JP2022544516A - キナーゼ阻害剤としてのヘテロ環化合物 - Google Patents

キナーゼ阻害剤としてのヘテロ環化合物 Download PDF

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Abstract

ＣＤＫ４もしくはＣＤＫ６または他のＣＤＫ阻害剤としてのヘテロ環化合物が提供される。前記化合物は、疾患の治療のための治療剤として利用され、特定の腫瘍学に利用されうる。【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１９年８月１４日に提出の米国仮出願第６２／８８６，７９２号（この内容が参照により全体において本明細書に取り込まれる）に対する優先権を主張する。
技術分野
本開示は、一般に、細胞周期の制御に不可欠な役割を果たす治療剤、より具体的には、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害する化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬的に許容される組成物およびこれらの経路に関連する疾患の治療において前記組成物を使用する方法を提供する。
細胞周期は、細胞の連続分裂中の期間である。この期間中に、細胞の内容物は正確に複製される必要がある。細胞の分裂を可能にする過程は、タンパク質キナーゼが引き金となるタンパク質のリン酸化が主な役割を担う多くの酵素反応によって非常に精密に制御されている。真核生物では、細胞周期の４つの主な段階／工程、すなわち、Ｇａｐ－１（Ｇ１）期、合成（Ｓ）期、Ｇａｐ－２（Ｇ２）、および有糸分裂（ＭＭ）期が存在する。Ｇａｐ－１期が延長した段階は、Ｇａｐ－０（Ｇ０）期または静止期として作り出される（Cancers 2014, 6, 2224-2242）。
異常な細胞増殖は、癌および他の増殖性疾患の顕著な特徴であり、それゆえ、異常な細胞周期調節はこれらの疾患で共通する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期および転写に関連するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼのヘテロ二量体ファミリーを構成する。それらには、２つの主なグループ：細胞周期ＣＤＫおよび転写ＣＤＫが含まれる。ＣＤＫの機能性は、それらのパートナーとヘテロ二量体複合体を形成するサイクリンと呼ばれる調節タンパク質との特異的な相互作用によるものである。これらの複合体は、細胞プロセス、特に、細胞周期の進行において重要な調節因子である。
ヒトプロテオームは、２９個のサイクリンとともに２０個のＣＤＫを含む。ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６は、一般に、細胞周期ＣＤＫと考えられ、一方でＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、およびＣＤＫ１１は、主に転写調節に関連する（Genome Biol 2014;15(6):122, Nat Cell Biol 2009;11(11):1275-6）。ＣＤＫ５は、異型ＣＤＫの前駆型であり、非サイクリンタンパク質ｐ３５（またはＣｄｋ５Ｒ１）およびｐ３９（またはＣｄｋ５Ｒ２）によって活性化され、神経生物学、血管形成、および細胞分化において独特の有糸分裂後の機能を有する。増殖シグナルは、構造上関連するＣＤＫ４およびＣＤＫ６の活性化により、Ｇ０またはＧ１期からＳ期への移行を誘導する［Development, 2013;140 (15):3079-93, Biochem Pharmacol 2012;84(8):985-93, Nature 2014;510(7505):393-6］。サイクリンＤのＣＤＫ４およびＣＤＫ６への結合は、転写リプレッサーの網膜芽細胞腫タンパク質（ＲＢ１）のリン酸化を促進する。
ＣＤＫの過剰活性は、癌において頻繁に見られ、このことは、細胞周期および転写調節におけるそれらの顕著な役割を反映している。癌細胞では、細胞分裂過程が制御不能となっており、これにより腫瘍の発生を生じる異常な増殖となる。ＣＤＫ４／６の増幅および過剰活性またはそれらのゲノム不安定性を含む多くのメカニズムが悪性細胞における細胞周期の異常調節の原因となり、ＣＤＫ４／６を細胞複製の癌促進因子としうる。これらのメカニズムを侵略すると、癌細胞は、Ｇ１からＳ期への移行を引き起こすことによって複製し続けることができる。このプロセスは、Ｇ１期の短縮によって促進されるようである。癌細胞では、ＣＤＫ４／６は、細胞老化およびアポトーシスを含む内在的な腫瘍抑制メカニズムに拮抗し、腫瘍の増殖をさらに増大する。癌細胞はまた、他のＣＤＫおよびサイクリンを上方調節し、内在性のＣＤＫ阻害剤および腫瘍サプレッサータンパク質などの抑制メカニズムを低下させる。このタイプの細胞周期の異常調節の全体的な効果は、悪性細胞増殖および癌の進行である（Clinical Breast Cancer, 2016, 1526-8209）。
いくつかのＣＤＫ阻害剤が報告され（例えば、ＷＯ２０１１１０１４０９およびＷＯ２０１１１０１４１７）、または臨床開発されている。フラボピリドールおよびＲ－ロスコビチン（セリシクリブ）は、ＣＤＫ９介在抗アポトーシスタンパク質（特に、Ｍｃｌ－１）の下方調節による抗腫瘍活性を有するｐａｎ－ＣＤＫ阻害剤の第１世代であった。最近、新しい世代のＣＤＫ阻害剤が開発され、臨床試験に進み、特定の癌タイプを対象として承認された。ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、およびＣＤＫ９の選択的阻害剤であるディナシクリブは、難治性慢性リンパ性白血病に対するものであるが、パルボシクリブは、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の選択的阻害剤として、進行性エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性乳癌に対して試験された。特異的なＣＤＫ４／６阻害剤を含むより選択的な第２および第３世代のＣＤＫ阻害剤の開発は、癌治療においてサイクリンＤ１－ＣＤＫ４／６軸をコントロールすることに対する新たな関心を生じた。現在、３つのＦＤＡ承認のＣＤＫ４／６阻害剤：パルボシクリブ、リボシクリブ、およびアベマシクリブが存在する。
それゆえ、ＣＤＫを一般的に標的とするか、またはＣＤＫ４およびＣＤＫ６の二重阻害を特異的に標的とする治療剤を用いる増殖性疾患の治療のための単剤治療を含む治療法の開発は、潜在的に高く切望されている。
新たなＣＤＫ４／６阻害剤の必要性がまだ存在している。過剰増殖性疾患の治療のための化合物は、選択性、有効性、安定性、薬力学的特性、および安全性プロファイルから選択される少なくとも１つの有益な特性を有することが望ましい。これに関して、ＣＤＫ４／６阻害剤の新規クラスが本明細書で提供される。
１の実施態様において、式（Ｉ）：
Figure 2022544516000001
 （Ｉ）
［式中、Ｘ、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは、本明細書で詳細に記載されるとおりである］
で示される化合物が提供される。
別の態様において、治療を必要とする個体における癌を治療するための方法であって、治療上有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）のいずれか１つの化合物またはその医薬的に許容される塩を前記個体に投与することを含む方法が提供される。個体におけるＣＤＫ４／６を調節するための方法であって、本明細書に記載の化合物またはその塩を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。個体におけるＣＤＫ４／６、ならびにＣＤＫ１、ＣＤＫ２およびＣＤＫ９のうちの１つまたはそれ以上を調節するための方法であって、本明細書に記載の化合物またはその塩を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。細胞におけるＣＤＫ４／６を阻害するための方法であって、本明細書に記載の化合物またはその塩を前記細胞に投与することを含む方法もまた提供される。細胞におけるＣＤＫ４／６、ならびにＣＤＫ１、ＣＤＫ２およびＣＤＫ９のうちの１つまたはそれ以上を調節するための方法であって、本明細書に記載の化合物またはその塩を前記細胞に投与することを含む方法もまた提供される。本明細書に記載の方法のある実態態様において、前記方法は、本明細書に記載の化合物またはその塩を単剤療法として投与することを含む。
別の態様において、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。本明細書に記載の化合物またはその塩を含むキットもまた提供される。キットは、必要に応じて、使用のための指示書、例えば、本明細書に記載の方法のいずれか、例えば、癌の治療における使用のための指示書を含んでいてもよい。本明細書に記載される化合物またはその塩もまた、癌の治療剤の製造のために提供される。
（発明の詳細な説明）
定義
「アルキル」は、表示される炭素原子数（すなわち、Ｃ１－Ｃ１０は、１～１０個の炭素を意味する）を有する飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素構造およびこれらの組み合わせを意味し、含む。具体的なアルキル基は、１～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１－Ｃ２０アルキル」）である。より具体的なアルキル基は、１～８個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ８アルキル」）、３～８個の炭素原子（「Ｃ３－Ｃ８アルキル」）、１～６個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ６アルキル」）、１～５個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ５アルキル」）、または１～４個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ４アルキル」）を有するものである。アルキルの例として、以下に限定されないが、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、これらの類似体および異性体、例えば、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどの基が含まれる。
本明細書で用いられる「アルケニル」は、オレフィン不飽和の少なくとも１個の部位を有し（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃ部分を有する）、表示される炭素原子数（すなわち、Ｃ２－Ｃ１０は、２～１０個の炭素原子を意味する）を有する不飽和直状または分岐状一価炭化水素鎖またはこれらの組み合わせを意味する。アルケニル基は、「シス」または「トランス」立体配置、あるいは「Ｅ」または「Ｚ」立体配置であってもよい。具体的なアルケニル基は、２～２０個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ２０アルケニル」）、２～８個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ８アルケニル」）、２～６個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」）、または２～４個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ４アルケニル」）を有するものである。アルケニルの例として、以下に限定されないが、例えば、エテニル（またはビニル）、プロパ－１－エニル、プロパ－２－エニル（またはアリル）、２－メチルプロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、ブタ－１，３－ジエニル、２－メチルブタ－１，３－ジエニル、これらの類似体および異性体などの基が含まれる。
本明細書で用いられる「アルキレン」は、アルキルと同一の基であるが、二価である基を意味する。具体的なアルキレン基は、１～６個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ６アルキレン」）、１～５個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ５アルキレン」）、１～４個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ４アルキレン」）、または１～３個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ３アルキレン」）を有するものである。アルキレンの例として、以下に限定されないが、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などの基が含まれる。
本明細書で用いられる「アルキニル」は、アセチレン不飽和の少なくとも１個の部位を有し（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ≡Ｃ部分を有する）、表示される炭素原子数（すなわち、Ｃ２－Ｃ１０は、２～１０個の炭素原子を意味する）を有する不飽和直状または分岐状一価炭化水素鎖またはこれらの組み合わせを意味する。具体的なアルキニル基は、２～２０個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ２０アルキニル」）、２～８個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ８アルキニル」）、２～６個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」）、または２～４個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ４アルキニル」）を有するものである。アルキニルの例として、以下に限定されないが、例えば、エチニル（またはアセチレニル）、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル（またはプロパルギル）、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、ブタ－３－イニル、これらの類似体および異性体などの基が含まれる。
「アリール」は、多価不飽和芳香族炭化水素基を意味し、含む。アリールは、さらに縮合されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、および／またはヘテロシクリル環を含む、さらなる縮合環（例えば、１～３個の環）を含有していてもよい。１のバリエーションにおいて、アリール基は、６～１４個の環構成炭素原子を含む。アリール基の例として、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどが含まれる。
「カルボニル」は、基Ｃ＝Ｏを意味する。
「シクロアルキル」は、表示される炭素原子数（例えば、Ｃ１－Ｃ１０は、１～１０個の炭素を意味する）を有する完全飽和、一不飽和または多価不飽和であってもよいが、非芳香族である環状炭化水素構造を意味し、含む。シクロアルキルは、１個の環（例えば、シクロヘキシルなど）または複数の環（例えば、アダマンチル）からなりうるが、アリール基を除く。１個より多い環を含むシクロアルキルは、縮合、スピロもしくは架橋がなされ、またはこれらの組み合わせであってもよい。好ましいシクロアルキルは、３～１３個の環構成炭素原子を有する環状炭化水素である。より好ましいシクロアルキルは、３～８個の環構成炭素原子（「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」）を有する環状炭化水素である。シクロアルキルの例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが含まれる。
「ハロ」または「ハロゲン」は、原子番号９～８５を有する第１７族元素を意味する。好ましいハロ基として、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。残基が１個以上のハロゲンによって置換されている場合、それは、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を用いて称されてもよく、例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、２個（「ジ」）または３個（「トリ」）のハロ基によって置換されたアリールおよびアルキルを意味するが、必ずしも同一のハロでなくてもよく、それゆえ、４－クロロ－３－フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。各水素がハロ基で置換されたアルキル基は、「ペルハロアルキル」と称される。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロアルキル（－ＣＦ３）である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、ハロゲンが、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素における各Ｈと置換しているアルコキシ基を意味する。ペルハロアルコキシ基の一例は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。
「ヘテロアリール」は、１～１０個の環構成炭素原子および少なくとも１個の環構成ヘテロ原子を有する不飽和芳香族環状基を意味し、含み、以下に限定されないが、窒素および硫黄原子が適宜酸化され、窒素原子が適宜四級化されているヘテロ原子（例えば、窒素、酸素および硫黄など）を含む。ヘテロアリール基は、環構成炭素または環構成ヘテロ原子において分子の残りに結合することができる。ヘテロアリールは、さらに縮合されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、および／またはヘテロシクリル環を含む、さらなる縮合環（例えば、１～３個の環）を含有していてもよい。ヘテロアリール基の例として、以下に限定されないが、ピリジル、ピリミジル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドール、ベンゾチアジル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イミダゾピリジニルなどが含まれる。
「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、１～１０個の環構成炭素原子および１～４個の環構成ヘテロ原子（例えば、窒素、硫黄または酸素などであって、窒素および硫黄原子が適宜酸化され、窒素原子が適宜四級化されている）を有する飽和または不飽和非芳香族基を意味する。ヘテロシクリル基は、単環または複数の縮合環を有しうるが、ヘテロアリール基を除く。２個以上の環を含むヘテロ環は、縮合、スピロもしくは架橋され、またはこれらのいずれかの組み合わせであってもよい。ヘテロシクリル基の例として、以下に限定されないが、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオフェニルなどが含まれる。
「オキソ」は、部分＝Ｏを意味する。
「適宜置換されていてもよい」は、特に示されていない場合、基が、無置換であってもよいか、あるいはその基について記載の置換基の１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個、４個、または５個）で置換されていてもよいことを意味し、前記置換基は、その基の通常の原子価を超えていなければ、同一または異なっていてもよい。１の実施態様において、適宜置換されていてもよい基は、１個の置換基を有する。別の態様において、適宜置換されていてもよい基は、２個の置換基を有する。別の態様において、適宜置換されていてもよい基は、３個の置換基を有する。別の態様において、適宜置換されていてもよい基は、４個の置換基を有する。ある実態態様において、適宜置換されていてもよい基は、１～２個、２～５個、３～５個、２～３個、２～４個、３～４個、１～３個、１～４個、または１～５個の置換基を有する。
本明細書で用いられる「ＣＤＫ」は、１個またはそれ以上のサイクリン依存性キナーゼを意味する。ＣＤＫ４／６は、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の両方を意味する。よって、ＣＤＫ４／６阻害剤は、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の両方を阻害する。
「医薬的に許容される担体」は、対象に非毒性である活性成分以外の医薬製剤中の成分を意味する。医薬的に許容される担体には、以下に限定されないが、緩衝剤、賦形剤、安定剤、または保存剤が含まれる。
本明細書で用いられるように、「治療」または「治療する」は、利益的なまたは所望の結果（臨床的な結果を含む）を得るための方法である。例えば、利益的なまたは所望の結果には、以下に限定されないが、以下のうちの１つまたはそれ以上が含まれる：疾患から生じる症状を減少させること、疾患に罹っている患者の人生の質を高めること、疾患を治療するために必要な他の薬剤の用量を減少させること、疾患の進行を遅延させること、および／または個体の生存を延長させること。癌または他の望ましくない細胞増殖に関して、利益的なまたは所望の結果には、腫瘍を縮小させること（腫瘍サイズを減少させること）；腫瘍の成長速度を減少させること（例えば、腫瘍成長を抑制するため）；癌細胞の数を減少させること；癌細胞の末梢器官への浸潤をある程度まで阻害し、妨害し、または遅らせ、好ましくは、停止させること；腫瘍転移を阻害すること（ある程度まで遅延させ、好ましくは停止させること）；腫瘍成長を阻害すること；腫瘍の発生および／または再発を予防し、または遅延させること；ならびに／あるいは癌に関連する症状の１つまたはそれ以上をある程度まで緩和させることが含まれる。ある実態態様において、利益的なまたは所望の結果には、望ましくない細胞増殖などの発生および／または再発を阻害し、または遅延させることが含まれる。
本明細書で用いられるように、「疾患の発症を遅延させること」は、疾患（例えば、癌）の発症を延期させ、妨害し、遅延させ、遅らせ、安定化し、および／または延長させることを意味する。この遅延は、治療される疾患および／または個体の過程に応じて様々な時間の期間でありうる。当業者に明らかなように、十分なまたは顕著な遅延は、実質的に、個体がその疾患を進行しないという点で予防を含みうる。例えば、末期の癌（例えば、転移の進行）が遅延されてもよい。
本明細書で用いられるように、化合物もしくはその塩または医薬組成物の「有効な用量」または「有効量」は、利益的なまたは所望の結果を生じるために十分な量である。予防上の使用において、利益的なまたは所望の結果には、疾患（疾患の生化学、組織学および／または行動学上の症状、その合併症および疾患の進行中に出現する中間的な病理学的表現を含む）のリスクを排除し、または減少すること、重症度を減少し、または発症を遅延すること等の結果が含まれる。治療上の使用については、利益的なまたは所望の結果には、疾患から生じる１つまたはそれ以上の症状を緩和し、軽減し、減少し、遅延し、または低下すること、疾患に罹っている患者の人生の質を高めること、疾患を治療するために必要な他の薬剤の用量を減少させること、標的化などにより別の薬剤の効果を高めること、疾患の進行を遅延させること、ならびに／あるいは生存を延長させることが含まれる。癌または他の望ましくない細胞増殖に関して、有効量は、腫瘍の縮小を生じ、および／または腫瘍の成長速度を減少させ（例えば、腫瘍成長を抑制する）、あるいは他の望ましくない細胞増殖を阻害し、または遅延させるために十分な量を含む。ある実態態様において、有効量は、進行を遅延させるために十分な量である。ある実態態様において、有効量は、発症および／または再発を予防し、または遅延させるために十分な量である。有効量は、１回またはそれ以上の投与で投与することができ、癌の場合、薬物または組成物の有効量は、（ｉ）癌細胞の数を減少させ；（ｉｉ）腫瘍サイズを減少させ；（ｉｉｉ）癌細胞の末梢器官への浸潤をある程度まで阻害し、妨害し、遅延させ、好ましくは、停止させ；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；（ｖ）腫瘍成長を阻害し；（ｖｉ）腫瘍の発症および／または再発を阻害し、または遅延させ；ならびに／あるいは（ｖｉｉ）癌に関連する症状の１つまたはそれ以上をある程度まで緩和しうる。有効な用量は、１回またはそれ以上の投与で投与することができる。本開示のために、化合物もしくはその塩または医薬組成物の有効な用量は、直接または間接的に予防上または治療上の処置を行うために十分な量である。化合物もしくはその塩または医薬組成物の有効な用量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と組み合わせて行われてもよく、または行われなくてもよいことが意図され、理解される。よって、「有効な用量」は、１つまたはそれ以上の治療剤を投与する過程で考慮されてもよく、単一の薬剤が、有効量で付与されることが考慮されてもよく、１つまたはそれ以上の他の薬剤と組み合わせる場合、所望の結果が達成されうるか、または達成される。
本明細書で用いられるように、用語「個体」は、哺乳類（ヒトを含む）である。個体には、下記に限定されないが、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯類、または霊長類が含まれる。ある実態態様において、前記個体は、ヒトである。前記個体（例えば、ヒト）は、進行した疾患または比較的程度の低い疾患（例えば、低い腫瘍負荷など）に罹っていてもよい。ある実態態様において、前記個体は、増殖性疾患（例えば、癌）の初期ステージにある。ある実態態様において、前記個体は、増殖性疾患の進行ステージ（例えば、進行性癌）にある。
本明細書における「約」数値またはパラメータとの記載は、数値またはパラメータ自体に関する態様を含む（記載する）。例えば、「約Ｘ」に関する記載は、「Ｘ」の記載を含む。
本明細書に記載の実施態様、態様、およびバリエーションはまた、実施態様、態様、およびバリエーション「からなる」か、および／または「から必須としてなる」を含むものと理解される。
化合物
ある態様において、式（Ｉ）：
Figure 2022544516000002
 （Ｉ）
［式中、
Ｚは、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨ（ＣＯ）－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、または－ＮＨＳ（Ｏ）２－であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲａであって、Ｒａは、水素または－ＣＮであり；
Ａは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、５～７員ヘテロアリール、またはＣ６アリールであって、これらの各々は、Ｒ５で適宜置換されていてもよく；
Ｌは、結合、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｒ－、－ＣＲ１１Ｒ１２－Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ１０－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０－、またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２－であって、ｒは、１、２、または３であり；
Ｂは、水素、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、または３～１２員ヘテロシクリルであって、ＢのＣ３－Ｃ１２シクロアルキルおよび３～１２員ヘテロシクリルは、各々独立して、Ｒ６で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（３～１２員ヘテロシクリル）であって、これらの各々は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＣＮ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、あるいはオキソ、－ＯＨまたはハロゲンで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよいが、但し、ｎが１であり、Ｒ２がオキソである場合、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であって、これらの各々は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＣＮ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、あるいはオキソ、－ＯＨまたはハロゲンで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよく；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、オキソ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはハロゲンであって、いずれか２個のＲ２基は、独立して、同一の炭素または２個の異なる炭素に結合しており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＨであり；
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＯＲ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＳＲ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（３～１２員ヘテロシクリル）であって、Ｒ５の前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＯＲ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＳＲ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、および－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（３～１２員ヘテロシクリル）は、各々独立して、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＣＮ、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、あるいはオキソ、－ＯＨまたはハロゲンで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよく；
各Ｒ６は、独立して、オキソ、ハロゲン、またはＲ７であり、
Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＣＮ、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＯＲ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＳＲ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（３～６員ヘテロシクリル）であって、Ｒ７の前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＣＮ、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＯＲ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＳＲ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、および－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（３～６員ヘテロシクリル）は、各々独立して、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＣＮ、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、あるいはオキソ、－ＯＨまたはハロゲンで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール、または３～６員ヘテロシクリルであって、Ｒ１０の前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール、および３～６員ヘテロシクリルは、各々独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ１５、－ＮＲ１５Ｒ１６、あるいはハロゲン、－ＯＨまたはオキソで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール、または３～６員ヘテロシクリルであって、Ｒ１１およびＲ１２の前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール、および３～６員ヘテロシクリルは、各々独立して、ハロゲン、オキシ、－ＣＮ、－ＯＲ１５、－ＮＲ１５Ｒ１６、あるいはハロゲン、－ＯＨまたはオキソで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよく；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであって、Ｒ１３およびＲ１４の前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、ハロゲン、－ＯＲ１５、－ＮＲ１５Ｒ１６、またはオキソで適宜置換されていてもよく；
あるいはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはハロゲンもしくはオキソで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、ハロゲンもしくはオキソで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、またはハロゲンもしくはオキソで適宜置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル、あるいはハロゲンもしくはオキソで適宜置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルキニルであり；
あるいはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはオキソもしくはハロゲンで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
ｐおよびｑは、各々独立して、０、１、２、または３であり；
ｍは、０または１であり；ならびに
ｎは、０、１、２、３、または４である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
式（Ｉ）の化合物のある実態態様において、前記化合物は、表１Ｘにおける化合物、またはその互変異性体もしくは異性体、あるいは前記のいずれかの塩以外である。
表１Ｘ
Figure 2022544516000003
Figure 2022544516000004
Figure 2022544516000005
下記に記載の具体的な数値は、式（Ｉ）ならびに全ての関連する式（例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、および（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５））の化合物またはその塩に関する数値である。２つまたはそれ以上の数値が組み合わされてもよいことが理解されるべきである。よって、式（Ｉ）ならびに全ての関連する式の化合物についてのいずれの変数も、変数の各々全ての組み合わせが具体的に各々記載される場合と同一である式（Ｉ）ならびに全ての関連する式の化合物についてのいずれの他の変数と組み合わせてもよいことが理解されるべきである。例えば、式（Ｉ）ならびに全ての関連する式の化合物についての本明細書で詳細に記載のＲ１の具体的な数値のいずれもが、各々全ての組み合わせが具体的に各々記載される場合と同一である変数Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑのうちの１つまたはそれ以上についての他の具体的な数値のいずれかと組み合わされてもよいことが理解される。
