KR20230110559A - 디하이드로이소퀴놀리논 및 이소인돌리논 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

디하이드로이소퀴놀리논 및 이소인돌리논 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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KR20230110559A
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Abstract

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 전구약물을 포함하는 키나제 억제제. CDK9 및/또는 이의 돌연변이유발 활성과 관련된 질환의 치료를 위한 억제제를 사용하기 위한 방법 및 용도.

화학식 I

Description

디하이드로이소퀴놀리논 및 이소인돌리논 유도체 및 이의 용도
본 발명은 약제학적 분야, 특히 디하이드로이소퀴놀리논/이소인돌리논 구조 및 피리미딘/피리딘 구조를 포함하는 화합물 및 이의 제조 방법, 및 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법 및 용도에 관한 것이다.
사이클린 의존성 키나제(CDK) 단백질 계열은 세포 분열 사이클(세포 사이클 CDK)의 주요 조절인자인 구성원, 유전자 전사 조절에 관여하는 구성원(전사 CDK) 및 기타 기능을 가진 구성원으로 이루어진다. CDK는 활성화를 위해서는 조절 사이클린 서브유닛과의 연합을 필요로 한다. 세포 사이클 CDK에서 세포 사이클 CDK CDK1/사이클린 B, CDK2/사이클린 A, CDK2/사이클린 E, CDK4/사이클린 D, 및 CDK6/사이클린 D는 순차적 순서로 활성화되어 세포를 세포 분열 사이클로 구동하여 이들 통해 구동하도록 한다. 전사 CDK CDK9/사이클린 T 및 CDK7/사이클린 H는 카복실-말단 도메인 (CTD)의 인산화를 통해 RNA 폴리머라제 II의 활성을 조절한다. 양성 전사 인자 b (P-TEFb)는 CDK9와 4개의 사이클린파트너 (사이클린 T1, 사이클린 K, 사이클린 T2a 또는 T2b)의 하나의 이종이량체이다.
CDK9(NCBI GenBank Gene ID 1025)는 전적으로 전사 조절에 관여하는 반면, CDK7은 추가적으로 CDK 활성화 키나제(CAK)로서 세포 사이클 조절에 참여한다.
RNA 폴리머라제 II의 유전자의 전사는 프로모터 영역에서 개시 전 복합체의 어셈블리 및 CDK7/사이클린 H에 의한 CTD의 Ser 5 및 Ser 7의 인산화에 의해 개시된다. 유전자의 주요 부분에 대해, RNA 폴리머라제 II는 DNA 주형을 따라 20 내지 40개 뉴클레오타이드를 이동한 후 mRNA 전사를 중지시킨다. RNA 폴리머라제 II의 이러한 프로모터-근위 정지는 음성 신장(elongation) 인자에 의해 매개되고 다양한 자극에 반응하여 신속하게 유도된 유전자의 발현을 조절하는 주요 제어 기전으로 인지된다(문헌참조: Cho et al., Cell Cycle 9, 1697, 2010). P-TEFb는 RNA 폴리머라제 II의 프로모터-근위 정지를 극복하고 CTD의 Ser2의 인산화와 음성 신장 인자의 인산화 및 불활성화에 의해 생산적인 신장 상태로 전환하는 데 결정적으로 관여한다.
P-TEFb 자체의 활성은 여러 기전에 의해 조절된다. 세포 P-TEFb의 약 절반은 7SK 작은 핵 RNA(7SK snRNA), La 관련 단백질 7(LARP7/PIP7S) 및 헥사메틸렌 비스-아세트아미드 유도 단백질 1/2과의 비활성 복합체(HEXIM1/2, He et al., Mol Cell 29, 588, 2008)에 존재한다. P-TEFb의 나머지 절반은 브로모도메인 단백질 Brd4를 포함하는 활성 복합체에 존재한다(문헌참조: Yang et al., Mol Cell 19, 535, 2005). Brd4는 아세틸화된 히스톤과의 상호작용을 통해 P-TEFb를 유전자 전사를 위해 프라이밍된 염색질 영역으로 동원시킨다. P-TEFb는 양성 및 음성 조절인자와 대안적 상호 작용을 통해, 기능적 평형 상태로 유지된다. 7SK snRNA 복합체에 결합된 P-TEFb는 활성 P-TEFb가 세포 전사 및 세포 증식의 요구에 따라 방출될 수 있는 저장소를 나타낸다. 추가로, P-TEFb의 활성은 인산화/탈인산화, 유비퀴틴화 및 아세틸화를 포함하는 해독후 변형에 의해 조절된다.
P-TEFb 이종이량체의 CDK9 키나제 활성의 탈조절된 활성은 과증식성 질환(예를 들어, 암), 바이러스로 유도된 감염성 질환 또는 심혈관 질환과 같은 다양한 사람 병리학적 세팅과 관련이 있다.
암은 증식과 세포 사멸(아폽토시스)의 불균형에 의해 매개되는 과증식성 장애로 간주된다. 고수준의 항-아폽토시스 Bcl-2 계열 단백질은 다양한 사람 종양에서 발견되고 종양 세포의 연장된 생존과 치료요법 내성을 설명한다. P-TEFb 키나제 활성의 억제는 RNA 폴리머라제 II의 전사 활성을 감소시켜 수명이 짧은 항-아폽토시스 단백질(특히 Mcl-1 및 XIAP)의 감소로 이어져 종양 세포가 아폽토시스를 겪을 수 있는 능력을 재설치하는 것으로 나타났다. 형질전환된 종양 표현형(예를 들어, Myc, NF-kB 반응성 유전자 전사체, 유사분열 키나제)과 관련된 많은 다른 단백질은 수명이 짧은 단백질이거나 수명이 짧은 전사체(P-TEFb 억제에 의해 매개되는 감소된 RNA 폴리머라제 II 활성에 민감함)에 의해 암호화된다.
CDK9 억제제의 약물 내성에 대한 연구는 없다. 본 발명에서는 CDK9 억제제에 대한 내성 세포주를 장기간 투여를 통해 수득하였고, 본 발명의 화합물은 CDK9 억제제의 장기 투여로 인해 약물에 내성이 된 세포주를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 약물 내성 세포주에서 CDK9 돌연변이체 단백질의 추가 단백질 발현 및 검출 후, 본 발명의 화합물이 CDK9의 약물 내성 돌연변이를 극복할 수 있음이 밝혀졌다.
또한 많은 바이러스는 이들 자신의 게놈 전사를 위해 숙주 세포의 전사 기구에 의존한다. HIV-1의 경우, RNA 폴리머라제 II는 바이러스 LTR 내 프로모터 영역으로 동원된다. 바이러스 전사 활성화인자(Tat) 단백질은 초기 바이러스 전사체에 결합하고 차례로 전사 신장을 촉진하는 P-TEFb의 동원에 의해 프로모터-근위 RNA 폴리머라제 II 정지를 극복한다. 추가로, Tat 단백질은 7SK snRNA 복합체 내의 P-TEFb 억제 단백질 HEXIM1/2의 대체에 의해 활성 P-TEFb의 비율을 증가시킨다. 최근 데이터는 P-TEFb의 키나제 활성의 억제가 숙주 세포에 대해 세포독성이 아닌 키나제 억제제 농도에서 HIV-1 복제를 차단하기에 충분하다는 것을 보여주었다(문헌(Wang & Fischer, Trends Pharmacol Sci 29, 302, 2008)에서 검토됨). 유사하게, 핵 항원 EBNA2 단백질이 P-TEFb와 상호작용하는 B-세포 암 관련 Epstein-Barr 바이러스(문헌참조: Bark-Jones et al., Oncogene, 25, 1775, 2006), 전사 활성화인자 Tax가 P-TEFb를 동원하는 사람 T-림프친화성 바이러스 1형(HTLV-1)(문헌참조: Zhou et al., J Virol. 80, 4781, 2006)와 같은 다른 바이러스에 대해 바이러스 단백질에 의한 P-TEFb의 동원이 보고되었다.
기계적 과부하 및 압력(혈류역학적 스트레스, 예를 들어, 고혈압, 심근 경색)에 대한 심장의 적응 반응인 심장 비대는 장기적으로 심부전 및 사망으로 이어질 수 있다. 심장 비대는 심장 근육 세포에서 증가된 전사 활성 및 RNA 폴리머라제 II CTD 인산화와 관련이 있는 것으로 나타났다. P-TEFb는 불활성 7SK snRNA/HEXIM1/2 복합체로부터의 해리에 의해 활성화되는 것으로 밝혀졌다. 이들 발견은 심장 비대를 치료하기 위한 치료학적 접근으로서 P-TEFb 키나제 활성의 약리학적 억제를 시사한다(문헌(Dey et al., Cell Cycle 6, 1856, 2007)에 의해 검토됨).
요약하면, 여러 라인의 증거는 P-TEFb 이종이량체(= CDK9 및 4개의 사이클린 파트너, 사이클린 T1, 사이클린 K, 사이클린 T2a 또는 T2b의 하나)의 CDK9 키나제 활성의 선택적 억제가 암, 바이러스성 질환 및/또는 심장 질환과 같은 질환의 치료를 위한 혁신적인 접근법임을 시사한다. CDK9는 세포 사이클 CDK의 서브그룹이 세포 증식 조절에서 여러 역할을 완수하는 적어도 13개의 밀접하게 관련된 키나제 계열에 속한다. 따라서, 세포 사이클 CDK(예를 들어, CDK1/사이클린 B, CDK2/사이클린 A, CDK2/사이클린 E, CDK4/사이클린 D, CDK6/사이클린 D) 및 CDK9의 동시 억제는 장 점막, 림프 및 조혈 기관, 생식 기관과 같은 정상적인 증식 조직에 영향을 미칠 것으로 예상된다. CDK9 키나제 억제제의 치료학적 마진을 최대화하려면 CDK9에 대한 높은 선택성을 가진 분자가 필요하다.
일반적으로, 다양한 CDK 억제제가 공지되어 있지만, 선택적 CDK9 억제제는 여전히 과증식성 질환, 바이러스 질환 및/또는 심상 질환과 같은 질환을 치료하기 위해 요구되고, 이것은 당업계에 공지된 화합물 보다 하나 이상의 이점을 제공할 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 전구약물을 포함하는 키나제 억제제에 관한 것이다.
화학식 I
여기서, A는 사이클로헥실, 페닐, 피리디닐 및 피페리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X는 CH 또는 N이고;
Z는 -NH- 또는 -NH-C(=O)-이고;
n은 0 또는 1이고;
R1은 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나. 2개의 R2는 함께 (C3-C6)사이클로알킬을 형성하고;
m은 1-3의 정수로부터 선택되고, 각각의 R3은 수소, -NH-(C1-C3)알킬-(C1-C3)알콕시, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬아실아미노, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설폰아미도, 아미노설포닐, (C1-C6)알킬아미노설포닐, (C1-C6)알킬, 카복실(C1-C3)알킬, 아미노설포닐(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬설포닐(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬설포닐(C3-C6)사이클로알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로원자(들)를 갖는 헤테로사이클릴 설포닐, (C1-C6)알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로원자(들)를 갖는 헤테로사이클릴 아미노아실, (C1-C6)알킬, -S(=O)(=NH)(C1-C3)알킬, 및 -(C1-C3)알킬-S(=O)(=NH)(C1-C3)알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로원자(들)를 갖는 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 전구약물에 관한 것이다.
화학식 Ia
여기서, X, n, R1, R2, R3, 및 R4는 상기와 같이 정의된다.
상기 구현예에서, X는 바람직하게는 N이고; 또 다른 구현예에서, R3은 바람직하게는 -NH-(C1-C3)알킬-(C1-C3)알콕시 또는 카복실(C1-C3)알킬이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 전구약물에 관한 것이다.
화학식 Ib
여기서, Y는 CH 또는 N이고; X, m, n, R1, R2, R3, 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
보다 바람직한 양상에서, X는 N이고; 또 다른 바람직한 양상에서, Y는 CH이다.
또 다른 바람직한 양상에서, 각각의 R3은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설폰아미도, 아미노설포닐, (C1-C6)알킬아미노설포닐, (C1-C6)알킬, 아미노설포닐(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬설포닐(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬설포닐(C3-C6)사이클로알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로원자(들)를 갖는 헤테로사이클릴 설포닐, (C1-C6)알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로원자(들)를 갖는 헤테로사이클릴 아미노아실, (C1-C6)알킬, -S(=O)(=NH)(C1-C3)알킬, 및 -(C1-C3)알킬-S(=O)(=NH)(C1-C3)알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로원자(들)를 갖는 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 전구약물에 관한 것이다.
화학식 Ic
여기서, X, n, R1, R2, R3, 및 R4는 상기와 같이 정의된다.
보다 바람직한 양상에서, R3은 (C1-C6)알킬아실아미노이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 전구약물에 관한 것이다.
화학식 Id
여기서, X, n, R1, R2, R3, 및 R4는 상기와 같이 정의된다.
상기 구현예에서, X는 바람직하게 N이고; 보다 바람직한 양상에서, R3은 (C1-C6)알킬설포닐이다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 또한 본 발명의 키나제 억제제 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 출원은 과증식성 장애, 바이러스 유도된 감염성 질환 및 심혈관 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서 본 발명의 키나제 억제제의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 또한 본 발명의 키나제 억제제를 사용하여 과증식성 장애, 바이러스 유도 감염성 질환 및 심혈관 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상적인 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 내용이 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 단수 형태는 복수 형태도 포함한다. 본원에서 언급된 모든 공개공보, 특허 출원, 특허 및 기타 참조 문헌은 참고로서 인용된다. 충돌하는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우세할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 실시예들은 단지 예시적인 것이고 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
달리 나타내지 않는 경우, 당업계의 기술 범위 내에 있는 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법이 본 발명에 사용된다. 특정 정의가 제공되지 않는 경우, 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 의약 및 약제학적 화학과 관련하여 사용되는 명명법, 절차 및 기술은 당업계에 널리 공지된 것들이다. 이전의 기술 및 절차는 일반적으로 당업계에 널리 공지된 통상적인 방법 및 본원 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반 및 보다 특정 참조문헌에 기재된 것들로 수행될 수 있다.
