EA032145B1 - Производные хиноксалина, содержащая их фармацевтическая композиция, их способ получения и применение в профилактике или лечении заболевания или состояния, опосредованного fgfr киназой - Google Patents
Производные хиноксалина, содержащая их фармацевтическая композиция, их способ получения и применение в профилактике или лечении заболевания или состояния, опосредованного fgfr киназой Download PDFInfo
- Publication number
- EA032145B1 EA032145B1 EA201691940A EA201691940A EA032145B1 EA 032145 B1 EA032145 B1 EA 032145B1 EA 201691940 A EA201691940 A EA 201691940A EA 201691940 A EA201691940 A EA 201691940A EA 032145 B1 EA032145 B1 EA 032145B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- cancer
- compounds
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 101
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 79
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 73
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 title claims description 54
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 title claims description 54
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title claims description 26
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 11
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 459
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 132
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 75
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 135
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 67
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 58
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 57
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 48
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 36
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 29
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 102100029112 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 claims description 15
- 101000841259 Homo sapiens Endothelin-converting enzyme 1 Proteins 0.000 claims description 15
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 13
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims description 11
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 9
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 101000971879 Homo sapiens Kell blood group glycoprotein Proteins 0.000 claims description 6
- 102100021447 Kell blood group glycoprotein Human genes 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000005945 translocation Effects 0.000 claims description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102100029113 Endothelin-converting enzyme 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 101000841255 Homo sapiens Endothelin-converting enzyme 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 claims 1
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- -1 substituted Chemical class 0.000 description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 41
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 35
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 34
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 33
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 29
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 29
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 17
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 16
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 14
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 238000011161 development Methods 0.000 description 13
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 12
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 10
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 10
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000010028 Acrocephalosyndactylia Diseases 0.000 description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 9
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 9
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 9
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 9
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 8
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 8
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 8
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 7
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 7
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 7
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 7
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 7
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 7
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 7
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 7
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 7
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 6
- 208000025490 Apert syndrome Diseases 0.000 description 6
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 6
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 6
- 102100037787 Protein-tyrosine kinase 2-beta Human genes 0.000 description 6
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 6
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 206010049889 Craniosynostosis Diseases 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 5
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 5
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 5
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 5
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 230000003034 chemosensitisation Effects 0.000 description 5
- 239000006114 chemosensitizer Substances 0.000 description 5
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 5
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 5
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 4
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009283 Craniosynostoses Diseases 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 4
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 4
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 4
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 4
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 201000004014 Pfeiffer syndrome Diseases 0.000 description 4
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 4
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000004714 cranial suture Anatomy 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 4
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 3
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 3
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 3
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 3
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 3
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 3
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 101150028074 2 gene Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- KOAWAWHSMVKCON-UHFFFAOYSA-N 6-[difluoro-(6-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2N=CC=CC2=CC=1C(F)(F)C(N1N=2)=NN=C1C=CC=2C1=CC=NC=C1 KOAWAWHSMVKCON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001290610 Abildgaardia Species 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008723 Chondrodystrophy Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 2
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 2
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 2
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030694 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 2
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N Tretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 208000008919 achondroplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 201000010276 collecting duct carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N gossypol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 208000016356 hereditary diffuse gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- GJPZDZHEZDANAG-UHFFFAOYSA-N methyl n-(1h-benzimidazol-2-yl)carbamate;propan-2-yl n-(3,4-diethoxyphenyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1.CCOC1=CC=C(NC(=O)OC(C)C)C=C1OCC GJPZDZHEZDANAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PRRIGGBFRPGBRY-UHFFFAOYSA-N (3-diphenylphosphanyl-1-naphthalen-1-ylnaphthalen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PRRIGGBFRPGBRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- 229930007886 (R)-camphor Natural products 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- XGQXULJHBWKUJY-LYIKAWCPSA-N (z)-but-2-enedioic acid;n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C XGQXULJHBWKUJY-LYIKAWCPSA-N 0.000 description 1
- OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzotriazine Chemical compound N1=NN=CC2=CC=CC=C21 OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVWOOAYQYLJEFD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitroimidazol-1-yl)-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound C1=CN=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CN1CCCCC1 WVWOOAYQYLJEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WMJNKBXKYHXOHC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1C WMJNKBXKYHXOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylamino)ethylsulfanylphosphonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.NCCCNCCSP(O)(O)=O TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXJDCULZDFWMJC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-bromo-4-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethyl)-4H-1-benzopyran-3-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C(C#N)C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)=C(N)OC2=C1 SXJDCULZDFWMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCBr JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHUWTVUANDGPRC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3,5-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=C(F)C(OC)=C1 ZHUWTVUANDGPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004959 2-nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRWCBEOAFGHNNU-UHFFFAOYSA-N 6-[difluoro-[6-(1-methyl-4-pyrazolyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]methyl]quinoline Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=NN2C(C(F)(F)C=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)=NN=C2C=C1 JRWCBEOAFGHNNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNUKVBWZLAROPU-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-(1-methylpyrazol-4-yl)quinoxaline Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CN=C(C=CC(Br)=C2)C2=N1 YNUKVBWZLAROPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000036764 Adenocarcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022987 Angiogenin Human genes 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010070075 Bacteriochlorophyll A Proteins 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100346189 Caenorhabditis elegans mpc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 229920000089 Cyclic olefin copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 230000008265 DNA repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008334 Dermatofibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010057070 Dermatofibrosarcoma protuberans Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 108010055325 EphB3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100031982 Ephrin type-B receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 229940127462 Estrogen Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000762379 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000779418 Homo sapiens RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010021074 Hypoplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 208000009289 Jackson-Weiss syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022337 Leucine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- 102000013460 Malate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010026217 Malate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910017976 MgO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229920002292 Nylon 6 Polymers 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102220469221 S-adenosyl-L-methionine-dependent tRNA 4-demethylwyosine synthase TYW1B_E18A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 101100219191 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) byr1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 208000036080 Squamous cell carcinoma of the colon Diseases 0.000 description 1
- 206010041857 Squamous cell carcinoma of the oral cavity Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 108091033399 Telomestatin Proteins 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N Thespesin Natural products CC(C)c1c(O)c(O)c2C(O)Oc3c(c(C)cc1c23)-c1c2OC(O)c3c(O)c(O)c(C(C)C)c(cc1C)c23 QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000870345 Vasconcellea cundinamarcensis Cysteine proteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 description 1
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000028505 alcohol-related disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006427 angiogenic response Effects 0.000 description 1
- 108010072788 angiogenin Proteins 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003976 antineoplastic alkaloid Substances 0.000 description 1
- 229940045696 antineoplastic drug podophyllotoxin derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000008267 autocrine signaling Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- ZSERVQBSOBTXFV-DHHJBRQQSA-M bacteriochlorophyll a Chemical compound C1([C@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC([C@@H](CC)[C@@H]3C)=[N+]4C3=CC3=C(C(C)=O)C(C)=C5N3[Mg]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ZSERVQBSOBTXFV-DHHJBRQQSA-M 0.000 description 1
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 102000006995 beta-Glucosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010047754 beta-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000001370 bioreducing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 238000002045 capillary electrochromatography Methods 0.000 description 1
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N chembl2104970 Chemical compound C([C@H]1C2)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2CC(O)=C(C(=O)N)C1=O ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(dimethoxyphosphorothioyl)thio]succinate Chemical compound CCOC(=O)CC(SP(=S)(OC)OC)C(=O)OCC JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L disodium methyl arsenate Chemical compound [Na+].[Na+].C[As]([O-])([O-])=O SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000010595 endothelial cell migration Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 1
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 208000028653 esophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N ethyl(hydroxy)silicon Chemical compound CC[Si]O XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000008622 extracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- XOXYHGOIRWABTC-UHFFFAOYSA-N gentisin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(=O)C3=C(O)C=C(OC)C=C3OC2=C1 XOXYHGOIRWABTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 229930000755 gossypol Natural products 0.000 description 1
- 229950005277 gossypol Drugs 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003911 histrelin acetate Drugs 0.000 description 1
- BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N histrelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N leu-enkephalin Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N misonidazole Chemical compound COCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010514 misonidazole Drugs 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 108700001232 mouse P Proteins 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- REACBNMPQDINOF-YBBIQVIJSA-N nandrolone cyclotate Chemical compound C1CC(C)(C=C2)CCC12C(=O)O[C@H]1CC[C@H]2[C@H](CCC=3[C@@H]4CCC(=O)C=3)[C@@H]4CC[C@@]21C REACBNMPQDINOF-YBBIQVIJSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N nimorazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1CCN1CCOCC1 MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004918 nimorazole Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000007826 nucleic acid assay Methods 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 108010046821 oprelvekin Proteins 0.000 description 1
- 229960001840 oprelvekin Drugs 0.000 description 1
- 208000010655 oral cavity squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002404 palifermin Drugs 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010456 pimonidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 1
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004910 pleural fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003600 podophyllotoxin derivative Substances 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960000424 rasburicase Drugs 0.000 description 1
- 108010084837 rasburicase Proteins 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012440 retinoic acid metabolism blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 230000022379 skeletal muscle tissue development Effects 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 101150101156 slc51a gene Proteins 0.000 description 1
- MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M sodium butyrate Chemical compound [Na+].CCCC([O-])=O MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 208000012972 squamous cell carcinoma of colon Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000011317 telomere syndrome Diseases 0.000 description 1
- YVSQVYZBDXIXCC-INIZCTEOSA-N telomestatin Chemical compound N=1C2=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(=C(O1)C)N=C1C(=C(O1)C)N=C1[C@@]1([H])N=C2SC1 YVSQVYZBDXIXCC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 208000013066 thyroid gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- XUPZAARQDNSRJB-SJDTYFKWSA-N trans-dothiepin hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1SC2=CC=CC=C2C(=C/CC[NH+](C)C)/C2=CC=CC=C21 XUPZAARQDNSRJB-SJDTYFKWSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006663 ubiquitin-proteasome pathway Effects 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 229940004212 yondelis Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где все значения заместителей такие, как в формуле изобретения, производным хиноксалина, к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, способам получения указанных соединений и к применению указанных соединений при лечении заболеваний, например рака.
Description
Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где все значения заместителей такие, как в формуле изобретения, производным хиноксалина, к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, способам получения указанных соединений и к применению указанных соединений при лечении заболеваний, например рака.
032145 Β1
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новым соединениям - производным хиноксалина, к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, к способам получения указанных соединений и к применению указанных соединений в лечении заболеваний, например, рака.
Сущность изобретения
Согласно первому аспекту изобретения предложены соединения формулы (I)
включая их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где η представляет собой целое число, равное 1 или 2;
Κ1 представляет собой водород, С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкил, который замещен -С(=О)ЫНСН3, или С1-6алкил, который замещен -8(=О)2-С1-4алкилом;
К2а представляет собой водород, фтор или хлор;
каждый К2Ь или К2с независимо представляет собой метокси или гидроксил;
К3 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил или С1-2алкил, который замещен С3-6циклоалкилом;
К4 представляет собой водород, метил или этил;
их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты.
В одном варианте осуществления предложены соединения формулы (1а)
включая их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где η представляет собой целое число, равное 1 или 2;
Κ1 представляет собой водород, С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкил, который замещен -С(=О)ЫНСН3, или С1-6алкил, который замещен -8(=О)2-С1-4алкилом;
К2а представляет собой водород, фтор или хлор;
каждый К2Ь или К2с независимо представляет собой метокси или гидроксил;
К3 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил или С1-2алкил, который замещен С3-6циклоалкилом;
их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты.
В одном варианте осуществления предложены соединения формулы (1Ь)
включая их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где: η представляет собой целое число, равное 1 или 2;
Κ1 представляет собой водород, С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкил, который замещен -С(=О)ЫНСН3, или С1-6алкил, который замещен -8(=О)2-С1-4алкилом;
каждый К2Ь или К2с независимо представляет собой метокси или гидроксил;
К3 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил или С1-2алкил, который замещен С3-6циклоалкилом;
их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты.
В одном варианте осуществления предложены соединения формулы (1с)
включая их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где
Κ1 представляет собой водород, С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкил, который замещен -С(=О)ЫНСН3, или С1-6алкил, который замещен -8(=О)2-С1-4алкилом;
- 1 032145 каждый К2Ь или К2с независимо представляет собой метокси или гидроксил; их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты.
В одном варианте осуществления предложены соединения формулы (И)
включая их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где каждый К2Ь или К2с независимо представляет собой метокси или гидроксил; их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты.
В одном варианте осуществления предложены соединения формулы (1е)
включая их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где
Κ1 представляет собой водород, С1_6алкил, гидроксиС1_6алкил, С1_6алкил, который замещен -С(=0)ЫНСН3, или С1-6алкил, который замещен -8(=0)2-С1-4алкилом;
каждый К2Ь или К2с независимо представляет собой метокси или гидроксил;
их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты.
^02006/092430, ^02008/003702, Ш001 68047, ^02005/007099, ^02004/098494, ^02009/141386, ^02004/030635, ^02008/141065, ^02011/026579, ^02011/028947, ^02007/003419, Ш000 42026, ^02012/154760,
И84166117, ^02011/135376, ^02012/073017, ^02013/061074, ^02013/061081, ^02013/061077, Ш02013/061080, ^02013/179034, ^02013/179033, ^02014/174307, в каждой из которых раскрыт ряд ^02011/047129, ^02003/076416, ^02002/096873, ^02000/055153, ЕР548934, гетероциклильных производных.
Подробное описание изобретения
Если из контекста не следует иное, отсылки к формуле (I) во всех разделах настоящего документа (включая применение, способы и другие аспекты изобретения) включают отсылки ко всем остальным подформулам (например, 1а, 1Ь, 1с, М), подгруппам, предпочтениям, вариантам осуществления и приме рам, как определено в настоящем описании.
Префикс Сх_у (где х и у являются целыми числами) при использовании в настоящем описании относится к количеству атомов углерода в данной группе. Таким образом, С1-6алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, С3-6циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода, гидроксиС1-4 алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода и так далее.
Термин 'С1-2алкил', 'С1-4алкил' или 'С1-6алкил', при использовании в настоящем описании в качестве группы или части группы, относится к нормальной или разветвленной насыщенный углеводородной группе, содержащей 1 или 2, или от 1 до 4 или от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил и т.п.
Термин 'С3-6циклоалкил' при использовании в настоящем описании относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил.
Термин 'гидроксиС1-4алкил' или 'гидроксиС1-6алкил' при использовании в настоящем описании в качестве группы или части группы относится к С1-4алкильной или С1-6алкильной группе, определенной в настоящем описании, в которой один или больше одного атома водорода замещены гидроксильной группой. Термины 'гидроксиС1-4алкил' или 'гидроксиС1-6алкил', таким образом, включают моногидроксиС1-4 алкил, моногидроксиС1-6алкил, а также полигидроксиС1-4алкил и полигидроксиС1-6алкил. Гидроксильной группой могут быть замещены один, два, три или больше атомов водорода, таким образом, гидроксиС1-4 алкил или гидроксиС1-6алкил могут иметь одну, две, три или больше гидроксильных группы. Примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и т.п.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) η представляет собой целое число, равное 1.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) η представляет собой целое число, равное 2.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) Κ1 представляет собой водород или С1-6 алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно метил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) Κ1 представляет собой водород или С1-6 алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно этил.
- 2 032145
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) К4 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) В2а представляет собой водород или фтор.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) В2а представляет собой водород.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) В2а представляет собой фтор.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) В2Ь представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) В2Ь представляет собой гидрокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) В2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) В2с представляет собой гидрокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) К.21:, представляет собой метокси, а В2с представляет собой гидроксил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) К.21:, представляет собой гидроксил, а В2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) оба К.21:, и В2с представляют собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) оба В2Ь и В2с представляют собой гидроксил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) В3 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) В3 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно изопропил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) В3 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) В4 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) К4 представляет собой метил или этил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) η представляет собой целое число, равное 1;
В1 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил;
В2а представляет собой водород или фтор, в особенности водород;
В2Ь представляет собой метокси;
В2с представляет собой метокси;
В3 представляет собой водород или С1-6алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно С1-4алкил, еще более конкретно изопропил;
В4 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) η представляет собой целое число, равное 1 или 2;
В1 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил или этил;
В2а представляет собой водород или фтор, в особенности водород;
В2Ь представляет собой метокси;
В2с представляет собой метокси;
В3 представляет собой водород или С1-6алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно С1-4алкил, еще более конкретно изопропил или метил;
В4 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления в соединении формулы Ца) η представляет собой целое число, равное 1.
В одном варианте осуществления в соединении формулы Ца) η представляет собой целое число, равное 2.
В одном варианте осуществления в соединении формулы Ца) В1 представляет собой водород или С1-6алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно метил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы Ца) В1 представляет собой водород или С1-6алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно этил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы Ца) В1 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления в соединении формулы Ца) В2а представляет собой водород или фтор.
В одном варианте осуществления в соединении формулы Ца) В2а представляет собой водород.
В одном варианте осуществления в соединении формулы Ца) В2а представляет собой фтор.
В одном варианте осуществления в соединении формулы Ца) К.21:, представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы Ца) К.21:, представляет собой гидрокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы Ца) В2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы Ца) В2с представляет собой гидрокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы Ца) К.21:, представляет собой метокси, а В2с представляет собой гидроксил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (!а) В2Ь представляет собой гидроксил, а
- 3 032145
Я2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1а) оба Я2Ь и Я2с представляют собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1а) оба Я2Ь и Я2с представляют собой гидроксил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1а) Я3 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1а) Я3 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно изопропил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1а) Я3 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1а) η представляет собой целое число, равное 1;
Я1 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил;
Я2а представляет собой водород или фтор, в особенности водород;
К.2|, представляет собой метокси;
Я2с представляет собой метокси;
Я3 представляет собой водород или С1-6алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно С1-4алкил, еще более конкретно изопропил.
В одном варианте осуществления, в соединении формулы (1а) η представляет собой целое число, равное 1 или 2;
Я1 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил или этил;
Я2а представляет собой водород или фтор, в особенности водород;
Я2| представляет собой метокси;
Я2с представляет собой метокси;
Я3 представляет собой водород или С1-6алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно С1-4алкил, еще более конкретно изопропил или метил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) η представляет собой целое число, равное 1.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) η представляет собой целое число, равное 2.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) Я1 представляет собой водород или С1-6алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно метил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) Я1 представляет собой водород или С1-6алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно этил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) Я1 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) Я2ь представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) Я2ь представляет собой гидрокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) Я2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) Я2с представляет собой гидрокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) Я2Ь представляет собой метокси, а Я2с представляет собой гидроксил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) К2Ь представляет собой гидроксил, а Я2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления, в соединении формулы (II), оба Я2Ь и Я2с представляют собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) оба Я2Ь и Я2с представляют собой гидроксил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) Я3 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) Я3 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно изопропил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) Я3 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) η представляет собой целое число, равное 1;
Я1 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил;
Я2ь представляет собой метокси;
Я2с представляет собой метокси;
Я3 представляет собой водород или С1-6алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно С1-4алкил, еще более конкретно изопропил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) η представляет собой целое число, равное 1 или 2;
Я1 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил или этил;
- 4 032145
Я2ь представляет собой метокси;
К.2с представляет собой метокси;
К3 представляет собой водород или С1_6алкил, в особенности С1_6алкил, более конкретно С1_4алкил, еще более конкретно изопропил или метил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1с) В1 представляет собой водород или С1_6алкил, в особенности С1_6алкил, более конкретно метил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1с) В1 представляет собой водород или С1-6алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно этил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1с) В1 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1с) К.21:, представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1с) К.21:, представляет собой гидрокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1с) В2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1с) В2с представляет собой гидрокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1с) К.21:, представляет собой метокси, а К.2с представляет собой гидроксил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1с) К.2Ь представляет собой гидроксил, а В2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1с) оба К.2Ь и В2с представляют собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1с) оба К.2Ь и В2с представляют собой гидроксил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1с):
В1 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил;
В2ь представляет собой метокси;
В2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления, в соединении формулы (1с) В1 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил или этил;
В2Ь представляет собой метокси;
В2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (И) К.2Ь представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (И) К.2Ь представляет собой гидрокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (И) К.2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (И) К.2с представляет собой гидрокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (И) К.21:, представляет собой метокси, а К.2с представляет собой гидроксил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (И) К.21:, представляет собой гидроксил, а В2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (И) оба К.2Ь и В2с представляют собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (И) оба К.2Ь и В2с представляют собой гидроксил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1е) В1 представляет собой водород или С1-6алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно метил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1е) В1 представляет собой водород или С1-6алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно этил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1е) В1 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1е) К.21:, представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1е)К.21:, представляет собой гидрокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1е) К.2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1е) К.2с представляет собой гидрокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1е) К.21:, представляет собой метокси, а К.2с представляет собой гидроксил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1е) К.21:, представляет собой гидроксил, а В2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1е) оба К.21:, и В2с представляют собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1е) оба К.21:, и В2с представляют собой гидроксил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1е) В1 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил;
В2Ь представляет собой метокси;
В2с представляет собой метокси.
- 5 032145
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1е) Щ представляет С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил или этил;
Щ2ь представляет собой метокси;
Щ2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) η представляет собой целое число, равное 1 или 2;
Щ представляет собой водород или С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил или этил;
Щ2а представляет собой водород или фтор, в особенности водород;
Щ2ь представляет собой метокси или гидроксил;
Щ2с представляет собой метокси или гидроксил;
Щ представляет собой С1-6алкил, более конкретно С1-4алкил, даже более конкретно изопропил или метил;
Щ4 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I), как определено в настоящем описании, выбрано из следующих соединений или является одним из следующих соединений:
О.
Ν—
О.
Ν-Η
но.
он их фармацевтически приемлемой солью или их сольватом.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I), как определено в настоящем описании, выбрано из следующих соединений или является одним из следующих соединений:
- 6 032145
их фармацевтически приемлемой солью или их сольватом.
Во избежание неправильного толкования, следует понимать, что каждое общее и конкретное предпочтение, вариант осуществления изобретения и пример для одного заместителя могут быть комбинированы с каждым общим и конкретным предпочтением, вариантом осуществления изобретения и примером для одного или более, предпочтительно всех, других заместителей, как определено в настоящем описании, и что все такие варианты осуществления изобретения охвачены настоящей заявкой.
- 7 032145
Способы получения соединений формулы (I)
В данном разделе, как и во всех других разделах настоящей заявки, если из контекста не следует иное, отсылки к формуле (I) также включают все другие ее подгруппы и примеры, как определено в настоящем описании.
В общем, соединения формулы (I) могут быть получены согласно следующей схеме реакции.
В схеме 1 применяются следующие условия реакции: реакция промежуточного соединения формулы (II) с формальдегидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения.
Как предполагают, специалисту в данной области будет известно, при каких условиях и на какой части молекулы может потребоваться защитная группа. Например, защитная группа на заместителе К1 или на пиразольной группе, или защитная группа на заместителе К3 или на заместителе К2адс или их комбинации. Специалисту, как также предполагают, будет известна наиболее подходящая защитная
' или О-81(СНз)2(С(СНз)з), или -СН2-О—о группа, такая как, например, -С(=О)-О-С1-4алкил или СН2СН2-О-СН3.
Настоящее изобретение также включает дейтерированные соединения. Такие дейтерированные соединения могут быть получены при использовании подходящих дейтерированных промежуточных соединений в процессе синтеза.
Соединения формулы (I) также могут быть превращены друг в друга посредством известных в уровне техники реакций или превращений функциональных групп.
Соединения формулы (I), в которых К1 представляет собой водород, могут быть превращены в соединение формулы (I), где К1 представляет собой С1-6алкил или гидроксиС1-6алкил, в реакции с С1-6алкил-Ш или гидроксиС1-6алкил-Ш, где Ш представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром и т.п., в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил в или Ν,Ν-диметилформамид.
Соединения формулы (I), в которых К1 представляет собой водород, могут быть также превращены в соединение формулы (I), где К1 представляет собой С1-6алкил-ОН, в реакции с Ш-С1-6алкил-О81(СНз)2(С(СНз)з) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид, с последующей реакцией снятия силильной защитной группы известными методами.
Соединения формулы (I), в которых К1 представляет собой водород, могут быть также превращены в соединение формулы (I), где К1 представляет собой этил, который замещен -8(=О)2-С1-6алкилом, в реакции с С1-6алкилвинилсульфоном, в присутствии подходящего основания, такого как, например, три этиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол, или в реакции с С1-6алкил-2-бромэтилсульфоном в присутствии подходящего депротонирующего агента, такого как, например, ΝαΗ, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид.
