.11(1H，m)，3.99-4.03(1H，m)，4.15(2H，s)，4.31(1H，br s)，6.53(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，320.41.
b)将50％NaOH水溶液(2mL)加入到在甲苯(6mL)中的(R)-4-(2-氯-6-(乙磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(645mg，2.02mmol)、1，2-二溴乙烷(0.174mL，2.02mmol)和四丁基溴化铵(65.0mg，0.20mmol)中。将所得浆液在60℃下搅拌3小时。加入EtOAc(200mL)，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤混合物。有机溶液经MgSO4干燥，然后真空浓缩。用MeOH研制残余物，然后真空干燥，得到(R)-4-(2-氯-6-(1-(乙磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(395mg.57％)，其未经过进一步纯化而用于下一步骤；
1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.33(3H，d)，1.38(3H，t)，1.48(2H，m)，1.78-1.81(2H，m)，3.16(2H，q)，3.26-3.33(1H，m)，3.50-3.57(1H，m)，3.66-3.70(1H，m)，3.78(1H，d)，3.98-4.02(2H，m)，4.33(1H，s)，6.86(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，346.44.
将母液蒸发，用MeOH研制残余物，得到第二批固体，将其真空干燥，得到(R)-4-(2-氯-6-(1-(乙磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(140mg，20％)，其未经过进一步纯化而用于下一步骤；
1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.33(3H，d)，1.38(3H，t)，1.48(2H，m)，1.78-1.81(2H，m)，3.16(2H，q)，3.26-3.33(1H，m)，3.50-3.57(1H，m)，3.66-3.70(1H，m)，3.78(1H，d)，3.98-4.02(2H，m)，4.33(1H，s)，6.86(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，346.44.
实施例3.21
4-{4-[4-(乙磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-
吲哚
在RT下将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(4.86mg，6.92μmol)以一份加入到在DME∶水4∶1(10mL)中的(R)-4-(2-氯-6-(4-(乙磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(270mg，0.69mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.415mL，0.83mmol)和1H-吲哚-4-基硼酸(134mg，0.83mmol)中。将混合物加热至110℃，保持1小时。使用SCX柱通过离子交换色谱将粗产物纯化。使用7MNH3/MeOH将所需产物从该柱中洗脱出来，将含有产物的级分合并并蒸发到二氧化硅上。在二氧化硅上通过色谱(用0-100％EtOAc/异己烷的梯度洗脱)将残余物纯化。将纯级分合并并蒸发，得到标题化合物(190mg，58％)；
1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.08(3H，t)，1.28(3H，d)，2.25-2.32(2H，m)，2.88-2.93(2H，m)，3.00(2H，q)，3.24-3.32(3H，m，部分被水峰遮挡)，
3.53-3.59(1H，m)，3.69-3.73(1H，m)，3.81(1H，d)，3.93-3.99(2H，m)，4.01-4.05(1H m)，4.30(1H，d)，4.63(1H，d)，6.93(1H，s)，7.21(1H，t)，7.27(1H，d)，7.47(1H，t)，7.56(1H，d)，8.10-8.13(1H，m)，11.27(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，471.55.
如下制备用作原料的(R)-4-(2-氯-6-(4-(乙磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉：
在RT下将50％NaOH水溶液(2mL)加入到在甲苯(6mL)中的(R)-4-(2-氯-6-(乙磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(650mg，2.03mmol)、四丁基溴化铵(65.5mg，0.20mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(471mg，2.03mmol)中。在氮气下将所得混合物在60℃下搅拌2小时。将混合物用EtOAc(100mL)稀释并用水(75mL)、1M亚硫酸氢钠溶液(75mL)和饱和盐水(75mL)相继洗涤。有机层经MgSO4干燥，干燥，然后蒸发。用MeOH研制残余物并通过过滤收集所形成的固体，用MeOH(10mL)洗涤，然后风干，得到(R)-4-(2-氯-6-(4-(乙磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(516mg，65％)，其未经进一步纯化而使用；
1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.29(3H，t)，1.32(2H，s)，1.34(2H，s)，2.46-2.58(4H，m)，2.86(2H，q)，3.27-3.38(3H，m)，3.53-3.59(1H，m)，3.69-3.72(1H，m)，3.79(1H，d)，3.98-4.04(4H，m)，4.31(2H，s)，6.64(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，390.45.
