EA032145B1 - Производные хиноксалина, содержащая их фармацевтическая композиция, их способ получения и применение в профилактике или лечении заболевания или состояния, опосредованного fgfr киназой - Google Patents

Производные хиноксалина, содержащая их фармацевтическая композиция, их способ получения и применение в профилактике или лечении заболевания или состояния, опосредованного fgfr киназой Download PDF

Info

Publication number
EA032145B1
EA032145B1 EA201691940A EA201691940A EA032145B1 EA 032145 B1 EA032145 B1 EA 032145B1 EA 201691940 A EA201691940 A EA 201691940A EA 201691940 A EA201691940 A EA 201691940A EA 032145 B1 EA032145 B1 EA 032145B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
cancer
compounds
alkyl
formula
Prior art date
Application number
EA201691940A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691940A1 (ru
Inventor
Вим Вермелен
Стивен Анна Хостин
Филип Альберт Селин Кюикенс
Расселл Марк Джонс
Диего Фернандо Доменико Броджини
Original Assignee
Астекс Терапьютикс Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50389854&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA032145(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астекс Терапьютикс Лтд filed Critical Астекс Терапьютикс Лтд
Publication of EA201691940A1 publication Critical patent/EA201691940A1/ru
Publication of EA032145B1 publication Critical patent/EA032145B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где все значения заместителей такие, как в формуле изобретения, производным хиноксалина, к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, способам получения указанных соединений и к применению указанных соединений при лечении заболеваний, например рака.

Description

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где все значения заместителей такие, как в формуле изобретения, производным хиноксалина, к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, способам получения указанных соединений и к применению указанных соединений при лечении заболеваний, например рака.
032145 Β1
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новым соединениям - производным хиноксалина, к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, к способам получения указанных соединений и к применению указанных соединений в лечении заболеваний, например, рака.
Сущность изобретения
Согласно первому аспекту изобретения предложены соединения формулы (I)
включая их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где η представляет собой целое число, равное 1 или 2;
Κ1 представляет собой водород, С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкил, который замещен -С(=О)ЫНСН3, или С1-6алкил, который замещен -8(=О)2-С1-4алкилом;
К2а представляет собой водород, фтор или хлор;
каждый К2Ь или К2с независимо представляет собой метокси или гидроксил;
К3 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил или С1-2алкил, который замещен С3-6циклоалкилом;
К4 представляет собой водород, метил или этил;
их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты.
В одном варианте осуществления предложены соединения формулы (1а)
включая их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где η представляет собой целое число, равное 1 или 2;
Κ1 представляет собой водород, С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкил, который замещен -С(=О)ЫНСН3, или С1-6алкил, который замещен -8(=О)2-С1-4алкилом;
К2а представляет собой водород, фтор или хлор;
каждый К2Ь или К2с независимо представляет собой метокси или гидроксил;
К3 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил или С1-2алкил, который замещен С3-6циклоалкилом;
их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты.
В одном варианте осуществления предложены соединения формулы (1Ь)
включая их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где: η представляет собой целое число, равное 1 или 2;
Κ1 представляет собой водород, С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкил, который замещен -С(=О)ЫНСН3, или С1-6алкил, который замещен -8(=О)2-С1-4алкилом;
каждый К2Ь или К2с независимо представляет собой метокси или гидроксил;
К3 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил или С1-2алкил, который замещен С3-6циклоалкилом;
их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты.
В одном варианте осуществления предложены соединения формулы (1с)
включая их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где
Κ1 представляет собой водород, С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкил, который замещен -С(=О)ЫНСН3, или С1-6алкил, который замещен -8(=О)2-С1-4алкилом;
- 1 032145 каждый К2Ь или К2с независимо представляет собой метокси или гидроксил; их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты.
В одном варианте осуществления предложены соединения формулы (И)
включая их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где каждый К2Ь или К2с независимо представляет собой метокси или гидроксил; их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты.
В одном варианте осуществления предложены соединения формулы (1е)
включая их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где
Κ1 представляет собой водород, С1_6алкил, гидроксиС1_6алкил, С1_6алкил, который замещен -С(=0)ЫНСН3, или С1-6алкил, который замещен -8(=0)2-С1-4алкилом;
каждый К2Ь или К2с независимо представляет собой метокси или гидроксил;
их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты.
^02006/092430, ^02008/003702, Ш001 68047, ^02005/007099, ^02004/098494, ^02009/141386, ^02004/030635, ^02008/141065, ^02011/026579, ^02011/028947, ^02007/003419, Ш000 42026, ^02012/154760,
И84166117, ^02011/135376, ^02012/073017, ^02013/061074, ^02013/061081, ^02013/061077, Ш02013/061080, ^02013/179034, ^02013/179033, ^02014/174307, в каждой из которых раскрыт ряд ^02011/047129, ^02003/076416, ^02002/096873, ^02000/055153, ЕР548934, гетероциклильных производных.
Подробное описание изобретения
Если из контекста не следует иное, отсылки к формуле (I) во всех разделах настоящего документа (включая применение, способы и другие аспекты изобретения) включают отсылки ко всем остальным подформулам (например, 1а, 1Ь, 1с, М), подгруппам, предпочтениям, вариантам осуществления и приме рам, как определено в настоящем описании.
Префикс Сх_у (где х и у являются целыми числами) при использовании в настоящем описании относится к количеству атомов углерода в данной группе. Таким образом, С1-6алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, С3-6циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода, гидроксиС1-4 алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода и так далее.
Термин 'С1-2алкил', 'С1-4алкил' или 'С1-6алкил', при использовании в настоящем описании в качестве группы или части группы, относится к нормальной или разветвленной насыщенный углеводородной группе, содержащей 1 или 2, или от 1 до 4 или от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил и т.п.
Термин 'С3-6циклоалкил' при использовании в настоящем описании относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил.
Термин 'гидроксиС1-4алкил' или 'гидроксиС1-6алкил' при использовании в настоящем описании в качестве группы или части группы относится к С1-4алкильной или С1-6алкильной группе, определенной в настоящем описании, в которой один или больше одного атома водорода замещены гидроксильной группой. Термины 'гидроксиС1-4алкил' или 'гидроксиС1-6алкил', таким образом, включают моногидроксиС1-4 алкил, моногидроксиС1-6алкил, а также полигидроксиС1-4алкил и полигидроксиС1-6алкил. Гидроксильной группой могут быть замещены один, два, три или больше атомов водорода, таким образом, гидроксиС1-4 алкил или гидроксиС1-6алкил могут иметь одну, две, три или больше гидроксильных группы. Примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и т.п.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) η представляет собой целое число, равное 1.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) η представляет собой целое число, равное 2.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) Κ1 представляет собой водород или С1-6 алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно метил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) Κ1 представляет собой водород или С1-6 алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно этил.
- 2 032145
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) К4 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) В2а представляет собой водород или фтор.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) В2а представляет собой водород.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) В2а представляет собой фтор.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) В2Ь представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) В2Ь представляет собой гидрокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) В2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) В2с представляет собой гидрокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) К.21:, представляет собой метокси, а В2с представляет собой гидроксил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) К.21:, представляет собой гидроксил, а В2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) оба К.21:, и В2с представляют собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) оба В2Ь и В2с представляют собой гидроксил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) В3 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) В3 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно изопропил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) В3 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) В4 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) К4 представляет собой метил или этил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) η представляет собой целое число, равное 1;
В1 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил;
В2а представляет собой водород или фтор, в особенности водород;
В2Ь представляет собой метокси;
В2с представляет собой метокси;
В3 представляет собой водород или С1-6алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно С1-4алкил, еще более конкретно изопропил;
В4 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) η представляет собой целое число, равное 1 или 2;
В1 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил или этил;
В2а представляет собой водород или фтор, в особенности водород;
В2Ь представляет собой метокси;
В2с представляет собой метокси;
В3 представляет собой водород или С1-6алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно С1-4алкил, еще более конкретно изопропил или метил;
В4 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления в соединении формулы Ца) η представляет собой целое число, равное 1.
В одном варианте осуществления в соединении формулы Ца) η представляет собой целое число, равное 2.
В одном варианте осуществления в соединении формулы Ца) В1 представляет собой водород или С1-6алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно метил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы Ца) В1 представляет собой водород или С1-6алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно этил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы Ца) В1 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления в соединении формулы Ца) В2а представляет собой водород или фтор.
В одном варианте осуществления в соединении формулы Ца) В2а представляет собой водород.
В одном варианте осуществления в соединении формулы Ца) В2а представляет собой фтор.
В одном варианте осуществления в соединении формулы Ца) К.21:, представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы Ца) К.21:, представляет собой гидрокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы Ца) В2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы Ца) В2с представляет собой гидрокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы Ца) К.21:, представляет собой метокси, а В2с представляет собой гидроксил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (!а) В2Ь представляет собой гидроксил, а
- 3 032145
Я2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1а) оба Я2Ь и Я2с представляют собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1а) оба Я2Ь и Я2с представляют собой гидроксил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1а) Я3 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1а) Я3 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно изопропил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1а) Я3 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1а) η представляет собой целое число, равное 1;
Я1 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил;
Я2а представляет собой водород или фтор, в особенности водород;
К.2|, представляет собой метокси;
Я2с представляет собой метокси;
Я3 представляет собой водород или С1-6алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно С1-4алкил, еще более конкретно изопропил.
В одном варианте осуществления, в соединении формулы (1а) η представляет собой целое число, равное 1 или 2;
Я1 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил или этил;
Я2а представляет собой водород или фтор, в особенности водород;
Я2| представляет собой метокси;
Я2с представляет собой метокси;
Я3 представляет собой водород или С1-6алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно С1-4алкил, еще более конкретно изопропил или метил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) η представляет собой целое число, равное 1.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) η представляет собой целое число, равное 2.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) Я1 представляет собой водород или С1-6алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно метил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) Я1 представляет собой водород или С1-6алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно этил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) Я1 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) Я2ь представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) Я2ь представляет собой гидрокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) Я2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) Я2с представляет собой гидрокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) Я2Ь представляет собой метокси, а Я2с представляет собой гидроксил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) К2Ь представляет собой гидроксил, а Я2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления, в соединении формулы (II), оба Я2Ь и Я2с представляют собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) оба Я2Ь и Я2с представляют собой гидроксил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) Я3 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) Я3 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно изопропил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) Я3 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) η представляет собой целое число, равное 1;
Я1 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил;
Я2ь представляет собой метокси;
Я2с представляет собой метокси;
Я3 представляет собой водород или С1-6алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно С1-4алкил, еще более конкретно изопропил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) η представляет собой целое число, равное 1 или 2;
Я1 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил или этил;
- 4 032145
Я2ь представляет собой метокси;
К.2с представляет собой метокси;
К3 представляет собой водород или С1_6алкил, в особенности С1_6алкил, более конкретно С1_4алкил, еще более конкретно изопропил или метил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1с) В1 представляет собой водород или С1_6алкил, в особенности С1_6алкил, более конкретно метил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1с) В1 представляет собой водород или С1-6алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно этил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1с) В1 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1с) К.21:, представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1с) К.21:, представляет собой гидрокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1с) В2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1с) В2с представляет собой гидрокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1с) К.21:, представляет собой метокси, а К.2с представляет собой гидроксил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1с) К.2Ь представляет собой гидроксил, а В2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1с) оба К.2Ь и В2с представляют собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1с) оба К.2Ь и В2с представляют собой гидроксил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1с):
В1 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил;
В2ь представляет собой метокси;
В2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления, в соединении формулы (1с) В1 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил или этил;
В2Ь представляет собой метокси;
В2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (И) К.2Ь представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (И) К.2Ь представляет собой гидрокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (И) К.2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (И) К.2с представляет собой гидрокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (И) К.21:, представляет собой метокси, а К.2с представляет собой гидроксил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (И) К.21:, представляет собой гидроксил, а В2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (И) оба К.2Ь и В2с представляют собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (И) оба К.2Ь и В2с представляют собой гидроксил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1е) В1 представляет собой водород или С1-6алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно метил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1е) В1 представляет собой водород или С1-6алкил, в особенности С1-6алкил, более конкретно этил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1е) В1 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1е) К.21:, представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1е)К.21:, представляет собой гидрокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1е) К.2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1е) К.2с представляет собой гидрокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1е) К.21:, представляет собой метокси, а К.2с представляет собой гидроксил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1е) К.21:, представляет собой гидроксил, а В2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1е) оба К.21:, и В2с представляют собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1е) оба К.21:, и В2с представляют собой гидроксил.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1е) В1 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил;
В2Ь представляет собой метокси;
В2с представляет собой метокси.
- 5 032145
В одном варианте осуществления в соединении формулы (1е) Щ представляет С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил или этил;
Щ2ь представляет собой метокси;
Щ2с представляет собой метокси.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) η представляет собой целое число, равное 1 или 2;
Щ представляет собой водород или С1-6алкил, в особенности С1-4алкил, более конкретно метил или этил;
Щ2а представляет собой водород или фтор, в особенности водород;
Щ2ь представляет собой метокси или гидроксил;
Щ2с представляет собой метокси или гидроксил;
Щ представляет собой С1-6алкил, более конкретно С1-4алкил, даже более конкретно изопропил или метил;
Щ4 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I), как определено в настоящем описании, выбрано из следующих соединений или является одним из следующих соединений:
О.
Ν—
О.
Ν-Η
но.
он их фармацевтически приемлемой солью или их сольватом.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I), как определено в настоящем описании, выбрано из следующих соединений или является одним из следующих соединений:
- 6 032145
их фармацевтически приемлемой солью или их сольватом.
Во избежание неправильного толкования, следует понимать, что каждое общее и конкретное предпочтение, вариант осуществления изобретения и пример для одного заместителя могут быть комбинированы с каждым общим и конкретным предпочтением, вариантом осуществления изобретения и примером для одного или более, предпочтительно всех, других заместителей, как определено в настоящем описании, и что все такие варианты осуществления изобретения охвачены настоящей заявкой.
- 7 032145
Способы получения соединений формулы (I)
В данном разделе, как и во всех других разделах настоящей заявки, если из контекста не следует иное, отсылки к формуле (I) также включают все другие ее подгруппы и примеры, как определено в настоящем описании.
В общем, соединения формулы (I) могут быть получены согласно следующей схеме реакции.
В схеме 1 применяются следующие условия реакции: реакция промежуточного соединения формулы (II) с формальдегидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения.
Как предполагают, специалисту в данной области будет известно, при каких условиях и на какой части молекулы может потребоваться защитная группа. Например, защитная группа на заместителе К1 или на пиразольной группе, или защитная группа на заместителе К3 или на заместителе К2адс или их комбинации. Специалисту, как также предполагают, будет известна наиболее подходящая защитная
' или О-81(СНз)2(С(СНз)з), или -СН2-О—о группа, такая как, например, -С(=О)-О-С1-4алкил или СН2СН2-О-СН3.
Настоящее изобретение также включает дейтерированные соединения. Такие дейтерированные соединения могут быть получены при использовании подходящих дейтерированных промежуточных соединений в процессе синтеза.
Соединения формулы (I) также могут быть превращены друг в друга посредством известных в уровне техники реакций или превращений функциональных групп.
Соединения формулы (I), в которых К1 представляет собой водород, могут быть превращены в соединение формулы (I), где К1 представляет собой С1-6алкил или гидроксиС1-6алкил, в реакции с С1-6алкил-Ш или гидроксиС1-6алкил-Ш, где Ш представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром и т.п., в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил в или Ν,Ν-диметилформамид.
Соединения формулы (I), в которых К1 представляет собой водород, могут быть также превращены в соединение формулы (I), где К1 представляет собой С1-6алкил-ОН, в реакции с Ш-С1-6алкил-О81(СНз)2(С(СНз)з) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид, с последующей реакцией снятия силильной защитной группы известными методами.
Соединения формулы (I), в которых К1 представляет собой водород, могут быть также превращены в соединение формулы (I), где К1 представляет собой этил, который замещен -8(=О)2-С1-6алкилом, в реакции с С1-6алкилвинилсульфоном, в присутствии подходящего основания, такого как, например, три этиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол, или в реакции с С1-6алкил-2-бромэтилсульфоном в присутствии подходящего депротонирующего агента, такого как, например, ΝαΗ, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид.
Соединения формулы (I), в которых К2Ь или К2с представляют собой -ОСНз, могут быть превращены в соединение формулы (I), где К2Ь или К2с представляют собой -ОН, в реакции с трибромидом бора в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I), в которых К2Ь или К2с представляют собой -ОН, могут быть превращены в соединение формулы (I), где К2Ь или К2с представляют собой -ОСНз, в реакции с метилиодидом в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид.
В общем, соединения формулы (Ίά) могут быть также получены при их инкубировании с фракциями печени животных, например, крысы или человека, и последующем выделении требуемых продуктов из среды инкубирования согласно следующей схеме реакции.
- 8 032145
Промежуточные соединения формулы (II) или (ΙΙ-а) могут быть получены, как описано в ^02011/135376 (например, соединения формулы (Ι-Ь) или (Ι-Ь-З) в ^02011/135376).
Другим аспектом изобретения является способ получения соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, где способ включает:
(1) реакцию соединения формулы (II) с формальдегидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, при подходящей температуре, такой как температура от комнатной температуры до температуры кипения;
где К!, К2а, К2Ь, К2с, К3, Кд и η являются такими, как определено в настоящем описании; и, необязательно, с последующим превращением одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I).
Фармацевтически приемлемые соли, сольваты или их производные
В данном разделе, как и во всех других разделах настоящей заявки, если из контекста не следует иное, ссылки на формулу (I) включают ссылки на все другие подгруппы, предпочтения, варианты осуществления и примеры, как определено в настоящем описании.
Если не указано иное, отсылка к конкретному соединению также включает ионные формы, соли, сольваты, изомеры, таутомеры, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и защищенные формы соединения, например, как описано ниже; предпочтительно ионные формы, или соли, или таутомеры, или изомеры, или сольваты соединения; и более предпочтительно ионные формы или соли, или таутомеры, или сольваты, или защитные формы соединения, еще более предпочтительно соли или таутомеры или сольваты соединения. Многие соединения формулы (I) могут существовать в виде солей, например, солей присоединения кислот, или, в некоторых случаях, в виде солей органических или неорганических оснований, таких как карбоксилатные, сульфонатные и фосфатные соли. Все такие соли включены в объем настоящего изобретения, и ссылки на соединения формулы (I) включают солевые формы соединений. Следует принять во внимание, что ссылки на производные включают ссылки на ионные формы, соли, сольваты, изомеры, таутомеры, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и защищенные формы соединений.
Согласно одному аспекту изобретения предложено соединение, как определено в описании, или его соль, таутомер или сольват. Согласно другому аспекту изобретения предложено соединение, как определено в описании, или его соль или сольват. Ссылки на соединения формулы (I) и их подгруппы, как определено в описании, включают в свой объем соли или сольваты, или таутомеры соединений.
Соединения в фоме солей согласно настоящему изобретению обычно являются фармацевтически приемлемыми солями, при этом примеры фармацевтически приемлемых солей обсуждаются в публикации Вегде е! а1. (1977) РЕагшасеи11са11у Ассер1аЬ1е 8а11з, Е РЕагш. 8сЕ, УоЕ 66, рр. 1-19. Впрочем, соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми солями, также могут быть получены в форме промежуточных соединений, которые затем могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли. Такие, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, солевые формы, которые могут оказаться пригодными, например, при очистке или разделении соединений согласно изобретению, также составляют часть изобретения.
Соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, с помощью стандартных химических способов, таких как способы, описанные в РЕагшасеи11са1 8а11з: Ргорегйез, 8е1есйоп, апб Изе, Р. НетпсЕ 81аЫ (Ебйог), СатШе О. \Уегти111 (Ебйог), ΚΒΝ: 3-90639-026-8, Нагбсоуег, 388 радез, Аидиз! 2002. Как правило, такие соли могут быть получены при взаимодействии указанных соединений в форме свободной кислоты или основания с соответствующим основанием или кислотой в воде или в органическом растворителе, или в их смеси; обычно используют неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Соединения согласно изобретению могут существовать в виде моно- или ди-солей в зависимости от рКа кислоты, из которой образуется соль.
- 9 032145
Соли присоединения кислот могут быть образованы с использованием целого ряда кислот, как неорганических, так и органических. Примеры солей присоединения кислот включают соли, образованные с кислотой, выбранной из группы, состоящей из уксусной, 2,2-дихлоруксусной, адипиновой, альгиновой, аскорбиновой (например, Ь-аскорбиновой), Ь-аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, 4ацетамидобензойной, бутановой, (+)камфорной, камфорсульфоновой, (+)-(18)-камфор-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, лимонной, цикламовой, додецилсерной, этан-1,2-дисульфоновой, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, галактаровой, гентизиновой, глюкогептоновой, Ό-глюконовой, глюкуроновой (например, Ό-глюкуроновой), глутаминовой (например, Ь-глутаминовой), α-оксоглутаровой, гликолевой, гиппуровой, бромоводородной, хлороводородной, иодоводородной, изетионовой, молочной (например, (+)-Ь-молочной, (±)-ЭЬ-молочной), лактобионовой, малеиновой, яблочной, (-)-Ь-яблочной, малоновой, (±)-ОЬ-миндальной, метансульфоновой, нафталинсульфоновой (например, нафталин-2-сульфоновой), нафталин-1,5-дисульфоновой, 1гидрокси-2-нафтойной, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавелевой, пальмитиновой, памовой, фосфорной, пропионовой, Ь-пироглутаминовой, пировиноградной, салициловой, 4-аминосалициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, танниновой, (+)-Ь-винной, тиоциановой, толуолсульфоновой (например, р-толуолсульфоновой), ундециленовой и валериановой кислот, а также ацилированных аминокислот и катионообменных смол.
Одна отдельная группа солей состоит из солей, образованных из уксусной, хлороводородной, иодоводородной, фосфорной, азотной, серной, лимонной, молочной, янтарной, малеиновой, яблочной, изетионовой, фумаровой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, метансульфоновой (мезилат), этансульфоновой, нафталинсульфоновой, валериановой, уксусной, пропановой, бутановой, малоновой, глюкуроновой и лактобионовой кислот. Другая группа солей присоединения кислот включает соли, образованные из уксусной, адипиновой, аскорбиновой, аспарагиновой, лимонной, ОЬ-молочной, фумаровой, глюконовой, глюкуроновой, гиппуровой, хлороводородной, глутаминовой, ОЬ-яблочной, метансульфоновой, себациновой, стеариновой, янтарной и винной кислот.
Если соединение является анионным или имеет функциональную группу, которая может быть анионной, то тогда соль может быть образована с подходящим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают, без ограничения, ионы щелочных металлов, такие как Να' и К+, катионы щелочноземельных металлов, такие как Са2+ и Мд2', и другие катионы, такие как А13+. Примеры подходящих органических катионов включают, без ограничения, ион аммония (т.е. ΝΗ4+) и ионы замещенного аммония (например, ΝΗ3Κ+, ΝΗ2Κ2+, ΝΗΚ3+, ΝΚ4 +).
