CN114907387A - 嘧啶并吡咯类kras抑制剂及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂及其制备方法与应用。该抑制剂是如通式(Ⅰ)所示的嘧啶并吡咯类衍生物、其立体异构体、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受盐。该抑制剂对含KRAS G12C突变的细胞具有有效的抑制作用，因此具有较大的潜力。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂及其制备方法与应用。
背景技术
大鼠肉瘤(rat sarcoma,RAS)基因是人类肿瘤中最常见的癌基因，分为三种亚型，其中在Harvery和Kristen鼠肉瘤病毒中发现H-RAS和K-RAS，第三个N-RAS基因则在神经母细胞瘤(neuroblastoma)中被确认。RAS蛋白是一类调节细胞生长、增殖和分化的小GTP酶蛋白。RAS蛋白在癌症的发生和发展中起着非常重要的作用，在众多癌基因中，RAS基因家族是人类肿瘤中突变概率最高的癌基因之一，被视为癌基因领域中的“珠穆朗玛峰”。
RAS蛋白作为分子开关，能以极高的亲和力与GDP和GTP结合，在GDP结合的非活性状态和GTP结合的活性状态之间转换。RAS蛋白正是通过两种表现形式之间的切换，来调控包括RAF-MEK-ERK、PI3K-Akt-mTOR在内的多个下游通路。RAS-GTP能够将效应蛋白募集到细胞膜上，从而活化信号通路，调控细胞增殖、分化等。
KRAS是RAS基因突变的主要亚型，其突变比例超过80％。特别的是，超过90％胰腺癌发生KRAS突变，结直肠癌约40％，肺癌约33％，不仅如此，该突变还会使患者对其他靶向药物产生耐药性。KRAS最常见的突变多发生在p-loop(aa 10～17)中的G12、G13和SwitchII区(aa59-76)的Q61，其中以G12突变最为常见(83％)。在胰腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌中，KRAS G12C是最常见的突变之一。
尽管KRAS突变在肿瘤中很常见，并且近年来分子生物学对于KRAS蛋白的突变形式和信号通路研究已取得重大进展，但是在开发直接靶向KRAS的药物上却依然面临很大挑战。在化学药开发方向，由于RAS蛋白结构平滑，其表面结合小分子的疏水性口袋并不明显；在生物药开发方向，抗体药穿透细胞膜靶向RAS蛋白，药物递送效率也有很大的提升空间。近期Kevan Shokat团队研究发现，可通过共价化合物靶向KRAS突变基因12号密码子编码的半胱氨酸，并填满Switch II分子开关区域一个可扩张的疏水结合口袋，被绑定的KRASG12C突变体会被不可逆地锁定在失活状态，从而阻断依赖该蛋白的信号通路和癌细胞生存能力。因此KRAS G12C抑制剂有望成为首个直接靶向KRAS的抑制剂。
目前已报道了多个小分子KRAS G12C抑制剂(WO2015054572、WO2017201161、WO2018217651、WO2019051291等)，此外国际上已有Amgen公司开发的Sotorasib(AMG510)获批上市、Mirati公司开发的Adagrasib(MRTX849)紧随AMG510进入临床三期研究。目前多个KRAS G12C抑制剂进入临床研究，如Wellspring Biosciences公司开发的ARS-3248，Genentech公司开发的GDC-6036等均处于临床研究。因此，KRAS G12C有望在近期为肿瘤患者的治疗带来更多的选择，在临床上攻克肿瘤具有重大意义。
KRAS G12C抑制剂已经成为新药研发领域中的重要靶标，目前众多国内外药物研发机构投入这个领域里来。到目前为止，存在较大临床需求。急需开发活性好，选择性高，安全性好的KRAS抑制剂。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的不足，提供一种嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂。
本发明的另一目的在于提供上述嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂的应用。
本发明的上述发明目的通过如下技术方案实现：一种嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂，是如通式(Ⅰ)所示的嘧啶并吡咯类衍生物、其立体异构体、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受盐，通式(Ⅰ)的结构如下所示：
其中：
X选自CH2、O、S或NH；优选为O；
X1选自羰基或磺酰基；优选为羰基；
环A缺失或选自芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；所述的芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，任选的可以进一步被取代；
R选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；所述的羟基、巯基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R1选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；所述的羟基、巯基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；所述的羟基、巯基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R3选自烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烯基、卤代烯基、杂环基、芳基或杂芳基；所述的烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烯基、卤代烯基、杂环基、芳基或杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R4选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选的可以进一步被取代；