용어 "알킬"은 분지형 또는 직쇄형 알킬일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 지칭한다. 구조에 따라 알킬 그룹은 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 알킬렌 그룹)일 수 있다. 본 발명에서 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 8의 알킬인 것이 바람직하고, 탄소수 1 내지 6의 "저급 알킬"이 보다 바람직하며, 탄소수 1 내지 3의 알킬이 더욱 바람직하다. 전형적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에서 언급된 "알킬"은 알킬에 존재할 수 있는 모든 구성 및 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 예를 들어 본원에서 언급된 "프로필"은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하는 것으로 의도되고, 본원에서 언급된 "부틸"은 n-부틸, 이소부틸 및 3급 부틸을 포함하는 것으로 의도되고, 본원에서 언급된 "펜틸"은 n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, 펜트-3-일 등을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 그룹을 지칭하고, 여기서 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다. 전형적인 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "알콕시알킬"은 본원에 정의된 바와 같고 본원에 정의된 바와 같은 알콕시로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소와 수소만을 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬 그룹은 3 내지 12개 환 원자를 갖는 그룹을 포함한다. 구조에 따라 사이클로알킬 그룹은 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 사이클로알킬렌 그룹)일 수 있다. 본 발명에서 사이클로알킬 그룹은 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬인 것이 바람직하고, 탄소수 3 내지 6의 "저급 사이클로알킬"이 보다 바람직할 수 있다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 아다만틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬(사이클로알킬)" 또는 "사이클로알킬알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다. 사이클로알킬알킬의 비제한적 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 등을 포함한다.
용어 "방향족"은 4n+2 π 전자(여기서 n은 정수임)를 포함하는 비편재화된 π-전자 시스템을 갖는 평면 환을 지칭한다. 방향족 환은 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 원자로 형성될 수 있다. 방향족은 임의로 치환될 수 있다. 용어 "방향족"은 카보사이클릭 아릴(예를 들어, 페닐) 및 헤테로사이클릭 아릴(또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족") 그룹(예를 들어, 피리딘) 둘다를 포함한다. 상기 용어는 모노사이클릭 또는 융합된 환 폴리사이클릭(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 환) 그룹을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 환을 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 환을 지칭한다. 아릴 환은 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 탄소 원자로 형성될 수 있다. 아릴 그룹은 임의로 치환될 수 있다. 아릴 그룹의 예는 페닐, 나프탈레닐, 페난트레닐, 안트라세닐, 플루오레닐 및 인데닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 구조에 따라 아릴 그룹은 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 아릴렌 그룹)일 수 있다.
용어 "아릴옥시"는 -O-아릴을 지칭하고, 여기서 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 환 헤테로원자를 포함하는 아릴 그룹을 지칭한다. N-함유 "헤테로아릴” 모이어티는 방향족 그룹을 지칭하고 여기서, 환의 골격 원자의 적어도 하나는 질소 원자이다. 구조에 따라 헤테로아릴 그룹은 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 헤테로아릴렌 그룹)일 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이족사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 푸로피리디닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 산소, 질소, 황, 규소, 인 또는 이들의 조합과 같은 헤테로원자인 하나 이상의 쇄 백본 원자(들)를 갖는 본원에 정의된 알킬을 지칭한다. 헤테로원자(하나 이상)는 헤테로알킬과 함께 임의의 위치 또는 헤테로알킬이 분자의 나머지 부분과 연결된 위치에 위치할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 환을 형성하는 하나 이상의 원자가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자인 비방향족 환을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 환은 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 원자에 의해 형성된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환일 수 있다. 헤테로사이클로알킬 환은 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 예는 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드, 사이클릭 카바메이트, 테트라하이드로티오피란, 4H-피란, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥신, 1,4-디옥산, 피페라진, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 숙신이미드, 바비투르산, 티오바비투르산, 디옥소피페라진, 하이단토인, 디하이드로우라실, 모르폴린, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피롤리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔, 1,3-디옥솔란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘 및 1,3-옥사티올란을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 구조에 따라, 헤테로사이클로알킬 그룹은 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 헤테로사이클로알킬렌 그룹)일 수 있다.
용어 "알킬(헤테로사이클로알킬)" 또는 "헤테로사이클로알킬알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
용어 "할로알킬", "할로알콕시" 및 "할로헤테로알킬"은 적어도 하나의 수소가 할로겐 원자로 대체된 알킬, 알콕시 또는 헤테로알킬 구조를 포함한다. 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 특정 구현예에서, 할로겐 원자는 서로 동일하거나 상이하다.
용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN 그룹을 지칭한다.
용어 "카복실"은 -COOH 그룹을 지칭한다.
용어 "에스테르"는 화학식 -COOR을 갖는 화학적 모이어티를 지칭하고, 여기서 R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(사이클로카본을 통해 연결됨) 및 헤테로사이클릴(사이클로카본을 통해 연결됨)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
용어 "아미노"는 -NH2 그룹을 지칭한다.
용어 "아미노아실"은 -CO-NH2 그룹을 지칭한다.
용어 "알킬 아미노아실"은 -CO-NH-R 그룹을 지칭하고, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
용어 "아미드" 또는 "아미도"는 -NR-CO-R'을 지칭하고, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
용어 "알킬아미노"는 1개 또는 2개의 알킬 그룹으로 추가로 치환된 아미노 치환체를 지칭하고, 구체적으로 그룹 -NRR'을 지칭하고, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단, -NRR'은 -NH2가 아니다. "알킬아미노"는 -NH2의 질소 원자가 적어도 하나의 알킬 그룹에 부착된 화합물 그룹을 포함한다. 알킬아미노 그룹의 예는 메틸아미노, 에틸아미노 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "디알킬아미노"는 -NH2의 질소 원자가 적어도 2개의 다른 알킬 그룹에 부착된 그룹을 포함한다. 디알킬아미노 그룹의 예는 디메틸아미노, 디에틸아미노 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "사이클로알킬아미노"는 본원에 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 사이클로알킬 그룹으로 추가로 치환된 아미노 치환체를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클로알킬아미노"는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 그룹으로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 아미노 라디칼을 지칭한다.
용어 "알킬아미노알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬아미노 그룹으로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.
용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노 그룹으로 추가로 치환된 알킬 치환체를 지칭한다.
용어 "아미노알콕시"는 하나 이상의 아미노 그룹으로 추가로 치환된 알콕시 치환체를 지칭한다.
용어 "하이드록시알킬” 또는 “하이드록실알킬”은 하나 이상의 하이드록시 그룹으로 추가로 치환된 알킬 치환체를 지칭한다.
용어 "시아노알킬"은 하나 이상의 시아노 그룹으로 추가로 치환된 알킬 치환체를 지칭한다.
용어 "카복실알킬"은 하나 이상의 카복실 그룹으로 추가로 치환된 알킬 치환체를 지칭한다.
용어 "아실"은 R-M(O)-의 일반 화학식(여기서 M은 일반적으로 C임)으로 표시되는 유기 또는 무기 옥시산으로부터 하이드록실 그룹을 제거한 후에 남아있는 1가 원자 라디칼을 지칭한다.
용어 "카보닐"은 이중 결합 연결을 통해 탄소 원자와 산소 원자에 의해 형성된 유기 기능성 그룹(C=O)이다.
용어 "알카노일" 또는 "알킬카보닐"은 알킬 그룹으로 추가로 치환된 카보닐 그룹을 지칭한다. 전형적인 알카노일 그룹은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 헥사노일 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "설푸릴" 또는 "설포닐"은 설폰산이 히드록실 그룹을 상실한 후의 기능성 그룹을 지칭하고, 구체적으로는 -S(=O)2- 그룹을 지칭한다.
용어 "아미노설푸릴" 또는 "아미노설포닐"은 -S(=O)2-NH2 그룹을 지칭한다.
용어 "알킬설푸릴" 또는 "알킬설포닐"은 -S(=O)2-R을 지칭하고, 여기서 R은 알킬 그룹이다.
용어 "알킬설푸릴아미도" 또는 "알킬설폰아미도" 및 "사이클로알킬설푸릴아미도" 또는 "사이클로알킬설폰아미도"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬설푸릴 그룹 또는 사이클로알킬설푸릴 그룹으로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 아미노 라디칼, 즉, -NH-S(=O)2-R을 지칭하고, 여기서 R은 각각 알킬 또는 사이클로알킬이다.
용어 "사이클로알킬설푸릴" 및 "사이클로알킬설포닐"은 -S(=O)2-R을 지칭하고, 여기서 R은 사이클로알킬 그룹이다.
용어 "임의로"는 이하에 기재된 하나 이상의 이벤트가 일어날 수도 있고 일어나지 않을 수도 있음을 의미하고, 일어날 수 있는 이벤트와 일어나지 않을 수 있는 이벤트 둘다를 포함한다. 용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 언급된 그룹이 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로, 아미드, 니트로, 할로알킬, 아미노, 메틸설포닐, 알킬카보닐, 알콕시 카보닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아미노아실, 아미노 보호 그룹 등으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 그룹으로 치환될 수 있고, 여기서 아미노 보호 그룹은 바람직하게 피발로일, tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐, 벤질, p-메톡시벤질, 알릴옥시카보닐, 트리플루오로아세틸 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에서, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본원의 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 유지하고 최소한의 바람직하지 않은 독성 효과를 나타내는 염을 지칭한다. 이들 약제학적으로 허용되는 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 원위치에서 제조될 수 있거나, 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 염기 또는 산과 별도로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
"용매화물”은 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정성 고체 상태의 고정된 몰비의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고; 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 물이 그 분자 상태를 H2O로 유지하는 하나의 물질 분자와 물의 하나 이상의 분자의 조합에 의해 형성된다.
본원에 기재된 화합물의 "대사물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 생물학적 활성 유도체를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "대사된"은 유기체에 의해 특정 물질이 변화되는 과정(가수분해 반응 및 산화 반응과 같은 효소에 의해 촉매되는 반응을 포함하지만 이에 제한되지 않음)의 총합을 지칭한다. 따라서 효소는 화합물에 대한 특정 구조적 변경을 생성할 수 있다. 예를 들어, 시토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉매하는 반면 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐 트랜스퍼라제는 활성화된 글루쿠론산 분자를 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카복실산, 아민 및 유리 설프하이드릴 그룹으로 전달하는 것을 촉매한다. 대사에 대한 추가의 정보는 문헌(참조: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996))으로부터 수득될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 대사물은 숙주에게 화합물의 투여 및 숙주로부터의 조직 샘플의 분석에 의해, 또는 화합물을 시험관 내에서 간 세포와 함께 인큐베이션하고 생성된 화합물의 분석에 의해 동정될 수 있다. 방법 둘다는 당업계에 널리 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 화합물의 대사물은 산화 과정에 의해 형성되고 상응하는 하이드록시-함유 화합물에 상응한다. 일부 구현예에서, 화합물은 약리학적 활성 대사물로 대사된다.
본원에 사용된 용어 "조절한다"는 표적의 활성을 변경하기 위해 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 것을 의미하고, 예를 들어, 표적의 활성을 증진시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 표적의 활성을 확장하는 것이다.
용어 "전구약물" 또는 "약물의 전구체"는 약리학적 활성을 갖지 않을 수 있지만, 특정 경우에 경구 또는 비경구로 투여된 후 체내에서 대사되어 약리학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물을 형성할 수 있는 유도체를 지칭한다. 전구약물의 비제한적 예는 에스테르, 카보네이트 에스테르, 헤미-에스테르, 포스페이트 에스테르, 니트로 에스테르, 설페이트 에스테르, 설폭사이드, 아미드, 카바메이트, 아조-화합물, 포스파미드, 글리코시드, 에테르, 아세탈 및 케탈 등을 포함한다.
"유효량"은 예를 들어 연구자 또는 임상의가 찾고 있는 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 약물 또는 약제의 양을 의미한다. 또한, "치료학적 유효량"이란 용어는 그러한 양을 투여받지 않은 상응하는 대상체와 비교하여 질환, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 완화 또는 질환 또는 장애의 진행 속도 감소를 초래하는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 증진시키는 데 효과적인 양을 그 범위 내에 포함한다.
본원에서 사용되는 "치료하는"이라는 용어는 질환, 장애 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 완화시키는 것을 지칭한다. 상기 용어는 병태의 관리 또는 치료를 제공할 목적으로 대상체에게 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 투여 및/또는 적용하는 것을 포함한다. 본원 개시내용의 목적을 위한 "치료"는 치유를 제공할 수 있지만 반드시 그럴 필요는 없고, 오히려 "치료"는 상태 관리의 형태일 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 암을 비롯한 원치 않는 증식 세포를 치료하기 위해 사용되는 경우, "치료"는 정상 세포에 대한 파괴 효과를 최소화하면서 바람직하지 않은 증식 세포의 부분적 또는 전체 파괴를 포함한다. 세포 수준에서 암 세포를 포함하여 원치 않는 신속하게 증식하는 세포를 치료하는 바람직한 기전은 아폽토시스이다.
본원에서 사용되는 용어 "예방하는"은 임상적으로 명백한 질환 진행의 개시를 예방하거나 지연시키는 것, 또는 위험에 처한 개체에서 질환의 전임상적으로 명백한 단계의 개시를 예방하거나 지연시키는 것을 포함한다. 이것은 질환을 발병할 위험에 처한 자들의 예방적 치료를 포함한다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 세포 증식 장애 또는 감소되거나 불충분한 계획된 세포 사멸(아폽토시스)과 관련된 장애를 앓을 수 있거나 본 발명의 화합물의 투여가 달리 이득이 될 수 있는, 사람 또는 비-사람 동물과 같은 유기체를 포함한다. 바람직한 사람은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 관련 병태를 앓거나 앓을 경향이 있는 사람 환자를 포함한다. 용어 "비-사람 동물"은 척추동물, 예를 들어, 비-사람 영장류, 양, 소, 개, 고양이 및 설치류, 예를 들어 마우스와 같은 포유류 및 닭, 양서류, 파충류 등과 같은 비-포유류를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, GI50은 50% 세포의 성장을 억제하는 데 필요한 약제의 농도, 즉 50% 세포(예를 들어, 암세포)의 성장을 억제하거나 제어하는 약제 농도를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, IC50은 최대 반응을 측정하는 검정에서 최대 반응의 50% 억제를 달성하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 용량을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, EC50은 특정 시험 화합물에 의해 유도, 유발 또는 강화되는 특정 반응의 최대 발현의 50%에서 용량 의존적 반응을 유도하는 시험 화합물의 용량, 농도 또는 양을 지칭한다.