Примерами некоторых подходящих ионов замещенного аммония являются такие ионы, которые получены из: этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером обычного иона четвертичного аммония является Ν(ΟΗ3)4'.
В случаях, когда соединения формулы (I) содержат функциональную аминогруппу, такие соединения могут образовывать соли четвертичного аммония, например, в результате реакции с алкилирующим агентом, согласно способам, хорошо известным специалистам. Такие соединения четвертичного аммония включены в объем формулы (I). Соединения формулы (I), содержащие функциональную аминогруппу, также могут образовывать Ν-оксиды. Ссылка в описании на соединение формулы (I), которое содержит функциональную аминогруппу, также включает Ν-оксид. В случае, когда соединение содержит несколько функциональных аминогрупп, один или более одного атомов азота могут быть окислены с образованием Ν-оксида. Конкретными примерами Ν-оксидов являются Ν-оксиды третичного амина или атома азота азотсодержащего гетероцикла. Ν-оксиды могут быть образованы при обработке соответствующего амина окислителем, таким как пероксид водорода или перкислота (например, пероксикарбоновая кислота), смотреть, например, Айуапссй Огдашс Сйет181гу, 1сггу Магсй, 4‘ь Εάίίίοη, \УПсу !п1сг5с1спсс. радск. Более конкретно, Ν-оксиды могут быть получены способом, описанным Ь. V. Эсайу (8уп. Сотт. (1977), 7, 509-514), в котором аминосоединение подвергают взаимодействию с м-хлорпероксибензойной кислотой (МХПБК), например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.
Соединения согласно изобретению могут образовывать сольваты, например, с водой (т.е. гидраты) или с обычными органическими растворителями. При использовании в настоящем описании, термин сольват означает физическую ассоциацию соединений согласно настоящему изобретению с одной или более молекулами растворителя. Указанная физическая ассоциация включает различные степени ионного и ковалентного связывания, включая водородное связывание. В некоторых случаях сольват можно будет выделять, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку твердого кристаллического вещества. Термин сольват охватывает как сольваты в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают соединения согласно изобретению в комбинации с водой, изопропанолом, этанолом, метанолом, ДМСО, этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином и т.п. Соединения согласно изобретению могут оказывать свое биологическое действие, когда они находятся в растворе.
- 10 032145
Сольваты хорошо известны в фармацевтической химии. Они могут играть важную роль в способах получения вещества (например, в отношении его очистки, хранения вещества (например, его стабильности) и легкости обращения с веществом) и часто образуются как часть стадий выделения или очистки химического синтеза. Специалист в данной области сможет определить посредством стандартных и длительно используемых методик, образовался ли гидрат или другой сольват в условиях выделения или условиях очистки, применяемых для получения данного соединения. Примеры таких методик включают термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), рентгеновскую кристаллографию (например, рентгеновскую кристаллографию монокристаллов или порошковую рентгеновскую дифракцию) и ЯМР твердого тела (ЯМР-ТТ, также известную как ЯМР с вращением образца под магическим углом или ЯМР-ВМУ). Такие методики представляют собой такую же часть стандартного аналитического инструментального набора опытного химика, как и ЯМР, ИК, ВЭЖХ и МС. В альтернативе, специалист в данной области может получить сольват искусственно, при использовании условий кристаллизации, которые включают количество растворителя, требуемое для конкретного сольвата. Затем описанные выше стандартные методы могут быть использованы для установления факта образования сольватов. Также формула (I) охватывает любые комплексы (например, комплексы включения или клатраты с соединениями, такими как циклодекстрины, или комплексы с металлами) соединений.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь одну или более полиморфных (кристаллических) или аморфных форм и в таком качестве должны быть включены в объем изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде ряда различных геометрических изомерных и таутомерных форм, при этом ссылки на соединения формулы (I) включают все такие формы. Во избежание неопределенности, если соединение может существовать в одной из нескольких геометрических изомерных и таутомерных форм, и при этом только одна конкретно описана или показана, все остальные охвачены формулой (I). Другие примеры таутомерных форм включают, например, кето-, енольные и енолятные формы, как, например, в следующих таутомерных парах: кето/енол (представлены ниже), имин/енамин, амид/иминоспирт, амидин/ендиамины, нитрозо/оксим, тиокетон/ентиол и нитро/ацинитро.
λ А \ °Н Н+ \ Ζ0
—с-с с=с С-С
I \ / \ н+ / \
кето енол енолят
В случаях, когда соединения формулы (I) содержат один или более хиральных центров и могут существовать в виде двух или более оптических изомеров, ссылки на соединения формулы (I) включают все их оптические изомерные формы (например, энантиомеры, эпимеры и диастереоизомеры), либо в виде индивидуальных оптических изомеров, либо в виде смесей (например, рацемических смесей) двух или более оптических изомеров, если из контекста не требуется иное. Оптические изомеры могут быть охарактеризованы и идентифицированы по их оптической активности (т.е., как+и - изомеры, или ά и 1 изомеры), или они могут быть охарактеризованы на основе их абсолютной стереохимии, с использованием К и 8 номенклатуры, разработанной Каном, Ингольдом и Прелогом, см. ЛсЕапсеб Огдашс Сйет181гу, 1еггу Магсй, 411' Εάίΐίοπ, ,1оЬп Шйеу & 8опз, Хе\\' Уогк, 1992, радез 109-114, а также см. Сайп, ЫдоМ & Рге1од (1966) Лпдеу. Сйет. ЫГ Εά. Επ§ί., 5, 385-415. Оптические изомеры могут быть разделены с помощью ряда методик, включающих хиральную хроматографию (хроматографию на хиральной подложке), при этом такие методики хорошо известны специалисту в данной области. В качестве альтернативы хиральной хроматографии, оптические изомеры могут быть разделены путем образования диастереоизомерных солей с хиральными кислотами, такими как (+)-винная кислота, (-)-пироглутаминовая кислота, (-)-ди-толуоил-Ь-винная кислота, (+)-миндальная кислота, (-)-яблочная кислота и (-)-камфорсульфоновая кислота, разделения диастереоизомеров предпочтительной кристаллизацией, а затем диссоциации солей с получением индивидуального энантиомера свободного основания.
В случаях, когда соединения формулы (I) существуют в виде двух или более оптических изомерных форм, один энантиомер в паре энантиомеров может проявлять преимущества над другим энантиомером, например, в отношении биологической активности. Таким образом, в некоторых случаях может оказаться желательным использовать в качестве терапевтического средства только один из пары энантиомеров или только один из множества диастереоизомеров. Соответственно, в изобретении предложены композиции, содержащие соединение формулы (I), имеющее один или более хиральных центров, где по меньшей мере 55% (например, по меньшей мере 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95%) соединения формулы (I) присутствует в виде одиночного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). В одном общем варианте осуществления, 99% или более (например, по существу все) от общего количества соединения формулы (I) может присутствовать в виде одиночного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). Если изомерная форма идентифицирована (например, 8 конфигурация или Е изомер), это означает, что указанная изомерная форма присутствует в количестве по меньшей мере 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99% или больше (например, по существу все) от общего количества
- 11 032145 соединения согласно изобретению.
Во всех случаях, когда в настоящем описании, выше или ниже, соединения включают следующую связь ' это означает, что соединение является отдельным стереоизомером с неизвестной конфигурацией или смесью стереоизомеров.
Соединения согласно изобретению включают соединения с одним или более изотопными замещениями, при этом ссылка на конкретный элемент включает в себя все изотопы элемента. Например, ссылка на водород включает в себя 'Н. 2Н (Ό) и 3Н (Т). Аналогично, ссылки на углерод и кислород включают в себя соответственно 12С, 13С и 4С и 16О и 18О. Изотопы могут быть радиоактивными и нерадиоактивными. В одном варианте осуществления изобретения, соединения не содержат радиоактивные изотопы. Такие соединения являются предпочтительными для терапевтического применения. Впрочем, в другом варианте осуществления изобретения, соединение может содержать один или более радиоизотопов. Соединения, содержащие такие радиоизотопы, могут применяться в контексте диагностики.
Сложные эфиры, такие как сложные эфиры карбоновых кислот и ацилоксиэфиры соединений формулы (I), несущих карбоксильную группу или гидроксильную группу, также охвачены формулой (I). В одном варианте осуществления изобретения, формула (I) включает в себя сложные эфиры соединений формулы (I), несущих гидроксильную группу. В другом варианте осуществления изобретения формула (I) не включает в себя сложные эфиры соединений формулы (I), несущих гидроксильную группу. Примеры ацилоксигрупп (обратимых сложноэфирных групп) представлены -ОС(=О)К, где В является ацилокси-заместителем, например, С1-7 алкильной группой, С3-20гетероциклильной группой или С5-20 арильной группой, предпочтительно С1-7алкильной группой. Конкретные примеры ацилоксигрупп включают, без ограничения, ОС(=О)СНз (ацетокси), -ОС(=О)СН2СНз, -ОС(=О)С(СНз)з, -ОС(=О)Рй и -ОС( О)С1 ΗΡΙ1.
Например, некоторые пролекарства являются сложными эфирами действующего соединения (например, физиологически приемлемым метаболически лабильным сложным эфиром). Под пролекарствами подразумевают, например, любое соединение, которое ίη νίνο превращается в биологически активное соединение формулы (I). В процессе метаболизма сложноэфирная группа отщепляется с получением активного лекарственного вещества. Такие сложные эфиры могут быть образованы при этерификации, например, любой из гидроксильных групп в исходном соединении, с предварительной защитой, в соответствующих случаях, любых других реакционноспособных групп, присутствующих в исходном соединении, и последующим удалением защитной группы, в случае необходимости.
Примеры таких метаболически лабильных сложных эфиров включают С1-6аминоалкил [например, аминоэтил; 2-(Ы,Н-диэтиламино)этил; 2-(4-морфолино)этил); и ацилокси-С1-7алкил [например, ацилоксиметил; ацилоксиэтил; пивалоилоксиметил; ацетоксиметил; 1-ацетоксиэтил; 1-(1-метокси-1-метил) этилкарбонилоксиэтил; 1-(бензоилокси)этил; изопропоксикарбонилоксиметил; 1-изопропоксикарбонилоксиэтил; циклогексилкарбонилоксиметил; 1-циклогексилкарбонилоксиэтил; циклогексилоксикарбонилоксиметил; 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил; (4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиметил; 1(4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиэтил; (4-тетрагидропиранил)карбонилоксиметил; и 1-(4- тетрагидропиранил)карбонилоксиэтил]. Кроме того, некоторые пролекарства активируются энзиматически с образованием активного соединения или соединения, которое в результате дальнейшей химической реакции превращается в действующее соединение (например, как в антиген-направленной терапии с использованием фермента и пролекарства (ΛΌΕΡΤ), ген-направленной терапии с использованием фермента и пролекарства (ΟΌΕΡΤ) и лиганд-направленной терапии с использованием фермента и пролекарства (ЫЭЕРТ) и т.д.). Например, пролекарство может быть производным сахара или другим гликозидным конъюгатом, или может быть сложноэфирным производным аминокислоты.
Тирозиновая протеинкиназа (РТК)
Соединения согласно изобретению, представленные в описании, ингибируют или модулируют активность некоторых тирозинкиназ, и, следовательно, соединения будут пригодны в лечении или профилактике, в частности лечении заболеваний или состояний, опосредованных указанными тирозинкиназами, в частности ЕСЕК.
тстк
Семейство протеинтирозинкиназных (РТК) рецепторов фактора роста фибробластов (ЕСЕ) регулирует различные типы физиологических функций, включающих митогенез, заживление ран, дифференцировку клеток, ангиогенез и развитие. Как нормальный, так и злокачественный рост клеток, а также пролиферация находятся под воздействием изменений в локальной концентрации факторов ЕСЕ, молекул внеклеточной сигнализации, которые действуют как аутокринные, а также паракринные факторы. Аутокринная сигнализация ЕСЕ может быть особенно важной в развитии раковых опухолей, зависимых от стероидных гормонов, до гормононезависимого состояния. Факторы ЕСЕ и их рецепторы экспрессируются при повышенных уровнях в нескольких линиях тканей и клеток, при этом повышенная экспрессия, как полагают, вносит вклад в злокачественный фенотип. Кроме того, ряд онкогенов являются гомологами генов, кодирующих рецепторы факторов роста, и существует вероятность аномальной активации ЕСЕ-зависимой сигнализации при раке поджелудочной железы человека (Кшдйъ с1 а1., Рйагтасо1о§у апб Тйегареибск 2010 125:1 (105-117); Когс. е1 а1 Сиггеп! Сапсег Эгид ТагдеЬ 2009 9:5 (639-651)).
- 12 032145
Двумя типичными предствителями являются кислотный фактор роста фибробластов (аЕСЕ или ЕСЕ1) и основный фактор роста фибробластов (ЬЕСЕ или ЕСЕ2), и на сегодняшний день идентифицированы по меньшей мере двадцать различных предствителей семейства ЕСЕ. Клеточный ответ на факторы ЕСЕ передается через четыре типа трансмембранных протеинтирозинкиназных рецепторов факторов роста фибробластов (ЕСЕК) с высоким сродством, обозначенных номерами от 1 до 4 (от ЕСЕК1 до ЕСЕК4).
Прерывание сигнального пути ЕСЕК1 должно влиять на пролиферацию опухолевых клеток, поскольку данная киназа активируется во многих типах опухолей в добавление к пролиферирующим эндотелиальным клеткам. Повышенная экспрессия и активация ЕСЕК1 в опухолеассоциированной сосудистой сети указывает на роль этих молекул в ангиогенезе опухоли.
Недавнее исследование продемонстрировало связь между экспрессией ЕСЕК1 и туморогенностью в классических дольковых карциномах (КДК). Карциномы КДК являются причиной 10-15% всех опухолей молочной железы и, как правило, недостатка экспрессии р53 и Нег2 при сохранении экспрессии рецептора эстрогена. Амплификация гена 8р12-р11.2 была продемонстрирована в ~50% случаев КДК, причем было показано, что она связана с повышенной экспрессией ЕСЕК1. Предварительные исследования с миРНК, направленными против ЕСЕК1, или низкомолекулярным ингибитором рецептора показали, что клеточные линии, имеющие указанную амплификацию, особенно чувствительны к ингибированию данного сигнального пути. Рабдомиосаркома (КМ8) является наиболее распространенной саркомой мягких тканей у детей, которая вероятно, возникает в результате нарушения пролиферации и дифференцировки в течение миогенеза скелета. Рецептор ЕСЕК1 оверэкспрессирован в первичных рабдомиосаркомах и ассоциирован с гипометилированием 5'СрС-островков и нарушенной экспрессией генов АКТ1, ЫОС и ВМР4. Рецептор ЕСЕК1 также связывали с плоскоклеточным раком легкого, раком толстой и прямой кишки, глиобластомой, астроцитомой, раком предстательной железы, мелкоклеточным раком легкого, меланомой, раковыми опухолями головы и шеи, раком щитовидной железы, раком матки.
Рецептор 2 фактора роста фибробластов проявляет высокое сродство к кислотному и/или основному факторам роста фибробластов, а также к лигандам фактора роста кератиноцитов. Рецептор 2 фактора роста фибробластов также распространяет мощные остеогенные эффекты факторов ЕСЕ в процессе роста и дифференцировки остеобластов. Мутации в рецепторе 2 фактора роста фибробластов, приводящие к сложным функциональным изменениям, как было показано, вызывают аномальное окостенение черепных швов (краниосиностоз), что свидетельствует о главной роли ЕСЕК сигнализации в костеобразовании в соединительнотканной мембране. Например, при синдроме Аперта (АР), который характеризуется преждевременным окостенением черепных швов, большинство случаев связано с точечными мутациями, приводящими к приобретению новой и патологической функции в рецепторе 2 фактора роста фибробластов. Кроме того, скрининг мутаций у больных синдромной формой краниосиностоза указывает на то, что повторные мутации ЕСЕК2 служат причиной тяжелых форм синдрома Пфейфера. Конкретные мутации ЕСЕК2 включают Ш290С, Ό321Α, У340С, С342К, С3428, С342Ш, Ν549Η, К641К в ЕСЕК2.
Несколько тяжелых нарушений в развитии скелета человека, включая синдромы Аперта, Крузона, Джексона-Вейсса, Бира-Стивенсона (синдром складчатой кожи) и Пфейфера, ассоциированы с наличием мутаций в рецепторе 2 фактора роста фибробластов. Большинство случаев, если не все, синдрома Пфейфера (Р8) также вызваны бе ηονο мутацией гена рецептора 2 фактора роста фибробластов, и недавно было показано, что мутации в рецепторе 2 фактора роста фибробластов нарушают один из критериев, обусловливающих лигандную специфичность. А именно, две мутантные сплайс-формы рецептора фактора роста фибробластов, ЕСЕК2с и ЕСЕК2Ь, приобретают способность связывать атипичные лиганды ЕСЕ и активироваться ими. Такая потеря лигандной специфичности приводит к нарушению сигнализации, и, как полагают, тяжелый фенотип указанных синдромов заболевания является результатом эктопической лиганд-зависимой активации рецептора 2 фактора роста фибробластов.
Генетические аберрации рецепторной тирозинкиназы ЕСЕК3, такие как хромосомные транслокации или точечные мутации, приводят к эктопически экспрессируемым или нерегулируемым, конститутивно активным ЕСЕКЗ-рецепторам. Такие нарушения связаны с подгруппой множественных миелом и наблюдаются при карциноме мочевого пузыря, гепатоцеллюлярной карциноме, плоскоклеточной карциноме полости рта и цервикальных карциномах. Соответственно, ингибиторы ЕСЕКЗ могут применяться в лечении множественной миеломы, карциномы мочевого пузыря и цервикальной карциномы. Экспрессия ЕСЕКЗ также повышена при раке мочевого пузыря, в частности, при инвазивном раке мочевого пузыря. Рецептор ЕСЕКЗ часто активирован при мутациях в уротелиальной карциноме (ИС). Повышенную экспрессию ассоциировали с мутацией (85% опухолей с мутациями обнаружили высокий уровень экспрессии), но также 42% опухолей без обнаружимой мутации показывали оверэкспрессию, включая многие мышечно-инвазивные опухоли. Рецептор ЕСЕКЗ также связан с раком эндометрия и щитовидной железы.
Повышенную экспрессию ЕСЕК4 связывали с карциномами предстательной железы и щитовидной железы. Кроме того, зародышевый полиморфизм (С1у388Агд) ассоциирован с повышением частоты возникновения рака легкого, молочной железы, толстой кишки, печени (ГЦК) и предстательной железы. Кроме того, усеченная форма ЕСЕК4 (включающая киназный домен), как было обнаружено, также при
- 1З 032145 сутствует в 40% опухолей гипофиза, но не присутствует в нормальной ткани. Повышенную экспрессию ЕСЕК4 наблюдали в опухолях печени, толстой кишки и легкого. Рецептор ЕСЕК4 связан с раком толстой и прямой кишки и раком печени, где экспрессия его лиганда ЕСЕ19 часто повышена. Рецептор ЕСЕК4 также связан с астроцитомами, рабдомиосаркомой.
Фиброзные состояния представляют главную медицинскую проблему, возникающую в результате аномального или избыточного отложения фиброзной ткани. Такие отложения встречаются при многих заболеваниях, включая цирроз печени, гломерулонефрит, легочный фиброз, системный фиброз, ревматоидный артрит, а также при естественном процессе заживления ран. Механизмы развития фиброза не полностью изучены, но, как полагают, он возникает в результате действий различных цитокинов (включающих фактор некроза опухоли (ФНО), факторы роста фибробластов (ТСТ), фактор роста тромбоцитов (ΡΌ6Ε) и трансформирующий фактор роста бета). Фактор (ΤΟΕβ) вовлечен в пролиферацию фибробластов и отложение белков внеклеточного матрикса (включающих коллаген и фибронектин). Это приводит к изменению структуры ткани и функции и последующей патологии.
Ряд доклинических исследований продемонстрировал активацию факторов роста фибробластов в доклинических моделях фиброза легкого. Как было показано, Τ0Εβ1 и ΡΌΟΕ вовлечены в процесс фиброгенеза, и в последующей опубликованной работе предполагается, что повышение факторов ЕСЕ и последующее усиление пролиферации фибробластов могут происходить в ответ на повышение ΤΟΤβΤ Потенциальный терапевтический эффект, направленный на фиброзный механизм при таких состояниях, как идиопатический легочный фиброз (ΙΡΕ), предполагается на основе описанного клинического эффекта противофиброзного средства пирфенидона. Идиопатический легочный фиброз (также называемый криптогенным фиброзирующим альвеолитом) является прогрессирующим заболеванием, включающим рубцевание легкого. Постепенно альвеолярные мешочки легких замещаются фиброзной тканью, которая становится толще, что вызывает необратимую потерю способности ткани переносить кислород в кровоток. Симптомы заболевания включают одышку, хронический сухой кашель, утомляемость, боль в груди и потерю аппетита, приводящую к быстрой потере массы тела. Заболевание является крайне серьезным, с приблизительно 50% смертности после 5 лет.
В таком качестве соединения, которые ингибируют ЕСЕК-рецептор, будут пригодными в представлении средств для предотвращения роста опухолей или индуцирования апоптоза в опухолях, в особенности путем ингибирования ангиогенеза. Поэтому ожидается, что соединения окажутся полезными в лечении или предотвращении пролиферативных нарушений, таких как рак. В частности, опухоли с активирующими мутантными формами рецепторных тирозинкиназ (РТК) или апрегуляцией рецепторных тирозинкиназ могут быть особенно чувствительными к ингибиторам. Больные с активирующими мутантными формами любой из изоформ специфических РТК, представленных в описании, могут также найти лечение ингибиторами РТК особенно благоприятным, например, больные с опухолями, например, опухолями мочевого пузыря или головного мозга, с транслокацией ЕСЕК3-ТАСС3.
Рецептор фактора роста эндотелия сосудов (УЕСРК)
Хронические пролиферативные заболевания часто сопровождаются сложным ангиогенезом, который может вносить вклад или поддерживать воспалительное и/или пролиферативное состояние, или приводит к деструкции ткани посредством инвазивной пролиферации кровеносных сосудов.
Ангиогенез обычно используется для описания развития новых или замены кровеносных сосудов или неоваскуляризации. Он представляет собой необходимый и физиологически нормальный процесс, при котором сосудистая система развивается в эмбрионе. Ангиогенез не происходит, как правило, в большинстве тканей взрослых в норме, за исключением участков овуляции, менструаций и заживления ран. Многие заболевания, впрочем, характеризуются постоянным и нерегулируемым ангиогенезом. Например, при артритах новые капиллярные кровеносные сосуды прорастают в сустав и разрушают хрящ. При диабете (и при многих болезнях глаз) новые сосуды заполняют желтое пятно или сетчатку или другие структуры глаза и могут вызывать слепоту. Процесс атеросклероза связывали с ангиогенезом. Рост опухоли и метастазирование, как было найдено, являются ангиогенез-зависимыми.
