CN113264920B - 一种嘧啶苯并六元环母核的cdk6抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
一种嘧啶苯并六元环母核的cdk6抑制剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种嘧啶苯并六元环母核的CDK6抑制剂及其制备方法和应用，所述CDK6抑制剂化合物结构如式(C)所示，所述A选自O、C(O)或–NR1；R1选自氢或C1‑C8烷基；所述B选自O或C；所述X选自C、C(O)或–NR2；R2选自氢或C1‑C8烷基；所述Y选自C(O)或(CH2)n；n为0或1；所述Z选自氢、C1‑C8烷基或‑C(O)OC1‑C3；本发明还公开了上述化合物的制备方法与应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体为一种嘧啶苯并六元环母核的CDK6抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
不受控制的细胞增殖是癌症非常显著的特征，细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)6控制细胞周期G1到S期的转变，将癌症细胞的增殖阻断在G1期是治疗癌症的一个很有希望的策略，因此CDK6作为癌症治疗的靶点，具有开发针对相关癌症的小分子药物的潜力，目前已上市了Abemaciclib，Palbociclib和Ribociclib作为CDK6抑制剂用于治疗乳腺癌，然而在使用过程中逐渐出现耐药性，因此开发新型的CDK6抑制剂是迫切需要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种全新母核的CDK6抑制剂。本发明还提供了该化合物的具体制备方法和应用于制备CDK6抑制剂的制药应用。
技术方案：本发明所述的一种通式(C)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药：
其中，
所述A选自O、C(O)或–NR1；R1选自氢或C1-C8烷基；
所述B选自O或C；
所述X选自C、C(O)或–NR2；R2选自氢或C1-C8烷基；
所述Y选自C(O)或(CH2)n；n为0或1；
所述Z选自氢、C1-C8烷基或-C(O)OC1-C3；
在本发明的一些实施例中，所述A为O、C(O)或–NR1；R1选自C1-C3烷基；在一些更具体的实施例中，所述R1为异丙基。
在本发明的一些实施例中，所述B选自O或C；
在本发明的一些实施例中，所述X选自C、C(O)或–NR2；R2选自氢或C1-C3烷基；在一些更具体的实施例中，所述R2为氢、甲基、乙基、异丙基。
在本发明的一些实施例中，所述Y为C(O)或(CH2)n；n为0或1。
在本发明的一些实施例中，所述Z为氢、C1-C3烷基或-C(O)OC1-C3烷基；在一些更具体的实施例中，所述Z为氢、甲基、乙基、异丙基或叔丁氧羰基(Boc)。
本发明还提供一种通式(C-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于：
其中，
所述A选自O、C(O)或–NR1；R1选自氢或C1-C8烷基；
所述B选自O或C；
所述X选自C、C(O)或–NR2；R2选自氢或C1-C8烷基。
在一些实施例中，通式(C-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药中，R1选自C1-C3烷基；在一些更具体的实施例中，所述R1为异丙基。
在一些实施例中，通式(C-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药中，R2选自氢或C1-C3烷基；在一些更具体的实施例中，所述 R2为氢、甲基、乙基、异丙基。
在本发明的一些具体的实施例中，本发明还提供选自C-1至C-27所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药：
上述药学上可接受的盐为通式(C)化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸包括无机酸及有机酸，所述无机酸包括：盐酸、硫酸、磷酸和甲磺酸，有机酸包括乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸和酒石酸。
优选地，本发明中所述的药学上可接受的盐为盐酸盐。
本发明通式(C)化合物的制备方法，由化合物(A)与化合物(B)在钯催化剂的作用下经偶联反应制备化合物(C)：
A、B、X、Y、Z如前所述。
本发明还公开了一种药用组合物，包含上述通式(C)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药，以及药学上可接受的载体。
药学上可接受的载体指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的赋形剂或稀释剂。
本发明还提供了一种式(C)化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药或本发明所述的组合物在制备药物中的用途。
本发明还提供了一种式(C)化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药或本发明所述的组合物在制备CDK6抑制剂中的应用。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药或本发明所述的组合物在制备治疗癌症或肿瘤相关疾病药物中的应用。癌症或肿瘤相关疾病包括但不限于肺癌、白血病、乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、肝癌、胃癌、骨癌、脑癌、头颈癌、肠癌、胰腺癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫内膜癌等。
本发明所述的通式(C)化合物或其药学上可接受的盐，具有CDK6靶点抑制活性，对细胞恶性增值肿瘤具有治疗效果。
本发明中的术语除特别说明外，一般具有如下的含义。
术语“烷基”表示具有所述数目之碳原子的直链或支链饱和烃基。
术语“C1-C8烷基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃基。C1-C8烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、2,2-二甲基丁基和2,3-二甲基丁基等。术语“C1-C3烷基”是指具有1-3个碳原子的直链或支链饱和烃基。
有益效果：本发明和现有技术相比，具有如下显著性特点：本发明公开了一种新的通式(C)所示的化合物，结构新颖，活性高，成药性良好，可用于制备治疗癌症或肿瘤相关疾病药物；本发明还公开了通式(C)化合物的制备方法。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。
一、中间反应物的合成
反应物(A)和反应物(B)可以直接购买或者自主研发，自主研发能够显著降低成本。自主研发反应物(A)和反应物(B)的具体制备方法如下：
(1)4-(6-氨基烟酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(A-1)的合成：
称取6-氨基烟酸(138mg，1.0mmol)，N,N'-羰基二咪唑(195mg，1.2mmol)于100mL茄形瓶中，加入5mL DMF，70℃反应30min，后降至室温，加入N-Boc哌嗪 (373mg，2.0mmol)，室温反应过夜。TLC监测反应，反应完毕后浓缩，快速制备液相色谱(二氯甲烷：甲醇＝20∶1)纯化得到A-2(251mg，0.82mmol)，浅黄色固体，产率82％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.16(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.53(dd,J＝ 8.5,2.3Hz,1H),6.49(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),4.83(s,2H),3.59(t,J＝5.6Hz,4H),3.45(t, J＝6.6,3.7Hz,4H),1.46(s,9H).