Соединения формулы (I), в которых К2Ь или К2с представляют собой -ОСНз, могут быть превращены в соединение формулы (I), где К2Ь или К2с представляют собой -ОН, в реакции с трибромидом бора в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I), в которых К2Ь или К2с представляют собой -ОН, могут быть превращены в соединение формулы (I), где К2Ь или К2с представляют собой -ОСНз, в реакции с метилиодидом в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид.
В общем, соединения формулы (Ίά) могут быть также получены при их инкубировании с фракциями печени животных, например, крысы или человека, и последующем выделении требуемых продуктов из среды инкубирования согласно следующей схеме реакции.
- 8 032145
Промежуточные соединения формулы (II) или (ΙΙ-а) могут быть получены, как описано в ^02011/135376 (например, соединения формулы (Ι-Ь) или (Ι-Ь-З) в ^02011/135376).
Другим аспектом изобретения является способ получения соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, где способ включает:
(1) реакцию соединения формулы (II) с формальдегидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, при подходящей температуре, такой как температура от комнатной температуры до температуры кипения;
где К!, К2а, К2Ь, К2с, К3, Кд и η являются такими, как определено в настоящем описании; и, необязательно, с последующим превращением одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I).
Фармацевтически приемлемые соли, сольваты или их производные
В данном разделе, как и во всех других разделах настоящей заявки, если из контекста не следует иное, ссылки на формулу (I) включают ссылки на все другие подгруппы, предпочтения, варианты осуществления и примеры, как определено в настоящем описании.
Если не указано иное, отсылка к конкретному соединению также включает ионные формы, соли, сольваты, изомеры, таутомеры, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и защищенные формы соединения, например, как описано ниже; предпочтительно ионные формы, или соли, или таутомеры, или изомеры, или сольваты соединения; и более предпочтительно ионные формы или соли, или таутомеры, или сольваты, или защитные формы соединения, еще более предпочтительно соли или таутомеры или сольваты соединения. Многие соединения формулы (I) могут существовать в виде солей, например, солей присоединения кислот, или, в некоторых случаях, в виде солей органических или неорганических оснований, таких как карбоксилатные, сульфонатные и фосфатные соли. Все такие соли включены в объем настоящего изобретения, и ссылки на соединения формулы (I) включают солевые формы соединений. Следует принять во внимание, что ссылки на производные включают ссылки на ионные формы, соли, сольваты, изомеры, таутомеры, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и защищенные формы соединений.
Согласно одному аспекту изобретения предложено соединение, как определено в описании, или его соль, таутомер или сольват. Согласно другому аспекту изобретения предложено соединение, как определено в описании, или его соль или сольват. Ссылки на соединения формулы (I) и их подгруппы, как определено в описании, включают в свой объем соли или сольваты, или таутомеры соединений.
Соединения в фоме солей согласно настоящему изобретению обычно являются фармацевтически приемлемыми солями, при этом примеры фармацевтически приемлемых солей обсуждаются в публикации Вегде е! а1. (1977) РЕагшасеи11са11у Ассер1аЬ1е 8а11з, Е РЕагш. 8сЕ, УоЕ 66, рр. 1-19. Впрочем, соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми солями, также могут быть получены в форме промежуточных соединений, которые затем могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли. Такие, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, солевые формы, которые могут оказаться пригодными, например, при очистке или разделении соединений согласно изобретению, также составляют часть изобретения.
Соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, с помощью стандартных химических способов, таких как способы, описанные в РЕагшасеи11са1 8а11з: Ргорегйез, 8е1есйоп, апб Изе, Р. НетпсЕ 81аЫ (Ебйог), СатШе О. \Уегти111 (Ебйог), ΚΒΝ: 3-90639-026-8, Нагбсоуег, 388 радез, Аидиз! 2002. Как правило, такие соли могут быть получены при взаимодействии указанных соединений в форме свободной кислоты или основания с соответствующим основанием или кислотой в воде или в органическом растворителе, или в их смеси; обычно используют неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Соединения согласно изобретению могут существовать в виде моно- или ди-солей в зависимости от рКа кислоты, из которой образуется соль.
- 9 032145
Соли присоединения кислот могут быть образованы с использованием целого ряда кислот, как неорганических, так и органических. Примеры солей присоединения кислот включают соли, образованные с кислотой, выбранной из группы, состоящей из уксусной, 2,2-дихлоруксусной, адипиновой, альгиновой, аскорбиновой (например, Ь-аскорбиновой), Ь-аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, 4ацетамидобензойной, бутановой, (+)камфорной, камфорсульфоновой, (+)-(18)-камфор-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, лимонной, цикламовой, додецилсерной, этан-1,2-дисульфоновой, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, галактаровой, гентизиновой, глюкогептоновой, Ό-глюконовой, глюкуроновой (например, Ό-глюкуроновой), глутаминовой (например, Ь-глутаминовой), α-оксоглутаровой, гликолевой, гиппуровой, бромоводородной, хлороводородной, иодоводородной, изетионовой, молочной (например, (+)-Ь-молочной, (±)-ЭЬ-молочной), лактобионовой, малеиновой, яблочной, (-)-Ь-яблочной, малоновой, (±)-ОЬ-миндальной, метансульфоновой, нафталинсульфоновой (например, нафталин-2-сульфоновой), нафталин-1,5-дисульфоновой, 1гидрокси-2-нафтойной, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавелевой, пальмитиновой, памовой, фосфорной, пропионовой, Ь-пироглутаминовой, пировиноградной, салициловой, 4-аминосалициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, танниновой, (+)-Ь-винной, тиоциановой, толуолсульфоновой (например, р-толуолсульфоновой), ундециленовой и валериановой кислот, а также ацилированных аминокислот и катионообменных смол.
Одна отдельная группа солей состоит из солей, образованных из уксусной, хлороводородной, иодоводородной, фосфорной, азотной, серной, лимонной, молочной, янтарной, малеиновой, яблочной, изетионовой, фумаровой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, метансульфоновой (мезилат), этансульфоновой, нафталинсульфоновой, валериановой, уксусной, пропановой, бутановой, малоновой, глюкуроновой и лактобионовой кислот. Другая группа солей присоединения кислот включает соли, образованные из уксусной, адипиновой, аскорбиновой, аспарагиновой, лимонной, ОЬ-молочной, фумаровой, глюконовой, глюкуроновой, гиппуровой, хлороводородной, глутаминовой, ОЬ-яблочной, метансульфоновой, себациновой, стеариновой, янтарной и винной кислот.
Если соединение является анионным или имеет функциональную группу, которая может быть анионной, то тогда соль может быть образована с подходящим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают, без ограничения, ионы щелочных металлов, такие как Να' и К+, катионы щелочноземельных металлов, такие как Са2+ и Мд2', и другие катионы, такие как А13+. Примеры подходящих органических катионов включают, без ограничения, ион аммония (т.е. ΝΗ4+) и ионы замещенного аммония (например, ΝΗ3Κ+, ΝΗ2Κ2+, ΝΗΚ3+, ΝΚ4 +).
Примерами некоторых подходящих ионов замещенного аммония являются такие ионы, которые получены из: этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером обычного иона четвертичного аммония является Ν(ΟΗ3)4'.
В случаях, когда соединения формулы (I) содержат функциональную аминогруппу, такие соединения могут образовывать соли четвертичного аммония, например, в результате реакции с алкилирующим агентом, согласно способам, хорошо известным специалистам. Такие соединения четвертичного аммония включены в объем формулы (I). Соединения формулы (I), содержащие функциональную аминогруппу, также могут образовывать Ν-оксиды. Ссылка в описании на соединение формулы (I), которое содержит функциональную аминогруппу, также включает Ν-оксид. В случае, когда соединение содержит несколько функциональных аминогрупп, один или более одного атомов азота могут быть окислены с образованием Ν-оксида. Конкретными примерами Ν-оксидов являются Ν-оксиды третичного амина или атома азота азотсодержащего гетероцикла. Ν-оксиды могут быть образованы при обработке соответствующего амина окислителем, таким как пероксид водорода или перкислота (например, пероксикарбоновая кислота), смотреть, например, Айуапссй Огдашс Сйет181гу, 1сггу Магсй, 4‘ь Εάίίίοη, \УПсу !п1сг5с1спсс. радск. Более конкретно, Ν-оксиды могут быть получены способом, описанным Ь. V. Эсайу (8уп. Сотт. (1977), 7, 509-514), в котором аминосоединение подвергают взаимодействию с м-хлорпероксибензойной кислотой (МХПБК), например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.
Соединения согласно изобретению могут образовывать сольваты, например, с водой (т.е. гидраты) или с обычными органическими растворителями. При использовании в настоящем описании, термин сольват означает физическую ассоциацию соединений согласно настоящему изобретению с одной или более молекулами растворителя. Указанная физическая ассоциация включает различные степени ионного и ковалентного связывания, включая водородное связывание. В некоторых случаях сольват можно будет выделять, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку твердого кристаллического вещества. Термин сольват охватывает как сольваты в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают соединения согласно изобретению в комбинации с водой, изопропанолом, этанолом, метанолом, ДМСО, этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином и т.п. Соединения согласно изобретению могут оказывать свое биологическое действие, когда они находятся в растворе.
- 10 032145
Сольваты хорошо известны в фармацевтической химии. Они могут играть важную роль в способах получения вещества (например, в отношении его очистки, хранения вещества (например, его стабильности) и легкости обращения с веществом) и часто образуются как часть стадий выделения или очистки химического синтеза. Специалист в данной области сможет определить посредством стандартных и длительно используемых методик, образовался ли гидрат или другой сольват в условиях выделения или условиях очистки, применяемых для получения данного соединения. Примеры таких методик включают термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), рентгеновскую кристаллографию (например, рентгеновскую кристаллографию монокристаллов или порошковую рентгеновскую дифракцию) и ЯМР твердого тела (ЯМР-ТТ, также известную как ЯМР с вращением образца под магическим углом или ЯМР-ВМУ). Такие методики представляют собой такую же часть стандартного аналитического инструментального набора опытного химика, как и ЯМР, ИК, ВЭЖХ и МС. В альтернативе, специалист в данной области может получить сольват искусственно, при использовании условий кристаллизации, которые включают количество растворителя, требуемое для конкретного сольвата. Затем описанные выше стандартные методы могут быть использованы для установления факта образования сольватов. Также формула (I) охватывает любые комплексы (например, комплексы включения или клатраты с соединениями, такими как циклодекстрины, или комплексы с металлами) соединений.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь одну или более полиморфных (кристаллических) или аморфных форм и в таком качестве должны быть включены в объем изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде ряда различных геометрических изомерных и таутомерных форм, при этом ссылки на соединения формулы (I) включают все такие формы. Во избежание неопределенности, если соединение может существовать в одной из нескольких геометрических изомерных и таутомерных форм, и при этом только одна конкретно описана или показана, все остальные охвачены формулой (I). Другие примеры таутомерных форм включают, например, кето-, енольные и енолятные формы, как, например, в следующих таутомерных парах: кето/енол (представлены ниже), имин/енамин, амид/иминоспирт, амидин/ендиамины, нитрозо/оксим, тиокетон/ентиол и нитро/ацинитро.
| λ А | \ °Н | Н+ | \ Ζ0 |
| —с-с | с=с | С-С | |
| I \ | / \ | н+ | / \ |
| кето | енол | енолят |
В случаях, когда соединения формулы (I) содержат один или более хиральных центров и могут существовать в виде двух или более оптических изомеров, ссылки на соединения формулы (I) включают все их оптические изомерные формы (например, энантиомеры, эпимеры и диастереоизомеры), либо в виде индивидуальных оптических изомеров, либо в виде смесей (например, рацемических смесей) двух или более оптических изомеров, если из контекста не требуется иное. Оптические изомеры могут быть охарактеризованы и идентифицированы по их оптической активности (т.е., как+и - изомеры, или ά и 1 изомеры), или они могут быть охарактеризованы на основе их абсолютной стереохимии, с использованием К и 8 номенклатуры, разработанной Каном, Ингольдом и Прелогом, см. ЛсЕапсеб Огдашс Сйет181гу, 1еггу Магсй, 411' Εάίΐίοπ, ,1оЬп Шйеу & 8опз, Хе\\' Уогк, 1992, радез 109-114, а также см. Сайп, ЫдоМ & Рге1од (1966) Лпдеу. Сйет. ЫГ Εά. Επ§ί., 5, 385-415. Оптические изомеры могут быть разделены с помощью ряда методик, включающих хиральную хроматографию (хроматографию на хиральной подложке), при этом такие методики хорошо известны специалисту в данной области. В качестве альтернативы хиральной хроматографии, оптические изомеры могут быть разделены путем образования диастереоизомерных солей с хиральными кислотами, такими как (+)-винная кислота, (-)-пироглутаминовая кислота, (-)-ди-толуоил-Ь-винная кислота, (+)-миндальная кислота, (-)-яблочная кислота и (-)-камфорсульфоновая кислота, разделения диастереоизомеров предпочтительной кристаллизацией, а затем диссоциации солей с получением индивидуального энантиомера свободного основания.
В случаях, когда соединения формулы (I) существуют в виде двух или более оптических изомерных форм, один энантиомер в паре энантиомеров может проявлять преимущества над другим энантиомером, например, в отношении биологической активности. Таким образом, в некоторых случаях может оказаться желательным использовать в качестве терапевтического средства только один из пары энантиомеров или только один из множества диастереоизомеров. Соответственно, в изобретении предложены композиции, содержащие соединение формулы (I), имеющее один или более хиральных центров, где по меньшей мере 55% (например, по меньшей мере 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95%) соединения формулы (I) присутствует в виде одиночного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). В одном общем варианте осуществления, 99% или более (например, по существу все) от общего количества соединения формулы (I) может присутствовать в виде одиночного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). Если изомерная форма идентифицирована (например, 8 конфигурация или Е изомер), это означает, что указанная изомерная форма присутствует в количестве по меньшей мере 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99% или больше (например, по существу все) от общего количества
- 11 032145 соединения согласно изобретению.
Во всех случаях, когда в настоящем описании, выше или ниже, соединения включают следующую связь ' это означает, что соединение является отдельным стереоизомером с неизвестной конфигурацией или смесью стереоизомеров.
Соединения согласно изобретению включают соединения с одним или более изотопными замещениями, при этом ссылка на конкретный элемент включает в себя все изотопы элемента. Например, ссылка на водород включает в себя 'Н. 2Н (Ό) и 3Н (Т). Аналогично, ссылки на углерод и кислород включают в себя соответственно 12С, 13С и 4С и 16О и 18О. Изотопы могут быть радиоактивными и нерадиоактивными. В одном варианте осуществления изобретения, соединения не содержат радиоактивные изотопы. Такие соединения являются предпочтительными для терапевтического применения. Впрочем, в другом варианте осуществления изобретения, соединение может содержать один или более радиоизотопов. Соединения, содержащие такие радиоизотопы, могут применяться в контексте диагностики.
Сложные эфиры, такие как сложные эфиры карбоновых кислот и ацилоксиэфиры соединений формулы (I), несущих карбоксильную группу или гидроксильную группу, также охвачены формулой (I). В одном варианте осуществления изобретения, формула (I) включает в себя сложные эфиры соединений формулы (I), несущих гидроксильную группу. В другом варианте осуществления изобретения формула (I) не включает в себя сложные эфиры соединений формулы (I), несущих гидроксильную группу. Примеры ацилоксигрупп (обратимых сложноэфирных групп) представлены -ОС(=О)К, где В является ацилокси-заместителем, например, С1-7 алкильной группой, С3-20гетероциклильной группой или С5-20 арильной группой, предпочтительно С1-7алкильной группой. Конкретные примеры ацилоксигрупп включают, без ограничения, ОС(=О)СНз (ацетокси), -ОС(=О)СН2СНз, -ОС(=О)С(СНз)з, -ОС(=О)Рй и -ОС( О)С1 ΗΡΙ1.
Например, некоторые пролекарства являются сложными эфирами действующего соединения (например, физиологически приемлемым метаболически лабильным сложным эфиром). Под пролекарствами подразумевают, например, любое соединение, которое ίη νίνο превращается в биологически активное соединение формулы (I). В процессе метаболизма сложноэфирная группа отщепляется с получением активного лекарственного вещества. Такие сложные эфиры могут быть образованы при этерификации, например, любой из гидроксильных групп в исходном соединении, с предварительной защитой, в соответствующих случаях, любых других реакционноспособных групп, присутствующих в исходном соединении, и последующим удалением защитной группы, в случае необходимости.
Примеры таких метаболически лабильных сложных эфиров включают С1-6аминоалкил [например, аминоэтил; 2-(Ы,Н-диэтиламино)этил; 2-(4-морфолино)этил); и ацилокси-С1-7алкил [например, ацилоксиметил; ацилоксиэтил; пивалоилоксиметил; ацетоксиметил; 1-ацетоксиэтил; 1-(1-метокси-1-метил) этилкарбонилоксиэтил; 1-(бензоилокси)этил; изопропоксикарбонилоксиметил; 1-изопропоксикарбонилоксиэтил; циклогексилкарбонилоксиметил; 1-циклогексилкарбонилоксиэтил; циклогексилоксикарбонилоксиметил; 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил; (4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиметил; 1(4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиэтил; (4-тетрагидропиранил)карбонилоксиметил; и 1-(4- тетрагидропиранил)карбонилоксиэтил]. Кроме того, некоторые пролекарства активируются энзиматически с образованием активного соединения или соединения, которое в результате дальнейшей химической реакции превращается в действующее соединение (например, как в антиген-направленной терапии с использованием фермента и пролекарства (ΛΌΕΡΤ), ген-направленной терапии с использованием фермента и пролекарства (ΟΌΕΡΤ) и лиганд-направленной терапии с использованием фермента и пролекарства (ЫЭЕРТ) и т.д.). Например, пролекарство может быть производным сахара или другим гликозидным конъюгатом, или может быть сложноэфирным производным аминокислоты.
Тирозиновая протеинкиназа (РТК)
Соединения согласно изобретению, представленные в описании, ингибируют или модулируют активность некоторых тирозинкиназ, и, следовательно, соединения будут пригодны в лечении или профилактике, в частности лечении заболеваний или состояний, опосредованных указанными тирозинкиназами, в частности ЕСЕК.
тстк
Семейство протеинтирозинкиназных (РТК) рецепторов фактора роста фибробластов (ЕСЕ) регулирует различные типы физиологических функций, включающих митогенез, заживление ран, дифференцировку клеток, ангиогенез и развитие. Как нормальный, так и злокачественный рост клеток, а также пролиферация находятся под воздействием изменений в локальной концентрации факторов ЕСЕ, молекул внеклеточной сигнализации, которые действуют как аутокринные, а также паракринные факторы. Аутокринная сигнализация ЕСЕ может быть особенно важной в развитии раковых опухолей, зависимых от стероидных гормонов, до гормононезависимого состояния. Факторы ЕСЕ и их рецепторы экспрессируются при повышенных уровнях в нескольких линиях тканей и клеток, при этом повышенная экспрессия, как полагают, вносит вклад в злокачественный фенотип. Кроме того, ряд онкогенов являются гомологами генов, кодирующих рецепторы факторов роста, и существует вероятность аномальной активации ЕСЕ-зависимой сигнализации при раке поджелудочной железы человека (Кшдйъ с1 а1., Рйагтасо1о§у апб Тйегареибск 2010 125:1 (105-117); Когс. е1 а1 Сиггеп! Сапсег Эгид ТагдеЬ 2009 9:5 (639-651)).
- 12 032145
Двумя типичными предствителями являются кислотный фактор роста фибробластов (аЕСЕ или ЕСЕ1) и основный фактор роста фибробластов (ЬЕСЕ или ЕСЕ2), и на сегодняшний день идентифицированы по меньшей мере двадцать различных предствителей семейства ЕСЕ. Клеточный ответ на факторы ЕСЕ передается через четыре типа трансмембранных протеинтирозинкиназных рецепторов факторов роста фибробластов (ЕСЕК) с высоким сродством, обозначенных номерами от 1 до 4 (от ЕСЕК1 до ЕСЕК4).
Прерывание сигнального пути ЕСЕК1 должно влиять на пролиферацию опухолевых клеток, поскольку данная киназа активируется во многих типах опухолей в добавление к пролиферирующим эндотелиальным клеткам. Повышенная экспрессия и активация ЕСЕК1 в опухолеассоциированной сосудистой сети указывает на роль этих молекул в ангиогенезе опухоли.
Недавнее исследование продемонстрировало связь между экспрессией ЕСЕК1 и туморогенностью в классических дольковых карциномах (КДК). Карциномы КДК являются причиной 10-15% всех опухолей молочной железы и, как правило, недостатка экспрессии р53 и Нег2 при сохранении экспрессии рецептора эстрогена. Амплификация гена 8р12-р11.2 была продемонстрирована в ~50% случаев КДК, причем было показано, что она связана с повышенной экспрессией ЕСЕК1. Предварительные исследования с миРНК, направленными против ЕСЕК1, или низкомолекулярным ингибитором рецептора показали, что клеточные линии, имеющие указанную амплификацию, особенно чувствительны к ингибированию данного сигнального пути. Рабдомиосаркома (КМ8) является наиболее распространенной саркомой мягких тканей у детей, которая вероятно, возникает в результате нарушения пролиферации и дифференцировки в течение миогенеза скелета. Рецептор ЕСЕК1 оверэкспрессирован в первичных рабдомиосаркомах и ассоциирован с гипометилированием 5'СрС-островков и нарушенной экспрессией генов АКТ1, ЫОС и ВМР4. Рецептор ЕСЕК1 также связывали с плоскоклеточным раком легкого, раком толстой и прямой кишки, глиобластомой, астроцитомой, раком предстательной железы, мелкоклеточным раком легкого, меланомой, раковыми опухолями головы и шеи, раком щитовидной железы, раком матки.
Рецептор 2 фактора роста фибробластов проявляет высокое сродство к кислотному и/или основному факторам роста фибробластов, а также к лигандам фактора роста кератиноцитов. Рецептор 2 фактора роста фибробластов также распространяет мощные остеогенные эффекты факторов ЕСЕ в процессе роста и дифференцировки остеобластов. Мутации в рецепторе 2 фактора роста фибробластов, приводящие к сложным функциональным изменениям, как было показано, вызывают аномальное окостенение черепных швов (краниосиностоз), что свидетельствует о главной роли ЕСЕК сигнализации в костеобразовании в соединительнотканной мембране. Например, при синдроме Аперта (АР), который характеризуется преждевременным окостенением черепных швов, большинство случаев связано с точечными мутациями, приводящими к приобретению новой и патологической функции в рецепторе 2 фактора роста фибробластов. Кроме того, скрининг мутаций у больных синдромной формой краниосиностоза указывает на то, что повторные мутации ЕСЕК2 служат причиной тяжелых форм синдрома Пфейфера. Конкретные мутации ЕСЕК2 включают Ш290С, Ό321Α, У340С, С342К, С3428, С342Ш, Ν549Η, К641К в ЕСЕК2.
Несколько тяжелых нарушений в развитии скелета человека, включая синдромы Аперта, Крузона, Джексона-Вейсса, Бира-Стивенсона (синдром складчатой кожи) и Пфейфера, ассоциированы с наличием мутаций в рецепторе 2 фактора роста фибробластов. Большинство случаев, если не все, синдрома Пфейфера (Р8) также вызваны бе ηονο мутацией гена рецептора 2 фактора роста фибробластов, и недавно было показано, что мутации в рецепторе 2 фактора роста фибробластов нарушают один из критериев, обусловливающих лигандную специфичность. А именно, две мутантные сплайс-формы рецептора фактора роста фибробластов, ЕСЕК2с и ЕСЕК2Ь, приобретают способность связывать атипичные лиганды ЕСЕ и активироваться ими. Такая потеря лигандной специфичности приводит к нарушению сигнализации, и, как полагают, тяжелый фенотип указанных синдромов заболевания является результатом эктопической лиганд-зависимой активации рецептора 2 фактора роста фибробластов.
Генетические аберрации рецепторной тирозинкиназы ЕСЕК3, такие как хромосомные транслокации или точечные мутации, приводят к эктопически экспрессируемым или нерегулируемым, конститутивно активным ЕСЕКЗ-рецепторам. Такие нарушения связаны с подгруппой множественных миелом и наблюдаются при карциноме мочевого пузыря, гепатоцеллюлярной карциноме, плоскоклеточной карциноме полости рта и цервикальных карциномах. Соответственно, ингибиторы ЕСЕКЗ могут применяться в лечении множественной миеломы, карциномы мочевого пузыря и цервикальной карциномы. Экспрессия ЕСЕКЗ также повышена при раке мочевого пузыря, в частности, при инвазивном раке мочевого пузыря. Рецептор ЕСЕКЗ часто активирован при мутациях в уротелиальной карциноме (ИС). Повышенную экспрессию ассоциировали с мутацией (85% опухолей с мутациями обнаружили высокий уровень экспрессии), но также 42% опухолей без обнаружимой мутации показывали оверэкспрессию, включая многие мышечно-инвазивные опухоли. Рецептор ЕСЕКЗ также связан с раком эндометрия и щитовидной железы.