实施例3.22
4-{4-[4-(乙磺酰基)哌啶-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚
在RT下将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(3.73mg，5.32μmol)以一份加入到在DME∶水4∶1(5mL)中的(R)-4-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-(乙磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.53mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.319mL，0.64mmol)和1H-吲哚-4-基硼酸(103mg，0.64mmol)中。将混合物加热至90℃，保持1小时。将反应混合物加载到SCX柱上，先后用MeOH和7NNH3/MeOH洗脱。将含有产物的级分合并并蒸发。将残余物溶解于DCM(50mL)中，用水(50mL)洗涤，将有机层减压浓缩浓缩。用在10％TFA的DCM溶液(5mL)处理残余物并在RT下搅拌1小时。使用SCX柱通过离子交换色谱将混合物纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从该柱中洗脱出来，将含有产物的级分合并并蒸发到二氧化硅上。在二氧化硅上通过色谱(用0-5％7MNH3/MeOH(在DCM中)的梯度洗脱)将残余物纯化。将纯级分合并并蒸发，得到标题化合物(154mg，62％)； 1 H NMR(500MHz，DMSO-d6)1.06(3H，t)，1.27(3H，d)，2.09-2.13(2H，m)，2.40-2.46(2H，m)，2.86(2H，d)，2.94-3.02(4H，m)，3.54-3.58(1H，m)，3.71(1H，d)，3.81(1H，s)，4.03(1H，d)，4.28(1H，d)，4.60(1H，s)，6.88(1H，s)，7.21(1H，t)，7.30(1H，s)，7.46(1H，s)，7.55(1H，d)，8.11(1H，d)，11.26(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，470.58.
如下制备用作原料的(R)-4-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-(乙磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：
a)用氢化钠(在矿物油中的60％分散液，0.413g，10.32mmol)处理(R)-4-(2-氯-6-(乙磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(1g，3.13mmol)在NMP(9.5mL)中的溶液。将混合物在RT下搅拌10分钟，然后用四丁基溴化铵(1.512g，4.69mmol)和N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺盐酸盐(0.924g，3.44mmol)处理。将混合物搅拌5分钟，然后加热至50℃，保持1小时，然后在80℃下加热1.5小时。使混合物冷却至RT，然后通过加入饱和氯化铵溶液进行猝灭。用EtOAc萃取混合物，有机溶液用水(x3)和饱和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，然后减压浓缩。在二氧化硅上通过色谱(用10-70％EtOAc/DCM的梯度洗脱)将残余物纯化。将纯级分合并并蒸发，得到(R)-4-(6-(1-苄基-4-(乙磺酰基)哌啶-4-基)-2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(1.280g，85％)；
1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.12(3H，t)，1.21(3H，d)，1.83(2H，q)，2.10-2.17(2H，m)，2.72-2.84(4H，m)，2.98(2H，q)，3.19-3.24(1H，m)，3.37(2H，s)，3.43-3.50(1H，m)，3.60-3.64(1H，m)，3.73(1H，d)，3.92-3.96(1H，m)，4.10(1H，br d)，4.44(1H，br s)，6.94(1H，s)，7.22-7.33(5H，m)；m/z：(ESI+)MH+，479.52.