在本发明的实施例中，环A选自C6-10芳基、5-10元杂芳基或9-14元稠合杂环芳基，所述环A为未取代或者选择性被1个或多个卤素、羟基、巯基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代在任意位置；
在本发明进一步优选的实施例中，环A进一步优选以下基团：
在本发明的实施例中，R选自选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基，所述的氢、卤素、羟基、巯基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基，任选的可以进一步被取代。
在本发明进一步优选的实施例中，R优选氢、甲基、氰甲基(-CH2-CN)或羟甲基(-CH2-OH)。
在本发明的实施例中，R1选自选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基，所述的氢、卤素、羟基、巯基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基，任选的可以进一步被取代。
在本发明进一步优选的实施例中，R1优选氢、氯、甲基、羟基或三氟甲基。
在本发明的实施例中，R2选自选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基，所述的氢、卤素、羟基、巯基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基，任选的可以进一步被取代。
在本发明进一步优选的实施例中，R2优选氢、氟或甲基。
在本发明的实施例中，R3选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、C1-4烯基、C1-4卤代烯基、C4-8杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、C1-4烯基、C1-4卤代烯基、C4-8杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，任选的可以进一步被取代；
在本发明进一步优选的实施例中，R3优选乙烯基(-CH＝CH2)、氟-乙烯基(-CH＝CHF)、氯甲基或环丙基；
在本发明的实施例中，R4选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6环烷基、C1-6卤代环烷基，所述的氢、卤素、羟基、巯基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6环烷基、C1-6卤代环烷基，任选的可以进一步被取代；
在本发明进一步优选的实施例中，R4优选为以下基团：
-H、-CH3、-CH2-CH3或
在本发明最优选的实施例中，包括以下具体化合物：
本发明还提供上述嘧啶并吡咯类衍生物的制备方法，该制备方法的反应流程如下：
方案1：
方案2：
上述制备方法的具体步骤为：
1)将化合物A溶于N,N-二甲基甲酰胺中，和R4取代的碘代物及缚酸剂在室温搅拌反应4～6小时；对得到的反应液萃取，取有机相，对有机相洗涤、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物B；
2)将二异丙胺加入无水四氢呋喃溶液，氩气气氛降温至-70～-80℃，加入正丁基锂搅拌后再加入化合物B继续搅拌，接着加入硼酸三异丙酯，反应结束后调节pH值至酸性，得到化合物C；或是将二异丙胺加入无水四氢呋喃溶液，氩气气氛降温至-70～-80℃，加入正丁基锂搅拌后再加入化合物B继续搅拌，接着加入碘，反应结束后萃取，得到的有机相干燥后浓缩，柱层析得到化合物C；
3)化合物C于二氧六环水溶液中与R1取代的卤代芳香化合物或R1取代的芳香硼酸化合物在催化剂和缚酸剂的条件下经Suzuki偶联反应，得到的反应产物去除部分溶剂后，加入乙酸乙酯溶解，洗涤，干燥，浓缩，柱层析，得到化合物D；
4)化合物D与R基团取代的N-Boc哌嗪溶解于有机溶剂中，于N,N-二异丙基乙基胺溶液中发生亲核取代反应，得到的反应产物除去溶剂，柱层析，得到化合物E；
5)将化合物E和R2取代的六氢里嗪溶于无水甲苯中，在Pd(OAc)2、BINAP和碳酸铯的催化下发生Buchwald–Hartwig偶联反应，得到的反应产物去除部分溶剂后，加入乙酸乙酯溶解，洗涤，干燥，浓缩，柱层析，得到化合物F；
6)化合物F在三氟乙酸条件下脱除Boc，再与R3取代的酰氯或磺酰氯发生酰化反应得到通式(Ⅰ)所述化合物。
步骤1)中所述的化合物A如反应式所示，优选为2,4-二氯-7H吡咯[2,3-d]嘧啶。
步骤1)中所述的R4取代的碘代物优选为碘甲烷，碘乙烷或二氟碘甲烷。
步骤1)中所述的R4取代的碘代物的用量相对于化合物A为过量，以保证化合物A充分反应；其与化合物A的摩尔配比优选为1.4～1.6：1。
步骤1)中所述的缚酸剂优选为碳酸钾。
所述的缚酸剂的摩尔用量与所述的R4取代的碘代物的摩尔用量相当。
步骤1)中所述的室温优选为10～40℃；优选为20～30℃；更优选为24～26℃。
步骤1)中所述的萃取的操作步骤优选如下：加入水增大萃取液体积，然后加入乙酸乙酯萃取至少1次，取有机相。
所述的水的用量相当于反应液体积6～8倍。
所述的乙酸乙酯的用量相当于水的体积的1/2。
所述的萃取的次数优选为3次。
步骤1)中所述的洗涤优选为用饱和食盐水洗涤。
步骤1)中所述的干燥优选为用无水硫酸钠干燥。
步骤1)中所述的层析的洗脱液优选为石油醚和乙酸乙酯按体积比5：1混合得到的溶液。
步骤2)中二异丙胺和正丁基锂用于制备二异丙基氨基锂做非亲核性强碱使用。
步骤2)中所述的降温的温度优选为-78℃。
步骤2)中所述的加入正丁基锂的搅拌时间优选为25～35min；更优选为30min。
步骤2)中所述的加入化合物B的搅拌时间优选为10～20min；更优选为15min。
步骤2)中所述的硼酸三异丙酯的用量相对于化合物B为过量，以保证化合物B充分反应；其与化合物B的摩尔配比优选为1.3～1.5：1。
步骤2)中所述的反应的时间优选为25～35min；更优选为30min。
步骤2)中所述的结束优选为加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应。
步骤2)中所述的pH值优选为用盐酸调节。
步骤2)中所述的pH值优选为2.5～3.5；更优选为3.0。
步骤2)中所述的干燥优选为用无水硫酸钠干燥。
步骤2)中所述的萃取优选为用乙酸乙酯进行萃取。
步骤2)中所述的柱层析的洗脱优选为石油醚和乙酸乙酯按体积比15:1～2:1梯度洗脱。