용어 "CDK9 및/또는 이의 돌연변이와 관련된 질환" 또는 "CDK9 및/또는 이의 돌연변이에 의해 매개된 질환"은 CDK9 및/또는 이의 돌연변이의 활성과 관련된 또는 CDK9 및/또는 이의 돌연변이의 활성(예를 들어, CDK9 및/또는 이의 돌연변이의 과활성)이 관여하는 질환, 및 이들 질환을 동반한 병태를 포함한다. "CDK9 및/또는 이의 돌연변이와 관련된 질환" 또는 "CDK9 및/또는 이의 돌연변이에 의해 매개되는 질환"의 예는 CDK9 및/또는 이의 돌연변이의 활성을 조절하는 유전자(예를 들어, LARP7, HEXIM1/2 또는 7sk snRNA) 내 돌연변이로 인해 CDK9 및/또는 이의 돌연변이의 활성 증가로 비롯된 질환 바이러스 단백질(예를 들어, HIVTAT 또는 HTLV-TAX)에 의한 CDK9/사이클린 T/RNA 폴리머라제 II 복합체의 활성화로 인한 CDK9 및/또는 이의 돌연변이의 활성 증가로부터 비롯된 질환 또는 유사분열촉진 신호전달 경로의 활성화로 인한 CDK9 및/또는 이의 돌연변이로 부터 비롯된 질환을 포함한다.
"CDK9의 과활성"이라는 용어는 정상적인 비질환 세포와 비교하여 CDK9 및/또는 이의 돌연변이의 증가된 효소 활성, 또는 바람직하지 않은 세포 증식 또는 감소되거나 불충분한 프로그램화된 세포 사멸(아폽토시스)을 유도하는 증가된 CDK9 활성, 또는 CDK9의 항시성 활성화를 유도하는 돌연변이를 지칭한다.
용어 "과증식성 장애"는 목적하지 않거나 제어되지 않는 세포 증식을 포함하는 장애를 포함하고, 이것은 감소되거나 불충분한 프로그램화된 세포 사멸 (아폽토시스)이 관여하는 장애를 포함한다.
본 발명의 키나제 억제제
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 전구약물을 포함하는 키나제 억제제에 관한 것이다.
화학식 I
여기서, A는 사이클로헥실, 페닐, 피리디닐 및 피페리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
X는 CH 또는 N이고;
Z는 -NH- 또는 -NH-C(=O)-이고;
R1은 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나. 2개의 R2는 함께 (C3-C6)사이클로알킬을 형성하고;
m은 1-3의 정수로부터 선택되고, 각각의 R3은 수소, -NH-(C1-C3)알킬-(C1-C3)알콕시, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬아실아미노, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설폰아미도, 아미노설포닐, (C1-C6)알킬아미노설포닐, (C1-C6)알킬, 카복실(C1-C3)알킬, 아미노설포닐(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬설포닐(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬설포닐(C3-C6)사이클로알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로원자(들)를 갖는 헤테로사이클릴 설포닐, (C1-C6)알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로원자(들)를 갖는 헤테로사이클릴 아미노아실, (C1-C6)알킬, -S(=O)(=NH)(C1-C3)알킬, 및 -(C1-C3)알킬-S(=O)(=NH)(C1-C3)알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로원자(들)를 갖는 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 전구약물에 관한 것이다.
화학식 Ia
여기서, X, n, R1, R2, R3, 및 R4는 상기와 같이 정의된다.
상기 구현예에서, X는 바람직하게는 N이고; 다른 구현예에서, R3은 바람직하게는 -NH-(C1-C3)알킬-(C1-C3)알콕시 또는 카복실(C1-C3)알킬이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 전구약물에 관한 것이다.
화학식 Ib
여기서, Y는 CH 또는 N이고; X, m, n, R1, R2, R3, 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
보다 바람직한 양상에서, X는 N이고; 또 다른 바람직한 양상에서, Y는 CH이다.
또 다른 바람직한 양상에서, 각각의 R3은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설폰아미도, 아미노설포닐, (C1-C6)알킬아미노설포닐, (C1-C6)알킬, 아미노설포닐(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬설포닐(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬설포닐(C3-C6)사이클로알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로원자(들)를 갖는 헤테로사이클릴 설포닐, (C1-C6)알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로원자(들)를 갖는 헤테로사이클릴 아미노아실, (C1-C6)알킬, -S(=O)(=NH)(C1-C3)알킬, 및 -(C1-C3)알킬-S(=O)(=NH)(C1-C3)알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로원자(들)를 갖는 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 전구약물에 관한 것이다.
화학식 Ic
여기서, X, n, R1, R2, R3, 및 R4는 상기와 같이 정의된다.
보다 바람직한 양상에서, R3은 (C1-C6)알킬아실아미노이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 전구약물에 관한 것이다.
화학식 Id
여기서, X, n, R1, R2, R3, 및 R4는 상기와 같이 정의된다.
상기 구현예에서, X는 바람직하게 N이고; 보다 바람직한 양상에서, R3은 (C1-C6)알킬설포닐이다.
본 발명의 예시적인 구현예에서, R1은 바람직하게는 수소, 염소, 불소, 시아노, (C1-C3)알킬(보다 바람직하게는 메틸) 및 (C1-C3)할로알킬(보다 바람직하게는 트리플루오로메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 예시적인 구현예에서, R2는 바람직하게는 수소, (C1-C3)알킬(보다 바람직하게는 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 2개의 R2가 함께 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성한다.
다른 예시적인 구현예에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, (2-메톡시)에틸아미노, 염소, 불소, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 아세틸아미노, 메탄설포닐, 메탄설포닐아미노, 설파모일, 메틸설파모일, 디메틸설파모일, 모르폴리노설포닐, 카복시메틸, 설파모일 메틸, 메탄설포닐메틸, 메탄설포닐사이클로프로필(N-메틸피페리딘-4-일)아미노아실, N-메틸피페라진-1-일, N-에틸피페라진-1-일, N-이소프로필피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, -S(=O)(=NH)메틸, 및 -메틸-S(=O)(=NH)메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 예시적인 구현예에서, R4는 바람직하게는 수소, 및 (C1-C3)알킬(보다 바람직하게는 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원의 개시내용은 신규 키나제 억제제를 기재한다. 또한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 및 전구약물이 기재된다.
본 발명의 화합물은 유리 형태, 예를 들어 유리 염기로서, 또는 유리 산으로서 또는 쯔비터 이온으로서 존재할 수 있거나, 염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은 임의의 염, 유기 또는 무기 부가염, 특히 약학에서 통상적으로 사용되는 임의의 생리학적으로 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있다.
　본 발명의 목적에 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리학적으로 허용되는 염이다. 그러나, 그 자체로는 약제학적 적용에 적합하지 않지만, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 분리 또는 정제에 사용될 수 있는 염도 포함된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 상대적 비-독성, 무기 또는 유기산 부가염을 지칭하고, 예를 들어, 문헌(S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19)을 참조한다.
본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 미네랄산, 카복실산 및 설폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 중황산, 인산, 질산의 염; 또는 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 사이클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 과황산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 2-하이드록시에탄설포네이트, 이타콘산, 설팜산, 트리플루오로메탄설폰산, 도데실설푸르산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 파라-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 2- 나프탈렌설폰산, 나프탈린디설폰산, 캄포르설폰산, 구연산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 설포살리실산, 헤미설푸르산, 또는 티오예를 들어 티오시안산과의 산 부가염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 통상적인 염기의 염, 예를 들어 바람직하게는 알칼리 금속 염(예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼린 토금속 염(예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염) 및 1 내지 16개의 C 원자를 갖는 암모니아 또는 유기 아민으로부터 유도된 암모늄 염, 예를 들어 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디사이클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, V-메틸모르폴린, 아르기닌, 라이신, 에틸렌디아민, V-메틸피페리딘, -메틸글루카민, 디메틸글루카민, 에틸글루카민, 1,6-헥사디아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 아미노프로판디올, 소박(Sovak) 염기, 및 1-아미노- 2,3,4-부탄트리올을 포함한다.　
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서 또는 임의의 비율로 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
용매화물은 고체 또는 액체 상태에서 배위 반응에 의해 용매 분자와 복합체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 형태에 대해 본 발명의 목적을 위해 사용되는 용어이다. 수화물은 물과 배위가 일어나는 특별한 형태의 용매화물이다. 수화물은 본 발명의 범위 내에서 용매화물로서 바람직하다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 전구약물도 포함한다. 용어 "전구약물"은 그 자체가 생물학적으로 활성이거나 비활성일 수 있지만 체내 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 전환되는(예를 들어, 대사 또는 가수분해에 의해) 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정 형태 또는 다형태를 단일 다형태 또는 임의의 비율의 하나 초과의 다형태의 혼합물로서 포함한다.
본원 기재에서, 편의상 경우에 따라 화합물의 화학식은 특정 이성질체를 나타내지만, 본 발명은 기하 이성질체, 비대칭 탄소 원자를 기반으로 하는 광학 이성질체, 입체 이성질체, 호변이성질체 등과 같은 모든 이성질체를 포함한다.
본 발명에 관련된 키랄 화합물은 임의의 배열 또는 혼합된 라세미체일 수 있다. 본 발명에 따라 유용한 화합물이 하나 초과의 키랄 중심을 함유하는 경우, 이는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체 화합물은 당업자에게 공지된 방법(예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화)에 의해 분리될 수 있고 개별 거울상이성질체는 상기 기재된 바와 같이 분리될 수 있다. 본 발명은 본 발명에 따라 유용한 화합물의 다양한 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물의 용도를 포함한다. 본 발명에 따라 유용한 화합물은 상이한 호변이성질체 형태 또는 상이한 기하 이성질체로서 존재할 수 있고, 본 발명은 본 발명에 따라 유용한 화합물의 각각의 호변이성질체 및/또는 기하 이성질체 및 이들의 혼합물의 용도를 포함한다. 본 발명에 따라 유용한 화합물은 쯔비터이온 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명에 따라 유용한 각각의 쯔비터 이온 형태의 화합물 및 이들의 혼합물의 용도를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염, 다형태 및/또는 용매화물의 스크리닝 및 특징분석은 열 분석, x-선 회절, 분광법, 현미경법 및 원소 분석을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 기술을 사용하여 달성될 수 있다. 사용되는 다양한 분광 기술은 Raman, FTIR, UVIS 및 NMR(액체 및 고체 상태)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다양한 현미경 기술은 IR 현미경 및 라만 현미경을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
따라서, 본 발명은 단일 염, 다형태, 대사물, 수화물, 용매화물 또는 전구약물(예를 들어, 에스테르)로서 또는 하나 초과의 염, 다형태, 대사물, 수화물, 용매화물 또는 전구약물(예를 들어, 에스테르)의 임의의 비율의 혼합물로서 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염, 다형태, 대사물, 수화물, 용매화물 또는 전구약물(예를 들어, 에스테르)를 포함한다.
치료 방법 및 용도
본 발명의 또 다른 주제는 질환, 바람직하게는 CDK9 및 이의 돌연변이의 활성과 관련되거나 이에 의해 매개되는 질환, 특히 과증식성 질환, 바이러스 유도 감염성 질환 및 /또는 심혈관 질환, 보다 바람직하게는 과증식성 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한 방법 및 본 발명의 키나제 억제제의 용도이다.
본 발명의 화합물은 CDK9 및 이의 돌연변이체의 활성 또는 발현을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물은 치료제로서 가치가 있다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 CDK9 및 이의 돌연변이의 활성과 관련되거나 이에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, CDK9 및 이의 돌연변이의 활성과 관련된 질환은 과증식성 질환, 바이러스 유도된 감염성 질환 및/또는 심혈관 질환, 보다 바람직하게는 과증식성 질환, 특히 암, 보다 바람직하게는 백혈병, 간암, 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 위장관 간질 종양 또는 림프종이다.
본 발명의 맥락에서 과증식성 장애는 예를 들어 건선, 켈로이드 및 피부에 영향을 미치는 다른 과형성증, 자궁내막증, 골격 장애, 혈관신생 또는 혈관 증식성 장애, 폐 고혈압, 섬유성 장애, 혈관사이 세포 증식성 장애, 결장 용종, 다낭성 콩팥 질환, 양성 전립선 비대증 및 유방, 호흡기, 뇌, 생식 기관, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 두경부, 갑상선, 부갑상선 암과 같은 고형 종양, 및 이들의 원거리 전이, 림프종, 육종 및 백혈병을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
유방암의 예는 침윤성 관 암종, 침윤성 소엽 암종, 관 상피내 암종(ductal carcinoma in situ), 및 소엽 상피내 암종, 개 또는 고양이 유선 암종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
호흡기 암의 예는 소세포 및 비소세포 폐 암종 및 기관지 선종, 흉막폐 모세포종 및 중피종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
뇌암의 예는 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 교모세포종, 수모세포종, 뇌실막종, 및 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
생식 기관의 종양은 전립선암, 고환암, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소 밴서(ovarian vancer), 질암, 외음부암 및 자궁 육종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
소화관의 종양은 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암, 침샘암 및 항문선암종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
요로 종양은 방광암, 음경암, 콩팥암, 신우암, 요관암, 요도암, 유전성 및 산발성 유두상 신장암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
눈암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
간암의 예는 간세포 암종(섬유층판 변이를 갖거나 갖지 않는 간 세포 암종), 담관암종(간내 담관 암종) 및 혼합 간세포 담관암종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암, 비흑색종 피부암 및 비만 세포 종양을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
두경부암은 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 입술암, 구강암, 편평세포암 및 구강 흑색종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
림프종은 AIDS 관련 림프종, 비호지킨 림프종, 피부 T 세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨 질환 및 중추신경계 림프종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
육종은 연조직의 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종, 횡문근육종, 악성 조직구증, 섬유육종, 혈관육종, 혈관주위세포종 및 평활근육종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 털 세포 백혈병을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 바람직한 대상은 폐암(특히 비소세포 폐암종), 전립선암(특히 호르몬 비의존성 사람 전립선암), 자궁경부암(다중약물 내성 사람 자궁경부암 포함), 결장직장암, 흑색종, 난소암 또는 백혈병(특히 급성 골수성 백혈병)이다.
본 발명의 화합물 및 방법으로 치료될 수 있는 섬유성 증식성 장애(즉, 세포외 매트리스의 비정상적 형성)는 폐 섬유증, 죽상동맥경화증, 재협착증, 간경변증 및 사구체신염, 당뇨병성 신병증과 같은 신장 질환을 포함하는 혈관사이 세포 증식성 장애, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 이식 거부 및 사구체병증을 포함한다.
본 발명의 화합물을 투여함으로써 치료될 수 있는 사람 또는 다른 포유류의 다른 병태는 종양 성장, 망막병증(당뇨병성 망막병증, 허혈성 망막-정맥 폐색, 미숙아 망막병증 및 연령-관련 황반 변성 포함), 류마티스성 관절염, 건선, 및 표피하 수포 형성과 관련된 수포성 장애(수포성 유천포창, 다형 홍반 및 포진성 피부염 포함)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 기도 및 폐 질환, 위장관 질환 및 방광 및 담관 질환을 예방하고 치료하기 위해 사용될 수 있다.