Распознавание участия ангиогенеза в основных заболеваниях сопровождается исследованием с целью идентификации и разработки ингибиторов ангиогенеза. Указанные ингибиторы обычно классифицируют исходя из ответа на отдельные мишени в каскаде реакций ангиогенеза, таких как активация эндотелиальных клеток под действием ангиогенного сигнала; синтез и высвобождение деструктивных ферментов; миграция эндотелиальных клеток; пролиферация эндотелиальных клеток; и образование капиллярных трубочек. Следовательно, ангиогенез протекает на многих стадиях, и предпринимаются попытки открытия и создания соединений, которые действуют путем блокирования ангиогенеза на указанных различных стадиях.
Опубликованные работы свидетельствуют о том, что ингибиторы ангиогенеза, функционирующие посредством различных механизмов, являются эффективными при таких заболеваниях, как рак и метастазирование, болезни глаз, артрит и гемангиома.
Фактор роста эндотелия сосудов (УЕСЕ), полипептид, является митогенным в отношении эндотелиальных клеток ίη νίΐτο и стимулирует ангиогенные ответы ίη νΐνο. Фактор УЕСЕ также связывали с
- 14 032145 нарушенным ангиогенезом. Рецепторы УЕСЕЯ представляют собой тирозиновые протеинкиназы (РТК). РТК-киназы катализируют фосфорилирование специфических остатков тирозина в белках, участвующих в клеточной функции, и таким образом регулируют рост клеток, их выживание и дифференцировку.
Были идентифицированы три рецептора РТК для УЕСЕ: УЕСЕЯ-1 (Е11-1), УЕСЕЯ-2 (Е1к-1 или КОЯ) и УЕСЕЯ-3 (Е11-4). Указанные рецепторы вовлечены в ангиогенез и участвуют в сигнальной трансдукции. Особый интерес представляет рецептор УЕСЕЯ-2, который является трансмембранной рецепторной РТК, экспрессируемой в основном в эндотелиальных клетках. Активация УЕСЕЯ-2 посредством УЕСЕ является критической стадией пути передачи сигнала, которая инициирует ангиогенез опухоли. Экспрессия УЕСЕ может быть конститутивной по отношению к опухолевым клеткам и может быть также апрегулирована в ответ на некоторые стимулы. Одним таким стимулом является гипоксия, при которой экспрессия УЕСЕ апрегулируется как в опухолевых, так и ассоциированных тканях хозяина. Лиганд УЕСЕ активирует УЕСЕЯ-2 путем связывания с его внеклеточным УЕСЕ-связывающим сайтом. Такое связывание приводит к димеризации рецепторов УЕСЕЯ и аутофосфорилированию остатков тирозина на внутриклеточном киназном домене УЕСЕЯ-2. Киназный домен функционирует, перенося фосфат от АТФ к остаткам тирозина, представляя, таким образом, сайты связывания для сигнальных белков, активируемых ниже по каскаду после УЕСЕЯ-2, что, в конечном счете, приводит к инициации ангиогенеза.
Ингибирование сайта связывания киназного домена УЕСЕЯ-2 может блокировать фосфорилирование остатков тирозина и способствовать нарушению инициации ангиогенеза.
Ангиогенез является физиологическим процессом образования новых кровеносных сосудов, который опосредован различными цитокинами, называемыми ангиогенными факторами. Хотя возможная патофизиологическая роль ангиогенеза в солидных опухолях широко изучали в течение более чем трех десятилетий, совсем недавно было выявлено усиление ангиогенеза при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) и при других злокачественных гематологических нарушениях. Повышенный уровень ангиогенеза был подтвержден различными экспериментальными методами, как в костном мозге, так и в лимфоузлах больного ХЛЛ. Хотя роль ангиогенеза в патофизиологии указанного заболевания сохраняется полностью проясненной, исходя из экспериментальных данных, предположили, что несколько ангиогенных факторов играют роль в прогрессировании заболевания. Биологические маркеры ангиогенеза, как было показано, также представляют собой прогностическое значение при ХЛЛ. Из этого следует, что ингибиторы УЕСЕЯ-рецептора также могут приносить пользу больным лейкозом, таким как ХЛЛ.
Для того чтобы масса опухоли выходила за пределы критического размера, она должна развить ассоциированную сосудистую сеть. Было сделано предположение, что направленное воздействие на сосудистую сеть опухоли должно ограничить экспансию опухоли, и может оказаться пригодным в качестве терапии рака. Наблюдения за ростом опухоли показали, что небольшие массы опухолей могут сохраняться в ткани без какой-либо опухолеспецифической сосудистой сети. Остановку роста неваскуляризированных опухолей связывали с эффектами гипоксии в центре опухоли. Недавно был идентифицирован ряд проангиогенных и антиангиогенных факторов, и была изложена концепция ангиогенного переключения, процесса, в котором нарушение нормального соотношения ангиогенных стимулов и ингибиторов в массе опухоли создает возможность автономной васкуляризации. Ангиогенное переключение, повидимому, регулируется под действием одних и тех же генетических изменений, которые запускают злокачественную трансформацию: активацию онкогенов и потерю генов-супрессоров опухолей. Несколько факторов роста действуют как положительные регуляторы ангиогенеза. Основными из них являются фактор роста эндотелия сосудов (УЕСЕ), основный фактор роста фибробластов (ЬЕСЕ) и ангиогенин. Белки, такие как тромбоспондин (Т§р-1), ангиостатин и эндостатин, функционируют как отрицательные регуляторы ангиогенеза.
Ингибирование УЕСЕЯ2, но не УЕСЕЯ1, в значительной степени нарушает ангиогенное переключение, устойчивый ангиогенез и начальный рост опухоли в модели на мышах. На поздней стадии роста опухоли появляется фенотипическая устойчивость к блокированию УЕСЕЯ2, поскольку опухоли снова растут в процессе терапии после первоначального периода подавления роста. Такая устойчивость к блокированию УЕСЕ вызывает реактивацию ангиогенеза опухоли, независимого от УЕСЕ и ассоциированного с гипоксия-опосредованной индукцией других проангиогенных факторов, которые включают представителей семейства ЕСЕ. Указанные другие проангиогенные сигналы функционально причастны к реваскуляризации и к восстановлению роста опухолей в фазе эвазии, поскольку блокировка ЕСЕ уменьшает прогрессирование на фоне ингибирования УЕСЕ.
Имеются данные о нормализации кровеносных сосудов глиобластом у больных, проходивших лечение ингибитором пан-УЕСЕ-рецепторной тирозинкиназы, ΆΖΌ2171, в фазе 2 исследования. Определение нормализации сосудов с помощью МРТ в сочетании с определением циркулирующих биомаркеров дает возможность эффективными способами оценить ответ на антиангиогенные средства.
РБСЕК
Злокачественная опухоль является результатом неконтролируемой пролиферации клеток. Рост клеток контролируется посредством хрупкого баланса между стимулирующими рост и ингибирующими рост факторами. В нормальной ткани продукция и активность указанных факторов приводит к дифференцированным клеткам, растущим в контролируемых и регулируемых условиях, которые поддержива
- 15 032145 ют нормальную целостность и функционирование органа.
Злокачественная клетка избегает этого контроля; природный баланс нарушается (посредством различных механизмов) и становится нерегулируемым, происходит аберрантный рост клеток. Фактором роста, играющим важную роль в развитии опухоли, является фактор роста тромбоцитов (ΡΌΟΕ), который включает семейство пептидных факторов роста, которые передают сигнал посредством тирозинкиназных рецепторов клеточной поверхности (РООРК) и стимулируют различные клеточные функции, включая рост, пролиферацию и дифференцировку.
Преимущества селективного ингибитора
Разработка ингибиторов РОРК киназ с профилем дифференциальной селективности дает новую возможность применения указанных направленных средств в подгруппах больных, заболевание которых обусловлено нарушением регуляции РОРК. Соединения, которые оказывают сниженное ингибиторное воздействие на дополнительные киназы, в частности УЕОРК2 и РООРК-бета, обеспечивают дифференцированный профиль побочных эффектов или токсичности и в таком качестве предоставляют возможность более эффективного лечения этих показаний. Ингибиторы УЕОРК2 и РООРК-бета ассоциируют с такими токсическими явлениями, как гипертензия или отек, соответственно. В случае ингибиторов УЕОРК2, указанный гипертензивный эффект оказывается часто дозолимитирующим, может быть противопоказан в некоторых группах пациентов и требует клинического контроля.
Биологическая активность и терапевтические применения
Соединения согласно изобретению, а также их подгруппы, проявляют ингибирующую или модулирующую активность в отношении рецептора фактора роста фибробластов (РОРК) и/или ингибирующую или модулирующую активность в отношении рецептора фактора роста эндотелия сосудов (УЕОРК), и/или ингибирующую или модулирующую активность в отношении рецептора фактора роста тромбоцитов (РИОРК), и которые могут применяться в предотвращении или лечении заболеваний или состояний, описанных в настоящей заявке. Кроме того, соединения согласно изобретению, а также их подгруппы, могут применяться в предотвращении или лечении заболеваний или состояний, опосредуемых киназами. Ссылки на предотвращение или профилактику или лечение заболевания или состояния, такого как рак, включают в рамках их объема ослабление или уменьшение частоты заболеваемости раком.
Используемый в описании термин модуляция, применительно к активности киназы, определяет изменение уровня биологической активности протеинкиназы. Таким образом, модуляция охватывает физиологические изменения, которые вызывают увеличение или уменьшение соответствующей протеинкиназной активности. В последнем случае модуляция может быть описана как ингибирование. Модуляция может проявляться прямо или косвенно, и может быть опосредована любым механизмом и на любом физиологическом уровне, в том числе, например, на уровне экспрессии генов (включая, например, транскрипцию, трансляцию и/или посттрансляционную модификацию), на уровне экспрессии генов, кодирующих регуляторные элементы, которые прямо или косвенно влияют на уровни киназной активности. Таким образом, модуляция может выражаться в повышенной/подавленной экспрессии или в сверхили недостаточной экспрессии киназы, включая амплификацию гена (т.е., множество копий гена) и/или повышенную или пониженную экспрессию под влиянием транскрипционного эффекта, а также гипер(или гипо-) активность и (де)активацию протеинкиназы(киназ) (включая (де)активацию) под действием мутации(ий). Термины модулированный, модулирующий и модулировать следует интерпретировать соответственным образом.
Используемый в описании термин опосредованный, при использовании в связи с киназой (и применяемый, например, к различным физиологическим процессам, заболеваниям, статусам, состояниям, терапиям, лечениям или вмешательствам), предназначен для ограничительного использования в силу того, что различные процессы, заболевания, симптомы, состояния, лечения и вмешательства, к которым термин применяется, являются такими, в которых киназа играет биологическую роль. В случаях, когда термин применяют к заболеванию, симптому или состоянию, биологическая роль, которую играет киназа, может быть прямой или косвенной и может быть необходимой и/или достаточной для проявления симптомов заболевания или состояния (или его этиологии или развития). Таким образом, активность киназы (и в частности аберрантные уровни активности киназы, например, оверэкспрессия киназы) необязательно должна быть ближайшей причиной заболевания или состояния: скорее, ожидается, что опосредованные киназой заболевания, симптомы или состояния включают такие, которые имеют многофакторные этиологии и сложное развитие, в которых рассматриваемая киназа участвует только частично. В случаях, когда термин применяют к лечению, профилактике или вмешательству, роль, которую киназа играет, может быть прямой или косвенной и может быть необходимой и/или достаточной для проведения лечения, профилактики или исхода вмешательства. Таким образом, заболевание или состояние, опосредованное киназой, включает развитие устойчивости к любому конкретному лекарственному средству или лечению рака.
Таким образом, например, соединения согласно изобретению могут применяться в ослаблении или уменьшении заболеваемости раком.
Более конкретно, соединения формул (I) и их подгрупп являются ингибиторами РОРК-рецепторов. Например, соединения согласно изобретению проявляют активность против РОРК1, РОРК2, РОРК3
- 16 032145 и/или ЕСЕК4 и, в частности, против ЕСЕК, выбранных из ЕСЕК1, ЕСЕК2 и ЕСЕК3; или, в частности, соединения формулы (I) и их подгрупп являются ингибиторами ЕСЕК4.
Предпочтительными соединениями являются соединения, которые ингибируют один или более рецепторов ЕСЕК, выбранных из ЕСЕК1, ЕСЕК2, ЕСЕК3 и ЕСЕК4. Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются соединения, которые имеют значения Κ./, менее 0,1 мкМ.
Соединения согласно изобретению также проявляют активность против УЕСЕК.
Кроме того, многие из соединений согласно изобретению проявляют селективность по отношению к ЕСЕК 1, 2 и/или 3, и/или 4, по сравнению с УЕСЕК (в частности УЕСЕК2) и/или РЭСЕК, и такие соединения представляют собой один предпочтительный вариант осуществления изобретения. В частности соединения проявляют селективность в отношении УЕСЕК2. Например, многие соединения согласно изобретению имеют значения Κ./, против ЕСЕК1, 2 и/или 3 и/или 4, которые составляют диапазон между десятой и сотой от Κ.’5) против УЕСЕК (в частности, УЕСЕК2) и/или РЭСЕК В. В частности предпочтительные соединения согласно изобретению имеют, по меньшей мере, в 10 раз более высокую активность против ЕСЕК или ингибирование ЕСЕК, в частности ЕСЕК1, ЕСЕК2, ЕСЕК3 и/или ЕСЕК4, чем УЕСЕК2. Более предпочтительно, соединения согласно изобретению имеют, по меньшей мере, в 100 раз более высокую активность против ЕСЕК или ингибирование ЕСЕК, в частности ЕСЕК1, ЕСЕК2, ЕСЕК3 и/или ЕСЕК4, чем УЕСЕК2. Это можно определить, используя методы, представленные в описании.
Как результат их активности в модулировании или ингибировании киназ ЕСЕК и/или УЕСЕК, соединения могут применяться в предоставлении средств предотвращения роста или индукции апоптоза неоплазий, в особенности путем ингибирования ангиогенеза. Таким образом, следует ожидать, что соединения окажутся полезными в лечении или предотвращении пролиферативных нарушений, таких как рак. Кроме того, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении заболеваний, при которых имеется нарушение пролиферации, апоптоза или дифференцировки.
В частности, опухоли с активирующими мутациями УЕСЕК или апрегуляцией УЕСЕК и пациенты с повышенными уровнями лактатдегидрогеназы в сыворотке могут быть особенно чувствительными к соединениям согласно изобретению. Пациенты с активирующими мутациями любой из изоформ специфических РТК, представленных в описании, также могут проходить лечение соединениями согласно изобретению особенно благоприятно. Например, оверэкспрессия УЕСЕК в лейкозных клетках при остром лейкозе, когда клон клеток-предшественников может экспрессировать УЕСЕК. Кроме того, отдельные опухоли с активирующими мутациями или положительной регуляцией или сверхэкспрессией любой из изоформ ЕСЕК-рецептора, такой как ЕСЕК1, ЕСЕК2 или ЕСЕК3 или ЕСЕК4, могут быть особенно чувствительными к соединениям согласно изобретению, и, таким образом, пациенты, как описано в настоящей заявке, с такими конкретными опухолями также могут проходить лечение соединениями согласно изобретению как особенно благоприятное. Может оказаться предпочтительным, что лечение связано с или направлено на мутантную форму одной из рецепторных протеинкиназ, таких как обсуждаемые в настоящем описании. Диагностику опухолей с такими мутациями можно осуществлять с использованием методов, известных специалисту в данной области и описанных в настоящей заявке, таких как ОТ-ПЦР и Е18Н.
Примеры типов рака, которые можно лечить (или ингибировать), включают, без ограничения, карциному, например, карциному мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки (например, карциномы толстой и прямой кишки, такие как аденокарциному толстой кишки и аденому толстой кишки), почки, уротелиальную, матки, эпидермиса, печени, легкого (например, аденокарциному, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточные карциномы легких, плоскоклеточный рак легкого), пищевода, головы и шеи, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы (например, карциному экзокринного отдела поджелудочной железы), желудка, желудочно-кишечный (также называемый рак ЖКТ) рак (например, желудочно-кишечные стромальные опухоли), шейки матки, эндометрия, щитовидной железы, предстательной железы или кожи (например, плоскоклеточную карциному или возвышающуюся дерматофибросаркому); рак гипофиза, гемобластоз лимфоидного происхождения, например, лейкоз, острый лимфолейкоз, хронический лимфолейкоз, В-клеточную лимфому (например, диффузную В-крупноклеточную лимфому), Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому или лимфому Беркитта; гемобластоз миелоидного происхождения, например, острые и хронические миелогенные лейкозы, хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), миелопролиферативное нарушение, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром или промиелоцитарный лейкоз; множественную миелому; фолликулярный рак щитовидной железы; гепатоцеллюлярный рак, опухоль мезенхимального происхождения (например, саркому Юинга), например, фибросаркому или рабдомиосаркому; опухоль центральной или периферической нервной системы, например, астроцитому, нейробластому, глиому (такую как мультиформная глиобластома) или шванному; меланому; семиному; тератокарциному; остеосаркому; ретикуллярный прогрессирующий меланоз; кератоакантому; фолликулярный рак щитовидной железы или саркому Капоши. В частности, плоскоклеточный рак легких, рак молочной железы, рак толстой и прямой кишки, глиобластому, астроцитомы, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легких, меланому, раковые опухоли головы и шеи, рак щитовидной железы, рак матки, рак желудка, гепатоцеллюлярный рак, рак шейки матки, множественную миелому,
- 17 032145 рак мочевого пузыря, рак эндометрия, уротелиальный рак, рак толстой кишки, рабдомиосаркому, рак гипофиза.
Примеры типов рака, которые можно лечить (или ингибировать), включают, но не ограничены, рак мочевого пузыря, уротелиальный рак, метастатический уротелиальный рак, хирургически неоперабельный уротелиальный рак, рак молочной железы, глиобластому, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак легкого, аденокарциному легкого, легочную аденокарциному, мелкоклеточный рак легкого, рак яичника, рак эндометрия, рак шейки матки, саркому мягких тканей, плоскоклеточный рак головы и шее, рак желудка, рак пищевода, плоскоклеточный рак пищевода, аденокарциному пищевода, холангиокарциному, гепатоцеллюлярный рак.
Некоторые типы рака являются резистентными к лечению определенными лекарственными средствами. Это может быть обусловлено типом опухоли или может возникать вследствие лечения соединением. В этой связи, ссылки на множественную миелому включают чувствительную к бортезомибу множественную миелому или рефрактерную форму множественной миеломы. Подобным образом, ссылки на хронический миелогенный лейкоз включают чувствительный к иматинибу хронический миелогенный лейкоз и рефрактерную форму хронического миелогенного лейкоза. Хронический миелогенный лейкоз также известен как хронический миелобластный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз или ХМЛ. Аналогично, острый миелогенный лейкоз также назван как острый миелобластный лейкоз, острый гранулоцитарный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз или ОМЛ.
Соединения согласно изобретению также могут применяться в лечении заболеваний системы кроветворения с нарушенной клеточной пролиферацией, будь то предзлокачественные или стабильные заболевания, такие как миелопролиферативные заболевания. Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) представляют собой группу заболеваний костного мозга, в котором продуцируются избыточные клетки. Они связаны с и могут переходить в миелодиспластический синдром. Миелопролиферативные заболевания включают истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию и первичный миелофиброз. Другим гематологическим нарушением является гиперэозинофильный синдром. Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания включают заболевания, которые связаны с натуральными киллерными клетками.
Кроме того, соединения согласно изобретению могут применяться для лечения желудочнокишечного рака (также называемого как рак ЖКТ), например, гастроинтестинальных стромальных опухолей. Желудочно-кишечный рак относится к злокачественным состояниям желудочно-кишечного тракта, включающего пищевод, желудок, печень, билиарную систему, поджелудочную железу, кишечник и анус.
Таким образом, в фармацевтических композициях, применениях или способах данного изобретения для лечения заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток, заболеванием или состоянием, включающим аномальный рост клеток, в одном варианте осуществления является рак.
Конкретные подклассы рака включают множественную миелому, карциномы мочевого пузыря, шейки матки, предстательной железы и щитовидной железы, рак легкого, молочной железы и толстой кишки.
Другой подкласс рака включают множественную миелому, карциномы мочевого пузыря, гепатоцеллюлярную карциному, плоскоклеточную карциному полости рта и карциномы шейки матки.
Соединение согласно изобретению, обладающее ингибиторной активностью по отношению к ЕСЕК-рецептору, такому как ЕСЕК1, может быть особенно полезным в лечении или предотвращении рака молочной железы, в частности, классических дольковых карцином (КДК).
Поскольку соединения согласно изобретению обладают ЕСЕК4 активностью, они также будут применяться в лечении рака предстательной железы или гипофиза, или они будут применяться в лечении рака молочной железы, рака легкого, рака предстательной железы, рака печени (ГЦК) или рака легкого.
В частности, соединения согласно изобретению, в качестве ингибиторов ЕСЕК, пригодны в лечении множественной миеломы, миелопролиферативных нарушений, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака легкого, рака яичника, рака молочной железы, рака желудка, рака толстой и прямой кишки и плоскоклеточной карциномы полости рта.
Другими подклассами рака являются множественная миелома, рак эндометрия, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, рак предстательной железы, рак легкого, рак молочной железы, рак толстой и прямой кишки и карциномы щитовидной железы.
В частности, соединения согласно изобретению могут применяться в лечении множественной миеломы (в частности, множественной миеломы с транслокацией !(4;14) или повышенной экспрессией ЕСЕК3), рака предстательной железы (гормон-рефрактерных карцином предстательной железы), рака эндометрия (в частности, опухолей эндометрия с активирующими мутациями в ЕСЕК2) и рака молочной железы (в частности, долькового рака молочной железы).
В частности, соединения могут применяться в лечении дольковых карцином, таких как КДК (классическая дольковая карцинома).
Поскольку соединения проявляют активность против ЕСЕК3, они будут пригодны в лечении множественной миеломы и рака мочевого пузыря.
- 18 032145
В частности, соединения обладают активностью против опухолей с транслокацией ЕСЕК3-ТЛСС3, в частности опухолей мочевого пузыря или головного мозга с транслокацией ЕСЕКЗ-ТЛСС3.
В частности, соединения могут применяться для лечения 1(4;14)-транслокация-положительной множественной миеломы.
В одном варианте осуществления соединения могут применяться для лечения саркомы. В одном варианте осуществления соединения могут применяться для лечения рака легкого, например, плоскоклеточной карциномы.
Поскольку соединения проявляют активность против ЕСЕК2, они могут применяться в лечении рака эндометрия, яичника, желудка, гепатоцеллюлярного рака, матки, шейки матки и рака толстой и прямой кишки. ЕСЕК2 также оверэкспрессирован при эпителиальном раке яичников, поэтому соединения согласно изобретению могут быть особенно полезными в лечении рака яичников, такого как эпителиальный рак яичников.
В одном варианте осуществления, соединения могут применяться для лечения рака легкого, в частности, НМРЛ, плоскоклеточной карциномы, рака печени, рака почки, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака толстой и прямой кишки, рака предстательной железы.
Соединения согласно изобретению также могут применяться в лечении опухолей, предварительно обработанных ингибитором УЕСЕК2 или антителом УЕСЕК2 (например, авастином).