式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのある実態態様において、前記化合物は、下記特徴のうちの１つまたはそれ以上を有する：
（１）前記化合物が、式（Ｘ－１）
Figure 2022544516000006
 （Ｘ－１）
で示されるものであって、
ｎが、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１が、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、無置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはシクロヘキシルアミンであり；
Ｒ２が、メチル、オキソ、またはフルオロであり；
Ｒ４が、メチル、フルオロ、クロロ、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、またはシクロプロピルであり；
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；ならびに
Ａが、フェニル、フルオロフェニル、シアノフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、シクロヘキシリル、ピリジル、フルオロピリジル、またはピリミジニルである場合、
Ｂは、
Figure 2022544516000007
Figure 2022544516000008
 からなる群から選択される部分以外であること；ならびに／あるいは
（２）前記化合物が、式（Ｘ－１）
Figure 2022544516000009
 （Ｘ－１）
で示されるものであって、Ｂが、
Figure 2022544516000010
 である場合、
Ａは、フェニル、無置換ピリジル、ならびにフルオロ、メトキシ、メチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、またはイソプロポキシで置換されているピリジルからなる群から選択される部分以外であること；ならびに／あるいは
（３）前記化合物が、式（Ｘ－２）
Figure 2022544516000011
 （Ｘ－２）
で示されるものであって、Ｂが、
Figure 2022544516000012
 である場合、
Ｒ１は、
Figure 2022544516000013
 からなる群から選択される部分以外であること；ならびに／あるいは
（４）前記化合物が、式（Ｘ－３）：
Figure 2022544516000014
 （Ｘ－３）
で示されるものであって、
Ｒ１が、無置換Ｃ３－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２が、メチルであり；
ｎが、０または２であり；
ｍが、０または１であり；
Ｌが、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－であり；ならびに
Ｂが、
Figure 2022544516000015
 である場合、
Ａは、
Figure 2022544516000016
 ［式中、
Figure 2022544516000017
 は、それぞれ、－ＮＨ－およびＬとの結合点である］
からなる群から選択される部分以外であること；ならびに／あるいは
（５）前記化合物が、式（Ｘ－４）
Figure 2022544516000018
 （Ｘ－４）
で示されるものであって、
Ａが、
Figure 2022544516000019
 ［式中、
Figure 2022544516000020
 は、それぞれ、－ＮＨ－およびＢとの結合点である］
であり、
Ｂが、
Figure 2022544516000021
 ［式中、
Figure 2022544516000022
 は、それぞれ、ＡおよびＲ６との結合点である］
である場合、
Ｒ６は、
Figure 2022544516000023
 からなる群から選択される部分以外であること。
式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのある実態態様において、（１）、（２）、（３）、（４）、および（５）が用いられる。ある実態態様において、（１）が用いられる。ある実態態様において、（２）が用いられる。ある実態態様において、（３）が用いられる。ある実態態様において、（４）が用いられる。ある実態態様において、（５）が用いられる。
式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのある実態態様において、Ｚは、－ＮＨ－である。ある実態態様において、Ｚは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。ある実態態様において、Ｚは、－ＮＨ（ＣＯ）－である。ある実態態様において、Ｚは、－ＮＨＳ（Ｏ）２－である。ある実態態様において、Ｚは、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－である。ある実態態様において、Ｚは、－ＮＨ－、－ＮＨ（ＣＯ）－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。ある実態態様において、Ｚは、－ＮＨ－である。
式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのある実態態様において、Ａは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、５～７員ヘテロアリール、またはＣ６アリールであって、これらの各々は、無置換である。ある実態態様において、Ａは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、５～７員ヘテロアリール、またはＣ６アリールであって、これらの各々は、Ｒ５で適宜置換されていてもよい。ある実態態様において、Ａは、Ｒ５で適宜置換されていてもよいフェニルである。ある実態態様において、Ａは、Ｒ５で適宜置換されていてもよい５～７員ヘテロアリールである。ある実態態様において、Ａは、Ｒ５で適宜置換されていてもよい５員ヘテロアリールである。ある実態態様において、Ａは、Ｒ５で適宜置換されていてもよい６員ヘテロアリールである。ある実態態様において、Ａは、Ｒ５で適宜置換されていてもよい７員ヘテロアリールである。ある実態態様において、Ａは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはイミダゾリルであって、これらの各々は、Ｒ５で適宜置換されていてもよい。ある実態態様において、Ａは、Ｒ５で適宜置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリルである。ある実態態様において、Ａは、Ｒ５で適宜置換されていてもよい５～７員ヘテロシクリルである。ある実態態様において、Ａは、Ｒ５で適宜置換されていてもよい５～６員ヘテロシクリルである。ある実態態様において、Ａは、Ｒ５で適宜置換されていてもよい４員ヘテロシクリルである。ある実態態様において、Ａは、Ｒ５で適宜置換されていてもよい５員ヘテロシクリルである。ある実態態様において、Ａは、Ｒ５で適宜置換されていてもよい６員ヘテロシクリルである。ある実態態様において、Ａは、Ｒ５で適宜置換されていてもよい７員ヘテロシクリルである。ある実態態様において、Ａは、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピリジン、またはピリドニルであって、これらの各々は、Ｒ５で適宜置換されていてもよい。ある実態態様において、Ａは、Ｒ５で適宜置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。ある実態態様において、Ａは、Ｒ５で適宜置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。ある実態態様において、Ａは、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであって、これらの各々は、Ｒ５で適宜置換されていてもよい。ある実態態様において、Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリドニル、シクロヘキシル、またはシクロペンチルであって、これらの各々は、無置換である。式（Ｉ）の化合物のある実態態様において、Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピリジニル、ピリドニル、シクロヘキシル、またはシクロペンチルであって、これらの各々は、Ｒ５で適宜置換されていてもよい。ある実態態様において、Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、またはシクロヘキシルであって、これらの各々は、Ｒ５で適宜置換されていてもよい。ある実態態様において、Ａは、Ｒ５で適宜置換されていてもよいフェニルである。ある実態態様において、Ａは、Ｒ５で適宜置換されていてもよいピリジルである。ある実態態様において、Ａは、Ｒ５で適宜置換されていてもよいピペリジニルである。ある実態態様において、Ａは、Ｒ５で適宜置換されていてもよいピラゾリルである。ある実態態様において、Ａは、Ｒ５で適宜置換されていてもよいシクロヘキシルである。ある実態態様において、Ａは、Ｒ５で適宜置換されていてもよいピラジニルである。
式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのある実態態様において、ｍは、０である。ある実態態様において、ｍは、１である。
式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのある実態態様において、Ｂは、水素、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、または３～１２員ヘテロシクリルであって、ＢのＣ３－Ｃ１２シクロアルキルおよび３～１２員ヘテロシクリルは、各々独立して、Ｒ６で適宜置換されていてもよい。ある実態態様において、Ｂは、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルまたは３～１２員ヘテロシクリルであって、これらの各々は、無置換である。ある実態態様において、Ｂは、水素である。ある実態態様において、Ｂは、Ｒ６で適宜置換されていてもよい５～１２員ヘテロシクリルである。ある実態態様において、Ｂは、Ｒ６で適宜置換されていてもよい５～１２員ヘテロシクリルであって、前記５～１２員ヘテロシクリルは、スピロ、縮合、または架橋ヘテロシクリルである。ある実態態様において、Ｂは、Ｒ６で適宜置換されていてもよい５～１２員ヘテロシクリルであって、前記５～１２員ヘテロシクリルは、スピロヘテロシクリルである。ある実態態様において、Ｂは、Ｒ６で適宜置換されていてもよい５～１２員ヘテロシクリルであって、前記５～１２員ヘテロシクリルは、縮合ヘテロシクリルである。ある実態態様において、Ｂは、Ｒ６で適宜置換されていてもよい５～１２員ヘテロシクリルであって、前記５～１２員ヘテロシクリルは、架橋ヘテロシクリルである。式（Ｉ）の化合物のある実態態様において、Ｂは、
Figure 2022544516000024
 であって、これらの各々は、Ｒ６で適宜置換されていてもよい。ある実態態様において、Ｂは、Ｒ６で適宜置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。ある実態態様において、Ｂは、Ｒ６で適宜置換されていてもよいＣ３－Ｃ１２シクロアルキルである。ある実態態様において、Ｂは、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであって、これらの各々は、Ｒ６で適宜置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物のある実態態様において、Ｌは、結合、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｒ－、－ＣＲ１１Ｒ１２－Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ１０－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０－、または－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２－である。式（Ｉ）の化合物のある実態態様において、Ｌは、結合、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＣＨ３－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、または－ＮＨＳ（Ｏ）２－である。式（Ｉ）の化合物のある実態態様において、Ｌは、結合、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－、または－Ｓ－である。ある実態態様において、Ｌは、結合である。ある実態態様において、Ｌは、－ＣＨ２－である。ある実態態様において、Ｌは、－ＮＨ－である。ある実態態様において、Ｌは、－Ｓ－である。ある実態態様において、Ｌは、－Ｏ－である。ある実態態様において、Ｌは、－Ｓ（Ｏ）２－である。ある実態態様において、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）－である。ある実態態様において、Ｌは、－ＮＣＨ３－である。ある実態態様において、Ｌは、－ＮＨＳ（Ｏ）２－である。ある実態態様において、Ｌは、－ＣＲ１１Ｒ１２－である。ある実態態様において、Ｌは、－ＮＲ１０－である。ある実施態様において、Ｌは、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２－である。ある実態態様において、Ｌは、－ＮＨＳ（Ｏ）２－である。ある実施態様において、Ｌは、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０－である。ある実態態様において、Ｌは、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－である。
各々全ての組み合わせが具体的にそれぞれ記載される場合と同様に、式（Ｉ）についてのＡのいずれの記載も、式（Ｉ）についてのＢおよびＬのいずれの記載と組み合わされてもよいことが理解される。
ある実態態様において、式（Ｉ－Ａ）
Figure 2022544516000025
 （Ｉ－Ａ）
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐ、およびｑは、式（Ｉ）について本明細書で記載されるとおりである］
で示される化合物またはその塩が提供される。
ある実態態様において、式（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）：
Figure 2022544516000026
 （Ｉ－Ｂ１）、
Figure 2022544516000027
 （Ｉ－Ｂ２）、
Figure 2022544516000028
 （Ｉ－Ｂ３）、
Figure 2022544516000029
 （Ｉ－Ｂ４）、
Figure 2022544516000030
 （Ｉ－Ｂ５）、
Figure 2022544516000031
 （Ｉ－Ｂ６）、
Figure 2022544516000032
 （Ｉ－Ｂ７）、
Figure 2022544516000033
 （Ｉ－Ｂ８）、
Figure 2022544516000034
 （Ｉ－Ｂ９）、
Figure 2022544516000035
 （Ｉ－Ｂ１０）、
Figure 2022544516000036
 （Ｉ－Ｂ１１）、
Figure 2022544516000037
 （Ｉ－Ｂ１２）、
Figure 2022544516000038
 （Ｉ－Ｂ１３）、
Figure 2022544516000039
 （Ｉ－Ｂ１４）、
Figure 2022544516000040
 （Ｉ－Ｂ１５）、
Figure 2022544516000041
 （Ｉ－Ｂ１６）、
Figure 2022544516000042
 （Ｉ－Ｂ１７）、
Figure 2022544516000043
 （Ｉ－Ｂ１８）、
Figure 2022544516000044
 （Ｉ－Ｂ１９）、
Figure 2022544516000045
 （Ｉ－Ｂ２０）、
［式中、Ｘ、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、ｐ、およびｑは、式（Ｉ）について本明細書で記載されるとおりであり、ならびにｔは、０、１、２、または３である］
で示される化合物またはその塩が提供される。ある実態態様において、ｔは、０である。ある実態態様において、ｔは、０または１である。ある実態態様において、ｔは、０、１、または２である。
ある実態態様において、式（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）：
Figure 2022544516000046
 （Ｉ－Ｃ１）、
Figure 2022544516000047
 （Ｉ－Ｃ２）、
Figure 2022544516000048
 （Ｉ－Ｃ３）、
Figure 2022544516000049
 （Ｉ－Ｃ４）、
Figure 2022544516000050
 （Ｉ－Ｃ５）、
Figure 2022544516000051
 （Ｉ－Ｃ６）、
Figure 2022544516000052
 （Ｉ－Ｃ７）、
Figure 2022544516000053
 （Ｉ－Ｃ８）、
Figure 2022544516000054
 （Ｉ－Ｃ９）、
Figure 2022544516000055
 （Ｉ－Ｃ１０）、
Figure 2022544516000056
 （Ｉ－Ｃ１１）、
Figure 2022544516000057
 （Ｉ－Ｃ１２）、
Figure 2022544516000058
 （Ｉ－Ｃ１３）、
Figure 2022544516000059
 （Ｉ－Ｃ１４）、
Figure 2022544516000060
 （Ｉ－Ｃ１５）、
Figure 2022544516000061
 （Ｉ－Ｃ１６）、
Figure 2022544516000062
 （Ｉ－Ｃ１７）、
Figure 2022544516000063
 （Ｉ－Ｃ１８）、
Figure 2022544516000064
 （Ｉ－Ｃ１９）、
Figure 2022544516000065
 （Ｉ－Ｃ２０）、
Figure 2022544516000066
 （Ｉ－Ｃ２１）、
Figure 2022544516000067
 （Ｉ－Ｃ２２）、
Figure 2022544516000068
 （Ｉ－Ｃ２３）、
Figure 2022544516000069
 （Ｉ－Ｃ２４）、
Figure 2022544516000070
 （Ｉ－Ｃ２５）、
Figure 2022544516000071
 （Ｉ－Ｃ２６）、
Figure 2022544516000072
 （Ｉ－Ｃ２７）、
Figure 2022544516000073
 （Ｉ－Ｃ２８）、
Figure 2022544516000074
 （Ｉ－Ｃ２９）、
Figure 2022544516000075
 （Ｉ－Ｃ３０）、
Figure 2022544516000076
 （Ｉ－Ｃ３１）、
Figure 2022544516000077
 （Ｉ－Ｃ３２）、
Figure 2022544516000078
 （Ｉ－Ｃ３３）、
Figure 2022544516000079
 （Ｉ－Ｃ３４）、
Figure 2022544516000080
 （Ｉ－Ｃ３５）、
Figure 2022544516000081
 （Ｉ－Ｃ３６）、
Figure 2022544516000082
 （Ｉ－Ｃ３７）、
Figure 2022544516000083
 （Ｉ－Ｃ３８）、
Figure 2022544516000084
 （Ｉ－Ｃ３９）、
Figure 2022544516000085
 （Ｉ－Ｃ４０）、
Figure 2022544516000086
 （Ｉ－Ｃ４１）、
Figure 2022544516000087
 （Ｉ－Ｃ４２）、
Figure 2022544516000088
 （Ｉ－Ｃ４３）、
Figure 2022544516000089
 （Ｉ－Ｃ４４）、および
Figure 2022544516000090
 （Ｉ－Ｃ４５）、
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、ｐ、およびｑは、式（Ｉ）について本明細書に記載されるとおりであり、ならびにｔは、０、１、２、または３である］
のいずれか１つで示される化合物が提供される。
ある実態態様において、ｔは、０である。ある実態態様において、ｔは、０または１である。ある実態態様において、ｔは、０、１、または２である。
式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのある実態態様において、ｐは、０である。ある実態態様において、ｐは、１である。ある実態態様において、ｐは、２である。ある実態態様において、ｐは、３である。式（Ｉ）の化合物のある実態態様において、ｐは、０または１である。ある実態態様において、ｐは、０、１、または２である。式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのある実態態様において、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＯＲ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（３～１２員ヘテロシクリル）であって、Ｒ５の前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＯＲ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、および－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（３～１２員ヘテロシクリル）は、各々独立して、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＣＮ、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、あるいはオキソ、－ＯＨまたはハロゲンで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよい。ある実態態様において、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、Ｒ５の前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２は、各々独立して、ハロゲン、－ＯＲ１３、または－ＮＲ１３Ｒ１４で適宜置換されていてもよい。ある実態態様において、各Ｒ５は、独立して、－ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのある実態態様において、ｑは、０である。ある実態態様において、ｑは、１である。ある実態態様において、ｑは、２である。ある実態態様において、ｑは、３である。式（Ｉ）の化合物のある実態態様において、ｑは、０または１である。ある実態態様において、ｑは、０、１、または２である。
式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのある実態態様において、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、オキソ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＯＲ１０、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２であって、Ｒ６の前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＯＲ１０、および－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２は、各々独立して、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＣＮ、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、あるいはオキソ、－ＯＨまたはハロゲンで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよい。ある実態態様において、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１０、３～６員ヘテロシクリル、または－ＮＲ１１Ｒ１２であって、Ｒ６の前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１０、３～６員ヘテロシクリル、および－ＮＲ１１Ｒ１２は、各々独立して、－ＯＲ１３で適宜置換されていてもよい。ある実態態様において、各Ｒ６は、独立して、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキセタニル、または－Ｎ（ＣＨ３）２である。
式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのある実態態様において、Ａ、Ｌ、およびＢは、Ｒ５およびＲ６と一緒になって：
Figure 2022544516000091
Figure 2022544516000092
 ［式中、波線は、親分子への結合点を示し、Ｒ７は、式（Ｉ）について本明細書で定義されるとおりである］
からなる群から選択される部分を形成する。
式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのある実態態様において、Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、Ｒ７の前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０は、各々独立して、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＣＮ、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、あるいはオキソ、－ＯＨまたはハロゲンで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよい。ある実態態様において、Ｒ７は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。ある実態態様において、Ｒ７は、水素である。ある実態態様において、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。ある実態態様において、Ｒ７は、メチルである。
式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのある実態態様において、Ｘは、Ｎである。ある実態態様において、Ｘは、ＣＲａである。ある実態態様において、Ｘは、ＣＲａであって、Ｒａは、水素である。ある実態態様において、Ｘは、ＣＲａであって、Ｒａは、－ＣＮである。
式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのある実態態様において、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（３～１２員ヘテロシクリル）であって、これらの各々は、ハロゲン、－ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＣＮ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、あるいはオキソ、－ＯＨまたはハロゲンで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよい。ある実態態様において、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（３～１２員ヘテロシクリル）であって、これらの各々は、無置換である。ある実態態様において、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であって、これらの各々は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＣＮ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、あるいはオキソ、－ＯＨまたはハロゲンで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよい。ある実態態様において、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであって、これらの各々は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ１３、またはＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよい。ある実態態様において、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであって、これらの各々は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、またはＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよい。ある実態態様において、Ｒ１は、ハロゲンまたは－ＯＲ１３で適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルである。ある実態態様において、Ｒ１は、ハロゲン、－ＯＲ１３、またはＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのある実態態様において、Ｒ１は、
Figure 2022544516000093
 ［式中、波線は、親分子への結合点を示す］
からなる群から選択される。ある実態態様において、Ｒ１は、
Figure 2022544516000094
 である。ある実態態様において、Ｒ１は、
Figure 2022544516000095
 である。
式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのある実態態様において、ｎは、０である。ある実態態様において、ｎは、１である。ある実態態様において、ｎは、２である。ある実態態様において、ｎは、０または１である。ある実態態様において、ｎは、０、１、または２である。ある実態態様において、ｎは、０、１、２、または３である。
式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのある実態態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、オキソ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＮ、またはハロゲンである。ある実態態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、オキソ、またはハロゲンである。ある実態態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはハロゲンである。ある実態態様において、Ｒ２は、オキソである。ある実態態様において、各Ｒ２は、独立して、－ＮＲ１１Ｒ１２である。ある実態態様において、Ｒ２は、－ＣＮである。ある実態態様において、各Ｒ２は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。ある実態態様において、各Ｒ２は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２である。ある実態態様において、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、例えば、フルオロまたはクロロである。ある実態態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、例えば、同一炭素に結合したメチルまたはジメチルである。ある実態態様において、Ｒ２（例えば、１つ以上のＲ２が存在する場合）の基は、２つの異なる炭素に独立して結合したオキソおよびメチルである。ある実態態様において、Ｒ２の基は、２つの異なる炭素に独立して結合したオキソおよびジメチルである。ある実態態様において、Ｒ２の基は、２つの異なる炭素に独立して結合したオキソおよび－ＣＮである。ある実態態様において、Ｒ２の基は、２つの異なる炭素に独立して結合したオキソおよび－ＮＲ１１Ｒ１２である。ある実態態様において、Ｒ２の基は、２つの異なる炭素に独立して結合したオキソおよび－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。ある実態態様において、Ｒ２の基は、２つの異なる炭素に独立して結合したオキソおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２である。ある実態態様において、Ｒ２の基は、同一炭素に結合したジフルオロである。ある実態態様において、Ｒ２の基は、同一炭素に結合したジクロロである。ある実態態様において、Ｒ２の基は、２つの異なる炭素に各々独立して結合したオキソおよびフルオロまたはジフルオロである。ある実態態様において、ｎは、０、１、または２であり；ならびに各Ｒ２は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはハロゲンである。
式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのある実態態様において、Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＨである。ある実態態様において、Ｒ４は、水素である。ある実態態様において、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。ある実態態様において、Ｒ４は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。ある実態態様において、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。ある実態態様において、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。ある実態態様において、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシである。ある実態態様において、Ｒ４は、ハロゲンである。ある実態態様において、Ｒ４は、－ＣＮである。ある実態態様において、Ｒ４は、－ＯＨである。ある実態態様において、Ｒ４は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、またはハロゲンである。ある実態態様において、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、またはシクロプロピルである。ある実態態様において、Ｒ４は、ハロゲンである。ある実態態様において、Ｒ４は、フルオロである。
式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのある実態態様において、Ｘは、ＣＲａであって、Ｒａは、水素であり；ならびにＲ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＨである。ある実態態様において；Ｘは、Ｎであり；ならびにＲ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＨである。ある実態態様において、Ｘは、ＣＲａであって、Ｒａは、－ＣＮであり；ならびにＲ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＨである。ある実態態様において、Ｘは、ＣＲａであって、Ｒａは、水素であり；ならびにＲ４は、ハロゲンである。ある実態態様において；Ｘは、Ｎであり；ならびにＲ４は、ハロゲンである。ある実態態様において、Ｘは、ＣＲａであって、Ｒａは、－ＣＮであり；ならびにＲ４は、ハロゲンである。
式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのある実態態様において、Ｘは、ＣＲａであって、Ｒａは、水素であり；ならびにＲ４は、Ｆである。ある実態態様において、Ｘは、ＣＲａであって、Ｒａは、－ＣＮであり；ならびにＲ４は、Ｆである。ある実態態様において、Ｘは、Ｎであり；ならびにＲ４は、Ｆである。ある実態態様において、Ｘは、Ｎであり；ならびにＲ４は、Ｃｌである。式（Ｉ）の化合物のある実態態様において、Ｘは、ＣＲａであって、Ｒａは、水素であり；ならびにＲ４は、Ｃｌである。式（Ｉ）の化合物のある実態態様において、Ｘは、ＣＲａであって、Ｒａは、－ＣＮであり；ならびにＲ４は、Ｃｌである。