Повышенную экспрессию ЕСЕК4 связывали с карциномами предстательной железы и щитовидной железы. Кроме того, зародышевый полиморфизм (С1у388Агд) ассоциирован с повышением частоты возникновения рака легкого, молочной железы, толстой кишки, печени (ГЦК) и предстательной железы. Кроме того, усеченная форма ЕСЕК4 (включающая киназный домен), как было обнаружено, также при
- 1З 032145 сутствует в 40% опухолей гипофиза, но не присутствует в нормальной ткани. Повышенную экспрессию ЕСЕК4 наблюдали в опухолях печени, толстой кишки и легкого. Рецептор ЕСЕК4 связан с раком толстой и прямой кишки и раком печени, где экспрессия его лиганда ЕСЕ19 часто повышена. Рецептор ЕСЕК4 также связан с астроцитомами, рабдомиосаркомой.
Фиброзные состояния представляют главную медицинскую проблему, возникающую в результате аномального или избыточного отложения фиброзной ткани. Такие отложения встречаются при многих заболеваниях, включая цирроз печени, гломерулонефрит, легочный фиброз, системный фиброз, ревматоидный артрит, а также при естественном процессе заживления ран. Механизмы развития фиброза не полностью изучены, но, как полагают, он возникает в результате действий различных цитокинов (включающих фактор некроза опухоли (ФНО), факторы роста фибробластов (ТСТ), фактор роста тромбоцитов (ΡΌ6Ε) и трансформирующий фактор роста бета). Фактор (ΤΟΕβ) вовлечен в пролиферацию фибробластов и отложение белков внеклеточного матрикса (включающих коллаген и фибронектин). Это приводит к изменению структуры ткани и функции и последующей патологии.
Ряд доклинических исследований продемонстрировал активацию факторов роста фибробластов в доклинических моделях фиброза легкого. Как было показано, Τ0Εβ1 и ΡΌΟΕ вовлечены в процесс фиброгенеза, и в последующей опубликованной работе предполагается, что повышение факторов ЕСЕ и последующее усиление пролиферации фибробластов могут происходить в ответ на повышение ΤΟΤβΤ Потенциальный терапевтический эффект, направленный на фиброзный механизм при таких состояниях, как идиопатический легочный фиброз (ΙΡΕ), предполагается на основе описанного клинического эффекта противофиброзного средства пирфенидона. Идиопатический легочный фиброз (также называемый криптогенным фиброзирующим альвеолитом) является прогрессирующим заболеванием, включающим рубцевание легкого. Постепенно альвеолярные мешочки легких замещаются фиброзной тканью, которая становится толще, что вызывает необратимую потерю способности ткани переносить кислород в кровоток. Симптомы заболевания включают одышку, хронический сухой кашель, утомляемость, боль в груди и потерю аппетита, приводящую к быстрой потере массы тела. Заболевание является крайне серьезным, с приблизительно 50% смертности после 5 лет.
В таком качестве соединения, которые ингибируют ЕСЕК-рецептор, будут пригодными в представлении средств для предотвращения роста опухолей или индуцирования апоптоза в опухолях, в особенности путем ингибирования ангиогенеза. Поэтому ожидается, что соединения окажутся полезными в лечении или предотвращении пролиферативных нарушений, таких как рак. В частности, опухоли с активирующими мутантными формами рецепторных тирозинкиназ (РТК) или апрегуляцией рецепторных тирозинкиназ могут быть особенно чувствительными к ингибиторам. Больные с активирующими мутантными формами любой из изоформ специфических РТК, представленных в описании, могут также найти лечение ингибиторами РТК особенно благоприятным, например, больные с опухолями, например, опухолями мочевого пузыря или головного мозга, с транслокацией ЕСЕК3-ТАСС3.
Рецептор фактора роста эндотелия сосудов (УЕСРК)
Хронические пролиферативные заболевания часто сопровождаются сложным ангиогенезом, который может вносить вклад или поддерживать воспалительное и/или пролиферативное состояние, или приводит к деструкции ткани посредством инвазивной пролиферации кровеносных сосудов.
Ангиогенез обычно используется для описания развития новых или замены кровеносных сосудов или неоваскуляризации. Он представляет собой необходимый и физиологически нормальный процесс, при котором сосудистая система развивается в эмбрионе. Ангиогенез не происходит, как правило, в большинстве тканей взрослых в норме, за исключением участков овуляции, менструаций и заживления ран. Многие заболевания, впрочем, характеризуются постоянным и нерегулируемым ангиогенезом. Например, при артритах новые капиллярные кровеносные сосуды прорастают в сустав и разрушают хрящ. При диабете (и при многих болезнях глаз) новые сосуды заполняют желтое пятно или сетчатку или другие структуры глаза и могут вызывать слепоту. Процесс атеросклероза связывали с ангиогенезом. Рост опухоли и метастазирование, как было найдено, являются ангиогенез-зависимыми.
Распознавание участия ангиогенеза в основных заболеваниях сопровождается исследованием с целью идентификации и разработки ингибиторов ангиогенеза. Указанные ингибиторы обычно классифицируют исходя из ответа на отдельные мишени в каскаде реакций ангиогенеза, таких как активация эндотелиальных клеток под действием ангиогенного сигнала; синтез и высвобождение деструктивных ферментов; миграция эндотелиальных клеток; пролиферация эндотелиальных клеток; и образование капиллярных трубочек. Следовательно, ангиогенез протекает на многих стадиях, и предпринимаются попытки открытия и создания соединений, которые действуют путем блокирования ангиогенеза на указанных различных стадиях.
Опубликованные работы свидетельствуют о том, что ингибиторы ангиогенеза, функционирующие посредством различных механизмов, являются эффективными при таких заболеваниях, как рак и метастазирование, болезни глаз, артрит и гемангиома.
Фактор роста эндотелия сосудов (УЕСЕ), полипептид, является митогенным в отношении эндотелиальных клеток ίη νίΐτο и стимулирует ангиогенные ответы ίη νΐνο. Фактор УЕСЕ также связывали с
- 14 032145 нарушенным ангиогенезом. Рецепторы УЕСЕЯ представляют собой тирозиновые протеинкиназы (РТК). РТК-киназы катализируют фосфорилирование специфических остатков тирозина в белках, участвующих в клеточной функции, и таким образом регулируют рост клеток, их выживание и дифференцировку.
Были идентифицированы три рецептора РТК для УЕСЕ: УЕСЕЯ-1 (Е11-1), УЕСЕЯ-2 (Е1к-1 или КОЯ) и УЕСЕЯ-3 (Е11-4). Указанные рецепторы вовлечены в ангиогенез и участвуют в сигнальной трансдукции. Особый интерес представляет рецептор УЕСЕЯ-2, который является трансмембранной рецепторной РТК, экспрессируемой в основном в эндотелиальных клетках. Активация УЕСЕЯ-2 посредством УЕСЕ является критической стадией пути передачи сигнала, которая инициирует ангиогенез опухоли. Экспрессия УЕСЕ может быть конститутивной по отношению к опухолевым клеткам и может быть также апрегулирована в ответ на некоторые стимулы. Одним таким стимулом является гипоксия, при которой экспрессия УЕСЕ апрегулируется как в опухолевых, так и ассоциированных тканях хозяина. Лиганд УЕСЕ активирует УЕСЕЯ-2 путем связывания с его внеклеточным УЕСЕ-связывающим сайтом. Такое связывание приводит к димеризации рецепторов УЕСЕЯ и аутофосфорилированию остатков тирозина на внутриклеточном киназном домене УЕСЕЯ-2. Киназный домен функционирует, перенося фосфат от АТФ к остаткам тирозина, представляя, таким образом, сайты связывания для сигнальных белков, активируемых ниже по каскаду после УЕСЕЯ-2, что, в конечном счете, приводит к инициации ангиогенеза.
Ингибирование сайта связывания киназного домена УЕСЕЯ-2 может блокировать фосфорилирование остатков тирозина и способствовать нарушению инициации ангиогенеза.
Ангиогенез является физиологическим процессом образования новых кровеносных сосудов, который опосредован различными цитокинами, называемыми ангиогенными факторами. Хотя возможная патофизиологическая роль ангиогенеза в солидных опухолях широко изучали в течение более чем трех десятилетий, совсем недавно было выявлено усиление ангиогенеза при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) и при других злокачественных гематологических нарушениях. Повышенный уровень ангиогенеза был подтвержден различными экспериментальными методами, как в костном мозге, так и в лимфоузлах больного ХЛЛ. Хотя роль ангиогенеза в патофизиологии указанного заболевания сохраняется полностью проясненной, исходя из экспериментальных данных, предположили, что несколько ангиогенных факторов играют роль в прогрессировании заболевания. Биологические маркеры ангиогенеза, как было показано, также представляют собой прогностическое значение при ХЛЛ. Из этого следует, что ингибиторы УЕСЕЯ-рецептора также могут приносить пользу больным лейкозом, таким как ХЛЛ.
Для того чтобы масса опухоли выходила за пределы критического размера, она должна развить ассоциированную сосудистую сеть. Было сделано предположение, что направленное воздействие на сосудистую сеть опухоли должно ограничить экспансию опухоли, и может оказаться пригодным в качестве терапии рака. Наблюдения за ростом опухоли показали, что небольшие массы опухолей могут сохраняться в ткани без какой-либо опухолеспецифической сосудистой сети. Остановку роста неваскуляризированных опухолей связывали с эффектами гипоксии в центре опухоли. Недавно был идентифицирован ряд проангиогенных и антиангиогенных факторов, и была изложена концепция ангиогенного переключения, процесса, в котором нарушение нормального соотношения ангиогенных стимулов и ингибиторов в массе опухоли создает возможность автономной васкуляризации. Ангиогенное переключение, повидимому, регулируется под действием одних и тех же генетических изменений, которые запускают злокачественную трансформацию: активацию онкогенов и потерю генов-супрессоров опухолей. Несколько факторов роста действуют как положительные регуляторы ангиогенеза. Основными из них являются фактор роста эндотелия сосудов (УЕСЕ), основный фактор роста фибробластов (ЬЕСЕ) и ангиогенин. Белки, такие как тромбоспондин (Т§р-1), ангиостатин и эндостатин, функционируют как отрицательные регуляторы ангиогенеза.
Ингибирование УЕСЕЯ2, но не УЕСЕЯ1, в значительной степени нарушает ангиогенное переключение, устойчивый ангиогенез и начальный рост опухоли в модели на мышах. На поздней стадии роста опухоли появляется фенотипическая устойчивость к блокированию УЕСЕЯ2, поскольку опухоли снова растут в процессе терапии после первоначального периода подавления роста. Такая устойчивость к блокированию УЕСЕ вызывает реактивацию ангиогенеза опухоли, независимого от УЕСЕ и ассоциированного с гипоксия-опосредованной индукцией других проангиогенных факторов, которые включают представителей семейства ЕСЕ. Указанные другие проангиогенные сигналы функционально причастны к реваскуляризации и к восстановлению роста опухолей в фазе эвазии, поскольку блокировка ЕСЕ уменьшает прогрессирование на фоне ингибирования УЕСЕ.
Имеются данные о нормализации кровеносных сосудов глиобластом у больных, проходивших лечение ингибитором пан-УЕСЕ-рецепторной тирозинкиназы, ΆΖΌ2171, в фазе 2 исследования. Определение нормализации сосудов с помощью МРТ в сочетании с определением циркулирующих биомаркеров дает возможность эффективными способами оценить ответ на антиангиогенные средства.
РБСЕК
Злокачественная опухоль является результатом неконтролируемой пролиферации клеток. Рост клеток контролируется посредством хрупкого баланса между стимулирующими рост и ингибирующими рост факторами. В нормальной ткани продукция и активность указанных факторов приводит к дифференцированным клеткам, растущим в контролируемых и регулируемых условиях, которые поддержива
- 15 032145 ют нормальную целостность и функционирование органа.
Злокачественная клетка избегает этого контроля; природный баланс нарушается (посредством различных механизмов) и становится нерегулируемым, происходит аберрантный рост клеток. Фактором роста, играющим важную роль в развитии опухоли, является фактор роста тромбоцитов (ΡΌΟΕ), который включает семейство пептидных факторов роста, которые передают сигнал посредством тирозинкиназных рецепторов клеточной поверхности (РООРК) и стимулируют различные клеточные функции, включая рост, пролиферацию и дифференцировку.
Преимущества селективного ингибитора
Разработка ингибиторов РОРК киназ с профилем дифференциальной селективности дает новую возможность применения указанных направленных средств в подгруппах больных, заболевание которых обусловлено нарушением регуляции РОРК. Соединения, которые оказывают сниженное ингибиторное воздействие на дополнительные киназы, в частности УЕОРК2 и РООРК-бета, обеспечивают дифференцированный профиль побочных эффектов или токсичности и в таком качестве предоставляют возможность более эффективного лечения этих показаний. Ингибиторы УЕОРК2 и РООРК-бета ассоциируют с такими токсическими явлениями, как гипертензия или отек, соответственно. В случае ингибиторов УЕОРК2, указанный гипертензивный эффект оказывается часто дозолимитирующим, может быть противопоказан в некоторых группах пациентов и требует клинического контроля.
Биологическая активность и терапевтические применения
Соединения согласно изобретению, а также их подгруппы, проявляют ингибирующую или модулирующую активность в отношении рецептора фактора роста фибробластов (РОРК) и/или ингибирующую или модулирующую активность в отношении рецептора фактора роста эндотелия сосудов (УЕОРК), и/или ингибирующую или модулирующую активность в отношении рецептора фактора роста тромбоцитов (РИОРК), и которые могут применяться в предотвращении или лечении заболеваний или состояний, описанных в настоящей заявке. Кроме того, соединения согласно изобретению, а также их подгруппы, могут применяться в предотвращении или лечении заболеваний или состояний, опосредуемых киназами. Ссылки на предотвращение или профилактику или лечение заболевания или состояния, такого как рак, включают в рамках их объема ослабление или уменьшение частоты заболеваемости раком.
Используемый в описании термин модуляция, применительно к активности киназы, определяет изменение уровня биологической активности протеинкиназы. Таким образом, модуляция охватывает физиологические изменения, которые вызывают увеличение или уменьшение соответствующей протеинкиназной активности. В последнем случае модуляция может быть описана как ингибирование. Модуляция может проявляться прямо или косвенно, и может быть опосредована любым механизмом и на любом физиологическом уровне, в том числе, например, на уровне экспрессии генов (включая, например, транскрипцию, трансляцию и/или посттрансляционную модификацию), на уровне экспрессии генов, кодирующих регуляторные элементы, которые прямо или косвенно влияют на уровни киназной активности. Таким образом, модуляция может выражаться в повышенной/подавленной экспрессии или в сверхили недостаточной экспрессии киназы, включая амплификацию гена (т.е., множество копий гена) и/или повышенную или пониженную экспрессию под влиянием транскрипционного эффекта, а также гипер(или гипо-) активность и (де)активацию протеинкиназы(киназ) (включая (де)активацию) под действием мутации(ий). Термины модулированный, модулирующий и модулировать следует интерпретировать соответственным образом.
Используемый в описании термин опосредованный, при использовании в связи с киназой (и применяемый, например, к различным физиологическим процессам, заболеваниям, статусам, состояниям, терапиям, лечениям или вмешательствам), предназначен для ограничительного использования в силу того, что различные процессы, заболевания, симптомы, состояния, лечения и вмешательства, к которым термин применяется, являются такими, в которых киназа играет биологическую роль. В случаях, когда термин применяют к заболеванию, симптому или состоянию, биологическая роль, которую играет киназа, может быть прямой или косвенной и может быть необходимой и/или достаточной для проявления симптомов заболевания или состояния (или его этиологии или развития). Таким образом, активность киназы (и в частности аберрантные уровни активности киназы, например, оверэкспрессия киназы) необязательно должна быть ближайшей причиной заболевания или состояния: скорее, ожидается, что опосредованные киназой заболевания, симптомы или состояния включают такие, которые имеют многофакторные этиологии и сложное развитие, в которых рассматриваемая киназа участвует только частично. В случаях, когда термин применяют к лечению, профилактике или вмешательству, роль, которую киназа играет, может быть прямой или косвенной и может быть необходимой и/или достаточной для проведения лечения, профилактики или исхода вмешательства. Таким образом, заболевание или состояние, опосредованное киназой, включает развитие устойчивости к любому конкретному лекарственному средству или лечению рака.
Таким образом, например, соединения согласно изобретению могут применяться в ослаблении или уменьшении заболеваемости раком.
Более конкретно, соединения формул (I) и их подгрупп являются ингибиторами РОРК-рецепторов. Например, соединения согласно изобретению проявляют активность против РОРК1, РОРК2, РОРК3
- 16 032145 и/или ЕСЕК4 и, в частности, против ЕСЕК, выбранных из ЕСЕК1, ЕСЕК2 и ЕСЕК3; или, в частности, соединения формулы (I) и их подгрупп являются ингибиторами ЕСЕК4.
Предпочтительными соединениями являются соединения, которые ингибируют один или более рецепторов ЕСЕК, выбранных из ЕСЕК1, ЕСЕК2, ЕСЕК3 и ЕСЕК4. Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются соединения, которые имеют значения Κ./, менее 0,1 мкМ.
Соединения согласно изобретению также проявляют активность против УЕСЕК.
Кроме того, многие из соединений согласно изобретению проявляют селективность по отношению к ЕСЕК 1, 2 и/или 3, и/или 4, по сравнению с УЕСЕК (в частности УЕСЕК2) и/или РЭСЕК, и такие соединения представляют собой один предпочтительный вариант осуществления изобретения. В частности соединения проявляют селективность в отношении УЕСЕК2. Например, многие соединения согласно изобретению имеют значения Κ./, против ЕСЕК1, 2 и/или 3 и/или 4, которые составляют диапазон между десятой и сотой от Κ.’5) против УЕСЕК (в частности, УЕСЕК2) и/или РЭСЕК В. В частности предпочтительные соединения согласно изобретению имеют, по меньшей мере, в 10 раз более высокую активность против ЕСЕК или ингибирование ЕСЕК, в частности ЕСЕК1, ЕСЕК2, ЕСЕК3 и/или ЕСЕК4, чем УЕСЕК2. Более предпочтительно, соединения согласно изобретению имеют, по меньшей мере, в 100 раз более высокую активность против ЕСЕК или ингибирование ЕСЕК, в частности ЕСЕК1, ЕСЕК2, ЕСЕК3 и/или ЕСЕК4, чем УЕСЕК2. Это можно определить, используя методы, представленные в описании.
Как результат их активности в модулировании или ингибировании киназ ЕСЕК и/или УЕСЕК, соединения могут применяться в предоставлении средств предотвращения роста или индукции апоптоза неоплазий, в особенности путем ингибирования ангиогенеза. Таким образом, следует ожидать, что соединения окажутся полезными в лечении или предотвращении пролиферативных нарушений, таких как рак. Кроме того, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении заболеваний, при которых имеется нарушение пролиферации, апоптоза или дифференцировки.
В частности, опухоли с активирующими мутациями УЕСЕК или апрегуляцией УЕСЕК и пациенты с повышенными уровнями лактатдегидрогеназы в сыворотке могут быть особенно чувствительными к соединениям согласно изобретению. Пациенты с активирующими мутациями любой из изоформ специфических РТК, представленных в описании, также могут проходить лечение соединениями согласно изобретению особенно благоприятно. Например, оверэкспрессия УЕСЕК в лейкозных клетках при остром лейкозе, когда клон клеток-предшественников может экспрессировать УЕСЕК. Кроме того, отдельные опухоли с активирующими мутациями или положительной регуляцией или сверхэкспрессией любой из изоформ ЕСЕК-рецептора, такой как ЕСЕК1, ЕСЕК2 или ЕСЕК3 или ЕСЕК4, могут быть особенно чувствительными к соединениям согласно изобретению, и, таким образом, пациенты, как описано в настоящей заявке, с такими конкретными опухолями также могут проходить лечение соединениями согласно изобретению как особенно благоприятное. Может оказаться предпочтительным, что лечение связано с или направлено на мутантную форму одной из рецепторных протеинкиназ, таких как обсуждаемые в настоящем описании. Диагностику опухолей с такими мутациями можно осуществлять с использованием методов, известных специалисту в данной области и описанных в настоящей заявке, таких как ОТ-ПЦР и Е18Н.
Примеры типов рака, которые можно лечить (или ингибировать), включают, без ограничения, карциному, например, карциному мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки (например, карциномы толстой и прямой кишки, такие как аденокарциному толстой кишки и аденому толстой кишки), почки, уротелиальную, матки, эпидермиса, печени, легкого (например, аденокарциному, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточные карциномы легких, плоскоклеточный рак легкого), пищевода, головы и шеи, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы (например, карциному экзокринного отдела поджелудочной железы), желудка, желудочно-кишечный (также называемый рак ЖКТ) рак (например, желудочно-кишечные стромальные опухоли), шейки матки, эндометрия, щитовидной железы, предстательной железы или кожи (например, плоскоклеточную карциному или возвышающуюся дерматофибросаркому); рак гипофиза, гемобластоз лимфоидного происхождения, например, лейкоз, острый лимфолейкоз, хронический лимфолейкоз, В-клеточную лимфому (например, диффузную В-крупноклеточную лимфому), Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому или лимфому Беркитта; гемобластоз миелоидного происхождения, например, острые и хронические миелогенные лейкозы, хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), миелопролиферативное нарушение, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром или промиелоцитарный лейкоз; множественную миелому; фолликулярный рак щитовидной железы; гепатоцеллюлярный рак, опухоль мезенхимального происхождения (например, саркому Юинга), например, фибросаркому или рабдомиосаркому; опухоль центральной или периферической нервной системы, например, астроцитому, нейробластому, глиому (такую как мультиформная глиобластома) или шванному; меланому; семиному; тератокарциному; остеосаркому; ретикуллярный прогрессирующий меланоз; кератоакантому; фолликулярный рак щитовидной железы или саркому Капоши. В частности, плоскоклеточный рак легких, рак молочной железы, рак толстой и прямой кишки, глиобластому, астроцитомы, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легких, меланому, раковые опухоли головы и шеи, рак щитовидной железы, рак матки, рак желудка, гепатоцеллюлярный рак, рак шейки матки, множественную миелому,
- 17 032145 рак мочевого пузыря, рак эндометрия, уротелиальный рак, рак толстой кишки, рабдомиосаркому, рак гипофиза.
Примеры типов рака, которые можно лечить (или ингибировать), включают, но не ограничены, рак мочевого пузыря, уротелиальный рак, метастатический уротелиальный рак, хирургически неоперабельный уротелиальный рак, рак молочной железы, глиобластому, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак легкого, аденокарциному легкого, легочную аденокарциному, мелкоклеточный рак легкого, рак яичника, рак эндометрия, рак шейки матки, саркому мягких тканей, плоскоклеточный рак головы и шее, рак желудка, рак пищевода, плоскоклеточный рак пищевода, аденокарциному пищевода, холангиокарциному, гепатоцеллюлярный рак.
Некоторые типы рака являются резистентными к лечению определенными лекарственными средствами. Это может быть обусловлено типом опухоли или может возникать вследствие лечения соединением. В этой связи, ссылки на множественную миелому включают чувствительную к бортезомибу множественную миелому или рефрактерную форму множественной миеломы. Подобным образом, ссылки на хронический миелогенный лейкоз включают чувствительный к иматинибу хронический миелогенный лейкоз и рефрактерную форму хронического миелогенного лейкоза. Хронический миелогенный лейкоз также известен как хронический миелобластный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз или ХМЛ. Аналогично, острый миелогенный лейкоз также назван как острый миелобластный лейкоз, острый гранулоцитарный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз или ОМЛ.
Соединения согласно изобретению также могут применяться в лечении заболеваний системы кроветворения с нарушенной клеточной пролиферацией, будь то предзлокачественные или стабильные заболевания, такие как миелопролиферативные заболевания. Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) представляют собой группу заболеваний костного мозга, в котором продуцируются избыточные клетки. Они связаны с и могут переходить в миелодиспластический синдром. Миелопролиферативные заболевания включают истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию и первичный миелофиброз. Другим гематологическим нарушением является гиперэозинофильный синдром. Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания включают заболевания, которые связаны с натуральными киллерными клетками.
Кроме того, соединения согласно изобретению могут применяться для лечения желудочнокишечного рака (также называемого как рак ЖКТ), например, гастроинтестинальных стромальных опухолей. Желудочно-кишечный рак относится к злокачественным состояниям желудочно-кишечного тракта, включающего пищевод, желудок, печень, билиарную систему, поджелудочную железу, кишечник и анус.