b)将氯甲酸1-氯乙酯(0.60mL，5.56mmol)加入到(R)-4-(6-(1-苄基-4-(乙磺酰基)哌啶-4-基)-2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(1.27g，2.65mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将溶液在回流下加热3小时，然后使其冷却至RT。用MeOH(12mL)稀释混合物并使其静置过夜。用二碳酸二叔丁酯(1.273g，5.83mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.917mL，5.30mmol)处理混合物，然后在RT下搅拌2小时。加入另外的二碳酸二叔丁酯(0.13g，0.58mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.10mL，0.50mmol)并将溶液在RT下搅拌另外2小时。使所述溶液在DCM和水之间分配。将有机相分离，经MgSO4干燥，然后减压浓缩到二氧化硅上。在二氧化硅上通过色谱(用10-30％EtOAc/DCM的梯度洗脱)将残余物纯化。将纯级分合并并蒸发，得到(R)-4-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-(乙磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.140g，88％)；
1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.13(3H，t)，1.22(3H，d)，1.40(9H，s)，1.92-1.99(2H，m)，2.62(2H，br s)，2.75(2H，d)，3.00(2H，q)，3.19-3.25(1H，m)，3.43-3.50(1H，m)，3.59-3.63(1H，m)，3.73(1H，d)，3.93-3.97(3H，m)，4.12(1H，d)，4.46(1H，s)，6.95(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，489.51.
实施例3.23
4-(4-{1-[(1-甲基乙基)磺酰基]环丙基}-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基)-1H-
吲哚
在22℃下将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(2.477mg，3.53μmol)以一份加入到在DME∶水4∶1(10mL)中的(R)-4-(2-氯-6-(1-(异丙基磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(127mg，0.35mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.212mL，0.42mmol)和1H-吲哚-4-基硼酸(62.5mg，0.39mmol)中并密封入微波管中。在微波反应器中将反应物加热至110℃，保持1小时，然后使其冷却至RT。使用SCX柱通过离子交换色谱将混合物纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从该柱中洗脱出来，将纯级分合并并蒸发。使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备HPLC将残余物纯化。将含有所需化合物的级分合并并蒸发，得到标题化合物(38.0mg，24％)；
1 HNMR(400MHz，DMSO-d6)1.27-1.32(9H，m)，1.60-1.67(4H，m)，3.23-3.27(1H，m)，3.49-3.56(1H，m)，3.62-3.69(2H，m)，3.80(1H，d)，3.99-4.03(1H，m)，4.19(1H，d)，4.57(1H，d)，6.87(1H，s)，7.20(1H，t)，7.33(1H，t)，7.46(1H，t)，7.54(1H，d)，8.05-8.08(1H，m)，11.24(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，441.18.
如下制备用作原料的(R)-4-(2-氯-6-(1-(异丙基磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉：
a)将丙烷-2-亚磺酸钠(1.270g，9.76mmol)以一份加入到在DMF(70mL)中的(R)-4-(2-氯-6-(碘甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(3.45g，9.76mmol)中。将所得混合物在25℃下搅拌18小时，然后用DCM稀释。混合物用水(2x300mL)、硫代硫酸钠水溶液(200mL)、盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，然后真空浓缩。用MeOH研制残余物，得到固体，通过过滤将其收集并减压干燥，得到(R)-4-(2-氯-6-(异丙基磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(2.400g，74％)；
m/z：(ESI+)MH+，334.11.
b)将50％NaOH水溶液(14mL)加入到在甲苯(40mL)中的(R)-4-(2-氯-6-(异丙基磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(550mg，1.65mmol)、1，2-二溴乙烷(0.142mL，1.65mmol)和四丁基溴化铵(53.1mg，0.16mmol)中。将所得浆液在60℃下搅拌3小时。加入EtOAc(150mL)，混合物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，然后真空浓缩。在二氧化硅上通过色谱(用10-90％EtOAc/异己烷的梯度洗脱)将残余物纯化。纯级分合并并蒸发，得到(R)-4-(2-氯-6-(1-(异丙基磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(425mg，72％)；m/z：(ESI+)MH+，360.09.