式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのある実態態様において、Ｘは、ＣＲａであって、Ｒａは、水素であり；Ｒ４は、Ｆであり；ならびに各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、オキソ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはハロゲンである。ある実態態様において、Ｘは、Ｎであり；Ｒ４は、Ｆであり；ならびに各Ｒ２は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、オキソ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはハロゲンである。ある実態態様において、Ｘは、Ｎであり；Ｒ４は、Ｆであり；ならびに各Ｒ２は、Ｆであって、Ｒ２の各Ｆは、同一の炭素または２つの異なる炭素に結合している。ある実態態様において、Ｘは、Ｎであり；Ｒ４は、Ｆであり；ならびに各Ｒ２は、ハロゲンであって、各ハロゲンは、同一の炭素または２つの異なる炭素に結合している。ある実態態様において、Ｘは、Ｎであり；Ｒ４は、Ｆであり；ならびに各Ｒ２は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。ある実態態様において、Ｘは、Ｎであり；Ｒ４は、Ｆであり；ならびに各Ｒ２は、２つの異なる炭素に結合したオキソまたはメチルである。ある実態態様において、Ｘは、Ｎであり；Ｒ４は、Ｆであり；ならびに各Ｒ２は、オキソまたはＦであって、２つの異なる炭素に結合している。ある実態態様において、Ｘは、Ｎであり；Ｒ４は、Ｆであり；Ｒ２は、オキソである。ある実態態様において、Ｘは、Ｎであり；Ｒ４は、Ｆであり；ならびにｎは、０である。ある実態態様において、Ｘは、Ｎであり；Ｒ４は、Ｆであり；ならびに各Ｒ２は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはハロゲンである。
式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのある実態態様において、Ｘは、Ｎであり；Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＨであり；各Ｒ２は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、オキソ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはハロゲンであって、いずれか２個のＲ２基は、独立して、同一の炭素または２つの異なる炭素に結合しており；ならびにＲ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（３～１２員ヘテロシクリル）であって、これらの各々は、ハロゲン、－ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＣＮ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、あるいはオキソ、－ＯＨまたはハロゲンで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのある実態態様において、Ｘは、ＣＨであり；Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、または－ＯＨであり；各Ｒ２は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、オキソ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはハロゲンであって、いずれか２個のＲ２基は、独立して、同一の炭素または２つの異なる炭素に結合しており；Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（３～１２員ヘテロシクリル）であって、これらの各々は、ハロゲン、－ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＣＮ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、あるいはオキソ、－ＯＨまたはハロゲンで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのある実態態様において、Ｘは、Ｎであり；Ｒ４は、Ｆであり；各Ｒ２は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、オキソ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはハロゲンであって、いずれか２個のＲ２基は、独立して、同一の炭素または２つの異なる炭素に結合しており；Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（３～１２員ヘテロシクリル）であって、これらの各々は、ハロゲン、－ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＣＮ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、あるいはオキソ、－ＯＨまたはハロゲンで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよい。ある実態態様において、Ｘは、Ｎであり；Ｒ４は、Ｆであり；各Ｒ２は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはハロゲンであって、いずれか２個のＲ２基は、独立して、同一の炭素または２つの異なる炭素に結合しており；ならびにＲ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであって、これらの各々は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、またはＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのある実態態様において、Ｘは、Ｎであり；Ｒ４は、Ｆであり；各Ｒ２は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルであって、いずれか２個のＲ２基は、独立して、同一の炭素または２つの異なる炭素に結合しており；ならびにＲ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（３～１２員ヘテロシクリル）であって、これらの各々は、ハロゲン、－ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＣＮ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、あるいはオキソ、－ＯＨまたはハロゲンで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよい。ある実態態様において、Ｘは、Ｎであり；Ｒ４は、Ｆであり；各Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであって、いずれか２個のＲ２基は、独立して、同一の炭素または２つの異なる炭素に結合しており；Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであって、これらの各々は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、またはＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのある実態態様において、Ｘは、Ｎであり、Ｒ４は、Ｆであり；ｎは、０であり；ならびにＲ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであって、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、あるいはオキソ、－ＯＨまたはハロゲンで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよい。ある実態態様において、Ｘは、Ｎであり；Ｒ４は、Ｆであり；ｎは、０であり；ならびにＲ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであって、これらの各々は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、またはＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよい。ある実態態様において、Ｘは、Ｎであり；Ｒ４は、Ｆであり；ｎは、０であり；Ｒ１は、
Figure 2022544516000096
 ［式中、波線は、親分子への結合点を示す］
からなる群から選択される。式（Ｉ）の化合物のある実態態様において、Ｘは、Ｎであり、Ｒ４は、Ｆであり；ｎは、０であり；Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
本明細書の記載において、部分の全ての記載、バリエーション、実施態様または態様は、記載の各々全ての組み合わせが具体的にそれぞれ記載されているのと同様に、他の部分の全ての記載、バリエーション、実施態様または態様と合わされてもよいことが理解される。例えば、式（Ｉ）のＡに関する本明細書で供される全ての記載、バリエーション、実施態様または態様は、各々全ての組み合わせが具体的にそれぞれ記載されているのと同様に、Ｂ、Ｘ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの全ての記載、バリエーション、実施態様または態様と合わされてもよい。式（Ｉ）の全ての記載、バリエーション、実施態様または態様は、適用可能であれば、各々全ての記載、バリエーション、実施態様または態様が全ての式について具体的にそれぞれ記載されているのと同様に、本明細書に記載の他の式と同様に適用し、同様に記載されるものとも理解される。例えば、式（Ｉ）の全ての記載、バリエーション、実施態様または態様は、適用可能であれば、各々全ての記載、バリエーション、実施態様または態様が全ての式について具体的にそれぞれ記載されているのと同様に、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）などの本明細書に記載の関連する式のいずれと同様に適用し、同様に記載される。
医薬的に許容される塩などの本明細書に記載の化合物の塩もまた提供される。本発明にはまた、記載される化合物のいずれかのエナンチオマーまたはジアステレオマー形態、およびいずれかの互変異性体または他の形態を含むいずれかまたは全ての立体化学形態が含まれる。各エナンチオマーおよびジアステレオマーが本明細書で提供され、それらの対応する構造が容易に決定することができるものと理解される。
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、精製された形態であってもよく、純粋な形態の化合物を含む組成物が本明細書に記載される。本明細書に記載される化合物またはその塩を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。ある実態態様において、本明細書に記載される化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。特に断りがなければ、「実質的に純粋な」は、３５％未満の不純物を含み、前記不純物がその組成物の大部分を含む化合物またはその塩以外の化合物であることを示す組成物を意味する。ある実態態様において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、前記組成物は、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％未満の不純物を含む。ある実態態様において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、前記組成物は、３％、２％、１％、または０．５％未満の不純物を含む。
代表的な化合物を表１に記載する。
表１
Figure 2022544516000097
Figure 2022544516000098
Figure 2022544516000099
Figure 2022544516000100
Figure 2022544516000101
Figure 2022544516000102
ある実態態様において、表１に記載の化合物またはこれらの互変異性体、あるいは前記のいずれかの塩、ならびにこれらの使用が本明細書で提供される。
本明細書に記載される実施態様およびバリエーションは、適用可能な場合、本明細書に記載される式のいずれの化合物にも適する。
本開示による中間体および最終化合物を含む本明細書に記載の化合物の代表的な例が本明細書に記載される。ある態様において、単離され、個体に投与されうる中間体化合物を含むいずれの化合物もが、本明細書に記載の方法で用いられてもよいことが理解される。
本明細書に記載の化合物は、塩として記載されていない場合でも塩として存在していてもよく、本開示は、当業者により十分に理解されるように、本明細書に記載の化合物の全ての塩および溶媒和物、ならびに前記化合物の塩または溶媒和物ではない形態も含まれることが理解される。ある実態態様において、本明細書で供される化合物の塩は、医薬的に許容される塩である。１つまたはそれ以上の第三級アミン部分が化合物に存在する場合、そのＮ－オキシド化合物もまた提供され、記載される。
互変異性体形態が本明細書に記載の化合物のいずれかに存在しうる場合、前記互変異性体形態の１つまたはいくつかのみが明確に示されていたとしても、各々全ての互変異性体形態が意図されている。具体的に示される互変異性体形態は、溶液中または本明細書に記載の方法に従って用いられる場合、優勢的な形態であってもよく、あるいはなくてもよい。
本開示にはまた、記載される化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を含む立体化学形態のいずれかまたは全てが含まれる。前記構造または名称は、記載される化合物の全ての可能な立体異性体を含むものとされる。化合物の結晶形態または非結晶形態などの化合物の全ての形態もまた、本発明に含まれる。本発明の化合物を含む組成物、例えば、特定の立体化学形態を含む実質的に純粋な化合物の組成物、あるいは２つまたはそれ以上の立体化学形態をラセミまたは非ラセミ混合物などで含む、本発明の化合物の混合物をいずれかの割合で含む組成物もまた意図されている。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の同位体標識および／または同位体含有された形態も意図されている。本明細書の化合物は、このような化合物を構成する原子の１個またはそれ以上において同位体原子を非天然の割合で含んでいてもよい。ある実態態様において、前記化合物は、同位体標識されており、例えば、１個またはそれ以上の原子の一部が同一構成の同位体によって置換されている同位体標識された本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションである。本発明の化合物に導入することができる典型的な同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌが含まれる。特定の同位体標識された化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃ）は、化合物または基質組織分布実験に有用である。より重い同位体、例えば、重水素（２Ｈ）の導入は、より高い代謝安定性から生じる治療上の一定の利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要な用量の減少を有しエ、ある例においては好ましい可能性がある。
同位体標識された本発明の化合物は、一般に、標識されていない試薬に代えて適切な対応する同位体標識された試薬に置換して、当業者に公知の標準的な方法および技術または添付の実施例に記載の手順と同様の手順によって調製することができる。
本発明にはまた、記載される化合物のいずれかまたは全ての代謝物が含まれる。前記代謝物には、記載される化合物のいずれかの生体内変化によって生成された（例えば、ヒトへの投与後に生体内で生成された）化学種、例えば、化合物の代謝の中間体および生成物が含まれる。
本明細書に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を適する容器内に含む製品が提供される。前記容器は、バイアル、ビン、アンプル、予め充填されたシリンジ、静注用バッグなどであってもよい。
好ましくは、本明細書に記載の化合物は、経口で生体利用可能である。しかしながら、前記化合物はまた、非経口（例えば、静脈内）投与のために製剤化されてもよい。
１つまたはいくつかの本明細書に記載の化合物は、活性成分として１つまたはそれ以上の化合物を、当該技術分野で公知である医薬的に許容される担体と合わせることによって医薬の製造に用いることができる。医薬の治療形態に応じて、前記担体は、様々な形態であってもよい。あるバリエーションにおいて、医薬の製造は、本明細書に記載の方法のいずれかの用途、例えば、癌の治療のためである。
一般的な合成方法
本発明の化合物は、下記で一般的に記載される多くの方法、より具体的には、下記に記載の実施例（例えば、下記実施例で示されるスキーム）によって製造することができる。下記の方法の記載において、示される式で用いられる記号は、本明細書の式に関して上記に記載の基を表示するものと理解されるべきである。
化合物の特定のエナンチオマーを取得することが望ましい場合、これは、エナンチオマーの対応する混合物から、エナンチオマーを分離し、または分割するための適切な従来の方法を用いて行われてもよい。よって、例えば、ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体、および適当なキラル化合物を反応させることによって生成されてもよい。次いで、前記ジアステレオマーは、従来の方法、例えば、結晶化によって分離し、所望のエナンチオマーが回収されうる。別の分割方法では、ラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーを用いて分離されうる。あるいは、必要であれば、特定のエナンチオマーは、記載される方法の１つにおいて適当なキラル中間体を用いて取得されてもよい。
化合物の特定の異性体を取得し、または反応の生成物を精製することが必要とされる場合、クロマトグラフィー、再結晶化、および他の従来の分離方法が中間体または最終生成物とともに用いられてもよい。
本明細書で供される化合物またはその塩の溶媒和物および／または多形もまた含まれる。溶媒和物は、溶媒を化学量論または非化学量論量で含有し、結晶化過程で生成されることが多い。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、あるいはアルコラートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。
ある実態態様において、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１～９に従って合成されうる。
スキーム１
Figure 2022544516000103
 ［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐ、およびｑは、式（Ｉ）について記載されるとおりである］
スキーム２
Figure 2022544516000104
 ［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、ｐ、およびｑは、式（Ｉ）について記載されるとおりである］
スキーム３
Figure 2022544516000105
 ［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、ｐ、およびｑは、式（Ｉ）について記載されるとおりである］
スキーム４
Figure 2022544516000106
 ［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ｐ、およびｑは、式（Ｉ）について記載されるとおりである］
スキーム５
Figure 2022544516000107
 ［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ｐ、およびｑは、式（Ｉ）について記載されるとおりである］
スキーム６
Figure 2022544516000108
 ［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ｐ、およびｑは、式（Ｉ）について記載されるとおりである］
スキーム７
Figure 2022544516000109
 ［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６；ｐ、およびｑは、式（Ｉ）について記載されるとおりである］。特定の例を下記の実施例で提供する。
スキーム８
Figure 2022544516000110
 ［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６；ｐ、およびｑは、式（Ｉ）について記載されるとおりである］
スキーム９
Figure 2022544516000111
 ［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６；ｐ、およびｑは、式（Ｉ）について記載されるとおりである］
医薬組成物および製剤
本明細書に記載の化合物のいずれの医薬組成物も本開示に含まれる。よって、本開示には、本明細書に記載の化合物またはその塩および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物が含まれる。ある態様において、前記医薬的に許容される塩は、酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸とともに形成された塩である。医薬組成物は、経口、バッカル、非経口、経鼻、局所、または直腸投与に適切な形態、あるいは吸入による投与に適切な形態であってもよい。
本明細書に記載の化合物は、ある態様において、精製された形態であってもよく、精製された形態の化合物を含む組成物が本明細書に記載される。本明細書に記載の化合物またはその塩を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。ある実態態様において、本明細書に記載の化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。
１のバリエーションにおいて、本明細書に記載の化合物は、個体への投与のために製造された合成化合物である。別のバリエーションにおいて、実質的に純粋な形態の化合物を含む組成物が提供される。別のバリエーションにおいて、本開示には、本明細書に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物が包含される。別のバリエーションにおいて、化合物を投与するための方法が提供される。前記化合物を投与するための精製された形態、医薬組成物、および方法は、本明細書に記載されるいずれの化合物またはその形態に適切である。
本明細書に記載の化合物またはその塩は、経口、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、頬側、または直腸）、非経口（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内）、局所または経皮送達形態を含む、利用可能な送達経路のいずれかのために製剤化されてもよい。化合物またはその塩は、以下に限定されないが、錠剤、カプレット、カプセル剤（例えば、硬ゼラチンカプセル剤または軟ゼラチンカプセル剤）、カシュ剤、トローチ剤、喉飴（lozenge）、ガム、分散剤（dispersion）、座薬、軟膏剤、パップ剤（湿布）、ペースト、散剤、包帯、クリーム、溶液、パッチ、エアロゾル（例えば、経鼻スプレーまたは吸入薬）、ゲル、懸濁液（例えば、水性または非水性液体懸濁液、水中油型乳濁液、または油中水型液体乳濁液）、溶剤、およびエリキシル剤を含む送達形態を供するために適切な担体とともに製剤化されうる。
１つまたはいくつかの本明細書に記載の化合物またはその塩は、活性成分として１つまたはそれ以上の化合物またはその塩を医薬的に許容される担体（例えば、上記に記載のもの）と一緒に合わせることによって、製剤（例えば、医薬製剤）の製造に用いることができる。系の治療形態に応じて（例えば、経皮パッチと経口用タブレット剤）、前記担体は、様々な形態でありうる。さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤（rewetting agent）、乳化剤、甘味料、色素、調整剤、ならびに浸透圧の調整のための塩、緩衝液、コーティング剤、または抗酸化剤を含みうる。前記化合物を含む製剤はまた、有益な治療特性を有する他の物質を含んでいてもよい。医薬製剤は、公知の製剤方法によって製造されうる。適切な製剤は、例えば、参照により本明細書に取り込まれるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 20th ed. (2000)中に見出すことができる。
本明細書に記載される化合物は、一般的に許容される経口組成物、例えば、錠剤、コーティングされた錠剤、および硬シェルまたは軟シェル中のゲルカプセル剤、乳濁液または懸濁液の形態で個体に投与されてもよい。このような組成物の製造に用いられてもよい担体の例は、乳糖、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などである。軟シェルを有するゲルカプセル剤のための許容可能な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形および液体ポリオールなどである。さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、色素、調整剤、ならびに浸透圧の調整のための塩、緩衝剤、コーティング剤、または抗酸化剤を含んでいてもよい。
本明細書に記載の化合物のいずれもが、記載される製剤中のタブレット剤内で製剤化することができる。例えば、本明細書に記載の化合物またはその塩は、１０ｍｇの錠剤として製剤化することができる。
本明細書に記載の化合物を含む組成物もまた記載される。あるバリエーションにおいて、前記組成物は、化合物またはその塩および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む。別のバリエーションにおいて、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。
使用方法
本明細書に記載の化合物および組成物、例えば、本明細書で供される式の化合物またはその塩を含む医薬組成物、ならびに医薬的に許容される担体または賦形剤は、本明細書で供される投与方法および治療方法で用いられうる。前記化合物および組成物はまた、インビトロ方法、例えば、目的物をスクリーニングし、および／または品質管理アッセイを行うために、化合物または組成物を細胞に投与するインビトロ方法で用いられてもよい。本明細書に記載の方法のある実態態様において、前記方法は、本明細書に記載の化合物またはその塩を、単剤療法として投与することを含む。
個体における疾患を治療するための方法であって、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物、またはそのいずれかの実施態様、バリエーションもしくは態様（総じると、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物、あるいは本化合物、または本明細書で詳細に記載され、もしくは記載される化合物）、あるいはその医薬的に許容される塩を前記個体に投与することを含む方法が本明細書で提供される。個体における増殖性疾患を治療するための方法であって、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその医薬的に許容される塩を前記個体に投与することを含む方法が本明細書でさらに提供される。個体における癌を治療するための方法であって、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその医薬的に許容される塩を前記個体に投与することを含む方法もまた本明細書で提供される。ある実態態様において、前記化合物は、本明細書に記載される用量および／または方法に従って前記個体に投与される。
ある実態態様において、個体における癌は、サイクリンをコードする遺伝子またはＣＤＫをコードする遺伝子の１個またはそれ以上の変異、増幅、または過剰発現、あるいは遺伝子欠損、変異、またはプロモーター過剰メチル化による内在性ＩＮＫ４阻害剤の喪失、あるいはＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ９のうちの１個またはそれ以上の過剰活性を引き起こす他の遺伝学的事象を有する。ある実態態様において、個体における癌は、サイクリンをコードする遺伝子またはＣＤＫをコードする遺伝子の１個またはそれ以上の変異、増幅、または過剰発現、あるいは遺伝子欠損、変異、またはプロモーター過剰メチル化による内在性ＩＮＫ４阻害剤の喪失、あるいはＣＤＫ４／６ならびにＣＤＫ１、ＣＤＫ２、およびＣＤＫ９のうちの１個またはそれ以上の過剰活性を引き起こす他の遺伝学的事象を有する。
ある実態態様において、個体における癌を治療するための方法であって、（ａ）（ｉ）前記癌における網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパク質のリン酸化の存在、あるいは（ｉｉ）前記癌におけるＣＤＫ４またはＣＤＫ６の変異、増幅または過剰発現の存在に基づいて治療のための前記個体を選択し、次いで有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその医薬的に許容される塩を前記個体に投与することを含む方法が提供される。ある実態態様において、前記癌は、リン酸化Ｒｂの発現について測定される。ある実態態様において、前記癌は、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６の発現について測定される。ある実態態様において、前記癌のＣＤＫ４またはＣＤＫ６遺伝子は、１個またはそれ以上の変異または増幅を検出するために配列決定される。ある実態態様において、前記ＣＤＫ４またはＣＤＫ６遺伝子は、前記癌を生検し、生検された癌からのＣＤＫ４またはＣＤＫ６遺伝子を配列決定することによって配列決定される。ある実態態様において、前記ＣＤＫ４またはＣＤＫ６遺伝子は、前記個体からの循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）を配列決定することによって配列決定される。ある実態態様において、疾患の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはいずれかの実施態様の使用方法が本明細書で提供される。ある実態態様において、癌の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物の使用方法またはいずれかの実施態様が本明細書で提供される。
ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩は、増殖性疾患（例えば、本明細書に記載される癌）に罹っている個体を治療するために用いられる。ある実態態様において、前記個体は、増殖性疾患（例えば、癌）を発症するリスクを有する。これらの実施態様のいずれかにおいて、前記個体は、１つまたはそれ以上のリスク因子に基づいて癌を発症するリスクを有することが決定される。これらの実施態様のいずれかにおいて、前記リスク因子は、癌に関連する家族歴および／または遺伝子である。
本化合物またはその塩は、様々な疾患および障害を治療するのに有効であると考えられる。例えば、ある実施態様において、本組成物は、増殖性疾患（例えば、癌）を治療するために用いられうる。ある実態態様において、前記癌は、固形腫瘍である。ある実態態様において、前記癌は、成人および小児腫瘍、粘液性および円形細胞癌、局所進行性腫瘍、転移性癌、ヒト軟部組織肉腫（ユーイング肉腫を含む）、癌転移（リンパ性転移を含む）、扁平上皮癌（特に、頭頚部のもの）、食道扁平上皮癌、口腔癌、血液細胞癌（多発性骨髄腫を含む）、白血病（急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、およびヘアリー細胞白血病を含む）、滲出性リンパ腫（体腔に基づくリンパ腫（body cavity based lymphomas））、胸腺リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質の癌、ＡＣＴＨ産生腫瘍、肺癌（小細胞癌および非小細胞癌を含む）、乳癌（小細胞癌および腺管癌を含む）、胃腸癌（胃癌を含む）、大腸癌、結腸直腸癌、大腸腫瘍に関連するポリープ、膵臓癌、肝臓癌、 泌尿器の癌（膀胱癌、原発性表在性膀胱腫瘍、膀胱の浸潤性移行上皮癌、および筋肉浸潤性膀胱癌を含む）、前立腺癌、女性生殖器の悪性腫瘍（卵巣癌、原発性腹膜上皮腫瘍、子宮頚癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、子宮癌および卵胞の固形腫瘍を含む）、男性生殖器の悪性腫瘍（精巣癌および陰茎癌を含む）、腎臓癌（腎細胞癌を含む）、脳癌（内因性脳腫瘍を含む）、神経芽細胞腫、星状細胞脳腫瘍、神経膠腫、中枢神経系における転移性腫瘍細胞浸潤、骨癌（骨腫および骨肉腫を含む）、皮膚癌（メラノーマを含む）、ヒト皮膚ケラチノサイトの腫瘍進行、扁平上皮癌、甲状腺癌、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、腹水、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢癌、絨毛性腫瘍、血管外皮腫、およびカポジ肉腫のいずれかである。
ある実態態様において、前記癌は、分子の性質によって定義される。ある実態態様において、前記癌は、エストロゲン受容体陽性乳癌である。ある実態態様において、前記乳癌は、三種陰性乳癌である。ある実態態様において、前記癌は、ＫＲＡＳ変異型非小細胞肺癌である。
ある実態態様において、前記癌は、サイクリンＤ１過剰発現を生じるＣＣＮＤ１に関する転座によって定義されるマントル細胞リンパ腫である。ある実態態様において、本明細書に記載の化合物および組成物は、細胞（例えば、癌細胞）におけるＧ１－Ｓ細胞周期の停止を引き起こす。ある実態態様において、前記癌細胞は、本明細書に記載の癌タイプのいずれかに由来する癌細胞である。ある実態態様において、停止した細胞は、アポトーシス段階に入る。ある実態態様において、停止した細胞は、老化段階に入る。ある実態態様において、細胞におけるＧ１－Ｓチェックポイント停止を引き起こすための方法であって、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその医薬的に許容される塩を前記細胞に投与することを含む方法が本明細書で提供される。ある実態態様において、前記Ｇ１－Ｓ細胞周期の停止は、細胞集団中の細胞の約４０％またはそれ以上、約５０％またはそれ以上、約６０％またはそれ以上、約７０％またはそれ以上、約８０％またはそれ以上、約８５％またはそれ以上、約９０％またはそれ以上、約９５％またはそれ以上、約９６％またはそれ以上、約９７％またはそれ以上、約９８％またはそれ以上、あるいは約９９％またはそれ以上で生じる。ある実態態様において、前記Ｇ１－Ｓ細胞周期の停止は、細胞集団中の細胞の約９９％以下、約９８％以下、約９７％以下、約９６％以下、約９５％以下、約９０％以下、約８５％以下、または約８０％以下で生じる。
ある実態態様において、細胞における老化を誘導するための方法であって、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその医薬的に許容される塩を前記細胞に投与することを含む方法が本明細書で提供される。ある実態態様において、老化は、細胞集団中の細胞の約４０％またはそれ以上、約５０％またはそれ以上、約６０％またはそれ以上、約７０％またはそれ以上、約８０％またはそれ以上、約８５％またはそれ以上、約９０％またはそれ以上、約９５％またはそれ以上、約９６％またはそれ以上、約９７％またはそれ以上、約９８％またはそれ以上、あるいは約９９％またはそれ以上で誘導される。ある実態態様において、老化は、細胞集団中の細胞の約９９％以下、約９８％以下、約９７％以下、約９６％以下、約９５％以下、約９０％以下、約８５％以下、または約８０％以下で誘導される。