상기 언급된 장애는 사람에서 잘 특징 분석되었지만, 포유류를 포함하는 다른 동물에서도 유사한 병인으로 존재하며, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본 발명의 추가 양상에서, 본 발명에 따른 화합물은 감염성 질환, 특히 바이러스에 의해 유발된 감염성 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법에 사용된다. 질환은 레트로바이러스, 헤파드나바이러스, 헤르페스바이러스, 플라비비리대 및/또는 아데노바이러스에 의해 유발되는 기회 질환을 포함하는 바이러스 유도된 감염성 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 방법의 추가의 바람직한 구현예에서, 레트로바이러스는 렌티바이러스 또는 온코어트로바이러스로부터 선택되고, 여기서 렌티바이러스는 HIV-1, HIV-2, FIV, BIV, SIV, SHIV, CAEV, VMV 또는 EIAV, 바람직하게 HIV-1 또는 HIV-2를 포함하는 그룹으로부터 선택되고; 온코어트로바이러스는 HTLV-I, HTLV-II 또는 BLV의 그룹으로부터 선택된다. 상기 방법의 추가의 바람직한 구현예에서, 헤파드나바이러스는 HBV, GSHV 또는 WHV, 바람직하게는 HBV로부터 선택되고; 헤르페스바이러스는 HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV 또는 HHV 8, 바람직하게 HCMV를 포함하는 그룹으로부터 선택되고; 플라비비리대는 HCV, 웨스트 나일(West nile) 또는 옐로우 피버(Yellow Fever)로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 또한 심장 비대증, 성인 선천성 심장 질환, 동맥류, 안정한 협심증, 불안정한 협심증, 협심증, 혈관 신경성 부종, 대동맥 판막 협착증, 대동맥류, 부정맥, 부정맥성 우심실 이형성증, 동맥 경화증, 동맥 기형, 심방 세동, Behcet 증후군, 서맥(Bradycardia), 심장 탐포나드, 심장 비대, 울혈성 심근 병증, 비대성 심근 병증, 제한적 심근 병증, 심혈관 질환 예방, 경동맥 협착, 뇌출혈, Churg-Strauss 증후군, 당뇨병, 엡슈타인의(Ebstein 's) 기형, 아이젠멩거(Eisenmenger) 복합체, 콜레스테롤 색전증, 세균성 심내막염, 섬유근 형성이상, 선천성 심장 결함, 심장 질환, 울혈성 심부전, 심장 판막 질환, 심장마비, 경막외 혈종, 경막하 혈종, 히펠-린다우(Hippel-Lindau) 질환, 충혈, 고혈압, 폐고혈압, 비대 성장, 좌심실 비대, 우심실 비대, 저형성 좌심장 증후군, 저혈압, 간헐성 파행, 허혈성 심장 질화나, 클리펠-트레노네-웨버(Klippel-Trenaunay-Weber) 증후군, 외측 골수 증후군, 긴 QT 증후군, 승모판 탈출증, 모야모야 질환, 점막피부 림프절 증후군, 심근경색증, 심근허혈, 심근염, 심낭염, 말초혈관질환, 정맥염, 결절다발성동맥염, 폐동맥폐쇄증, 레이노 질환, 재협착증, 스네든(Sneddon) 증후군, 협착증, 상대정맥증후군, 증후군 X, 빈맥, 다카야스 동맥염, 유전성 출혈성 모세혈관확장증 , 모세혈관확장증, 측두동맥염, 팔로트 사징증(tetralogy of fallot), 폐쇄성 혈전혈관염, 혈전증, 혈전색전증, 삼첨판 폐쇄증, 정맥류, 혈관 질환, 혈관염, 혈관 경련, 심실 세동, 윌리엄 증후군, 말초 혈관 질환, 정맥류 및 다리 궤양, 심부정맥 혈전증, 볼프-파킨슨-화이트(Wolff-Parkinson-White) 증후군과 같은 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 유용하다.
본 발명의 화합물은 바람직하게 심장 비대, 성인 선천성 심장 질환, 동맥류, 협심증(angina), 협심증(angina pectoris), 부정맥, 심혈관 질환 예방, 심근병증, 울혈성 심부전, 심근 경색, 폐 고혈압, 비대 성장, 재협착증, 협착증, 혈전증 및 동맥경화증을 예방하고/하거나 치료하기 위해 사용된다.
본 발명의 또 다른 대상은 약물의 제조에서 본 발명의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 키나제 억제제의 용도이다.
본 발명의 또 다른 주제는 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약물의 제조에서 본 발명의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 키나제 억제제의 용도이다.
약제학적 조성물
본 발명의 또 다른 양상은 본 발명의 키나제 억제제 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체 및 임의로 하나 이상의 다른 활성 성분(들)을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 본 발명의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 키나제 억제제와 불활성, 비독성, 약제학적으로 적절한 보조제와의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 폐 암종(특히 비소세포 폐 암종), 전립선 암종(특히 호르몬 비의존성 사람 전립선 암종), 자궁경부암종(다중약물 내성 사람 자궁경부 암종 포함), 결장직장 암종, 흑색종, 난소 암종 또는 백혈병(특히 급성 골수성 백혈병)의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 단독 약제로서 또는 조합이 허용할 수 없는 역효과를 야기하지 않는 경우 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 조합은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가 치료학적 제제를 함유하는 단일 약제 투여 제형의 투여 및 본 발명의 화합물 및 자체의 별도의 약제학적 투여 제형에서 각각의 추가 치료제의 투여를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 및 치료학적 제제는 정제 또는 캡슐과 같은 단일 경구 투여 조성물로 환자에게 함께 투여될 수 있거나 각각의 제제는 별도의 투여 제형으로 투여될 수 있다.
별도의 투여 제형이 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가 치료학적 제제는 본질적으로 동일한 시점에(예를 들어, 동시에) 또는 개별적으로 엇갈린 시간에(예를 들어, 순차적으로) 투여될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 알킬화제, 항대사물, 식물 유래 항종양 제제, 호르몬 치료요법, 토포이소머라제 억제제, 캄프토테신 유도체, 키나제 억제제, 표적화된 약물, 항체, 인터페론 및/또는 생물학적 반응 변형제, 항혈관신생 화합물 및 기타 항종양 약물과 같은 항종양 제제와의 고정되거나 별도의 조합으로 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 하기의 내용은 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 2차 제제의 예의 비제한적인 목록이다: 1311-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 바실릭시맙, BAY 80-6946, BAY 1000394, 벨로테칸, 벤다무스틴, 베바시주맙 , 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부설판, 카바지탁셀, 칼슘 폴리네이트, 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈, 카보플라틴, 카모푸르, 카무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀몰류킨, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 크리산타스파제, 사이클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다베포에틴 알파, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데닐류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데슬로렐린, 디브로스피듐 클로라이드, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루신 + 에스트론, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙 , 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포사이드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 포르메스탄, 포테무스틴, 풀베스트란트, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루톡심, 고세렐린, 히스타민 디하이드로클로라이드, 히스트렐린, 하이드록시카바미드, I-125 종자, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로설판, 인터페론 알파, 인터페론 베타 , 인터페론 감마, 이필리무맙, 이리노테칸, 익사베필론, 란레오타이드, 라파티닙, 레날리도마이드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 리수라이드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸 아미노레불리네이트, 메틸테스토스테론, 미파무르타이드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미톨락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 네다플라틴, 넬라라빈, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모투주맙, 니무스틴, 니트라크린, 오파투무맙, 오메프라졸, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, p53 유전자 치료요법, 파클리탁셀 , 팔리페르민, 팔라듐-103 종자, 파미드론산, 파니투무맙, 파조파닙, 페가스파가제, PEG-에포에틴 베타(메톡시 PEG-에포에틴 베타), 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉시드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼포스파미드, 피시바닐, 피라루비신, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리사카라이드-K, 포르피머 나트륨, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프로카바진, 퀴나골라이드, 라듐-223 클로라이드, 랄록시펜, 랄티트렉시드, 라니무스틴, 라조산, 레파메티닙, 레고라페닙, 리세드론산, 리툭시맙, 로미뎁신, 로미플로스팀, 사르그라모스팀, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 나트륨 글리시디다졸, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 타소너민, 테셀류킨, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 테니포사이드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도마이드, 티오테파, 티말파신, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라스투주맙, 트레오설판, 트레티노인, 트리로스탄, 트립토렐린, 트로포스파미드, 트립토판, 우베니멕스, 발루비신, 반데타닙, 바프레오타이드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈 , 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 미세구, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산 및 조루비신.
본 발명의 화합물은 또한 방사선 치료요법 및/또는 외과적 개입과 함께 암 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 진피, 경피, 결막 또는 귀 경로와 같은 적절한 방식으로 또는 임플란트 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
이들 투여 경로를 위해, 본 발명에 따른 화합물을 적합한 적용 형태로 투여할 수 있다.
경구 투여에 적합한 것은 선행 기술에 기재된 바와 같이 작용하고 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 형태로 전달하는 투여 형태이며, 이는 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태, 예를 들어 정제(코팅 또는 비코팅, 예를 들어 용해가 지연되거나 불용성이고 본 발명에 따른 화합물의 방출을 제어하는 장용 코팅 또는 코팅이 제공되는 정제), 구강 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐(예를 들어, 경질 또는 연질 겔라틴 캡슐), 당의정, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액으로 본 발명에 따른 화합물을 포함한다.
비경구 투여는 흡수 단계를 피하거나(예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 흡수를 포함하거나(예를 들어, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내) 수행할 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 특히 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입용 제제이다.
다른 투여 경로에 적합한 예는 흡입용 약제학적 형태(특히 분말 흡입기, 분무기), 점비제/용액/스프레이; 설측, 설하 또는 협측으로 투여되는 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 눈 또는 귀용 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액(로션, 진탕 혼합물), 친유성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료학적 시스템(예를 들어, 플라스터), 밀크, 페이스트, 포말, 먼지 가루, 임플란트 또는 스텐트이다.
본 발명에 따른 화합물은 명시된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 불활성, 무독성, 약제학적으로 적합한 보조제와 혼합함으로써 그 자체로 알려진 방식으로 수행할 수 있다. 이들 보조제는 특히 담체(예를 들어, 미정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매(예를 들어, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제(예를 들어, 나트륨 도데실 설페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체(예를 들어, 알부민), 안정화제(예를 들어, 산화방지제, 예를 들어, 아스코르브산), 착색제(예를 들어, 무기 안료, 예를 들어, 산화철) 및 향미 및/또는 냄새 차폐제를 포함한다.
본 발명은 또한 일반적으로 하나 이상의 불활성, 무독성, 약제학적으로 적합한 보조제와 함께 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제 및 상기 언급된 목적을 위한 이의 용도를 제공한다.
선택된 투여 경로와 상관없이, 본 발명의 키나제 억제제 및/또는 본 발명의 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용되는 투여 형태로 제형화된다.
본 발명의 약제학적 조성물 중에서 활성 성분의 실제 용량 수준 및 시간 과정을 다양하게 하여 환자에게 독성 없이 특정 환자를 위해 목적하는 치료학적 반응을 달성하기 위해 효과적인 양의 활성 성분을 수득할 수 있다.
화합물의 제조
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 합성 기술을 사용하거나 본원에 기재된 방법과 함께 당업계에 공지된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 또한, 본원에 제공된 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 당업자에 따라 달라질 수 있다. 추가 지침으로 다음 합성 방법을 사용할 수도 있다.
반응은 본원에 기재된 화합물을 제공하기 위해 순차적으로 사용될 수 있거나 이들은 단편을 합성하고 이후 본원에 기재된 방법 및/또는 당업계에 공지된 방법에 의해 조합되어 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 합성에 사용되는 주요 물질은 합성될 수 있거나 상업적 공급원으로부터 수득할 수 있다. 본원에 기재된 화합물 및 상이한 치환체를 갖는 다른 관련 화합물은 당업자에게 공지된 기술 및 물질을 사용하여 합성될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 일반적인 제조 방법은 당업계에 공지된 반응으로부터 유래할 수 있고, 반응은 다양한 모이어티의 본원에 제공된 바와 같은 분자로의 도입을 위해 당업자에 의해 인지되는 바와 같이 적절한 시약 및 조건의 사용에 의해 변형될 수 있다.
반응 생성물은 필요하다면 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 통상적인 기술을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 생성물은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함한 기존 수단을 사용하여 특징 분석될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 합성 계획에 대한 비제한적인 예는 하기에 기재된다.
실시예
하기의 특정 비제한적인 예는 단지 설명을 위한 것으로 해석되어야 하고 어떠한 방식으로든지 본 발명을 제한하지 않는다. 더 이상의 상세한 설명은 필요하지 않으나, 당업자라면 본원에 기재된 내용을 바탕으로 본원 개시내용을 충분히 활용할 수 있을 것으로 사료된다.
실시예 1: 6-(2-(((4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실)아미노) 피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온의 합성
Figure pct00011
((1r, 4r)-4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실)카밤산 tert-부틸 에스테르 (A2): 화합물 A1 (10.0 g, 46.7 mmol), 2-브로모에틸메틸 에테르 (5.2 g, 37.4 mmol) 및 탄산칼륨(12.9 g, 93.4 mmol)을 아세토니트릴 (150 mL)에 첨가하고 16시간 동안 80oC에서 교반하였다. TLC 모니터링 후 반응을 정지시켰고, 소량의 원료가 잔류함을 보여준다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 여과물을 회전 증발에 의해 제거하였다. 수득물을 컬럼 크로마토그래피 (용출 시스템: DCM/MeOH = 100:1→40:1→20:1)를 위해 실리카 겔 상에 부하하여 6.3 g의 황백색 고체 A2를 50% 수율로 수득하였다.
(1r, 4r)-N1-(2-메톡시에틸)사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드 (A3): 화합물 A2 (6 g, 22.0 mmol)를 HCl-EA (80 mL) 중에 용해시키고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 대량의 고체 침전을 수득하였다. 반응 용액을 여과하고 필터 케이크를 건조시켜 5.1 g의 백색 고체 (디하이드로클로라이드) A3을 94.8%의 수율로 수득하였다.
6-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (A6): A4 (81 mg, 0.54 mmol, 1.5 eq)를 1,4-디옥산 (10 mL) 중에 용해시키고 이어서 A5 (100 mg, 0.36 mmol, 1.0 equiv.), 탄산칼륨 (99 mg, 0.72 mmol, 2 equiv.) 및 Pd(PPh3)4 (41 mg, 0.036 mmol, 0.1 eq)를 첨가하고 반응물을 4시간 동안 95oC에서 교반하였다. 반응은 TLC에 의해 완료된 것으로 나타났다. 반응 시스템은 조 실리카 겔 상에 부하하고 컬럼 크로마토그래피 (용출 시스템: DCM/EA=3:1)에 의해 분리하여 화합물 A6 (60 mg, 64%)을 수득하였다.