步骤3)中所述的二氧六环水溶液优选为二氧六环和水按体积比4～6：1配比混合得到；更优选按体积比5：1配比混合得到。
步骤3)中所述的R1取代的卤代芳香化合物优选为R1取代的碘代芳香化合物或R1取代的溴代芳香化合物；更优选为碘苯、1-氟-2-碘-3-甲氧基苯、邻碘苯甲醚、1-碘-4-甲氧基苯、1-氟-2-碘-3-甲基苯、2-氟-6-甲氧基碘苯、2-碘萘，1-碘萘、1-溴-8-甲基萘、1-溴-8-氟萘、1-溴-8-甲氧基萘、1-溴-8-氰基萘、1-溴-8-三氟甲基萘、1-溴-8-乙基萘、1-溴-8-乙炔基萘、7-溴-2H-吲唑、7-溴-6-甲基-1氢-吲唑、7-溴苯并异噁唑或1-溴-3-甲氧基萘。
步骤3)中所述的R1取代的芳香硼酸化合物优选为(8-甲基萘-1-基)硼酸、(8-乙基萘-1-基)硼酸或(8-甲氧基萘-1-基)硼酸。
步骤3)中所述的催化剂优选为Pd(dppf)Cl2。
所述的催化剂的摩尔用量优选为化合物C摩尔量的4～8％；更优选为化合物C摩尔量的5～5.5％。
步骤3)中所述的缚酸剂优选为碳酸钾。
所述的缚酸剂的摩尔用量优选为化合物C摩尔量的2～4倍；更优选为化合物C摩尔量的3倍。
步骤3)中所述的偶联反应的条件优选为在氩气气氛保护下与100℃反应10～14h；更优选为在氩气气氛保护下与100℃反应12h。
步骤3)中所述的洗涤优选为用饱和食盐水洗涤。
步骤3)中所述的干燥优选为用无水硫酸钠干燥。
步骤3)中所述的柱层析的洗脱液优选为石油醚和乙酸乙酯按体积比15：1混合得到的溶液。
步骤4)中所述的R基团取代的N-Boc哌嗪优选为1-Boc-哌嗪、叔丁基-2-(((叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯，叔丁基-(S)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸酯，叔丁基-(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯，叔丁基-(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯，叔丁基-(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯或叔丁基-(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯。
步骤4)中所述的R基团取代的N-Boc哌嗪的用量相对于化合物D为过量，以保证化合物D充分反应；其与化合物D的摩尔配比优选为1.01～1.1：1。
步骤4)中所述的有机溶剂优选为正丁醇和DMF中的至少一种。该有机溶剂为反应介质，不参与反应，其能溶解反应成分即可。
步骤4)中所述的N,N-二异丙基乙基胺的摩尔用量为化合物D摩尔量的2～10倍；更优选为2.6～8倍。
步骤4)中所述的反应的条件优选为于100～120℃反应150～200min；更优选为于100～120℃反应180min。
步骤5)中所述的R2取代的六氢里嗪优选为(六氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇或((2S,7aR)-2-氟六氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇。
步骤5)中所述的R2取代的六氢里嗪的用量相对于化合物E为过量，以保证化合物E充分反应；其与化合物E的摩尔配比优选为1.4～1.6：1。
步骤5)中所述的Pd(OAc)2的摩尔用量为化合物E摩尔量的20～23％。
步骤5)中所述的BINAP的摩尔用量为化合物E摩尔量的35～50％；更优选为化合物E摩尔量的39～43％。
步骤5)中所述的碳酸铯的摩尔用量为化合物E摩尔量的2～2.1倍。
步骤5)中所述的偶联反应的条件优选为在氩气气氛保护下于110℃反应6～8h。
步骤5)中所述的洗涤优选为用饱和食盐水洗涤。
步骤5)中所述的干燥优选为用无水硫酸钠干燥。
步骤5)中所述的柱层析的洗脱优选为二氯甲烷和甲醇按体积比50：1～10：1梯度洗脱得到。
步骤6)中所述的R3取代的酰氯或磺酰氯优选为丙烯酰氯。
步骤6)优选如下：将化合物F溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸反应，得到的反应产物去除溶剂后，冰浴下用饱和碳酸氢钠水溶液中和；除去水后用乙腈溶解，再在并于下加入R3取代的酰氯或磺酰氯发生酰化反应，纯化，得到通式(Ⅰ)所述化合物。
所述的三氟乙酸的用量是每1mmol化合物F配比80～100mL三氟乙酸；更优选为每1mmol化合物F配比90mL三氟乙酸。
所述的加入三氟乙酸反应的反应时间优选为30～90min；更优选为60min。
所述的R3取代的酰氯或磺酰氯的用量相对于化合物F为过量；其与化合物E的摩尔配比优选为1.2～1.5：1；更优选为1.3～1.4：1。
所述的酰化反应的时间优选为10～20min；更优选为15min。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的所述的通式(Ⅰ)化合物及其立体异构体、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及通式(Ⅰ)所示的化合物及其立体异构体、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受盐，或所述的药物组合物在制备KRAS抑制剂药物中的应用；优选在KRASG12C抑制剂中的应用。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的通式(Ⅰ)化合物及其立体异构体、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受盐，或所述的药物组合物在治疗预防和/或治疗预制备治疗由KRAS G12C抑制剂介导的病症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效剂量的通式(Ⅰ)所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在一些实施例中，本发明的化合物及其立体异构体、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受盐，或所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用；优选治疗肺癌、白血病、黑色素瘤、乳腺癌及结直肠癌等疾病或病症。