ある実態態様において、細胞におけるアポトーシスを誘導するための方法であって、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその医薬的に許容される塩を前記細胞に投与することを含む方法が本明細書で提供される。ある実態態様において、アポトーシスは、細胞集団中の細胞の約４０％またはそれ以上、約５０％またはそれ以上、約６０％またはそれ以上、約７０％またはそれ以上、約８０％またはそれ以上、約８５％またはそれ以上、約９０％またはそれ以上、約９５％またはそれ以上、約９６％またはそれ以上、約９７％またはそれ以上、約９８％またはそれ以上、あるいは約９９％またはそれ以上で誘導される。ある実態態様において、アポトーシスは、細胞集団中の細胞の約９９％以下、約９８％以下、約９７％以下、約９６％以下、約９５％以下、約９０％以下、約８５％以下、または約８０％以下で誘導される。
ある実態態様において、細胞におけるＣＤＫ４またはＣＤＫ６を阻害するための方法であって、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその医薬的に許容される塩を前記細胞に投与することを含む方法が本明細書で提供される。ある実態態様において、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６は、約１０％またはそれ以上、約２０％またはそれ以上、約３０％またはそれ以上、約４０％またはそれ以上、約５０％またはそれ以上、約６０％またはそれ以上、約７０％またはそれ以上、約７５％またはそれ以上、約８０％またはそれ以上、約９０％またはそれ以上、約９５％またはそれ以上、約９６％またはそれ以上、約９７％またはそれ以上、約９８％またはそれ以上、あるいは約９９％またはそれ以上まで阻害される。ある実態態様において、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６は、約９９％以下、約９８％以下、約９７％以下、約９６％以下、約９５％以下、約９０％以下、約８５％以下、約８０％以下、約７０％以下、または約６０％以下に阻害される。ある実態態様において、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６の活性は、キナーゼアッセイにより測定される。
ある実態態様において、細胞におけるＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ９のうちの１つまたはそれ以上を阻害するための方法であてｔ、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその医薬的に許容される塩を前記細胞に投与することを含む方法が本明細書で提供される。ある実態態様において、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ９のうちの１つまたはそれ以上は、約１０％またはそれ以上、約２０％またはそれ以上、約３０％またはそれ以上、約４０％またはそれ以上、約５０％またはそれ以上、約６０％またはそれ以上、約７０％またはそれ以上、約７５％またはそれ以上、約８０％またはそれ以上、約９０％またはそれ以上、約９５％またはそれ以上、約９６％またはそれ以上、約９７％またはそれ以上、約９８％またはそれ以上、あるいは約９９％またはそれ以上まで阻害される。ある実態態様において、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ９のうちの１つまたはそれ以上は、約９９％以下、約９８％以下、約９７％以下、約９６％以下、約９５％以下、約９０％以下、約８５％以下、約８０％以下、約７０％以下、または約６０％以下に阻害される。ある実態態様において、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ９のうちの１つまたはそれ以上の活性は、キナーゼアッセイにより測定される。
ある実態態様において、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６を阻害するための方法であって、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６を有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む方法が本明細書で提供される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６に対して、１μＭ以下、９００ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、５ｎＭ以下、１ｎＭ以下、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０で結合する。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６に対して、０．１ｎＭ～１ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、５ｎＭ～１０ｎＭ、１０ｎＭ～５０ｎＭ、５０ｎＭ～１００ｎＭ、１００ｎＭ～２００ｎＭ、２００ｎＭ～３００ｎＭ、３００ｎＭ～４００ｎＭ、４００ｎＭ～５００ｎＭ、５００ｎＭ～６００ｎＭ、６００ｎＭ～７００ｎＭ、７００ｎＭ～８００ｎＭ、８００ｎＭ～９００ｎＭ、または９００ｎＭ～１μＭのＩＣ５０で結合する。ある実態態様において、ＩＣ５０は、キナーゼアッセイにより測定される。ある実態態様において、ＩＣ５０は、細胞増殖アッセイにより測定される。
ある実態態様において、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ９のうちの１つまたはそれ以上を阻害するための方法であって、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ９のうちの１つまたはそれ以上を、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む方法が本明細書で提供される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ９のうちの１つまたはそれ以上に対して、１μＭ以下、９００ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、５ｎＭ以下、１ｎＭ以下、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０で結合する。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ９のうちの１つまたはそれ以上に対して、０．１ｎＭ～１ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、５ｎＭ～１０ｎＭ、１０ｎＭ～５０ｎＭ、５０ｎＭ～１００ｎＭ、１００ｎＭ～２００ｎＭ、２００ｎＭ～３００ｎＭ、３００ｎＭ～４００ｎＭ、４００ｎＭ～５００ｎＭ、５００ｎＭ～６００ｎＭ、６００ｎＭ～７００ｎＭ、７００ｎＭ～８００ｎＭ、８００ｎＭ～９００ｎＭ、または９００ｎＭ～１μＭのＩＣ５０で結合する。ある実態態様において、ＩＣ５０は、キナーゼアッセイにより測定される。ある実態態様において、ＩＣ５０は、細胞増殖アッセイにより測定される。
ある実態態様において、個体におけるＣＤＫ４／６を調節するための方法であって、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいはその塩を前記個体に投与することを含む方法が提供される。ある実態態様において、個体におけるＣＤＫ４およびＣＤＫ６を調節するための方法であって、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその医薬的に許容される塩あるいはその塩を前記個体に投与することを含む方法が提供される。ある実態態様において、個体におけるＣＤＫ４／６、ならびにＣＤＫ１、ＣＤＫ２およびＣＤＫ９のうちの１つまたはそれ以上を調節するための方法であって、本明細書に記載の化合物またはその塩を前記個体に投与することを含む方法が提供される。ある実態態様において、個体におけるＣＤＫ４およびＣＤＫ６、ならびにＣＤＫ１、ＣＤＫ２、およびＣＤＫ９のうちの１つまたはそれ以上を調節するための方法であって、本明細書に記載の化合物またはその塩を前記個体に投与することを含む方法が提供される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＣＤＫ４／６のうちの１つまたはそれ以上に対して、１μＭ以下、９００ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、５ｎＭ以下、１ｎＭ以下、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０で結合する。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６のうちの１つまたはそれ以上に対して、１μＭ以下、９００ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、５ｎＭ以下、１ｎＭ以下、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０で結合する。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ９のうちの１つまたはそれ以上に対して、０．１ｎＭ～１ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、５ｎＭ～１０ｎＭ、１０ｎＭ～５０ｎＭ、５０ｎＭ～１００ｎＭ、１００ｎＭ～２００ｎＭ、２００ｎＭ～３００ｎＭ、３００ｎＭ～４００ｎＭ、４００ｎＭ～５００ｎＭ、５００ｎＭ～６００ｎＭ、６００ｎＭ～７００ｎＭ、７００ｎＭ～８００ｎＭ、８００ｎＭ～９００ｎＭ、または９００ｎＭ～１μＭのＩＣ５０で結合する。ある実態態様において、ＩＣ５０は、キナーゼアッセイにより測定される。ある実態態様において、ＩＣ５０は、細胞増殖アッセイにより測定される。
１の実施態様において、前記化合物またはその塩は、抗原を提示するための腫瘍細胞の機能的な能力を増加させるか、または免疫抑制ＴＲｅｇ集団を、それらの細胞増殖を抑制することによって減少させることによって抗腫瘍免疫性を高めうる。
ある実態態様において、細胞の増殖を阻害するための方法であって、前記細胞を、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む方法が本明細書で提供される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（Ｉ－Ｂ２０）～（Ｉ－Ｂ１２）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、細胞の増殖を、５μＭ以下、２μＭ以下、１μＭ以下、９００ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、または５０ｎＭ以下のＥＣ５０で阻害するのに有効である。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、細胞の増殖を、１０ｎＭ～２０ｎＭ、２０ｎＭ～５０ｎＭ、５０ｎＭ～１００ｎＭ、１００ｎＭ～５００ｎＭ、５００ｎＭ～１μＭ、１μＭ～２μＭ、または２μＭ～５μＭのＥＣ５０で阻害するのに有効である。ある実態態様において、ＥＣ５０は、細胞増殖アッセイにより測定される。
併用療法
本明細書で供されるように、本開示化合物またはその塩は、免疫系に影響を与えうる。よって、本化合物またはその塩は、他の抗癌剤または免疫療法と組み合わせて用いられてもよい。ある実態態様において、個体における疾患を治療するための方法であって、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物、またはそのいずれかの実施態様、バリエーションもしくは態様（総じると、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５））、あるいはその医薬的に許容される塩、ならびにさらなる治療剤を前記個体に投与することを含む方法が本明細書で提供される。ある実態態様において、第２の治療剤は、癌免疫療法剤、内分泌治療剤、または化学療法剤である。ある実態態様において、前記疾患は、増殖性疾患、例えば、癌である。
ある実態態様において、前記さらなる治療剤は、癌免疫療法剤である。ある実態態様において、前記さらなる治療剤は、免疫刺激薬である。ある実態態様において、前記さらなる治療剤は、チェックポイントタンパク質を標的とする（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）。ある実態態様において、前記さらなる治療剤は、腫瘍に対する免疫応答を活性化し、亢進し、または改善するために有効である。
別の態様において、疾患（例えば、癌）の治療のための併用療法が本明細書で提供される。ある実態態様において、個体における疾患を治療するための方法であって、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物、またはそのいずれかの実施態様、バリエーションもしくは態様（総じると、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５））、あるいはその医薬的に許容される塩を、放射線療法と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書で提供される。
ある実態態様において、個体における疾患を治療するための方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物、またはそのいずれかの実施態様、バリエーションもしくは態様（総じると、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５））、あるいはその医薬的に許容される塩を投与し、次いで（ｂ）有効量の内分泌治療剤を投与することを含む方法が本明細書で提供される。ある実態態様において、内分泌治療剤は、抗エストロゲン治療剤である。ある実態態様において、前記内分泌治療剤は、選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ、例えば、フルベストラント）である。ある実態態様において、前記内分泌治療剤は、選択的エストロゲン受容体修飾薬（ＳＥＲＭ、例えば、タモキシフェン）である。ある実態態様において、前記内分泌治療剤は、アロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾール）である。ある実態態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤および内分泌治療剤の組み合わせは、Ｇ１－Ｓ細胞周期の停止を亢進する。ある実態態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤および内分泌治療剤の組み合わせは、老化段階に入ることを亢進する。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、内分泌治療剤の投与前もしくは後に投与され、または同時に共投与される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記内分泌治療剤の投与の１時間またはそれ以上（例えば、２時間またはそれ以上、４時間またはそれ以上、８時間またはそれ以上、１２時間またはそれ以上、２４時間またはそれ以上、あるいは４８時間またはそれ以上）前または後に投与される。
ある実態態様において、個体における疾患を治療するための方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物、またはそのいずれかの実施態様、バリエーションもしくは態様（総じると、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５））、あるいはその医薬的に許容される塩を投与し、次いで（ｂ）有効量の第２の化学療法剤を投与することを含む方法が本明細書で提供される。ある実態態様において、前記化学療法剤は、別のキナーゼ阻害剤である。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記第２の化学療法剤の投与前もしくは後に投与され、または同時に共投与される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記第２の化学療法剤の投与の１時間またはそれ以上（例えば、２時間またはそれ以上、４時間またはそれ以上、８時間またはそれ以上、１２時間またはそれ以上、２４時間またはそれ以上、あるいは４８時間またはそれ以上）前または後に投与される。
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて用いることができる化学療法剤の例には、ＤＮＡ標的化薬剤、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロランブシル、メルファラン、ダカルバジン、またはニトロソ尿素）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカンまたはトポテカン）またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシドまたはテニポシド））、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、またはバルルビシン）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ボリノスタットまたはロミデプシン）、ブロモドメイン阻害剤、他のエピジェネティック阻害剤、タキサン（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）、キナーゼ阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、イブルチニブ）、抗血管形成阻害剤、ヌクレオチド類似体または前駆類似体（例えば、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、ドキシフルリジン、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキセート、またはチオグアニン）、白金を基にした化学療法剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチン）、ペメトレキセド、あるいはこれらの組み合わせが含まれる。ある実態態様において、個体における疾患を治療するための方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物、またはそのいずれかの実施態様、バリエーションもしくは態様（総じると、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物）、あるいはその医薬的に許容される塩を投与し、次いで（ｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、またはイブルチニブ）を投与することを含む方法が本明細書で提供される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記キナーゼ阻害剤の前もしくは後に投与され、または同時に共投与される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩を、前記キナーゼ阻害剤の投与の１時間またはそれ以上（例えば、２時間またはそれ以上、４時間またはそれ以上、８時間またはそれ以上、１２時間またはそれ以上、２４時間またはそれ以上、あるいは４８時間またはそれ以上）前または後に投与される。
ある実態態様において、個体における疾患を治療するための方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物、またはそのいずれかの実施態様、バリエーションもしくは態様（総じると、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５））、あるいはその医薬的に許容される塩を投与し、次いで（ｂ）有効量のＤＮＡ損傷剤を投与することを含む方法が提供される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記ＤＮＡ損傷剤の前もしくは後に投与され、または同時に共投与される。 ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記ＤＮＡ損傷剤の投与の１時間またはそれ以上（例えば、２時間またはそれ以上、４時間またはそれ以上、８時間またはそれ以上、１２時間またはそれ以上、２４時間またはそれ以上、あるいは４８時間またはそれ以上）前または後に投与される。
ある実態態様において、個体における疾患を治療するための方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物、またはそのいずれかの実施態様、バリエーションもしくは態様（総じると、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５））、あるいはその医薬的に許容される塩を投与し、次いで（ｂ）有効量のＤＮＡアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロランブシル、メルファラン、ダカルバジン、またはニトロソ尿素）を投与することを含む方法が提供される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記ＤＮＡアルキル化剤の投与前もしくは後に投与され、または同時に共投与される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記ＤＮＡアルキル化剤の投与の１時間またはそれ以上（例えば、２時間またはそれ以上、４時間またはそれ以上、８時間またはそれ以上、１２時間またはそれ以上、２４時間またはそれ以上、あるいは４８時間またはそれ以上）前または後に投与される。
ある実態態様において、個体における疾患を治療するための方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物、またはそのいずれかの実施態様、バリエーションもしくは態様（総じると、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５））、あるいはその医薬的に許容される塩を投与し、次いで（ｂ）有効量のトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカンまたはトポテカン）またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシドまたはテニポシド）を投与することを含む方法が提供される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記トポイソメラーゼ阻害剤の投与前もしくは後に投与され、または同時に共投与される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記トポイソメラーゼ阻害剤の投与の１時間またはそれ以上（例えば、２時間またはそれ以上、４時間またはそれ以上、８時間またはそれ以上、１２時間またはそれ以上、２４時間またはそれ以上、あるいは４８時間またはそれ以上）前または後に投与される。
ある実態態様において個体における疾患を治療するための方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物、またはそのいずれかの実施態様、バリエーションもしくは態様（総じると、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５））、あるいはその医薬的に許容される塩を投与し、次いで（ｂ）有効量のアントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、またはバルルビシン）を投与することを含む方法が提供される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記アントラサイクリンの投与前もしくは後に投与され、または同時に共投与される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記アントラサイクリンの投与の１時間またはそれ以上（例えば、２時間またはそれ以上、４時間またはそれ以上、８時間またはそれ以上、１２時間またはそれ以上、２４時間またはそれ以上、あるいは４８時間またはそれ以上）前または後に投与される。
ある実態態様において、個体における疾患を治療するための方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物、またはそのいずれかの実施態様、バリエーションもしくは態様（総じると、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５））、あるいはその医薬的に許容される塩を投与し、次いで（ｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ボリノスタットまたはロミデプシン）を投与することを含む方法が提供される。ある実態態様において、式Ｉまたはその医薬的に許容される塩は、前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の投与前もしくは後に投与され、または同時に共投与される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の投与の１時間またはそれ以上（例えば、２時間またはそれ以上、４時間またはそれ以上、８時間またはそれ以上、１２時間またはそれ以上、２４時間またはそれ以上、あるいは４８時間またはそれ以上）前または後に投与される。
ある実態態様において、個体における疾患を治療するための方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物、またはそのいずれかの実施態様、バリエーションもしくは態様（総じると、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物）、あるいはその医薬的に許容される塩を投与し、次いで（ｂ）有効量のタキサン（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）を投与することを含む方法が提供される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記タキサンの投与前もしくは後に投与され、または同時に共投与される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記タキサンの投与の１時間またはそれ以上（例えば、２時間またはそれ以上、４時間またはそれ以上、８時間またはそれ以上、１２時間またはそれ以上、２４時間またはそれ以上、あるいは４８時間またはそれ以上）前または後に投与される。
ある実態態様において、個体における疾患を治療するための方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物、またはそのいずれかの実施態様、バリエーションもしくは態様（総じると、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５））、あるいはその医薬的に許容される塩を投与し、次いで（ｂ）有効量のヌクレオチド類似体または前駆類似体（例えば、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、ドキシフルリジン、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキセート、またはチオグアニン）を投与することを含む方法が提供される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記ヌクレオチド類似体または前駆類似体の投与前もしくは後に投与され、または同時に共投与される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記ヌクレオチド類似体または前駆類似体の投与の１時間またはそれ以上（例えば、２時間またはそれ以上、４時間またはそれ以上、８時間またはそれ以上、１２時間またはそれ以上、２４時間またはそれ以上、あるいは４８時間またはそれ以上）前または後に投与される。
ある実態態様において、個体における疾患を治療するための方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物、またはそのいずれかの実施態様、バリエーションもしくは態様（総じると、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５））、あるいはその医薬的に許容される塩を投与し、次いで（ｂ）有効量の白金を基にした化学療法剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチン）を投与することを含む方法が提供される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記白金を基にした化学療法剤の投与前もしくは後に投与され、または同時に共投与される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記白金を基にした化学療法剤の投与の１時間またはそれ以上（例えば、２時間またはそれ以上、４時間またはそれ以上、８時間またはそれ以上、１２時間またはそれ以上、２４時間またはそれ以上、あるいは４８時間またはそれ以上）前または後に投与される。
ある実態態様において、個体における疾患を治療するための方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物、またはそのいずれかの実施態様、バリエーションもしくは態様（総じると、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５））、あるいはその医薬的に許容される塩を投与し、次いで（ｂ）有効量のペメトレキセドを投与することを含む方法が提供される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、ペメトレキセドの投与前もしくは後に投与され、または同時に共投与される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、ペメトレキセドの投与の１時間またはそれ以上（例えば、２時間またはそれ以上、４時間またはそれ以上、８時間またはそれ以上、１２時間またはそれ以上、２４時間またはそれ以上、あるいは４８時間またはそれ以上）前または後に投与される。
ある実態態様において、個体における疾患を治療するための方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物、またはそのいずれかの実施態様、バリエーションもしくは態様（総じると、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５））、あるいはその医薬的に許容される塩を投与し、次いで（ｂ）有効量のブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤を投与することを含む方法が提供される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記ＢＴＫ阻害剤の投与前もしくは後に投与され、または同時に共投与される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記ＢＴＫ阻害剤の投与の１時間またはそれ以上（例えば、２時間またはそれ以上、４時間またはそれ以上、８時間またはそれ以上、１２時間またはそれ以上、２４時間またはそれ以上、あるいは４８時間またはそれ以上）前または後に投与される。
ある実態態様において、個体における疾患を治療するための方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物、またはそのいずれかの実施態様、バリエーションもしくは態様（総じると、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物）、あるいはその医薬的に許容される塩を投与し、次いで（ｂ）有効量のＰＩ３ＫまたはＡｋｔ阻害剤を投与することを含む方法が提供される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記ＰＩ３ＫまたはＡｋｔ阻害剤の投与前もしくは後に投与され、または同時に共投与される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記ＰＩ３ＫまたはＡｋｔ阻害剤の投与の１時間またはそれ以上（例えば、２時間またはそれ以上、４時間またはそれ以上、８時間またはそれ以上、１２時間またはそれ以上、２４時間またはそれ以上、あるいは４８時間またはそれ以上）前または後に投与される。
ある実態態様において、個体における疾患を治療するための方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物、またはそのいずれかの実施態様、バリエーションもしくは態様（総じると、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５））、あるいはその医薬的に許容される塩を投与し、次いで（ｂ）有効量のＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）経路阻害剤を投与することを含む方法が提供される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記ＤＤＲ経路阻害剤の投与前もしくは後に投与され、または同時に共投与される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記ＤＤＲ経路阻害剤の投与の１時間またはそれ以上（例えば、２時間またはそれ以上、４時間またはそれ以上、８時間またはそれ以上、１２時間またはそれ以上、２４時間またはそれ以上、あるいは４８時間またはそれ以上）前または後に投与される。ＤＤＲ経路阻害剤の例として、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、またはタラゾパリブ）、血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ）タンパク質阻害剤、血管拡張性失調症およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）タンパク質阻害剤、チェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）阻害剤、またはこれらの組み合わせが含まれる。
ある実態態様において、個体における疾患を治療するための方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物、またはそのいずれかの実施態様、バリエーションもしくは態様（総じると、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５））、あるいはその医薬的に許容される塩を投与し、次いで（ｂ）有効量のＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、またはタラゾパリブ）を投与することを含む方法が提供される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記ＰＡＲＰ阻害剤の投与前もしくは後に投与され、または同時に共投与される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記ＰＡＲＰ阻害剤の投与の１時間またはそれ以上（例えば、２時間またはそれ以上、４時間またはそれ以上、８時間またはそれ以上、１２時間またはそれ以上、２４時間またはそれ以上、あるいは４８時間またはそれ以上）前または後に投与される。
ある実態態様において、個体における疾患を治療するための方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物、またはそのいずれかの実施態様、バリエーションもしくは態様（総じると、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５））、あるいはその医薬的に許容される塩を投与し、次いで（ｂ）有効量のＡＴＭタンパク質阻害剤を投与することを含む方法が提供される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記ＡＴＭタンパク質阻害剤の投与前もしくは後に投与され、または同時に共投与される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記ＡＴＭタンパク質阻害剤の投与の１時間またはそれ以上（例えば、２時間またはそれ以上、４時間またはそれ以上、８時間またはそれ以上、１２時間またはそれ以上、２４時間またはそれ以上、あるいは４８時間またはそれ以上）前または後に投与される。