6-(2-(((4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실)아미노)피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로 이소퀴놀린-1(2H)-온 (1): 화합물 A6 (50 mg, 0.19 mmol, 1.0 equiv.), A3 (56 mg, 0.22 mmol, 1.2 equiv.), DIEA (73 mg, 0.57 mmol, 3.0 equiv.) 및 DMSO (2 mL)를 각각 병에 첨가하고 125oC에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 원료가 소모되었음을 보여주었다. 수득물을 물과 함께 첨가하고 디클로로메탄으로 추출시키고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 이어서 여과하고 농축시켰다. 잔사는 컬럼(용출 시스템: DCM/MeOH=30:1)에 의해 분리하여 표적 화합물 1 (백색 고체, 30 mg, 40%)을 수득하였다. MS: (M+1) 396.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 3H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.41 (s, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 1H), 1.95 (s, 4H), 1.35-1.27 (m, 2H), 1.16 (s, 2H).
하기의 실시예 2-25는 달리 특정되지 않는 경우 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 2: 6-(5-클로로-2-(((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실)아미노)피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 2
MS(ESI) m/z(M+1)+: 430.2.
실시예 3: 6-(5-플루오로-2-(((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실)아미노) 피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 3
MS(ESI) m/z(M+1)+: 414.22.
실시예 4: 6-(2-(((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 4
MS(ESI) m/z(M+1)+: 410.26.
실시예 5: 5-(2-(((1r,4r))-4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실)아미노)피리미딘-4-일)이소인돌린-1-온 5
MS(ESI) m/z(M+1)+: 382.22.
실시예 6: 6-(2-(((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-5- 메틸피리딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 6
2,4-디클로로피리미딘을 4-브로모-2-플루오로-5-메틸피리딘으로 대체하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 단계를 사용하여 화합물 6의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 437.29.
실시예 7: 6-(2-(((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 7
Figure pct00017
MS(ESI) m/z(M+1)+: 410.26.
실시예 8: 6-(5-클로로-2-(((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실)아미노)피리딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 8
실시예 8의 화합물은 실시예 6에 기재된 것들과 유사한 단계를 사용함에 의해 합성하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 429.21.
실시예 9: 2-(((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-4-(1-옥소- 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리미딘-5-카보니트릴 9
MS(ESI) m/z(M+1)+: 421.24.
실시예 10: 6-(5-클로로-2-(((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실)아미노) 피리딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 10
실시예 10의 화합물은 실시예 6에 기재된 것들과 유사한 단계를 사용함에 의해 합성하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 457.24.
실시예 11: 6-(2-(((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실)아미노)피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 11
MS(ESI) m/z(M+1)+: 424.27.
실시예 12: 6'-(2-(((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실)아미노) 피리미딘-4-일)-2',3'-디하이드론-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-이소퀴놀린]-1'-온 12
MS(ESI) m/z(M+1)+: 422.26.
실시예 13: 4,4-디에틸-6-(2-(((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실) 아미노)피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 13
MS(ESI) m/z(M+1)+: 452.30.
실시예 14: 4,4-디이소프로필-6-(2-(((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실) 아미노)피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 14
MS(ESI) m/z(M+1)+: 480.33.
실시예 15: 6-(5-클로로-2-(((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실)아미노) 피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 15
MS(ESI) m/z(M+1)+: 458.23.
실시예 16: 6-(5-플루오로-2-(((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실)아미노) 피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 16
MS(ESI) m/z(M+1)+: 442.26.
실시예 17: 6-(2-(((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 17
MS(ESI) m/z(M+1)+: 438.29.
실시예 18: 6-(2-(((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실)아미노)피리미딘-4-일)-2,4,4-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 18
MS(ESI) m/z(M+1)+: 424.27.
실시예 19: 6-(5-클로로-2-(((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실)아미노) 피리미딘-4-일)-2,4,4-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 19
MS(ESI) m/z(M+1)+: 472.25.
실시예 20: 5-(5-플루오로-2-(((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실)아미노) 피리미딘-4-일)-3,3-디메틸이소인돌린-1-온 20
MS(ESI) m/z(M+1)+: 428.25.
실시예 21: 5-(2-(((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실)아미노)피리미딘-4-일)-3,3-디메틸이소인돌린-1-온 21
MS(ESI) m/z(M+1)+: 410.26.
실시예 22: 5-(5-클로로-2-(((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실)아미노) 피리미딘-4-일)-3,3-디메틸이소인돌린-1-온 22
MS(ESI) m/z(M+1)+: 444.22.
실시예 23: 5-(2-(((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,3-트리메틸이소인돌린-1-온 23
MS(ESI) m/z(M+1)+: 424.27.
실시예 24: 5-(5-클로로-2-(((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실)아미노) 피리미딘-4-일)-2,3,3-트리메틸이소인돌린-1-온 24
MS(ESI) m/z(M+1)+: 458.23.
실시예 25: 6'-(2-(((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실)아미노) 피리미딘-4-일)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-이소퀴놀린]-1'-온 25
Figure pct00035
MS(ESI) m/z(M+1)+: 436.27.
실시예 26: 3-((4-(4,4-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘-2-일)아미노)벤젠설폰아미드 26의 합성
Figure pct00036
4,4-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (A8): 화합물 A7 (1.0 g, 3.93 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.2 g, 4.72 mmol, 1.2 equiv.), 칼륨 아세테이트 (0.77 g, 7.86 mmol, 2 equiv.) 및 PdCl2(dppf) (0.32 g, 0.39 mmol, 0.1 equiv.)를 1,4-디옥산(20 mL)에 첨가하고 100oC에서 5시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC 모니터링 후 정지시키고 어떠한 출발 물질이 잔류하지 않음을 보여준다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 컬럼 크로마토그래피(용출 시스템: DCM/EA=3:1)를 위해 실리카 겔 상에 부하하여 적갈색 고체 A8 (0.9 g, 76%)를 수득하였다.
6-(2-클로로피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (A9): A8 (300 mg, 0.99 mmol, 1.0 eq)은 1,4-디옥산(10 mL) 중에 용해시키고, 이를 이어서 A4 (178 mg, 1.19 mmol, 1.2 equiv.), 탄산칼륨 (0.27 g, 1.98 mmol, 2 equiv.) 및 Pd(PPh3)4 (0.11 g, 0.099 mmol, 0.1 eq)와 함께 첨가하고, 95oC에서 4시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 시스템은 컬럼 크로마토그래피 (용출 시스템: DCM/EA=3:1)를 위해 조 실리카 겔 상에 부하하여 표제 화합물 A9 (130 mg, 45%)을 수득하였다.
3-((4-(4,4-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)아미노)벤젠설폰아미드 (26): 화합물 A9 (50 mg, 0.17 mmol, 1.0 equiv.), 4-아미노벤젠설폰아미드 (30 mg, 0.17 mmol, 1.0 equiv.), p-톨루엔설폰산(29 mg, 0.17 mmol, 1.0 equiv.) 및 sec-부탄올(2 mL)을 각각 병에 첨가하고 밤새 120oC에서 교반하였다. 여과 후, 필터 케이크를 소량의 메탄올 및 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하여 담황색 고체를 수득하였다. 고체를 바이알에 옮기고 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 교반한 후 최종 여과하였다. 고체를 메탄올 및 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하여 표적 화합물 26 (백색 고체, 30 mg, 41%)을 수득하였다. MS: (M+1): 424.14. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20-8.18 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.31 (s, 2H), 3.23 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H).
하기의 실시예 27-95 및 99-101은 달리 특정되지 않은 경우 실시예 26과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 27: (3-((4-(4,4-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄설파미드 27
MS(ESI) m/z(M+1)+: 438.16.
실시예 28: 4,4-디메틸-6-(2-((3-((메틸설포닐)메틸)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 28
MS(ESI) m/z(M+1)+: 437.16.
실시예 29: 3-((4-(4,4-디메틸-1-옥소1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드 29
MS(ESI) m/z(M+1)+: 452.18.
실시예 30: 4,4-디메틸-6-(2-((3-(모르폴리노설포닐)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 30
MS(ESI) m/z(M+1)+: 494.19.
실시예 31: 3-((4-(4,4-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰아미드 31
MS(ESI) m/z(M+1)+: 438.16.
실시예 32: 4,4-디메틸-6-(2-((3-(메틸설포닐)페닐)아미노)피리미딘-4-일) -3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 32
MS(ESI) m/z(M+1)+: 423.15.
실시예 33: 3-((4-(4,4-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 33
MS(ESI) m/z(M+1)+: 485.27.
실시예 34: N-(5-((4-(4,4-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)메탄설파미드 34
MS(ESI) m/z(M+1)+: 456.15.
실시예 35: 6-(2-((3-(1,4-호모피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4,4- 다메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 35
MS(ESI) m/z(M+1)+: 443.26.
실시예 36: 6-(2-((4-플루오로-3-((메틸설포닐)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 36
MS(ESI) m/z(M+1)+: 455.16.
실시예 37: 4,4-디메틸-6-(2-((3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 37
MS(ESI) m/z(M+1)+: 433.26.
실시예 38: 4,4-디메틸-6-(2-((3-(S-메틸설폰이미드)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 38
MS(ESI) m/z(M+1)+: 422.17.
실시예 39: 4,4-디메틸-6-(2-((4-(메틸설포닐)페닐)아미노)피리미딘-4-일) -3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 39
MS(ESI) m/z(M+1)+: 423.15.
실시예 40: 4,4-디메틸-6-(2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 40
MS(ESI) m/z(M+1)+: 443.26.
실시예 41: 5-((4-(4,4-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 41
MS(ESI) m/z(M+1)+: 503.26.
실시예 42: 4,4-디메틸-6-(2-((4-메틸-3-((메틸설포닐)메틸)페닐) 아미노)피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 42
MS(ESI) m/z(M+1)+: 451.18.
실시예 43: 6-(2-((2,4-디플루오로-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 43
MS(ESI) m/z(M+1)+: 473.15.
실시예 44: 4,4-디메틸-6-(2-((3-((메틸설포닐)메틸)-4-(트리플루오로메틸) 페닐)아미노)피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 44
MS(ESI) m/z(M+1)+: 505.15.
실시예 45: 6-(2-((4-메톡시-3-((메틸설포닐)메틸)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 45
MS(ESI) m/z(M+1)+: 467.18.
실시예 46: 6-(2-((4-플루오로-3-((메틸설포닐)메틸)페닐)아미노)피리딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 46
MS(ESI) m/z(M+1)+: 454.16.
실시예 47: 4,4-디메틸-6-(2-((2-((메틸설포닐)메틸)피리딘-4-일)아미노) 피리딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 47
MS(ESI) m/z(M+1)+: 437.16.
실시예 48: 5-(2-((4-플루오로-3-((메틸설포닐)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-3,3-디메틸이소인돌린-1-온 48
MS(ESI) m/z(M+1)+: 441.14.
실시예 49: 3,3-디메틸-5-(2-((4-((메틸설포닐)메틸)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)이소인돌린-1-온 49
MS(ESI) m/z(M+1)+: 423.15.
실시예 50: 5-(5-플루오로-2-((4-플루오로-3-((메틸설포닐)메틸)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-3,3-디메틸이소인돌린-1-온 50
MS(ESI) m/z(M+1)+: 459.13.
실시예 51: 5-(5-클로로-2-((4-플루오로-3-((메틸설포닐)메틸)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-3,3-디메틸이소인돌린-1-온 51
MS(ESI) m/z(M+1)+: 475.10.
실시예 52: 5-(5-클로로-2-((2,4-디플루오로-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-3,3-디메틸이소인돌린-1-온 52
MS(ESI) m/z(M+1)+: 493.09.
실시예 53: 5-(2-((2,4-디플루오로-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)아미노)-5- 플루오로피리미딘-4-일)-3,3-디메틸이소인돌린-1-온 53
MS(ESI) m/z(M+1)+: 477.12.
실시예 54: 5-(5-클로로-2-((4-메틸-3-((메틸설포닐)메틸)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-3,3-디메틸이소인돌린-1-온 54
Figure pct00064
MS(ESI) m/z(M+1)+: 471.13.
실시예 55: 5-(5-플루오로-2-((4-메틸-3-((메틸설포닐)메틸)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-3,3-디메틸이소인돌린-1-온 55
MS(ESI) m/z(M+1)+: 455.16.
실시예 56: 4,4-디메틸-6-(2-((2-((메틸설포닐)메틸)피리딘-4-일)아미노) 피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 56
MS(ESI) m/z(M+1)+: 438.16.
실시예 57: 4,4-디메틸-6-(2-((4-((메틸설포닐)메틸)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 57
MS(ESI) m/z(M+1)+: 438.16.
실시예 58: 4,4-디메틸-6-(2-((4-((S-메틸설폰이미드)메틸)피리딘-2-일) 아미노)피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 58
MS(ESI) m/z(M+1)+: 437.18.
실시예 59: 4,4-디메틸-6-(2-((4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 59
MS(ESI) m/z(M+1)+: 463.18.
실시예 60: 6-(5-클로로-2-((4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 60
MS(ESI) m/z(M+1)+: 497.14.
실시예 61: 6-(5-플루오로-2-((4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 61
MS(ESI) m/z(M+1)+: 481.17.
실시예 62: 6-(5-클로로-2-((4-플루오로-3-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)페닐) 아미노)피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 62
Figure pct00072
MS(ESI) m/z(M+1)+: 515.13.
실시예 63: 6-(5-플루오로-2-((4-플루오로-3-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)페닐) 아미노)피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 63
MS(ESI) m/z(M+1)+: 499.16.
실시예 64: 6-(5-클로로-2-((2,4-디플루오로-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 64
MS(ESI) m/z(M+1)+: 507.11.
실시예 65: 6-(2-((4-플루오로-3-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-2,4,4-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 65
MS(ESI) m/z(M+1)+: 495.19.
실시예 66: 6-(5-클로로-2-((4-플루오로-3-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)페닐) 아미노)피리미딘-4-일)-2,4,4-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 66
Figure pct00076
MS(ESI) m/z(M+1)+: 529.15.
실시예 67: 6-(5-플루오로-2-((4-플루오로-3-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)페닐) 아미노)피리미딘-4-일)-2,4,4-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 67
MS(ESI) m/z(M+1)+: 513.18.
실시예 68: 6-(5-클로로-2-((3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 68
MS(ESI) m/z(M+1)+: 477.22.
실시예 69: 6-(5-플루오로-2-((3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 69
MS(ESI) m/z(M+1)+: 461.25.
실시예 70: 4,4-디메틸-6-(5-메틸-2-((3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 70
Figure pct00080
MS(ESI) m/z(M+1)+: 457.27.