实施例3.24
4-(4-{4-[(1-甲基乙基)磺酰基]四氢-2H-吡喃-4-基}-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
-2-基)-1H-吲哚
在22℃下将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(3.70mg，5.27μmol)以一份加入到在DME∶水4∶1(10mL)中的(R)-4-(2-氯-6-(4-(异丙基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(213mg，0.53mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.316mL，0.63mmol)和1H-吲哚-4-基硼酸(93mg，0.58mmol)中并密封入微波管中。在微波反应器中将反应物加热至110℃，保持1小时，然后使其冷却至RT。使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备HPLC将混合物纯化。将含有所需化合物的级分合并并蒸发，得到标题化合物(131mg，51％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.03-1.07(6H，m)，1.26(3H，d)，2.26-2.34(2H，m)，2.91(2H，t)，3.23-3.41(4H，m)，3.53-3.59(1H，m)，3.69-3.73(1H，m)，3.81(1H，d)，3.91-3.97(2H，m)，4.01-4.05(1H，m)，4.29(1H，d)，4.60(1H，d)，6.95(1H，s)，7.21(1H，t)，7.28(1H，t)，7.47(1H，t)，7.56(1H，d)，8.11-8.14(1H，m)，11.27(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，485.20.
如下制备用作原料的(R)-4-(2-氯-6-(4-(异丙基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉：
在22℃下将50％NaOH水溶液(2mL)加入到在甲苯(6mL)中的(R)-4-(2-氯-6-(异丙基磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(550mg，1.65mmol)、四丁基溴化铵(53.1mg，0.16mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(955mg，4.12mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌过夜。加入DCM(50mL)，混合物经硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。在二氧化硅上通过色谱(用0-40％EtOAc/异己烷的梯度洗脱)将残余物纯化。将纯级分合并并蒸发，得到(R)-4-(2-氯-6-(4-(异丙基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(450mg，68％)；m/z：(ESI+)MH+，404.16.
实施例3.25
4-(4-{4-[(1-甲基乙基)磺酰基]哌啶-4-基}-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基)-1H-吲哚
在RT下将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(3.54mg，5.05μmol)以一份加入到在DME∶水4∶1(5mL)中的(R)-4-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-(异丙基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(254mg，0.50mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.303mL，0.61mmol)和1H-吲哚-4-基硼酸(98mg，0.61mmol)中。将混合物加热至90℃，保持1小时，然后蒸发。用在DCM(5mL)中的10％TFA处理残余物并在RT搅拌1小时。使用SCX柱通过离子交换色谱将混合物纯化。使用7MNH3/MeOH将所需产物从该柱中洗脱出来，将含有产物的级分合并并蒸发。使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备HPLC将残余物纯化。将含有所需化合物的级分合并并蒸发，得到标题化合物(42.0mg，17％)；
1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.03(6H，t)，1.26(3H，d)，2.08-2.16(2H，m)，2.46-2.50(2H，m)，2.86(2H，t)，2.96(2H，t)，3.20-3.22(1H，m)，3.39-3.41(1H，m)，3.53-3.56(1H，m)，3.69-3.73(1H，m)，3.81(1H，d)，4.01-4.04(1H，m)，4.27(1H，d)，4.58(1H，d)，6.89(1H，s)，7.21(1H，t)，7.30(1H，t)，7.47(1H，t)，7.55(1H，d)，8.12-8.14(1H，m)，11.26(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，484.22.
如下制备用作原料的(R)-4-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-(异丙基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：
a)用氢化钠(在矿物油中的60％分散液，0.316g，7.91mmol)处理(R)-4-(2-氯-6-(异丙基磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(0.800g，2.40mmol)在NMP(9.5mL)中的溶液。将混合物在RT下搅拌10分钟，然后用四丁基溴化铵(1.159g，3.59mmol)和N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺盐酸盐(0.708g，2.64mmol)处理。将混合物在RT下搅拌5分钟，然后加热至50℃，保持1小时，然后在80℃下加热1.5小时。使混合物冷却至RT，然后通过加入饱和氯化铵溶液进行猝灭。用EtOAc(100mL)萃取混合物，有机溶液用水(3x60mL)、饱和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，然后减压浓缩。在二氧化硅上通过色谱(用10-70％EtOAc/DCM的梯度洗脱)将残余物纯化。将纯级分合并并蒸发，得到(R)-4-(6-(1-苄基-4-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(0.600g，51％)；m/z：(ESI+)MH+，493.