В частности, соединения согласно изобретению могут применяться в лечении УЕСЕК2резистентных опухолей. Ингибиторы и антитела УЕСЕК2 применяют в лечении карциномы щитовидной железы и почечно-клеточной карциномы, поэтому соединения согласно изобретению могут применяться в лечении УЕСЕКТ-резистентной карциномы щитовидной железы и почечно-клеточной карциномы.
Раковые опухоли могут быть такими опухолями, которые являются чувствительными к ингибированию любого одного или более рецепторов ЕСЕК, выбранных из ЕСЕК1, ЕСЕК2, ЕСЕК3, ЕСЕК4, например, одного или более ЕСЕК, выбранных из ЕСЕК1, ЕСЕК2 или ЕСЕК3.
Является ли конкретный тип рака или нет таким типом рака, который чувствителен к ингибированию сигнализации ЕСЕК или УЕСЕК, можно определить посредством анализа роста клеток, как описано ниже, или способом, представленным в разделе, озаглавленном Способы диагностики.
Соединения согласно изобретению и, в частности, такие соединения, которые обладают ЕСЕК или УЕСЕК ингибирующей активностью, могут быть особенно полезными в лечении или предотвращении рака, ассоциированного с наличием или характеризующегося наличием повышенных уровней ЕСЕК или УЕСЕК, например, раковых опухолей, упоминаемых в этом контексте во вводном разделе настоящей заявки.
Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в лечении взрослых больных. Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться для лечения больных детского возраста.
Было обнаружено, что некоторые ингибиторы ЕСЕК могут применяться в комбинации с другими противоопухолевыми средствами. Например, комбинирование ингибитора, который индуцирует апоптоз, с другим средством, которое действует по другому механизму, регулируя рост клеток, может оказаться благоприятным, обеспечивая, таким образом, воздействие на две из характерных особенностей развития рака. Примеры таких комбинаций представлены ниже.
Соединения согласно изобретению могут применяться в лечении других состояний, которые вызваны нарушением пролиферации, таких как сахарный диабет II типа или инсулинонезависимый сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, черепно-мозговая травма, инсульт, эпилепсия, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, заболевание двигательных нейронов, прогрессирующий супрануклеарный паралич, кортико-базальная дегенерация и болезнь Пика, например, аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные заболевания.
Одна подгруппа заболеваний и состояний, при которых могут применяться соединения согласно изобретению, состоит из воспалительных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний и заживления ран.
Также известно, что ЕСЕК и УЕСЕК играют роль в апоптозе, ангиогенезе, пролиферации, дифференцировке и транскрипции, и поэтому соединения согласно изобретению могут применяться в лечении следующих заболеваний помимо рака: хронических воспалительных заболеваний, например, системной красной волчанки, аутоиммунного опосредованного гломерулонефрита, ревматоидного артрита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунного сахарного диабета, реакций гиперчувствительности в виде экземы, астмы, ХОБЛ, ринита и заболевания верхних дыхательных путей; сердечнососудистых заболеваний, например, гипертрофии сердца, рестеноза, атеросклероза; нейродегенеративных нарушений, например, болезни Альцгеймера, СПИД-ассоциированной деменции, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, пигментного ретинита, спинальной мышечной атрофии и мозжечковой дегенерации; гломерулонефрита; миелодиспластических синдромов, ассоциированного с ишемическим повреждением инфаркта миокарда, инсульта и реперфузионного повреждения, аритмии, атеросклероза, заболеваний печени, индуцированных токсином и связанных с алкоголем, гематологических заболеваний, например, хронической анемии и гипопластической анемии; дегенеративных заболе
- 19 032145 ваний костно-мышечной системы, например, остеопороза и артрита, аспирин-чувствительного риносинусита, фиброзно-кистозной дегенерации, рассеянного склероза, заболеваний почек и боли при раке.
Кроме того, мутации РОРК2 ассоциированы с несколькими тяжелыми нарушениями в развитии скелета человека, и таким образом, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении нарушений развития скелета человека, включающих аномальную оссификацию черепных швов (краниосиностоз), синдром Аперта (АР), синдром Крузона, синдром Джексона-Вейсса, синдром складчатой кожи Бира-Стивенсона и синдром Пфейффера.
Соединение согласно изобретению, обладающее ингибиторующей активностью в отношении рецептора РОРК, такого как РОРК2 или РОРК3, может быть особенно полезным в лечении или предотвращении заболеваний скелета. Конкретными заболеваниями скелета являются ахондроплазия или танатофорная карликовость (также известная как танатофорная дисплазия).
Соединение согласно изобретению, проявляющее ингибиторную активность по отношению к рецептору РОРК, такому как РОРК1, РОРК2 или РОРК3, может быть наиболее пригодным в лечении или предотвращении патологий, в которых прогрессирующий фиброз является симптомом. Фибротические состояния, при которых соединения согласно изобретению могут применяться в лечении, включают заболевания, характеризующиеся аномальным или избыточным отложением фиброзной ткани, например, при циррозе печени, гломерулонефрите, фиброзе легких, системном фиброзе, ревматоидном артрите, а также при естественном процессе заживления ран. В частности, соединения согласно изобретению могут также применяться в лечении фиброза легких, в частности, идиопатического легочного фиброза.
Оверэкспрессия и активация рецепторов РОРК и УЕСРК в опухолеассоциированной сосудистой сети также свидетельствует о роли соединений согласно изобретению в предотвращении и нарушении инициации ангиогенеза в опухоли. В частности, соединения согласно изобретению могут применяться в лечении рака, метастазирования, лейкозов, таких как ХЛЛ, заболеваний глаз, таких как возрастная макулодистрофия, в частности, влажная форма возрастной макулодистрофии, ишемические пролиферативные ретинопатии, такие как ретинопатия недоношенных (КОР) и диабетическая ретинопатия, ревматоидный артрит и гемангиома.
Активность соединений согласно изобретению в качестве ингибиторов РОРК1-4, УЕОРК и/или РИОРК А/В можно измерить посредством анализов, представленных в примерах ниже, а уровень активности, проявляемой данным соединением, можно определить в значениях 1С50. Предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения, имеющие значения 1С50 меньше чем 1 мкМ, более предпочтительно меньше чем 0,1 мкМ.
В изобретении предложены соединения, которые обладают ингибирующей или модулирующей активностью в отношении РОРК, и которые могут применяться в предотвращении или лечении заболеваний или состояний, опосредованных РОРК-киназами.
В одном варианте осуществления предложено соединение, как определено в настоящем описании, для применения в терапии, для применения в качестве лекарственного препарата. В другом варианте осуществления изобретения предложено соединение, как определено в настоящем описании, для применения в профилактике или лечении, в частности в лечении, заболевания или состояния, опосредованного РОРК-киназой.
Таким образом, например, соединения согласно изобретению могут применяться в ослаблении или уменьшении числа случаев рака. Следовательно, в другом варианте осуществления предложено соединение, как определено в настоящем описании, для применения в профилактике или лечении, в частности в лечении, рака. В одном варианте осуществления, соединение, как определено в настоящем описании, предложено для применения в профилактике или лечении РОРК-зависимого рака. В одном варианте осуществления, соединение, как определено в настоящем описании, предложено для применения в профилактике или лечении рака, опосредованного РОРК-киназами.
Таким образом, в изобретении помимо прочего предложено следующее.
Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного РОРК-киназой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.
Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, как определено в настоящем описании, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.
Способ профилактики или лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.
Способ ослабления или уменьшения частоты возникновения заболевания или состояния, опосредованного РОРК-киназой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.
Способ ингибирования РОРК-киназы, включающий контакт киназы с ингибирующим киназу соединением формулы (I), как определено в настоящем описании.
Способ модулирования клеточного процесса (например, клеточное деление) путем ингибирования активности РОРК-киназы с использованием соединения формулы (I), как определено в настоящем опи
- 20 032145 сании.
Соединение формулы (I), как определено в настоящем описании, для применения его в качестве модулятора клеточного процесса (например, деления клеток) путем ингибирования активности ЕСЕЯкиназы.
Соединение формулы (I), как определено в настоящем описании, для применения его в профилактике или лечении рака, в частности лечении рака.
Соединение формулы (I), как определено в настоящем описании, для применения его в качестве модулятора (например, ингибитора) ЕСЕЯ.
Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного ЕСЕЯ-киназой, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.
Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или состояния, как описано в настоящей заявке.
Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения, в частности, лечения рака.
Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для модулирования (например, ингибирования) активности ЕСЕЯ.
Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для модулирования клеточного процесса (например, деления клеток) путем ингибирования активности ЕСЕЯ-киназы.
Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или состояния, характеризующегося положительной регуляцией ЕСЕЯ-киназы (например, ЕСЕЯ1 или ЕСЕЯ2 или ЕСЕЯ3 или ЕСЕЯ4).
Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака, рака, который характеризуется апрегуляцией ЕСЕЯ-киназы (например, ЕСЕЯ1 или ЕСЕЯ2 или ЕСЕЯ3 или ЕСЕЯ4).
Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака у больного, выбранного из субпопуляции, обладающей генетическими аберрациями ЕСЕЯ3-киназы.
Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака у больного, который согласно поставленному диагнозу является частью субпопуляции, обладающей генетическими аберрациями ЕСЕЯ3-киназы.
Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, характеризующегося апрегуляцией ЕСЕЯ-киназы (например, ЕСЕЯ1 или ЕСЕЯ2 или ЕСЕЯ3 или ЕСЕЯ4), включающий введение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.
Способ облегчения или уменьшения частоты заболевания или состояния, характеризующегося апрегуляцией ЕСЕЯ-киназы (например, ЕСЕЯ1 или ЕСЕЯ2 или ЕСЕЯ3 или ЕСЕЯ4), включающий введение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.
Способ профилактики или лечения (или облегчения или уменьшения числа случаев) рака у пациента, страдающего от рака или у которого подозревают рак; включающий (ί) прохождение пациентом диагностического исследования с целью определения, имеет ли пациент генетические аберрации гена ЕСЕЯ3; и (ίί) в случае присутствия у пациента указанного варианта, впоследствии введение пациенту соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, проявляющего ингибиторную активность по отношению к ЕСЕЯ3-киназы.
Способ профилактики или лечения (или облегчения или уменьшения числа случаев) заболевания или состояния, характеризующегося апрегуляцией ЕСЕЯ-киназы (например, ЕСЕЯ1 или ЕСЕЯ2 или ЕСЕЯ3 или ЕСЕЯ4), включающий (ί) прохождение пациентом диагностического исследования с целью определения маркера, характерного для апрегуляции ЕСЕЯ-киназы (например, ЕСЕЯ1 или ЕСЕЯ2 или ЕСЕЯ3 или ЕСЕЯ4), и (ίί) в случае, где результат диагностического исследования свидетельствует об апрегуляции ЕСЕЯ-киназы, впоследствии введение пациенту соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, проявляющего ингибиторную активность по отношению к ЕСЕЯ-киназе.
В одном варианте осуществления заболеванием, опосредованным ЕСЕЯ-киназами, является связанное с онкологией заболевание (например, рак). В одном варианте осуществления заболеванием, опосредованным ЕСЕЯ-киназами, является несвязанное с онкологией заболевание (например, любое представленное в описании заболевание, исключая рак). В одном варианте осуществления заболеванием, опосредованным ЕСЕЯ-киназами, является состояние, описанное в настоящей заявке. В одном варианте осуществления изобретения заболеванием, опосредованным ЕСЕЯ-киназами, является патологическое состояние скелета, представленное в описании. Конкретные нарушения развития скелета человека включают нарушение оссификации черепных швов (краниосиностоз), синдром Аперта (АР), синдром Крузона, син
- 21 032145 дром Джексона-Вейсса, синдром складчатой кожи Вира-Стивенсона, синдром Пфейффера, ахондроплазию и танатофорную карликовость (также известную как танатофорная дисплазия).
Мутантные киназы
Лекарственно-устойчивые мутации киназы могут возникать в популяции больных, которые проходили лечение ингибиторами киназы. Такие мутации образуются, отчасти, в областях белка, которые связываются или взаимодействуют с конкретным ингибитором, используемым в терапии. Такие мутации снижают или повышают способность ингибитора связываться и ингибировать данную киназу. Эти мутации могут появляться по любым аминокислотным остаткам, которые взаимодействуют с ингибитором или представляют важность для поддержания связывания указанного ингибитора с мишенью. Ингибитор, который связывается с мишенью-киназой без необходимости взаимодействия с мутировавшим аминокислотным остатком, вероятно, не будет зависеть от мутации, и будет оставаться эффективным ингибитором фермента.
Изучение образцов, взятых у больных раком желудка, показало наличие двух мутаций в РОРК2, 8сг167Рго в экзоне Ша и мутацию сайта сплайсинга 940-2А-С в экзоне Шс. Указанные мутации идентичны зародышевым активирующим мутациям, которые вызывают синдромы краниосиностоза, и которые наблюдали в 13% исследованных тканях первичного рака желудка. Кроме того, активирующие мутации в РОРК3 наблюдали в 5% образцов, взятых у исследуемых пациентов, при этом повышенная экспрессия рецепторов РОРК коррелировала с неблагоприятным прогнозом в данной группе пациентов.
Кроме того, существуют хромосомные транслокации или точковые мутации, которые наблюдали в РОРК, которые приводят к приобретению новой функции белкового продукта гена, повышенной экспрессии или конститутивно активным биологическим состояниям.
Таким образом, соединения согласно изобретению должны найти конкретное применение в отношении раковых опухолей, которые экспрессируют мутантную молекулярную мишень, такую как РОРК. Диагностику опухолей с такими мутациями можно осуществить, используя методы, известные специалисту в данной области и представленные в описании, такие как КТРСК и Π8Η.
Было сделано предположение, что мутации консервативного остатка треонина у АТФсвязывающего сайта РОРК должны приводить к устойчивости к ингибиторам. Аминокислотный остаток валин 561 был мутирован до метионина в РОРК1, что соответствует ранее сообщенным данным о мутациях, найденных в АЫ (Т315) и ЕОРК (Т766), которые, как было показано, придают устойчивость к селективным ингибиторам. Данные анализа РОРК1 У561М показали, что указанная мутация придавала устойчивость к ингибитору тирозинкиназного рецептора по сравнению с диким типом.
Способы диагностики
Перед введением соединения формулы (I) пациент может быть подвергнут скринингу с целью определения, является ли заболевание или состояние, которым пациент страдает или может страдать, заболеванием или состоянием, которое может быть чувствительным к лечению соединением, обладающим активностью против РОРК и/или УЕОРК.
Например, биологический образец, полученный от пациента, может быть проанализирован с целью определения, является ли заболевание или состояние, такое как рак, которым пациент страдает или может страдать, заболеванием или состоянием, которое характеризуется генетическим нарушением или аномальной белковой экспрессией, что приводит к апрегуляции уровней или активности РОРК и/или УЕОРК или к сенсибилизации пути до нормальной активности РОРК и/или УЕОРК, или к апрегуляции указанных путей внутриклеточной сигнализации, связанных с фактором роста, таких как уровни лиганда фактора роста или активность лиганда фактора роста, или к апрегуляции биохимического пути, следующего после активации РОРК и/или УЕОРК.
Примеры таких нарушений, которые приводят к активации или сенсибилизации сигнала РОРК и/или УЕОРК, включают потерю или ингибирование апоптических путей, апрегуляцию рецепторов или лигандов или присутствие мутантных вариантов рецепторов или лигандов, например, вариантов РТК. Опухоли с мутациями в РОРК1, РОРК2 или РОРК3 или РОРК4, или апрегуляцией, в частности оверэкспрессией РОРК1, или мутанты РОРК2 или РОРК3 с приобретением новой функции, могут быть особенно чувствительными к ингибиторам РОРК.
Например, точковые мутации с приобретением функции в РОРК2 были идентифицированы при ряде заболеваний. В частности, активирующие мутации в РОРК2 были идентифицированы в 10% опухолей эндометрия.
Кроме того, генетические аберрации рецепторной тирозинкиназы РОРК3, такие как хромосомные транслокации или точковые мутации, приводящие к эктопически экспрессированным или нерегулируемым, конститутивно активным рецепторам РОРК3, были идентифицированы и связаны с подгруппой множественных миелом, карцином мочевого пузыря и шейки матки. Конкретная мутация Т674I рецептора РЭОР была идентифицирована у пациентов, проходивших лечение иматинибом. Кроме того, амплификация гена 8р12-р11.2 была продемонстрирована в ~50% случаев долькового рака молочной железы (КДК), и, как было показано, она была связана с повышенной экспрессией РОРК1. Предварительные исследования с миРНК, направленными против РОРК1, или низкомолекулярным ингибитором рецептора, выявили клеточные линии, делающие такую амплификацию особенно чувствительной к ингибированию
- 22 032145 данного сигнального пути.
В альтернативе, биологический образец, полученный от пациента, может быть проанализирован на предмет потери негативного регулятора или супрессора ЕСЕК или УЕСЕК. В настоящем контексте, термин потеря охватывает делецию гена, кодирующего регулятор или супрессор, усечение гена (например, в результате мутации), усечение транскрибируемого продукта гена или инактивацию транскрибируемого продукта (например, в результате токовой мутации) или секвестрацию другим генным продуктом.
Термин апрегуляция включает повышенную экспрессию или оверэкспрессию, включающую амплификацию гена (т.е., множественные копии генов) и повышенную экспрессию посредством транскрипционного эффекта, а также гиперактивность и активацию, включающую активацию в результате мутаций. Таким образом, больной может быть подвергнут диагностическому исследованию с целью определения маркера, характерного для апрегуляции ЕСЕК и/или УЕСЕК. Термин диагностика включает скрининг. Под маркером подразумеваются генетические маркеры, включающие, например, измерение состава ДНК для идентификации мутаций ЕСЕК и/или УЕСЕК. Термин маркер также включает маркеры, характерные для апрегуляции ЕСЕК и/или УЕСЕК, включая ферментативную активность, уровни фермента, состояние фермента (например, фосфорилированное или нет) и уровни мРНК указанных выше белков.
Диагностические испытания и скрининги обычно проводят на биологическом образце, выбранном из биопсийных образцов опухоли, образцов крови (выделение и обогащение выделенных опухолевых клеток), образцов кала, мокроты, анализа хромосом, плевральной жидкости, перитонеальной жидкости, соскоба со щеки, биоптата и мочи.
Методы идентификации и анализ мутаций и апрегуляции белков известны специалисту в данной области. Методы скрининга могут включать, без ограничения, стандартные методы, такие как полимеразную цепную реакцию с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) или гибридизацию ίη Ши, такую как флуоресцентная гибридизация ίη Ши (П8Н).
Идентификация индивида, несущего мутацию в ЕСЕК и/или УЕСЕК, может означать, что больной может быть особенно подходящим для лечения ингибитором ЕСЕК и/или УЕСЕК. Опухоли могут предпочтительно подвергнуты скринингу на присутствие варианта ЕСЕК и/или УЕСЕК до лечения. Способ скрининга обычно включает прямое секвенирование, анализ с олигонуклеотидными чипами или мутантспецифичным антителом. Кроме того, диагностика опухолей с такими мутациями может быть осуществлена с использованием методов, известных специалисту в данной области и представленных в описании, таких как ОТ-ПЦР и ЕШН.
Кроме того, мутантные формы, например ЕСЕК или УЕСЕК2, могут быть идентифицированы путем прямого секвенирования, например, опухолевых биопсий при использовании ПЦР и методов прямо секвенирования продуктов ПЦР, как описано в тексте выше. Специалисту в данной области будет очевидно, что все такие хорошо известные методы определения оверэкспрессии, активации или мутаций указанных выше белков могут быть применимы к данному случаю.
В скрининге с помощью ОТ-ПЦР, уровень мРНК в опухоли оценивают путем создания кДНК копии мРНК с последующей амплификацией кДНК с помощью ПЦР. Методы ПЦР амплификации, выбор праймеров и условия амплификации хорошо известны специалисту в данной области. Манипуляции с нуклеиновой кислотой и ПЦР осуществляют стандартными способами, как описано, например, в руководстве Ли8иЬе1, Е.М. е! а1., ей§. (2004) СиггеШ Рго!осок ίη Мо1еси1аг Вю1оду, ίοΐιη АПеу & 8оп§ Шс., ог Шηίδ, М.А. е! а1., ей§. (1990) РСК Рго!осок: а дшйе 1о теШойк апй аррксаРощ, Асайетк Ргекк, 8аη Экдо. Реакции и манипуляции, включающие методы исследования нуклеиновых кислот, также описаны в руководстве 8атЬгоок е! а1., (2001), 3гй Ей, Мо1еси1аг Оошпд: А ЬаЬога!огу Маηиа1, Со1й 8ргШд НагЬог ЬаЬога1огу Рге55. В альтернативе, может быть использован коммерчески доступный набор для ОТ-ПЦР (например, Коске Мо1еси1аг Вюскеткак) или методики, описанные в патентах США 4666828; 4683202; 4801531; 5192659, 5272057, 5882864 и 6218529 и включенные в настоящее описание посредством отсылки. Примером способа гибридизации ίη Ши для оценки экспрессии мРНК может быть флуоресцентная гибридизация ίη Ши (ЕШН) (см., Лпдегег (1987) Ме!к. Еηζутο1., 152:649).
Как правило, гибридизация ίη Ши включает следующие основные стадии: (1) фиксацию анализируемой ткани; (2) предварительную гибридизацию образца для повышения доступности заданной нуклеиновой кислоты и снижения неспецифического связывания; (3) гибридизацию смеси нуклеиновых кислот с нуклеиновой кислотой в биологической структуре или ткани; (4) промывки после гибридизации для удаления фрагментов нуклеиновой кислоты, не связавшихся при гибридизации, и (5) детектирование гибридизованных фрагментов нуклеиновой кислоты. Зонды, используемые в таких способах, обычно являются меченными, например, радиоизотопами или флуоресцентными репортерами. Предпочтительные зонды являются достаточно длинными, например, приблизительно от 50, 100 или 200 нуклеотидов до 1000 или более нуклеотидов, для осуществления специфической гибридизации с заданной нуклеиновой кислотой(ами) в жестких условиях. Стандартные методы осуществления метода ЕШН описаны в руководстве Аи8иЬе1, Е.М. е! а1., ей§. (2004) СиггеШ РгоЮсок ίη Мо1еси1аг Вю1оду, 1ойи А11еу & 8оп§ Шс апй Пиогскспсс Ш 8йи ЩЬт^/акою Тесктса1 Оуегук\\' Ьу 1оки М. 8. Ваг11е11 ίη Мо1еси1аг □ιηβίκίΑ о£ Сап
- 23 032145 сег, МеШобв апб Ргойсок, 2η6 еб.; Ι8ΒΝ: 1-59259-760-2; МагсЬ 2004, ррв. 077-088; 8ег1е§: Ме11тобв ίη Мо1еси1аг Мебкше.