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。烷基的代表性例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、正己基、正庚基、辛基、壬基、癸基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、4,4-二甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“环烷基”指单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“烷氧基”指烷基与氧直接连接的基团，即具有-O-烷基结构的基团，如-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-O-CH2CH(CH3)2、-OCH2CH2CH2CH3、-O-CH(CH3)2等。
术语“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”为饱和或部分不饱和的单环或多环环状取代基，其中一个或多个环原子选自N、O或S(O)m(其中m是0-2的整数)的杂原子，其余环原子为碳，例如：吗啉基、哌啶基、四氢吡咯基、吡咯烷基、二氢咪唑基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基等，及其N-氧化物，杂环取代基的连接可通过碳原子或通过杂原子实现。杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“杂芳基”指含有1个或多个选自O、N或S的杂原子的芳香环，本发明范围内的杂芳基包括但不限于：喹啉基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三氮唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、哒嗪基；“杂芳基”也理解为包括任何含有氮的杂芳基的N-氧化物衍生物。杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
本文中所用“卤素”或“卤”意指氯、氟、溴和碘。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2一乙酰氧基一苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。
本发明所述“异构体”是指本发明的通式(I)化合物可以有不对称中心和外消旋体、外消旋混合物和单个非对映异构体，所有这些异构体，包括立体异构体、几何异构体均包含在本发明中。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
附图说明
图1是化合物16对KRAS下游信号蛋白和凋亡的影响结果图。
图2是化合物16抑制肿瘤效果图；其中，A为肿瘤体积随给药时间的变化，B为给药20天后剥离的肿瘤重量，C为小鼠体重随给药时间的变化，D为给药20天后剥离的肿瘤形态和大小，E为给药20天后小鼠心脏、脾脏和肾脏的形态。
具体实施方式
以下结合实施例和附图进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1260Infinity Series质谱仪，洗脱条件：90％(v/v)甲醇-水。高压制备液相使用Hanbon Sci.&Tech高压液相色谱仪(Dubhe C18 250×20mm色谱柱)。洗脱条件10-90％(v/v)乙腈-水。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中起始原料均为市售，或者可以按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氩气氛下进行，氩气气氛是指反应体系连接一个约1L容积的氩气气球。溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
发明实施例中使用的缩写含义如下：
Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲亚砜；(Boc)2O：二碳酸二叔丁酯；DIPEA：N,N-二异丙基乙基胺；BINAP：1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦；Pd(OAc)2：醋酸钯。
实施例1
1-(4-(7-甲基-6-苯基-2-((六氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备。
第一步：2,4-二氯-7-甲基-7H吡咯[2,3-d]嘧啶的制备
将2,4-二氯-7H吡咯[2,3-d]嘧啶(1000mg，5.3mmol，CAS号90213-66-4)溶于15毫升DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中，加入碘甲烷(1133mg，8.0mmol)和碳酸钾(1101mg，8.0mmol)，室温搅拌5小时。待TLC监测反应完全后，加入水100mL，用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品。柱层析(洗脱液为石油醚(沸程60-90℃)：乙酸乙酯＝体积比5:1混合得到)纯化后得到目标产物2,4-二氯-7-甲基-7H吡咯[2,3-d]嘧啶(1054mg，收率：97.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.75(d,J＝3.5Hz,1H),6.68(d,J＝3.5Hz,1H),3.82(s,3H).MS m/z(ESI)：201.99[M+H]+。
第二步：(2,4-二氯-7-甲基-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)硼酸的制备
将二异丙胺(1133mg，11.2mmol)溶于15mL无水四氢呋喃中，氩气气氛保护于-78℃下搅拌，加入正丁基锂(2M，6.4mL)，反应半小时后，将溶于5mL无水四氢呋喃的2,4-二氯-7-甲基-7H吡咯[2,3-d]嘧啶(1500mg，7.5mmol)缓慢加入，-78℃反应15分钟。最后加入硼酸三异丙酯(1965mg，10.5mmol)，反应半小时后加入30mL饱和的氯化铵水溶液淬灭反应，稀盐酸调节pH至3，析出白色固体，抽滤后真空干燥得目标产物(2,4-二氯-7-甲基-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)硼酸(1806mg，收率：98.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.25(s,1H),3.93(s,3H).MS m/z(ESI)：246.00[M+H]+。