(2)(6-氨基吡啶-3-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮(A-2)的合成：
参照A-1的合成方法，浅黄色固体，产率83％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.16(d,J＝2.3Hz,1H),7.52(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.48(d,J＝8.5Hz,1H),3.65(brs,4H),2.50–2.42(m,4H),2.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H).
(3)(6-氨基吡啶-3-基)(4-异丙基基哌嗪-1-基)甲酮(A-3)的合成：
参照A-1的合成方法，浅黄色固体，产率80％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.18(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.54(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.49(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),4.76(s,2H),3.64(brs,4H),2.72(m,J＝6.5Hz,1H),2.53(brs,4H),1.04(d,J＝6.6Hz,6H).
(4)4-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(A-4)的合成：
称取2-氨基-5-醛基吡啶(244mg，2.0mmol)和N-Boc哌嗪(559mg，3.0mmol)于100mL茄形瓶中，加入1,2-二氯乙烷(20mL),室温搅拌2小时，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(668mg,3.15mmol)，室温搅拌过夜。TLC监测反应，待反应完毕后向反应瓶中滴加饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL*3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，快速制备液相色谱(二氯甲烷：甲醇＝10∶1)纯化得到A-4(532mg，1.82mmol)，浅黄色固体，产率91％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d) δ7.92(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.41(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.48(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H), 3.39(t,J＝5.1Hz,4H),3.36(s,2H),2.35(t,J＝5.1Hz,4H),1.44(s,9H).
(5)5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺(A-5)的合成：
参照A-4的合成方法，浅黄色固体，产率86％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.74 (d,J＝2.3Hz,1H),7.26(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.40(d,J＝8.4Hz,1H),5.81(s,2H),3.23 (s,2H),2.42–2.18(m,10H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H).
(6)5-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺(A-6)的合成：
参照A-4的合成方法，浅黄色固体，产率93％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.94(d,J＝2.3Hz,1H),7.41(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.47(d,J＝8.3Hz,1H),4.43(s,2H),3.38(s,2H),2.73(m,J＝6.6Hz,1H),2.61(brs,4H),2.54(brs,4H),1.09(d,J＝6.5Hz,6H).
(7)4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(A-7)的合成：
步骤一，4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(A-7-1)的合成：称取5-溴-2-硝基吡啶(203mg，1.0mmol)和N-Boc哌嗪(242mg，1.3mmol)于50mL茄形瓶中，加入三乙胺(202mg，2.0mmol)和二甲基亚砜(DMSO)20mL，80℃回流过夜，TLC 监测，反应结束后，将反应液转移至500mL分液漏斗中，加入200mL水，200*3mL 二氯甲烷萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，快速制备液相色谱(二氯甲烷：甲醇＝20∶1)纯化得到A-7-1(191mg，0.62mmol)，浅黄色固体，产率62％，MS m/z (ESI)found[M+H]+309.2。
步骤二，4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(A-7)的合成：称取4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(A-7-1，278mg，1.0mmol)，还原铁粉(336mg，3 mmol)，氯化铵(481.41mg，9.0mmol)于100mL茄形瓶中，加入70％乙醇50ml，氩气保护，70℃回流过夜，TLC监测，反应结束后，过滤，浓缩，快速制备液相色谱(二氯甲烷：甲醇＝10∶1)纯化得到A-7(237mg，0.85mmol)，灰白色固体，产率85％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.60(d,J＝2.8Hz,1H),7.19(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H), 6.58(d,J＝8.9Hz,1H),3.57–3.48(t,4H),2.89(t,J＝5.1Hz,4H),1.42(s,9H).
(8)5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(A-8)的合成：
参照A-7的合成方法，灰白色固体，产率75％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.65(dd,J＝2.9,0.7Hz,1H),7.18(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.56(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H),3.03(m,4H),2.69–2.62(m,4H),2.39(s,3H).
(9)1-异丙基-6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(B-1)的合成
步骤一，1-异丙基-6-溴-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(B-1-1)的合成：在0℃将6-溴-3,4- 二氢-2(1H)-喹啉酮(2.26g，10.0mmol)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后缓慢添加氢化钠(720mg，30.0mmol)到溶液中，用气球密封反应，搅拌30min，置于室温后滴加碘异丙烷(3.00mL，30.0mmol)反应6小时后，将反应混合物先用少量水淬灭反应，后用300mL水稀释，并用二氯甲烷300mL萃取3次。合并有机层并用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。粗产物通过快速制备液相色谱(石油醚：乙酸乙酯＝4∶1)进一步纯化，得到B-1-1(2.28g，8.5mmol)。白色油状液体，产率85％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.34–7.26(m,2H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H), 4.70–4.61(m,1H),2.82–2.77(m,2H),2.57–2.52(m,2H),1.50(d,J＝7.0Hz,6H).