실시예 71: 6-(5-플루오로-2-((4-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 71
MS(ESI) m/z(M+1)+: 475.26.
실시예 72: 6-(5-플루오로-2-((4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 72
Figure pct00082
MS(ESI) m/z(M+1)+: 479.24.
실시예 73: 6-(5-플루오로-2-((3-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 73
MS(ESI) m/z(M+1)+: 479.24.
실시예 74: 6-(5-클로로-2-((4-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 74
MS(ESI) m/z(M+1)+: 491.23.
실시예 75: 6-(5-클로로-2-((4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 75
MS(ESI) m/z(M+1)+: 495.21.
실시예 76: 6-(5-클로로-2-((3-(4-에틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 76
MS(ESI) m/z(M+1)+: 509.22.
실시예 77: 6-(5-클로로-2-((4-플루오로-3-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 77
MS(ESI) m/z(M+1)+: 523.24.
실시예 78: 6-(5-클로로-2-((3-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-메틸페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 78
Figure pct00088
MS(ESI) m/z(M+1)+: 519.26.
실시예 79: 6-(2-((3-(4-에틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)아미노)5- 플루오로피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 79
MS(ESI) m/z(M+1)+: 493.25.
실시예 80: 6-(5-플루오로-2-((4-플루오로-3-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 80
MS(ESI) m/z(M+1)+: 507.27.
실시예 81: 6-(2-((4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 81
MS(ESI) m/z(M+1)+: 461.25.
실시예 82: 4,4-메틸-6-(2-((4-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 82
MS(ESI) m/z(M+1)+: 457.27.
실시예 83: 6-(5-플루오로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 83
MS(ESI) m/z(M+1)+: 461.25.
실시예 84: 6-(2-((3-(4-에틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 84
MS(ESI) m/z(M+1)+: 475.26.
실시예 85: 6-(2-((4-플루오로-3-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 85
Figure pct00095
MS(ESI) m/z(M+1)+: 489.28.
실시예 86: 6-(2-((3-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 86
MS(ESI) m/z(M+1)+: 471.29.
실시예 87: 6-(2-((3-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-메틸페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 87
MS(ESI) m/z(M+1)+: 485.30.
실시예 88: 6-(5-클로로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 88
MS(ESI) m/z(M+1)+: 477.22.
실시예 89: 6-(5-플루오로-2-((4-((메틸설포닐)메틸)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 89
MS(ESI) m/z(M+1)+: 456.15.
실시예 90: 6-(5-클로로-2-((4-((메틸설포닐)메틸)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 90
MS(ESI) m/z(M+1)+: 472.12.
실시예 91: 4,4-디메틸-6-(5-메틸-2-((4-((메틸설포닐)메틸)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 91
MS(ESI) m/z(M+1)+: 452.18.
실시예 92: 4,4-디메틸-6-(2-((4-((메틸설포닐)메틸)피리딘-2-일)아미노) -5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 92
MS(ESI) m/z(M+1)+: 506.15.
실시예 93: 6-(5-플루오로-2-((4-((S-메틸설폰이미드)메틸)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 93
Figure pct00103
MS(ESI) m/z(M+1)+: 455.17.
실시예 94: 6-(5-클로로-2-((4-((S-메틸설폰이미드)메틸)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 94
MS(ESI) m/z(M+1)+: 471.14.
실시예 95: 4,4-디메틸-6-(5-메틸-2-((4-((S-메틸설폰이미드)메틸) 피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 95
MS(ESI) m/z(M+1)+: 451.19.
실시예 96: (1S,3R)-3-아세틸아미노-N-(5-클로로-4-(4,4-디메틸-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-2-일)사이클로헥실-1-포름아미드 96
Figure pct00106
tert-부틸((1R,3S)-3-((4-브로모-5-클로로피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실) 카바메이트(A11): 화합물 A10 (1.0 g, 4.11 mmol)은 디클로로메탄 중에 용해시키고, 이어서 1-클로로-N,N,2-트리메틸 프로페닐아민 (0.82 g, 6.17 mmol, 1.5 equiv.)을 빙욕조하에 적가하였다. 반응 혼합물은 30분동안 0oC에서 계속 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란 용액 중의 2-아미노-4-브로모-5-클로로피리딘(0.68 g, 3.28 mmol, 0.8 equiv.) 및 피리딘 (0.32 g, 4.11 mmol, 1 equiv.)을 첨가하고, 수득물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC 모니터링 후 정지시키고 어떠한 출발 물질이 잔류하지 않음을 보여준다. 포화된 탄산나트륨 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이어서 컬럼 크로마토그래피 (용출 시스템: PE/EA=3:1)을 위해 실리카 겔 상에 부하하여 백색 고체 A11 (1.2 g, 68%)를 수득하였다.
tert-부틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(4,4-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린-6-일)피리딘-2-일)카바모일)사이클로헥실)카바메이트 (A12): A11 (800 mg, 1.85 mmol, 1.0 eq)을 1,4-디옥산(10 mL) 중에 용해시키고, 이어서 A8 (613 mg, 2.03 mmol, 1.1 equiv.), 탄산칼륨 (0.51 g, 3.7 mmol, 2 equiv.) 및 Pd(PPh3)4 (0.21 g, 0.185 mmol, 0.1 eq)를 첨가하고, 100 oC에서 4시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 시스템을 조 실리카 겔 상에 부하하고 컬럼 크로마토그래피 (용출 시스템: DCM/EA=3:1)에 의해 분리하여 표적 화합물 A12 (585 mg, 60%)를 수득하였다.
(1S,3R)-3-아세틸아미노-N-(5-클로로-4-(4,4-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린-6-일)피리딘-2-일)사이클로헥실-1-포름아미드 (96): 화합물 A12 (100 mg, 0.19 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2 mL)을 적가하고 실온에서 30분동안 교반하였다. 농축 후 포화 중탄산나트륨을 사용하여 pH=10으로 중화하고 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 담황색 오일을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다(60 mg). 이전 단계에서 수득된 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 트리에틸아민(21 mg, 0.21mmol)을 첨가한 다음, 빙욕조 하에서 아세틸 클로라이드(16 mg, 0.21mmol)를 적가하였다. 반응은 TLC 후 정지시키고 이는 반응이 완료됨을 보여준다. 수득물을 컬럼 크로마토그래(용출 시스템: DCM/MeOH=30:1)를 위해 농축시켜 표적 화합물 96 (백색 고체, 30 mg, 46%)을 수득하였다. MS: (M+1) 469.20. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.23 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 2.64-2.60 (m, 1H), 1.88 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.31-1.24 (m, 9H), 1.07 (q, J = 11.3, 10.8 Hz, 1H).
하기의 실시예 97, 98, 102 및 107은 달리 특정되지 않는 경우 실시예 96과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 97: (1S,3R)-3-아세틸아미노-N-(5-클로로-4-(4,4-디메틸-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)사이클로헥실-1-포름아미드 97
MS(ESI) m/z(M+1)+: 470.20.
실시예 98: (1S,3R)-3-아세틸아미노-N-(4-(4,4-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린-6-일)-5-메틸피리미딘-2-일)사이클로헥실-1-포름아미드 98
MS(ESI) m/z(M+1)+: 450.25.
실시예 99: 6-(5-클로로-2-((4-((메틸설포닐)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 99
MS(ESI) m/z(M+1)+: 471.12.
실시예 100: 6-(5-플루오로-2-((4-((((((메틸설포닐)메틸)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3,4- 디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 100
MS(ESI) m/z(M+1)+: 455.15.
실시예 101: 5-(2-((2,4-디플루오로-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-3,3-디메틸이소인돌-1-온 101
MS(ESI) m/z(M+1)+: 459.13.
실시예 102: (1S,3R)-3-아세틸아미노-N-(5-클로로-4-(3,3-디메틸-1-옥소인돌린 -5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-포름아미드 102
MS(ESI) m/z(M+1)+: 455.18.
실시예 103: (S)-4,4-디메틸-6-(2-((1-(메탄설포닐)피페리딘-3-일)아미노) 피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 103
Figure pct00113
(S)-3-((4-(4,4-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 아미노)피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (A14): A9 (100 mg, 0.35 mmol), A13 (105 mg, 0.52 mmol) 및 DIEA (90 mg, 0.7 mmol)를 sec-부탄올 (2 mL)에 용해시키고, 혼합물은 130oC에서 밤새 반응시켰다. LCMS에 의해 나타낸 바와 같이 반응의 완료 후, 반응 시스템은 조 실리카 겔 상에 부하하고, A14 (70 mg, 44%)는 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
(S)-4,4-디메틸-6-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로 이소퀴놀린-1(2H)-온 (A15): A14 (70 mg)는 DCM (3 mL) 중에 용해시키고, TFA (1 mL)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. LCMS에 의해 나타낸 바와 같이 반응의 완료 후, 수득물을 포화 중탄산나트륨으로 알칼린으로 중화시키고 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 농축시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 A15 (38 mg, 73%)를 수득하였다.
(S)-4,4-디메틸-6-(2-((1-(메탄설포닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)- 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (103): A15 (38 mg, 0.11 mmol)는 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 빙욕조하에서 메탄설포닐 클로라이드(18 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. LCMS에 의해 나타낸 바와 같이 반응의 완료 후, 수득물을 농축시키고 잔사는 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 103 (22 mg, 48%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.11-7.94 (m, 4H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.21-3.20 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.75 (td, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
하기의 실시예 104-106은 달리 특정되지 않는 경우 실시예 103과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 104: (R)-4,4-디메틸-6-(2-(((1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)아미노) 피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 104
MS(ESI) m/z(M+1)+: 430.19.
실시예 105: 4,4-디메틸-6-(2-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)아미노) 피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 105
MS(ESI) m/z(M+1)+: 430.19.
실시예 106: 2-(1R,4R)-4-((4-(4,4-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥실)아세트산 106
MS(ESI) m/z(M+1)+: 409.22.
실시예 107: (R)-N-(5-클로로-4-(4,4-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린-6-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-포름아미드 107
MS(ESI) m/z(M+1)+: 413.17.
실시예 108: 암 세포의 성장에 대한 CDK9 억제제의 영향
암 세포의 성장에 대한 CDK9 억제제의 영향을 시험함에 의해, 본원 발명자들은 암 세포의 증식을 억제하기 위한 화합물의 선택성을 평가하였다.
본 실시예에서, 하기를 선택하였다: 급성 골수 백혈병 세포주 OCI-AML-3, MV4-11, MOLM13, MOLM14, 조직구성 림프종 U-937, 사람 만성 골수 백혈병 세포 K562, 사람 결장직장 암 세포 HCT116, DLD1, 사람 난소 과립막 종양 세포 COV434, 사람 간 암 세포주 HepG2, 림프종 세포 WSU-DLCL2, 자궁경부 암 세포 HeLa, 위장 간질 종양 GIST-T1 (상기 세포는 모두 제조원(Nanjing Cobioer)으로부터 구입하였다), MOLM13 약물 내성 균주 - CDK9 억제제 BAY1251152 (MCE로부터 구입함, China)를 사용한 장기 처리에 의해 수득된 MOLM13 BR1, 및 HepG2 약물 내성 균주 - 하기의 작제 방법으로 CRISPR Cas9 기술을 통한 녹인에 의해 수득된 HepG2 KI C20-1: HepG2 세포를 가이드 RNA-PX459 플라스미드로 형질감염시킨 후, 퓨리노마이신 스크리닝 및 BAY1251152 스크리닝을 통해 HepG2 CDK9 KI 세포를 수득한 다음, 모노클론 스크리닝 후 HepG2 KI C20-1 모노클론 세포를 수득하였고; 서열분석에 의해 CDK9 내성 돌연변이를 검출하였다.
상기 실시예에서, 본 발명의 화합물의 상이한 농도 (0.000508 μM, 0.00152 μM, 0.00457 μM, 0.0137 μM, 0.0411 μM, 0.123 μM, 0.370 μM, 1.11 μM, 3.33 μM, 10 μM) 및 대조군 화합물 디나시클립, JSH-009 및 BAY1251152 (모두 제조원(MCE, China)으로부터 구입함)는 각각 상기 세포에 첨가하였고, 7시간 동안 항온처리하고, 이어서 세포 역가-Glo® (Promega, USA) 화학발광 세포 생존능 시험 키트를 사용하여 생존 세포에서 ATP의 정량적 결정에 의해 생존 세포의 수를 검출하였고, 이는 GI50을 계산하기 위한 기반으로서 사용하였다. 결과는 표 1 내지 3에 나타낸다.
시험에서 본 발명의 화합물이 상이한 암 세포주에 상당한 억제 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 표 1 및 연속표에 나타난 바와 같이, 이들의 억제 효과는 대조군 화합물인 pan-CDK 억제제인 디나시클립 및 선택적 CDK9 억제제인 JSH-009의 억제 효과와 비교되고; 세포에 대한 대부분의 화합물의 항증식 활성은 선택적 CDK9 억제제인 BAY1251152와 유사하거나 보다 양호하다. 추가로 표 2는 급성 골수성 백혈병 세포 MOLM13에 BAY1251152를 처리하여 수득한 약물 내성 균주에 대한 유의적인 항증식 효과를 보여준다. 따라서, 본 발명의 화합물은 약물 내성을 극복하는 억제 효과를 보여준다. 표 3에 나타낸 바와 같이, 간암 세포인 HepG2의 약물 내성 균주에 대한 시험 결과는 본 발명의 화합물이 약물 내성을 극복할 수 있는 반면, BAY1251152는 명백한 약물 내성을 갖는다는 것을 보여준다.
표 1
표 1 (계속)
표 2
Figure pct00121
표 3
실시예 109: 화합물과 CDK9의 결합 활성의 검출
스플릿 루시퍼라제 시스템의 플라스미드는 분자 클로닝 기술로 작제하였다. 루시퍼라제의 N-말단 도메인(NLuc)과 C-말단 도메인(CLuc)을 벡터 PCDNA3에 각각 클로닝 및 삽입하여 NLuc-PCDNA3 및 CLuc-PCDNA3 벡터를 작제하고, 폴리클로날 부위는 서열의 양 말단에 남겨두었다. 이어서 CDC37 및 CDK9은 상응하는 벡터에 클로닝하여 C37-CL 및 CDK9-NL 벡터를 작제하였다. C37-CL 플라스미드 서열은 서열번호 1에 나타낸다. CDK9-NL 플라스미드 서열은 서열번호 2에 나타낸다.