Таким образом, в фармацевтических композициях, применениях или способах данного изобретения для лечения заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток, заболеванием или состоянием, включающим аномальный рост клеток, в одном варианте осуществления является рак.
Конкретные подклассы рака включают множественную миелому, карциномы мочевого пузыря, шейки матки, предстательной железы и щитовидной железы, рак легкого, молочной железы и толстой кишки.
Другой подкласс рака включают множественную миелому, карциномы мочевого пузыря, гепатоцеллюлярную карциному, плоскоклеточную карциному полости рта и карциномы шейки матки.
Соединение согласно изобретению, обладающее ингибиторной активностью по отношению к ЕСЕК-рецептору, такому как ЕСЕК1, может быть особенно полезным в лечении или предотвращении рака молочной железы, в частности, классических дольковых карцином (КДК).
Поскольку соединения согласно изобретению обладают ЕСЕК4 активностью, они также будут применяться в лечении рака предстательной железы или гипофиза, или они будут применяться в лечении рака молочной железы, рака легкого, рака предстательной железы, рака печени (ГЦК) или рака легкого.
В частности, соединения согласно изобретению, в качестве ингибиторов ЕСЕК, пригодны в лечении множественной миеломы, миелопролиферативных нарушений, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака легкого, рака яичника, рака молочной железы, рака желудка, рака толстой и прямой кишки и плоскоклеточной карциномы полости рта.
Другими подклассами рака являются множественная миелома, рак эндометрия, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, рак предстательной железы, рак легкого, рак молочной железы, рак толстой и прямой кишки и карциномы щитовидной железы.
В частности, соединения согласно изобретению могут применяться в лечении множественной миеломы (в частности, множественной миеломы с транслокацией !(4;14) или повышенной экспрессией ЕСЕК3), рака предстательной железы (гормон-рефрактерных карцином предстательной железы), рака эндометрия (в частности, опухолей эндометрия с активирующими мутациями в ЕСЕК2) и рака молочной железы (в частности, долькового рака молочной железы).
В частности, соединения могут применяться в лечении дольковых карцином, таких как КДК (классическая дольковая карцинома).
Поскольку соединения проявляют активность против ЕСЕК3, они будут пригодны в лечении множественной миеломы и рака мочевого пузыря.
- 18 032145
В частности, соединения обладают активностью против опухолей с транслокацией ЕСЕК3-ТЛСС3, в частности опухолей мочевого пузыря или головного мозга с транслокацией ЕСЕКЗ-ТЛСС3.
В частности, соединения могут применяться для лечения 1(4;14)-транслокация-положительной множественной миеломы.
В одном варианте осуществления соединения могут применяться для лечения саркомы. В одном варианте осуществления соединения могут применяться для лечения рака легкого, например, плоскоклеточной карциномы.
Поскольку соединения проявляют активность против ЕСЕК2, они могут применяться в лечении рака эндометрия, яичника, желудка, гепатоцеллюлярного рака, матки, шейки матки и рака толстой и прямой кишки. ЕСЕК2 также оверэкспрессирован при эпителиальном раке яичников, поэтому соединения согласно изобретению могут быть особенно полезными в лечении рака яичников, такого как эпителиальный рак яичников.
В одном варианте осуществления, соединения могут применяться для лечения рака легкого, в частности, НМРЛ, плоскоклеточной карциномы, рака печени, рака почки, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака толстой и прямой кишки, рака предстательной железы.
Соединения согласно изобретению также могут применяться в лечении опухолей, предварительно обработанных ингибитором УЕСЕК2 или антителом УЕСЕК2 (например, авастином).
В частности, соединения согласно изобретению могут применяться в лечении УЕСЕК2резистентных опухолей. Ингибиторы и антитела УЕСЕК2 применяют в лечении карциномы щитовидной железы и почечно-клеточной карциномы, поэтому соединения согласно изобретению могут применяться в лечении УЕСЕКТ-резистентной карциномы щитовидной железы и почечно-клеточной карциномы.
Раковые опухоли могут быть такими опухолями, которые являются чувствительными к ингибированию любого одного или более рецепторов ЕСЕК, выбранных из ЕСЕК1, ЕСЕК2, ЕСЕК3, ЕСЕК4, например, одного или более ЕСЕК, выбранных из ЕСЕК1, ЕСЕК2 или ЕСЕК3.
Является ли конкретный тип рака или нет таким типом рака, который чувствителен к ингибированию сигнализации ЕСЕК или УЕСЕК, можно определить посредством анализа роста клеток, как описано ниже, или способом, представленным в разделе, озаглавленном Способы диагностики.
Соединения согласно изобретению и, в частности, такие соединения, которые обладают ЕСЕК или УЕСЕК ингибирующей активностью, могут быть особенно полезными в лечении или предотвращении рака, ассоциированного с наличием или характеризующегося наличием повышенных уровней ЕСЕК или УЕСЕК, например, раковых опухолей, упоминаемых в этом контексте во вводном разделе настоящей заявки.
Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в лечении взрослых больных. Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться для лечения больных детского возраста.
Было обнаружено, что некоторые ингибиторы ЕСЕК могут применяться в комбинации с другими противоопухолевыми средствами. Например, комбинирование ингибитора, который индуцирует апоптоз, с другим средством, которое действует по другому механизму, регулируя рост клеток, может оказаться благоприятным, обеспечивая, таким образом, воздействие на две из характерных особенностей развития рака. Примеры таких комбинаций представлены ниже.
Соединения согласно изобретению могут применяться в лечении других состояний, которые вызваны нарушением пролиферации, таких как сахарный диабет II типа или инсулинонезависимый сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, черепно-мозговая травма, инсульт, эпилепсия, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, заболевание двигательных нейронов, прогрессирующий супрануклеарный паралич, кортико-базальная дегенерация и болезнь Пика, например, аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные заболевания.
Одна подгруппа заболеваний и состояний, при которых могут применяться соединения согласно изобретению, состоит из воспалительных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний и заживления ран.
Также известно, что ЕСЕК и УЕСЕК играют роль в апоптозе, ангиогенезе, пролиферации, дифференцировке и транскрипции, и поэтому соединения согласно изобретению могут применяться в лечении следующих заболеваний помимо рака: хронических воспалительных заболеваний, например, системной красной волчанки, аутоиммунного опосредованного гломерулонефрита, ревматоидного артрита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунного сахарного диабета, реакций гиперчувствительности в виде экземы, астмы, ХОБЛ, ринита и заболевания верхних дыхательных путей; сердечнососудистых заболеваний, например, гипертрофии сердца, рестеноза, атеросклероза; нейродегенеративных нарушений, например, болезни Альцгеймера, СПИД-ассоциированной деменции, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, пигментного ретинита, спинальной мышечной атрофии и мозжечковой дегенерации; гломерулонефрита; миелодиспластических синдромов, ассоциированного с ишемическим повреждением инфаркта миокарда, инсульта и реперфузионного повреждения, аритмии, атеросклероза, заболеваний печени, индуцированных токсином и связанных с алкоголем, гематологических заболеваний, например, хронической анемии и гипопластической анемии; дегенеративных заболе
- 19 032145 ваний костно-мышечной системы, например, остеопороза и артрита, аспирин-чувствительного риносинусита, фиброзно-кистозной дегенерации, рассеянного склероза, заболеваний почек и боли при раке.
Кроме того, мутации РОРК2 ассоциированы с несколькими тяжелыми нарушениями в развитии скелета человека, и таким образом, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении нарушений развития скелета человека, включающих аномальную оссификацию черепных швов (краниосиностоз), синдром Аперта (АР), синдром Крузона, синдром Джексона-Вейсса, синдром складчатой кожи Бира-Стивенсона и синдром Пфейффера.
Соединение согласно изобретению, обладающее ингибиторующей активностью в отношении рецептора РОРК, такого как РОРК2 или РОРК3, может быть особенно полезным в лечении или предотвращении заболеваний скелета. Конкретными заболеваниями скелета являются ахондроплазия или танатофорная карликовость (также известная как танатофорная дисплазия).
Соединение согласно изобретению, проявляющее ингибиторную активность по отношению к рецептору РОРК, такому как РОРК1, РОРК2 или РОРК3, может быть наиболее пригодным в лечении или предотвращении патологий, в которых прогрессирующий фиброз является симптомом. Фибротические состояния, при которых соединения согласно изобретению могут применяться в лечении, включают заболевания, характеризующиеся аномальным или избыточным отложением фиброзной ткани, например, при циррозе печени, гломерулонефрите, фиброзе легких, системном фиброзе, ревматоидном артрите, а также при естественном процессе заживления ран. В частности, соединения согласно изобретению могут также применяться в лечении фиброза легких, в частности, идиопатического легочного фиброза.
Оверэкспрессия и активация рецепторов РОРК и УЕСРК в опухолеассоциированной сосудистой сети также свидетельствует о роли соединений согласно изобретению в предотвращении и нарушении инициации ангиогенеза в опухоли. В частности, соединения согласно изобретению могут применяться в лечении рака, метастазирования, лейкозов, таких как ХЛЛ, заболеваний глаз, таких как возрастная макулодистрофия, в частности, влажная форма возрастной макулодистрофии, ишемические пролиферативные ретинопатии, такие как ретинопатия недоношенных (КОР) и диабетическая ретинопатия, ревматоидный артрит и гемангиома.
Активность соединений согласно изобретению в качестве ингибиторов РОРК1-4, УЕОРК и/или РИОРК А/В можно измерить посредством анализов, представленных в примерах ниже, а уровень активности, проявляемой данным соединением, можно определить в значениях 1С50. Предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения, имеющие значения 1С50 меньше чем 1 мкМ, более предпочтительно меньше чем 0,1 мкМ.
В изобретении предложены соединения, которые обладают ингибирующей или модулирующей активностью в отношении РОРК, и которые могут применяться в предотвращении или лечении заболеваний или состояний, опосредованных РОРК-киназами.
В одном варианте осуществления предложено соединение, как определено в настоящем описании, для применения в терапии, для применения в качестве лекарственного препарата. В другом варианте осуществления изобретения предложено соединение, как определено в настоящем описании, для применения в профилактике или лечении, в частности в лечении, заболевания или состояния, опосредованного РОРК-киназой.
Таким образом, например, соединения согласно изобретению могут применяться в ослаблении или уменьшении числа случаев рака. Следовательно, в другом варианте осуществления предложено соединение, как определено в настоящем описании, для применения в профилактике или лечении, в частности в лечении, рака. В одном варианте осуществления, соединение, как определено в настоящем описании, предложено для применения в профилактике или лечении РОРК-зависимого рака. В одном варианте осуществления, соединение, как определено в настоящем описании, предложено для применения в профилактике или лечении рака, опосредованного РОРК-киназами.
Таким образом, в изобретении помимо прочего предложено следующее.
Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного РОРК-киназой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.
Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, как определено в настоящем описании, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.
Способ профилактики или лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.
Способ ослабления или уменьшения частоты возникновения заболевания или состояния, опосредованного РОРК-киназой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.
Способ ингибирования РОРК-киназы, включающий контакт киназы с ингибирующим киназу соединением формулы (I), как определено в настоящем описании.
Способ модулирования клеточного процесса (например, клеточное деление) путем ингибирования активности РОРК-киназы с использованием соединения формулы (I), как определено в настоящем опи
- 20 032145 сании.
Соединение формулы (I), как определено в настоящем описании, для применения его в качестве модулятора клеточного процесса (например, деления клеток) путем ингибирования активности ЕСЕЯкиназы.
Соединение формулы (I), как определено в настоящем описании, для применения его в профилактике или лечении рака, в частности лечении рака.
Соединение формулы (I), как определено в настоящем описании, для применения его в качестве модулятора (например, ингибитора) ЕСЕЯ.
Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного ЕСЕЯ-киназой, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.
Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или состояния, как описано в настоящей заявке.
Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения, в частности, лечения рака.
Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для модулирования (например, ингибирования) активности ЕСЕЯ.
Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для модулирования клеточного процесса (например, деления клеток) путем ингибирования активности ЕСЕЯ-киназы.
Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или состояния, характеризующегося положительной регуляцией ЕСЕЯ-киназы (например, ЕСЕЯ1 или ЕСЕЯ2 или ЕСЕЯ3 или ЕСЕЯ4).
Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака, рака, который характеризуется апрегуляцией ЕСЕЯ-киназы (например, ЕСЕЯ1 или ЕСЕЯ2 или ЕСЕЯ3 или ЕСЕЯ4).
Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака у больного, выбранного из субпопуляции, обладающей генетическими аберрациями ЕСЕЯ3-киназы.
Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака у больного, который согласно поставленному диагнозу является частью субпопуляции, обладающей генетическими аберрациями ЕСЕЯ3-киназы.
Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, характеризующегося апрегуляцией ЕСЕЯ-киназы (например, ЕСЕЯ1 или ЕСЕЯ2 или ЕСЕЯ3 или ЕСЕЯ4), включающий введение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.
Способ облегчения или уменьшения частоты заболевания или состояния, характеризующегося апрегуляцией ЕСЕЯ-киназы (например, ЕСЕЯ1 или ЕСЕЯ2 или ЕСЕЯ3 или ЕСЕЯ4), включающий введение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.
Способ профилактики или лечения (или облегчения или уменьшения числа случаев) рака у пациента, страдающего от рака или у которого подозревают рак; включающий (ί) прохождение пациентом диагностического исследования с целью определения, имеет ли пациент генетические аберрации гена ЕСЕЯ3; и (ίί) в случае присутствия у пациента указанного варианта, впоследствии введение пациенту соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, проявляющего ингибиторную активность по отношению к ЕСЕЯ3-киназы.
Способ профилактики или лечения (или облегчения или уменьшения числа случаев) заболевания или состояния, характеризующегося апрегуляцией ЕСЕЯ-киназы (например, ЕСЕЯ1 или ЕСЕЯ2 или ЕСЕЯ3 или ЕСЕЯ4), включающий (ί) прохождение пациентом диагностического исследования с целью определения маркера, характерного для апрегуляции ЕСЕЯ-киназы (например, ЕСЕЯ1 или ЕСЕЯ2 или ЕСЕЯ3 или ЕСЕЯ4), и (ίί) в случае, где результат диагностического исследования свидетельствует об апрегуляции ЕСЕЯ-киназы, впоследствии введение пациенту соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, проявляющего ингибиторную активность по отношению к ЕСЕЯ-киназе.
В одном варианте осуществления заболеванием, опосредованным ЕСЕЯ-киназами, является связанное с онкологией заболевание (например, рак). В одном варианте осуществления заболеванием, опосредованным ЕСЕЯ-киназами, является несвязанное с онкологией заболевание (например, любое представленное в описании заболевание, исключая рак). В одном варианте осуществления заболеванием, опосредованным ЕСЕЯ-киназами, является состояние, описанное в настоящей заявке. В одном варианте осуществления изобретения заболеванием, опосредованным ЕСЕЯ-киназами, является патологическое состояние скелета, представленное в описании. Конкретные нарушения развития скелета человека включают нарушение оссификации черепных швов (краниосиностоз), синдром Аперта (АР), синдром Крузона, син
- 21 032145 дром Джексона-Вейсса, синдром складчатой кожи Вира-Стивенсона, синдром Пфейффера, ахондроплазию и танатофорную карликовость (также известную как танатофорная дисплазия).
Мутантные киназы
Лекарственно-устойчивые мутации киназы могут возникать в популяции больных, которые проходили лечение ингибиторами киназы. Такие мутации образуются, отчасти, в областях белка, которые связываются или взаимодействуют с конкретным ингибитором, используемым в терапии. Такие мутации снижают или повышают способность ингибитора связываться и ингибировать данную киназу. Эти мутации могут появляться по любым аминокислотным остаткам, которые взаимодействуют с ингибитором или представляют важность для поддержания связывания указанного ингибитора с мишенью. Ингибитор, который связывается с мишенью-киназой без необходимости взаимодействия с мутировавшим аминокислотным остатком, вероятно, не будет зависеть от мутации, и будет оставаться эффективным ингибитором фермента.
Изучение образцов, взятых у больных раком желудка, показало наличие двух мутаций в РОРК2, 8сг167Рго в экзоне Ша и мутацию сайта сплайсинга 940-2А-С в экзоне Шс. Указанные мутации идентичны зародышевым активирующим мутациям, которые вызывают синдромы краниосиностоза, и которые наблюдали в 13% исследованных тканях первичного рака желудка. Кроме того, активирующие мутации в РОРК3 наблюдали в 5% образцов, взятых у исследуемых пациентов, при этом повышенная экспрессия рецепторов РОРК коррелировала с неблагоприятным прогнозом в данной группе пациентов.
Кроме того, существуют хромосомные транслокации или точковые мутации, которые наблюдали в РОРК, которые приводят к приобретению новой функции белкового продукта гена, повышенной экспрессии или конститутивно активным биологическим состояниям.
Таким образом, соединения согласно изобретению должны найти конкретное применение в отношении раковых опухолей, которые экспрессируют мутантную молекулярную мишень, такую как РОРК. Диагностику опухолей с такими мутациями можно осуществить, используя методы, известные специалисту в данной области и представленные в описании, такие как КТРСК и Π8Η.
Было сделано предположение, что мутации консервативного остатка треонина у АТФсвязывающего сайта РОРК должны приводить к устойчивости к ингибиторам. Аминокислотный остаток валин 561 был мутирован до метионина в РОРК1, что соответствует ранее сообщенным данным о мутациях, найденных в АЫ (Т315) и ЕОРК (Т766), которые, как было показано, придают устойчивость к селективным ингибиторам. Данные анализа РОРК1 У561М показали, что указанная мутация придавала устойчивость к ингибитору тирозинкиназного рецептора по сравнению с диким типом.
Способы диагностики
Перед введением соединения формулы (I) пациент может быть подвергнут скринингу с целью определения, является ли заболевание или состояние, которым пациент страдает или может страдать, заболеванием или состоянием, которое может быть чувствительным к лечению соединением, обладающим активностью против РОРК и/или УЕОРК.
Например, биологический образец, полученный от пациента, может быть проанализирован с целью определения, является ли заболевание или состояние, такое как рак, которым пациент страдает или может страдать, заболеванием или состоянием, которое характеризуется генетическим нарушением или аномальной белковой экспрессией, что приводит к апрегуляции уровней или активности РОРК и/или УЕОРК или к сенсибилизации пути до нормальной активности РОРК и/или УЕОРК, или к апрегуляции указанных путей внутриклеточной сигнализации, связанных с фактором роста, таких как уровни лиганда фактора роста или активность лиганда фактора роста, или к апрегуляции биохимического пути, следующего после активации РОРК и/или УЕОРК.
Примеры таких нарушений, которые приводят к активации или сенсибилизации сигнала РОРК и/или УЕОРК, включают потерю или ингибирование апоптических путей, апрегуляцию рецепторов или лигандов или присутствие мутантных вариантов рецепторов или лигандов, например, вариантов РТК. Опухоли с мутациями в РОРК1, РОРК2 или РОРК3 или РОРК4, или апрегуляцией, в частности оверэкспрессией РОРК1, или мутанты РОРК2 или РОРК3 с приобретением новой функции, могут быть особенно чувствительными к ингибиторам РОРК.
Например, точковые мутации с приобретением функции в РОРК2 были идентифицированы при ряде заболеваний. В частности, активирующие мутации в РОРК2 были идентифицированы в 10% опухолей эндометрия.
Кроме того, генетические аберрации рецепторной тирозинкиназы РОРК3, такие как хромосомные транслокации или точковые мутации, приводящие к эктопически экспрессированным или нерегулируемым, конститутивно активным рецепторам РОРК3, были идентифицированы и связаны с подгруппой множественных миелом, карцином мочевого пузыря и шейки матки. Конкретная мутация Т674I рецептора РЭОР была идентифицирована у пациентов, проходивших лечение иматинибом. Кроме того, амплификация гена 8р12-р11.2 была продемонстрирована в ~50% случаев долькового рака молочной железы (КДК), и, как было показано, она была связана с повышенной экспрессией РОРК1. Предварительные исследования с миРНК, направленными против РОРК1, или низкомолекулярным ингибитором рецептора, выявили клеточные линии, делающие такую амплификацию особенно чувствительной к ингибированию
- 22 032145 данного сигнального пути.
В альтернативе, биологический образец, полученный от пациента, может быть проанализирован на предмет потери негативного регулятора или супрессора ЕСЕК или УЕСЕК. В настоящем контексте, термин потеря охватывает делецию гена, кодирующего регулятор или супрессор, усечение гена (например, в результате мутации), усечение транскрибируемого продукта гена или инактивацию транскрибируемого продукта (например, в результате токовой мутации) или секвестрацию другим генным продуктом.
Термин апрегуляция включает повышенную экспрессию или оверэкспрессию, включающую амплификацию гена (т.е., множественные копии генов) и повышенную экспрессию посредством транскрипционного эффекта, а также гиперактивность и активацию, включающую активацию в результате мутаций. Таким образом, больной может быть подвергнут диагностическому исследованию с целью определения маркера, характерного для апрегуляции ЕСЕК и/или УЕСЕК. Термин диагностика включает скрининг. Под маркером подразумеваются генетические маркеры, включающие, например, измерение состава ДНК для идентификации мутаций ЕСЕК и/или УЕСЕК. Термин маркер также включает маркеры, характерные для апрегуляции ЕСЕК и/или УЕСЕК, включая ферментативную активность, уровни фермента, состояние фермента (например, фосфорилированное или нет) и уровни мРНК указанных выше белков.
Диагностические испытания и скрининги обычно проводят на биологическом образце, выбранном из биопсийных образцов опухоли, образцов крови (выделение и обогащение выделенных опухолевых клеток), образцов кала, мокроты, анализа хромосом, плевральной жидкости, перитонеальной жидкости, соскоба со щеки, биоптата и мочи.
Методы идентификации и анализ мутаций и апрегуляции белков известны специалисту в данной области. Методы скрининга могут включать, без ограничения, стандартные методы, такие как полимеразную цепную реакцию с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) или гибридизацию ίη Ши, такую как флуоресцентная гибридизация ίη Ши (П8Н).
Идентификация индивида, несущего мутацию в ЕСЕК и/или УЕСЕК, может означать, что больной может быть особенно подходящим для лечения ингибитором ЕСЕК и/или УЕСЕК. Опухоли могут предпочтительно подвергнуты скринингу на присутствие варианта ЕСЕК и/или УЕСЕК до лечения. Способ скрининга обычно включает прямое секвенирование, анализ с олигонуклеотидными чипами или мутантспецифичным антителом. Кроме того, диагностика опухолей с такими мутациями может быть осуществлена с использованием методов, известных специалисту в данной области и представленных в описании, таких как ОТ-ПЦР и ЕШН.
Кроме того, мутантные формы, например ЕСЕК или УЕСЕК2, могут быть идентифицированы путем прямого секвенирования, например, опухолевых биопсий при использовании ПЦР и методов прямо секвенирования продуктов ПЦР, как описано в тексте выше. Специалисту в данной области будет очевидно, что все такие хорошо известные методы определения оверэкспрессии, активации или мутаций указанных выше белков могут быть применимы к данному случаю.
В скрининге с помощью ОТ-ПЦР, уровень мРНК в опухоли оценивают путем создания кДНК копии мРНК с последующей амплификацией кДНК с помощью ПЦР. Методы ПЦР амплификации, выбор праймеров и условия амплификации хорошо известны специалисту в данной области. Манипуляции с нуклеиновой кислотой и ПЦР осуществляют стандартными способами, как описано, например, в руководстве Ли8иЬе1, Е.М. е! а1., ей§. (2004) СиггеШ Рго!осок ίη Мо1еси1аг Вю1оду, ίοΐιη АПеу & 8оп§ Шс., ог Шηίδ, М.А. е! а1., ей§. (1990) РСК Рго!осок: а дшйе 1о теШойк апй аррксаРощ, Асайетк Ргекк, 8аη Экдо. Реакции и манипуляции, включающие методы исследования нуклеиновых кислот, также описаны в руководстве 8атЬгоок е! а1., (2001), 3гй Ей, Мо1еси1аг Оошпд: А ЬаЬога!огу Маηиа1, Со1й 8ргШд НагЬог ЬаЬога1огу Рге55. В альтернативе, может быть использован коммерчески доступный набор для ОТ-ПЦР (например, Коске Мо1еси1аг Вюскеткак) или методики, описанные в патентах США 4666828; 4683202; 4801531; 5192659, 5272057, 5882864 и 6218529 и включенные в настоящее описание посредством отсылки. Примером способа гибридизации ίη Ши для оценки экспрессии мРНК может быть флуоресцентная гибридизация ίη Ши (ЕШН) (см., Лпдегег (1987) Ме!к. Еηζутο1., 152:649).