步骤二，1-异丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊烷-2-基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮 (B-1-2)的合成：将化合物B-1-1(536mg，2.0mmol)溶解在50mL DMF中，然后加入频哪醇硼酸酯(610mg，2.4mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(82mg，0.1mmol)，醋酸钾(589 mg，6.0mmol)，置换氩气三次。将反应混合物在80℃下回流24小时，冷却过滤浓缩，快速制备液相色谱(石油醚：乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到B-1-2(568mg，1.8mmol)。无色油状液体，产率90％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.87(d,J＝7.9Hz,1H), 7.43–7.41(m,1H),4.53(t,J＝6.4Hz,2H),2.82(t,J＝6.4Hz,2H),1.35(s,12H).
步骤三，1-异丙基-6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(B-1)的合成：称取2,4-二氯-5-氟嘧啶(421mg，2.52mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(38mg,0.054mmol)，碳酸钠(477mg,4.5mmol),乙二醇二甲醚(18mL)和H2O(2.25mL)加入到250mL三口烧瓶中，两边开口用橡胶塞密封，中间开口插上回流管，置换氩气三次，加热至80℃， ZJT-B-1-2(568mg，1.8mmol)溶于乙二醇二甲醚(9ml)，滴加到三口烧瓶中反应16 小时，冷却过滤浓缩，快速制备液相色谱(石油醚：乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到ZJT-B-1 (472mg，1.476mmol)，浅黄色固体，产率82％,MS m/z(ESI)found[M+H]+320.1。(10)2-氯-4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-5-氟嘧啶(B-3)的合成
步骤一，2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷 (B-3-1)的合成：参照B-2-1的合成方法，白色油状液体，产率85％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.34–7.25(m,2H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),4.28–4.21(m,4H),1.32(s,12H).
步骤二，2-氯-4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-5-氟嘧啶(B-3)的合成：参照B-1的合成方法，浅黄色固体，产率64％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.37(d, J＝3.4Hz,1H),7.68–7.64(m,2H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),4.28–4.23(m,4H).
(11)7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-4-酮(ZJT-B-4)的合成
步骤一，7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯并吡喃-4-酮(B-4-1)的合成：参照B-1-2的合成方法，浅黄色油状液体，产率86％,MS m/z(ESI)found[M+H]+275.2。
步骤二，7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-4-酮(B-4)的合成：参照B-1的合成方法，浅黄色固体，产率65％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.59(d,J＝2.9Hz, 1H),8.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.78–7.75(m,2H),4.64–4.60(m,2H),2.94–2.87(m,2H).
(12)6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(B-5)的合成：
步骤一，6-溴-2-异丙基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(B-5-1)的合成：参照B-1-1的合成方法，白色固体，产率90％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.09–8.02(m,1H),3.44–3.41(m,2H),2.91(t,J＝6.5Hz,2H),1.19(d,J＝6.9Hz,6H).
步骤二，2-异丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉 -1-酮(B-5-2)的合成：称取6-溴-2-异丙基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(B-5-1，536mg， 2.0mmol)，频哪醇硼酸酯(559mg，2.2mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，醋酸钾(589mg，6.0mmol)于250mL茄形瓶中，加入1,4-二氧六环100mL，置换氩气三次，95℃下回流16h，TLC监测，冷却过滤浓缩，快速制备液相色谱(石油醚：乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到B-5-2(504mg，1.6mmol)。浅黄色油状液体，产率80％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.77(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H), 7.62(d,J＝1.1Hz,1H),5.12–5.06(m,1H),3.43–3.40(m,2H),2.94(t,J＝6.5Hz,2H), 1.35(s,12H),1.19(d,J＝6.9Hz,6H).
步骤三，6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(B-5)的合成：参照B-1的合成方法，浅黄色固体，产率61％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.56(d,J＝2.9Hz,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(brs,1H), 5.14–5.07(m,1H),3.51–3.48(m,2H),3.05(t,J＝6.5Hz,2H),1.23(d,J＝7.0Hz,6H).
(13)6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(B-6)的合成：
步骤一，6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(B-6-1) 的合成：参照B-5-2的合成方法，白色油状液体，产率81％,MS m/z(ESI)found[M+H]+ 274.2。
步骤二，6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(B-6)的合成：参照B-1的合成方法，浅黄色固体，产率61％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.58(d,J ＝2.9Hz,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,1H),8.12–8.09(m,1H),8.02(d,J＝1.7Hz,1H),6.47(s,1H),3.66–3.62(m,2H),3.12(t,J＝6.6Hz,2H).