ある実態態様において、個体における疾患を治療するための方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物、またはそのいずれかの実施態様、バリエーションもしくは態様（総じると、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物）、あるいはその医薬的に許容される塩を投与し、次いで（ｂ）有効量のＡＴＲタンパク質阻害剤を投与することを含む方法が提供される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記ＡＴＲタンパク質阻害剤の投与前もしくは後に投与され、または同時に共投与される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記ＡＴＲタンパク質阻害剤の投与の１時間またはそれ以上（例えば、２時間またはそれ以上、４時間またはそれ以上、８時間またはそれ以上、１２時間またはそれ以上、２４時間またはそれ以上、あるいは４８時間またはそれ以上）前または後に投与される。
ある実態態様において、個体における疾患を治療するための方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物、またはそのいずれかの実施態様、バリエーションもしくは態様（総じると、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５））、あるいはその医薬的に許容される塩を投与し、次いで（ｂ）有効量のＣｈｋ１阻害剤を投与することを含む方法が提供される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記Ｃｈｋ１阻害剤の投与前もしくは後に投与され、または同時に共投与される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記Ｃｈｋ１阻害剤の投与の１時間またはそれ以上（例えば、２時間またはそれ以上、４時間またはそれ以上、８時間またはそれ以上、１２時間またはそれ以上、２４時間またはそれ以上、あるいは４８時間またはそれ以上）前または後に投与される。
ある実態態様において、個体における疾患を治療するための方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物、またはそのいずれかの実施態様、バリエーションもしくは態様（総じると、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５））、あるいはその医薬的に許容される塩を投与し、次いで（ｂ）有効量のさらなるＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含む方法が提供される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記さらなるＣＤＫ４／６阻害剤の投与前もしくは後に投与され、または同時に共投与される。ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその医薬的に許容される塩は、前記さらなるＣＤＫ４／６阻害剤の投与の１時間またはそれ以上（例えば、２時間またはそれ以上、４時間またはそれ以上、８時間またはそれ以上、１２時間またはそれ以上、２４時間またはそれ以上、あるいは４８時間またはそれ以上）前または後に投与される。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）、またはその塩が、免疫応答を活性化するために有効である１つまたはそれ以上のさらなる薬剤と共投与されて（別々または同時であってよい）、それゆえに対象における免疫応答がさらに高められ、活性化され、または上方調節される併用療法が本明細書で提供される。例えば、対象における免疫応答を活性化するための方法であって、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩および１つまたはそれ以上の免疫刺激抗体、例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体を前記対象に投与して、免疫応答が前記対象で活性化され、例えば、腫瘍成長が阻害されることを含む方法が本明細書で提供される。１の実施態様において、前記対象は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩および抗ＰＤ－１抗体が投与される。別の態様において、前記対象は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩および抗ＰＤ－Ｌ１抗体が投与される。さらに別の実施態様において、前記対象は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩および抗ＣＴＬＡ－４抗体が投与される。別の態様において、前記免疫刺激抗体（例えば、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体）は、ヒト抗体である。あるいは、前記免疫刺激抗体は、例えば、キメラまたはヒト化抗体（例えば、マウス抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体から調製される）でありうる。
１の実施態様において、本開示は、増殖性疾患（例えば、癌）を治療するための方法であって、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩および抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含む方法を提供する。さらなる実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩は、治療用量以下で投与され、前記抗ＰＤ－１抗体は、治療用量以下で投与され、または前記両方は、治療用量以下で投与される。別の態様において、本開示は、免疫刺激薬による過剰増殖性疾患の治療に関連する有害事象を変化させるための方法であって、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩および治療用量以下の抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含む方法を提供する。ある実施態様において、前記対象は、ヒトである。ある実施態様において、前記抗ＰＤ－１抗体は、ヒト配列のモノクローナル抗体である。
１の実施態様において、本発明は、増殖性疾患（例えば、癌）を治療するための方法であって、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩および抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含む方法を提供する。さらなる実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩は、治療用量以下で投与され、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、治療用量以下で投与され、または前記両方は、治療用量以下で投与される。別の態様において、本発明は、免疫刺激薬による過剰増殖性疾患の治療に関連する有害事象を変化させるための方法であって、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩および治療用量以下の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含む方法を提供する。ある実施態様において、前記対象は、ヒトである。ある実施態様において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト配列のモノクローナル抗体である。
ある実施態様において、本明細書に記載の治療剤の組み合わせは、医薬的に許容される担体中の単一の組成物として同時に、または医薬的に許容される担体中の各々別個の組成物として同時に投与することができる。別の態様において、前記治療剤の組み合わせは、順次投与することができる。例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体および式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩は、順次投与することができ、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体が最初に投与され、次に式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩が投与されるか、あるいは式（Ｉ）の化合物、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）またはその塩が最初に投与され、次に抗ＣＴＬＡ－４抗体が投与される。さらに、もしくはあるいは、抗ＰＤ－１抗体および式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩は、順次投与することができ、例えば、抗ＰＤ－１抗体が最初に投与され、次に式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩が投与されるか、あるいは式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩が最初に投与され、次に抗ＰＤ－１抗体が投与される。さらに、もしくはあるいは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩は、順次投与することができ、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が最初に投与され、次に式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩が投与されるか、あるいは式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩が最初に投与され、次に抗ＰＤ－Ｌ１抗体が投与される。
さらに、組み合わせ治療剤の１回より多くの用量が順次投与される場合、連続した投与の順序は、各投与時点と同一順序と逆またはそのままであってもよく、連続投与は、同時の投与と組み合わせることができ、あるいはこれらのいずれかの組み合わせでありうる。
必要に応じて、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩の組み合わせは、免疫原性薬剤、例えば、癌細胞、精製された腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド、および炭水化物分子を含む）、細胞、および免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞などとさらに組み合わせることができる。
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩はまた、標準的な癌治療とさらに組み合わせることもできる。例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩は、化学療法計画と効果的に組み合わせることができる。これらの例において、本開示の組み合わせと一緒に投与される他の化学療法剤の用量を減少させることができる。式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩との他の併用療法には、放射線療法、外科手術、またはホルモン除去療法が含まれる。血管形成阻害剤はまた、式（Ｉ）の化合物、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩と組み合わせることができる。血管形成の阻害は、宿主の抗原提示経路に送り込まれる腫瘍抗原の供給源となりうる腫瘍細胞の死を引き起こす。
別の例において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩は、抗悪性腫瘍抗体と組み合わせて用いることができる。一例として、理論に拘束されることを所望することなく、抗癌抗体または毒素に抱合された抗癌抗体による治療は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、あるいは式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩によって介在される免疫応答を増強するであろう癌細胞の死（例えば、腫瘍細胞）を引き起こすことができる。例示の実施態様において、過剰増殖性疾患（例えば、癌腫瘍）の治療には、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩ならびに抗ＣＴＬＡ－４および／または抗ＰＤ－１および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と同時もしくは順次またはこれらのいずれかの組み合わせで組み合わせた抗癌抗体が含まれ、宿主による抗腫瘍免疫応答を増強することができる。宿主の免疫応答性を活性化するために用いることができる他の抗体は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩と組み合わせてさらに用いることができる。
ある実態態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩は、抗ＣＤ７３療法剤、例えば、抗ＣＤ７３抗体と組み合わせることができる。
なおさらなる実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）、（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）の化合物またはその塩は、別のＣＤＫ４またはＣＤＫ６阻害剤または他のＣＤＫ阻害剤と組み合わせて投与される。
投与の用量および方法
個体（例えば、ヒト）に投与される化合物の用量は、具体的な化合物またはその塩、投与方法、および具体的な疾患、例えば、治療される癌のタイプおよびステージに応じて変動しうる。ある実態態様において、前記化合物またはその塩の量は、治療上有効量である。
前記化合物の有効量は、ある態様において、約０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇの用量であってもよい。本化合物の有効量または用量は、一定の因子、例えば、投与様式もしくは経路または薬物送達、薬剤の薬物動態、治療される疾患の重症度および過程、対象の健康状態、条件、および体重などを考慮して、通常の方法、例えば、モデリング、漸増試験、または臨床試験によって確認されうる。典型的な用量は、１日約０．７ｍｇ～７ｇ、１日約７ｍｇ～３５０ｍｇ、１日約３５０ｍｇ～１．７５ｇ、または１日約１．７５～７ｇの範囲内である。
本明細書で供される方法のいずれかは、ある態様において、有効量の本明細書で供される化合物またはその塩および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を個体に投与することを含む。
本発明の化合物または組成物は、所望される時間または期間、例えば、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、または少なくとも約１２ヶ月またはそれ以上、あるバリエーションにおいて、個体の一生の間であってもよい有効な投薬計画に従って個体に投与されうる。１のバリエーションにおいて、前記化合物は、毎日または断続したスケジュールで投与される。前記化合物は、ある期間継続（例えば、少なくとも１日１回）して個体に投与することができる。投薬頻度はまた、１日１回以下、例えば、約１週間に１回の投薬でありうる。前記投薬頻度は、１日１回以上、例えば、１日２回または３回でありうる。前記投薬頻度はまた、「休薬日」を含む断続的であってもよい（例えば、１日１回の７日間、続いて７日間投薬なしの１４日間の繰り返し、例えば、約２ヶ月、約４ヶ月、約６ヶ月またはそれ以上の投薬）。前記投薬頻度のいずれもが、本明細書に記載の化合物のいずれかを本明細書に記載の用量のいずれかとともに適用することができる。
本明細書で供される化合物またはその塩は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口および経皮を含む様々な経路により個体に投与されてもよい。本明細書で供される化合物は、「メトロノミック療法」として公知であるか、あるいは化合物単独で、または１つまたはそれ以上のさらなる薬剤と組み合わせて用いる維持療法の一部として、低用量で頻繁に投与することができる。メトロノミック療法または維持療法は、本明細書で供される化合物の周期的な投与を含みうる。メトロノミック療法または維持療法は、本明細書で供される化合物の腫瘍内投与を含みうる。
ある態様において、本発明は、有効量の化合物またはその塩を個体（例えば、ヒト）に非経口で投与することによる個体における癌を治療するための方法を提供する。ある実態態様において、前記投与経路は、静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下である。ある実態態様において、前記投与経路は、経口である。さらに他の実施態様において、前記投与経路は、経皮である。
本発明はまた、癌の発症および／または進行を治療し、予防し、遅延させるのに使用するための本明細書に記載される組成物（医薬組成物を含む）および本明細書に記載の他の方法を提供する。ある実施態様において、前記組成物は、単位製剤で存在する医薬製剤を含む。
本明細書に記載の方法の使用のための適切な包装中の本明細書に記載される本開示の化合物もしくはその塩、組成物、および単位製剤を含む製品もまた提供される。適切な包装は、当該技術分野で公知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、ジャー、フレキシブル包装などが含まれる。製品は、さらに、滅菌され、および／または密封されていてもよい。
キット
本開示は、本発明の方法を実施するためのキットであって、１つまたはそれ以上の本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の化合物を含む組成物を含むキットをさらに提供する。前記キットは、本明細書で開示される化合物のいずれかを用いていてもよい。１のバリエーションにおいて、前記キットは、本明細書に記載の化合物またはその塩を用いていてもよい。前記キットは、本明細書に記載の使用のうちのいずれか１つまたはそれ以上のために用いられてもよく、それゆえ癌の治療のための指示書を含みうる。
キットは、一般に、適切な包装を含む。前記キットは、本明細書に記載の化合物を含む１つまたはそれ以上の容器を含みうる。各構成要素（１つより多くの構成要素が存在する場合）は、別々の容器に包装することができ、またはある構成要素は、交差反応性と有効期間が許す場合にある容器内で組み合わせることができる。
前記キットは、単位製剤、バルク包装（例えば、複数用量包装）、または部分単位用量であってもよい。例えば、キットは、長期間、例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間またはそれ以上のいずれかの個体の有効な治療を提供するために、十分な用量の本明細書に記載の化合物および／または本明細書に記載の疾患に有用な第２の医薬的に活性な化合物を含めて提供されてもよい。キットはまた、化合物の複数の単位用量および使用のための指示書を含んでいてもよく、薬局（例えば、病院薬局および調合薬局）における保存および使用のために十分な量で包装されうる。
前記キットには、必要に応じて、本発明の方法の構成要素の使用に関する一組の指示書、一般に、書面の指示書が含まれてもよいが、指示書を含む電子記録媒体（例えば、磁気ディスクまたは光学ディスク）もまた許容される。前記キットに含まれる指示書には、一般に、構成物およびそれらの個体への投与に関する情報が含まれる。
本発明は、例示であって、限定することを示すものではない下記の実施例を参照してさらに理解することができる。
合成例
実施例－１：Ｎ－（３－（１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）－５－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピリミジン－２－アミンの合成（化合物１）
Figure 2022544516000112
 ステップ－１：２－アミノ－４－ブロモ－６－フルオロフェノールの合成：
エタノール（７５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－６－ニトロフェノール（１５ｇ，０．０７２ｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）水和物（６８．２５ｇ，０．３６ｍｏｌ，５．０当量）を一度に加えた。該混合物を８０℃で２時間攪拌し、反応をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を周囲温度にし、氷に注ぎ入れた。該ｐＨを、ＮａＯＨ水溶液（５Ｎ）を用いて７～８に調整した。水層を酢酸エチルで抽出した（６００ｍＬ×２）。有機層を合わせ、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、粗生成物を得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS: 206 [M+H] +, 208 [M+H] +
ステップ－２：ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－６－（イソプロピルアミノ）フェノールの合成：
２－アミノ－４－ブロモ－６－フルオロフェノール（１９．５ｇ，９４．６ｍｍｏｌ，１．０当量）の攪拌溶液に、０℃でアセトン（８．２４ｇ，１４１．９ｍｍｏｌ，１．５当量）、続いて酢酸（２８．４２ｇ，４７３．３ｍｍｏｌ，５．０当量）を加えた。反応混合液を同一温度で１０分間攪拌した。これに、０℃で三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０．１３ｇ，１８９．３ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。反応混合物を同一温度で１時間攪拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、該反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、有機層を抽出した。該有機層を水で洗浄し（３ｘ１００ｍＬ）、続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。該有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS: 248 [M+H] +, 250 [M+H] +
ステップ－３：６－ブロモ－８－フルオロ－４－イソプロピル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンの合成：
クロロホルム（５００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－６－（イソプロピルアミノ）フェノール（２４．５ｇ，９９．５９ｍｍｏｌ，１．０当量）の攪拌溶液に、０℃でＮａＨＣＯ３（４１．５ｇ，４９７．９ｍｍｏｌ，５．０当量）を加え、続いて同一温度で塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２２．４ｇ，９９．９ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。該反応混合液を０℃で５分間攪拌した。これに、０℃で塩化クロロアセチル（１１．２ｇ，９９．６ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。該反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、該反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、有機層をＤＣＭで抽出した（５００ｍＬ×２）。該有機層を合わせ、水（３×１００ｍＬ）および食塩水溶液（１１０ｍＬ）で洗浄した。該有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。２つのバッチ（バッチサイズ＃２３ｇおよび２４．５ｇ）からの粗生成物質を、酢酸エチル：ヘキサンの０～４０％を溶出液として用いてカラムクロマトグラフィーシリカゲル（１００～２００メッシュ）により精製して、所望生成物を得た。LCMS: 288 [M+H]+, 290 [M+H]+
ステップ－４：６－ブロモ－８－フルオロ－４－イソプロピル－３、４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の６－ブロモ－８－フルオロ－４－イソプロピル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（３０ｇ，１０４．５ｍｍｏｌ，１．０当量）の攪拌溶液に、ＢＨ３・ＤＭＳ（ＴＨＦ中で２Ｍ）（２０９ｍＬ，４１８．１ｍｍｏｌ，４．０当量）を０℃で滴下して加えた。該反応混合液を８０℃で１時間攪拌した。該反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。完了後、溶媒を減圧下で濃縮した。該反応混合物を、０℃にて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ×２）。該有機層を合わせ、水（２００ｍＬ）および食塩水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。該有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望生成物を得た。該粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS: 274 [M+H] +, 276 [M+H] +
ステップ－５：８－フルオロ－４－イソプロピル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：
ジオキサン（１７０ｍＬ）中の６－ブロモ－８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１７ｇ，６２．２ｍｍｏｌ，１．０当量）の攪拌溶液に、周囲温度で４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２０．５ｇ，８０．９ｍｍｏｌ，１．１当量）および酢酸カリウム（１８．３ｇ，１８６．８ｍｍｏｌ，３．０当量）を加えた。該反応混合物を窒素下で１５分間パージし、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（２．５４ｇ，３．１１ｍｍｏｌ，０．０５当量）を加えた。該混合物を、再度窒素で５分間パージした。該反応混合液を８０℃で１６時間加熱し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、ジオキサンを減圧下で留去した。該反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１０００ｍＬ×２）。有機層を合わせて、水で洗浄した（２００ｍＬ×３）。該有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。２つのバッチ（バッチサイズ－＃１７ｇ）からの粗生成物質を、酢酸エチル：ヘキサンの０～２０％を溶出液として用いてカラムクロマトグラフィーシリカゲル（＃１００～２００メッシュ）により精製して、所望生成物を得た。LCMS: 323 [M+H] +
ステップ－６：６－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：
ＴＨＦ：水（２４０ｍＬ：１６０ｍＬ，２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（７．６ｇ，４６．７ｍｍｏｌ，１当量）および８－フルオロ－４－イソプロピル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１５ｇ，４６．７ｍｍｏｌ，１．０当量）の攪拌溶液に、周囲温度で炭酸カリウム（１２．９１ｇ，９３．４ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。反応混合物を窒素下で１５分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５３０ｇ，０．４６ｍｍｏｌ，０．０１当量）を加えた。反応混合物を再度窒素下で５分間パージした。反応混合液を８０℃で６時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、ＴＨＦを減圧下で留去した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１０００ｍＬ×２）。有機層を合わせ、水で洗浄した（２００ｍＬ×３）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。２つのバッチ（バッチサイズ各々１５ｇ）からの粗生成物質を、０～３０％の酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として用いてカラムクロマトグラフィーシリカゲル（＃１００～２００）により精製して、所望生成物を得た。LCMS: 326[M+H] +, 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.43 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 4.28 - 4.42 (m, 2 H) 4.11 - 4.21 (m, 1 H) 3.23 - 3.37 (m, 2 H) 1.23 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
ステップ－７：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－ニトロフェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートの合成：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－ニトロベンゼン（３００ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル １，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（５９７ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ，２．０当量）および炭酸セシウム（９７２ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ，２当量）を加えた。反応混合液を窒素ガスで１５分間パージし、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（５５ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ，０．０４当量）およびキサントホス（５２ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ，０．０６当量）を加えた。生じた反応混合物を１００℃で終夜攪拌させた。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、該反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成化合物を得て、順相ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、所望生成物を得た。LCMS: 322 [M+H] +
ステップ－８：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－アミノフェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートの合成：
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－ニトロフェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，１．０当量）の攪拌溶液に、Ｈ２下でＰｄ／Ｃ（２０ｗ／ｗ％）（４０ｍｇ）を加えた。生じた反応混合物を室温で４時間攪拌させた。該反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、該混合物をセライトベッドに通し、該濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS: 292 [M+H] +
ステップ－９：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－（（５－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートの合成：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の６－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－アミノフェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（９６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。反応混合液を窒素ガスで３０分間パージし、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ，０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，０．０４当量）を加えた。生じた反応混合物を１００℃で終夜攪拌させた。該反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、該反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成化合物を得て、順相ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、所望生成物を得た。LCMS: 581 [M+H] +
ステップ－１０：Ｎ－（３－（１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）－５－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピリミジン－２－アミンの合成：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－（（５－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，１．０当量）を、エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌに入れ、生じた反応混合物を５０℃で１時間攪拌させた。該反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、溶媒を減圧下で留去して、粗生成物を得て、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物を得た。LCMS: 481 [M+H] +, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.42 (s, 1 H), 8.54 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.40 (br s, 1 H), 7.08 - 7.22 (m, 2 H), 7.03 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 6.34 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 4.30 (br s, 2 H), 4.12 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 3.51 (br s, 2 H), 3.44 (br s, 2 H), 3.32 (br s, 2H), 2.85 (br s, 2 H), 2.64 (br s, 2 H), 1.90 (s, 1 H), 1.79 (br s, 2 H), 1.01 - 1.30 (m, 6 H).