Как правило, гибридизация ίη Ши включает следующие основные стадии: (1) фиксацию анализируемой ткани; (2) предварительную гибридизацию образца для повышения доступности заданной нуклеиновой кислоты и снижения неспецифического связывания; (3) гибридизацию смеси нуклеиновых кислот с нуклеиновой кислотой в биологической структуре или ткани; (4) промывки после гибридизации для удаления фрагментов нуклеиновой кислоты, не связавшихся при гибридизации, и (5) детектирование гибридизованных фрагментов нуклеиновой кислоты. Зонды, используемые в таких способах, обычно являются меченными, например, радиоизотопами или флуоресцентными репортерами. Предпочтительные зонды являются достаточно длинными, например, приблизительно от 50, 100 или 200 нуклеотидов до 1000 или более нуклеотидов, для осуществления специфической гибридизации с заданной нуклеиновой кислотой(ами) в жестких условиях. Стандартные методы осуществления метода ЕШН описаны в руководстве Аи8иЬе1, Е.М. е! а1., ей§. (2004) СиггеШ РгоЮсок ίη Мо1еси1аг Вю1оду, 1ойи А11еу & 8оп§ Шс апй Пиогскспсс Ш 8йи ЩЬт^/акою Тесктса1 Оуегук\\' Ьу 1оки М. 8. Ваг11е11 ίη Мо1еси1аг □ιηβίκίΑ о£ Сап
- 23 032145 сег, МеШобв апб Ргойсок, 2η6 еб.; Ι8ΒΝ: 1-59259-760-2; МагсЬ 2004, ррв. 077-088; 8ег1е§: Ме11тобв ίη Мо1еси1аг Мебкше.
Методы анализа уровня экспрессии генов описаны в ОеРпшо е1 а1. (2003), ВМС Сапсег, 3:3. Кратко, методика является следующей: двухцепочечную кДНК синтезируют из суммарной РНК с использованием олигомера (бТ)24 для праймирования синтеза первой цепи кДНК с последующим синтезом второй цепи кДНК со случайными гексамерными праймерами. Двухцепочечную кДНК используют в качестве матрицы для ίη νίίΐΌ транскрипции кРНК с использованием биотинилированных рибонуклеотидов. кРНК химически фрагментируют согласно методикам, описанным АГ[уте1пх (8ан1а С1ага, СА, И8А), а затем подвергают гибридизации в течение ночи на чипах Ηитаη Сеноте.
В альтернативе, белковые продукты, экспрессированные из мРНК, могут быть проанализированы с помощью иммуногистохимического анализа образцов опухоли, твердофазного иммуноферментного анализа с микротитровальными планшетами, Вестерн-блоттинга, 2-мерного электрофореза в полиакриламидном геле с ДСН, ЕЬ18А, проточной цитометрии и других методов, известных в данной области для определения специфических белков. Методы определения могут включать сайтспецифические антитела. Специалисту в данной области будет очевидно, что все такие хорошо известные методы определения апрегуляции ЕСЕК и/или УЕСЕК, или определения вариантов ЕСЕК и/или УЕСЕК, или их мутаций могут быть применимы к данному случаю.
Аномальные уровни белков, таких как ЕСЕК или УЕСЕК, могут быть измерены при использовании стандартных ферментных анализов, например, таких анализов, которые описаны в настоящей заявке. Активацию или оверэкспрессию также можно определять в образце ткани, например, в ткани опухоли. При измерении активности тирозинкиназы с помощью такого анализа, как анализ СЬет^сοη 1^^^310^1, представляющая интерес тирозинкиназа должна быть иммунопреципитирована из лизата образца и измерена ее активность.
Альтернативные способы измерения оверэкспрессии или активации ЕСЕК или УЕСЕК, включая их изоформы, включают измерение плотности микрососудистой сети. Плотность можно измерить, например, с помощью методов, описанных Огге аиб Кодегв (Ιηΐ ί С’аисег (1999), 84(2) 101-8). Методы анализа также включают использование маркеров, например, в случае УЕСЕК, такие маркеры включают СЭ31, СО34 и СЭ105.
Таким образом, все перечисленные способы также могут быть применены для идентификации опухолей, особенно подходящих для лечения соединениями согласно изобретению.
Соединения согласно изобретению особенно пригодны в лечении пациента с мутантным вариантом ЕСЕК. Мутацию С697С в ЕСЕК3 наблюдают в 62% плоскоклеточных карцином полости рта, при этом она вызывает конститутивную активацию киназной активности. Активирующие мутации ЕСЕК3 также были идентифицированы в случаях карциномы мочевого пузыря. Указанные мутации состояли из 6 видов с различными степенями распространенности: К248С, 8249С, С372С, 8373С, У375С, К652О. Кроме того, полиморфизм С1у388Агд в ЕСЕК4, как было обнаружено, ассоциирован с повышением числа случаев и агрессивностью рака предстательной железы, толстой кишки, легкого, печени (ГЦГ) и молочной железы. Соединения изобретения, в частности, могут применяться в лечении пациента, имеющего транслокацию ЕСЕК3-ТАСС3.
Таким образом, в другом аспекте изобретение включает применение соединения согласно изобретению для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния у пациента, который был подвергнут скринингу, и в результате было определено, что он страдает или подвергается риску развития заболевания или состояния, которое может поддаваться лечению соединением, обладающим активностью против ЕСЕК.
Конкретные мутации, на наличие которых пациент проходит скрининг, включают С697С, К248С, 8249С, С372С, 8373С, У375С, К652О в ЕСЕК3 и полиморфизм С1у388Агд в ЕСЕК4.
В другом аспекте изобретение включает соединение согласно изобретению для применения в профилактике или лечении рака у пациента, выбранного из субпопуляции, обладающей вариантом гена ЕСЕК (например, мутация С697С в ЕСЕК3 и полиморфизм С'1у388Агд в ЕСЕК4).
Определение нормализации сосудов с помощью МРТ (например, с использованием МРТ градиентного эха, спинового эха и повышения контрастности для измерения объема крови, относительного размера сосуда и сосудистой проницаемости) в сочетании с циркулирующими биомаркерами (циркулирующие клетки-предшественники (СРС), СЕС, 8ΌΕ1 и ЕСЕ2) также может быть использовано с целью идентификации УЕСЕК2-резистентных опухолей для лечения соединением согласно изобретению.
Фармацевтические композиции и комбинации
Исходя из полезных фармакологических свойств соединений, рассматриваемые соединения могут быть включены в различные фармацевтические формы в целях введения.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция (например, лекарственная форма) содержит, по меньшей мере, одно активное соединение согласно изобретению вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами, вспомогательными веществами, разбавителями, наполнителями, буферами, стабилизаторами, консервантами, скользящими веществами или другими материалами, хорошо известными специалистам в данной области, и, необязательно, другими тера
- 24 032145 певтическими или профилактическими средствами.
Для приготовления фармацевтической композиции согласно изобретению, эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению, в качестве действующего вещества, объединяют с фармацевтически приемлемым носителем в виде однородной смеси, причем носитель может иметь различные формы в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, местного, интраназального, офтальмологического, ушного, ректального, внутривагинального или чрескожного введения. Указанные фармацевтические композиции желательно находятся в стандартной дозированной форме, подходящей, предпочтительно, для введения перорально, ректально, подкожно или посредством парентеральной инъекции. Например, для приготовления композиции в лекарственной форме для перорального применения, может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, скользящие вещества, связующие вещества, разрыхлители и тому подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток.
Благодаря легкости введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее благоприятную пероральную стандартную лекарственную форму, в случае которой, безусловно, используются твердые фармацевтические носители. Относительно парентеральных композиций, носитель, как правило, будет содержать стерильную воду, по меньшей мере, в значительной степени, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например для увеличения растворимости. Например, могут быть приготовлены растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть приготовлены суспензии для инъекций, в случае которых могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и тому подобное. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель необязательно представляет собой вещество, усиливающее проникновение, и/или подходящее увлажняющее вещество, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в малых пропорциях, не оказывающими значительного повреждающего действия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для приготовления требуемых композиций. Указанные композиции могут быть введены различными путями, например, в виде чрескожного пластыря, в виде капель, в виде мази. Они являются наиболее благоприятными для приготовления указанных выше фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме благодаря легкости введения и однородности дозировки. Стандартная лекарственная форма, при использовании в настоящем описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок, при этом каждая единица содержит заданное количество действующего вещества, рассчитанное на достижение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включающие таблетки с насечками или таблетки с оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки, столовые ложки и тому подобное, и их раздельное множество.
Наиболее предпочтительно приготавливать вышеуказанные фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме для легкости введения и однородности дозировки. Стандартная лекарственная форма, при использовании в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок, при этом каждая единица содержит заданное количество действующего вещества, рассчитанное на достижение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включающие таблетки с насечками или таблетки с оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки, столовые ложки и тому подобное, и их раздельное множество.
Соединение согласно изобретению вводят в количестве, достаточном для проявления его противоопухолевой активности.
Специалисты в данной области смогут легко определить эффективное количество, исходя из результатов тестирования, представленных ниже. В общем, предполагается, что терапевтически эффективное количество должно составлять от 0,005 до 100 мг/кг массы тела и, в частности, от 0,005 до 10 мг/кг массы тела. Указанное количество может быть соответствующим введению требуемой дозы как единственной в виде двух, трех, четырех или более субдоз при соответствующих интервалах в течение дня. Указанные субдозы могут быть приготовлены в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих от 0,5 до 500 мг, в частности от 1 до 500 мг, более конкретно от 10 до 500 мг действующего вещества на стандартную лекарственную форму.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция предпочтительно будет содержать от 0,05 до 99% по массе, более предпочтительно от 0,1 до 70% по массе, даже более предпочтительно от 0,1 до 50% по массе соединения согласно настоящему изобретению и от 1 до 99,95% по массе, более предпочтительно от 30 до 99,9% по массе, даже более предпочтительно от 50 до 99,9% по массе фар
- 25 032145 мацевтически приемлемого носителя, где все проценты основаны на полной массе композиции.
В качестве другого аспекта настоящего изобретения, предусматривают комбинацию соединения согласно настоящему изобретению с другим противоопухолевым средством, в особенности для применения в качестве лекарственного средства, более конкретно для применения в лечении рака или связанных с раком заболеваний.
Для лечения указанных выше состояний, соединения согласно изобретению могут эффективно применяться в комбинации с одним или более лекарственными средствами, более конкретно с другими противоопухолевыми средствами или адъювантами, используемыми в терапии рака. Примеры противоопухолевых средств или вспомогательных средств (поддерживающих средств в терапии) включают, без ограничения:
комплексные соединения платины, например, цисплатин, необязательно в комбинации с амифостином, карбоплатином или оксалиплатином;
соединения таксана, например, паклитаксел, частицы паклитаксела, связанного с белком (ЛЬгахапе™) или доцетаксел;
ингибиторы топоизомеразы I, такие как соединения камптотецина, например, иринотекан, §N-38, топотекан, топотекан Ьс1;
ингибиторы топоизомеразы II, такие как противоопухолевые эпиподофиллотоксины или производные подофиллотоксина, например, этопозид, этопозида фосфат или тенипозид;
противоопухолевые алкалоиды барвинка, например, винбластин, винкристин или винорелбин;
противоопухолевые нуклеозидные производные, например, 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабин, гемцитабин Ьс1, капецитабин, кладрибин, флударабин, неларабин;
алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, например, циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин, тиотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, алтретамин, бусульфан, дакарбазин, эстрамустин, ифосфамид необязательно в комбинации с месна, пипоброман, прокарбазин, стрептозоцин, телозоломид, урацил;
противоопухолевые производные антрациклина, например, даунорубицин, доксорубицин, необязательно в комбинации с дексразоксаном, доксил, идарубицин, митоксантрон, эпирубицин, эпирубицин Ьс1, валрубицин;
молекулы, направленно воздействующие на рецептор ЮЕ-1, например, пикроподофиллин;
производные тетракарцина, например, тетракарцин А;
глюкокортикоид, например, преднизон;
антитела, например, трастузумаб (антитело НЕК2), ритуксимаб (антитело СЭ20). гемтузумаб, гемтузумаб озогамицин, цетуксимаб, пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, экулизумаб, ибритумомаб тиуксетан, нофетумомаб, панитумумаб, тозитумомаб, Ε'ΝΤΘ 328;
антагонисты рецепторов эстрогена или селективные модуляторы рецепторов эстрогена или ингибиторы синтеза эстрогена, например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, дролоксифен, фазлодекс, ралоксифен или летрозол;
ингибиторы ароматазы, такие как эксеместан, анастрозол, летразол, тестолактон и ворозол;
средства, влияющие на дифференцировку, такие как ретиноиды, витамин Ό или ретиноевая кислота, и средства, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты (КАМВА), например, аккутан;
ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, например, азацитидин или децитабин;
антифолаты, например, преметрексед динатрия;
антибиотики, например, актиномицин Ό, блеомицин, митомицин С, дактиномицин, карминомицин, дауномицин, левамизол, пликамицин, митрамицин;
антиметаболиты, например, клофарабин, аминоптерин, цитозина арабинозид или метотрексат, азацитидин, цитарабин, флоксуридин, пентостатин, тиогуанин;
средства, индуцирующие апоптоз, и антиангиогенные средства, такие как ингибиторы Вс1-2, например, УС 137, ВН 312, АВТ 737, госсипол, НА 14-1, ТА 37 или декановая кислота;
тубулинсвязывающие средства, например, комбрестатин, колхицины или нокодазол;
ингибиторы киназы (например, ингибиторы ЕСЕК (рецептора фактора роста эпителия), ΜΤΚΣ (многонаправленные ингибиторы киназы), ингибиторы тТ0К, ингибиторы сте1), например, флавоперидол, иматиниба мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, дасатиниб, лапатиниб, лапатиниба дитозилат, сорафениб, сунитиниб, сунитиниба малеат, темсиролимус, 6-{дифтор[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-ил]метил}хинолин или его фармацевтически приемлемая соль, 6-[дифтор(6-пиридин-
4-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил]хинолин или его фармацевтически приемлемая соль;
ингибиторы фарнезилтрансферазы, например, типифарниб;
ингибиторы гистондеацетилазы (НОАС), например, бутират натрия, субероиланилид гидроксамовой кислоты (§АНА), депсипептид (ЕК 901228), ΝΥΡ-ΕΑΡ824, К306465, 1Ν1-26481585, трихостатин А, вориностат;
ингибиторы убиквитин-протеасомного пути, например, Р§-341, ΜΕΝ.41 или бортезомиб;
Йонделис;
ингибиторы теломеразы, например, теломестатин;
- 26 032145 ингибиторы матриксных металлопротеиназ, например, батимастат, маримастат, приностат или метастат;
рекомбинантные интерлейкины, например, алдеслейкин, денилейкина дифтитокс, интерферон альфа 2а, интерферон альфа 2К пегинтерферон альфа 2к ингибиторы МАРК;
ретиноиды, например, алитретиноин, бексаротен, третиноин;
триоксид мышьяка;
аспарагиназа;
стероиды, например, дромостанолона пропионат, мегестрола ацетат, нандролон (деканоат, фенпропионат), дексаметазон;
агонисты или антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона, например, абареликс, гозерелина ацетат, гистрелина ацетат, лейпролида ацетат;
талидомид, леналидомид;
меркаптопурин, митотан, памидронат, пегадемас, пегаспаргаза, расбуриказа;
миметики ВН3, например, АВТ-737;
ингибиторы МЕК, например, ΡΌ98059, ΆΖΌ6244, СЕ1040;
аналоги колониестимулирующего фактора, например, филграстим, пегфилграстим, сарграмостим; эритропоэтин или его аналоги (например, дарбепоэтин альфа); интерлейкин 11; опрелвекин; золедронат; золедроновая кислота; фентанил; бисфосфонат; палифермин;
стероидный ингибитор цитохром Р450 17-альфа-гидроксилазы-17,20-лиазы (СУР17), например, абиратерон, абиратерона ацетат.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата, или любых соответствующих подгрупп и примеров, и 6-{дифтор[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]метил}хинолина или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата, или любых соответствующих подгрупп и примеров, и 6-[дифтор(6-пиридин-4-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил]хинолина или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, или любые соответствующие подгруппы и примеры, и 6-{дифтор[6-(1-метил-1Е-пиразол-4-ил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-ил]метил}хинолин или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, или любые соответствующие подгруппы и примеры, и 6-[дифтор(6-пиридин-4-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил]хинолин или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединения согласно настоящему изобретению также имеют терапевтические применения в сенсибилизации опухолевых клеток для радиотерапии и химиотерапии.
Поэтому соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в качестве радиосенсибилизатора и/или хемосенсибилизатора или могут быть представлены в комбинации с другим радиосенсибилизатором и/или хемосенсибилизатором. Термин радиосенсибилизатор, используемый в настоящем описании, определяют как молекулу, предпочтительно молекулу низкой молекулярной массы, вводимую животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к ионизирующему излучению и/или эффективности лечения заболеваний, поддающихся лечению ионизирующим излучением.
Термин хемосенсибилизатор, используемый в настоящем описании, определяют как молекулу, предпочтительно молекулу низкой молекулярной массы, вводимую животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к химиотерапии и/или эффективности лечения заболеваний, поддающихся лечению химиотерапией.
Некоторые механизмы способа действия радиосенсибилизаторов были предложены и описаны в литературе, включая: гипоксические клеточные радиосенсибилизаторы (например, соединения 2-нитроимидазола и соединения бензотриазина диоксида), имитирующие кислород или альтернативно, ведущие себя подобно биовосстановительным средствам при гипоксии; негипоксические клеточные радиосенсибилизаторы (например, галогенированные пиримидины) могут быть аналогами оснований ДНК и предпочтительно включаться в ДНК раковых клеток и, тем самым, стимулировать индуцированное излучением разрушение молекул ДНК и/или предотвращать механизмы репарации ДНК до нормы; и различные другие потенциальные механизмы действия были предположены для радиосенсибилизаторов в лечении заболевания.
В настоящее время во многих методиках лечения рака применяют радиосенсибилизаторы в сочетании с рентгеновским излучением. Примеры радиосенсибилизаторов, активированных рентгеновским излучением, включают, без ограничения, следующие соединения: метронидазол, мизонидазол, десме
- 27 032145 тилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин С, В8И 1069, 8В 4233, ЕО9, ВВ 6145, никотинамид, 5-бромдезоксиуридин (ВИбВ), 5-иоддезоксиуридин (ГОбВ), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (ЕибВ), гидроксимочевину, цисплатин и терапевтически эффективные аналоги и производные перечисленных соединений.
В фотодинамической терапии (ФДТ) рака используется видимый свет в качестве радиационного активатора сенсибилизирующего средства. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают, без ограничения, следующие соединения: производные гематопорфирина, фотофрин, производные бензопорфирина, этиопорфирин олова, феоборбид-а, бактериохлорофилл-а, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и терапевтически эффективные аналоги и производные перечисленных соединений.
Радиосенсибилизаторы могут быть введены в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или более других соединений, включающих, без ограничения: соединения, которые способствуют включению радиосенсибилизаторов в клетки-мишени; соединения, которые регулируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к клеткам-мишеням; химиотерапевтические средства, которые действуют на опухоль с дополнительным излучением или без него; или другие терапевтически эффективные соединения, предназначенные для лечения рака или других заболеваний.
Хемосенсибилизаторы могут быть введены в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или более других соединений, включающих, без ограничения: соединения, которые способствуют включению хемосенсибилизаторов в клетки-мишени; соединения, которые регулируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к клеткам-мишеням; химиотерапевтические средства, которые действуют на опухоль, или другие терапевтически эффективные соединения, предназначенные для лечения рака или других заболеваний. Антагонисты кальция, например, верапамил, как было обнаружено, могут применяться в комбинации с антинеопластическими средствами для достижения чувствительности к химиотерапевтическим препаратам в опухолевых клетках, устойчивых к общепринятым химиотерапевтическим средствам, и усиления эффективности таких соединений в чувствительных к лекарственным средствам злокачественных опухолях.
Исходя из их полезных фармакологических свойств, компоненты комбинаций согласно изобретению, т.е. одно или более других лекарственных средств и соединение согласно настоящему изобретению, могут быть включены в различные фармацевтические формы в целях введения. Компоненты могут быть включены раздельно в индивидуальные фармацевтические композиции или в одну фармацевтическую композицию, содержащую все компоненты.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или более других лекарственных средств и соединение согласно настоящему изобретению вместе с фармацевтическим носителем.
Настоящее изобретение также относится к применению комбинации согласно изобретению в производстве фармацевтической композиции, направленной на ингибирование роста опухолевых клеток.
Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему в качестве первого действующего вещества соединение согласно изобретению, а в качестве второго действующего вещества - одно или более противоопухолевых средств, как комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих раком.
Одно или более других лекарственных средств и соединение согласно настоящему изобретению могут быть введены одновременно (например, в раздельных или единых композициях) или раздельно в любом порядке. В последнем случае, два или более соединений вводят в течение такого периода, в таком количестве и таким способом, которые достаточны для обеспечения достижения благоприятного или синергического эффекта. Следует отметить, что предпочтительный способ и порядок введения, а также соответствующие количества дозировки и схемы лечения для каждого компонента комбинации будут зависеть от другого конкретного лекарственного средства и соединения согласно настоящему изобретению, которые вводят, способа их введения, конкретной опухоли, подвергаемой лечению, и конкретного реципиента, подвергаемого лечению. Оптимальный способ и порядок введения, а также количества дозировки и схема лечения могут быть легко определены специалистами в данной области с использованием стандартных методов и с учетом информации, изложенной в настоящем описании.
Массовое отношение соединения согласно настоящему изобретению и одного или более других противоопухолевых средств, в случае их применения в виде комбинации, может быть определено специалистом в данной области. Указанное отношение, точная дозировка и частота введения зависят от конкретного соединения согласно изобретению и другого применяемого противоопухолевого средства (средств), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, массы тела, пола, питания, времени введения и общего физического состояния отдельного больного, способа введения, а также других лекарственных средств, которые может принимать индивид, как хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки врача, назначившего соединения согласно настоящему изобретению. Конкретное массовое отношение для настоящего соединения формулы (I) и другого противоопу
- 28 032145 холевого средства может изменяться в пределах от 1/10 до 10/1, более конкретно от 1/5 до 5/1, еще конкретнее от 1/3 до 3/1.
Комплексное соединение платины предпочтительно вводят в дозировке, составляющей от 1 до 500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 50 до 400 мг/м2, конкретно для цисплатина - в дозировке приблизительно 75 мг/м2, и для карбоплатина - приблизительно 300 мг/м2 на курс лечения.
Соединение таксана предпочтительно вводят в дозировке от 50 до 400 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 75 до 250 мг/м2, конкретно для паклитаксела в дозировке приблизительно от 175 до 250 мг/м2, и для доцетаксела - приблизительно от 75 до 150 мг/м2 на курс лечения.
Соединение камптотецина предпочтительно вводят в дозировке от 0,1 до 400 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 1 до 300 мг/м2, конкретно для иринотекана -в дозировке приблизительно от 100 до 350 мг/м2 и для топотекана - приблизительно от 1 до 2 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое производное подофиллотоксина предпочтительно вводят в дозировке от 30 до 300 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 50 до 250 мг/м2, конкретно для этопозида - в дозировке приблизительно от 35 до 100 мг/м2, и для тенипозида приблизительно от 50 до 250 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевый алкалоид барвинка предпочтительно вводят в дозировке от 2 до 30 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, конкретно для винбластина - в дозировке приблизительно от 3 до 12 мг/м2, для винкристина - в дозировке приблизительно от 1 до 2 мг/м2, и для винорелбина - в дозировке приблизительно от 10 до 30 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое нуклеозидное производное предпочтительно вводят в дозировке от 200 до 2500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 700 до 500 мг/м2, конкретно для - 5-ФУ в дозировке от 200 до 500 мг/м2, для гемцитабина - в дозировке приблизительно от 800 до 1200 мг/м2, и для капецитабина - приблизительно от 1000 до 2500 мг/м2 на курс лечения.
Алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, предпочтительно вводят в дозировке от 100 до 500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 120 до 200 мг/м2, конкретно для циклофосфамида - в дозировке приблизительно от 100 до 500 мг/м2, для хлорамбуцила в дозировке приблизительно от 0,1 до 0,2 мг/м2, для кармустина - в дозировке приблизительно от 150 до 200 мг/м2, и для ломустина - в дозировке приблизительно от 100 до 150 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое антрациклиновое производное предпочтительно вводят в дозировке от 10 до 75 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 15 до 60 мг/м2, конкретно для доксорубицина - в дозировке приблизительно от 40 до 75 мг/м2, для даунорубицина - в дозировке приблизительно от 25 до 45 мг/м2, и для идарубицина - в дозировке приблизительно от 10 до 15 мг/м2 на курс лечения.