b)将氯甲酸1-氯乙酯(0.272mL，2.52mmol)加入到在(R)-4-(6-(1-苄基-4-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(600mg，1.22mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将溶液在回流下加热3小时，然后使其冷却至RT。用MeOH(10mL)稀释混合物，然后使其静置过夜。用二碳酸二叔丁酯(0.615mL，2.68mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.421mL，2.43mmol)处理混合物，将该溶液在RT下搅拌1.5小时。使所述溶液在DCM和水之间分配，将有机相分离，然后蒸发。在二氧化硅上通过色谱(用100％DCM-30％EtOAc/DCM的梯度洗脱)将残余物纯化。将含有所需产物的级分合并并蒸发，得到(R)-4-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-(异丙基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(608mg，99％)。
实施例4.01
4-{4-[(3S，5R)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚
(也可命名为：4-[4-[(3R，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲磺酰基环丙基)嘧啶-2-
基]-1H-吲哚)
将(3S，5R)-3，5-二甲基-4-(6-(1-(甲磺酰基)环丙基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吗啉(176mg，0.49mmol)溶解于二噁烷(5mL)和DMA(1mL)的混合物中并通过使氮气鼓泡通过其中5分钟使混合物脱气。加入1H-吲哚-4-基硼酸(174mg，1.08mmol)、(噻吩-2-羰基氧基)铜(244mg，1.28mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(45.5mg，0.04mmol)并在氮气下将所得混合物在80℃下搅拌16小时。使混合物冷却至RT并使用SCX柱通过离子交换色谱进行纯化。使用7MNH3/MeOH将所需产物从该柱中洗脱出来；将产物级分合并并蒸发。使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备HPLC将残余物纯化。将含有所需化合物的级分合并并蒸发，得到标题化合物(23mg，11％)；
1 H NMR(400MHz，DMSO)1.26(6H，d)，1.53(2H，dd)，1.63(2H，dd)，3.17(3H，s)，3.57(2H，dd)，3.76(2H，d)，4.37(2H，s)，6.70(1H，s)，7.11(1H，t)，7.23(1H，d)，7.32-7.39(1H，m)，7.45(1H，d)，7.98(1H，dd)，11.14(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，427.60.
如下制备用作原料的(3S，5R)-3，5-二甲基-4-(6-(1-(甲磺酰基)环丙基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吗啉：
a)将DBU(3.57mL，25.97mmol)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(9.28g，25.97mmol)加入到在DCM(80mL)中的6-(甲磺酰基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-醇(5.07g，21.64mmol)中。将所得混合物在RT下搅拌72小时。用水(100mL)洗涤所述混合物并分离有机相，然后在二氧化硅上通过色谱(用DCM洗脱)进行纯化。将纯级分合并并蒸发，得到6-(甲磺酰基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯(1.98g，25％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.58(3H，s)，3.16(3H，s)，4.80(2H，s)，7.47(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，366.93.
b)将6-(甲磺酰基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯(1.9g，5.19mmol)、(3S，5R)-3，5-二甲基吗啉盐酸盐(1.180g，7.78mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.61mL，20.74mmol)悬浮于二噁烷(20mL)中并密封入微波管中。将混合物加热至100℃，保持2小时，然后减压浓缩。将残余物溶解于DCM中并在二氧化硅上通过色谱(用20-40％EtOAc/异己烷(EtOAc in isohexane)的梯度洗脱)进行纯化。将含有产物的级分合并并蒸发，得到(3S，5R)-3，5-二甲基-4-(6-(甲磺酰基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吗啉(0.579g，34％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.26(6H，d)，2.43(3H，d)，3.11(3H，s)，3.60(2H，dd)，3.78(2H，m)，4.22(2H，s)，4.33-4.43(2H，m)，6.58(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，332.14.
c)将50％NaOH水溶液(1.3mL)加入到甲苯(4mL)中的(3S，5R)-3，5-二甲基-4-(6-(甲磺酰基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吗啉(541mg，1.63mmol)、1，2-二溴乙烷(0.141mL，1.63mmol)和四丁基溴化铵(52.6mg，0.16mmol)中。将所得浆液在40℃下搅拌2小时，然后加热至60℃，保持1小时。加入另外一份1，2-二溴乙烷(0.070mL)并将反应混合物加热至60℃，保持2小时。加入另外一份1，2-二溴乙烷(0.070mL)并将反应混合物混合物在60℃下加热2小时。加入EtOAc(20mL)并用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤混合物。有机相经MgSO4干燥，然后真空浓缩。在二氧化硅上通过色谱(用10-50％EtOAc/异己烷的梯度洗脱)将残余物纯化。将纯级分合并并蒸发，得到(3S，5R)-3，5-二甲基-4-(6-(1-(甲磺酰基)环丙基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吗啉(350mg，60％)；m/z：(ESI+)MH+，358.13.