第三步：2,4-二氯-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶的制备
将(2,4-二氯-7-甲基-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)硼酸(610mg，2.5mmol)、碘苯(612mg，3.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(91mg，0.13mmol)和碳酸钾(1032mg，7.5mmol)溶于15mL二氧六环/水(体积比5:1)的混合溶剂中，氩气气氛保护下置于100℃反应12小时。TLC监测反应完全后旋除部分溶剂，100mL乙酸乙酯溶解，再依次用50mL水和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干后得粗品。柱层析(石油醚(沸程60-90℃)：乙酸乙酯＝体积比15:1)纯化后得目标产物2,4-二氯-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(409mg，收率59.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58–7.47(m,5H),6.62(s,1H),3.83(s,3H).MS m/z(ESI)：278.02[M+H]+。
第四步：叔丁基-4-(2-氯-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯的制备
将2,4-二氯-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(409mg，1.5mmol)和1-Boc-哌嗪(293mg，1.6mmol)溶于10mL正丁醇中，加入DIPEA(509mg，3.9mmol)，120℃反应3小时。TLC监测反应完全后减压旋除溶剂，直接柱层析(石油醚(沸程60-90℃)：乙酸乙酯＝体积比5:1)纯化后得目标产物叔丁基-4-(2-氯-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(519mg，收率：82.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59–7.47(m,5H),6.63(s,1H),3.99(d,J＝8.2Hz,4H),3.82(s,3H),3.32(d,J＝8.2Hz,4H),1.42(s,9H).MS m/z(ESI)：428.18[M+H]+。
第五步：叔丁基-4-(7-甲基-6-苯基-2-((六氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯的制备
将叔丁基-4-(2-氯-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(100mg，0.23mmol)、(六氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇(49mg，0.35mmol，CAS号78449-72-6)、醋酸钯(10mg，0.05mmol)、BINAP(62mg，0.10mmol)和碳酸铯(150mg，0.46mmol)溶于4mL甲苯中，氩气气氛保护下置于110℃反应6-8小时。TLC监测反应完全后旋除部分溶剂，50mL乙酸乙酯溶解，再依次用30mL水和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干后得粗品。柱层析(二氯甲烷：甲醇＝体积比20:1～10:1梯度洗脱得到，洗脱体积为600毫升)纯化后得目标产物叔丁基-4-(7-甲基-6-苯基-2-((六氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(34mg，收率：27.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58–7.49(m,5H),6.64(s,1H),4.34(s,2H),3.99(d,J＝8.4Hz,4H),3.82(s,3H),3.32(d,J＝8.2Hz,4H),3.06(dt,J＝19.8,11.8Hz,2H),2.72(dt,J＝19.8,11.6Hz,2H),1.92–1.69(m,4H),1.51(dd,J＝19.8,11.2Hz,2H),1.49–1.38(m,10H),1.34–1.16(m,2H).MS m/z(ESI)：533.32[M+H]+。
第六步：1-(4-(7-甲基-6-苯基-2-((六氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
将叔丁基-4-(7-甲基-6-苯基-2-((六氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(34mg，0.06mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入0.9mL三氟乙酸，室温搅拌1小时。TLC监测反应完全后减压旋除溶剂，冰浴下滴加5mL饱和碳酸氢钠水溶液中和，减压旋除水后加入2mL乙腈溶解，冰浴下加入丙烯酰氯(7mg，0.08mmol)，室温反应15分钟。TLC监测反应完全后减压旋除溶剂。用二氯甲烷溶解旋干的固体，硅藻土过滤，取滤液旋干，乙腈/水(3/7，v/v)溶解后使用Hanbon Sci.&Tech高压液相色谱仪(DubheC18 250×20mm色谱柱)纯化(洗脱条件：30％(v/v)乙腈/水-70％(v/v)乙腈/水梯度洗脱，含0.1％(v/v)三氟乙酸，流速10mL/min，洗脱时间是40min)后冷冻干燥得目标产物1-(4-(7-甲基-6-苯基-2-((六氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(29mg，收率：82.6％)。
MS m/z(ESI)：487.28[M+H]+。