Антиэстрогенное средство предпочтительно вводят в дозировке приблизительно от 1 до 100 мг ежедневно в зависимости от конкретного средства и состояния, подвергаемого лечению. Тамоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке от 5 до 50 мг, предпочтительно от 10 до 20 мг дважды в день, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и сохранения терапевтического эффекта. Торемифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 60 мг один раз в день, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и сохранения терапевтического эффекта. Анастрозол предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 1 мг один раз в день. Дролоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 20-100 мг один раз в день. Ралоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 60 мг один раз в день. Эксеместан предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 25 мг один раз в день.
Антитела предпочтительно вводят в дозировке приблизительно от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, или как известно в данной области, если есть различия. Трастузумаб предпочтительно вводят в дозировке от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, конкретно от 2 до 4 мг/м2 на курс лечения. Указанные дозировки могут быть введены, например, один раз, дважды или более на курс лечения, который может быть повторен, например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней.
Соединения формулы (I), фармацевтически приемлемые соли присоединения, в частности фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, и их стереоизомерные формы могут проявлять значимые диагностические свойства, благодаря которым они могут применяться для определения или идентификации комплекса, образованного между меченым соединением и другими молекулами, пептидами, белками, ферментами или рецепторами.
В способах определения или идентификации могут применяться соединения, меченные такими метками, как радиоактивные изотопы, ферменты, флуоресцентные вещества, люминесцентные вещества и т.д. Примеры радиоактивных изотопов включают 125ф 131Т, зН и 14С. Ферменты обычно обнаруживают
- 29 032145 посредством конъюгирования соответствующего субстрата, который, в свою очередь, катализирует детектируемую реакцию. Соответствующие примеры включают, например, бета-галактозидазу, бетаглюкозидазу, щелочную фосфатазу, пероксидазу и малатдегидрогеназу, предпочтительно пероксидазу хрена. Люминесцентные вещества включают, например, люминол, производные люминола, люциферин, экворин и люциферазу.
Биологические образцы могут быть определены как ткань тела или физиологические жидкости. Примерами физиологических жидкостей являются спинномозговая жидкость, кровь, плазма, сыворотка, моча, мокрота, слюна и тому подобное.
Общие пути синтеза
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но представляют собой лишь примеры и не должны ограничивать объем формулы изобретения каким-либо образом.
Экспериментальная часть
В дальнейшем, термин ’ДХМ’ означает дихлорметан, 'Ме' означает метил, 'Εΐ' означает этил, 'МеОН' означает метанол, 'ДМФА' означает диметилформамид, ’Εΐ2Ο’ означает диэтиловый эфир, 'ЕЮАс' означает этилацетат, ’АС№ означает ацетонитрил, ’Н2О' означает воду, 'ТГФ' означает тетрагидрофуран, 'Мд8О4' означает сульфат магния, ’ΝΗ4ΟΗ' означает гидроксид аммония, ’К2СО3' означает карбонат дикалия, 'МдС12' означает хлорид магния, 'ϊΓγΝΙΕ' означает изопропиламин, 'ИЩНСО^ означает бикарбонат аммония, 'ДМСО' означает диметилсульфоксид, 'ЭДТА' означает этилендиаминтетрауксусную кислоту, 'НАДФ' означает никотинамидадениндинуклеотид фосфат, 'СКЖХ' означает сверхкритическую жидкостную хроматографию, 'Тп' означает температуру плавления.
А. Получение промежуточных соединений.
Промежуточное соединение 1 или №(3,5-диметоксифенил)-№-(1-метилэтил)-№[3-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]этан-1,2-диамин описано как соединение 4 в ^02011/135376 и может быть получено согласно методикам, описанным в указанном документе для соединения 4.
Промежуточное соединение 2 или №(3,5-диметоксифенил)-№-(1-метилэтил)-№[3-(1Н-пиразол-4ил)хиноксалин-6-ил]этан-1,2-диамин описано как соединение 137 в форме свободного основания в ^02011/135376 и может быть получено согласно методикам, описанным в указанном документе для соединения 137.
Промежуточное соединение 3 или №(3,5-диметоксифенил)-№-(1-метил)-№[3-(1-этил-1Н-пиразол4-ил)хиноксалин-6-ил]этан-1,2-диамин описано как соединение 449 в ^02011/135376 и может быть получено согласно методикам, описанным в указанном документе для соединения 449.
Промежуточное соединение 4 или №(3,5-диметоксифенил)-№-(1-метилэтил)-№[3-(1-этил-1Нпиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]этан-1,2-диамин описано как свободное основание или как соль НС1 соединения 135 в ^02011/135376 и может быть получено согласно методикам, описанным в указанном документе для соединения 135.
Промежуточное соединение 5 или №(3,5-диметоксифенил)-№-(1-метилэтил)-№[3-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]пропан-1,3-диамин описано как соединение 382 в ^02011/135376 и может быть получено согласно методикам, описанным в указанном документе для соединения 382.
Промежуточное соединение 6 или 7-бром-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-хиноксалин описано как промежуточное соединение 2 в ^02011/135376 и может быть получено согласно методикам, описанным в указанном документе для промежуточного соединения 2.
^02011/135376 включена в настоящую заявку посредством отсылки.
Пример А1.
а) Получение промежуточного соединения 7 /
Смесь промежуточного соединения 6 (5 г; 17 ммоль), 2-фтор-3,5-диметоксианилина (3,6 г; 21 ммоль), трет-бутилата натрия (5 г; 52 ммоль) и рац-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (0,54 г; 0,87 ммоль) в диоксане (100 мл) дегазировали при комнатной температуре под током азота. Через 10 мин ацетат палладия (II) (388 мг; 1,7 ммоль) добавляли порциями при комнатной температуре под током азота. Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в воду со льдом и ДХМ. Смесь фильтровали через слой целита®. Органический слой отделяли, сушили над Мд804, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира и осадок отфильтровывали, сушили в вакууме, получив 4 г (61%) промежуточного соединения 7.
Ь) Получение промежуточного соединения 8
- 30 032145
Гидрид натрия (0,21 г; 5,35 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 7 (0,7 г; 1,85 ммоль) в ДМФА (25 мл) при 5°С под током азота. Смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч. (2Бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,51 мл; 2,40 ммоль) добавляли по каплям при 5°С под током азота, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь вливали в холодную воду и экстрагировали продукт ЕЮАс. Органический слой промывали Н2О, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали, получив 1,2 г (колич.) промежуточного соединения 8. Неочищенный продукт использовали без очистки в следующей стадии.
с) Получение промежуточного соединения 9
Фторид тетрабутиламмония (1 М в ТГФ) (2 мл; 2 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 8 (1 г; 1,85 ммоль) в ТГФ (20 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь делили между водой и ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (1,2 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный 8ЮН, 15-40 мкм; 80 г; растворитель для элюирования: 98% ДХМ, 2% МеОН, 0,1% ЫН4ОН). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель. Остаток (500 мг) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили, получив 410 мг (52%) промежуточного соединения 9. Т.п.: 172°С (К).
й) Получение промежуточного соединения 10
Метансульфонилхлорид (0,3 мл; 3,88 ммоль) при 5°С по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения 9 (547 мг; 1,29 ммоль) и триэтиламина (0,9 мл; 6,46 ммоль) в ДХМ (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, разбавляли ДХМ и вливали в 10% водный раствор К2СО3. Органический слой декантировали, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали, получив 850 мг (>100%) промежуточного соединения 10. Неочищенный продукт использовали без очистки в следующей стадии.
е) Получение промежуточного соединения 11
Смесь промежуточного соединения 10 (0,648 г; 1,29 ммоль) и изопропиламина (2,4 мл; 28 ммоль) в СН3СЫ (15 мл) нагревали при 100°С в течение 24 часов в запаянной пробирке. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ДХМ и вливали в воду. Органический слой декантировали, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный 8ЮН; 2 4 г; градиент: от 3% МеОН, 97% ДХМ до 10% МеОН, 90% ДХМ). Чистые фракции собирали и выпаривали, получив 452 мг (75%) промежуточного соединения 11.
В. Получение соединений формулы (I).
Пример В1.
Получение соединения 1
- 31 032145
Раствор N-(3,5 -диметоксифенил)-№-( 1 -метилэтил)^ -[3-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)хиноксалин-6ил]этан-1,2-диамина (промежуточного соединения 1) (0,42 г; 0,9 ммоль), формальдегида (37% раствор в воде; 0,21 мл; 2,8 ммоль) в диоксане (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой декантировали, промывали водой, сушили над Мд§04 и выпаривали досуха. Остаток (0,52 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (неподвижная фаза: сферический немодифицированный силикагель 5 мкм 150x30,0 мм, подвижная фаза: градиент от 0,2% ИН40Н, 98% ДХМ, 2% МеОН до 1,2% Ν/01Н 88% ДХМ, 12% МеОН). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и выпаривали досуха. Остаток (0,37 г) кристаллизовали из смеси МеОН и Е120. Осадок отфильтровывали и сушили, получив 0,27 г (64%) соединения 1 (Т.п.: 190°С (ДСК)).
Пример В2.
Получение соединения 2
Раствор №(3,5-диметоксифенил)-№-(1-метилэтил)^-[3-(1Н-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]этан1,2-диамина (промежуточного соединения 2) (0,24 г; 0,52 ммоль), формальдегида (37% раствор в воде; 0,12 мл; 1,55 ммоль) в диоксане (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней без превращения. Добавляли К2С03 (0,22 г; 1,55 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре еще в течение 3 дней. Органический слой экстрагировали, сушили над Мд§04 и выпаривали досуха. Остаток (0,176 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (неподвижная фаза: сферический немодифицированный силикагель 5 мкм 150x30,0 мм, подвижная фаза: градиент от 0,2% N^0! 98% ДХМ, 2% МеОН до 1,3% N^0! 87% ДХМ, 13% МеОН). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и выпаривали досуха. Остаток (79 мг) подвергали лиофильной сушке с ацетонитрилом/водой 20/80, получив 66 мг (34%) соединения 2 в виде желтого вязкого порошка.
Пример В3.
Получение соединения 3 и 4.
мкм промежуточного соединения 1 инкубировали при 37°С с 12000 д фракцией из крысиной печени в течение 60 мин при концентрации белка 1 мг/мл. Стоковый 10 мМ раствор промежуточного соединения 1 в метаноле получали и разбавляли в 200 раз (0,25 мл в 50 мл) в среде для инкубирования (конечная концентрация метанола 0,5% при инкубировании). Буфер для инкубирования содержал 1 мМ ЭДТА, 5 мМ МдС12 и 100 мМ калий-фосфатного буфера (рН 7,4). Реакцию инициировали добавлением НАЦФ (конечная концентрация 1 мМ). Инкубирование останавливали быстрым замораживанием на су хом льду.
Полученные метаболиты первоначально экстрагировали при использовании этилацетата. Фракцию метаболитов выпаривали досуха, ресуспендировали в ДМСО:вода (1:1, об/об) и разделяли с помощью обращенно-фазовой СВЭЖХ. Разделение проводили при использовании двух колонок Ш^егсЫт §1га1еду С18-2, 2,2 мкм, (150x3,0 мм внутр. диам.), используя растворитель А с линейным градиентом 5-70% В в течение 20 минут при скорости 0,8 мл/мин. Растворители состояли из растворителя А, 25 мМ ацетата аммония, рН 4,0, и растворителя В, ацетонитрил/метанол (60/40, об/об). Пиковые фракции, соответствующие целевым продуктам, собирали и выпаривали досуха, получив соединение 3 и 4.
Соединение 3
Соединение 3 также может быть получено согласно методике, описанной в примере 1, начиная с соединения 645 в А02011/135376.
Соединение 4
В альтернативе соединения 3 и 4 также получали следующим образом:
Трибромид бора (1 М в ДХМ; 6 мл; 6 ммоль) по каплям добавляли к раствору соединения 1 (485 мг; 1,06 ммоль) в ДХМ (25 мл) при 5°С под током азота. Раствор оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, вливали в
- 32 032145 рассол и подщелачивали твердым К2СО3. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный 8ΪΟΗ, 40 г; подвижная фаза: градиент от 0,5% ΝΗ4ΟΗ, 94,5% ДХМ, 5% МеОН до 0,5% ΝΗ4ΟΗ, 89,5% ДХМ, 10% МеОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали досуха, получив 110 мг (23%) соединения 1 и 287 мг смеси соединений 3 и 4. Эту последнюю фракцию очищали с помощью ахиральной СКЖХ (СЫга1рак ΆΌ-Η 5 мкм 250x30 мм; подвижная фаза: 0,3% изопропиламин, 70% СО2, 30% МеОН). Чистые фракции собирали, концентрировали и кристаллизовали из Εί2Ο/Α€Ν. Осадки отфильтровывали с получением 53 мг (11%) соединения 3 (Тп: 255°С, К) и 148 мг (31%) соединения 4 (Тп: 25б°С, К).
Пример В4.
Стоковый раствор 2 мм промежуточного соединения 1 получали в метаноле и разбавляли в 200 раз в среде для инкубирования (конечная концентрация метанола 0,5% при инкубировании). Инкубирование проводили при 37°С с 12000 д фракцией из крысиной печени в течение 60 мин при концентрации белка 1 мг/мл. Буфер для инкубирования содержал 1 мМ ЭДТА, 5 мМ МдС12 и 100 мМ калий-фосфатного буфера (рН 7,4). Реакцию инициировали добавлением НАДФ (конечная концентрация 1 мМ). Инкубирование останавливали быстрым замораживанием на сухом льду.
После инкубирования смесь (1 мл) смешивали с 5 объемами ацетонитрила, перемешивали на вортексе и обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Белок удаляли с помощью центрифугирования при 3200 об/мин и 8°С в течение 30 мин. Супернатант удаляли и выпаривали досуха под током азота при 30°С. Экстракт ресуспендировали в ацетонитриле/воде (1:1, об/об). Образец анализировали следующим образом.
СВЭЖХ с МС детектированием
Насос для сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии: АссцШу Втагу 8о1уеп! Мападег/^а£ег§ 2777 инжектор СТС-Ра1.
УФ-детектор: Α'οΙοία Асс]ш1у РИА.
МС-детектор: АтИегз О2 (8) рТоГ М8/Тйегшо ЬТр-ОгЪйгар. Система обработки данных: ^а£ег§ М১1упх 4.1.
Режим работы:
Колонка: ППегсЫт, 81га1еду С18-2, 2,2 мкм 2х(150 мм х 3,0 мм внутр. диам.)
Температура колонки: Т=60°С.
Температура образца: Т=10°С.
Подвижная фаза: Растворитель А: 0,025 М ацетат аммония, рН 4,0. Растворитель В: 60/40 (об/об) ацетонитрил/метанол.
Режим элюирования: линейный градиент:
| Время (мин) | 0 | 5 | 22 | 22,5 | 25 | 25,5 |
| %А | 95 | 80 | 50 | 0 | 0 | 95 |
| %В | 5 | 20 | 50 | 100 | 100 | 5 |
Время цикла: 30 мин.
Поток: 0,8 мл/мин.
Введение шприцем:
Подвижная фаза: ацетонитрил:вода (1:1, об/об).
Поток: 5 мкл/мин.
Условия детектирования:
Условия МС - масс-спектрометры ^а£ег§ §упар£ д2 и §2§.
МС анализ проводили при использовании масс-спектрометров ^а£ег§ 8ΥNАРТ О2 и О28, оборудованных двухканальным зондом электрораспылительной ионизации, работающих с высоким разрешением в режиме детектирования положительных ионов. Напряжение на капилляре было установлено на 3 кВ, а на конусе -40 В. Температура образца составляла 120°С, температура десольватации 400°С. Массспектрометр калибровали раствором формиата натрия, подаваемым через распылитель образца. Зонд Ьоск8ргау™ Ε8Σ обеспечивал независимый источник калибрующего вещества фиксированной массы, лейцин-энкефалина. Ион лейцина при т/ζ 556,2771 использовали в качестве фиксированной массы в полном МС и в МСМС-режиме. Данные РТОР (МС, МСМС) регистрировали в центроидном режиме с переменным временем сканирования (0,5-1,0 с). Все данные обрабатывали при использовании программного обеспечения М১1упх.
Условия МС - масс-спектрометр ТЬегшо ЬТО-ОгЬйгар
Масс-спектрометр 1.ТС)-О1Ъ11гар был оборудован источником электрораспылительной ионизации, работающим в режиме детектирования положительных ионов. Точные измерения массы получали при использовании внешней калибровки или калибровки фиксированной массы (ион фиксированной массы при т/ζ 391,2843). Параметры источника были установлены на максимальную чувствительность при использовании 10 нг/мкл неизменяемого стандартного раствора лекарственного средства. Такой же раствор
- 33 032145 использовали для определения оптимальной энергии столкновения, используемой при МСп фрагментации. Метаболиты отбирали для МСп фрагментации из ЖХ-МС следа при использовании сканирования, зависимого от данных. Данные получали в центроидном режиме и обрабатывали при использовании программного обеспечения ХСаШис
В эксперименте выше были обнаружены соединение 4 ([МН]+ т/ζ 445), соединение 3 ([МН]+ т/ζ 445) и соединение 5 ([МН]+ т/ζ 431).
Соединение 5
Пример В5.
Получение соединения 6
Раствор промежуточного соединения 3 (292 мг; 0,675 ммоль), формальдегида (37% раствор в воде; 151 мкл; 2,02 ммоль) в 1,4-диоксане (5,48 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. При наблюдении начала превращения, добавляли дополнительное количество формальдегида (37% раствор в воде; 252 мкл; 3,37 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 70°С в течение 16 ч. Добавляли Н2О и ЕЮАс. Органический слой декантировали, сушили над М§8О4, фильтровали и выпаривали досуха.
Остаток (0,325 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный 8ЮН, 40 г, подвижная фаза: градиент от 95% ДХМ, 5% МеОН, 0,5% ΝΗ4ΟΗ до 90% ДХМ, 10% МеОН, 1% ΝΗ4ΟΗ). Фракции, содержащие продукт, смешивали и выпаривали, получив фракцию промежуточного соединения (106 мг), которую кристаллизовали из смеси Еΐ2Ο/АСN с получением после фильтрования и сушки 86 мг (28%) соединения 6. Тп:170°С (К).
Пример В6.
Получение соединения 7
Раствор промежуточного соединения 4 (293 мг; 0,638 ммоль), формальдегида (37% раствор в воде; 143 мкл; 1,91 ммоль) в 1,4-диоксане (5,16 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Поскольку не наблюдали превращения, добавляли дополнительное количество формальдегида (37% раствор в воде; 238 мкл; 3,18 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 70°С в течение 16 ч. Снова добавляли дополнительное количество формальдегида (37% раствор в воде; 477 мкл; 6,36 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 70°С в течение 16 ч. Добавляли Н2О и ЕЮАс. Органический слой декантировали, сушили над М§8О4, фильтровали и выпаривали досуха.
Остаток (0,48 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (сферический немодифицированный силикагель 5 мкм 150x30,0 мм, подвижная фаза: градиент от 0,2% ΝΗ4ΟΗ, 98% ДХМ, 2% МеОН до 1% ΝΗ4ΟΗ, 90% ДХМ, 10% МеОН). Фракции, содержащие продукт, смешивали и выпаривали с получением 148 мг промежуточной фракции, которую очищали с помощью ахиральной СКЖХ (неподвижная фаза: СΥАNΟ 6 мкм 150x21,2 мм, подвижная фаза: 90% СО2, 10% МеОН (0,3% ιΡγΝΗ2)). Фракции, содержащие продукт, смешивали и выпаривали с получением 100 мг промежуточной фракции, которую растворяли в 0,1 мл МеОН. Добавляли ΗΟ в (2-5Ν) ιΡγΟΗ при 0°С. Затем смесь выпаривали и с полученный остаток собирали в Е!^. Осадок отфильтровывали и сушили, получив 103 мг (29%) соединения 7 в виде красного твердого вещества. Т.п.: 152°С (К).
Пример В7.
Получение соединения 8
- 34 032145
Раствор промежуточного соединения 11 (382 мг; 0,82 ммоль) и формальдегида (37% раствор в воде; 308 мкл; 4,11 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревали при 60°С в течение 3 дней. Добавляли Н2О и ЕЮАс. Органический слой декантировали, сушили над М§8О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (сферический немодифицированный силикагель 5 мкм 150x30,0 мм; градиент: от 71% гептана, 1% МеОН ( + 10% ЫН4ОН), 28% ЕЮАс до 0% гептана, 20% МеОН ( + 10% ЫН4ОН), 80% ЕЮАс). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха. Остаток (65 мг) очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (Х-ВгМ§е-С18 5 мкм 30x150 мм; градиент: от 80% ЫН4НСО3 0,5%, 20% СН3СЫ до 0% ЫН4НСО3 0,5%, 100% СН3СЫ). Чистые фракции собирали и выпаривали, получив 15 мг (4%) соединения 8. Тп: 266°С (К).
Пример В8.
Получение соединения 9
Раствор промежуточного соединения 5 (0,21 г; 0,46 ммоль) и формальдегида (37% раствор в воде; 0,1 мл; 1,4 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Через неделю добавляли дополнительное количество формальдегида (37% раствор в воде; 0,5 мл; 20,55 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 дней. Добавляли Н2О и ЕЮАс. Органический слой экстрагировали, сушили над М§8О4 и выпаривали досуха.
Полученный остаток (170 мг) очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (неподвижная фаза: Х-ВгМ§е-С18 5 мкм 30x150 мм, подвижная фаза: градиент от 85% ЫН4НСО3 0,5%, 15% АСЫ до 0% ЫН4НСО3 0,5%, 100% АСЫ). Фракции, содержащие продукт, смешивали и выпаривали с получением промежуточной фракции (10 мг), которую подвергали лиофильной сушке с ацетонитрилом/водой 20/80, получив 9 мг (4%) соединения 9 в виде желтого порошка. Т.п.: смола при 80°С (К).
Аналитическая часть
ЖХ-МС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) (см. табл. А1).
Измерение ВЭЖХ проводили при использовании системы СВЭЖХ (сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии) Асциту (^а!ег§), включающей двухканальный насос с дегазатором, автосамплер, детектор на диодной матрице (ЭАЭ) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже, температуру колонки поддерживали на уровне 40°С. Поток с колонки направляли на МС-детектор. МСдетектор был снабжен источником электрораспылительной ионизации. Напряжение на игле капилляра составляло 3 кВ, температуру источника поддерживали на уровне 130°С на ОиаПго (тройной квадрупольный масс-спектрометр производства ^а!ег§). Азот использовали в качестве газа в распылительном устройстве. Регистрацию данных осуществляли с помощью системы ^а1ег8-М1сгоша88 Ма^куп.хОреЫут.
Обращенно-фазовую СВЭЖХ проводили на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1x100 мм) ^а1ег8 АсциЕу ВЕН (с гибридным мостиковым этилсилоксаном/силикагелем) со скоростью потока 0,343 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 7 мМ ацетат аммония/5% ацетонитрил; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) использовали для создания условий градиента от 84,2% А и 15,8% В (удерживали в течение 0,49 мин) до 10,5% А и 89,5% В за 2,18 мин, удерживали в течение 1,94 мин и возвращались к исходным условиям за 0,73 мин, удерживали в течение 0,73 мин. Использовали вводимый объем 2 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Массспектры получали при сканировании от 100 до 1000 за 0,2 с, используя задержку между каналами 0,1 секунды.
ДСК
Для ряда соединений значения температуры плавления (Тп) определяли с помощью О8С1 (МеШегТо1е0о). Температуры плавления измеряли с температурным градиентом 10°С/мин. Максимальная температура составляла 350°С. Значения являются пиковыми значениями.
Для ряда соединений значения температуры плавления получали при использовании нагревательного столика Кофлера, состоящего из термостолика с линейным температурным градиентом, скользящего движка-указателя и температурной шкалы в градусах Цельсия.
ЯМР
Для соединений 1, 2, 6-9 эксперименты ЯМР проводили на спектрометре Вгикег Аνаηсе III 500 с использованием внутренней дейтериевой стабилизации, который был снабжен реверсивной измерительной головкой для детектирования тройного резонанса (1Н, 13С, 15Ν ТХЦ. Химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях (м.д.).
Для соединения 3 и 4, каждую фракцию растворяли в 250 мкл безводного ДМСО-06, и полученный раствор переносили в 5 мм пробирку для ЯМР 8Ыдеш1 с магнитной чувствительностью, подобранной для соответствующего растворителя.
- 35 032145
Эксперименты регистрировали на спектрометре Вгикег Луапсе 600 МГц, оборудованном 5 мм криодатчиком обратного детектирования (СРТСТ). 1Ό 1Н и 2Ό ΝΟΕ8Υ, Н8РС и НМВС спектры регистрировали с помощью стандартных импульсных программ Вгикег. Спектр ΝΟΕ8Υ использовали для определения межпространственных корреляций; спектр НМВС - для межсвязных корреляций. Химические сдвиги (δ) приведены в м.д. Данные химических сдвигов 1Н-ЯМР были получены из 1Ό 1Н спектра при использовании центра мультиплета ДМСО-65 при 2,50 м.д. или центра мультиплета ацетонитрила-62 при 1,94 м.д. в качестве внутреннего стандарта. Константы взаимодействия измерены в Гц. Химические сдвиги 13С-ЯМР были получены при использовании центра мультиплета ДМСО-66 при 39,51 м.д. в качестве внутреннего стандарта.