Методы анализа уровня экспрессии генов описаны в ОеРпшо е1 а1. (2003), ВМС Сапсег, 3:3. Кратко, методика является следующей: двухцепочечную кДНК синтезируют из суммарной РНК с использованием олигомера (бТ)24 для праймирования синтеза первой цепи кДНК с последующим синтезом второй цепи кДНК со случайными гексамерными праймерами. Двухцепочечную кДНК используют в качестве матрицы для ίη νίίΐΌ транскрипции кРНК с использованием биотинилированных рибонуклеотидов. кРНК химически фрагментируют согласно методикам, описанным АГ[уте1пх (8ан1а С1ага, СА, И8А), а затем подвергают гибридизации в течение ночи на чипах Ηитаη Сеноте.
В альтернативе, белковые продукты, экспрессированные из мРНК, могут быть проанализированы с помощью иммуногистохимического анализа образцов опухоли, твердофазного иммуноферментного анализа с микротитровальными планшетами, Вестерн-блоттинга, 2-мерного электрофореза в полиакриламидном геле с ДСН, ЕЬ18А, проточной цитометрии и других методов, известных в данной области для определения специфических белков. Методы определения могут включать сайтспецифические антитела. Специалисту в данной области будет очевидно, что все такие хорошо известные методы определения апрегуляции ЕСЕК и/или УЕСЕК, или определения вариантов ЕСЕК и/или УЕСЕК, или их мутаций могут быть применимы к данному случаю.
Аномальные уровни белков, таких как ЕСЕК или УЕСЕК, могут быть измерены при использовании стандартных ферментных анализов, например, таких анализов, которые описаны в настоящей заявке. Активацию или оверэкспрессию также можно определять в образце ткани, например, в ткани опухоли. При измерении активности тирозинкиназы с помощью такого анализа, как анализ СЬет^сοη 1^^^310^1, представляющая интерес тирозинкиназа должна быть иммунопреципитирована из лизата образца и измерена ее активность.
Альтернативные способы измерения оверэкспрессии или активации ЕСЕК или УЕСЕК, включая их изоформы, включают измерение плотности микрососудистой сети. Плотность можно измерить, например, с помощью методов, описанных Огге аиб Кодегв (Ιηΐ ί С’аисег (1999), 84(2) 101-8). Методы анализа также включают использование маркеров, например, в случае УЕСЕК, такие маркеры включают СЭ31, СО34 и СЭ105.
Таким образом, все перечисленные способы также могут быть применены для идентификации опухолей, особенно подходящих для лечения соединениями согласно изобретению.
Соединения согласно изобретению особенно пригодны в лечении пациента с мутантным вариантом ЕСЕК. Мутацию С697С в ЕСЕК3 наблюдают в 62% плоскоклеточных карцином полости рта, при этом она вызывает конститутивную активацию киназной активности. Активирующие мутации ЕСЕК3 также были идентифицированы в случаях карциномы мочевого пузыря. Указанные мутации состояли из 6 видов с различными степенями распространенности: К248С, 8249С, С372С, 8373С, У375С, К652О. Кроме того, полиморфизм С1у388Агд в ЕСЕК4, как было обнаружено, ассоциирован с повышением числа случаев и агрессивностью рака предстательной железы, толстой кишки, легкого, печени (ГЦГ) и молочной железы. Соединения изобретения, в частности, могут применяться в лечении пациента, имеющего транслокацию ЕСЕК3-ТАСС3.
Таким образом, в другом аспекте изобретение включает применение соединения согласно изобретению для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния у пациента, который был подвергнут скринингу, и в результате было определено, что он страдает или подвергается риску развития заболевания или состояния, которое может поддаваться лечению соединением, обладающим активностью против ЕСЕК.
Конкретные мутации, на наличие которых пациент проходит скрининг, включают С697С, К248С, 8249С, С372С, 8373С, У375С, К652О в ЕСЕК3 и полиморфизм С1у388Агд в ЕСЕК4.
В другом аспекте изобретение включает соединение согласно изобретению для применения в профилактике или лечении рака у пациента, выбранного из субпопуляции, обладающей вариантом гена ЕСЕК (например, мутация С697С в ЕСЕК3 и полиморфизм С'1у388Агд в ЕСЕК4).
Определение нормализации сосудов с помощью МРТ (например, с использованием МРТ градиентного эха, спинового эха и повышения контрастности для измерения объема крови, относительного размера сосуда и сосудистой проницаемости) в сочетании с циркулирующими биомаркерами (циркулирующие клетки-предшественники (СРС), СЕС, 8ΌΕ1 и ЕСЕ2) также может быть использовано с целью идентификации УЕСЕК2-резистентных опухолей для лечения соединением согласно изобретению.
Фармацевтические композиции и комбинации
Исходя из полезных фармакологических свойств соединений, рассматриваемые соединения могут быть включены в различные фармацевтические формы в целях введения.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция (например, лекарственная форма) содержит, по меньшей мере, одно активное соединение согласно изобретению вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами, вспомогательными веществами, разбавителями, наполнителями, буферами, стабилизаторами, консервантами, скользящими веществами или другими материалами, хорошо известными специалистам в данной области, и, необязательно, другими тера
- 24 032145 певтическими или профилактическими средствами.
Для приготовления фармацевтической композиции согласно изобретению, эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению, в качестве действующего вещества, объединяют с фармацевтически приемлемым носителем в виде однородной смеси, причем носитель может иметь различные формы в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, местного, интраназального, офтальмологического, ушного, ректального, внутривагинального или чрескожного введения. Указанные фармацевтические композиции желательно находятся в стандартной дозированной форме, подходящей, предпочтительно, для введения перорально, ректально, подкожно или посредством парентеральной инъекции. Например, для приготовления композиции в лекарственной форме для перорального применения, может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, скользящие вещества, связующие вещества, разрыхлители и тому подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток.
Благодаря легкости введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее благоприятную пероральную стандартную лекарственную форму, в случае которой, безусловно, используются твердые фармацевтические носители. Относительно парентеральных композиций, носитель, как правило, будет содержать стерильную воду, по меньшей мере, в значительной степени, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например для увеличения растворимости. Например, могут быть приготовлены растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть приготовлены суспензии для инъекций, в случае которых могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и тому подобное. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель необязательно представляет собой вещество, усиливающее проникновение, и/или подходящее увлажняющее вещество, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в малых пропорциях, не оказывающими значительного повреждающего действия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для приготовления требуемых композиций. Указанные композиции могут быть введены различными путями, например, в виде чрескожного пластыря, в виде капель, в виде мази. Они являются наиболее благоприятными для приготовления указанных выше фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме благодаря легкости введения и однородности дозировки. Стандартная лекарственная форма, при использовании в настоящем описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок, при этом каждая единица содержит заданное количество действующего вещества, рассчитанное на достижение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включающие таблетки с насечками или таблетки с оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки, столовые ложки и тому подобное, и их раздельное множество.
Наиболее предпочтительно приготавливать вышеуказанные фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме для легкости введения и однородности дозировки. Стандартная лекарственная форма, при использовании в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок, при этом каждая единица содержит заданное количество действующего вещества, рассчитанное на достижение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включающие таблетки с насечками или таблетки с оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки, столовые ложки и тому подобное, и их раздельное множество.
Соединение согласно изобретению вводят в количестве, достаточном для проявления его противоопухолевой активности.
Специалисты в данной области смогут легко определить эффективное количество, исходя из результатов тестирования, представленных ниже. В общем, предполагается, что терапевтически эффективное количество должно составлять от 0,005 до 100 мг/кг массы тела и, в частности, от 0,005 до 10 мг/кг массы тела. Указанное количество может быть соответствующим введению требуемой дозы как единственной в виде двух, трех, четырех или более субдоз при соответствующих интервалах в течение дня. Указанные субдозы могут быть приготовлены в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих от 0,5 до 500 мг, в частности от 1 до 500 мг, более конкретно от 10 до 500 мг действующего вещества на стандартную лекарственную форму.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция предпочтительно будет содержать от 0,05 до 99% по массе, более предпочтительно от 0,1 до 70% по массе, даже более предпочтительно от 0,1 до 50% по массе соединения согласно настоящему изобретению и от 1 до 99,95% по массе, более предпочтительно от 30 до 99,9% по массе, даже более предпочтительно от 50 до 99,9% по массе фар
- 25 032145 мацевтически приемлемого носителя, где все проценты основаны на полной массе композиции.
В качестве другого аспекта настоящего изобретения, предусматривают комбинацию соединения согласно настоящему изобретению с другим противоопухолевым средством, в особенности для применения в качестве лекарственного средства, более конкретно для применения в лечении рака или связанных с раком заболеваний.
Для лечения указанных выше состояний, соединения согласно изобретению могут эффективно применяться в комбинации с одним или более лекарственными средствами, более конкретно с другими противоопухолевыми средствами или адъювантами, используемыми в терапии рака. Примеры противоопухолевых средств или вспомогательных средств (поддерживающих средств в терапии) включают, без ограничения:
комплексные соединения платины, например, цисплатин, необязательно в комбинации с амифостином, карбоплатином или оксалиплатином;
соединения таксана, например, паклитаксел, частицы паклитаксела, связанного с белком (ЛЬгахапе™) или доцетаксел;
ингибиторы топоизомеразы I, такие как соединения камптотецина, например, иринотекан, §N-38, топотекан, топотекан Ьс1;
ингибиторы топоизомеразы II, такие как противоопухолевые эпиподофиллотоксины или производные подофиллотоксина, например, этопозид, этопозида фосфат или тенипозид;
противоопухолевые алкалоиды барвинка, например, винбластин, винкристин или винорелбин;
противоопухолевые нуклеозидные производные, например, 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабин, гемцитабин Ьс1, капецитабин, кладрибин, флударабин, неларабин;
алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, например, циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин, тиотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, алтретамин, бусульфан, дакарбазин, эстрамустин, ифосфамид необязательно в комбинации с месна, пипоброман, прокарбазин, стрептозоцин, телозоломид, урацил;
противоопухолевые производные антрациклина, например, даунорубицин, доксорубицин, необязательно в комбинации с дексразоксаном, доксил, идарубицин, митоксантрон, эпирубицин, эпирубицин Ьс1, валрубицин;
молекулы, направленно воздействующие на рецептор ЮЕ-1, например, пикроподофиллин;
производные тетракарцина, например, тетракарцин А;
глюкокортикоид, например, преднизон;
антитела, например, трастузумаб (антитело НЕК2), ритуксимаб (антитело СЭ20). гемтузумаб, гемтузумаб озогамицин, цетуксимаб, пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, экулизумаб, ибритумомаб тиуксетан, нофетумомаб, панитумумаб, тозитумомаб, Ε'ΝΤΘ 328;
антагонисты рецепторов эстрогена или селективные модуляторы рецепторов эстрогена или ингибиторы синтеза эстрогена, например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, дролоксифен, фазлодекс, ралоксифен или летрозол;
ингибиторы ароматазы, такие как эксеместан, анастрозол, летразол, тестолактон и ворозол;
средства, влияющие на дифференцировку, такие как ретиноиды, витамин Ό или ретиноевая кислота, и средства, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты (КАМВА), например, аккутан;
ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, например, азацитидин или децитабин;
антифолаты, например, преметрексед динатрия;
антибиотики, например, актиномицин Ό, блеомицин, митомицин С, дактиномицин, карминомицин, дауномицин, левамизол, пликамицин, митрамицин;
антиметаболиты, например, клофарабин, аминоптерин, цитозина арабинозид или метотрексат, азацитидин, цитарабин, флоксуридин, пентостатин, тиогуанин;
средства, индуцирующие апоптоз, и антиангиогенные средства, такие как ингибиторы Вс1-2, например, УС 137, ВН 312, АВТ 737, госсипол, НА 14-1, ТА 37 или декановая кислота;
тубулинсвязывающие средства, например, комбрестатин, колхицины или нокодазол;
ингибиторы киназы (например, ингибиторы ЕСЕК (рецептора фактора роста эпителия), ΜΤΚΣ (многонаправленные ингибиторы киназы), ингибиторы тТ0К, ингибиторы сте1), например, флавоперидол, иматиниба мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, дасатиниб, лапатиниб, лапатиниба дитозилат, сорафениб, сунитиниб, сунитиниба малеат, темсиролимус, 6-{дифтор[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-ил]метил}хинолин или его фармацевтически приемлемая соль, 6-[дифтор(6-пиридин-
4-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил]хинолин или его фармацевтически приемлемая соль;
ингибиторы фарнезилтрансферазы, например, типифарниб;
ингибиторы гистондеацетилазы (НОАС), например, бутират натрия, субероиланилид гидроксамовой кислоты (§АНА), депсипептид (ЕК 901228), ΝΥΡ-ΕΑΡ824, К306465, 1Ν1-26481585, трихостатин А, вориностат;
ингибиторы убиквитин-протеасомного пути, например, Р§-341, ΜΕΝ.41 или бортезомиб;
Йонделис;
ингибиторы теломеразы, например, теломестатин;
- 26 032145 ингибиторы матриксных металлопротеиназ, например, батимастат, маримастат, приностат или метастат;
рекомбинантные интерлейкины, например, алдеслейкин, денилейкина дифтитокс, интерферон альфа 2а, интерферон альфа 2К пегинтерферон альфа 2к ингибиторы МАРК;
ретиноиды, например, алитретиноин, бексаротен, третиноин;
триоксид мышьяка;
аспарагиназа;
стероиды, например, дромостанолона пропионат, мегестрола ацетат, нандролон (деканоат, фенпропионат), дексаметазон;
агонисты или антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона, например, абареликс, гозерелина ацетат, гистрелина ацетат, лейпролида ацетат;
талидомид, леналидомид;
меркаптопурин, митотан, памидронат, пегадемас, пегаспаргаза, расбуриказа;
миметики ВН3, например, АВТ-737;
ингибиторы МЕК, например, ΡΌ98059, ΆΖΌ6244, СЕ1040;
аналоги колониестимулирующего фактора, например, филграстим, пегфилграстим, сарграмостим; эритропоэтин или его аналоги (например, дарбепоэтин альфа); интерлейкин 11; опрелвекин; золедронат; золедроновая кислота; фентанил; бисфосфонат; палифермин;
стероидный ингибитор цитохром Р450 17-альфа-гидроксилазы-17,20-лиазы (СУР17), например, абиратерон, абиратерона ацетат.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата, или любых соответствующих подгрупп и примеров, и 6-{дифтор[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]метил}хинолина или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата, или любых соответствующих подгрупп и примеров, и 6-[дифтор(6-пиридин-4-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил]хинолина или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, или любые соответствующие подгруппы и примеры, и 6-{дифтор[6-(1-метил-1Е-пиразол-4-ил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-ил]метил}хинолин или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, или любые соответствующие подгруппы и примеры, и 6-[дифтор(6-пиридин-4-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил]хинолин или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединения согласно настоящему изобретению также имеют терапевтические применения в сенсибилизации опухолевых клеток для радиотерапии и химиотерапии.
Поэтому соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в качестве радиосенсибилизатора и/или хемосенсибилизатора или могут быть представлены в комбинации с другим радиосенсибилизатором и/или хемосенсибилизатором. Термин радиосенсибилизатор, используемый в настоящем описании, определяют как молекулу, предпочтительно молекулу низкой молекулярной массы, вводимую животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к ионизирующему излучению и/или эффективности лечения заболеваний, поддающихся лечению ионизирующим излучением.
Термин хемосенсибилизатор, используемый в настоящем описании, определяют как молекулу, предпочтительно молекулу низкой молекулярной массы, вводимую животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к химиотерапии и/или эффективности лечения заболеваний, поддающихся лечению химиотерапией.
Некоторые механизмы способа действия радиосенсибилизаторов были предложены и описаны в литературе, включая: гипоксические клеточные радиосенсибилизаторы (например, соединения 2-нитроимидазола и соединения бензотриазина диоксида), имитирующие кислород или альтернативно, ведущие себя подобно биовосстановительным средствам при гипоксии; негипоксические клеточные радиосенсибилизаторы (например, галогенированные пиримидины) могут быть аналогами оснований ДНК и предпочтительно включаться в ДНК раковых клеток и, тем самым, стимулировать индуцированное излучением разрушение молекул ДНК и/или предотвращать механизмы репарации ДНК до нормы; и различные другие потенциальные механизмы действия были предположены для радиосенсибилизаторов в лечении заболевания.
В настоящее время во многих методиках лечения рака применяют радиосенсибилизаторы в сочетании с рентгеновским излучением. Примеры радиосенсибилизаторов, активированных рентгеновским излучением, включают, без ограничения, следующие соединения: метронидазол, мизонидазол, десме
- 27 032145 тилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин С, В8И 1069, 8В 4233, ЕО9, ВВ 6145, никотинамид, 5-бромдезоксиуридин (ВИбВ), 5-иоддезоксиуридин (ГОбВ), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (ЕибВ), гидроксимочевину, цисплатин и терапевтически эффективные аналоги и производные перечисленных соединений.
В фотодинамической терапии (ФДТ) рака используется видимый свет в качестве радиационного активатора сенсибилизирующего средства. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают, без ограничения, следующие соединения: производные гематопорфирина, фотофрин, производные бензопорфирина, этиопорфирин олова, феоборбид-а, бактериохлорофилл-а, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и терапевтически эффективные аналоги и производные перечисленных соединений.
Радиосенсибилизаторы могут быть введены в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или более других соединений, включающих, без ограничения: соединения, которые способствуют включению радиосенсибилизаторов в клетки-мишени; соединения, которые регулируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к клеткам-мишеням; химиотерапевтические средства, которые действуют на опухоль с дополнительным излучением или без него; или другие терапевтически эффективные соединения, предназначенные для лечения рака или других заболеваний.
Хемосенсибилизаторы могут быть введены в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или более других соединений, включающих, без ограничения: соединения, которые способствуют включению хемосенсибилизаторов в клетки-мишени; соединения, которые регулируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к клеткам-мишеням; химиотерапевтические средства, которые действуют на опухоль, или другие терапевтически эффективные соединения, предназначенные для лечения рака или других заболеваний. Антагонисты кальция, например, верапамил, как было обнаружено, могут применяться в комбинации с антинеопластическими средствами для достижения чувствительности к химиотерапевтическим препаратам в опухолевых клетках, устойчивых к общепринятым химиотерапевтическим средствам, и усиления эффективности таких соединений в чувствительных к лекарственным средствам злокачественных опухолях.
Исходя из их полезных фармакологических свойств, компоненты комбинаций согласно изобретению, т.е. одно или более других лекарственных средств и соединение согласно настоящему изобретению, могут быть включены в различные фармацевтические формы в целях введения. Компоненты могут быть включены раздельно в индивидуальные фармацевтические композиции или в одну фармацевтическую композицию, содержащую все компоненты.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или более других лекарственных средств и соединение согласно настоящему изобретению вместе с фармацевтическим носителем.
Настоящее изобретение также относится к применению комбинации согласно изобретению в производстве фармацевтической композиции, направленной на ингибирование роста опухолевых клеток.
Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему в качестве первого действующего вещества соединение согласно изобретению, а в качестве второго действующего вещества - одно или более противоопухолевых средств, как комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих раком.
Одно или более других лекарственных средств и соединение согласно настоящему изобретению могут быть введены одновременно (например, в раздельных или единых композициях) или раздельно в любом порядке. В последнем случае, два или более соединений вводят в течение такого периода, в таком количестве и таким способом, которые достаточны для обеспечения достижения благоприятного или синергического эффекта. Следует отметить, что предпочтительный способ и порядок введения, а также соответствующие количества дозировки и схемы лечения для каждого компонента комбинации будут зависеть от другого конкретного лекарственного средства и соединения согласно настоящему изобретению, которые вводят, способа их введения, конкретной опухоли, подвергаемой лечению, и конкретного реципиента, подвергаемого лечению. Оптимальный способ и порядок введения, а также количества дозировки и схема лечения могут быть легко определены специалистами в данной области с использованием стандартных методов и с учетом информации, изложенной в настоящем описании.
Массовое отношение соединения согласно настоящему изобретению и одного или более других противоопухолевых средств, в случае их применения в виде комбинации, может быть определено специалистом в данной области. Указанное отношение, точная дозировка и частота введения зависят от конкретного соединения согласно изобретению и другого применяемого противоопухолевого средства (средств), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, массы тела, пола, питания, времени введения и общего физического состояния отдельного больного, способа введения, а также других лекарственных средств, которые может принимать индивид, как хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки врача, назначившего соединения согласно настоящему изобретению. Конкретное массовое отношение для настоящего соединения формулы (I) и другого противоопу
- 28 032145 холевого средства может изменяться в пределах от 1/10 до 10/1, более конкретно от 1/5 до 5/1, еще конкретнее от 1/3 до 3/1.
Комплексное соединение платины предпочтительно вводят в дозировке, составляющей от 1 до 500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 50 до 400 мг/м2, конкретно для цисплатина - в дозировке приблизительно 75 мг/м2, и для карбоплатина - приблизительно 300 мг/м2 на курс лечения.
Соединение таксана предпочтительно вводят в дозировке от 50 до 400 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 75 до 250 мг/м2, конкретно для паклитаксела в дозировке приблизительно от 175 до 250 мг/м2, и для доцетаксела - приблизительно от 75 до 150 мг/м2 на курс лечения.
Соединение камптотецина предпочтительно вводят в дозировке от 0,1 до 400 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 1 до 300 мг/м2, конкретно для иринотекана -в дозировке приблизительно от 100 до 350 мг/м2 и для топотекана - приблизительно от 1 до 2 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое производное подофиллотоксина предпочтительно вводят в дозировке от 30 до 300 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 50 до 250 мг/м2, конкретно для этопозида - в дозировке приблизительно от 35 до 100 мг/м2, и для тенипозида приблизительно от 50 до 250 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевый алкалоид барвинка предпочтительно вводят в дозировке от 2 до 30 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, конкретно для винбластина - в дозировке приблизительно от 3 до 12 мг/м2, для винкристина - в дозировке приблизительно от 1 до 2 мг/м2, и для винорелбина - в дозировке приблизительно от 10 до 30 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое нуклеозидное производное предпочтительно вводят в дозировке от 200 до 2500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 700 до 500 мг/м2, конкретно для - 5-ФУ в дозировке от 200 до 500 мг/м2, для гемцитабина - в дозировке приблизительно от 800 до 1200 мг/м2, и для капецитабина - приблизительно от 1000 до 2500 мг/м2 на курс лечения.
Алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, предпочтительно вводят в дозировке от 100 до 500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 120 до 200 мг/м2, конкретно для циклофосфамида - в дозировке приблизительно от 100 до 500 мг/м2, для хлорамбуцила в дозировке приблизительно от 0,1 до 0,2 мг/м2, для кармустина - в дозировке приблизительно от 150 до 200 мг/м2, и для ломустина - в дозировке приблизительно от 100 до 150 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое антрациклиновое производное предпочтительно вводят в дозировке от 10 до 75 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 15 до 60 мг/м2, конкретно для доксорубицина - в дозировке приблизительно от 40 до 75 мг/м2, для даунорубицина - в дозировке приблизительно от 25 до 45 мг/м2, и для идарубицина - в дозировке приблизительно от 10 до 15 мг/м2 на курс лечения.