実施例－２：Ｎ－（４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピリミジン－２－アミンの合成（化合物２）
Figure 2022544516000113
 ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－ニトロピリジン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートの合成：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ニトロピリジン（３００ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル １，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（４５６ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ，１．２当量）および炭酸セシウム（９２４ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。反応混合液を窒素ガスで１５分間パージし、続いて酢酸パラジウム（１７ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ，０．０４当量）およびキサントホス（６６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，０．０６当量）を加えた。生じた反応混合物を１００℃で終夜攪拌させた。該反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、該反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成化合物を得て、順相ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、粗生成化合物を得て、順相ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して所望生成物を得た。LCMS: 323 [M+H] +
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－アミノピリジン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートの合成：
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－ニトロピリジン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，１．０当量）の攪拌溶液に、Ｈ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ（２０ｗ／ｗ％）（４０ｍｇ）を加えた。生じた反応混合物を室温で４時間攪拌させた。該反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、該混合物をセライトベッドに通し、該濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS: 293 [M+H] +
ステップ－３：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（（５－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートの合成：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の６－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－アミノピリジン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（９６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。反応混合液を窒素ガスで３０分間パージし、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ，０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，０．０４当量）を加えた。生じた反応混合物を１００℃で終夜攪拌させた。該反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、該反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成化合物を得て、順相ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、所望生成物を得た。LCMS: 582 [M+H] +
ステップ－４：Ｎ－（４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピリミジン－２－アミンの合成：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（（５－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，１当量）を、エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌに入れ、生じた反応混合物を５０℃で１時間攪拌させた。該反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、溶媒を減圧下で留去して、粗生成物を得て、逆相ＨＰＬＣにより精製して所望生成物を得た。LCMS: 482 [M+H] +, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.21 (br s, 1 H), 8.65 (br s, 1 H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.71 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.60 (br s, 1 H), 7.44 (br s, 1 H), 7.18 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 4.31 (br s, 2 H), 4.16 (br s, 1 H), 3.39 (m, 2 H), 3.17 (br s, 1 H), 2.99 (br s, 2 H), 2.92 (br s, 2 H), 2.09 (br s, 1 H), 1.54 (br s, 2 H), 1.36 (br s, 2 H), 1.20 (d, J=6.1 Hz, 6 H).
実施例－３：Ｎ－（５－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピリミジン－２－アミンの合成（化合物３）
Figure 2022544516000114
 ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５０００ｍｇ，２３．２ｍｍｏｌ，１．０当量）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（６．５ｍＬ，４６．４ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。該反応混合物を０℃に冷却し、続いて塩化メシル（２．２ｍＬ，２７．９ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。温度を室温まで上げ、生じた反応混合物を１時間攪拌させた。該反応の進行をＨＮＭＲによりモニターした。該反応完了後、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）および食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。1H NMR (クロロホルム-d, 400 MHz): δ 4.15 (br s, 1 H), 4.06 (s, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 2.71 (t, J=12.5 Hz, 2 H), 1.80 - 2.00 (m, 1 H), 1.74 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 1.50 - 1.61 (m, 2 H), 1.35 - 1.50 (m, 9 H), 1.07 - 1.31 (m, 2 H), 0.83 (br s, 1 H).
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０００ｍｇ，５．７ｍｍｏｌ，１当量）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５７３ｍｇ，１１．４ｍｍｏｌ，２当量）および６－ブロモピリジン－３－オール（２０３２ｍｇ，６．９ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。生じた反応混合物を８０℃で終夜攪拌させた。該反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた固形物を濾過し、減圧下で乾燥させて、粗生成物を得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS: 371 [M+H] +, 373 [M+H] +
ステップ－３：２－ブロモ－５－（ピペリジン－４－イルメトキシ）ピリジンの合成：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２０００ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ，１．０当量）を、エタノール（１０ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌに入れ、生じた反応混合物を５０℃で１時間攪拌させた。該反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、溶媒を減圧下で留去して、粗生成物をＨＣｌ塩として得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS: 271 [M+H]+, 273 [M+H] +
ステップ－４：２－ブロモ－５－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリジンの合成：
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（ピペリジン－４－イルメトキシ）ピリジン（５００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，１．０当量）の攪拌溶液に、アセトアルデヒド（水中で４０％）（０．３ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ，３．０当量）および酢酸（０．５ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ，５．０当量）を加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌させた。反応混合液を０℃に冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（３０９ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ，３．０当量）を上記混合物に加え、温度を室温に上げた。反応混合液を室温で１時間攪拌させた。該反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、該反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS: 299 [M+H]+, 301 [M+H] +
ステップ－５：５－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリジン－２－アミンの合成：
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリジン（２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，１．０当量）の攪拌溶液に、Ｃｕ２Ｏ（１０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＮＨ４ＯＨ（４０％）（０．５ｍＬ）を加えた。生じた反応混合物を８０℃で終夜攪拌させた。該反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、これをＮａＯＨ飽和溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS: 236 [M+H] +
ステップ－６：Ｎ－（５－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピリミジン－２－アミンの合成：
ジオキサン（５ｍＬ）中の６－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、５－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリジン－２－アミン（７８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。反応混合液を窒素ガスで１０分間パージし、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ，０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ，０．００１２ｍｍｏｌ，０．０４当量）を加えた。生じた反応混合物を１００℃で終夜攪拌させた。該反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、これを水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、順相ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、所望生成物を得た。LCMS: 525 [M+H] +, 1H NMR (MeOH-d4 ,400 MHz): δ 8.40 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.40 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 4.60 (br s, 2 H), 4.27 - 4.37 (m, 2 H), 4.06 - 4.25 (m, 1 H), 3.94 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 3.25 (br s, 2 H), 2.74 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 2.42 (br s, 2 H), 1.83 - 2.08 (m, 3 H), 1.56 (d, J=12.3 Hz, 2 H), 1.23 - 1.29 (m, 6 H), 1.19 (br s, 3 H).
実施例－４：Ｎ－（５－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピリジン－２－アミンの合成（化合物４）
Figure 2022544516000115
 ステップ－１：６－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：
ＴＨＦ：水（１：１，１０ｍＬ）中の２－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン（６００ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ，１．０当量）の攪拌溶液に、８－フルオロ－４－イソプロピル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（７４９ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ，１．０当量）、炭酸カリウム（６４４ｍｇ，４．６６ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，０．０５当量）を加えた。反応混合液を８０℃で終夜攪拌させた。該反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、該反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成化合物を得て、順相ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、所望生成物を得た。LCMS: 325 [M+H]+
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－（（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ，１．０当量）の攪拌溶液に、Ｃｕ２Ｏ（１２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＮＨ４ＯＨ（４０％）（３ｍＬ）を加えた。生じた反応混合物を８０℃で終夜攪拌させた。該反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、ＮａＯＨ飽和溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS: 308 [M+H]+
ステップ－３：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（（６－（（５－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ジオキサン（５ｍＬ）中の６－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１．１当量）および炭酸セシウム（７３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。反応混合液を窒素ガスで１０分間パージし、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（４ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ，０．０５当量）およびキサントホス（９ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，０．１当量）を加えた。生じた反応混合物を１００℃で終夜攪拌させた。該反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、該反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成化合物を得て、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を得た。LCMS: 596 [M+H]+
ステップ－４：５－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－Ｎ－（５－（ピペリジン－４－イルメトキシ）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－アミンの合成：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（（６－（（５－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，１．０当量）を、エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌに入れ、生じた反応混合物を５０℃で１時間攪拌させた。該反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、溶媒を減圧下で留去し、残渣を凍結乾燥器で乾燥させて、粗生成物を得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS: 496 [M+H]+
ステップ－５：Ｎ－（５－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピリジン－２－アミンの合成：
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の５－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－Ｎ－（５－（ピペリジン－４－イルメトキシ）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－アミン（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，１．０当量）の攪拌溶液に、アセトアルデヒド（水中で４０％）（０．０２ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ，３．０当量）、酢酸（０．０３ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ，５．０当量）を加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌させた。反応混合液を０℃に冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（１９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，３．０当量）を上記混合物に加え、温度を室温に上げた。反応混合液を室温で１時間攪拌させた。該反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、該反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物を得た。LCMS: 524 [M+H]+, 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7.97 - 8.13 (m, 1 H), 7.91 (br s, 1 H), 7.62 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.70 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 4.23 - 4.35 (m, 2 H), 4.03 - 4.18 (m, 1 H), 3.94 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 3.53 (d, J=11.8 Hz, 2 H), 3.25 (br s, 2 H), 2.98 - 3.16 (m, 2 H), 2.78 - 2.96 (m, 2 H), 2.66 (br s, 1 H), 2.09 (d, J=11.8 Hz, 2 H), 1.68 (d, J=12.3 Hz, 2 H), 1.26 - 1.40 (m, 3 H), 1.02 - 1.26 (m, 6 H).
実施例－５：５－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－イソプロピル－３、４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）ピリミジン－２－アミンの合成（化合物５）
Figure 2022544516000116
 ステップ－１：５－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）ピリミジン－２－アミンの合成：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の６－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミン（５９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。反応混合液を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ，０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，０．０４当量）を加えた。生じた反応混合物を１００℃で終夜攪拌させた。該反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物を得た。LCMS: 468 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.37 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.33 (br s, 1 H), 7.27 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 4.21 - 4.33 (m, 2 H), 4.00 - 4.17 (m, 1 H), 3.82 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 3.55 (d, J=11.8 Hz, 2 H), 3.15 - 3.31 (m, 2 H), 2.75 - 2.94 (m, 5 H), 2.00 (d, J=11.0 Hz, 2 H), 1.41 - 1.67 (m, 2 H), 1.17 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
実施例－６：５－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－Ｎ－（３－メチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミンの合成（化合物６７）
Figure 2022544516000117
 ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（５－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－アミノ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ，０．７１４ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、６－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２３０ｍｇ，０．７１４ｍｍｏｌ，１．０当量）および炭酸セシウム（３４０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。反応混合液を窒素ガスで１５分間パージし、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ，０．０５当量）およびＢＩＮＡＰ（４４ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ，０．１当量）を加え、再度窒素で１５分間パージした。生じた反応混合物を１００℃で終夜攪拌させた。該反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。揮発物を減圧下で留去し、粗生成物をそのまま次の反応に使用した。LCMS: 570 [M+H]+
ステップ－２：５－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－Ｎ－（３－メチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミンの合成：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（５－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１当量）を、エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌに入れ、生じた反応混合物を５０℃で１時間攪拌させた。該反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、溶媒を減圧下で留去し残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物を得た。LCMS: 470 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.42 - 8.66 (m, 1 H) 8.15 - 8.28 (m, 1 H) 7.69-7.89 (m, 1 H) 7.41 (d, J = 15.3 Hz, 1 H) 7.16 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.28 - 4.53 (m, 4 H) 4.12 (dt, J = 12.6, 6.2 Hz, 1 H) 3.43 - 3.63 (m, 2 H) 3.03 - 3.28 (m, 3 H) 2.27 (s, 4 H) 1.99 - 2.27 (m, 4 H) 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 6 H).