Таблица А1. НС означает номер соединения; время удержания (Х) в минутах; Т.п. означает температуру плавления (°С).
Как известно специалисту в данной области, соединения, синтезированные при использовании приведенных методик, могут существовать в виде сольвата, например, гидрата, и/или могут содержать остаточный растворитель или незначительные примеси.
| нс | Соединение | Тп | (Ко£1ег(К) или ДСК) | Иг | [М+Н] + |
| 1 | А /А р | 190°С | ДСК | 2,46 (чистота 98,1%) | 459 |
| 2 | —( /А 1 ( / Г Ν-Η | 80°С (вязкий) | К | 2,29 (чистота 94,3%) | 445 |
| 3 | фесА о.... | 255°С | К | 2,07 (чистота 100%) | 445 |
| 4 | А хх? он | 256°С | К | 2,06 (чистота 100%) | 445 |
| 5 | р А он | ||||
| 6 | ρ/хх? 0^ | 170°С | К | 2,47 (чистота 99%) | 445 |
| 7 | л 0^ б виде соли НС1 | 152°С (вязкий) | К | 2,64 (чистота 95%) | 473 |
| 8 | ίΡχΡ | 266°С | к | 2,58 (чистота 95%) | 477 |
| 9 | АЗАгРХ / А хх? 0—. | 80°С (вязкий) | к | 2,23 (чистота 100%) | 473 |
- 36 032145
Соединение 1.
1Н-ЯМР проводили при 350°К.
!Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,99 (д, 1=6,5 Гц, 6 Н) 2,84 (спт, 1=6,5 Гц, 1 Н) 2,88-2,93 (м, 2 Н) 3,56 (ш с, 2 Н) 3,76 (с, 3 Н) 3,82-3,91 (м, 5 Н) 3,93 (с, 3 Н) 6,42 (д, 1=2,2 Гц, 1 Н) 6,57 (д, 1=2,2 Гц, 1 Н) 6,97 (д, 1=2,7 Гц, 1 Н) 7,26 (дд, 1=9,1, 2,7 Гц, 1 Н) 7,75 (д, 1=9,1 Гц, 1 Н) 8,14 (с, 1 Н) 8,46 (с, 1 Н) 8,87 (с, 1 Н).
Соединение 2.
1Н-ЯМР проводили при 350°К.
!Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,99 (д, 1=6, 6 Гц, 6 Н) 2,84 (спт, 1=6,6 Гц, 1 Н) 2,88-2,95 (м, 2 Н) 3,56 (ш с, 2 Н) 3,76 (с, 3 Н) 3,80-3,95 (м, 5 Н) 6,43 (д, 1=2,2 Гц, 1 Н) 6,57 (д, 1=2,2 Гц, 1 Н) 6,99 (д, 1=2,7 Гц, 1 Н) 7,26 (дд, 1=9,5, 2,7 Гц, 1 Н) 7,75 (д, 1=9,5 Гц, 1 Н) 8,35 (ш с, 2 Н) 8,92 (с, 1 Н) 13,08 (ш с, 1 Н).
Соединение 3.
1Н-ЯМР проводили при 300°К.
!Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,98 (д, 1=6,42 Гц, 6 Н) 2,82 (спт, 1=6,50 Гц, 1 Н) 2,88 (т, 1=4,53 Гц, 2 Н) 3,69 (с, 3 Н) 3,91 (с, 3 Н) 6,29 (д, 1=2,27 Гц, 1 Н) 6,42 (д, 1=2,27 Гц, 1 Н) 6,89 (ш с, 1 Н) 7,25 (ш с, 1 Н) 7,75 (д, 1=9,07 Гц, 1 Н) 8,18 (с, 1 Н) 8,53 (с, 1 Н) 8,89 (с, 1 Н).
Соединение 4.
1Н-ЯМР проводили при 300°К.
!Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,96 (д, 1=6,70 Гц, 6 Н) 2,81 (спт, 1=6,70 Гц, 1 Н) 2,86 (т, 1=4,34 Гц, 2 Н) 3,79 (с, 3 Н) 3,91 (с, 3 Н) 6,26 (д, 1=1,89 Гц, 1 Н) 6,41 (д, 1=2,27 Гц, 1 Н) 6,91 (ш с, 1 Н) 7,27 (ш с,
Н) 7,75 (д, 1=9,44 Гц, 1 Н) 8,18 (с, 1 Н) 8,53 (с, 1 Н) 8,89 (с, 1 Н).
Соединение 6.
1Н-ЯМР проводили при 300°К.
!Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,43 (т, 1=7,3 Гц, 3 Н) 2,22 (ш с, 3 Н) 2,82 (ш с, 2 Н) 3,50-4,10 (м, 10 Н) 4,20 (к, 1=7,3 Гц, 2 Н) 6,46 (д, 1=1,9 Гц, 1 Н) 6,59 (д, 1=1,9 Гц, 1 Н) 6,92 (ш с, 1 Н) 7,25 (ш д, 1=7,3 Гц, 1 Н) 7,77 (д, 1=9, 1 Гц, 1 Н) 8,20 (с, 1 Н) 8,58 (с, 1 Н) 8,92 (с, 1 Н).
Соединение 7.
1Н-ЯМР проводили при 300°К.
!Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,32 (дд, 1=9,8, 6,6 Гц, 6 Н) 1,44 (т, 1=7,4 Гц, 3 Н) 3,35-3,60 (м, 3 Н) 3,93 (с, 3 Н) 3,79 (с, 3 Н) 4,22 (к, 1=7,5 Гц, 2 Н) 4,43 (ш д, 1=12,9 Гц, 1 Н) 4,58 (ш с, 1 Н) 6,56 (д, 1=2,5 Гц, 1 Н) 6,70 (д, 1=2,2 Гц, 1 Н) 7,17 (ш д, 1=1,9 Гц, 1 Н) 7,30 (дд, 1=9,3, 2,4 Гц, 1 Н) 7,84 (д, 1=9,1 Гц, 1 Н)
8,23 (с, 1 Н) 8,62 (с, 1 Н) 9,02 (с, 1 Н) 10,26 (ш с, 1 Н).
Соединение 8.
1Н-ЯМР проводили при 350°К.
!Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,99 (д, 1=6,6 Гц, 6 Н) 2,85 (спт, 1=6,5 Гц, 1 Н) 2,92 (т, 1=4,6 Гц,
Н) 3,58 (ш с, 2 Н) 3,80-4,05 (м, 11 Н) 6,84 (д, 1=6, 9 Гц, 1 Н) 6,92 (ш с, 1 Н) 7,20 (ш д, 1=9,5 Гц, 1 Н) 7,79 (д, 1=9,1 Гц, 1 Н) 8,15 (с, 1 Н) 8,46 (с, 1 Н) 8,89 (с, 1 Н).
Соединение 9.
1Н-ЯМР проводили при 300°К.
!Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,97 (ш д, 1=5,4 Гц, 6 Н) 1,64 (ш с, 2 Н) 2,72 (ш с, 2 Н) 2,84 (спт, 1=6,4 Гц, 1 Н) 3,50-3,80 (м, 7 Н) 3,84 (с, 3 Н) 3,92 (с, 3 Н) 6,21 (д, 1=2,2 Гц, 1 Н) 6,61 (д, 1=2,5 Гц, 1 Н) 6,92 (ш с, 2 Н) 7,71 (д, 1=9,5 Гц, 1 Н) 8,19 (с, 1 Н) 8,54 (с, 1 Н) 8,91 (с, 1 Н).
Некоторые сигналы диазепинового кольца расширены за пределы обнаружения в спектрах, измеренных при 300 К в ДМСО-б6.
Фармакологическая часть
Биологические анализы А.
ЕСЕК1 (ферментный анализ).
В конечном реакционном объеме 30 мкл, ЕСЕК1 (ч) (25 нг/мл) инкубировали с 50 мМ НЕРЕ8, рН
7,5, 6 мМ МпС12, 1 мМ ΌΤΤ, 0,1 мМ №3УО4, 0,01% тритон-Х-100, 500 нМ В1п-Е113 и 5 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 60 мин при комнатной температуре реакцию останавливали смесью 2,27 нМ ЕИ-анти Р-Туг, 7 мМ ЭДТА, 31,25 нМ 8А-ХЬ-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 мин при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (ТК-ЕКЕТ) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) и результаты выражали в КЕИ (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали данные для вычисления значений 1С50 (М) и р!С, (-1од1С30).
ЕСЕК2 (ферментный анализ).
В конечном реакционном объеме 30 мкл, ЕСЕК2 (ч) (150 нг/мл) инкубировали с 50 мМ НЕРЕ8, рН
7,5, 6 мМ МпС12, 1 мМ ΌΤΤ, 0,1 мМ №3УО4, 0,01% тритон-Х-100, 500 нМ В1п-Е113 и 0,4 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 60 мин при комнатной температуре реакцию останавливали смесью 2,27 нМ ЕИ-анти Р-Туг, 7 мМ ЭДТА, 31,25 нМ
- 37 032145
8А-ХЬ-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 мин при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (ТК-РКЕТ) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) и результаты выражали в КРИ (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали данные для вычисления значений Κ.'30 (М) и рК‘, (-10^0).
РОРК3 (ферментный анализ).
В конечном реакционном объеме 30 мкл, РОРК3 (ч) (40 нг/мл) инкубировали с 50 мМ НЕРЕ8, рН
7,5, 6 мМ МпС12, 1 мМ ЭТТ, 0,1 мМ №1з,УО4. 0,01% тритон-Х-100, 500 нМ Βΐη-РЙЗ и 25 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 60 мин при комнатной температуре реакцию останавливали смесью 2,27 нМ ЕИ-анти Р-Туг, 7 мМ ЭДТА, 31,25 нМ 8А-ХЬ-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 мин при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (ТК-РКЕТ) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) и результаты выражали в КРИ (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали данные для вычисления значений Κ.'30 (М) и рК‘, (-10^0).
РОРК4 (ферментный анализ).
В конечном реакционном объеме 30 мкл, РОРК4 (ч) (60 нг/мл) инкубировали с 50 мМ НЕРЕ8, рН
7,5, 6 мМ МпС12, 1 мМ ΌΤΤ, 0,1 мМ №1зУО4. 0,01% тритон-Х-100, 500 нМ Βίη-РЙЗ и 5 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 60 мин при комнатной температуре реакцию останавливали смесью 2,27 нМ ЕИ-анти Р-Туг, 7 мМ ЭДТА, 31,25 нМ 8А-ХИ-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 мин при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (ТК-РКЕТ) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) и результаты выражали в КРИ (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали данные для вычисления значений Κ.'30 (М) и рК‘, (-10^0).
КИК (УЕОРК2) (ферментный анализ).
В конечном объеме 30 мкл, КОК (ч) (150 нг/мл) инкубировали с 50 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 6 мМ МпС12, 1 мМ ЭТТ, 0,1 мМ №1зУО,|. 0,01% тритон-Х-100, 500 нМ Βίη-РЙЗ и 3 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 120 мин при комнатной температуре реакцию останавливали смесью 2,27 нМ ЕИ-анти Р-Туг, 7 мМ ЭДТА, 31,25 нМ 8А-ХЬ-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 мин при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (ТК-РКЕТ) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) и результаты выражали в КРИ (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали данные для вычисления значений Κ.'30 (М) и ρΚ.'30 (-10^0).
Ва/Р3-РОРК1 (минус ШЗ или плюс ШЗ) (анализ клеточной пролиферации).
В 384-луночном планшете 100 нл соединения, разведенного в ДМСО, вносили в лунки перед добавлением 50 мкл среды для культивирования клеток (КРМЫ640 без фенолового красного, 10% РВ8, 2 мМ Ь-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 Ва/Р3-РОРК1-трансфицированных клеток на лунку. Клетки помещали в инкубатор при 37°С и 5% СО2. Через 24 ч в лунки добавляли 10 мкл раствора аламарового синего (0,5 мМ 1<3Ее(СИ)6· 0,5 мМ К,Ре(С^6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) и инкубировали в течение 4 ч при 37°С и 5% СО2 до измерения КРИ (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в спектрофотометре для микропланшетов.
В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали полученные данные для вычисления значений Κ.'30 (М) и ρΚ.'30 (-10§Κ'.'30). В качестве обратного скрининга такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного ГЬЗ.
Ва/РЗ-РОРКЗ (минус ШЗ или плюс ШЗ) (анализ клеточной пролиферации).
В 384-луночном планшете 100 нл соединения, разведенного в ДМСО, вносили в лунки перед добавлением 50 мкл среды для культивирования клеток (КРМЫ640 без фенолового красного, 10% РВ8, 2 мМ Ь-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 Ва/РЗ-РОРКЗ-трансфицированных клеток на лунку. Клетки помещали в инкубатор при 37°С и 5% СО2. Через 24 ч в лунки добавляли 10 мкл раствора аламарового синего (0,5 мМ К3Ре(С^6, 0,5 мМ Κ^(ΟΝ)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) и инкубировали в течение 4 ч при 37°С и 5% СО2 до измерения КРИ (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в спектрофотометре для микропланшетов.
В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали полученные данные для вычисления значений Κ.'30 (М) и ρΚ.'30 (-10§Κ'.'30). В качестве обратного скрининга такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл
- 38 032145 мышиного ^3.
Ва/Е3-КБК (минус ^3 или плюс ^3) (анализ клеточной пролиферации).
В 384-луночном планшете 100 нл соединения, разведенного в ДМСО, вносили в лунки перед добавлением 50 мкл среды для культивирования клеток (ΚΡΜI-1640 без фенолового красного, 10% ЕВ8, 2 мМ Ь-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 Ва/Е3-КБК-трансфицированных клеток на лунку. Клетки помещали в инкубатор при 37°С и 5% СО2. Через 24 ч в лунки добавляли 10 мкл раствора аламарового синего (0,5 мМ К3Ее(СХ)6, 0,5 мМ К4Ее(С^6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) и инкубировали в течение 4 ч при 37°С и 5% СО2 до измерения КЕИ (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в спектрофотометре для микропланшетов.
В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали полученные данные для вычисления значений Ю50 (М) и рЮ50 (ЧодК^). В качестве обратного скрининга такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного П.3.
Ва/Е3-ЕСЕК4 (анализ клеточной пролиферации).
В 3 84-луночном планшете 100 нл соединения, разведенного в ДМСО, вносили в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (ΚΡΜI-1640 без фенолового красного, 10% ЕВ8, 2 мМ Ьглутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 Ва/Е3-ЕСЕК4-трансфицированных клеток на лунку. Клетки помещали в инкубатор при 37°С и 5% СО2. Через 24 ч в лунки добавляли 10 мкл раствора аламарового синего (0,5 мМ К3Ее(СХ)6, 0,5 мМ К4Ее(С^6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) и инкубировали в течение 4 ч при 37°С и 5% СО2 до измерения КЕИ (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в спектрофотометре для микропланшетов.
В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали полученные данные для вычисления значений Ю50 (М) и рЮ50 (-1о8!С50).
Данные для соединений согласно изобретению в представленных выше анализах приведены в таблице А2.
| нс | ЕСЕК1 р1С50 | ЕСЕК2 р1С50 | есекз р1С50 | ЕСЕК4 р1С50 | УЕСЕК ΚϋΚ р1С50 | ВАЕЗ-ЕСЕК1 (МИНУС 1ЬЗ р1С50) | ВАЕЗ-ЕСЕК1 (ПЛЮС 1ЬЗ р1С50) | ВАЕЗ-ЕСЕКЗ (МИНУС 1ЬЗ р1С50) | ВАЕЗ- ЕСЕКЗ (ПЛЮС 1ЬЗ р1С50) | ВАЕЗ- ΚΏΚ (МИНУС 1ЬЗ р1С50) | ВАЕЗ-ΚϋΚ (ПЛЮС 1ЬЗ р1С50) | ВАЕЗ- ЕСЕК4 (р1С50) |
| 1 | б, 3 | 6, 5 | б, 1 | 5,3 | 5,6 | 5,2 | <5 | 5,0 | <5 | <5 | <5 | 5,0 |
Биологические анализы В.
Анализы связывания фермента (КШ0МЕзсап®).
Аффинности связывания фермента киназы соединений, раскрытых в настоящей заявке, определяли при использовании технологии КШ0МЕзсап®, представленной БхзсоуеКх СогрогаЧоп, §ап Бхедо, Са11Гогша, и§А (^^.^ктотезсап.сот). В таблице А3 приведены полученные значения Кб (нМ), где Кб является константой связывания ингибитора:
Таблица А3
| Соединение | Ка ЕСЕК1 (нМ) | Κά ЕСЕН2 (нМ) | ка ЕСЕКЗ (нМ) | Ка ЕСЕК4 (нМ) | ка УЕСЕН2 (нМ) |
| 1 | 314 | 674 | 325 | 778 | >3010 |
| 2 | 17 | 63 | 68 | 68 | 741 |
| 3 | 720 | 620 | 300 | 1900 | >3000 |
| 4 | 740 | 900 | 870 | >3000 | >3000 |
| 6 | 2400 | 2900 | 2200 | >3000 | >3000 |
| 7 | 79 | 340 | 170 | 230 | 1700 |
| 9 | 54 | 117 | 138 | 355 | 922 |
Claims (44)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (I) включая его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где п представляет собой целое число, равное 1 или
- 2;- 39 032145К1 представляет собой водород, С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкил, который замещен -С(=О)ННСН3, или С1-6алкил, который замещен -8(=О)2-С1-4алкилом;К2а представляет собой водород, фтор или хлор;каждый К2ь или К2с независимо представляет собой метокси или гидроксил;К3 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил или С1-2алкил, который замещен С3-6циклоалкилом;К4 представляет собой водород, метил или этил; его фармацевтически приемлемая соль или его сольват. 2. Соединение поп.1, где соединение имеет следующую структуру:
- 3. Соединение
- 4. Соединение
- 5. Соединение по по поп.1 или 2, где К2а представляет собой водород или фтор.п.3, где К2а представляет собой фтор.п.1, где соединение имеет следующую структуру:
- 6. Соединение по любому из пп.1-5, где η представляет собой целое число, равное 1.
- 7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где К3 представляет собой водород.
- 8. Соединение по любому из пп.1-6, где К3 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил.
- 9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где соединение имеет следующую структуру:по любому из предыдущих пунктов, где К1 представляет собой водород или С1-6алпо п.10, где К1 представляет собой С1-6алкил.по п.11, где К1 представляет собой метил.по любому из предыдущих пунктов, где К2Ь представляет собой метокси.
- 10. Соединение кил.
- 11. Соединение
- 12. Соединение
- 13. Соединение
- 14. Соединение по любому из пп.1-12, где К2ь представляет собой гидрокси.
- 15. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где К2с представляет собой метокси.
- 16. Соединение по любому из пп.1-14, где К2с представляет собой гидрокси.
- 17. Соединение по п.1, где соединение является или его фармацевтически приемлемой солью или его сольватом.
- 18. Соединение по п.17, где соединение является
- 19. Соединение по п.1, где соединение выбрано из- 40 032145
- 20. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы (II)ΗΝ с формальдегидом в присутствии растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения, где Я1, Я2а, Я2^ Я2с, Я3, Я4 и η являются такими, как определено в п.1.
- 21. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного ЕСЕЯ киназой, содержащая соединение, определенное в любом из пп.1-19.
- 22. Применение соединения, определенного в любом из пп.1-19, для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного ЕСЕЯ киназой.
- 23. Применение соединения, определенного в любом из пп.1-19, в профилактике или лечении рака, опосредованного ЕСЕЯ киназой.
- 24. Применение соединения по п.23 для лечения рака, где рак представляет собой рак мочевого пузыря, уротелиальный рак, метастатический уротелиальный рак, хирургически неоперабельный уротелиальный рак, рак молочной железы, глиобластому, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак легкого, аденокарциному легкого, легочную аденокарциному, мелкоклеточный рак легкого, рак яичника, рак эндометрия, рак шейки матки, саркому мягких тканей, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак желудка, рак пищевода, плоскоклеточный рак пищевода, аденокарциному пищевода, холангиокарциному, гепатоцеллюлярный рак.
- 25. Применение соединения по п.24, где рак представляет собой уротелиальный рак, метастатический уротелиальный рак или хирургически неоперабельный уротелиальный рак.
- 26. Применение соединения по п.24, где рак представляет собой рак мочевого пузыря.
- 27. Применение соединения по п.26, где рак представляет собой рак мочевого пузыря с хромосомной транслокацией ЕСЕЯ3.
- 28. Применение соединения по п.26, где рак представляет собой рак мочевого пузыря с точечной мутацией ЕСЕЯ3.
- 29. Применение соединения по п.23 для лечения рака, где (1) рак представляет собой опухоль с мутацией ЕСЕЯ1, ЕСЕЯ2, ЕСЕЯ3 или ЕСЕЯ4; или (ίί) рак представляет собой опухоль с мутацией ЕСЕЯ2 или ЕСЕЯ3 с приобретением новой функции; или (ш) рак представляет собой опухоль с оверэкспрессией ЕСЕЯ1.
- 30. Применение соединения по п.24 для лечения рака, где рак представляет собой холангиокарциному.
- 31. Применение соединения по п.23 для лечения рака, где соединение представляет собой- 41 032145
- 32. Применение соединения по п.24 для лечения рака, где соединение представляет собой
- 33. Применение соединения по п.25 для лечения рака, где соединение представляет собой
- 34. Применение соединения по п.26 для лечения рака, где соединение представляет собой
- 35. Применение соединения по п.27 для лечения рака, где соединение представляет собой
- 36. Применение соединения по п.28 для лечения рака, где соединение представляет собой
- 37. Применение соединения по п.29 для лечения рака, где соединение представляет собой
- 38. Применение соединения по п.30 для лечения рака, где соединение представляет собой
- 39. Способ ингибирования ЕСЕВ киназы, который включает приведение в контакт киназы с соединением по любому одному из пп.1-19.
- 40. Способ ингибирования ЕСЕВ киназы, который включает приведение в контакт киназы с соединением по п.18.
- 41. Применение соединения, определенного в любом из пп.1-19, для производства лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного ЕСЕВ киназой.- 42 032145
- 42. Применение соединения, определенного в любом из пп.1-19, для производства лекарственного средства для профилактики или лечения рака, опосредованного РОРК киназой.
- 43. Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного РОРК киназой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения, определенного в любом из пп.1-19.