(14)6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-乙基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(B-7)的合成：
步骤一，6-溴-2-乙基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(B-7-1)的合成：参照B-1-1的合成方法，白色固体，产率82％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.44(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.32(d,J＝1.9Hz,1H),3.60(q,J＝7.2Hz,2H),3.54(t,J＝6.6Hz,2H),2.95(t,J＝6.6Hz,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤二，2-乙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1- 酮(B-7-2)的合成：参照B-5-2的合成方法，白色油状液体，产率62％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(brs,1H),3.63(q,J＝7.5Hz,1H),3.54(t,J＝6.6Hz,2H),2.99(t,J＝6.6Hz,2H),1.35(d,J＝1.1Hz,12H),1.23(dd,J＝8.5,0.9Hz,3H).
步骤三，6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-乙基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(B-7)的合成：参照B-1的合成方法，浅黄色固体，产率61％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.56 (d,J＝3.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,1H),8.08(dt,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.98(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),3.69–3.60(m,4H),3.10(t,J＝6.6Hz,2H),1.26(d,J＝7.2Hz,3H).
(15)6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(B-8)的合成：
步骤一，6-溴-2-甲基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(B-8-1)的合成：参照B-1-1的合成方法，白色固体，产率85％,MS m/z(ESI)found[M+H]+240.1。
步骤二，2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1- 酮(B-8-2)的合成：参照B-5-2的合成方法，白色油状液体，产率71％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.77(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.62(s,1H),3.56(t,J＝6.7Hz,2H),3.16(s,3H),3.01(t,J＝6.7Hz,2H),1.35(s,12H).
步骤三，6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(B-8)的合成：参照B-1的合成方法，浅黄色固体，产率61％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.57 (d,J＝2.9Hz,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,1H),8.10–8.06(m,1H),7.98–7.97(m,1H),3.64(t, J＝6.7Hz,2H),3.20(s,3H),3.12(t,J＝6.7Hz,2H).
二、化合物C-1-C-27的合成
实施例1：
6-(2-((5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1-异丙基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(C-1)的合成：
称取B-1(80mg，0.25mmol)、A-2(71mg，0.3mmol)、Pd2(dba)3(12mg,0.0125 mmol)、Xantphos(29mg,0.05mmol)和碳酸铯(163mg,0.5mmol)于封管中，加入3mL 1,4-二氧六环，置换氩气3次，密封，于100℃搅拌过夜，冷却过滤浓缩柱层析 (DCM～DCM/MeOH＝10:1)得到C-1(60mg，0.115mmol)，浅黄色固体，产率46％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.49(d,J＝8.7Hz,1H),8.45(d,J＝3.1Hz,2H),8.38 (s,1H),8.07–8.05(m,1H),7.99(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.31(d, J＝8.7Hz,1H),4.82–4.75(m,1H),3.84–3.60(m,4H),2.96(dd,J＝8.6,5.7Hz,2H),2.66 (dd,J＝8.5,5.8Hz,2H),2.56–2.46(m,6H),1.59(d,J＝7.0Hz,6H),1.13(t,J＝7.2Hz, 3H).HRMS(ESI)for C28H32FN7O2(M+H)+:calcd518.2674；found,518.2670.
实施例2：
6-(2-((5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1-异丙基-3,4-二氢 -2(1H)-喹啉酮(C-2)的合成：
参照C-1的合成方法，浅黄色固体，产率35％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.46(d,J＝8.7Hz,1H),8.43(d,J＝3.0Hz,2H),8.28(s,1H),8.03–8.01(m,1H),7.97(s,1H),7.83(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.29(d,J＝9.0Hz,1H),4.80–4.73(m,1H),3.80–3.52(m,1H),2.96–2.92(m,2H),2.66–2.47(m,7H),1.57(d,J＝7.0Hz,6H),1.07(d,J＝6.5 Hz,6H).HRMS(ESI)for C29H34FN7O2(M+H)+:calcd 532.2831；found,532.2828.
实施例3：
6-(5-氟-2-((5-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-异丙基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(C-3)的合成：
称取B-1(80mg，0.25mmol)、A-6(71mg，0.3mmol)、Pd2(dba)3(12mg,0.0125 mmol)、BINAP(16mg,0.025mmol)和碳酸铯(163mg,0.5mmol)于封管中，加入3mL 1,4- 二氧六环，置换氩气3次，密封，于100℃搅拌过夜，冷却过滤浓缩柱层析 (DCM～DCM/MeOH＝10:1)得到C-3(52mg，0.1mmol)，浅黄色固体，产率40％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.39(d,J＝3.5Hz,1H),8.35(d,J＝8.5Hz,1H),8.21(d, J＝2.2Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.99(d,J＝7.3Hz,2H),7.70(dd,J＝8.5,2.4Hz, 1H),7.28(d,J＝6.1Hz,1H),4.80–4.73(m,1H),3.49(s,2H),2.96–2.92(m,2H),2.66– 2.46(m,11H),1.57(d,J＝7.0Hz,6H),1.06(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例4：
(6-((4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基) (4-乙基哌嗪-1-基)甲酮(C-4)的合成：
参照C-3的合成方法，浅黄色固体，产率46％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.56(s,1H),8.52–8.37(m,3H),7.83(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.71(dd,J＝10.6,5.4Hz,2H),7.01(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.45–4.23(m,4H),3.70(brs,4H),2.47(dd,J＝14.2,7.0Hz,6H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例5：
(6-((4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基) (4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮(C-5)的合成：
参照C-3的合成方法，浅黄色固体，产率42％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.84(s,1H),8.52–8.46(m,2H),8.44(d,J＝3.7Hz,1H),7.84(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.75–7.65(m,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),4.40–4.31(m,4H),3.92–3.44(m,4H),2.75 (p,J＝6.5Hz,1H),2.55(brs,4H),1.06(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例6：
4-(6-((4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)烟酰基叔丁基-1-羧酸叔丁酯(C-6)的合成：
参照C-3的合成方法，浅黄色固体，产率49％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.27(s,1H),8.55–8.49(m,2H),8.47(d,J＝3.7Hz,1H),7.84(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.75–7.65(m,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),4.33(dd,J＝4.3,3.0Hz,4H),3.77–3.42(m,8H),1.48(s,9H).