実施例－７：４－（６－（（５－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－２－オンの合成（化合物８５）
Figure 2022544516000118
 ステップ－１：４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－２－オンの合成：
ＤＭＳＯ（３６ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ニトロピリジン（６．０ｇ，２９．５５ｍｍｏｌ，１．０当量）およびピペラジン－２－オン（３．５５ｇ，３５．４６ｍｍｏｌ，１．２当量）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８．４０ｍＬ，１０６．３８ｍｍｏｌ，３．６当量）を加えた。生じた反応混合物を１２０℃で１２時間攪拌させた。該反応完了後、形成された沈殿物を濾過により収集して、所望生成物を得た。LCMS: 223.3 [M+H] +
ステップ－２：４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－２－オンの合成：
エタノール（６０ｍＬ）：水（６０ｍＬ）中の４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－２－オン（４．８ｇ，２１．６０ｍｍｏｌ，１．０当量）の攪拌溶液に、鉄（９．６５ｇ，１７２．８１ｍｍｏｌ，８．０当量）およびＮＨ４Ｃｌ（１１．５５ｇ，２１６．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）を加えた。生じた反応混合物を８０℃で２時間攪拌させた。該反応完了後、該反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を得た。LCMS: 193.5 [M+H] +
ステップ－３：４－（６－（（５－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－２－オンの合成：
ジオキサン（１２ｍＬ）中の４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－２－オン（３８９ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ，１．０当量）および６－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（６５９ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ，１．０当量）の攪拌溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（９８７ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。生じた混合物を窒素で１０分間パージし、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ，０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（５０ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ，０．０４当量）を加え、再度窒素で１０分間パージした。反応混合液をマイクロ波照射にて１００℃で１時間加熱した。該反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合液をセライトに通して濾過し；残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＰＡで再結晶化して、所望化合物を得た。LCMS: 482.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.71 (br s, 1H) 8.57 (br s, 1H) 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 2H) 7.33 - 7.58 (m, 2H) 7.17 (d, J = 13.1 Hz, 1H) 4.30 (br s, 2H) 4.15 (br s, 1 H) 3.71 (s, 2H), 3.33 (m, 6H) 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
実施例－８：４－（６－（（５－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１－メチルピペラジン－２－オンの合成（化合物８６）
Figure 2022544516000119
 ステップ－１：１－メチル－４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－２－オンの合成：
ＤＭＳＯ（９ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ニトロピリジン（１．４８ｇ，７．３０ｍｍｏｌ，１．０当量）および１－メチルピペラジン－２－オン（１．０ｇ，８．７６ｍｍｏｌ，１．２当量）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．５４ｍＬ，２６．２８ｍｍｏｌ，３．６当量）を加えた。生じた反応混合物を１２０℃で１２時間攪拌させた。該反応完了後、形成された沈殿物を濾過により収集して、所望生成物を得た。LCMS: 237.4 [M+H]+
ステップ－２：４－（６－アミノピリジン－３－イル）－１－メチルピペラジン－２－オンの合成：
エタノール：水（２４ｍＬ；１：１）中の１－メチル－４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－２－オン（１．０ｇ，４．２３ｍｍｏｌ，１．０当量）の攪拌溶液に、鉄（１．８９ｇ，３３．８６ｍｍｏｌ，８．０当量）およびＮＨ４Ｃｌ（２．２６ｇ，４２．３ｍｍｏｌ，１０．０当量）を加えた。生じた反応混合物を８０℃で２時間攪拌させた。該反応完了後、該反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、所望生成物を得た。LCMS: 193.6 [M+H]+
ステップ－３：４－（６－（（５－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１－メチルピペラジン－２－オンの合成：
ジオキサン（２４ｍＬ）中の４－（６－アミノピリジン－３－イル）－１－メチルピペラジン－２－オン（１．０ｇ，４．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）および６－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－８－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１．５７ｇ，４．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）の攪拌溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（２．３６ｍｇ，７．２６ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。生じた混合物を窒素で１０分間パージし、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ，０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（１２１ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ，０．０４当量）を加え、再度窒素で１０分間パージした。反応混合液を、マイクロ波照射にて１００℃で１時間加熱した。該反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合液をセライトに通して濾過し；残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、続いてＩＰＡで再結晶化して、所望化合物を得た。LCMS: 496.6 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.72 (s, 1H) 8.57 (d, J = 3.9 Hz, 1H) 7.99 - 8.12 (m, 2H) 7.33 - 7.56 (m, 2H) 7.16 (s, 1H) 4.30 (t, J = 4.1 Hz, 2H) 4.06 - 4.18 (m, 1H) 3.76 (s, 2H) 3.45 (d, J = 3.9 Hz, 4H) 2.90 (s, 3H) 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
実施例－９：８－フルオロ－６－（５－フルオロ－２－｛［５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－４－イソプロピル－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－３－オンの合成（化合物８７）
Figure 2022544516000120
 ステップ－１：２－アミノ－４－ブロモ－６－フルオロフェノールの合成：
室温で攪拌させたＥｔＯＨ中の４－ブロモ－２－フルオロ－６－ニトロフェノール（２５ｇ，１０５．９ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＺｎ（３４．６３ｇ，５２９．５ｍｍｏｌ，５．０当量）の溶液に、水中のＮＨ４Ｃｌ（５６．６５ｇ，１０５９ｍｍｏｌ，１０．０当量）の溶液を滴下して加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合液を濾過し、濾液を収集した。ＥｔＯＨを減圧下で留去した。残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し（３００ｍＬｘ３）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた、濾過後、該溶液を減圧下で濃縮して、所望生成物を得た。LCMS: 206 [M+H] +
ステップ－２：４－ブロモ－２－フルオロ－６－（イソプロピルアミノ）フェノールの合成：
アセトン（１００ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－６－フルオロフェノール（１０ｇ，４８．５ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）の溶液を、室温で３０分間攪拌し、次いで該溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＥ（１００ｍＬ）中に溶解し、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０．８４ｇ，１４５．５ｍｍｏｌ，３．０当量）を加え、続いて該反応混合物を室温で２時間攪拌させた。反応混合液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３００ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、該溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、所望生成物を得た。LCMS: 248 [M+H] +
ステップ－３：６－ブロモ－８－フルオロ－４－イソプロピル－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－３－オンの合成：
０℃でＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－６－（イソプロピルアミノ）フェノール（２．５ｇ，１０．１ｍｍｏｌ，１．０当量）の攪拌溶液に、０℃でＮａＨＣＯ３（３３８８ｍｇ，４０．３ｍｍｏｌ，４．０当量）を加え、続いて塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２２９６ｍｇ，１０．１ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。反応混合液を０℃で５分間攪拌した。これに、０℃でＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の２－クロロ塩化アセチル（１１３９ｍｇ，１０．１ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。反応混合液を０℃で１時間攪拌し、６０℃で１６時間攪拌した。該反応が完了した後、該反応を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（３０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機層を合わせて、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、該溶媒を減圧下で留去した。該粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を得た。LCMS: 288 [M+H] +
ステップ－４：８－フルオロ－４－イソプロピル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンの合成：
窒素下で攪拌したジオキサン（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－８－フルオロ－４－イソプロピル－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－３－オン（５００．０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ，１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６６３ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ，１．５当量）、および酢酸カリウム（５１３ｍｇ，５．２２ｍｍｏｌ，３．０当量）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，０．１当量）を一度に加えた。反応混合液を窒素下にて１００℃で３時間攪拌した。該反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、該反応混合物を珪藻土に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、該粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を得た。LCMS: 336 [M+H] +
ステップ－５：（６－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－８－フルオロ－４－イソプロピル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンの合成：
室温にて窒素下で攪拌させたＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ；１：１）中の８－フルオロ－４－イソプロピル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－３－オン（５６０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ，１．０当量）、２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（４１９ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ，１．５当量）および炭酸カリウム（６９３ｍｇ，５．０１ｍｍｏｌ，３．０当量）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，０．１当量）を一度に加えた。反応混合液を８０℃で４時間攪拌した。該反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、該反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、該粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を得た。LCMS: 340 [M+H] +
ステップ－６：５－（１－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－２－ニトロピリジンの合成：
窒素下で攪拌させたジオキサン／Ｈ２Ｏ（３６ｍＬ；５：１）中の５－ブロモ－２－ニトロピリジン（２．０ｇ，９．９ｍｍｏｌ，１．１当量）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（２．０ｇ，８．９６ｍｍｏｌ，１．０当量）および炭酸ナトリウム（３．８ｇ，３５．８４ｍｍｏｌ，４．０当量）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６５５ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ，０．１当量）を一度に加えた。反応混合液を９０℃で３時間攪拌した。該反応完了後、該反応混合物をセライトベッドに通し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、該粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を得た。LCMS: 220 [M+H] +
ステップ－７：５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－アミンの合成：
室温で攪拌させたＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３０ｍＬ；１：１）中の５－（１－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－２－ニトロピリジン（１．３ｇ，０．９１ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、パラジウム活性炭素（１０％ Ｐｄ）（５００ｍｇ）を加えた。該フラスコをＨ２でパージと再充填を３回行い、次いでＨ２雰囲気にて４０℃で１８時間攪拌した。続いて該混合物を濾過し、該濾液を濃縮して、粗生成物を得た。LCMS: 192 [M+H] +
ステップ－８：８－フルオロ－６－（５－フルオロ－２－｛［５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－４－イソプロピル－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－３－オンの合成：
室温にて窒素下で攪拌させたジオキサン（８ｍＬ）中の６－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－８－フルオロ－４－イソプロピル－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－３－オン（１８０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，１．０当量）、５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（１２２ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，１．２当量）および炭酸セシウム（５１８ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ，３．０当量）の溶液に、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ジナフチル（３３ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ，０．１当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ，０．１当量）を一度に加えた。反応混合液を９５℃で１６時間攪拌した。該反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。該反応完了後、該反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、該粗残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８ １５０ｘ２１．２ｍｍ，５ｕｍ；流動項（Flow term）：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）；グラジエント：２５－５０）により精製して、所望生成物を得た。LCMS: 495 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.35 - 8.25 (m, 2H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 10.9, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.43 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.54 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.95 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
化合物６～６６、６８～８４は、一般的な合成スキーム１～９を用いて、あるいは適当な出発物質および試薬を用いて実施例１～９で例示される実験の詳細に従って合成される。
生物学的実施例
実施例Ｂ１．インビトロキナーゼ阻害のＩＣ５０測定
ＣＤＫ４およびＣＤＫ６に対する化合物のＩＣ５０値は、網膜芽細胞腫を基質として用いて発光により測定した。キナーゼアッセイは、キナーゼ緩衝液（＃ＰＶ６１３５，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ニューヨーク州のグランド・アイランド））中で行い、合計反応体積は、９６ウェルハーフエリア白色プレート（＃３６９３，Ｃｏｓｔａｒ）内で３０μＬ／ウェルであった。特定の濃度（例えば、最終濃度範囲：０．１ｎＭ～２００ｎＭ）の２５×試験化合物の１マイクロリットルを、１０μＬの２．５×キナーゼ（５ｎＭ，ＣＤＫ４＃ＰＲ８０６４ＡおよびＣＤＫ６＃ＰＲ８４２２Ｂ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）溶液、ならびに網膜芽細胞腫（１μＭ，＃１２－４３９，ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（カリフォルニア州のヘイワード））とＡＴＰ（２５μＭ，＃Ｖ７０３８，Ｐｒｏｍｅｇａ（ウィスコンシン州のマディソン））を含む１４μＬの４×混合溶液と混合した。該プレートに蓋をし、室温で２時間インキュベートした。インキュベーション終了後、２５μＬの停止溶液－ＡＤＰ Ｇｌｏ試薬（＃Ｖ７００２，Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えた。室温で４５分間のインキュベーション後、５０μＬの検出試薬（＃＃Ｖ７００２，Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えた。検出試薬をＳｙｎｅｒｇｙ Ｎｅｏプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ（バーモント州のウィヌースキー））に加えて１５分および４５分のインキュベーション後に、それぞれ３４０ｎｍの単一励起および４９５ｎｍおよび５２０ｎｍの二重発光で読み取った。下記式を、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６アッセイデータ分析で使用した。阻害パーセント（１００－活性％）を、ＩＣ５０値の測定のためにＸＬｆｉｔの「４パラメータロジスティックモデル」に適用した。
式１：酵素の変換パーセント＝１００－｛（ＲＬＵ薬物なし－酵素なし＊１００）／ＲＬＵ薬物なし＋酵素｝
式２：各データ点での変換パーセント＝１００－｛（ＲＬＵ平均（薬物＋酵素）＊１００）／ＲＬＵ薬物なし＋酵素｝
式３：阻害パーセント＝１００＊（変換％各データ点／変換％酵素）
ＣＤＫ１（サイクリンＢ）に対する化合物のＩＣ５０値は、Ｚ’－ＬＹＴＥ（登録商標）により測定した。これらのスクリーニングアッセイは、黒色３８４ウェルプレートの小容量ＮＢＳ（＃４５１４，Ｃｏｒｎｉｎｇ）においてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ニューヨーク州のグランド・アイランド）で行った。１００％ ＤＭＳＯ（特定の溶液）中の０．１μＬの１００×試験化合物を、２．４μＬのキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５，０．０１％ ＢＲＩＪ－３５，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，１ｍＭ ＥＧＴＡ）、５μＬの２×キナーゼ（３．５～４６．４ｎｇのＣＤＫ１／サイクリンＢ）／ペプチド（２μＭのＳｅｒ／Ｔｈｒ１８）、および２．５μＬの４×ＡＴＰ溶液（３４μＭ）と混合した。該プレートを３０秒間振盪し、次いで室温で６０分間インキュベートした。発色試薬溶液（５μＬの１：１０２４希釈物）を該プレートに加え、さらにプレートを３０秒間振盪し、次いで該プレートを室温で１時間さらにインキュベートした。該プレートを、蛍光プレートリーダーにて４４５ｎｍおよび５２０ｎｍの二重発光で読み取った。
ＣＤＫ２（サイクリンＡ）に対する化合物のＩＣ５０値は、Ｚ’－ＬＹＴＥ（登録商標）により測定した。これらのスクリーニングアッセイは、黒色３８４ウェルプレートの小容量ＮＢＳ（＃４５１４，Ｃｏｒｎｉｎｇ）においてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ニューヨーク州のグランド・アイランド）で行った。１００％ ＤＭＳＯ（特定の溶液）中の０．１μＬの１００×試験化合物を、２．４μＬのキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５，０．０１％ ＢＲＩＪ－３５，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，１ｍＭ ＥＧＴＡ）、５μＬの２×キナーゼ（１．２２－１０．３ｎｇ ＣＤＫ２／サイクリンＡ）／ペプチド（２μＭ Ｓｅｒ／Ｔｈｒ１２）、および２．５μＬの４×ＡＴＰ溶液（３１μＭ）と混合した。該プレートを３０秒間振盪し、次いで室温で６０分間インキュベートした。発色試薬溶液（５μＬの１：１０２４希釈物）を該プレートに加え、さらにプレートを３０秒間振盪し、次いで該プレートを室温で１時間さらにインキュベートした。該プレートを、蛍光プレートリーダーにて４４５ｎｍおよび５２０ｎｍの二重発光で読み取った。
ＣＤＫ５（ｐ２５）に対する化合物のＩＣ５０値は、Ｚ’－ＬＹＴＥ（登録商標）により測定する。これらのスクリーニングアッセイは、黒色３８４ウェルプレートの小容量ＮＢＳ（＃４５１４，Ｃｏｒｎｉｎｇ）においてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ニューヨーク州のグランド・アイランド）で行う。１００％ ＤＭＳＯ（特定の溶液）中の０．１μＬの１００×試験化合物を、２．４μＬのキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５，０．０１％ ＢＲＩＪ－３５，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，１ｍＭ ＥＧＴＡ）、５μＬの２×キナーゼ（０．１８－２ｎｇ ＣＤＫ５／ｐ２５）／ペプチド（２μＭ Ｓｅｒ／Ｔｈｒ１２）、および２．５μＬの４×ＡＴＰ溶液（１７μＭ）と混合する。該プレートを３０秒間振盪し、次いで室温で６０分間インキュベートする。発色試薬溶液（５μＬの１：４０９６希釈物）を該プレートに加え、さらにプレートを３０秒間振盪し、次いで該プレートを室温で１時間さらにインキュベートする。該プレートを、蛍光プレートリーダーにて４４５ｎｍおよび５２０ｎｍの二重発光で読み取る。
下記の式を、Ｚ’－ＬＹＴＥ（登録商標）スクリーニングアッセイデータ分析について用いた。阻害パーセント（１００－活性％）を、ＩＣ５０値の測定のためにＸＬｆｉｔの「４パラメータロジスティックモデル」に適用した。
Figure 2022544516000121
ＣＤＫ７（サイクリンＨ）に対する化合物のＩＣ５０値は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ニューヨーク州のグランド・アイランド）のＡｄａｐｔａ（登録商標）アッセイにより調べ、前記アッセイにおいて、合計反応体積は、小容量の白色３８４ウェルプレート（＃４５１２，Ｃｏｒｎｉｎｇ）内で１０μＬ／ウェルである。１００％ ＤＭＳＯ（特定の溶液）中の０．１００μＬの１００×試験化合物を、２．４μＬのＨＥＰＥＳ（３０ｍＭ）、２．５μＬの４×ＡＴＰ溶液（１５３μＭ）、および５μＬの２×基質／キナーゼ混合物（２×ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＮＡＴ１／ＣＤＫ７／９ペプチド混合物を５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ ＢＲＩＪ－３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ中で調製する）と混合する。キナーゼ反応の最終１０μＬは、３２．５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．００５％ ＢＲＩＪ－３５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ中の５～３８．７５ｎｇのＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＮＡＴ１および２００μＭ ＣＤＫ７／９ペプチドからなる。該プレートを３０秒間振盪し、１０００×ｇで１分間遠心分離し、次いで室温で６０分間インキュベートする。５μＬの検出混合物（ＴＲ－ＦＲＥＴ希釈緩衝液で調製する；前記検出混合物は、ＥＤＴＡ（３０ｍＭ）、Ｅｕ－抗ＡＤＰ抗体（６ｎＭ）およびＡＤＰトレーサーからなり、５－１５０μＭ ＡＴＰについてのトレーサーのＥＣ６０濃度を含む）を、前記プレートに加え、さらに３０秒間プレートを振盪し、続いて１０００×ｇで１分間遠心分離し、次いで該プレートを室温で１時間さらにインキュベートする。該プレートを、蛍光プレートリーダーにおいて６１５ｎｍおよび６６５ｎｍの二重発光で読み取る。
下記の式は、Ａｄａｐｔａ（登録商標）アッセイデータ分析のために用いる。前記ＡＴＰ／ＡＤＰ標準曲線を、ＸＬｆｉｔのモデル番号２０５（シグモイド用量応答モデル）に適用する。前記用量応答曲線もまた、モデル番号２０５に曲線適用する。
Figure 2022544516000122
ＣＤＫ２（サイクリンＥ１）に対する化合物のＩＣ５０値は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ニューヨーク州のグランド・アイランド）のＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイによって調べ、前記アッセイにおいて、合計反応体積は、小容量の白色３８４ウェルプレート（＃７８４２０７，Ｇｒｅｉｎｅｒ）内で１６μＬ／ウェルである。１００％ ＤＭＳＯ（特定の溶液）中の０．１６μＬの１００×試験化合物を、３．８４μＬのキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ ＢＲＩＪ－３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ）、８．０μＬの２×キナーゼ（２．５ｎＭ）／抗体（Ｅｕ－抗ＧＳＴ、２ｎＭ）混合物、および４．０μＬの４×トレーサー（Ｔｒａｃｅｒ ２３６，１００ｎＭ）と混合する。該プレートを３０秒間振盪し、次いで室温で６０分間インキュベートする。該プレートを、蛍光プレートリーダーにおいて６１５ｎｍおよび６６５ｎｍの二重発光で読み取る。
ＣＤＫ９（サイクリンＫ）に対する化合物のＩＣ５０値は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ニューヨーク州のグランド・アイランド）のＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイによって調べ、前記アッセイにおいて、合計反応体積は、小容量の白色３８４ウェルプレート（＃７８４２０７，Ｇｒｅｉｎｅｒ）内で１６μＬ／ウェルである。１００％ ＤＭＳＯ（特定の溶液）中の０．１６μＬの１００×試験化合物を、３．８４μＬのキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ ＢＲＩＪ－３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ）、８．０μＬの２×キナーゼ（５ｎＭ）／抗体（Ｅｕ－抗Ｈｉｓ，２ｎＭ）混合物、および４．０μＬの４×トレーサー（Ｔｒａｃｅｒ ２３６，１００ｎＭ）と混合する。該プレートを３０秒間振盪し、次いで室温で６０分間インキュベートする。該プレートを、蛍光プレートリーダーにて６１５ｎｍおよび６６５ｎｍの二重発光で読み取る。
ＦＭＳキナーゼに対する化合物のＩＣ５０値は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ニューヨーク州のグランド・アイランド）のＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイによって測定し、前記アッセイにおいて、合計反応体積は、小容量の３８４ウェルプレート（＃４５１１，Ｃｏｒｎｉｎｇ）内で１０μＬである。連続希釈した化合物（３倍）を、キナーゼ（１．２５ｎＭ）と１０分間インキュベートし、続いてＡＴＰ（１０μＭ）（＃Ａ１８５２、Ｓｉｇｍａ（ミズーリ州のセントルイス））および蛍光－ＰｏｌｙＧＴ基質（２００ｎＭ）（＃ＰＶ３６１０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ニューヨーク州のグランド・アイランド））の混合物を加え、暗い室温で１時間インキュベートする。１時間後、ＴＲ－ＦＲＥＴ希釈緩衝液（＃ＰＶ３５７４，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ニューヨーク州のグランド・アイランド））中にテルビウム標識抗体（４ｎＭ）（＃ＰＶ３５２９、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ニューヨーク州のグランド・アイランド））およびＥＤＴＡ（＃Ｅ５１３４、Ｓｉｇｍａ（ミズーリ州のセントルイス））（２０ｍＭ）を含む１０μＬの停止溶液を加える。Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｎｅｏプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ（バーモント州のウィヌースキー））内でそれぞれ３４０ｎｍのシグナル励起および４９５ｎｍおよび５２０ｎｍの二重発光で読み取る。
下記の式を、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ Ｅｕキナーゼ結合アッセイデータ分析のために用いる。阻害パーセント（１００－活性％）を、ＩＣ５０値の測定のためにＸＬｆｉｔの「４パラメータロジスティックモデルl」に適用する。
Figure 2022544516000123
ＰＩ３Ｋδキナーゼに対する化合物のＩＣ５０値は、Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ペンシルベニア州のマルバーン）により行ったアッセイで調べた。簡単に説明すると、このアッセイは、緩衝液（Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ４０ｍＭ（ｐＨ７．５）、オルトバナジン酸 ３ｍＭ、ＭｇＣｌ２ ２０ｍＭ、ＤＴＴ ２ｍＭ、ＣＨＡＰＳ ０．０５％、ＤＭＳＯ １％）中で行った。ＰＩ３Ｋδキナーゼを反応溶液に加え、やさしく混合した。１００％ ＤＭＳＯ（特定の溶液）中の試験化合物を、前記キナーゼ反応混合物と混合して、所定の濃度（例えば、範囲０．５ｎＭ～１００μＭ）の最終化合物をＡｃｏｕｓｔｉｃ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｅｃｈｏ５５０；ナノリットル範囲）により調製した。室温で１０分間インキュベートした後、ＡＴＰを該反応混合物に加えて反応を開始し、続いて３０℃で３０分間インキュベートした。ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬との反応をクエンチした後、該プレートを４０分間インキュベートした。検出混合物を加え、該プレートをさらに３０分間インキュベートした。インキュベート終了後、発光を測定した。データ分析について、発光は、ＡＤＰ標準曲線に基づいてμＭ ＡＤＰ産生に変換した。標準曲線およびＩＣ５０値を取得するための非線形回帰分析を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．（カリフォルニア州のサンディエゴ））を用いて行った。
ＣＤＫ１２（サイクリンＫ）に対する化合物のＩＣ５０値は、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐｈａｒｍａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（英国のダンディー）のＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒ（登録商標）放射測定タンパク質キナーゼアッセイによって調べる。化合物は、１００％ ＤＭＳＯ中の５０ｘ最終アッセイ濃度で調製する。前記化合物のこのワーキング溶液を、各反応の最初の構成成分としてアッセイウェルに加える。ＣＤＫ１２／サイクリンＫを、緩衝液（２０ｍＭ ＴＲＩＳ、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ β－メルカプトエタノール、０．０１％ Ｂｒｉｊ－３５、５％ グリセロール、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）で希釈し、反応混合物を加える。ＣＤＫ１２／サイクリンＫを、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、３００μＭ ＲＳＲＳＲＳＲＳＲＳＲＳＲＳＲ、１０ｍＭ 酢酸マグネシウム、および［γ－３３Ｐ－ＡＴＰ］（必要とされる特定の活性と濃度）とインキュベートする。該反応を、Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えることにより開始する。室温で１２０分間インキュベート後、該反応を、リン酸を０．５％の濃度で加えることにより停止する。１０μｌの停止させた反応物をＰ３０フィルターマットにスポットし、０．４２５％ リン酸で４分間４回、メタノールで１回洗浄し、乾燥させ、次いでシンチレーション測定する。結果を、ポジティブコントロール試料における平均キナーゼ活性の割合として算出する。データを、ＩＣ５０値の測定のためにＸＬｆｉｔに適用する。