实施例2
1-(4-(6-(2-氟-6-羟基苯)-7-甲基-2-((六氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
实施例2的制备参照实施例1的路线合成。基本路线与实施例1相同，区别在于第三步使用等摩尔量的1-氟-2-碘-3-甲氧基苯(CAS号7079-54-1)替代实施例1中的碘苯。
与实施例1的区别还在于第六步反应条件如下：
将叔丁基-4-(6-(2-氟-6-羟基苯)-7-甲基-2-((六氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(36mg，0.06mmol)溶于2mL二氯甲烷中，于-78℃下加入0.1mL的含2M三溴化硼的二氯甲烷溶液，-78℃下搅拌1小时。TLC监测反应完全后减压旋除溶剂，冰浴下滴加5mL饱和碳酸氢钠水溶液中和，减压旋除水后加入2mL乙腈溶解，冰浴下加入丙烯酰氯(6mg，0.06mmol)，冰浴反应5分钟。TLC监测反应完全后加入5mL二氯甲烷，过滤后减压旋除溶剂得2-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-甲基-2-((六氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-氟苯基丙烯酸酯粗品，无需纯化，直接下一步反应。
第七步：1-(4-(6-(2-氟-6-羟基苯)-7-甲基-2-((六氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
取上一步反应得到的粗品(36mg，0.06)溶于2mL四氢呋喃/水(体积比3:1)的混合溶剂中，室温下加入氢氧化锂(4mg,0.18mmol)，搅拌30min后TLC监测反应完全，旋除溶剂后用乙腈/水(3/7，v/v)溶解后使用Hanbon Sci.&Tech高压液相色谱仪(Dubhe C18 250×20mm色谱柱)纯化(洗脱条件：30％乙腈/水-70％乙腈/水梯度洗脱，含0.1％三氟乙酸，流速10mL/min，洗脱时间是40min)后冷冻干燥得目标产物1-(4-(6-(2-氟-6-羟基苯)-7-甲基-2-((六氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮。
MS m/z(ESI)：521.27[M+H]+。
实施例4和实施例6的合成路线与实施例2基本相同，其区别仅在于第三步分别使用等摩尔量的邻碘苯甲醚(CAS号529-28-2)、1-碘-4-甲氧基苯(CAS号696-62-8)替代实施例2中的1-氟-2-碘-3-甲氧基苯。
实施例3、5、7-9的合成路线与实施例1基本相同，其区别仅在于第三步分别使用等摩尔量的1-氟-2-碘-3-甲基苯(CAS号883502-14-5)、2-氟-6-甲氧基碘苯(CAS号7079-54-1)、2-碘萘(CAS号612-55-5)、1-碘萘(CAS号90-14-2)、1-溴-8-甲基萘(CAS号33295-37-3)替代实施例1中的碘苯。
实施例10-15的合成路线与实施例9基本相同，其区别仅在于第四步分别使用等摩尔量的叔丁基-2-(((叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯，叔丁基-(S)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸酯，叔丁基-(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯，叔丁基-(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯，叔丁基-(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯和叔丁基-(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯替代实施例1中的1-Boc-哌嗪。
实施例16
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-甲基-6-(8-甲基萘-1-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备。
实施例16的合成路线与实施例11的路线基本相同，区别仅在于第五步用等摩尔量的((2S,7aR)-2-氟六氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇(CAS号2097518-76-6)替代(六氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇。也可用方案二所示路线合成。
第一步与实施例1相同：2,4-二氯-7-甲基-7H吡咯[2,3-d]嘧啶的制备
将2,4-二氯-7H吡咯[2,3-d]嘧啶(1000mg，5.3mmol，CAS号90213-66-4)溶于15毫升DMF中，加入碘甲烷(1133mg，8.0mmol)和碳酸钾(1101mg，8.0mmol)，室温搅拌5小时。待TLC监测反应完全后，加入水100mL，用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝体积比5:1)纯化后得到目标产物2,4-二氯-7-甲基-7H吡咯[2,3-d]嘧啶(1054mg，收率：97.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.75(d,J＝3.5Hz,1H),6.68(d,J＝3.5Hz,1H),3.82(s,3H).MS m/z(ESI)：201.99[M+H]+。
第二步：2,4-二氯-6-碘-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶的制备
将二异丙胺(1133mg，11.2mmol)溶于15mL无水四氢呋喃中，氩气气氛保护于-78℃下搅拌，加入正丁基锂(2M，6.4mL)，反应半小时后，将溶于5mL无水四氢呋喃的2,4-二氯-7-甲基-7H吡咯[2,3-d]嘧啶(1500mg，7.5mmol)缓慢加入，-78℃反应15分钟。最后加入碘(2665mg，10.5mmol)，反应半小时后加入30mL饱和的氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，合并有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝体积比15:1到2:1梯度洗脱1000mL)纯化后得目标产物2,4-二氯-6-碘-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(1199mg，收率：48.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.13(s,1H),3.74(s,3H).MS m/z(ESI)：327.89[M+H]+。