可如文献(Pike，Kurt Gordon；Finlay，Maurice Raymond Verschoyle；Fillery，Shaun Michael；Dishington，Allan Paul.Preparation ofmorpholinopyrimidine derivatives for treatment of proliferative disease.PCT国际申请(2007)，WO2007080382)中所述制备用作原料的6-(甲磺酰基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-醇。
可如文献(Morris，Jeffrey James；Pike，Kurt Gordon.Pyrimidinederivatives that are useful in the treatment of diseases mediated by mTORand/or PI3K enzyme and their preparation.PCT国际申请(2009)，WO2009007748)中所述制备用作原料的(3S，5R)-3，5-二甲基吗啉。
实施例5.01
4-{4-[1-(甲磺酰基)环丙基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-2-基}-1H-
吲哚
将1H-吲哚-4-基硼酸(149mg，0.93mmol)、3-(6-(1-(甲磺酰基)环丙基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(150mg，0.42mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(39.0mg，0.03mmol)和(噻吩-2-羰基氧基)铜(209mg，1.10mmol)悬浮于二噁烷(5mL)中并用氮气使混合物脱气。剧烈搅拌下将混合物加热至80℃，保持18小时。将所述混合物冷却并使用SCX柱通过离子交换色谱进行纯化。使用0.35M NH3/MeOH将所需产物从该柱中洗脱出来；将纯级分合并并蒸发。使用水(含有1％NH3)和MeOH/MeCN(3/1)的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备HPLC将残余物纯化。将含有产物的级分合并并蒸发，得到标题化合物(65mg，36％)；
1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.60-1.63(dd，2H)，1.70-1.78(m，4H)，1.85-1.91(m，2H)，3.17-3.20(m，2H)，3.31(s，3H)，4.05-4.25(m，2H)，4.49-4.54(m，2H)，6.81(s，1H)，7.20(t，1H)，7.30(t，1H)，7.46(t，1H)，7.55(d，1H)，8.04(d，1H)，11.25(s，1H)；m/z：(ESI+)MH+，425.11.
如下制备用作原料的3-(6-(1-(甲磺酰基)环丙基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷：
a)将8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(627mg，5.54mmol)加入到在DCM(10mL)中的4-氯-6-(甲磺酰基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶(700mg，2.77mmol)和DIPEA(1.447mL，8.31mmol)中。将所得混合物在室温下搅拌3天。用1MHCl(2x10mL)、水(10mL)和饱和盐水(10mL)相继洗涤反应混合物。有机层经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发。在二氧化硅上通过色谱(用0-10％MeOH/DCM的梯度洗脱)将残余物纯化。将纯级分合并并蒸发，得到3-(6-(甲磺酰基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(400mg，44％)；m/z：(ESI+)MH+，330.06.
b)将氢氧化钠(50％水溶液)(1.781mL，66.78mmol)加入到在甲苯(20mL)中的3-(6-(甲磺酰基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(400mg，1.21mmol)、1，2-二溴乙烷(0.314mL，3.64mmol)和四丁基溴化铵(39.1mg，0.12mmol)中。将所得混合物在60℃下搅拌2小时。加入水(50mL)并用甲苯(20mL x 2)萃取混合物。甲苯层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。在二氧化硅上通过色谱(用0-10％MeOH/DCM的梯度洗脱)将残余物纯化。将纯级分合并并蒸发，得到3-(6-(1-(甲磺酰基)环丙基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(351mg，81％)；m/z：(ESI+)MH+，356.09.