Антиэстрогенное средство предпочтительно вводят в дозировке приблизительно от 1 до 100 мг ежедневно в зависимости от конкретного средства и состояния, подвергаемого лечению. Тамоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке от 5 до 50 мг, предпочтительно от 10 до 20 мг дважды в день, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и сохранения терапевтического эффекта. Торемифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 60 мг один раз в день, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и сохранения терапевтического эффекта. Анастрозол предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 1 мг один раз в день. Дролоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 20-100 мг один раз в день. Ралоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 60 мг один раз в день. Эксеместан предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 25 мг один раз в день.
Антитела предпочтительно вводят в дозировке приблизительно от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, или как известно в данной области, если есть различия. Трастузумаб предпочтительно вводят в дозировке от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, конкретно от 2 до 4 мг/м2 на курс лечения. Указанные дозировки могут быть введены, например, один раз, дважды или более на курс лечения, который может быть повторен, например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней.
Соединения формулы (I), фармацевтически приемлемые соли присоединения, в частности фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, и их стереоизомерные формы могут проявлять значимые диагностические свойства, благодаря которым они могут применяться для определения или идентификации комплекса, образованного между меченым соединением и другими молекулами, пептидами, белками, ферментами или рецепторами.
В способах определения или идентификации могут применяться соединения, меченные такими метками, как радиоактивные изотопы, ферменты, флуоресцентные вещества, люминесцентные вещества и т.д. Примеры радиоактивных изотопов включают 125ф 131Т, зН и 14С. Ферменты обычно обнаруживают
- 29 032145 посредством конъюгирования соответствующего субстрата, который, в свою очередь, катализирует детектируемую реакцию. Соответствующие примеры включают, например, бета-галактозидазу, бетаглюкозидазу, щелочную фосфатазу, пероксидазу и малатдегидрогеназу, предпочтительно пероксидазу хрена. Люминесцентные вещества включают, например, люминол, производные люминола, люциферин, экворин и люциферазу.
Биологические образцы могут быть определены как ткань тела или физиологические жидкости. Примерами физиологических жидкостей являются спинномозговая жидкость, кровь, плазма, сыворотка, моча, мокрота, слюна и тому подобное.
Общие пути синтеза
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но представляют собой лишь примеры и не должны ограничивать объем формулы изобретения каким-либо образом.
Экспериментальная часть
В дальнейшем, термин ’ДХМ’ означает дихлорметан, 'Ме' означает метил, 'Εΐ' означает этил, 'МеОН' означает метанол, 'ДМФА' означает диметилформамид, ’Εΐ2Ο’ означает диэтиловый эфир, 'ЕЮАс' означает этилацетат, ’АС№ означает ацетонитрил, ’Н2О' означает воду, 'ТГФ' означает тетрагидрофуран, 'Мд8О4' означает сульфат магния, ’ΝΗ4ΟΗ' означает гидроксид аммония, ’К2СО3' означает карбонат дикалия, 'МдС12' означает хлорид магния, 'ϊΓγΝΙΕ' означает изопропиламин, 'ИЩНСО^ означает бикарбонат аммония, 'ДМСО' означает диметилсульфоксид, 'ЭДТА' означает этилендиаминтетрауксусную кислоту, 'НАДФ' означает никотинамидадениндинуклеотид фосфат, 'СКЖХ' означает сверхкритическую жидкостную хроматографию, 'Тп' означает температуру плавления.
А. Получение промежуточных соединений.
Промежуточное соединение 1 или №(3,5-диметоксифенил)-№-(1-метилэтил)-№[3-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]этан-1,2-диамин описано как соединение 4 в ^02011/135376 и может быть получено согласно методикам, описанным в указанном документе для соединения 4.
Промежуточное соединение 2 или №(3,5-диметоксифенил)-№-(1-метилэтил)-№[3-(1Н-пиразол-4ил)хиноксалин-6-ил]этан-1,2-диамин описано как соединение 137 в форме свободного основания в ^02011/135376 и может быть получено согласно методикам, описанным в указанном документе для соединения 137.
Промежуточное соединение 3 или №(3,5-диметоксифенил)-№-(1-метил)-№[3-(1-этил-1Н-пиразол4-ил)хиноксалин-6-ил]этан-1,2-диамин описано как соединение 449 в ^02011/135376 и может быть получено согласно методикам, описанным в указанном документе для соединения 449.
Промежуточное соединение 4 или №(3,5-диметоксифенил)-№-(1-метилэтил)-№[3-(1-этил-1Нпиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]этан-1,2-диамин описано как свободное основание или как соль НС1 соединения 135 в ^02011/135376 и может быть получено согласно методикам, описанным в указанном документе для соединения 135.
Промежуточное соединение 5 или №(3,5-диметоксифенил)-№-(1-метилэтил)-№[3-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]пропан-1,3-диамин описано как соединение 382 в ^02011/135376 и может быть получено согласно методикам, описанным в указанном документе для соединения 382.
Промежуточное соединение 6 или 7-бром-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-хиноксалин описано как промежуточное соединение 2 в ^02011/135376 и может быть получено согласно методикам, описанным в указанном документе для промежуточного соединения 2.
^02011/135376 включена в настоящую заявку посредством отсылки.
Пример А1.
а) Получение промежуточного соединения 7 /
Смесь промежуточного соединения 6 (5 г; 17 ммоль), 2-фтор-3,5-диметоксианилина (3,6 г; 21 ммоль), трет-бутилата натрия (5 г; 52 ммоль) и рац-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (0,54 г; 0,87 ммоль) в диоксане (100 мл) дегазировали при комнатной температуре под током азота. Через 10 мин ацетат палладия (II) (388 мг; 1,7 ммоль) добавляли порциями при комнатной температуре под током азота. Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в воду со льдом и ДХМ. Смесь фильтровали через слой целита®. Органический слой отделяли, сушили над Мд804, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира и осадок отфильтровывали, сушили в вакууме, получив 4 г (61%) промежуточного соединения 7.
Ь) Получение промежуточного соединения 8
- 30 032145
Гидрид натрия (0,21 г; 5,35 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 7 (0,7 г; 1,85 ммоль) в ДМФА (25 мл) при 5°С под током азота. Смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч. (2Бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,51 мл; 2,40 ммоль) добавляли по каплям при 5°С под током азота, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь вливали в холодную воду и экстрагировали продукт ЕЮАс. Органический слой промывали Н2О, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали, получив 1,2 г (колич.) промежуточного соединения 8. Неочищенный продукт использовали без очистки в следующей стадии.
с) Получение промежуточного соединения 9
Фторид тетрабутиламмония (1 М в ТГФ) (2 мл; 2 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 8 (1 г; 1,85 ммоль) в ТГФ (20 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь делили между водой и ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (1,2 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный 8ЮН, 15-40 мкм; 80 г; растворитель для элюирования: 98% ДХМ, 2% МеОН, 0,1% ЫН4ОН). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель. Остаток (500 мг) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили, получив 410 мг (52%) промежуточного соединения 9. Т.п.: 172°С (К).
й) Получение промежуточного соединения 10
Метансульфонилхлорид (0,3 мл; 3,88 ммоль) при 5°С по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения 9 (547 мг; 1,29 ммоль) и триэтиламина (0,9 мл; 6,46 ммоль) в ДХМ (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, разбавляли ДХМ и вливали в 10% водный раствор К2СО3. Органический слой декантировали, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали, получив 850 мг (>100%) промежуточного соединения 10. Неочищенный продукт использовали без очистки в следующей стадии.
е) Получение промежуточного соединения 11
Смесь промежуточного соединения 10 (0,648 г; 1,29 ммоль) и изопропиламина (2,4 мл; 28 ммоль) в СН3СЫ (15 мл) нагревали при 100°С в течение 24 часов в запаянной пробирке. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ДХМ и вливали в воду. Органический слой декантировали, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный 8ЮН; 2 4 г; градиент: от 3% МеОН, 97% ДХМ до 10% МеОН, 90% ДХМ). Чистые фракции собирали и выпаривали, получив 452 мг (75%) промежуточного соединения 11.
В. Получение соединений формулы (I).
Пример В1.
Получение соединения 1
- 31 032145
Раствор N-(3,5 -диметоксифенил)-№-( 1 -метилэтил)^ -[3-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)хиноксалин-6ил]этан-1,2-диамина (промежуточного соединения 1) (0,42 г; 0,9 ммоль), формальдегида (37% раствор в воде; 0,21 мл; 2,8 ммоль) в диоксане (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой декантировали, промывали водой, сушили над Мд§04 и выпаривали досуха. Остаток (0,52 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (неподвижная фаза: сферический немодифицированный силикагель 5 мкм 150x30,0 мм, подвижная фаза: градиент от 0,2% ИН40Н, 98% ДХМ, 2% МеОН до 1,2% Ν/01Н 88% ДХМ, 12% МеОН). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и выпаривали досуха. Остаток (0,37 г) кристаллизовали из смеси МеОН и Е120. Осадок отфильтровывали и сушили, получив 0,27 г (64%) соединения 1 (Т.п.: 190°С (ДСК)).
Пример В2.
Получение соединения 2
Раствор №(3,5-диметоксифенил)-№-(1-метилэтил)^-[3-(1Н-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]этан1,2-диамина (промежуточного соединения 2) (0,24 г; 0,52 ммоль), формальдегида (37% раствор в воде; 0,12 мл; 1,55 ммоль) в диоксане (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней без превращения. Добавляли К2С03 (0,22 г; 1,55 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре еще в течение 3 дней. Органический слой экстрагировали, сушили над Мд§04 и выпаривали досуха. Остаток (0,176 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (неподвижная фаза: сферический немодифицированный силикагель 5 мкм 150x30,0 мм, подвижная фаза: градиент от 0,2% N^0! 98% ДХМ, 2% МеОН до 1,3% N^0! 87% ДХМ, 13% МеОН). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и выпаривали досуха. Остаток (79 мг) подвергали лиофильной сушке с ацетонитрилом/водой 20/80, получив 66 мг (34%) соединения 2 в виде желтого вязкого порошка.
Пример В3.
Получение соединения 3 и 4.
мкм промежуточного соединения 1 инкубировали при 37°С с 12000 д фракцией из крысиной печени в течение 60 мин при концентрации белка 1 мг/мл. Стоковый 10 мМ раствор промежуточного соединения 1 в метаноле получали и разбавляли в 200 раз (0,25 мл в 50 мл) в среде для инкубирования (конечная концентрация метанола 0,5% при инкубировании). Буфер для инкубирования содержал 1 мМ ЭДТА, 5 мМ МдС12 и 100 мМ калий-фосфатного буфера (рН 7,4). Реакцию инициировали добавлением НАЦФ (конечная концентрация 1 мМ). Инкубирование останавливали быстрым замораживанием на су хом льду.
Полученные метаболиты первоначально экстрагировали при использовании этилацетата. Фракцию метаболитов выпаривали досуха, ресуспендировали в ДМСО:вода (1:1, об/об) и разделяли с помощью обращенно-фазовой СВЭЖХ. Разделение проводили при использовании двух колонок Ш^егсЫт §1га1еду С18-2, 2,2 мкм, (150x3,0 мм внутр. диам.), используя растворитель А с линейным градиентом 5-70% В в течение 20 минут при скорости 0,8 мл/мин. Растворители состояли из растворителя А, 25 мМ ацетата аммония, рН 4,0, и растворителя В, ацетонитрил/метанол (60/40, об/об). Пиковые фракции, соответствующие целевым продуктам, собирали и выпаривали досуха, получив соединение 3 и 4.
Соединение 3
Соединение 3 также может быть получено согласно методике, описанной в примере 1, начиная с соединения 645 в А02011/135376.
Соединение 4
В альтернативе соединения 3 и 4 также получали следующим образом:
Трибромид бора (1 М в ДХМ; 6 мл; 6 ммоль) по каплям добавляли к раствору соединения 1 (485 мг; 1,06 ммоль) в ДХМ (25 мл) при 5°С под током азота. Раствор оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, вливали в
- 32 032145 рассол и подщелачивали твердым К2СО3. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный 8ΪΟΗ, 40 г; подвижная фаза: градиент от 0,5% ΝΗ4ΟΗ, 94,5% ДХМ, 5% МеОН до 0,5% ΝΗ4ΟΗ, 89,5% ДХМ, 10% МеОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали досуха, получив 110 мг (23%) соединения 1 и 287 мг смеси соединений 3 и 4. Эту последнюю фракцию очищали с помощью ахиральной СКЖХ (СЫга1рак ΆΌ-Η 5 мкм 250x30 мм; подвижная фаза: 0,3% изопропиламин, 70% СО2, 30% МеОН). Чистые фракции собирали, концентрировали и кристаллизовали из Εί2Ο/Α€Ν. Осадки отфильтровывали с получением 53 мг (11%) соединения 3 (Тп: 255°С, К) и 148 мг (31%) соединения 4 (Тп: 25б°С, К).
Пример В4.
Стоковый раствор 2 мм промежуточного соединения 1 получали в метаноле и разбавляли в 200 раз в среде для инкубирования (конечная концентрация метанола 0,5% при инкубировании). Инкубирование проводили при 37°С с 12000 д фракцией из крысиной печени в течение 60 мин при концентрации белка 1 мг/мл. Буфер для инкубирования содержал 1 мМ ЭДТА, 5 мМ МдС12 и 100 мМ калий-фосфатного буфера (рН 7,4). Реакцию инициировали добавлением НАДФ (конечная концентрация 1 мМ). Инкубирование останавливали быстрым замораживанием на сухом льду.
После инкубирования смесь (1 мл) смешивали с 5 объемами ацетонитрила, перемешивали на вортексе и обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Белок удаляли с помощью центрифугирования при 3200 об/мин и 8°С в течение 30 мин. Супернатант удаляли и выпаривали досуха под током азота при 30°С. Экстракт ресуспендировали в ацетонитриле/воде (1:1, об/об). Образец анализировали следующим образом.
СВЭЖХ с МС детектированием
Насос для сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии: АссцШу Втагу 8о1уеп! Мападег/^а£ег§ 2777 инжектор СТС-Ра1.
УФ-детектор: Α'οΙοία Асс]ш1у РИА.
МС-детектор: АтИегз О2 (8) рТоГ М8/Тйегшо ЬТр-ОгЪйгар. Система обработки данных: ^а£ег§ М১1упх 4.1.
Режим работы:
Колонка: ППегсЫт, 81га1еду С18-2, 2,2 мкм 2х(150 мм х 3,0 мм внутр. диам.)
Температура колонки: Т=60°С.
Температура образца: Т=10°С.
Подвижная фаза: Растворитель А: 0,025 М ацетат аммония, рН 4,0. Растворитель В: 60/40 (об/об) ацетонитрил/метанол.
Режим элюирования: линейный градиент:
Время (мин) 0 5 22 22,5 25 25,5
%А 95 80 50 0 0 95
%В 5 20 50 100 100 5
Время цикла: 30 мин.
Поток: 0,8 мл/мин.
Введение шприцем:
Подвижная фаза: ацетонитрил:вода (1:1, об/об).
Поток: 5 мкл/мин.
Условия детектирования:
Условия МС - масс-спектрометры ^а£ег§ §упар£ д2 и §2§.
МС анализ проводили при использовании масс-спектрометров ^а£ег§ 8ΥNАРТ О2 и О28, оборудованных двухканальным зондом электрораспылительной ионизации, работающих с высоким разрешением в режиме детектирования положительных ионов. Напряжение на капилляре было установлено на 3 кВ, а на конусе -40 В. Температура образца составляла 120°С, температура десольватации 400°С. Массспектрометр калибровали раствором формиата натрия, подаваемым через распылитель образца. Зонд Ьоск8ргау™ Ε8Σ обеспечивал независимый источник калибрующего вещества фиксированной массы, лейцин-энкефалина. Ион лейцина при т/ζ 556,2771 использовали в качестве фиксированной массы в полном МС и в МСМС-режиме. Данные РТОР (МС, МСМС) регистрировали в центроидном режиме с переменным временем сканирования (0,5-1,0 с). Все данные обрабатывали при использовании программного обеспечения М১1упх.
Условия МС - масс-спектрометр ТЬегшо ЬТО-ОгЬйгар
Масс-спектрометр 1.ТС)-О1Ъ11гар был оборудован источником электрораспылительной ионизации, работающим в режиме детектирования положительных ионов. Точные измерения массы получали при использовании внешней калибровки или калибровки фиксированной массы (ион фиксированной массы при т/ζ 391,2843). Параметры источника были установлены на максимальную чувствительность при использовании 10 нг/мкл неизменяемого стандартного раствора лекарственного средства. Такой же раствор
- 33 032145 использовали для определения оптимальной энергии столкновения, используемой при МСп фрагментации. Метаболиты отбирали для МСп фрагментации из ЖХ-МС следа при использовании сканирования, зависимого от данных. Данные получали в центроидном режиме и обрабатывали при использовании программного обеспечения ХСаШис
В эксперименте выше были обнаружены соединение 4 ([МН]+ т/ζ 445), соединение 3 ([МН]+ т/ζ 445) и соединение 5 ([МН]+ т/ζ 431).
Соединение 5
Пример В5.
Получение соединения 6
Раствор промежуточного соединения 3 (292 мг; 0,675 ммоль), формальдегида (37% раствор в воде; 151 мкл; 2,02 ммоль) в 1,4-диоксане (5,48 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. При наблюдении начала превращения, добавляли дополнительное количество формальдегида (37% раствор в воде; 252 мкл; 3,37 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 70°С в течение 16 ч. Добавляли Н2О и ЕЮАс. Органический слой декантировали, сушили над М§8О4, фильтровали и выпаривали досуха.
Остаток (0,325 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный 8ЮН, 40 г, подвижная фаза: градиент от 95% ДХМ, 5% МеОН, 0,5% ΝΗ4ΟΗ до 90% ДХМ, 10% МеОН, 1% ΝΗ4ΟΗ). Фракции, содержащие продукт, смешивали и выпаривали, получив фракцию промежуточного соединения (106 мг), которую кристаллизовали из смеси Еΐ2Ο/АСN с получением после фильтрования и сушки 86 мг (28%) соединения 6. Тп:170°С (К).
Пример В6.
Получение соединения 7
Раствор промежуточного соединения 4 (293 мг; 0,638 ммоль), формальдегида (37% раствор в воде; 143 мкл; 1,91 ммоль) в 1,4-диоксане (5,16 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Поскольку не наблюдали превращения, добавляли дополнительное количество формальдегида (37% раствор в воде; 238 мкл; 3,18 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 70°С в течение 16 ч. Снова добавляли дополнительное количество формальдегида (37% раствор в воде; 477 мкл; 6,36 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 70°С в течение 16 ч. Добавляли Н2О и ЕЮАс. Органический слой декантировали, сушили над М§8О4, фильтровали и выпаривали досуха.
Остаток (0,48 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (сферический немодифицированный силикагель 5 мкм 150x30,0 мм, подвижная фаза: градиент от 0,2% ΝΗ4ΟΗ, 98% ДХМ, 2% МеОН до 1% ΝΗ4ΟΗ, 90% ДХМ, 10% МеОН). Фракции, содержащие продукт, смешивали и выпаривали с получением 148 мг промежуточной фракции, которую очищали с помощью ахиральной СКЖХ (неподвижная фаза: СΥАNΟ 6 мкм 150x21,2 мм, подвижная фаза: 90% СО2, 10% МеОН (0,3% ιΡγΝΗ2)). Фракции, содержащие продукт, смешивали и выпаривали с получением 100 мг промежуточной фракции, которую растворяли в 0,1 мл МеОН. Добавляли ΗΟ в (2-5Ν) ιΡγΟΗ при 0°С. Затем смесь выпаривали и с полученный остаток собирали в Е!^. Осадок отфильтровывали и сушили, получив 103 мг (29%) соединения 7 в виде красного твердого вещества. Т.п.: 152°С (К).
Пример В7.
Получение соединения 8
- 34 032145
Раствор промежуточного соединения 11 (382 мг; 0,82 ммоль) и формальдегида (37% раствор в воде; 308 мкл; 4,11 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревали при 60°С в течение 3 дней. Добавляли Н2О и ЕЮАс. Органический слой декантировали, сушили над М§8О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (сферический немодифицированный силикагель 5 мкм 150x30,0 мм; градиент: от 71% гептана, 1% МеОН ( + 10% ЫН4ОН), 28% ЕЮАс до 0% гептана, 20% МеОН ( + 10% ЫН4ОН), 80% ЕЮАс). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха. Остаток (65 мг) очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (Х-ВгМ§е-С18 5 мкм 30x150 мм; градиент: от 80% ЫН4НСО3 0,5%, 20% СН3СЫ до 0% ЫН4НСО3 0,5%, 100% СН3СЫ). Чистые фракции собирали и выпаривали, получив 15 мг (4%) соединения 8. Тп: 266°С (К).
Пример В8.
Получение соединения 9
Раствор промежуточного соединения 5 (0,21 г; 0,46 ммоль) и формальдегида (37% раствор в воде; 0,1 мл; 1,4 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Через неделю добавляли дополнительное количество формальдегида (37% раствор в воде; 0,5 мл; 20,55 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 дней. Добавляли Н2О и ЕЮАс. Органический слой экстрагировали, сушили над М§8О4 и выпаривали досуха.
Полученный остаток (170 мг) очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (неподвижная фаза: Х-ВгМ§е-С18 5 мкм 30x150 мм, подвижная фаза: градиент от 85% ЫН4НСО3 0,5%, 15% АСЫ до 0% ЫН4НСО3 0,5%, 100% АСЫ). Фракции, содержащие продукт, смешивали и выпаривали с получением промежуточной фракции (10 мг), которую подвергали лиофильной сушке с ацетонитрилом/водой 20/80, получив 9 мг (4%) соединения 9 в виде желтого порошка. Т.п.: смола при 80°С (К).
Аналитическая часть
ЖХ-МС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) (см. табл. А1).
Измерение ВЭЖХ проводили при использовании системы СВЭЖХ (сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии) Асциту (^а!ег§), включающей двухканальный насос с дегазатором, автосамплер, детектор на диодной матрице (ЭАЭ) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже, температуру колонки поддерживали на уровне 40°С. Поток с колонки направляли на МС-детектор. МСдетектор был снабжен источником электрораспылительной ионизации. Напряжение на игле капилляра составляло 3 кВ, температуру источника поддерживали на уровне 130°С на ОиаПго (тройной квадрупольный масс-спектрометр производства ^а!ег§). Азот использовали в качестве газа в распылительном устройстве. Регистрацию данных осуществляли с помощью системы ^а1ег8-М1сгоша88 Ма^куп.хОреЫут.
Обращенно-фазовую СВЭЖХ проводили на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1x100 мм) ^а1ег8 АсциЕу ВЕН (с гибридным мостиковым этилсилоксаном/силикагелем) со скоростью потока 0,343 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 7 мМ ацетат аммония/5% ацетонитрил; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) использовали для создания условий градиента от 84,2% А и 15,8% В (удерживали в течение 0,49 мин) до 10,5% А и 89,5% В за 2,18 мин, удерживали в течение 1,94 мин и возвращались к исходным условиям за 0,73 мин, удерживали в течение 0,73 мин. Использовали вводимый объем 2 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Массспектры получали при сканировании от 100 до 1000 за 0,2 с, используя задержку между каналами 0,1 секунды.