第三步：2,4-二氯-7-甲基-6-(8-甲基萘-1-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶的制备。
将2,4-二氯-6-碘-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(445mg，1.36mmol)、(8-甲基萘-1-基)硼酸(253mg，1.36mmol，CAS号948592-91-4)、Pd(dppf)Cl2(50mg，0.07mmol)和碳酸钾(375mg，2.72mmol)溶于18mL二氧六环/水(体积比5:1)的混合溶剂中，氩气气氛保护下置于100℃反应12小时。TLC监测反应完全后旋除部分溶剂，100mL乙酸乙酯溶解，再依次用50mL水和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干后得粗品。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝体积比15:1)纯化后得目标产物2,4-二氯-7-甲基-6-(8-甲基萘-1-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(163mg，收率35.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.62–7.40(m,4H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),6.53(s,1H),3.83(s,3H),3.45(s,3H).MS m/z(ESI)：342.06[M+H]+。
第四步：叔丁基-(S)-4-(2-氯-7-甲基-6-(8-甲基萘-1-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸酯的制备。
将2,4-二氯-7-甲基-6-(8-甲基萘-1-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(163mg，0.48mmol)和(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈二盐酸盐(95mg，0.48mmol，CAS号2158301-19-8)溶于10mL DMF中，加入DIPEA(494mg，3.82mmol)，100℃反应3小时。TLC监测反应完全后降温至80℃，加入二碳酸二叔丁酯(313mg，1.43mmol)TLC监测反应完全后，冷却至室温，加入100mL乙酸乙酯萃取，50mL水洗三次，有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋除溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝体积比5:1)纯化后得目标产物叔丁基-(S)-4-(2-氯-7-甲基-6-(8-甲基萘-1-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸酯(214mg，收率：84.6％)。MS m/z(ESI)：531.23[M+H]+
第五步：叔丁基-(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-甲基-6-(8-甲基萘-1-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯的制备。
将叔丁基-(S)-4-(2-氯-7-甲基-6-(8-甲基萘-1-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸酯(150mg，0.28mmol)、((2S,7aR)-2-氟六氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇(68mg，0.42mmol，CAS号2097518-76-6)、醋酸钯(13mg，0.06mmol)、BINAP(71mg，0.11mmol)和碳酸铯(185mg，0.57mmol)溶于5mL甲苯中，氩气气氛保护下置于110℃反应6-8小时。TLC监测反应完全后旋除部分溶剂，50mL乙酸乙酯溶解，再依次用30mL水和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干后得粗品。柱层析(二氯甲烷：甲醇＝体积比50:1到20:1梯度洗脱600mL)纯化后得目标产物叔丁基-(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-甲基-6-(8-甲基萘-1-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(55mg，收率：30.1％)。MS m/z(ESI)：654.36[M+H]+。
第六步：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-甲基-6-(8-甲基萘-1-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备。