实施例7：
(6-((4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基) (哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐(C-7)的合成：
将4-(6-((4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)烟酰基叔丁基-1-羧酸叔丁酯(C-6)溶于二氯甲烷：甲醇＝1：1溶液中，通入HCl气体2h，反应完毕后，浓缩干燥，得C-7，黄色固体，产率100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.56(s,1H),9.80(brs,2H),8.77(d,J＝3.6Hz,1H),8.53(d,J＝2.1Hz,1H),8.17(dd,J＝ 8.9,2.1Hz,1H),8.07(dd,J＝8.8Hz,3.6Hz 1H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.08(d,J＝8.5 Hz,1H),4.37–4.31(m,4H),3.83(d,J＝32.9Hz,4H),3.18(brs,4H).
实施例8：
4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2- 基)-5-氟嘧啶-2-胺(C-8)的合成：
参照C-3的合成方法，浅黄色固体，产率51％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.53(s,1H),8.45–8.37(m,2H),8.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.78–7.66(m,3H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.39–4.32(m,4H),3.51(s,2H),2.85–2.24(m,10H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例9：
4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-5-氟-N-(5-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基) 吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(C-9)的合成：
参照C-3的合成方法，浅黄色固体，产率51％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.85(s,1H),8.42(d,J＝3.8Hz,1H),8.39(d,J＝8.6Hz,1H),8.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.73 –7.68(m,3H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),4.35–4.31(m,4H),3.49(s,2H),2.70–2.56(m, 9H),1.06(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例10：
叔丁基-4-((6-((4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基) 吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸甲酯(C-10)的合成：
参照C-1的合成方法，浅黄色固体，产率35％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.39–8.36(m,2H),8.21(d,J＝2.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.73–7.68(m,3H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),4.36–4.32(m,4H),3.48(s,2H),3.44–3.42(m,4H),2.40(brs,4H),1.46(s,5H).
实施例11：
4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基) 嘧啶-2-胺盐酸盐(C-11)的合成：
参照C-7的合成方法，浅黄色固体，产率100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),9.97(s,2H),8.77(d,J＝3.6Hz,1H),8.62(d,J＝2.2Hz,1H),8.38(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),8.04(d,J＝8.9Hz,1H),7.66–7.65(m,2H),7.10(d,J＝9.1Hz,1H),4.49(s,2H),4.37–4.36(m,1H),4.34–4.33(m,1H),3.47–3.42(m,8H).
实施例12：
4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-5-氟-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基) 嘧啶-2-胺(C-12)的合成：
称取B-2(67mg，0.25mmol)、A-8(71mg，0.3mmol)、Pd2(dba)3(12mg,0.0125 mmol)、BINAP(16mg,0.05mmol)和叔丁醇钠(60mg,0.625mmol)于封管中，加入3mL 1,4-二氧六环，置换氩气3次，密封，于100℃搅拌过夜，冷却过滤浓缩柱层析 (DCM～DCM/MeOH＝10:1)得到C-12(46mg，0.1125mmol)，浅黄色固体，产率45％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.32(d,J＝3.7Hz,1H),8.26(d,J＝9.1Hz,1H),8.02 (d,J＝2.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.72–7.68(m,2H),7.36(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),6.99(d, J＝8.5Hz,1H),4.34(d,J＝3.6Hz,4H),3.18(t,J＝5.0Hz,4H),2.60(t,J＝4.9Hz,4H), 2.37(s,3H).
实施例13：
叔丁基-4-(6-((4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(C-13)的合成：
参照C-3的合成方法，浅黄色固体，产率46％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.36–8.35(m,2H),8.30(d,J＝9.1Hz,1H),8.06(d,J＝2.9Hz,1H),7.71(d,J＝2.1Hz, 1H),7.70–7.67(m,1H),7.36(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),4.35–4.31 (m,4H),3.60(t,J＝5.1Hz,4H),3.08(t,J＝5.0Hz,4H),1.49(s,9H).
实施例14：
4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶 -2-胺盐酸盐(C-14)的合成：
参照C-7的合成方法，浅黄色固体，产率100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.58(s,1H),9.51(s,2H),8.77(d,J＝3.6Hz,1H),8.14(dd,J＝9.6,2.9Hz,1H),7.98(d,J ＝2.9Hz,1H),7.81(d,J＝9.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H), 4.37–4.32(m,4H),3.45(t,J＝5.2Hz,4H),3.28–3.23(m,4H).