- 44. Способ профилактики или лечения рака, опосредованного РОРК киназой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения, определенного в любом из пп.1-19.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP14161820 | 2014-03-26 | ||
| PCT/EP2015/056507 WO2015144803A1 (en) | 2014-03-26 | 2015-03-26 | Quinoxaline derivatives useful as fgfr kinase modulators |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201691940A1 EA201691940A1 (ru) | 2017-02-28 |
| EA032145B1 true EA032145B1 (ru) | 2019-04-30 |
Family
ID=50389854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201691940A EA032145B1 (ru) | 2014-03-26 | 2015-03-26 | Производные хиноксалина, содержащая их фармацевтическая композиция, их способ получения и применение в профилактике или лечении заболевания или состояния, опосредованного fgfr киназой |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9902714B2 (ru) |
| EP (1) | EP3122742B1 (ru) |
| JP (1) | JP6625551B2 (ru) |
| KR (1) | KR102469506B1 (ru) |
| CN (1) | CN106459010B (ru) |
| AP (1) | AP2016009536A0 (ru) |
| AR (1) | AR099854A1 (ru) |
| AU (1) | AU2015238300C1 (ru) |
| BR (1) | BR112016022060B1 (ru) |
| CA (1) | CA2943683A1 (ru) |
| CL (1) | CL2016002382A1 (ru) |
| CR (1) | CR20160501A (ru) |
| CY (1) | CY1120969T1 (ru) |
| DK (1) | DK3122742T3 (ru) |
| EA (1) | EA032145B1 (ru) |
| ES (1) | ES2702450T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20182073T1 (ru) |
| HU (1) | HUE041738T2 (ru) |
| IL (1) | IL247658B (ru) |
| JO (1) | JO3512B1 (ru) |
| LT (1) | LT3122742T (ru) |
| MA (1) | MA39783B1 (ru) |
| MX (1) | MX380829B (ru) |
| MY (1) | MY194074A (ru) |
| NI (1) | NI201600144A (ru) |
| NZ (1) | NZ724907A (ru) |
| PH (1) | PH12016501898B1 (ru) |
| PL (1) | PL3122742T3 (ru) |
| PT (1) | PT3122742T (ru) |
| RS (1) | RS58088B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201607961QA (ru) |
| SI (1) | SI3122742T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201800670T1 (ru) |
| TR (1) | TR201819138T4 (ru) |
| TW (1) | TWI686391B (ru) |
| UA (1) | UA117958C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015144803A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201606942B (ru) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201020179D0 (en) | 2010-11-29 | 2011-01-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118654D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118675D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-14 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118652D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118656D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201209609D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201209613D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| HRP20161774T1 (hr) | 2012-06-13 | 2017-02-24 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Novi diazaspirocikloalkan i azaspirocikloalkan |
| BR112015004111A2 (pt) | 2012-09-25 | 2017-07-04 | Hoffmann La Roche | novos derivados bicíclicos |
| AR095079A1 (es) | 2013-03-12 | 2015-09-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo |
| GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-06-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| KR20160087900A (ko) | 2013-11-26 | 2016-07-22 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 신규한 옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c；3,4-c'']다이피롤-2-일 |
| SI3102576T1 (sl) | 2014-02-03 | 2019-08-30 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | Inhibitorji dihidropirolopiridina ROR-gama |
| SI3122750T1 (sl) | 2014-03-26 | 2019-12-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Biciklične spojine kot zaviralci proizvodnje avtotaksina (ATX) in lizofosfatidne kisline (LPA) |
| KR20160128428A (ko) | 2014-03-26 | 2016-11-07 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 오토탁신(atx) 및 리소포스파티드산(lpa) 생성 억제제로서의 축합형 [1,4]다이아제핀 화합물 |
| KR102479696B1 (ko) | 2014-03-26 | 2022-12-22 | 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 | Fgfr 억제제 및 igf1r 억제제의 조합물 |
| HUE053654T2 (hu) | 2014-03-26 | 2021-07-28 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR- és CMET-inhibitorok kombinációi a rák kezelésére |
| JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
| US9663515B2 (en) | 2014-11-05 | 2017-05-30 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
| JOP20200201A1 (ar) * | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
| US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
| MA41898A (fr) | 2015-04-10 | 2018-02-13 | Hoffmann La Roche | Dérivés de quinazolinone bicyclique |
| ES2856931T3 (es) | 2015-08-05 | 2021-09-28 | Vitae Pharmaceuticals Llc | Moduladores de ROR-gamma |
| JP6886967B2 (ja) | 2015-09-04 | 2021-06-16 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | フェノキシメチル誘導体 |
| CA2996857C (en) | 2015-09-23 | 2024-05-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinoxaline, quinoline and quinazolinone derivative compounds for the treatment of cancer |
| EP3353164B1 (en) * | 2015-09-23 | 2021-11-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Bi-heteroaryl substituted 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer |
| AU2016328365B2 (en) | 2015-09-24 | 2020-04-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors |
| CN107635995B (zh) | 2015-09-24 | 2022-08-19 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为atx抑制剂的二环化合物 |
| JP6877413B2 (ja) | 2015-09-24 | 2021-05-26 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | 二重ａｔｘ／ｃａ阻害剤としての新規な二環式化合物 |
| RU2018112230A (ru) | 2015-09-24 | 2019-10-30 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Бициклические соединения в качестве ингибиторов atx |
| WO2017087608A1 (en) | 2015-11-20 | 2017-05-26 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of ror-gamma |
| TWI757266B (zh) | 2016-01-29 | 2022-03-11 | 美商維它藥物有限責任公司 | ＲＯＲ－γ調節劑 |
| WO2018167113A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as atx inhibitors |
| EP3596059B1 (en) | 2017-03-16 | 2024-04-24 | F. Hoffmann-La Roche AG | Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors |
| KR20200053481A (ko) | 2017-07-24 | 2020-05-18 | 비타이 파마슈티컬즈, 엘엘씨 | RORγ의 억제제 |
| WO2019018975A1 (en) | 2017-07-24 | 2019-01-31 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | INHIBITORS OF ROR GAMMA |
| JP2022515198A (ja) | 2018-12-19 | 2022-02-17 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物 |
| CN113474337A (zh) * | 2018-12-19 | 2021-10-01 | 奥瑞生物药品公司 | 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物 |
| WO2020208592A1 (en) * | 2019-04-12 | 2020-10-15 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Process for preparation of erdafitinib, its purification and amorphous solid dispersion |
| CN117203202A (zh) * | 2021-02-05 | 2023-12-08 | 黑钻治疗公司 | 喹喔啉衍生物及其用途 |
| CA3207475A1 (en) * | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Quinoxaline derivatives and uses thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011135376A1 (en) * | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazolyl quinazoline kinase inhibitors |
| WO2012073017A1 (en) * | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Astex Therapeutics Limited | Substituted benzopyrazin derivatives as fgfr kinase inhibitors for the treatment of cancer diseases |
Family Cites Families (132)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2940972A (en) | 1957-06-27 | 1960-06-14 | Thomae Gmbh Dr K | Tri-and tetra-substituted pteridine derivatives |
| GB1583753A (en) | 1976-07-14 | 1981-02-04 | Science Union & Cie | Piperidine derivatives processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4666828A (en) | 1984-08-15 | 1987-05-19 | The General Hospital Corporation | Test for Huntington's disease |
| US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
| US4801531A (en) | 1985-04-17 | 1989-01-31 | Biotechnology Research Partners, Ltd. | Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis |
| US5272057A (en) | 1988-10-14 | 1993-12-21 | Georgetown University | Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase |
| US5192659A (en) | 1989-08-25 | 1993-03-09 | Genetype Ag | Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes |
| GB9125001D0 (en) | 1991-11-25 | 1992-01-22 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| TW219935B (ru) | 1991-12-25 | 1994-02-01 | Mitsubishi Chemicals Co Ltd | |
| EP0698015A1 (en) | 1993-05-14 | 1996-02-28 | Genentech, Inc. | Preparation of n-cyanodithioimino-carbonates and 3-mercapto-5-amino-1h-1,2,4-triazole |
| US5700823A (en) | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| US6331555B1 (en) | 1995-06-01 | 2001-12-18 | University Of California | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| US6218529B1 (en) | 1995-07-31 | 2001-04-17 | Urocor, Inc. | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer |
| CA2744096C (en) | 1996-07-31 | 2013-07-30 | Laboratory Corporation Of America Holdings | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease |
| TW472045B (en) | 1996-09-25 | 2002-01-11 | Astra Ab | Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation |
| AU747026B2 (en) | 1997-05-28 | 2002-05-09 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases |
| US6235740B1 (en) | 1997-08-25 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Co. | Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors |
| UA71555C2 (en) | 1997-10-06 | 2004-12-15 | Zentaris Gmbh | Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives |
| WO2000042026A1 (en) | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Novo Nordisk A/S | Non-peptide glp-1 agonists |
| NZ514195A (en) | 1999-03-17 | 2004-05-28 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
| EA005287B1 (ru) | 1999-09-15 | 2004-12-30 | Уорнер-Ламберт Компани | Птеридиноны в качестве ингибиторов киназ |
| DE10013318A1 (de) | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Merck Patent Gmbh | Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate |
| WO2002076985A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
| US20030114448A1 (en) | 2001-05-31 | 2003-06-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
| JP4286146B2 (ja) | 2001-12-18 | 2009-06-24 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | メタボトロピックグルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換ピラゾール系調節剤 |
| ES2333702T3 (es) | 2001-12-24 | 2010-02-26 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina sustituidos que actuan como unhibidores de cinasas aurora. |
| JP2003213463A (ja) | 2002-01-17 | 2003-07-30 | Sumitomo Chem Co Ltd | 金属腐食防止剤および洗浄液 |
| AU2002249275A1 (en) | 2002-03-08 | 2003-09-22 | Warner-Lambert Company Llc | Oxo azabicyclic compounds |
| CA2480800C (en) | 2002-04-08 | 2008-09-23 | Mark T. Bilodeau | Inhibitors of akt activity |
| US7265378B2 (en) | 2002-07-10 | 2007-09-04 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Electronic devices made with electron transport and/or anti-quenching layers |
| US7825132B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma |
| CA2500727A1 (en) | 2002-10-03 | 2004-04-15 | Targegen, Inc. | Vasculostatic agents and methods of use thereof |
| AR043059A1 (es) | 2002-11-12 | 2005-07-13 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de indolil pirazinona utiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos |
| US7098332B2 (en) | 2002-12-20 | 2006-08-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones |
| JP2006516561A (ja) | 2003-01-17 | 2006-07-06 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 細胞増殖の阻害剤としての２−アミノピリジン置換ヘテロ環類 |
| WO2004098494A2 (en) | 2003-04-30 | 2004-11-18 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| EP1628666B1 (en) | 2003-05-14 | 2015-09-23 | NeuroGenetic Pharmaceuticals, Inc. | Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta |
| ES2316985T3 (es) | 2003-05-23 | 2009-04-16 | Aterna Zentaris Gmbh | Nuevas piridopirazidinas y su uso como moduladores de quinasas. |
| DE10323345A1 (de) | 2003-05-23 | 2004-12-16 | Zentaris Gmbh | Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Kinase-Inhibitoren |
| WO2005007099A2 (en) | 2003-07-10 | 2005-01-27 | Imclone Systems Incorporated | Pkb inhibitors as anti-tumor agents |
| EP1646383A4 (en) | 2003-07-21 | 2009-03-25 | Bethesda Pharmaceuticals Inc | DESIGN AND SYNTHESIS OF OPTIMIZED LIGANDS FOR PPAR |
| BRPI0413234A (pt) | 2003-08-01 | 2006-10-03 | Genelabs Tech Inc | derivados de imidazola bicìclica contra flaviviridae |
| ES2293354T3 (es) | 2003-10-17 | 2008-03-16 | 4 Aza Ip Nv | Derivados de pteridina sustituidos por heterociclos y su uso en terapia. |
| WO2005047244A2 (en) | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Chiron Corporation | Inhibition of fgfr3 and treatment of multiple myeloma |
| EA009875B1 (ru) | 2003-11-20 | 2008-04-28 | Янссен Фармацевтика Н.В. | 6-алкенил и 6-фенилалкил замещенные 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(адф-рибоза) полимеразы |
| MXPA06005735A (es) | 2003-11-24 | 2006-08-17 | Hoffmann La Roche | Pirazolil e imidazolil pirimidinas. |
| PL1706385T3 (pl) | 2003-12-23 | 2011-03-31 | Astex Therapeutics Ltd | Pochodne pirazolu jako modulatory kinazy białkowej |
| US7098222B2 (en) | 2004-05-12 | 2006-08-29 | Abbott Laboratories | Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents |
| US7205316B2 (en) | 2004-05-12 | 2007-04-17 | Abbott Laboratories | Tri- and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands |
| EP1789399A1 (en) | 2004-08-31 | 2007-05-30 | AstraZeneca AB | Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors |
| CA2583192A1 (en) | 2004-10-14 | 2006-04-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,5-naphthyridine azolidinones having cdk1 antiproliferative activity |
| MX2007004480A (es) | 2004-10-15 | 2007-05-08 | Astrazeneca Ab | Quinoxalinas como inhibidores b raf. |
| CN102861019B (zh) | 2004-12-24 | 2016-05-25 | 诺华股份有限公司 | 治疗或预防神经性疼痛的药物 |
| US8278290B2 (en) | 2005-02-14 | 2012-10-02 | Biononics Limited | Tubulin polymerisation inhibitors |
| US9271963B2 (en) | 2005-03-03 | 2016-03-01 | Universitat Des Saarlandes | Selective inhibitors of human corticosteroid synthases |
| AU2006247833A1 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| BRPI0611521A2 (pt) | 2005-05-18 | 2010-09-14 | Wyeth Corp | inibidores de 4,6-diamino-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila de quìnase tpl2 e métodos de fabricação e uso dos mesmos |
| GB0513692D0 (en) | 2005-07-04 | 2005-08-10 | Karobio Ab | Novel pharmaceutical compositions |
| WO2007023186A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Laboratoires Serono S.A. | Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors |
| US8217042B2 (en) | 2005-11-11 | 2012-07-10 | Zentaris Gmbh | Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases |
| EP1790342A1 (de) | 2005-11-11 | 2007-05-30 | Zentaris GmbH | Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege |
| CA2628039A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-05-18 | Aeterna Zentaris Gmbh | Novel pyridopyrazines and their use as modulators of kinases |
| PT1966214T (pt) | 2005-12-21 | 2017-02-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Triazolpiridazinas como moduladores de tirosina quinase |
| CA2651072A1 (en) | 2006-05-01 | 2007-11-08 | Pfizer Products Inc. | Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds |
| GB0609621D0 (en) | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Novel co-crystal |
| ATE549338T1 (de) | 2006-05-24 | 2012-03-15 | Boehringer Ingelheim Int | Substituierte pteridine, die mit einem viergliedrigen heterocyclus substituiert sind |
| JO3235B1 (ar) | 2006-05-26 | 2018-03-08 | Astex Therapeutics Ltd | مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها |
| WO2008003702A2 (en) | 2006-07-03 | 2008-01-10 | Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg | Fused bicyclic compounds interacting with the histamine h4 receptor |
| JP2008127446A (ja) | 2006-11-20 | 2008-06-05 | Canon Inc | １，５−ナフチリジン化合物及び有機発光素子 |
| CN102123712B (zh) | 2006-12-13 | 2014-03-19 | 默沙东公司 | 使用igf1r抑制剂治疗癌症的方法 |
| US7872018B2 (en) | 2006-12-21 | 2011-01-18 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| MX2009006706A (es) | 2006-12-22 | 2009-07-02 | Astex Therapeutics Ltd | Compuestos heterociclicos biciclicos como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos. |
| AU2007336893A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Novartis Ag | Quinazolines for PDK1 inhibition |
| KR20080062876A (ko) | 2006-12-29 | 2008-07-03 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 항진균성 트리아졸 유도체 |
| US7592342B2 (en) | 2007-05-10 | 2009-09-22 | Smithkline Beecham Corporation | Quinoxaline derivatives as PI3 kinase inhibitors |
| EP1990342A1 (en) | 2007-05-10 | 2008-11-12 | AEterna Zentaris GmbH | Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof |
| WO2008150827A1 (en) | 2007-05-29 | 2008-12-11 | Smithkline Beecham Corporation | Naphthyridine, derivatives as p13 kinase inhibitors |
| AR066879A1 (es) | 2007-06-08 | 2009-09-16 | Novartis Ag | Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de las cinasas janus |
| KR20130008625A (ko) | 2007-06-20 | 2013-01-22 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 신규한 말론산술폰아미드 유도체 및 그 의약 용도 |
| EP2170894A1 (en) | 2007-06-21 | 2010-04-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Polymorphic and hydrate forms, salts and process for preparing 6-{difluoro[6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]methyl}quinoline |
| JP2010532758A (ja) | 2007-07-06 | 2010-10-14 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | 組み合わせ抗癌療法 |
| ES2424977T3 (es) | 2007-08-08 | 2013-10-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Derivados de 2-[(2-{fenilamino}-1H-pirrolo[2,3-D]pirimidin-4-il)amino]benzamida como inhibidores de IGF-1R para el tratamiento del cáncer |
| WO2009021083A1 (en) | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Smithkline Beecham Corporation | Quinoxaline derivatives as pi3 kinase inhibitors |
| WO2009019518A1 (en) | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect |
| US20090054304A1 (en) | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of tgr5 for treatment of disease |
| ES2569528T3 (es) | 2007-11-16 | 2016-05-11 | Incyte Holdings Corporation | 4-pirazolil-N-arilpirimidin-2-aminas y 4-pirazolil-N-heteroarilpirimidin-2-aminas como inhibidores de quinasas Janus |
| US20110129456A1 (en) | 2008-05-05 | 2011-06-02 | Yaolin Wang | Sequential Administration of Chemotherapeutic Agents for Treatment of Cancer |
| MY155535A (en) | 2008-05-23 | 2015-10-30 | Novartis Ag | Derivatives of quinolines and quinoxalines as protien tyrosine kinase inhibitors |
| EP2356116A1 (en) | 2008-11-20 | 2011-08-17 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrroloý2,3-b¨-pyridines and-pyrazines |
| US8716280B2 (en) | 2009-01-21 | 2014-05-06 | Basilea Pharmaceutica Ag | Bicyclic antibiotics |
| WO2010088177A1 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| TW201041888A (en) | 2009-05-06 | 2010-12-01 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| TR201910781T4 (tr) | 2009-06-12 | 2019-08-21 | Abivax | Kanser tedavisi için yararlı bileşikler. |
| CN102656163B (zh) | 2009-09-03 | 2016-01-13 | 拜奥埃内杰尼克斯公司 | 抑制pask的杂环化合物 |
| CA2772790C (en) | 2009-09-04 | 2017-06-27 | Benjamin Bader | Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors |
| US9095596B2 (en) | 2009-10-15 | 2015-08-04 | Southern Research Institute | Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such |
| US20110123545A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of vegfr2 and igf1r inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| EP2332939A1 (en) | 2009-11-26 | 2011-06-15 | Æterna Zentaris GmbH | Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors |
| EP2560966B1 (en) | 2010-03-30 | 2021-01-06 | Verseon International Corporation | Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin |
| WO2011146591A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
| CN103153062B (zh) | 2010-05-24 | 2015-07-15 | 因特利凯有限责任公司 | 杂环化合物及其用途 |
| CN102532141A (zh) | 2010-12-08 | 2012-07-04 | 中国科学院上海药物研究所 | [1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪类化合物、其制备方法和用途 |
| MX343706B (es) | 2011-01-31 | 2016-11-18 | Novartis Ag | Derivados heterocíclicos novedosos. |
| US20140037642A1 (en) | 2011-02-02 | 2014-02-06 | Amgen Inc. | Methods and compositions relating to inhibition of igf-1r |
| JP6130305B2 (ja) | 2011-02-23 | 2017-05-17 | インテリカイン， エルエルシー | キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用 |
| WO2012118492A1 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic sulfonamides as raf inhibitors |
| US9896730B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-02-20 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| ES2648820T3 (es) | 2011-05-10 | 2018-01-08 | Gilead Sciences, Inc. | Compuestos heterocíclicos condensados como moduladores de los canales de sodio |
| WO2013032951A1 (en) | 2011-08-26 | 2013-03-07 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| EP3332785B1 (en) | 2011-09-14 | 2020-05-06 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| EP2757885B1 (en) | 2011-09-21 | 2017-03-15 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entites, compositions, and methods |
| CN104024257A (zh) | 2011-10-04 | 2014-09-03 | 吉利德卡利斯托加有限责任公司 | Pi3k的新的喹喔啉抑制剂 |
| GB201118654D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118652D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| BR112014009890A2 (pt) | 2011-10-28 | 2020-10-27 | Novartis Ag | derivados de purina e seu uso no tratamento de doença |
| GB201118656D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| JO3210B1 (ar) | 2011-10-28 | 2018-03-08 | Merck Sharp & Dohme | مثبط منصهر لبروتين نقل الكوليسترليستير اوكسازوليدينون ثمائي الحلقة |
| GB201118675D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-14 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| US9481911B2 (en) | 2012-03-08 | 2016-11-01 | Astellas Pharma Inc. | Methods for detecting FGFR3/TACC3 fusion genes |
| GB201209609D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201209613D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| US20150203589A1 (en) | 2012-07-24 | 2015-07-23 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Fusion proteins and methods thereof |
| US10980804B2 (en) | 2013-01-18 | 2021-04-20 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
| GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-06-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| US10028956B2 (en) | 2013-08-02 | 2018-07-24 | Ignyta, Inc. | Methods of treating various cancers using an AXL/cMET inhibitor in combination with other agents |
| US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
| JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
| HUE053654T2 (hu) | 2014-03-26 | 2021-07-28 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR- és CMET-inhibitorok kombinációi a rák kezelésére |
| KR102479696B1 (ko) | 2014-03-26 | 2022-12-22 | 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 | Fgfr 억제제 및 igf1r 억제제의 조합물 |
| JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
| MX2017010595A (es) | 2015-02-19 | 2018-11-12 | Bioclin Therapeutics Inc | Métodos, composiciones, y equipos para tratamiento de cáncer. |
| US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
-
2015
- 2015-03-23 JO JOP/2015/0052A patent/JO3512B1/ar active
- 2015-03-24 TW TW104109323A patent/TWI686391B/zh active
- 2015-03-26 DK DK15720269.8T patent/DK3122742T3/en active
- 2015-03-26 BR BR112016022060-9A patent/BR112016022060B1/pt active IP Right Grant
- 2015-03-26 EP EP15720269.8A patent/EP3122742B1/en active Active
- 2015-03-26 HR HRP20182073TT patent/HRP20182073T1/hr unknown
- 2015-03-26 AR ARP150100899A patent/AR099854A1/es active IP Right Grant
- 2015-03-26 SG SG11201607961QA patent/SG11201607961QA/en unknown
- 2015-03-26 SM SM20180670T patent/SMT201800670T1/it unknown
- 2015-03-26 EA EA201691940A patent/EA032145B1/ru unknown
- 2015-03-26 HU HUE15720269A patent/HUE041738T2/hu unknown
- 2015-03-26 PT PT15720269T patent/PT3122742T/pt unknown
- 2015-03-26 SI SI201530535T patent/SI3122742T1/sl unknown
- 2015-03-26 AP AP2016009536A patent/AP2016009536A0/en unknown
- 2015-03-26 CN CN201580027771.2A patent/CN106459010B/zh active Active
- 2015-03-26 TR TR2018/19138T patent/TR201819138T4/tr unknown
- 2015-03-26 RS RS20181519A patent/RS58088B1/sr unknown
- 2015-03-26 CR CR20160501A patent/CR20160501A/es unknown
- 2015-03-26 KR KR1020167029713A patent/KR102469506B1/ko active Active
- 2015-03-26 WO PCT/EP2015/056507 patent/WO2015144803A1/en not_active Ceased
- 2015-03-26 UA UAA201610699A patent/UA117958C2/uk unknown
- 2015-03-26 AU AU2015238300A patent/AU2015238300C1/en active Active
- 2015-03-26 PL PL15720269T patent/PL3122742T3/pl unknown
- 2015-03-26 ES ES15720269T patent/ES2702450T3/es active Active
- 2015-03-26 MA MA39783A patent/MA39783B1/fr unknown
- 2015-03-26 US US15/128,345 patent/US9902714B2/en active Active
- 2015-03-26 MY MYPI2016001724A patent/MY194074A/en unknown
- 2015-03-26 NZ NZ724907A patent/NZ724907A/en unknown
- 2015-03-26 JP JP2016558669A patent/JP6625551B2/ja active Active
- 2015-03-26 CA CA2943683A patent/CA2943683A1/en active Pending
- 2015-03-26 LT LTEP15720269.8T patent/LT3122742T/lt unknown
- 2015-03-26 MX MX2016012446A patent/MX380829B/es unknown
-
2016
- 2016-09-06 IL IL24765816A patent/IL247658B/en active IP Right Grant
- 2016-09-22 CL CL2016002382A patent/CL2016002382A1/es unknown
- 2016-09-23 NI NI201600144A patent/NI201600144A/es unknown
- 2016-09-26 PH PH12016501898A patent/PH12016501898B1/en unknown
- 2016-10-10 ZA ZA2016/06942A patent/ZA201606942B/en unknown
-
2017
- 2017-12-28 US US15/856,998 patent/US10421747B2/en active Active
-
2018
- 2018-12-17 CY CY181101347T patent/CY1120969T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011135376A1 (en) * | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazolyl quinazoline kinase inhibitors |
| WO2012073017A1 (en) * | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Astex Therapeutics Limited | Substituted benzopyrazin derivatives as fgfr kinase inhibitors for the treatment of cancer diseases |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA032145B1 (ru) | Производные хиноксалина, содержащая их фармацевтическая композиция, их способ получения и применение в профилактике или лечении заболевания или состояния, опосредованного fgfr киназой | |
| RU2654857C2 (ru) | Новые соединения | |
| RU2701517C2 (ru) | Производные хиназолинона, применимые в качестве модуляторов fgfr киназы | |
| RU2702906C2 (ru) | Птеридины в качестве fgfr ингибиторов | |
| JP6898919B2 (ja) | 新規化合物 | |
| US20230203011A1 (en) | BI-Heteroaryl Substitute 1,4-Benzodiazepines And Uses Thereof For The Treatment Of Cancer | |
| RU2806625C2 (ru) | Соединения на основе пиразолопиридинона | |
| HK1256593A1 (en) | Bi-heteroaryl substituted 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer | |
| HK1256593B (en) | Bi-heteroaryl substituted 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer | |
| HK1254965B (zh) | 新化合物 | |
| HK1233264B (en) | Quinoxaline derivatives useful as fgfr kinase modulators | |
| HK1233264A1 (en) | Quinoxaline derivatives useful as fgfr kinase modulators |