ДСК
Для ряда соединений значения температуры плавления (Тп) определяли с помощью О8С1 (МеШегТо1е0о). Температуры плавления измеряли с температурным градиентом 10°С/мин. Максимальная температура составляла 350°С. Значения являются пиковыми значениями.
Для ряда соединений значения температуры плавления получали при использовании нагревательного столика Кофлера, состоящего из термостолика с линейным температурным градиентом, скользящего движка-указателя и температурной шкалы в градусах Цельсия.
ЯМР
Для соединений 1, 2, 6-9 эксперименты ЯМР проводили на спектрометре Вгикег Аνаηсе III 500 с использованием внутренней дейтериевой стабилизации, который был снабжен реверсивной измерительной головкой для детектирования тройного резонанса (1Н, 13С, 15Ν ТХЦ. Химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях (м.д.).
Для соединения 3 и 4, каждую фракцию растворяли в 250 мкл безводного ДМСО-06, и полученный раствор переносили в 5 мм пробирку для ЯМР 8Ыдеш1 с магнитной чувствительностью, подобранной для соответствующего растворителя.
- 35 032145
Эксперименты регистрировали на спектрометре Вгикег Луапсе 600 МГц, оборудованном 5 мм криодатчиком обратного детектирования (СРТСТ). 1Ό 1Н и 2Ό ΝΟΕ8Υ, Н8РС и НМВС спектры регистрировали с помощью стандартных импульсных программ Вгикег. Спектр ΝΟΕ8Υ использовали для определения межпространственных корреляций; спектр НМВС - для межсвязных корреляций. Химические сдвиги (δ) приведены в м.д. Данные химических сдвигов 1Н-ЯМР были получены из 1Ό 1Н спектра при использовании центра мультиплета ДМСО-65 при 2,50 м.д. или центра мультиплета ацетонитрила-62 при 1,94 м.д. в качестве внутреннего стандарта. Константы взаимодействия измерены в Гц. Химические сдвиги 13С-ЯМР были получены при использовании центра мультиплета ДМСО-66 при 39,51 м.д. в качестве внутреннего стандарта.
Таблица А1. НС означает номер соединения; время удержания (Х) в минутах; Т.п. означает температуру плавления (°С).
Как известно специалисту в данной области, соединения, синтезированные при использовании приведенных методик, могут существовать в виде сольвата, например, гидрата, и/или могут содержать остаточный растворитель или незначительные примеси.
нс Соединение Тп (Ко£1ег(К) или ДСК) Иг [М+Н] +
1 А /А р 190°С ДСК 2,46 (чистота 98,1%) 459
2 —( /А 1 ( / Г Ν-Η 80°С (вязкий) К 2,29 (чистота 94,3%) 445
3 фесА о.... 255°С К 2,07 (чистота 100%) 445
4 А хх? он 256°С К 2,06 (чистота 100%) 445
5 р А он
6 ρ/хх? 0^ 170°С К 2,47 (чистота 99%) 445
7 л 0^ б виде соли НС1 152°С (вязкий) К 2,64 (чистота 95%) 473
8 ίΡχΡ 266°С к 2,58 (чистота 95%) 477
9 АЗАгРХ / А хх? 0—. 80°С (вязкий) к 2,23 (чистота 100%) 473
- 36 032145
Соединение 1.
1Н-ЯМР проводили при 350°К.
!Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,99 (д, 1=6,5 Гц, 6 Н) 2,84 (спт, 1=6,5 Гц, 1 Н) 2,88-2,93 (м, 2 Н) 3,56 (ш с, 2 Н) 3,76 (с, 3 Н) 3,82-3,91 (м, 5 Н) 3,93 (с, 3 Н) 6,42 (д, 1=2,2 Гц, 1 Н) 6,57 (д, 1=2,2 Гц, 1 Н) 6,97 (д, 1=2,7 Гц, 1 Н) 7,26 (дд, 1=9,1, 2,7 Гц, 1 Н) 7,75 (д, 1=9,1 Гц, 1 Н) 8,14 (с, 1 Н) 8,46 (с, 1 Н) 8,87 (с, 1 Н).
Соединение 2.
1Н-ЯМР проводили при 350°К.
!Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,99 (д, 1=6, 6 Гц, 6 Н) 2,84 (спт, 1=6,6 Гц, 1 Н) 2,88-2,95 (м, 2 Н) 3,56 (ш с, 2 Н) 3,76 (с, 3 Н) 3,80-3,95 (м, 5 Н) 6,43 (д, 1=2,2 Гц, 1 Н) 6,57 (д, 1=2,2 Гц, 1 Н) 6,99 (д, 1=2,7 Гц, 1 Н) 7,26 (дд, 1=9,5, 2,7 Гц, 1 Н) 7,75 (д, 1=9,5 Гц, 1 Н) 8,35 (ш с, 2 Н) 8,92 (с, 1 Н) 13,08 (ш с, 1 Н).
Соединение 3.
1Н-ЯМР проводили при 300°К.
!Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,98 (д, 1=6,42 Гц, 6 Н) 2,82 (спт, 1=6,50 Гц, 1 Н) 2,88 (т, 1=4,53 Гц, 2 Н) 3,69 (с, 3 Н) 3,91 (с, 3 Н) 6,29 (д, 1=2,27 Гц, 1 Н) 6,42 (д, 1=2,27 Гц, 1 Н) 6,89 (ш с, 1 Н) 7,25 (ш с, 1 Н) 7,75 (д, 1=9,07 Гц, 1 Н) 8,18 (с, 1 Н) 8,53 (с, 1 Н) 8,89 (с, 1 Н).
Соединение 4.
1Н-ЯМР проводили при 300°К.
!Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,96 (д, 1=6,70 Гц, 6 Н) 2,81 (спт, 1=6,70 Гц, 1 Н) 2,86 (т, 1=4,34 Гц, 2 Н) 3,79 (с, 3 Н) 3,91 (с, 3 Н) 6,26 (д, 1=1,89 Гц, 1 Н) 6,41 (д, 1=2,27 Гц, 1 Н) 6,91 (ш с, 1 Н) 7,27 (ш с,
Н) 7,75 (д, 1=9,44 Гц, 1 Н) 8,18 (с, 1 Н) 8,53 (с, 1 Н) 8,89 (с, 1 Н).
Соединение 6.
1Н-ЯМР проводили при 300°К.
!Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,43 (т, 1=7,3 Гц, 3 Н) 2,22 (ш с, 3 Н) 2,82 (ш с, 2 Н) 3,50-4,10 (м, 10 Н) 4,20 (к, 1=7,3 Гц, 2 Н) 6,46 (д, 1=1,9 Гц, 1 Н) 6,59 (д, 1=1,9 Гц, 1 Н) 6,92 (ш с, 1 Н) 7,25 (ш д, 1=7,3 Гц, 1 Н) 7,77 (д, 1=9, 1 Гц, 1 Н) 8,20 (с, 1 Н) 8,58 (с, 1 Н) 8,92 (с, 1 Н).
Соединение 7.
1Н-ЯМР проводили при 300°К.
!Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,32 (дд, 1=9,8, 6,6 Гц, 6 Н) 1,44 (т, 1=7,4 Гц, 3 Н) 3,35-3,60 (м, 3 Н) 3,93 (с, 3 Н) 3,79 (с, 3 Н) 4,22 (к, 1=7,5 Гц, 2 Н) 4,43 (ш д, 1=12,9 Гц, 1 Н) 4,58 (ш с, 1 Н) 6,56 (д, 1=2,5 Гц, 1 Н) 6,70 (д, 1=2,2 Гц, 1 Н) 7,17 (ш д, 1=1,9 Гц, 1 Н) 7,30 (дд, 1=9,3, 2,4 Гц, 1 Н) 7,84 (д, 1=9,1 Гц, 1 Н)
8,23 (с, 1 Н) 8,62 (с, 1 Н) 9,02 (с, 1 Н) 10,26 (ш с, 1 Н).
Соединение 8.
1Н-ЯМР проводили при 350°К.
!Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,99 (д, 1=6,6 Гц, 6 Н) 2,85 (спт, 1=6,5 Гц, 1 Н) 2,92 (т, 1=4,6 Гц,
Н) 3,58 (ш с, 2 Н) 3,80-4,05 (м, 11 Н) 6,84 (д, 1=6, 9 Гц, 1 Н) 6,92 (ш с, 1 Н) 7,20 (ш д, 1=9,5 Гц, 1 Н) 7,79 (д, 1=9,1 Гц, 1 Н) 8,15 (с, 1 Н) 8,46 (с, 1 Н) 8,89 (с, 1 Н).
Соединение 9.
1Н-ЯМР проводили при 300°К.
!Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,97 (ш д, 1=5,4 Гц, 6 Н) 1,64 (ш с, 2 Н) 2,72 (ш с, 2 Н) 2,84 (спт, 1=6,4 Гц, 1 Н) 3,50-3,80 (м, 7 Н) 3,84 (с, 3 Н) 3,92 (с, 3 Н) 6,21 (д, 1=2,2 Гц, 1 Н) 6,61 (д, 1=2,5 Гц, 1 Н) 6,92 (ш с, 2 Н) 7,71 (д, 1=9,5 Гц, 1 Н) 8,19 (с, 1 Н) 8,54 (с, 1 Н) 8,91 (с, 1 Н).
Некоторые сигналы диазепинового кольца расширены за пределы обнаружения в спектрах, измеренных при 300 К в ДМСО-б6.
Фармакологическая часть
Биологические анализы А.
ЕСЕК1 (ферментный анализ).
В конечном реакционном объеме 30 мкл, ЕСЕК1 (ч) (25 нг/мл) инкубировали с 50 мМ НЕРЕ8, рН
7,5, 6 мМ МпС12, 1 мМ ΌΤΤ, 0,1 мМ №3УО4, 0,01% тритон-Х-100, 500 нМ В1п-Е113 и 5 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 60 мин при комнатной температуре реакцию останавливали смесью 2,27 нМ ЕИ-анти Р-Туг, 7 мМ ЭДТА, 31,25 нМ 8А-ХЬ-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 мин при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (ТК-ЕКЕТ) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) и результаты выражали в КЕИ (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали данные для вычисления значений 1С50 (М) и р!С, (-1од1С30).
ЕСЕК2 (ферментный анализ).
В конечном реакционном объеме 30 мкл, ЕСЕК2 (ч) (150 нг/мл) инкубировали с 50 мМ НЕРЕ8, рН
7,5, 6 мМ МпС12, 1 мМ ΌΤΤ, 0,1 мМ №3УО4, 0,01% тритон-Х-100, 500 нМ В1п-Е113 и 0,4 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 60 мин при комнатной температуре реакцию останавливали смесью 2,27 нМ ЕИ-анти Р-Туг, 7 мМ ЭДТА, 31,25 нМ
- 37 032145
8А-ХЬ-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 мин при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (ТК-РКЕТ) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) и результаты выражали в КРИ (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали данные для вычисления значений Κ.'30 (М) и рК‘, (-10^0).
РОРК3 (ферментный анализ).
В конечном реакционном объеме 30 мкл, РОРК3 (ч) (40 нг/мл) инкубировали с 50 мМ НЕРЕ8, рН
7,5, 6 мМ МпС12, 1 мМ ЭТТ, 0,1 мМ №1з,УО4. 0,01% тритон-Х-100, 500 нМ Βΐη-РЙЗ и 25 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 60 мин при комнатной температуре реакцию останавливали смесью 2,27 нМ ЕИ-анти Р-Туг, 7 мМ ЭДТА, 31,25 нМ 8А-ХЬ-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 мин при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (ТК-РКЕТ) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) и результаты выражали в КРИ (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали данные для вычисления значений Κ.'30 (М) и рК‘, (-10^0).
РОРК4 (ферментный анализ).
В конечном реакционном объеме 30 мкл, РОРК4 (ч) (60 нг/мл) инкубировали с 50 мМ НЕРЕ8, рН
7,5, 6 мМ МпС12, 1 мМ ΌΤΤ, 0,1 мМ №1зУО4. 0,01% тритон-Х-100, 500 нМ Βίη-РЙЗ и 5 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 60 мин при комнатной температуре реакцию останавливали смесью 2,27 нМ ЕИ-анти Р-Туг, 7 мМ ЭДТА, 31,25 нМ 8А-ХИ-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 мин при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (ТК-РКЕТ) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) и результаты выражали в КРИ (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали данные для вычисления значений Κ.'30 (М) и рК‘, (-10^0).
КИК (УЕОРК2) (ферментный анализ).
В конечном объеме 30 мкл, КОК (ч) (150 нг/мл) инкубировали с 50 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 6 мМ МпС12, 1 мМ ЭТТ, 0,1 мМ №1зУО,|. 0,01% тритон-Х-100, 500 нМ Βίη-РЙЗ и 3 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 120 мин при комнатной температуре реакцию останавливали смесью 2,27 нМ ЕИ-анти Р-Туг, 7 мМ ЭДТА, 31,25 нМ 8А-ХЬ-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 мин при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (ТК-РКЕТ) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) и результаты выражали в КРИ (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали данные для вычисления значений Κ.'30 (М) и ρΚ.'30 (-10^0).
Ва/Р3-РОРК1 (минус ШЗ или плюс ШЗ) (анализ клеточной пролиферации).
В 384-луночном планшете 100 нл соединения, разведенного в ДМСО, вносили в лунки перед добавлением 50 мкл среды для культивирования клеток (КРМЫ640 без фенолового красного, 10% РВ8, 2 мМ Ь-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 Ва/Р3-РОРК1-трансфицированных клеток на лунку. Клетки помещали в инкубатор при 37°С и 5% СО2. Через 24 ч в лунки добавляли 10 мкл раствора аламарового синего (0,5 мМ 1<3Ее(СИ)6· 0,5 мМ К,Ре(С^6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) и инкубировали в течение 4 ч при 37°С и 5% СО2 до измерения КРИ (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в спектрофотометре для микропланшетов.
В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали полученные данные для вычисления значений Κ.'30 (М) и ρΚ.'30 (-10§Κ'.'30). В качестве обратного скрининга такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного ГЬЗ.
Ва/РЗ-РОРКЗ (минус ШЗ или плюс ШЗ) (анализ клеточной пролиферации).
В 384-луночном планшете 100 нл соединения, разведенного в ДМСО, вносили в лунки перед добавлением 50 мкл среды для культивирования клеток (КРМЫ640 без фенолового красного, 10% РВ8, 2 мМ Ь-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 Ва/РЗ-РОРКЗ-трансфицированных клеток на лунку. Клетки помещали в инкубатор при 37°С и 5% СО2. Через 24 ч в лунки добавляли 10 мкл раствора аламарового синего (0,5 мМ К3Ре(С^6, 0,5 мМ Κ^(ΟΝ)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) и инкубировали в течение 4 ч при 37°С и 5% СО2 до измерения КРИ (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в спектрофотометре для микропланшетов.
В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали полученные данные для вычисления значений Κ.'30 (М) и ρΚ.'30 (-10§Κ'.'30). В качестве обратного скрининга такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл
- 38 032145 мышиного ^3.
Ва/Е3-КБК (минус ^3 или плюс ^3) (анализ клеточной пролиферации).
В 384-луночном планшете 100 нл соединения, разведенного в ДМСО, вносили в лунки перед добавлением 50 мкл среды для культивирования клеток (ΚΡΜI-1640 без фенолового красного, 10% ЕВ8, 2 мМ Ь-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 Ва/Е3-КБК-трансфицированных клеток на лунку. Клетки помещали в инкубатор при 37°С и 5% СО2. Через 24 ч в лунки добавляли 10 мкл раствора аламарового синего (0,5 мМ К3Ее(СХ)6, 0,5 мМ К4Ее(С^6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) и инкубировали в течение 4 ч при 37°С и 5% СО2 до измерения КЕИ (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в спектрофотометре для микропланшетов.
В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали полученные данные для вычисления значений Ю50 (М) и рЮ50 (ЧодК^). В качестве обратного скрининга такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного П.3.
Ва/Е3-ЕСЕК4 (анализ клеточной пролиферации).
В 3 84-луночном планшете 100 нл соединения, разведенного в ДМСО, вносили в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (ΚΡΜI-1640 без фенолового красного, 10% ЕВ8, 2 мМ Ьглутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 Ва/Е3-ЕСЕК4-трансфицированных клеток на лунку. Клетки помещали в инкубатор при 37°С и 5% СО2. Через 24 ч в лунки добавляли 10 мкл раствора аламарового синего (0,5 мМ К3Ее(СХ)6, 0,5 мМ К4Ее(С^6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) и инкубировали в течение 4 ч при 37°С и 5% СО2 до измерения КЕИ (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в спектрофотометре для микропланшетов.
В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали полученные данные для вычисления значений Ю50 (М) и рЮ50 (-1о8!С50).
Данные для соединений согласно изобретению в представленных выше анализах приведены в таблице А2.
нс ЕСЕК1 р1С50 ЕСЕК2 р1С50 есекз р1С50 ЕСЕК4 р1С50 УЕСЕК ΚϋΚ р1С50 ВАЕЗ-ЕСЕК1 (МИНУС 1ЬЗ р1С50) ВАЕЗ-ЕСЕК1 (ПЛЮС 1ЬЗ р1С50) ВАЕЗ-ЕСЕКЗ (МИНУС 1ЬЗ р1С50) ВАЕЗ- ЕСЕКЗ (ПЛЮС 1ЬЗ р1С50) ВАЕЗ- ΚΏΚ (МИНУС 1ЬЗ р1С50) ВАЕЗ-ΚϋΚ (ПЛЮС 1ЬЗ р1С50) ВАЕЗ- ЕСЕК4 (р1С50)
1 б, 3 6, 5 б, 1 5,3 5,6 5,2 <5 5,0 <5 <5 <5 5,0
Биологические анализы В.
Анализы связывания фермента (КШ0МЕзсап®).
Аффинности связывания фермента киназы соединений, раскрытых в настоящей заявке, определяли при использовании технологии КШ0МЕзсап®, представленной БхзсоуеКх СогрогаЧоп, §ап Бхедо, Са11Гогша, и§А (^^.^ктотезсап.сот). В таблице А3 приведены полученные значения Кб (нМ), где Кб является константой связывания ингибитора:
Таблица А3
Соединение Ка ЕСЕК1 (нМ) Κά ЕСЕН2 (нМ) ка ЕСЕКЗ (нМ) Ка ЕСЕК4 (нМ) ка УЕСЕН2 (нМ)
1 314 674 325 778 >3010
2 17 63 68 68 741
3 720 620 300 1900 >3000
4 740 900 870 >3000 >3000
6 2400 2900 2200 >3000 >3000
7 79 340 170 230 1700
9 54 117 138 355 922

Claims (44)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) включая его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где п представляет собой целое число, равное 1 или
  2. 2;
    - 39 032145
    К1 представляет собой водород, С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкил, который замещен -С(=О)ННСН3, или С1-6алкил, который замещен -8(=О)2-С1-4алкилом;
    К2а представляет собой водород, фтор или хлор;
    каждый К2ь или К2с независимо представляет собой метокси или гидроксил;
    К3 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил или С1-2алкил, который замещен С3-6циклоалкилом;
    К4 представляет собой водород, метил или этил; его фармацевтически приемлемая соль или его сольват. 2. Соединение по
    п.1, где соединение имеет следующую структуру:
  3. 3. Соединение
  4. 4. Соединение
  5. 5. Соединение по по по
    п.1 или 2, где К2а представляет собой водород или фтор.
    п.3, где К2а представляет собой фтор.
    п.1, где соединение имеет следующую структуру:
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где η представляет собой целое число, равное 1.
  7. 7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где К3 представляет собой водород.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-6, где К3 представляет собой С1-6алкил, в особенности С1-4алкил.
  9. 9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где соединение имеет следующую структуру:
    по любому из предыдущих пунктов, где К1 представляет собой водород или С1-6алпо п.10, где К1 представляет собой С1-6алкил.
    по п.11, где К1 представляет собой метил.
    по любому из предыдущих пунктов, где К2Ь представляет собой метокси.
  10. 10. Соединение кил.
  11. 11. Соединение
  12. 12. Соединение
  13. 13. Соединение
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-12, где К2ь представляет собой гидрокси.
  15. 15. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где К2с представляет собой метокси.
  16. 16. Соединение по любому из пп.1-14, где К2с представляет собой гидрокси.
  17. 17. Соединение по п.1, где соединение является или его фармацевтически приемлемой солью или его сольватом.
  18. 18. Соединение по п.17, где соединение является
  19. 19. Соединение по п.1, где соединение выбрано из
    - 40 032145
  20. 20. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы (II)
    ΗΝ с формальдегидом в присутствии растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения, где Я1, Я2а, Я2^ Я2с, Я3, Я4 и η являются такими, как определено в п.1.
  21. 21. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного ЕСЕЯ киназой, содержащая соединение, определенное в любом из пп.1-19.
  22. 22. Применение соединения, определенного в любом из пп.1-19, для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного ЕСЕЯ киназой.
  23. 23. Применение соединения, определенного в любом из пп.1-19, в профилактике или лечении рака, опосредованного ЕСЕЯ киназой.
  24. 24. Применение соединения по п.23 для лечения рака, где рак представляет собой рак мочевого пузыря, уротелиальный рак, метастатический уротелиальный рак, хирургически неоперабельный уротелиальный рак, рак молочной железы, глиобластому, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак легкого, аденокарциному легкого, легочную аденокарциному, мелкоклеточный рак легкого, рак яичника, рак эндометрия, рак шейки матки, саркому мягких тканей, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак желудка, рак пищевода, плоскоклеточный рак пищевода, аденокарциному пищевода, холангиокарциному, гепатоцеллюлярный рак.
  25. 25. Применение соединения по п.24, где рак представляет собой уротелиальный рак, метастатический уротелиальный рак или хирургически неоперабельный уротелиальный рак.
  26. 26. Применение соединения по п.24, где рак представляет собой рак мочевого пузыря.
  27. 27. Применение соединения по п.26, где рак представляет собой рак мочевого пузыря с хромосомной транслокацией ЕСЕЯ3.
  28. 28. Применение соединения по п.26, где рак представляет собой рак мочевого пузыря с точечной мутацией ЕСЕЯ3.
  29. 29. Применение соединения по п.23 для лечения рака, где (1) рак представляет собой опухоль с мутацией ЕСЕЯ1, ЕСЕЯ2, ЕСЕЯ3 или ЕСЕЯ4; или (ίί) рак представляет собой опухоль с мутацией ЕСЕЯ2 или ЕСЕЯ3 с приобретением новой функции; или (ш) рак представляет собой опухоль с оверэкспрессией ЕСЕЯ1.
  30. 30. Применение соединения по п.24 для лечения рака, где рак представляет собой холангиокарциному.
  31. 31. Применение соединения по п.23 для лечения рака, где соединение представляет собой
    - 41 032145
  32. 32. Применение соединения по п.24 для лечения рака, где соединение представляет собой
  33. 33. Применение соединения по п.25 для лечения рака, где соединение представляет собой
  34. 34. Применение соединения по п.26 для лечения рака, где соединение представляет собой
  35. 35. Применение соединения по п.27 для лечения рака, где соединение представляет собой
  36. 36. Применение соединения по п.28 для лечения рака, где соединение представляет собой
  37. 37. Применение соединения по п.29 для лечения рака, где соединение представляет собой
  38. 38. Применение соединения по п.30 для лечения рака, где соединение представляет собой
  39. 39. Способ ингибирования ЕСЕВ киназы, который включает приведение в контакт киназы с соединением по любому одному из пп.1-19.