HEK-293T ((ATCC, U.S.)로부터 구입함)는 10 cm 세포 배양 접시에 접종하고 사용 전 세포 밀도가 70%에 도달할때까지 대기한다. 2 μg C37-CL (서열번호 1) 및 2 μg CDK9-NL 플라스미드 (서열번호 2)는 1 mL의 Opti-MEM (Item No. 2120763, (Gibco, U.S.)로부터 구입함)에 첨가하고, 이어서 6 μL의 형질감염 시약((HanBio, China)로부터 구입된 항목 번호 20200918)을 첨가하고 이어서 사용을 위해 혼합하였다. 혼합된 형질감염 복합체를 10 cm 세포 배양 접시에 첨가하고 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 배양하였다. 24시간 후, HEK-293T 세포는 트립신으로 분해하였다. 계수 후, 형질감염된 세포는 100 μL, 5000 세포/웰로 96웰 백색 Corning 세포 배양 플레이트 (Corning U.S.로부터 구입함)에 위치시켰다. 12시간 후, 배지는 96-웰 플레이트로부터 제거하고, 상응하는 농도의 시험 화합물을 함유하는 100 μL의 배양 배지를 첨가하고, 이는 12시간 동안 계속 배양하였다. 12시간 후, 20 μL의 루시퍼라제-Glo ((Promega, U.S.)로부터 구입함) 시험 시약을 각각의 웰에 첨가하였다. 혼합 후 형광값은 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 검출하였다. 상대 활성 IC50 값은 다음 수학식에 따라 계산하였다: 상대 활성 = (시험 약물의 형광 값 - 백그라운드 값) / (DMSO 그룹의 형광 값 - 백그라운드 값) × 100%. 시험 결과는 본 발명의 화합물이 CDK9와 강한 결합 활성을 가짐을 보여준다.
표 4
실시예 110: 시험관내 CDK9 단백질 억제의 효소 활성 검정
DMSO 희석 화합물 및 대조군 화합물인 디나시클립, JSH-009, BAY-1211152, AZD4573(모두 (MCE, China)에서 구입)을 검출된 CDK9/사이클린T1 단백질(Invitrogen, 미국), CDK9-L156F mut/사이클린T1 돌연변이체 단백질(상기 돌연변이는 실시예 108에 기재된 바와 같이 작제된 HepG2 KI C20-1에서의 돌연변이와 일치함)과 혼합하고, 실온에서 30분 동안 항온처리하고; 키나제 펩타이드 기질 혼합물(Invitrogen, U.S.)와 4×ATP를 첨가하여 혼합하고, 혼합 시스템을 384웰 백색 불투명 플레이트로 옮겨 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 5 μL의 전개 용액(Development Solution)(Invitrogen, U.S.)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후, 마지막으로 정지 제제(Stop Agent)(Invitrogen, U.S.)를 첨가하여 반응을 종결시키고; MD SpectraMax I3X 마이크로플레이트(Molecular Devices, U.S.)를 사용하여 형광 값을 판독하였다. 시험된 CDK9/사이클린T1 단백질 및 CDK9 돌연변이체 단백질 CDK9-L156F mut/사이클린T1에 대한 본 발명의 화합물의 IC50 값은 판독된 형광 값에 기초하여 Prism 5.0(GraphPad Software, San Diego, CA)을 사용하여 플로팅하여 계산하였고, 이는 하기 표 5 및 표 6에 나타내었다. 결과는 본 발명의 화합물이 CDK9 및 이의 돌연변이에 대해 상당한 억제 효과를 갖는다는 것을 보여준다: 야생형 CDK9/사이클린T1 단백질의 경우, 이들은 대조군 화합물에 비해 우월하거나 비교할만한 효과를 보여주는 반면, CDK9 돌연변이체 단백질의 경우 CDK9-L156F mut/사이클린T1의 억제 효과는 대조군 화합물인 BAY1251152보다 월등히 우수하다.
표 5
표 6
산업적 이용가능성
본 발명은 CDK9 및/또는 이의 돌연변이된 키나제의 활성을 억제하고 CDK9 및/또는 이의 돌연변이의 활성과 관련되거나 이에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있는 CDK9 키나제 억제제를 제공한다. 따라서, 이것은 산업적 이용가능성을 위해 적합한 상응하는 약물로 제조될 수 있다.
본 발명은 본원에서 상세히 기재되지만 이것은 여기로 제한되지 않는다. 당업자는 발명의 원리에 따라 변형시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 원리에 따라 수행된 모든 변형은 본 발명의 보호 범위 내에 있는 것으로 이해되어야 한다.
Sequence Listing <110> HEFEI INSTITUTES OF PHYSICAL SCIENCE, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES <120> Dihydroisoquinolinone and Isoindolinone Derivatives and Uses Thereof <130> CPL212071 <150> CN202011308146.4 <151> 2020-11-20 <160> 2 <170> SIPOSequenceListing 1.0 <210> 1 <211> 6856 <212> DNA <213> Artificial Sequence <400> 1 gacggatcgg gagatctccc gatcccctat ggtgcactct cagtacaatc tgctctgatg 60 ccgcatagtt aagccagtat ctgctccctg cttgtgtgtt ggaggtcgct gagtagtgcg 120 cgagcaaaat ttaagctaca acaaggcaag gcttgaccga caattgcatg aagaatctgc 180 ttagggttag gcgttttgcg ctgcttcgcg atgtacgggc cagatatacg cgttgacatt 240 gattattgac tagttattaa tagtaatcaa ttacggggtc attagttcat agcccatata 300 tggagttccg cgttacataa cttacggtaa atggcccgcc tggctgaccg cccaacgacc 360 cccgcccatt gacgtcaata atgacgtatg ttcccatagt aacgccaata gggactttcc 420 attgacgtca atgggtggag tatttacggt aaactgccca cttggcagta catcaagtgt 480 atcatatgcc aagtacgccc cctattgacg tcaatgacgg taaatggccc gcctggcatt 540 atgcccagta catgacctta tgggactttc ctacttggca gtacatctac gtattagtca 600 tcgctattac catggtgatg cggttttggc agtacatcaa tgggcgtgga tagcggtttg 660 actcacgggg atttccaagt ctccacccca ttgacgtcaa tgggagtttg ttttggcacc 720 aaaatcaacg ggactttcca aaatgtcgta acaactccgc cccattgacg caaatgggcg 780 gtaggcgtgt acggtgggag gtctatataa gcagagctct ctggctaact agagaaccca 840 ctgcttactg gcttatcgaa attaatacga ctcactatag ggagacccaa gctggctagc 900 gccaccatgg tggactacag cgtgtgggac cacattgagg tgtctgatga tgaagacgag 960 acgcacccca acatcgacac ggccagtctc ttccgctggc ggcatcaggc ccgggtggaa 1020 cgcatggagc agttccagaa ggagaaggag gaactggaca ggggctgccg cgagtgcaag 1080 cgcaaggtgg ccgagtgcca gaggaaactg aaggagctgg aggtggccga gggcggcaag 1140 gcagagctgg agcgcctgca ggccgaggca cagcagctgc gcaaggagga gcggagctgg 1200 gagcagaagc tggaggagat gcgcaagaag gagaagagca tgccctggaa cgtggacacg 1260 ctcagcaaag acggcttcag caagagcatg gtaaatacca agcccgagaa gacggaggag 1320 gactcagagg aggtgaggga gcagaaacac aagaccttcg tggaaaaata cgagaaacag 1380 atcaagcact ttggcatgct tcgccgctgg gatgacagcc aaaagtacct gtcagacaac 1440 gtccacctgg tgtgcgagga gacagccaat tacctggtca tttggtgcat tgacctagag 1500 gtggaggaga aatgtgcact catggagcag gtggcccacc agacaatcgt catgcaattt 1560 atcctggagc tggccaagag cctaaaggtg gacccccggg cctgcttccg gcagttcttc 1620 actaagatta agacagccga tcgccagtac atggagggct tcaacgacga gctggaagcc 1680 ttcaaggagc gtgtgcgggg ccgtgccaag ctgcgcatcg agaaggccat gaaggagtac 1740 gaggaggagg agcgcaagaa gcggctcggc cccggcggcc tggaccccgt cgaggtctac 1800 gagtccctcc ctgaggaact ccagaagtgc ttcgatgtga aggacgtgca gatgctgcag 1860 gacgccatca gcaagatgga ccccaccgac gcaaagtacc acatgcagcg ctgcattgac 1920 tctggcctct gggtccccaa ctctaaggcc agcgaggcca aggagggaga ggaggcaggt 1980 cctggggacc cattactgga agctgttccc aagacgggcg atgagaagga tgtcagtgtg 2040 aagcttggta ccgagctcgg atccggtggc ggagggagcg gtggcggagg gagcggcggc 2100 cgcaagcccg acgtcgtcca gattgtccgc aactacaacg cctaccttcg ggccagcgac 2160 gatctgccta agatgttcat cgagtccgac cctgggttct tttccaacgc tattgtcgag 2220 ggagctaaga agttccctaa caccgagttc gtgaaggtga agggcctcca cttcagccag 2280 gaggacgctc cagatgaaat gggtaagtac atcaagagct tcgtggagcg cgtgctgaag 2340 aacgagcaga gtctagaggc tgactacaaa gaccatgacg gtgattataa agatcatgac 2400 atcgactaca aggatgacga tgacaagtga gtttaaaccc gctgatcagc ctcgactgtg 2460 ccttctagtt gccagccatc tgttgtttgc ccctcccccg tgccttcctt gaccctggaa 2520 ggtgccactc ccactgtcct ttcctaataa aatgaggaaa ttgcatcgca ttgtctgagt 2580 aggtgtcatt ctattctggg gggtggggtg gggcaggaca gcaaggggga ggattgggaa 2640 gacaatagca ggcatgctgg ggatgcggtg ggctctatgg cttctgaggc ggaaagaacc 2700 agctggggct ctagggggta tccccacgcg ccctgtagcg gcgcattaag cgcggcgggt 2760 gtggtggtta cgcgcagcgt gaccgctaca cttgccagcg ccctagcgcc cgctcctttc 2820 gctttcttcc cttcctttct cgccacgttc gccggctttc cccgtcaagc tctaaatcgg 2880 gggctccctt tagggttccg atttagtgct ttacggcacc tcgaccccaa aaaacttgat 2940 tagggtgatg gttcacgtag tgggccatcg ccctgataga cggtttttcg ccctttgacg 3000 ttggagtcca cgttctttaa tagtggactc ttgttccaaa ctggaacaac actcaaccct 3060 atctcggtct attcttttga tttataaggg attttgccga tttcggccta ttggttaaaa 3120 aatgagctga tttaacaaaa atttaacgcg aattaattct gtggaatgtg tgtcagttag 3180 ggtgtggaaa gtccccaggc tccccagcag gcagaagtat gcaaagcatg catctcaatt 3240 agtcagcaac caggtgtgga aagtccccag gctccccagc aggcagaagt atgcaaagca 3300 tgcatctcaa ttagtcagca accatagtcc cgcccctaac tccgcccatc ccgcccctaa 3360 ctccgcccag ttccgcccat tctccgcccc atggctgact aatttttttt atttatgcag 3420 aggccgaggc cgcctctgcc tctgagctat tccagaagta gtgaggaggc ttttttggag 3480 gcctaggctt ttgcaaaaag ctcccgggag cttgtatatc cattttcgga tctgatcaag 3540 agacaggatg aggatcgttt cgcatgattg aacaagatgg attgcacgca ggttctccgg 3600 ccgcttgggt ggagaggcta ttcggctatg actgggcaca acagacaatc ggctgctctg 3660 atgccgccgt gttccggctg tcagcgcagg ggcgcccggt tctttttgtc aagaccgacc 3720 tgtccggtgc cctgaatgaa ctgcaggacg aggcagcgcg gctatcgtgg ctggccacga 3780 cgggcgttcc ttgcgcagct gtgctcgacg ttgtcactga agcgggaagg gactggctgc 3840 tattgggcga agtgccgggg caggatctcc tgtcatctca ccttgctcct gccgagaaag 3900 tatccatcat ggctgatgca atgcggcggc tgcatacgct tgatccggct 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cctaatgagt 4800 gagctaactc acattaattg cgttgcgctc actgcccgct ttccagtcgg gaaacctgtc 4860 gtgccagctg cattaatgaa tcggccaacg cgcggggaga ggcggtttgc gtattgggcg 4920 ctcttccgct tcctcgctca ctgactcgct gcgctcggtc gttcggctgc ggcgagcggt 4980 atcagctcac tcaaaggcgg taatacggtt atccacagaa tcaggggata acgcaggaaa 5040 gaacatgtga gcaaaaggcc agcaaaaggc caggaaccgt aaaaaggccg cgttgctggc 5100 gtttttccat aggctccgcc cccctgacga gcatcacaaa aatcgacgct caagtcagag 5160 gtggcgaaac ccgacaggac tataaagata ccaggcgttt ccccctggaa gctccctcgt 5220 gcgctctcct gttccgaccc tgccgcttac cggatacctg tccgcctttc tcccttcggg 5280 aagcgtggcg ctttctcata gctcacgctg taggtatctc agttcggtgt aggtcgttcg 5340 ctccaagctg ggctgtgtgc acgaaccccc cgttcagccc gaccgctgcg ccttatccgg 5400 taactatcgt cttgagtcca acccggtaag acacgactta tcgccactgg cagcagccac 5460 tggtaacagg attagcagag cgaggtatgt aggcggtgct acagagttct tgaagtggtg 5520 gcctaactac ggctacacta gaagaacagt atttggtatc tgcgctctgc tgaagccagt 5580 taccttcgga aaaagagttg gtagctcttg atccggcaaa caaaccaccg ctggtagcgg 5640 tttttttgtt tgcaagcagc agattacgcg cagaaaaaaa ggatctcaag aagatccttt 5700 gatcttttct acggggtctg acgctcagtg gaacgaaaac tcacgttaag ggattttggt 5760 catgagatta tcaaaaagga tcttcaccta gatcctttta aattaaaaat gaagttttaa 5820 atcaatctaa agtatatatg agtaaacttg gtctgacagt taccaatgct taatcagtga 5880 ggcacctatc tcagcgatct gtctatttcg ttcatccata gttgcctgac tccccgtcgt 5940 gtagataact acgatacggg agggcttacc atctggcccc agtgctgcaa tgataccgcg 6000 agacccacgc tcaccggctc cagatttatc agcaataaac cagccagccg gaagggccga 6060 gcgcagaagt ggtcctgcaa ctttatccgc ctccatccag tctattaatt gttgccggga 6120 agctagagta agtagttcgc cagttaatag tttgcgcaac gttgttgcca ttgctacagg 6180 catcgtggtg tcacgctcgt cgtttggtat ggcttcattc agctccggtt cccaacgatc 6240 aaggcgagtt acatgatccc ccatgttgtg caaaaaagcg gttagctcct tcggtcctcc 6300 gatcgttgtc agaagtaagt tggccgcagt gttatcactc atggttatgg cagcactgca 6360 taattctctt actgtcatgc catccgtaag atgcttttct gtgactggtg agtactcaac 6420 caagtcattc tgagaatagt gtatgcggcg accgagttgc tcttgcccgg cgtcaatacg 6480 ggataatacc gcgccacata gcagaacttt aaaagtgctc atcattggaa aacgttcttc 6540 ggggcgaaaa ctctcaagga tcttaccgct gttgagatcc agttcgatgt aacccactcg 6600 tgcacccaac tgatcttcag catcttttac tttcaccagc gtttctgggt gagcaaaaac 6660 aggaaggcaa aatgccgcaa aaaagggaat aagggcgaca cggaaatgtt gaatactcat 6720 actcttcctt tttcaatatt attgaagcat ttatcagggt tattgtctca tgagcggata 6780 catatttgaa tgtatttaga