实施例15：
7-(2-((5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-4-酮(C-15)的合成：
参照C-1的合成方法，浅黄色固体，产率36％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.75(s,1H),8.54(d,J＝3.1Hz,1H),8.49(d,J＝2.3Hz,1H),8.45(d,J＝8.7Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.76–7.74(m,2H),4.63(t,J＝6.4Hz,2H),3.74(brs,4H),2.90(t,J＝6.4Hz,2H),2.52–2.47(m,6H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例16：
7-(5-氟-2-(((5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苯并吡喃-4-酮(C-16)的合成：
参照C-3的合成方法，浅黄色固体，产率48％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.45(s,1H),8.59(d,J＝3.1Hz,1H),8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.47(d,J＝8.7Hz,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.76–7.73(m,2H),4.63(t,J＝6.4Hz,2H),3.76–3.60(m,4H),2.90(t,J＝6.4Hz,2H),2.77–2.73(m,1H),2.56(brs,4H),1.07(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例17：
6-(2-((5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-2-异丙基-3,4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮(C-17)的合成：
参照C-1的合成方法，浅黄色固体，产率43％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.93(s,1H),8.53(d,J＝3.2Hz,1H),8.51(d,J＝2.2Hz,1H),8.48(d,J＝8.7Hz,1H),8.25(d,J＝8.2Hz,1H),8.08(dt,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.83(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),5.12(m,J＝6.8Hz,1H),3.89–3.55(m,4H),3.51(t,J＝6.5Hz,2H),3.06(t,J＝6.5Hz, 2H),2.47(q,J＝7.2Hz,6H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例18：
6-(2-((5-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(C-18)的合成：
参照C-3的合成方法，浅黄色固体，产率36％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.53(s,1H),8.48(d,J＝3.3Hz,1H),8.36(d,J＝8.6Hz,1H),8.27(d,J＝2.3Hz,1H),8.24(d,J＝8.2Hz,1H),8.08(dt,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.70(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),5.12(m,J＝6.8Hz,1H),3.52–3.49(m,4H),3.06(t,J＝6.5Hz,2H),2.71(d,J＝6.5Hz, 1H),2.63(d,J＝43.2Hz,8H),1.24(d,J＝6.8Hz,6H),1.07(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例19：
叔丁基-4-(6-((5-氟-4-(2-异丙基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2-基) 氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(C-19)的合成：
参照C-3的合成方法，浅黄色固体，产率36％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.42(d,J＝3.3Hz,1H),8.27(dd,J＝9.1,0.6Hz,1H),8.23(d,J＝8.2Hz,1H),8.09–8.06(m,1H),8.02(dd,J＝3.0,0.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.91(s,1H),7.35(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),5.16–5.09(m,1H),3.61(t,J＝5.1Hz,5H),3.52–3.48(m,2H),3.09(t,J＝5.1Hz, 4H),3.05(t,J＝6.5Hz,2H),1.49(s,9H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例20：
6-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H- 异喹啉-1-酮盐酸盐(C-20)的合成：
参照C-7的合成方法，浅黄色固体，产率100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),9.61(s,2H),8.90(d,J＝3.1Hz,1H),8.19(dd,J＝9.6,2.9Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),8.02(dd,J＝8.1,2.0Hz,2H),7.97(s,1H),7.81(d,J＝9.6Hz,1H),3.51–3.46(m,6H),3.25(d,J＝6.4Hz,4H),3.06(t,J＝6.5Hz,2H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例21：
6-(2-((5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-3,4-二氢-2H- 异喹啉-1-酮(C-21)的合成：
参照C-3的合成方法，浅黄色固体，产率40％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.43 (s,1H),8.81(d,J＝3.3Hz,1H),8.39(d,J＝2.3Hz,1H),8.31(d,J＝8.7Hz,1H),8.13(s, 1H),8.06(s,2H),8.01(s,1H),7.89(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),3.57(brs,4H),3.49–3.44(m, 2H),3.06(t,J＝6.5Hz,2H),2.48–2.43(m,6H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例22：
叔丁基-4-(6-((5-氟-4-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(C-22)的合成：
参照C-3的合成方法，浅黄色固体，产率40％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.44(d,J＝3.3Hz,1H),8.27(d,J＝9.1Hz,1H),8.23(s,1H),8.21(s,1H),8.10–8.07(m,1H),8.05(d,J＝2.9Hz,1H),7.96(s,1H),7.35(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.23(s,1H),3.66–3.60(m,6H),3.14–3.08(m,6H),1.49(s,9H).
实施例23：
6-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐(C-23)的合成：
参照C-7的合成方法，浅黄色固体，产率100％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),9.45(brs,2H),8.87(d,J＝3.2Hz,1H),8.17–8.15(m,1H),8.08(d,J＝2.9Hz,1H),8.05(s,1H),8.03–8.00(m,2H),7.98(s,1H),7.84(d,J＝9.4Hz,1H),3.47–3.42(m,6H),3.26(s,4H),3.04(t,1H).