  40. 40. Способ ингибирования ЕСЕВ киназы, который включает приведение в контакт киназы с соединением по п.18.
  41. 41. Применение соединения, определенного в любом из пп.1-19, для производства лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного ЕСЕВ киназой.
    - 42 032145
  42. 42. Применение соединения, определенного в любом из пп.1-19, для производства лекарственного средства для профилактики или лечения рака, опосредованного РОРК киназой.
  43. 43. Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного РОРК киназой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения, определенного в любом из пп.1-19.
  44. 44. Способ профилактики или лечения рака, опосредованного РОРК киназой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения, определенного в любом из пп.1-19.
EA201691940A 2014-03-26 2015-03-26 Производные хиноксалина, содержащая их фармацевтическая композиция, их способ получения и применение в профилактике или лечении заболевания или состояния, опосредованного fgfr киназой EA032145B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14161820 2014-03-26
PCT/EP2015/056507 WO2015144803A1 (en) 2014-03-26 2015-03-26 Quinoxaline derivatives useful as fgfr kinase modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691940A1 EA201691940A1 (ru) 2017-02-28
EA032145B1 true EA032145B1 (ru) 2019-04-30

Family

ID=50389854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691940A EA032145B1 (ru) 2014-03-26 2015-03-26 Производные хиноксалина, содержащая их фармацевтическая композиция, их способ получения и применение в профилактике или лечении заболевания или состояния, опосредованного fgfr киназой

Country Status (37)

Country Link
US (2) US9902714B2 (ru)
EP (1) EP3122742B1 (ru)
JP (1) JP6625551B2 (ru)
KR (1) KR102469506B1 (ru)
CN (1) CN106459010B (ru)
AP (1) AP2016009536A0 (ru)
AR (1) AR099854A1 (ru)
AU (1) AU2015238300C1 (ru)
BR (1) BR112016022060B1 (ru)
CA (1) CA2943683A1 (ru)
CL (1) CL2016002382A1 (ru)
CR (1) CR20160501A (ru)
CY (1) CY1120969T1 (ru)
DK (1) DK3122742T3 (ru)
EA (1) EA032145B1 (ru)
ES (1) ES2702450T3 (ru)
HR (1) HRP20182073T1 (ru)
HU (1) HUE041738T2 (ru)
IL (1) IL247658B (ru)
JO (1) JO3512B1 (ru)
LT (1) LT3122742T (ru)
MA (1) MA39783B1 (ru)
MX (1) MX2016012446A (ru)
MY (1) MY194074A (ru)
NI (1) NI201600144A (ru)
NZ (1) NZ724907A (ru)
PH (1) PH12016501898A1 (ru)
PL (1) PL3122742T3 (ru)
PT (1) PT3122742T (ru)
RS (1) RS58088B1 (ru)
SG (1) SG11201607961QA (ru)
SI (1) SI3122742T1 (ru)
TR (1) TR201819138T4 (ru)
TW (1) TWI686391B (ru)
UA (1) UA117958C2 (ru)
WO (1) WO2015144803A1 (ru)
ZA (1) ZA201606942B (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN104364239B (zh) 2012-06-13 2017-08-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 二氮杂螺环烷烃和氮杂螺环烷烃
MX368615B (es) 2012-09-25 2019-10-09 Hoffmann La Roche Derivados bicíclicos como inhibidores de la autotaxina (atx) que son inhibidores de la producción de ácido lisofosfatídico (lpa) y el uso de los mismos.
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
HUE036117T2 (hu) 2013-11-26 2018-06-28 Hoffmann La Roche Oktahidro-ciklobuta[1,2-C;3,4-C']dipirrol származékok, mint autotaxin inhibitorok
PL3102576T3 (pl) 2014-02-03 2019-12-31 Vitae Pharmaceuticals, Llc Dihydropirolopirydynowe inhibitory ror-gamma
SI3122358T1 (sl) 2014-03-26 2021-04-30 Astex Therapeutics Ltd. Kombinacije FGFR- in CMET-inhibitorjev za zdravljenje raka
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
CN106029667B (zh) 2014-03-26 2019-08-23 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的稠合[1,4]二氮杂*化合物
MA39792B1 (fr) 2014-03-26 2019-12-31 Hoffmann La Roche Composés bicycliques en tant qu'inhibiteurs de production d'autotaxine (atx) et d'acide lysophosphatidique (lpa)
WO2015144808A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Astex Therapeutics Ltd Combinations of an fgfr inhibitor and an igf1r inhibitor
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
JOP20200201A1 (ar) * 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
WO2017024018A1 (en) 2015-08-05 2017-02-09 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Modulators of ror-gamma
UA123362C2 (uk) 2015-09-04 2021-03-24 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Феноксиметильні похідні
BR112018005637B1 (pt) 2015-09-23 2023-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos derivados de quinoxalina, quinolina e quinazolinona,composições farmacêuticas que os compreende, e uso dos referidos compostos
ES2904513T3 (es) * 2015-09-23 2022-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv 1,4-Benzodiazepinas biheteroarilo sustituidas y usos de las mismas para el tratamiento del cáncer
AU2016328535A1 (en) 2015-09-24 2017-11-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as ATX inhibitors
WO2017050791A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as dual atx/ca inhibitors
CN107614505B (zh) 2015-09-24 2021-05-07 豪夫迈·罗氏有限公司 作为双重atx/ca抑制剂的新型二环化合物
CA2991615A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as atx inhibitors
WO2017087608A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Modulators of ror-gamma
TWI757266B (zh) 2016-01-29 2022-03-11 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
AU2018233079B9 (en) 2017-03-16 2021-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds useful as dual ATX/CA inhibitors
WO2018167113A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as atx inhibitors
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
IL298639A (en) 2017-07-24 2023-01-01 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibitors of gamma ror
EP3898615A1 (en) * 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
WO2020208592A1 (en) * 2019-04-12 2020-10-15 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Process for preparation of erdafitinib, its purification and amorphous solid dispersion
CA3207475A1 (en) * 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinoxaline derivatives and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011135376A1 (en) * 2010-04-30 2011-11-03 Astex Therapeutics Limited Pyrazolyl quinazoline kinase inhibitors
WO2012073017A1 (en) * 2010-11-29 2012-06-07 Astex Therapeutics Limited Substituted benzopyrazin derivatives as fgfr kinase inhibitors for the treatment of cancer diseases

Family Cites Families (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2940972A (en) 1957-06-27 1960-06-14 Thomae Gmbh Dr K Tri-and tetra-substituted pteridine derivatives
GB1583753A (en) 1976-07-14 1981-02-04 Science Union & Cie Piperidine derivatives processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4666828A (en) 1984-08-15 1987-05-19 The General Hospital Corporation Test for Huntington's disease
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4801531A (en) 1985-04-17 1989-01-31 Biotechnology Research Partners, Ltd. Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis
US5272057A (en) 1988-10-14 1993-12-21 Georgetown University Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase
US5192659A (en) 1989-08-25 1993-03-09 Genetype Ag Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes
GB9125001D0 (en) 1991-11-25 1992-01-22 Ici Plc Heterocyclic compounds
TW219935B (ru) 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
EP0763537A3 (en) 1993-05-14 1997-10-22 Genentech Inc Non-peptides farnesyl transfer inhibitors
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US6218529B1 (en) 1995-07-31 2001-04-17 Urocor, Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer
CA2262403C (en) 1995-07-31 2011-09-20 Urocor, Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease
TW472045B (en) 1996-09-25 2002-01-11 Astra Ab Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation
SI0991628T1 (en) 1997-05-28 2005-06-30 Aventis Pharmaceuticals Inc QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR P56lck TYROSINE KINASES
US6235740B1 (en) 1997-08-25 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
UA71555C2 (en) 1997-10-06 2004-12-15 Zentaris Gmbh Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives
WO2000042026A1 (en) 1999-01-15 2000-07-20 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
DE60010448T2 (de) 1999-03-17 2005-04-07 Astrazeneca Ab Amid-derivate
WO2001019825A1 (en) 1999-09-15 2001-03-22 Warner-Lambert Company Pteridinones as kinase inhibitors
DE10013318A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Merck Patent Gmbh Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate
WO2002076985A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
US20030114448A1 (en) 2001-05-31 2003-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
AU2002359714B2 (en) 2001-12-18 2006-12-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
DK1463506T3 (da) 2001-12-24 2010-01-11 Astrazeneca Ab Substituerede quinazolin-derivater som inhibitorer af aurora-kinaser
JP2003213463A (ja) 2002-01-17 2003-07-30 Sumitomo Chem Co Ltd 金属腐食防止剤および洗浄液
WO2003076416A1 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Warner-Lambert Company Llc Oxo azabicyclic compounds
EP1496896A4 (en) 2002-04-08 2007-10-31 Merck & Co Inc AKT INHIBITORS EFFECT
US7265378B2 (en) 2002-07-10 2007-09-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Electronic devices made with electron transport and/or anti-quenching layers
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
EP1549614A4 (en) 2002-10-03 2008-04-16 Targegen Inc VASCULATORY AGENTS AND METHODS FOR THEIR APPLICATION
AR043059A1 (es) 2002-11-12 2005-07-13 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de indolil pirazinona utiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos
US7098332B2 (en) 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
DE602004021558D1 (de) 2003-01-17 2009-07-30 Warner Lambert Co 2-aminopyridin-substituierteheterocyclen als inhibitoren der zellulären proliferation
WO2004098494A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US7244739B2 (en) 2003-05-14 2007-07-17 Torreypines Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta
ATE411992T1 (de) 2003-05-23 2008-11-15 Fterna Zentaris Gmbh Neue pyridopyrazine und deren verwendung als modulatoren von kinasen
DE10323345A1 (de) 2003-05-23 2004-12-16 Zentaris Gmbh Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Kinase-Inhibitoren
WO2005007099A2 (en) 2003-07-10 2005-01-27 Imclone Systems Incorporated Pkb inhibitors as anti-tumor agents
EP1646383A4 (en) 2003-07-21 2009-03-25 Bethesda Pharmaceuticals Inc DESIGN AND SYNTHESIS OF LIGANDS OPTIMIZED FOR PPAR
RU2355687C2 (ru) 2003-08-01 2009-05-20 Дженелэбс Текнолоджиз, Инк Бициклические производные имидазола в качестве средства против вирусов семейства flaviviridae
ATE369862T1 (de) 2003-10-17 2007-09-15 4 Aza Ip Nv Heterocyclus-substituierte pteridin-derivate und ihre verwendung in der therapie
WO2005046589A2 (en) 2003-11-07 2005-05-26 Chiron Corporation Pharmaceutically acceptable salts of quinolinone compounds having improved pharmaceutical properties
BRPI0416206A (pt) 2003-11-20 2006-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv 2-quinolinonas e 2-quinoxalinonas substituìdas por 6-alquenila e 6-fenilalquila como inibidores de polimerase de poli(adp-ribose)
RU2377241C2 (ru) 2003-11-24 2009-12-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиразоло-имидазопиримидина, обладающие антагонистической активностью в отношении кортикотропин-рилизинг фактора (crf)
WO2005061463A1 (en) 2003-12-23 2005-07-07 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US7098222B2 (en) 2004-05-12 2006-08-29 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
US7205316B2 (en) 2004-05-12 2007-04-17 Abbott Laboratories Tri- and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands
MX2007002434A (es) 2004-08-31 2007-05-04 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolinona y su uso como inhibidores de b-raf.
KR100875408B1 (ko) 2004-10-14 2008-12-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｄｋ1 항증식성 활성을 갖는 1,5-나프티리딘 아졸리디논
JP2008516939A (ja) 2004-10-15 2008-05-22 アストラゼネカ アクチボラグ 化学化合物
EP2650011A1 (en) 2004-12-24 2013-10-16 Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd Method of treatment or prophylaxis
CA2597447C (en) 2005-02-14 2014-03-25 Bionomics Limited Novel tubulin polymerisation inhibitors
EP1853261B1 (de) 2005-03-03 2017-01-11 Universität des Saarlandes Selektive hemmstoffe humaner corticoidsynthasen
WO2006124354A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
MX2007014258A (es) 2005-05-18 2008-01-22 Wyeth Corp Inhibidores de 4,6-diamino-[1,7]naftiridin-3-carbonitrilo de la tpl2 cinasa y metodos de fabricacion y uso de los mismos.
GB0513692D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Karobio Ab Novel pharmaceutical compositions
EP1917252B1 (en) 2005-08-26 2014-01-01 Merck Serono SA Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
KR101400905B1 (ko) 2005-11-11 2014-05-29 아에테르나 젠타리스 게엠베하 신규한 피리도피라진 및 키나제의 조절제로서의 이의 용도
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
ME02736B (me) 2005-12-21 2017-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolopiridazini kao modulatori tirozin kinaze
JP2009535393A (ja) 2006-05-01 2009-10-01 ファイザー・プロダクツ・インク 置換２−アミノ縮合複素環式化合物
GB0609621D0 (en) 2006-05-16 2006-06-21 Astrazeneca Ab Novel co-crystal
ATE549338T1 (de) 2006-05-24 2012-03-15 Boehringer Ingelheim Int Substituierte pteridine, die mit einem viergliedrigen heterocyclus substituiert sind
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
WO2008003702A2 (en) 2006-07-03 2008-01-10 Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg Fused bicyclic compounds interacting with the histamine h4 receptor
JP2008127446A (ja) 2006-11-20 2008-06-05 Canon Inc １，５−ナフチリジン化合物及び有機発光素子
AU2007334456A1 (en) 2006-12-13 2008-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of cancer treatment with IGF1R inhibitors
AU2007336811A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2007337886C1 (en) 2006-12-22 2014-10-16 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors
EA200900819A1 (ru) 2006-12-22 2010-02-26 Новартис Аг Хиназолины для ингибирования pdk1
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
EP1990342A1 (en) 2007-05-10 2008-11-12 AEterna Zentaris GmbH Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof
PE20090288A1 (es) 2007-05-10 2009-04-03 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinoxalina como inhibidores de la pi3 quinasa
WO2008150827A1 (en) 2007-05-29 2008-12-11 Smithkline Beecham Corporation Naphthyridine, derivatives as p13 kinase inhibitors
AR066879A1 (es) 2007-06-08 2009-09-16 Novartis Ag Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de las cinasas janus
PL2172450T3 (pl) 2007-06-20 2014-03-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Nowe pochodne sulfonamidowe kwasu malonowego i ich zastosowanie farmaceutyczne
US8629144B2 (en) 2007-06-21 2014-01-14 Janssen Pharmaceutica Nv Polymorphic and hydrate forms, salts and process for preparing 6-{difluoro[6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]methyl}quinoline
WO2009009016A1 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
EP2188292B1 (en) 2007-08-08 2013-05-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited 2- [ (2-{phenylamino}-1h-pyrrolo [2, 3-d]pyrimidin-4-yl) amino]benzamide derivatives as igf-1r inhibitors for the treatment of cancer
WO2009019518A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
JP2010535804A (ja) 2007-08-09 2010-11-25 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害薬としてのキノキサリン誘導体
US20090054304A1 (en) 2007-08-23 2009-02-26 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of tgr5 for treatment of disease
BRPI0820544A2 (pt) 2007-11-16 2015-06-16 Incyte Corp 4-pirazolil-n-arilpirimidin-2-aminas e pirazolil-n-heteroarilpirimidin-2-aminas como inibidores de janus cinase
MX2010012064A (es) 2008-05-05 2010-12-06 Schering Corp Uso secuencial de agentes quimioterapeuticos citotoxicos para el tratamiento de cancer.
JP5351254B2 (ja) 2008-05-23 2013-11-27 ノバルティス アーゲー キノキサリン−およびキノリン−カルボキシアミド誘導体
EP2356116A1 (en) 2008-11-20 2011-08-17 OSI Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrroloý2,3-b¨-pyridines and-pyrazines
CN102361863B (zh) 2009-01-21 2014-12-03 巴斯利尔药物股份公司 新的二环抗生素
CA2750051A1 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN106928194B (zh) 2009-06-12 2019-11-12 Abivax公司 用于治疗过早衰老和尤其是早衰的化合物
JP5696856B2 (ja) 2009-09-03 2015-04-08 バイオエナジェニックス Ｐａｓｋの阻害用複素環式化合物
EP2473498A1 (en) 2009-09-04 2012-07-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
US9095596B2 (en) 2009-10-15 2015-08-04 Southern Research Institute Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such
US20110123545A1 (en) 2009-11-24 2011-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Combination of vegfr2 and igf1r inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EP2332939A1 (en) 2009-11-26 2011-06-15 Æterna Zentaris GmbH Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors
WO2011126903A2 (en) 2010-03-30 2011-10-13 Verseon, Inc. Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
US8513421B2 (en) 2010-05-19 2013-08-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
CA2804304C (en) 2010-05-24 2020-02-25 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
CN102532141A (zh) 2010-12-08 2012-07-04 中国科学院上海药物研究所 [1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪类化合物、其制备方法和用途
US8987257B2 (en) 2011-01-31 2015-03-24 Novartis Ag Heterocyclic derivatives
WO2012106556A2 (en) 2011-02-02 2012-08-09 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of igf-1r
CN106619647A (zh) 2011-02-23 2017-05-10 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
WO2012118492A1 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Array Biopharma Inc. Heterocyclic sulfonamides as raf inhibitors
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
EA028156B9 (ru) 2011-05-10 2018-01-31 Джилид Сайэнс, Инк. Конденсированные гетероциклические соединения в качестве модуляторов ионных каналов
CN107245056A (zh) 2011-08-26 2017-10-13 润新生物公司 化学实体、组合物及方法
CN115403531A (zh) 2011-09-14 2022-11-29 润新生物公司 作为激酶抑制剂的化学实体、组合物及方法
EP2757885B1 (en) 2011-09-21 2017-03-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
EP2763994A4 (en) 2011-10-04 2015-08-26 Gilead Calistoga Llc NEW QUINOXALINE INHIBITORS OF THE PI3K PATH
JO3210B1 (ar) 2011-10-28 2018-03-08 Merck Sharp & Dohme مثبط منصهر لبروتين نقل الكوليسترليستير اوكسازوليدينون ثمائي الحلقة
PT2771342T (pt) 2011-10-28 2016-08-17 Novartis Ag Derivados de purina e o seu uso no tratamento de doença
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CA2865388C (en) 2012-03-08 2022-01-04 Astellas Pharma Inc. Novel fgfr3 fusion
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US20150203589A1 (en) 2012-07-24 2015-07-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Fusion proteins and methods thereof
CA2898326C (en) 2013-01-18 2022-05-17 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP2016527274A (ja) 2013-08-02 2016-09-08 イグナイタ インコーポレイテッド ＡＸＬ／ｃＭＥＴ阻害剤を単独または他の薬剤と組み合わせて用いて各種がんを治療する方法
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
WO2015144808A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Astex Therapeutics Ltd Combinations of an fgfr inhibitor and an igf1r inhibitor
SI3122358T1 (sl) 2014-03-26 2021-04-30 Astex Therapeutics Ltd. Kombinacije FGFR- in CMET-inhibitorjev za zdravljenje raka
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
KR20170137717A (ko) 2015-02-19 2017-12-13 바이오클린 테라퓨틱스, 인크. 암의 치료를 위한 방법, 조성물, 및 키트
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011135376A1 (en) * 2010-04-30 2011-11-03 Astex Therapeutics Limited Pyrazolyl quinazoline kinase inhibitors
WO2012073017A1 (en) * 2010-11-29 2012-06-07 Astex Therapeutics Limited Substituted benzopyrazin derivatives as fgfr kinase inhibitors for the treatment of cancer diseases

Also Published As

Publication number Publication date
PL3122742T3 (pl) 2019-03-29
CY1120969T1 (el) 2019-12-11
BR112016022060B1 (pt) 2023-01-10
JP6625551B2 (ja) 2019-12-25
AP2016009536A0 (en) 2016-10-31
US20180186775A1 (en) 2018-07-05
PH12016501898B1 (en) 2017-02-20
EP3122742A1 (en) 2017-02-01
IL247658B (en) 2019-10-31
MA39783A (fr) 2017-02-01
US20170101396A1 (en) 2017-04-13
AU2015238300B2 (en) 2019-03-28
EP3122742B1 (en) 2018-09-19
CR20160501A (es) 2017-01-02
ZA201606942B (en) 2018-12-19
IL247658A0 (en) 2016-11-30
HUE041738T2 (hu) 2019-05-28
PH12016501898A1 (en) 2017-02-20
LT3122742T (lt) 2019-01-10
RS58088B1 (sr) 2019-02-28
US10421747B2 (en) 2019-09-24
CN106459010B (zh) 2020-11-03
JP2017511311A (ja) 2017-04-20
BR112016022060A2 (ru) 2017-08-22
CN106459010A (zh) 2017-02-22
CL2016002382A1 (es) 2017-01-20
KR20160137611A (ko) 2016-11-30
TW201613901A (en) 2016-04-16
JO3512B1 (ar) 2020-07-05
AR099854A1 (es) 2016-08-24
TWI686391B (zh) 2020-03-01
SG11201607961QA (en) 2016-10-28
TR201819138T4 (tr) 2019-01-21
PT3122742T (pt) 2018-12-27
MX2016012446A (es) 2017-01-06
NZ724907A (en) 2022-01-28
ES2702450T3 (es) 2019-03-01
US9902714B2 (en) 2018-02-27
UA117958C2 (uk) 2018-10-25
EA201691940A1 (ru) 2017-02-28
DK3122742T3 (en) 2019-01-21
HRP20182073T1 (hr) 2019-02-08
AU2015238300C1 (en) 2019-11-07
WO2015144803A1 (en) 2015-10-01
MA39783B1 (fr) 2018-12-31
NI201600144A (es) 2016-12-15
MY194074A (en) 2022-11-10
CA2943683A1 (en) 2015-10-01
AU2015238300A1 (en) 2016-11-10
SI3122742T1 (sl) 2019-02-28
KR102469506B1 (ko) 2022-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032145B1 (ru) Производные хиноксалина, содержащая их фармацевтическая композиция, их способ получения и применение в профилактике или лечении заболевания или состояния, опосредованного fgfr киназой
RU2701517C2 (ru) Производные хиназолинона, применимые в качестве модуляторов fgfr киназы
RU2654857C2 (ru) Новые соединения
RU2702906C2 (ru) Птеридины в качестве fgfr ингибиторов
JP6898919B2 (ja) 新規化合物
CN114867726A (zh) Kras g12c突变体的小分子抑制剂
JP2017512792A (ja) Ｆｇｆｒ阻害剤とｉｇｆ１ｒ阻害剤の組合せ
US20230203011A1 (en) BI-Heteroaryl Substitute 1,4-Benzodiazepines And Uses Thereof For The Treatment Of Cancer
RU2806625C2 (ru) Соединения на основе пиразолопиридинона