aaaataaaca aataggggtt ccgcgcacat ttccccgaaa 6840 agtgccacct gacgtc 6856 <210> 2 <211> 7338 <212> DNA <213> Artificial Sequence <400> 2 gacggatcgg gagatctccc gatcccctat ggtgcactct cagtacaatc tgctctgatg 60 ccgcatagtt aagccagtat ctgctccctg cttgtgtgtt ggaggtcgct gagtagtgcg 120 cgagcaaaat ttaagctaca acaaggcaag gcttgaccga caattgcatg aagaatctgc 180 ttagggttag gcgttttgcg ctgcttcgcg atgtacgggc cagatatacg cgttgacatt 240 gattattgac tagttattaa tagtaatcaa ttacggggtc attagttcat agcccatata 300 tggagttccg cgttacataa cttacggtaa atggcccgcc tggctgaccg cccaacgacc 360 cccgcccatt gacgtcaata atgacgtatg ttcccatagt aacgccaata gggactttcc 420 attgacgtca atgggtggag tatttacggt aaactgccca cttggcagta catcaagtgt 480 atcatatgcc aagtacgccc cctattgacg tcaatgacgg taaatggccc gcctggcatt 540 atgcccagta catgacctta tgggactttc ctacttggca gtacatctac gtattagtca 600 tcgctattac catggtgatg cggttttggc agtacatcaa tgggcgtgga tagcggtttg 660 actcacgggg atttccaagt ctccacccca ttgacgtcaa tgggagtttg ttttggcacc 720 aaaatcaacg ggactttcca aaatgtcgta acaactccgc cccattgacg caaatgggcg 780 gtaggcgtgt acggtgggag gtctatataa gcagagctct ctggctaact agagaaccca 840 ctgcttactg gcttatcgaa attaatacga ctcactatag ggagacccaa gctggctagc 900 gccaccatgg cttccaaggt gtacgacccc gagcaacgca aacgcatgat cactgggcct 960 cagtggtggg ctcgctgcaa gcaaatgaac gtgctggact ccttcatcaa ctactatgat 1020 tccgagaagc acgccgagaa cgccgtgatt tttctgcatg gtaacgctgc ctccagctac 1080 ctgtggaggc acgtcgtgcc tcacatcgag cccgtggcta gatgcatcat ccctgatctg 1140 atcggaatgg gtaagtccgg caagagcggg aatggctcat atcgcctcct ggatcactac 1200 aagtacctca ccgcttggtt cgagctgctg aaccttccaa agaaaatcat ctttgtgggc 1260 cacgactggg gggcttgtct ggcctttcac tactcctacg agcaccaaga caagatcaag 1320 gccatcgtcc atgctgagag tgtcgtggac gtgatcgagt cctgggacga gtggcctgac 1380 atcgaggagg atatcgccct gatcaagagc gaagagggcg agaaaatggt gcttgagaat 1440 aacttcttcg tcgagaccat gctcccaagc aagatcatgc ggaaactgga gcctgaggag 1500 ttcgctgcct acctggagcc attcaaggag aagggcgagg ttagacggcc taccctctcc 1560 tggcctcgcg agatccctct cgttaaggga ggcggtggcg gagggagcgg tggcggaggg 1620 agcaagcttg gtaccgagct cggatccact agatctgtta acgtgtggtg gaattctatg 1680 gcaaagcagt acgactcggt ggagtgccct ttttgtgatg aagtttccaa atacgagaag 1740 ctcgccaaga tcggccaagg caccttcggg gaggtgttca aggccaggca ccgcaagacc 1800 ggccagaagg tggctctgaa gaaggtgctg atggaaaacg agaaggaggg gttccccatt 1860 acagccttgc gggagatcaa gatccttagc ttctaaaaca cgagaatgtg gtcaacttga 1920 ttgagatttg tcgaaccaaa gcttccccct ataaccgctg caagggtagt atatacctgg 1980 tgttcgactt ctgcgagcat gaccttgctg ggctgttgag caatgttttg gtcaagttca 2040 cgctgtctga gatcaagagg gtgatgcaga tgctgcttaa cggcctctac tacatccaca 2100 gaaacaagat cctgcatagg gacatgaagg ctgctaatgt gcttatcact cgtgatgggg 2160 tcctgaagct ggcagacttt gggctggccc gggccttcag cctggccaag aacagccagc 2220 ccaaccgcta caccaaccgt gtggtgacac tctggtaccg gcccccggag ctgttgctcg 2280 gggagcggga ctacggcccc cccattgacc tgtggggtgc tgggtgcatc atggcagaga 2340 tgtggacccg cagccccatc atgcagggca acacggagca gcaccaactc gccctcatca 2400 gtcagctctg cggctccatc acccctgagg tgtggccaaa cgtggacaac tatgagctgt 2460 acgaaaagct ggagctggtc aagggccaga agcggaaggt gaaggacagg ctgaaggcct 2520 atgtgcgtga cccatacgca ctggacctca tcgacaagct gctggtgctg gaccctgccc 2580 agcgcatcga cagcgatgac gccctcaacc acgacttctt ctggtccgac cccatgccct 2640 ccgacctcaa gggcatgctc tccacccacc tgacgtccat gttcgagtac ttggcaccac 2700 cgcgccggaa gggcagccag atcacccagc agtccaccaa ccagagtcgc aatcccgcca 2760 ccaccaacca gacggagttt gagcgcgtct tctggaattc tgcagatatc cagcacagtg 2820 gcggccgctc gagtctagag gctgactaca aagaccatga cggtgattat aaagatcatg 2880 acatcgacta caaggatgac gatgacaagt gagtttaaac ccgctgatca gcctcgactg 2940 tgccttctag ttgccagcca tctgttgttt gcccctcccc cgtgccttcc ttgaccctgg 3000 aaggtgccac tcccactgtc ctttcctaat aaaatgagga aattgcatcg cattgtctga 3060 gtaggtgtca ttctattctg gggggtgggg tggggcagga cagcaagggg gaggattggg 3120 aagacaatag caggcatgct ggggatgcgg tgggctctat ggcttctgag gcggaaagaa 3180 ccagctgggg ctctaggggg tatccccacg cgccctgtag cggcgcatta agcgcggcgg 3240 gtgtggtggt tacgcgcagc gtgaccgcta cacttgccag cgccctagcg cccgctcctt 3300 tcgctttctt cccttccttt ctcgccacgt tcgccggctt tccccgtcaa gctctaaatc 3360 gggggctccc tttagggttc cgatttagtg ctttacggca cctcgacccc aaaaaacttg 3420 attagggtga tggttcacgt agtgggccat cgccctgata gacggttttt cgccctttga 3480 cgttggagtc cacgttcttt aatagtggac tcttgttcca aactggaaca acactcaacc 3540 ctatctcggt ctattctttt gatttataag ggattttgcc gatttcggcc tattggttaa 3600 aaaatgagct gatttaacaa aaatttaacg cgaattaatt ctgtggaatg tgtgtcagtt 3660 agggtgtgga aagtccccag gctccccagc aggcagaagt atgcaaagca tgcatctcaa 3720 ttagtcagca accaggtgtg gaaagtcccc aggctcccca gcaggcagaa 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gcgatgcctg 4620 cttgccgaat atcatggtgg aaaatggccg cttttctgga ttcatcgact gtggccggct 4680 gggtgtggcg gaccgctatc aggacatagc gttggctacc cgtgatattg ctgaagagct 4740 tggcggcgaa tgggctgacc gcttcctcgt gctttacggt atcgccgctc ccgattcgca 4800 gcgcatcgcc ttctatcgcc ttcttgacga gttcttctga gcgggactct ggggttcgaa 4860 atgaccgacc aagcgacgcc caacctgcca tcacgagatt tcgattccac cgccgccttc 4920 tatgaaaggt tgggcttcgg aatcgttttc cgggacgccg gctggatgat cctccagcgc 4980 ggggatctca tgctggagtt cttcgcccac cccaacttgt ttattgcagc ttataatggt 5040 tacaaataaa gcaatagcat cacaaatttc acaaataaag catttttttc actgcattct 5100 agttgtggtt tgtccaaact catcaatgta tcttatcatg tctgtatacc gtcgacctct 5160 agctagagct tggcgtaatc atggtcatag ctgtttcctg tgtgaaattg ttatccgctc 5220 acaattccac acaacatacg agccggaagc ataaagtgta aagcctgggg tgcctaatga 5280 gtgagctaac tcacattaat tgcgttgcgc tcactgcccg ctttccagtc gggaaacctg 5340 tcgtgccagc tgcattaatg aatcggccaa cgcgcgggga gaggcggttt gcgtattggg 5400 cgctcttccg cttcctcgct cactgactcg ctgcgctcgg tcgttcggct gcggcgagcg 5460 gtatcagctc actcaaaggc ggtaatacgg ttatccacag aatcagggga taacgcagga 5520 aagaacatgt gagcaaaagg ccagcaaaag gccaggaacc gtaaaaaggc cgcgttgctg 5580 gcgtttttcc ataggctccg cccccctgac gagcatcaca aaaatcgacg ctcaagtcag 5640 aggtggcgaa acccgacagg actataaaga taccaggcgt ttccccctgg aagctccctc 5700 gtgcgctctc ctgttccgac cctgccgctt accggatacc tgtccgcctt tctcccttcg 5760 ggaagcgtgg cgctttctca tagctcacgc tgtaggtatc tcagttcggt gtaggtcgtt 5820 cgctccaagc tgggctgtgt gcacgaaccc cccgttcagc ccgaccgctg cgccttatcc 5880 ggtaactatc gtcttgagtc caacccggta agacacgact tatcgccact ggcagcagcc 5940 actggtaaca ggattagcag agcgaggtat gtaggcggtg ctacagagtt cttgaagtgg 6000 tggcctaact acggctacac tagaagaaca gtatttggta tctgcgctct gctgaagcca 6060 gttaccttcg gaaaaagagt tggtagctct tgatccggca aacaaaccac cgctggtagc 6120 ggtttttttg tttgcaagca gcagattacg cgcagaaaaa aaggatctca agaagatcct 6180 ttgatctttt ctacggggtc tgacgctcag tggaacgaaa actcacgtta agggattttg 6240 gtcatgagat tatcaaaaag gatcttcacc tagatccttt taaattaaaa 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gtgagcaaaa 7140 acaggaaggc aaaatgccgc aaaaaaggga ataagggcga cacggaaatg ttgaatactc 7200 atactcttcc tttttcaata ttattgaagc atttatcagg gttattgtct catgagcgga 7260 tacatatttg aatgtattta gaaaaataaa caaatagggg ttccgcgcac atttccccga 7320 aaagtgccac ctgacgtc 7338

Claims (11)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 전구약물을 포함하는 키나제 억제제.
    화학식 I
    여기서, A는 사이클로헥실, 페닐, 피리디닐 및 피페리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X는 CH 또는 N이고;
    Z는 -NH- 또는 -NH-C(=O)-이고;
    n은 0 또는 1이고;
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나. 2개의 R2는 함께 (C3-C6)사이클로알킬을 형성하고;
    m은 1-3의 정수로부터 선택되고, 각각의 R3은 수소, -NH-(C1-C3)알킬-(C1-C3)알콕시, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬아실아미노, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설폰아미도, 아미노설포닐, (C1-C6)알킬아미노설포닐, (C1-C6)알킬, 카복실(C1-C3)알킬, 아미노설포닐(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬설포닐(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬설포닐(C3- C6)사이클로알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로원자(들)를 갖는 헤테로사이클릴 설포닐, (C1-C6)알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로원자(들)를 갖는 헤테로사이클릴 아미노아실, (C1-C6)알킬, -S(=O)(=NH)(C1-C3)알킬, 및 -(C1-C3)알킬-S(=O)(=NH)(C1-C3)알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로원자(들)를 갖는 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 전구약물을 포함하는 키나제 억제제.
    화학식 Ia
    여기서, R3은 -NH-(C1-C3)알킬-(C1-C3)알콕시 또는 카복실(C1-C3)알킬이다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 전구약물을 포함하는 키나제 억제제.
    화학식 Ib
    여기서, Y는 CH 또는 N이고;
    m은 1-3의 정수로부터 선택되고, 각각의 R3은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설폰아미도, 아미노설포닐, (C1-C6)알킬아미노설포닐, (C1-C6)알킬, 아미노설포닐(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬설포닐(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬설포닐(C3- C6)사이클로알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로원자(들)를 갖는 헤테로사이클릴 설포닐, (C1-C6)알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로원자(들)를 갖는 헤테로사이클릴 아미노아실, (C1-C6)알킬, -S(=O)(=NH)(C1-C3)알킬, 및 -(C1-C3)알킬-S(=O)(=NH)(C1-C3)알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로원자(들)를 갖는 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 전구약물을 포함하는 키나제 억제제.
    화학식 Ic
    여기서, R3은 (C1-C6)알킬아실아미노이다.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 전구약물을 포함하는 키나제 억제제.
    화학식 Id
    여기서, R3은 (C1-C6)알킬설포닐이다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N인, 키나제 억제제.
  7. 제1항에 있어서, 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 전구약물을 포함하는 키나제 억제제.
    Figure pct00131







  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 키나제 억제제, 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체, 및 임의로 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, CDK9 및/또는 CDK9 돌연변이를 갖는 것들로부터 선택된 질환을 치료하는데 사용하기 위한 키나제 억제제.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 과증식성 질환, 바이러스 유도된 감염성 질환 및 심혈관 질환을 치료하는데 사용하기 위한 키나제 억제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 과증식성 질환이 암이고, 바람직하게 백혈병, 간암, 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 위장 간질 종양 및 림프종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 키나제 억제제.
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