可如文献(Finlay，Maurice Raymond Verschoyle.Morpholinopyrimidine derivatives，processes for preparing them，pharmaceutical compositions containing them，and their use for treatingproliferative disorders.PCT国际申请(2008)，WO2008023180)中所述制备用作原料的4-氯-6-(甲磺酰基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶。
可如文献(Feurer，Achim；Luithle，Joachim；Wirtz，Stephan-nicholas；Koenig，Gerhard；Stasch，Johannes-peter；Stahl，Elke；Schreiber，Rudy；Wunder，Frank；Lang，Dieter.Preparation of pyrazolopyridinylpyrimidinesas inhibitors of cGMP degradation for the treatment of central nervoussystem diseases.PCT国际申请(2004)，WO2004009589)中所述制备用作原料的8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
Claims (15)
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
环A为C3-6环烷基环或饱和的4-6元杂环，所述4-6元杂环含有一个选自O、N和S的杂原子；
R1选自吗啉-4-基、3-甲基吗啉-4-基、3，5-二甲基吗啉-4-基和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基基团；
R2和R5为氢；
R3为氢或甲基；
R4选自氢、甲基、氟、氯、氰基和甲氧基；和
R6为选自甲基、乙基、异丙基和环丙基的基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中环A为未取代的C3-6环烷基环或含有一个选自O和N的杂原子的4-6元饱和杂环。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中环A为环丙基环、四氢吡喃环或哌啶环。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
或者
R3为氢；且R4选自氢、甲基、氟、氯、氰基和甲氧基；
或者
R4为氢，且R3为氢或甲基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3为氢且R4为氢。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1为3-甲基吗啉-4-基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R6为选自甲基、乙基、异丙基和环丙基的基团。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R6为甲基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物为式(Ia)化合物
10.根据权利要求9所述的化合物或药学上可接受的盐，其中：
环A为环丙基环、四氢吡喃环或哌啶环；
R2为氢；
R3为氢；
R4为氢；
R5为氢；和
R6为甲基基团。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自以下中的任一种：
4-{4-[1-(甲磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
6-甲基-4-{4-[1-(甲磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
2-甲基-4-{4-[1-(甲磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
6-甲氧基-4-{4-[1-(甲磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[1-(甲磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲腈；
6-氯-4-{4-[1-(甲磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
6-氟-4-{4-[1-(甲磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[4-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[1-(乙磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-(4-{1-[(1-甲基乙基)磺酰基]环丙基}-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基)-1H-吲哚；
4-{4-[1-(环丙基磺酰基)环丙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[4-(环丙基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[4-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[4-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[4-(环丙基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环戊基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)-环丙基]嘧啶-2-基)-1H-吲哚；
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
6-甲基-4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
2-甲基-4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲腈；
6-氯-4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
6-氟-4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
6-甲氧基-4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
6-甲基-4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
2-甲基-4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
6-甲氧基-4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
6-氯-4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
6-氟-4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(甲磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲腈；
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(甲磺酰基)哌啶-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环丁基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[1-(环丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[4-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[4-(环丙基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[1-(乙磺酰基)环丙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[4-(乙磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[4-(乙磺酰基)哌啶-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-(4-{1-[(1-甲基乙基)磺酰基]环丙基}-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基)-1H-吲哚；
4-(4-{4-[(1-甲基乙基)磺酰基]四氢-2H-吡喃-4-基}-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基)-1H-吲哚；
4-(4-{4-[(1-甲基乙基)磺酰基]哌啶-4-基}-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基)-1H-吲哚；
4-{4-[(3S，5R)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-[1-(甲磺酰基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-[4-[(3R，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲磺酰基环丙基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚)；和
4-{4-[1-(甲磺酰基)环丙基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-2-基}-1H-吲哚。
12.权利要求1至11中任一项或更多项所述的式(I)化合物或药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
13.药物组合物，其包含与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体结合的权利要求1至11中任一项或更多项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
14.治疗癌症的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予需要所述治疗的患者。
15.权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗对ATR激酶抑制敏感的那些肿瘤。
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