上記に記載のキナーゼに対する本明細書に開示の化合物のＩＣ５０値を下記表２に示す。
表２
Figure 2022544516000124

ND：測定せず
実施例Ｂ２．単剤としての癌細胞増殖アッセイにおける化合物の能力の測定
試験化合物の効果を、異なるサブタイプの２種類の乳癌細胞株で試験した。前記癌細胞（表３）を、対数増殖期に収集し、カウントした。細胞濃度を各培地で適当な数に調整し、９０μLの細胞懸濁液を９６ウェルプレートに加えた。細胞を撒種後、該プレートをやさしく攪拌して、細胞を均等に分布させ、１日目は、５％ ＣＯ２にて３７℃でインキュベートした。
表３：細胞培養条件
Figure 2022544516000125
細胞は、試験化合物保存溶液（ＤＭＳＯ中で１０ｍＭ）を培養培地で連続希釈することによる所望の濃度範囲（例えば、１．１ｎＭ－１０μＭ）の７～９つの濃度の試験化合物で処理した。処理期間は、ＭＣＦ－７およびＤＵ４４７５細胞の両方とも１４４時間（７２時間で培地交換）であった。細胞生存率は、処理後に、Ｐｒｏｍｅｇａ（カタログ番号：Ｇ７５７２）により推奨されるＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）、あるいはレサズリンアッセイ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，カタログ番号：Ｒ７０１７）によって測定した。
細胞生存率データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ｉｎｃ．（カリフォルニア州のサンディエゴ））を用いてプロットした。さらに、非線形回帰モデルをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ内のシグモイド用量応答と勾配変化とともに用いることにより、各試験化合物のＩＣ５０値を算出した。ＩＣ５０値を表４に示す。
表４
Figure 2022544516000126
パルボシクリブ耐性細胞株および親の非耐性細胞株における試験化合物の効果を比較した。前記パルボシクリブ耐性細胞株（「ＭＣＦ－７－ＰＲ」）は、親の非耐性細胞株（ＭＣＦ－７乳腺癌細胞）を、パルボシクリブの濃度を、約３５０ｎＭから、それらを培養中に維持した最終濃度の約８５０ｎＭまで高めながら３ヶ月間にわたり細胞を培養することによって生じたものであった。前記ＭＣＦ－７－ＰＲ細胞を、細胞生存アッセイを用いて調べて、細胞生存率のＩＣ５０値の増加を測定することにより、それらが親のＭＣＦ－７細胞と比較してパルボシクリブに対して少なくとも５倍の耐性を有することを確認した。パルボシクリブまたは試験化合物による処理後の細胞生存率の評価は、ＭＣＦ－７細胞について上記に記載される方法に従って行った。結果を表５に示す。
表５
Figure 2022544516000127
試験化合物の効果を、様々な組織タイプのさらなる細胞株、例えば、Ａ５４９肺腺癌、ＨＣＴ－１１６結腸直腸癌、ＺＲ－７５－３０乳管癌、Ｈｓ－５７８Ｔ乳上皮癌、およびＢＴ－５４９乳管癌細胞で試験する。これらの癌細胞を対数増殖期に収集し、カウントする。細胞濃度を適切な培地で適当な数に調整し、９０μLの細胞懸濁液を９６ウェルプレートに加える。細胞を撒種後、該プレートをやさしく攪拌して、細胞を均等に分布させ、１日目は、５％ ＣＯ２にて３７℃でインキュベートする。細胞は、試験化合物保存溶液（ＤＭＳＯ中で１０ｍＭ）を培養培地で連続希釈することによる所望の濃度範囲（例えば、１．５ｎＭ～１０μＭ）の７～９つの濃度の試験化合物で処理する。細胞生存率は、細胞生存率は、典型的には、処理４８～１４４時間後（必要に応じて培地交換と共に）に、Ｐｒｏｍｅｇａ（カタログ番号：Ｇ７５７２）により推奨されるＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）によって測定する。細胞生存率データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ｉｎｃ．（カリフォルニア州のサンディエゴ））を用いてプロットする。さらに、非線形回帰モデルをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ内のシグモイド用量応答と勾配変化とともに用いることにより、各試験化合物のＩＣ５０値を算出する。
さらなる試験化合物を、細胞撒種の密度および／またはインキュベーション期間において変更可能な同様の細胞増殖方法を用いて、同一および／または他の癌細胞株で試験する。試験化合物による処理後の細胞周期の分布を、ＤＡＰＩ染色をよるフローサイトメトリーを用いて試験する。細胞の老化を、細胞を長期間（例えば、１４日）継続的に処理し、次いでstaining 細胞株を老化関連β－ガラクトシダーゼ（ＳＡβＧＡＬ）で染色した後で評価する。
実施例Ｂ３．ｐＲｂレベルの測定
サイクリンＤ：Ｃｄｋ４／６複合体による網膜芽細胞腫タンパク質（ｐＲｂ）の過剰リン酸化は、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６阻害に関連する臨床的に関連するバイオマーカーの活性ｐＲｂを生じる。ＣＤＫ４／６の機能的な活性の確認のための測定として、ＲＢ１のＳｅｒ７８０リン酸化状態を評価する。ＭＣＦ－７細胞を６ウェル細胞培養プレート内に２．５×１０５～３．０×１０６細胞／ウェルでプレートし、ＭＥＭ培地（１０％ ＦＢＳを添加）中で３７℃にて２４時間インキュベートする。細胞を、様々な濃度の試験化合物（例えば、０．０１、０．１、１μＭ）を含む培地またはＤＭＳＯ（≦１％）で２４時間処理する（２回行う）。インキュベート後、該培地を除去し、次いで細胞を氷冷ＰＢＳで１回すすぎ、０．２ｍＬの細胞溶解緩衝液（１ｍＭ ＰＭＳＦおよびプロテアーゼ阻害剤を含有）で溶解する。タンパク質濃度をブラッドフォード法により評価する。溶解およびｐＲＢ測定を、製造業者のＥＬＩＳＡキットプロトコールおよび緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，カタログ番号：１３０１６Ｃ）により行う。試験化合物のｐＲｂ阻害を、ベヒクルコントロールの割合として算出する。
ＣＤＫ４またはＣＤＫ６阻害に関連する臨床的に関連するバイオマーカー（例えば、ｐＲＢおよびチミジンキナーゼ（ＴＫ））に関するさらなる癌細胞株における選択した試験化合物の効果を、選択的抗体によるＥＬＩＳＡまたはウェスタンブロット法を用いて評価する。
実施例Ｂ４．併用療法を用いる癌細胞増殖アッセイにおける化合物の能力および組み合わせ効果の測定
細胞増殖に関する試験化合物の効果を、ＣＴＧ、レサズリンおよび／またはＢｒｄｕアッセイを用いて、別の抗癌療法（例えば、乳癌のためのアロマターゼ阻害剤および／または選択的エストロゲン受容体分解薬）と組み合わせてさらなる癌細胞株（例えば、エストロゲン受容体を過剰発現する癌細胞など）で試験する。９６ウェルプレートに撒種した細胞を、各薬剤について、用量応答曲線を得るために単剤で処理する。細胞もまた、用量応答曲線で用いた用量の全ての異なる組み合わせで２つの薬剤を組み合わせることによって作成されたマトリックスに基づいて、薬物の組み合わせで処理する。併用マトリックス法（combination matrix method）の代わりに、薬物が５つまたはそれ以上の希釈の固定比で組み合わされる固定薬剤比希釈法（fixed drug ratio dilution method）もまた用いられうる。組み合わせた治療効果、例えば、相加効果、相乗効果、または拮抗作用は、薬物併用における相加効果（ＣＩ＝１）、相乗効果（ＣＩ＜１）、または拮抗作用（ＣＩ＞１）を示す併用係数（ＣＩ）値を用いる中間影響原理（median effect principle）（Chou TC. Cancer Res 2010;70:440-6.）により測定する。
実施例Ｂ５．異種移植または同系モデルにおけるインビボ薬理試験
試験化合物の抗腫瘍活性は、マウスにおえる様々なヒト腫瘍異種移植または同系モデル、例えば、乳癌腫瘍モデルに対して試験する。乳癌腫瘍モデルについて、Ｒｂ陽性腫瘍またはＲｂ陰性腫瘍における試験化合物の単剤として、または別の抗癌療法と組み合わせた効果を、ベヒクルコントロール群に対する処理群間の腫瘍体積の相違を評価することによって決定する。Ｒｂにおけるセリン－７８０のリン酸化状態を、腫瘍組織で評価し、Ｒｂ陽性異種移植モデルにおける抗腫瘍応答と比較する。さらなる薬力学的エンドポイント（例えば、ＦｏｘＭ１、Ｅ２Ｆ１、ｃ－Ｍｙｃ、およびサイクリンＤ１）を、処理後の様々な時点で採取した腫瘍組織で試験する。老化の誘導を、ＳＡβＧＡＬを測定することによって様々な処理群からの腫瘍試料を評価する。
実施例Ｂ６．ＭＣ－３８マウスモデルにおけるインビボ薬理試験
ＭＣ－３８マウス結腸直腸癌モデルの治療における試験化合物の治療有効性を、抗ｍＰＤ－１抗体と組み合わせて評価する。培養したＭＣ－３８細胞を収集し、９０％以上の生存率で基本培地中に１×１０７細胞／ｍＬの密度で再懸濁させる。雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、腫瘍発生のために０．１ｍＬの基本培地中の１ｘ１０６個の細胞を右腹部に皮下接種する。該マウスを処理群に分類し、腫瘍接種後、腫瘍サイズが、例えば、４５～７２ｍｍ３（平均腫瘍サイズ５６ｍｍ３）に達したら処理を開始する。腫瘍を、キャリパーを用いて測定し、腫瘍体積を、式：腫瘍体積＝（ａｘｂ２／２）（式中、「ｂ」は、最も小さい半径であり、「ａ」は、最も大きい半径である）を用いて算出する。前記処理群は、例えば、１群あたり１０匹のマウスにおいて、ベヒクルコントロール、試験化合物単独、抗ｍＰＤ－１単独、および試験化合物＋抗ｍＰＤ－１である。適格な処理群、薬物用量、および投薬スケジュールは、標準的な手法に従って各試験について具体的に決定する。腫瘍増殖をモニターし、体積を一定間隔で記録する。各マウスの各腫瘍が適切なエンドポイントに達したら（例えば、腫瘍体積＞２，０００ｍｍ３）、マウスを屠殺する。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は、コントロール群で所定のエンドポイントに達したら、コントロール群の腫瘍測定を他の試験群と比較することにより算出する。
本発明は、例示および理解の明確性のための例としてある程度詳細に記載されているが、一定のわずかな変更と改変が上記教示により行われることは当業者によって明らかである。それゆえ、本明細書と実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

Claims (52)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022544516000128
     （Ｉ）
    ［式中、
    Ｚは、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨ（ＣＯ）－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、または－ＮＨＳ（Ｏ）２－であり、
    Ｘは、ＮまたはＣＲａであって、Ｒａは、水素または－ＣＮであり、
    Ａは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、５～７員ヘテロアリール、またはＣ６アリールであって、これらの各々は、Ｒ５で適宜置換されていてもよく、
    Ｌは、結合、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｒ－、－ＣＲ１１Ｒ１２－Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ１０－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０－、またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２－であって、ｒは、１、２、または３であり、
    Ｂは、水素、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、または３～１２員ヘテロシクリルであって、Ｂの前記Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルおよび３～１２員ヘテロシクリルは、各々独立して、Ｒ６で適宜置換されていてもよく、
    Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（３～１２員ヘテロシクリル）であって、これらの各々は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＣＮ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、あるいはオキソ、－ＯＨまたはハロゲンで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよいが、但し、ｎが、１であり、ならびにＲ２が、オキソである場合、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であって、これらの各々は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＣＮ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、あるいはオキソ、－ＯＨまたはハロゲンで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよく、
    各Ｒ２は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、オキソ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはハロゲンであって、いずれか２個のＲ２基は、独立して、同一の炭素または２つの異なる炭素に結合しており、
    Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＨであり、
    各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＯＲ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＳＲ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（３～１２員ヘテロシクリル）であって、Ｒ５の前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＯＲ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＳＲ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、および－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（３～１２員ヘテロシクリル）は、各々独立して、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＣＮ、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、あるいはオキソ、－ＯＨまたはハロゲンで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよく、
    各Ｒ６は、独立して、オキソ、ハロゲン、またはＲ７であり、
    Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＣＮ、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＯＲ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＳＲ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（３～６員ヘテロシクリル）であって、Ｒ７の前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＣＮ、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＯＲ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＳＲ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、および－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（３～６員ヘテロシクリル）は、各々独立して、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＣＮ、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、あるいはオキソ、－ＯＨまたはハロゲンで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよく、
    Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール、または３～６員ヘテロシクリルであって、Ｒ１０の前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール、および３～６員ヘテロシクリルは、各々独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ１５、－ＮＲ１５Ｒ１６、あるいはハロゲン、－ＯＨまたはオキソで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよく、
    Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール、または３～６員ヘテロシクリルであって、Ｒ１１およびＲ１２の前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール、および３～６員ヘテロシクリルは、各々独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ１５、－ＮＲ１５Ｒ１６、あるいはハロゲン、－ＯＨまたはオキソで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよく、
    Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであって、Ｒ１３およびＲ１４の前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、ハロゲン、－ＯＲ１５、－ＮＲ１５Ｒ１６、またはオキソで適宜置換されていてもよいか、
    あるいはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはハロゲンもしくはオキソで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリルを形成し、ならびに
    Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素；ハロゲンまたはオキソで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル；ハロゲンまたはオキソで適宜置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル；あるいはハロゲンまたはオキソで適宜置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルキニルであるか、
    あるいはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはオキソもしくはハロゲンで適宜置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリルを形成し、
    ｐおよびｑは、各々独立して、０、１、２、または３であり、
    ｍは、０または１であり、ならびに
    ｎは、０、１、２、３、または４である］
    で示される化合物またはその塩。
  2. ｍが、０である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. ｍが、１である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  4. 前記化合物が、式（Ｉ－Ａ）：
    Figure 2022544516000129
     （Ｉ－Ａ）
    で示されるものである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  5. 前記化合物が、式（Ｉ－Ｂ１）～（Ｉ－Ｂ２０）：
    Figure 2022544516000130
     （Ｉ－Ｂ１）、
    Figure 2022544516000131
     （Ｉ－Ｂ２）、
    Figure 2022544516000132
     （Ｉ－Ｂ３）、
    Figure 2022544516000133
    （Ｉ－Ｂ４）、
    Figure 2022544516000134
     （Ｉ－Ｂ５）、
    Figure 2022544516000135
     （Ｉ－Ｂ６）、
    Figure 2022544516000136
     （Ｉ－Ｂ７）、
    Figure 2022544516000137
     （Ｉ－Ｂ８）、
    Figure 2022544516000138
     （Ｉ－Ｂ９）、
    Figure 2022544516000139
     （Ｉ－Ｂ１０）、
    Figure 2022544516000140
     （Ｉ－Ｂ１１）、
    Figure 2022544516000141
     （Ｉ－Ｂ１２）、
    Figure 2022544516000142
     （Ｉ－Ｂ１３）、
    Figure 2022544516000143
     （Ｉ－Ｂ１４）、
    Figure 2022544516000144
     （Ｉ－Ｂ１５）、
    Figure 2022544516000145
     （Ｉ－Ｂ１６）、
    Figure 2022544516000146
     （Ｉ－Ｂ１７）、
    Figure 2022544516000147
     （Ｉ－Ｂ１８）、
    Figure 2022544516000148
     （Ｉ－Ｂ１９）、および
    Figure 2022544516000149
     （Ｉ－Ｂ２０）
    ［式中、ｔは、０、１、または２である］
    のいずれか１つで示されるものである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  6. Ｌが、結合である、請求項１もしくは５に記載の化合物またはその塩。
  7. Ｌが、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｒ－である、請求項１もしくは５に記載の化合物またはその塩。
  8. Ｌが、－ＣＲ１１Ｒ１２－Ｏ－である、請求項１または５に記載の化合物またはその塩。
  9. Ｌが、－Ｏ－である、請求項１もしくは５に記載の化合物またはその塩。
  10. Ｌが、－Ｓ（Ｏ）２－である、請求項１もしくは５に記載の化合物またはその塩。
  11. Ｌが、－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１もしくは５に記載の化合物またはその塩。
  12. Ｌが、－ＮＲ１０－である、請求項１もしくは５に記載の化合物またはその塩。
  13. Ｌが、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０－である、請求項１もしくは５に記載の化合物またはその塩。
  14. Ｌが、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２－である、請求項１もしくは５に記載の化合物またはその塩。
  15. Ａが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、またはシクロヘキシルであって、これらの各々が、Ｒ５で適宜置換されていてもよい、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  16. Ｂが、３～１２員ヘテロシクリルまたはＣ３－Ｃ１２シクロアルキルであって、これらの各々が、Ｒ６で適宜置換されていてもよい、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  17. 前記化合物が、式（Ｉ－Ｃ１）～（Ｉ－Ｃ４５）：
    Figure 2022544516000150
     （Ｉ－Ｃ１）、
    Figure 2022544516000151
     （Ｉ－Ｃ２）、
    Figure 2022544516000152
     （Ｉ－Ｃ３）、
    Figure 2022544516000153
     （Ｉ－Ｃ４）、
    Figure 2022544516000154
     （Ｉ－Ｃ５）、
    Figure 2022544516000155
     （Ｉ－Ｃ６）、
    Figure 2022544516000156
     （Ｉ－Ｃ７）、
    Figure 2022544516000157
     （Ｉ－Ｃ８）、
    Figure 2022544516000158
     （Ｉ－Ｃ９）、
    Figure 2022544516000159
     （Ｉ－Ｃ１０）、
    Figure 2022544516000160
     （Ｉ－Ｃ１１）、
    Figure 2022544516000161
     （Ｉ－Ｃ１２）、
    Figure 2022544516000162
     （Ｉ－Ｃ１３）、
    Figure 2022544516000163
     （Ｉ－Ｃ１４）、
    Figure 2022544516000164
     （Ｉ－Ｃ１５）、
    Figure 2022544516000165
     （Ｉ－Ｃ１６）、
    Figure 2022544516000166
     （Ｉ－Ｃ１７）、
    Figure 2022544516000167
     （Ｉ－Ｃ１８）、
    Figure 2022544516000168
     （Ｉ－Ｃ１９）、
    Figure 2022544516000169
     （Ｉ－Ｃ２０）、
    Figure 2022544516000170
     （Ｉ－Ｃ２１）、
    Figure 2022544516000171
     （Ｉ－Ｃ２２）、
    Figure 2022544516000172
     （Ｉ－Ｃ２３）、
    Figure 2022544516000173
     （Ｉ－Ｃ２４）、
    Figure 2022544516000174
     （Ｉ－Ｃ２５）、
    Figure 2022544516000175
     （Ｉ－Ｃ２６）、
    Figure 2022544516000176
     （Ｉ－Ｃ２７）、
    Figure 2022544516000177
     （Ｉ－Ｃ２８）、
    Figure 2022544516000178
     （Ｉ－Ｃ２９）、
    Figure 2022544516000179
     （Ｉ－Ｃ３０）、
    Figure 2022544516000180
     （Ｉ－Ｃ３１）、
    Figure 2022544516000181
     （Ｉ－Ｃ３２）、
    Figure 2022544516000182
     （Ｉ－Ｃ３３）、
    Figure 2022544516000183
     （Ｉ－Ｃ３４）、
    Figure 2022544516000184
     （Ｉ－Ｃ３５）、
    Figure 2022544516000185
     （Ｉ－Ｃ３６）、
    Figure 2022544516000186
     （Ｉ－Ｃ３７）、
    Figure 2022544516000187
     （Ｉ－Ｃ３８）、
    Figure 2022544516000188
     （Ｉ－Ｃ３９）、
    Figure 2022544516000189
     （Ｉ－Ｃ４０）、
    Figure 2022544516000190
     （Ｉ－Ｃ４１）、
    Figure 2022544516000191
     （Ｉ－Ｃ４２）、
    Figure 2022544516000192
     （Ｉ－Ｃ４３）、
    Figure 2022544516000193
     （Ｉ－Ｃ４４）、および
    Figure 2022544516000194
     （Ｉ－Ｃ４５）
    ［式中、ｔは、０、１、２、または３である］
    のいずれか１つで示されるものである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  18. ｐが、０または１である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  19. 各Ｒ５が、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、Ｒ５の前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２が、各々独立して、ハロゲン、－ＯＲ１３、または－ＮＲ１３Ｒ１４で適宜置換されていてもよい、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  20. ｑが、０または１である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  21. 各Ｒ６が、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１０、３～６員ヘテロシクリル、または－ＮＲ１１Ｒ１２であって、Ｒ６の前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１０、３～６員ヘテロシクリル、および－ＮＲ１１Ｒ１２が、各々独立して、－ＯＲ１３で適宜置換されていてもよい、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  22. Ａ、Ｌ、およびＢが、Ｒ５およびＲ６と一緒になって、
    Figure 2022544516000195
    Figure 2022544516000196
     から選択される部分を形成する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  23. Ｒ７が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項２２に記載の化合物またはその塩。
  24. Ｚが、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または－ＮＨ（ＣＯ）－である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  25. Ｚが、－ＮＨ－である、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  26. Ｘが、Ｎである、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  27. Ｘが、ＣＲａである、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  28. Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであって、これらの各々が、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、またはＣ１－Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよい、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  29. Ｒ１が、
    Figure 2022544516000197
     である、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  30. ｎが、０、１、または２である、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  31. 各Ｒ２が、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはハロゲンである、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  32. Ｒ４が、ハロゲンである、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  33. Ｒ４が、フルオロである、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  34. 請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  35. 前記化合物が、表１の化合物またはその医薬的に許容される塩から選択される、請求項３４に記載の医薬組成物。
  36. 治療を必要とする個体における癌を治療するための方法であって、治療上有効量の請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を前記個体に投与することを含む、方法。
  37. 前記癌が、乳癌、脳癌、結腸直腸癌、肺癌、胃癌、肝臓癌、白血病、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、成人造血器腫瘍もしくは固形腫瘍、または小児腫瘍である、請求項３６に記載の方法。
  38. 放射線療法を前記個体に投与することをさらに含む、請求項３６または３７に記載の方法。
  39. 治療上有効量の第２の治療剤を前記個体に投与することをさらに含む、請求項３６～３８のいずれか１項に記載の方法。
  40. 前記第２の治療剤が、癌免疫療法剤、内分泌治療剤、または化学療法剤である、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記第２の治療剤が、癌免疫療法剤である、請求項３９または４０に記載の方法。
  42. 前記第２の治療剤が、抗ＰＤ－１抗体である、請求項３９または４０に記載の方法。
  43. 前記内分泌治療剤が、抗エストロゲン療法剤、選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）、選択的エストロゲン受容体修飾薬（ＳＥＲＭ）、またはアロマターゼ阻害剤である、請求項４０に記載の方法。
  44. 前記化学療法剤が、ＤＮＡアルキル化剤、白金を基にした化学療法剤、タキサン、ＢＴＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、別のキナーゼ阻害剤、またはＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）経路阻害剤である、請求項４０に記載の方法。
  45. 前記癌が、変異し、または過剰発現したＣＤＫ遺伝子を含む、請求項３６～４４のいずれか１項に記載の方法。
  46. （ｉ）前記癌におけるＣＤＫ４もしくはＣＤＫ６または他のＣＤＫ遺伝子の１個またはそれ以上の変異または増幅の存在、（ｉｉ）前記癌におけるＣＤＫ４もしくはＣＤＫ６または他のＣＤＫタンパク質の過剰発現、（ｉｉｉ）サイクリンをコードする遺伝子の増幅または過剰発現、（ｉｖ）遺伝子欠失、変異、またはプロモーター過剰メチル化による内在性ＩＮＫ４阻害剤の喪失、（ｖ）ＣＤＫ４もしくはＣＤＫ６または他のＣＤＫの過剰活性を引き起こす他の遺伝学的事象、あるいは（ｖｉ）前記癌における網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパク質のリン酸化に基づいて治療のための前記個体を選択することを含む、請求項３６～４４のいずれか１項に記載の方法。
  47. 細胞におけるＧ１－Ｓチェックポイントを停止するための方法であって、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を前記細胞に投与することを含む、方法。
  48. 細胞におけるＣＤＫ４またはＣＤＫ６を阻害するための方法であって、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を前記細胞に投与することを含む、方法。
  49. ＣＤＫ４またはＣＤＫ６を阻害するための方法であって、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６を請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩と接触させることを含む、方法。
  50. 前記阻害剤が、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６に対して、キナーゼアッセイによると１μＭ以下のＩＣ５０で結合する、請求項４８に記載の方法。
  51. 癌の治療のための薬剤の製造における、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用。
  52. 請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、キット。
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