实施例24：
叔丁基-4-(6-((4-(2-乙基-1-氧代1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-哌嗪-1-羧酸酯(C-24)的合成：
参照C-1的合成方法，浅黄色固体，产率51％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.43(d,J＝3.3Hz,1H),8.27(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),8.23(d,J＝8.2Hz,1H),8.14(s,1H),8.09–8.06(m,1H),8.04(dd,J＝3.0,0.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.35(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),3.67(q,J＝7.5Hz,2H),3.64–3.60(m,6H),3.12–3.08(m,6H),1.49(s,9H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例25：
2-乙基-6-(5-氟-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢-2H- 异喹啉-1-酮盐酸盐(C-25)的合成：
参照C-7的合成方法，浅黄色固体，产率100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.85(s,1H),9.76(s,2H),8.88(d,J＝3.1Hz,1H),8.22(dd,J＝9.7,2.9Hz,1H),8.07(d,J ＝8.2Hz,1H),8.03–8.00(m,2H),7.95(s,1H),7.84(d,J＝9.6Hz,1H),3.62(t,J＝6.6Hz,2H),3.57–3.52(m,2H),3.49(t,J＝5.2Hz,4H),3.28–3.23(m,4H),3.09(t,J＝6.6Hz, 2H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例26：
叔丁基-4-(6-((5-氟-4-(2-甲基-1-氧代1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(C-26)的合成：
参照C-1的合成方法，浅黄色固体，产率45％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.42(d,J＝3.3Hz,1H),8.28–8.22(m,2H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),8.05–8.03(m,2H), 7.91(s,1H),7.36(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),3.65–3.60(m,6H),3.20(s,3H),3.14–3.08(m, 6H),1.49(s,9H).
实施例27：
6-(5-氟-2-(((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H- 异喹啉-1-酮(C-27)的合成：
参照C-7的合成方法，浅黄色固体，产率100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),9.71(s,2H),8.87(s,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),8.08–8.00(m,3H),7.95(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),3.62(t,J＝6.4Hz,2H),3.47(s,4H),3.25(s,4H),3.12(d,J＝6.4Hz,2H),3.07(s,3H).
三、生物学评价实验
(1)CDK6激酶活性分析检测方法
化合物对CDK6的抑制活性测试是PerkinElmer公司的Lance Ultra方法进行检测。
检测原理：该实验本质上是一个酶促反应，该反应是CDK6-cyclin D1在ATP、MgCl2的存在下磷酸化底物，本实验采用的底物为Ulight标记的多肽底物，Ulight是一种荧光物质，可以接收能量后发射荧光，同时还需要一种铕(Eu)螯合物标记的抗体用于检测，该抗体可以识别底物上的磷酸基团并结合，在给予320/340nm波长激发后，铕(Eu) 螯合物接受能量并传递到相邻的Ulight上，Ulight可以发射665nm和615nm波长的荧光信号，当化合物抑制CDK6时，其磷酸化底物能力降低，基于此差异来检测化合物的 IC50。
CDK6与Cyclin D1结合成复合物后，在Mg2+和ATP的催化下，磷酸化底物RB，本实验采用Ulight标记的多肽底物，CDK6-Cyclin D复合物、ATP、特定底物一起孵育后可以进行该反应，加入EDTA终止反应，同时加入一种铕(Eu)螯合物标记的抗体，这种抗体可以识别底物上的磷酸基，用320/340nm波长照射后，Eu接收能量后将能量传递到相邻的Ulight上，Ulight可以接收能量后发射出665nm和615nm波长的荧光。当加入化合物后，抑制CDK6后阻止底物的磷酸化，使得Ulight不能发射荧光，发光强度与CDK6抑制程度成正比，以此来确定化合物抑制CDK6的IC50值。
相关溶液的配制：
①反应缓冲液的配制：pH 7.5Hepes(1M)5mL(终浓度50mM)、MgCl2(1M)1mL (终浓度10mM)、Birj-35(10％)0.1mL(终浓度0.01％)、EDTA(0.5M)0.2mL (终浓度1mM)、DTT(1M)0.2mL(终浓度2mM)，ddH2O稀释成100mL备用；
②多肽和CDK6激酶混合溶液(2X)的配制：
CDK6/cyclin D1 2.16μL(终浓度0.8nM)、ULight-4E-BP1-peptide substrate 70μL(终浓度50nM)，用反应缓冲液配制成3.5mL；
③测定CDK6抑制活性ATP溶液的配制：ATP(10mM)150μL(终浓度250μM)，用反应缓冲液配制成3mL备用；
④检测试剂的配制：Eu-labeled antibody 57.6μL(终浓度2nM)、EDTA 288μL(终浓度10mM)、检测缓冲液900μL，用ddH2O稀释到9mL；
⑤化合物浓度梯度的配制：化合物采用DMSO溶解，制成10mM待测化合物溶液。
取10μL待测液稀释5倍，得到2mM溶液。化合物浓度由10μM开始稀释，3倍稀释，10个浓度，稀释到0.508nM，设置复孔。
实验过程：96孔板中加入5μL的多肽和激酶混合溶液，1000转离心30秒；置于23℃，按梯度每孔加入100nL化合物，孵育15min；加入5μL ATP溶液，1000转离心30秒，于23℃孵育180min；孵育结束后，加入10μL的检测溶液，1000转离心30秒，置于 23℃孵育60min，酶标仪检测。IC50结果用IDBS公司的XLfit5进行分析。
测得的IC50值如下表1，从实验结果可以看出，本发明实例化合物对CDK6激酶活性具有很强的抑制活性。
表1本发明化合物对CDK6激酶活性的IC50测量值
| 实施例 | IC<sub>50</sub>(nM) | 实施例 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 1 | 3717 | 15 | 336 |
| 2 | >1000 | 16 | 364 |
| 3 | >1000 | 17 | 317 |
| 4 | 112 | 18 | 640 |
| 5 | 105 | 19 | >10000 |
| 6 | >10000 | 20 | 42 |
| 7 | 117 | 21 | 60 |
| 8 | 97 | 22 | >10000 |
| 9 | 138 | 23 | 36 |
| 10 | >10000 | 24 | >10000 |
| 11 | 136 | 25 | 16 |
| 12 | 660 | 26 | >10000 |
| 13 | >10000 | 27 | 32 |
| 14 | 81 |
(2)对肺癌细胞增殖抑制作用测定
化合物对肺癌(A-549)细胞系细胞增殖抑制作用通过以下的方法进行测试。
实验步骤：
按照MTT法进行测定化合物对肺癌细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度IC50。
1)将对数生长期细胞以1×105cells/孔接种于96孔板，置于37℃，5％CO2条件下培养，直至细胞90％融合后，用添加10％胎牛血清的RPMI1640培养基孵育2h使细胞同步化；
2)向培养板加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液100μL，将培养板在37℃，5％CO2培养箱条件下孵育72小时；
3)孵育结束前4h，每孔加入20μL MTT溶液(5mg/mL)。孵育结束后，弃去各孔上清液，每孔加入150μL DMSO，细胞振荡仪上振荡10min，待结晶物充分溶解后用酶标仪测定OD570，抑制率＝(对照组OD值－实验组OD值)/对照组OD值×100％；
4)得出数据后，GraphPad Prism 6拟合得出IC50。
本发明中的化合物对肺癌细胞增殖活性的试验进行测定，测得的IC50值见表2。可以看出化合物对肺癌(A-549)细胞系具有增殖抑制作用，其中C-25的对A-549细胞增殖抑制活性最强，我们对C-25的药代动力学参数进行测定。
表2化合物对肺癌细胞增殖活性抑制IC50
(3)化合物C-25药代动力学测定
实验步骤
7只SPF级SD大鼠，6-8周龄，体重180-220g，雄性，动物购于北京维通利华实验动物技术有限公司；实验动物接收后进行一周的适应性饲养，随后进行药动学研究。动物房温度为26℃；湿度为60％；12小时光照黑暗交替；自由饮水和饮食；动物实验开始前禁食12h。本实验采用单剂量单周期给药方案，选择6只健康适宜的雄性动物，分为2组，各记为1、2组，给药方案见下表3，给药后，从眼眶后静脉丛取血，具体采集时间如表4时间点所示。
表3 C-25静脉注射和灌胃给药方案
表4血液样本采集时间点
使用肝素钠抗凝管，每次从眼眶后静脉丛采血约0.25mL，取血后于湿冰环境下静置15min以上，6000rpm/min，离心3min，分离血浆，使用LC-MS/MS法测定每只动物每个时间点样品的峰面积，用WinNolin8.2软件计算药代动力学参数。供试品C-25 静脉注射和灌胃给药药代动力学参数见表5、表6。静脉注射的T1/2为2.62h，Cmax为 290.52ng/mL，AUC0-t为350.26h*ng/mL。口服灌胃给药的T1/2为3.59h，Cmax为144.11 ng/mL，AUC0-t为1581.21h*ng/mL，生物利用度为44％。
表5静脉注射1mg/kg C-25大鼠体内药代动力学参数(n＝3)
表6灌胃给药10mg/kg C-25大鼠体内药代动力学参数(n＝3)
Claims (12)
1.一种通式(C)所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于：
其中，
所述A选自O或C(O)；
所述B选自O或C；
所述X选自C、C(O)或–NR2；R2选自氢或C1-C8烷基；
所述Y选自C(O)或(CH2)n；n为0或1；
所述Z选自氢或C1-C8烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于：所述X为O、C(O)或–NR2；R2选自氢或C1-C3烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于：所述X为O、C(O)或–NR2；R2选自氢、甲基、乙基或异丙基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于：所述Z为氢或C1-C3烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于：所述Z为氢、甲基、乙基或异丙基。
6.一种通式(C-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于：
其中，
所述A选自O或C(O)；
所述B选自O或C；
所述X选自C、C(O)或–NR2；R2选自氢或C1-C8烷基。
7.选自如下所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
8.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：由化合物(A)与化合物(B)在钯催化剂的作用下经偶联反应制备化合物(C)：
A、B、X、Y、Z如权利要求1中所述。
9.一种药用组合物，其特征在于：包含权利要求1～7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，以及药学上可接受的载体。
10.权利要求1～7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯或权利要求9所述的组合物在制备CDK6靶点抑制剂中的应用。
11.权利要求1～7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯或权利要求9所述的组合物在制备治疗癌症或肿瘤相关疾病药物中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，癌症或肿瘤相关疾病为肺癌、白血病、乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、肝癌、胃癌、骨癌、脑癌、头颈癌、肠癌、胰腺癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌或子宫内膜癌。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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