将叔丁基-(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-甲基-6-(8-甲基萘-1-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(109mg，0.17mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入0.9mL三氟乙酸，室温搅拌1小时。TLC监测反应完全后减压旋除溶剂，冰浴下滴加5mL饱和碳酸氢钠水溶液中和，减压旋除水后加入2mL乙腈溶解，冰浴下加入丙烯酰氯(17mg，0.18mmol)，室温反应15分钟。TLC监测反应完全后减压旋除溶剂。用二氯甲烷溶解旋干的固体，硅藻土过滤，取滤液旋干，乙腈/水(3/7，v/v)溶解后使用Hanbon Sci.&Tech高压液相色谱仪(Dubhe C18 250×20mm色谱柱)纯化(洗脱条件：30％乙腈/水-70％乙腈/水梯度洗脱，含0.1％三氟乙酸，流速10mL/min，洗脱时间40min)后冷冻干燥得目标产物2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-甲基-6-(8-甲基萘-1-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(35mg，收率：33.9％)。MS m/z(ESI)：608.31[M+H]+。
化合物19和28按照实施例2合成，化合物17-18、20-27、29-30按照实施例1合成，其区别仅在于第三步分别使用(17-30依次排序)1-溴-8-甲基萘、1-溴-8-氟萘、1-溴-8-甲氧基萘、1-溴-8-氰基萘、1-溴-8-三氟甲基萘、1-溴-8-乙基萘、1-溴-8-乙炔基萘、7-溴-2H-吲唑、7-溴-6-甲基-1氢-吲唑、7-溴苯并异噁唑或1-溴-3-甲氧基萘替换碘苯与(2,4-二氯-7-甲基-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)硼酸发生Suzuki偶联反应。
实施例31-32的合成路线与实施例16基本相同，其区别仅在于第一步分别使用碘乙烷、二氟碘甲烷替代碘甲烷。
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1
KRAS-G12C/SOS1结合实验
本实验采用Cisbio公司的KRAS-G12C/SOS1 Binding Assay Kit试剂盒(63ADK000CB16PEG)，利用HTRF测试荧光共振能量转移。
实验方法：
(1)将Tag2-KRAS-G12C蛋白、Tag1-SOS1蛋白用稀释液按照体积比1:100进行稀释，将antiTag1-Tb3+抗体和anti-Tag2-XL665用检测缓冲液分别按照体积比1:100或1:25进行稀释。
(2)将待测化合物用稀释液进行稀释，按照3μM浓度起始，2倍梯度稀释，共5个浓度梯度，即3μM、1.5μM、0.75μM、0.375μM，0.1875μM，稀释成10×母液。
(3)384孔板中，每孔按顺序加入4μL Tag2-KRAS-G12C蛋白，4μL Tag1-SOS1蛋白，2μL稀释液(阳性对照)或待测化合物(不同浓度的10×母液)，共10μL，室温孵育15分钟后，加入预先混合好的5μL anti-Tag1-Tb3+和5μL anti-Tag2-XL665，4℃封板过夜孵育。用EnVision Workstation version 1.12酶标仪读取HTRF信号。
(4)用公式比率＝665nm信号值/620nm信号值×104计算每个单孔的受体和供体激发信号的比率。使用Graphpadprism 8.0软件处理数据计算抑制率。
实验结果：通过以上方案得出本发明中化合物在3μM浓度时对KRAS G12C-SOS1的结合抑制率及优选化合物的IC50。活性如下表A所示：
表A
注：挑选抑制率较高的化合物测试IC50值。
从表A看出，化合物11、16、17、18、21、22、23、31、32的抑制KRAS-G12C/SOS1结合的效果较好，抑制活性达到纳摩尔级别(200-300nM)。
测试例2
细胞增殖实验
本发明中，运用细胞增殖实验的方法来评价化合物的生物活性。
本实验采用CCK8方法来测试化合物对肿瘤细胞的抗增殖活性。
实验所用细胞株包括NCI-H358：人非小细胞肺癌细胞(KRAS G12C突变)
MIA PaCa-2：人胰腺癌细胞(KRAS G12C突变)
NCI-H1975：人非小细胞肺癌细胞(KRAS WT野生型)
A549：人肺癌细胞(KRAS G12S突变)
实验方法：
(1)取处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数，以1000-3000个细胞/孔的密度接种于96孔板中，每孔100μL，置于培养箱孵育12小时。
(2)弃去旧的培养基，将稀释好的不同浓度的化合物(5μM、2.5μM、1.25μM、0.625μM，0.3125μM)加入微孔板中，培养箱中孵育72小时。每孔加入10μL CCK8，培养箱中孵育1-4小时，使用多功能酶标仪(Omega)-2(FLUOstar Omega-ACU)进行读数。
运用Graphpad软件对数据进行分析，并得到化合物的抑制率及优选化合物的IC50值
实验结果如表B所示：
表B化合物在细胞水平的抑制活性
表B的结果表明，化合物11、16、17、23、31、32对含有KRAS G12C突变的NCI-H358细胞和MIA-PaCa2细胞具有较好的抑制活性，但对不含KRAS G12C突变的细胞(NCI-H1975，A549)不产生抑制，证明这类化合物具有突出的活性和选择性，其中，化合物16对NCI-H358细胞和MIA-PaCa2细胞的IC50分别0.16μM和0.89μM，表现出强力的抑制活性，我们选取化合物16进行深入的抑制活性研究。
测试例3
KRAS蛋白作为分子开关，能以极高的亲和力与GDP和GTP结合，在GDP结合的非活动状态和GTP结合的活动状态之间转换，KRAS蛋白正是通过两种表现形式之间的切换，来调控包括RAF-MEK-ERK、PI3K/Akt/mTOR在内的多个下游通路。在本发明中，运用WesternBlotting实验来验证化合物16对KRAS下游信号通路蛋白表达的影响及对细胞凋亡的调控。
实验方法：
(1)取处于对数生长期的NC-H358细胞并采用血小板计数器进行细胞计数，以1×106个细胞/孔的密度接种于6孔板中，每孔2mL，置于培养箱孵育12小时。
(2)弃去旧的培养基，将稀释好的不同浓度的化合物加入微孔板中，培养箱中孵育4小时或24小时。
(3)弃去细胞培养液，用冷PBS洗涤一次，加入裂解液200μL。裂解液组成：RIPA：PMSE(蛋白酶抑制剂)：phosphatase Inhibitor Cocktail A(磷酸酶抑制剂)：phosphataseInhibitor Cocktail B＝体积比100:1:1:1。4℃裂解15min，将裂解好的细胞悬液转移到1.5ml的EP管，在冰上静置5min后，4℃，15000rpm，离心15min。吸取上清液，BCA法蛋白定量后加入上样缓冲液(loading buffer)100℃变性5分钟，-80℃保存。
(4)SDS-PAGE凝胶电泳：在上样孔内加入40μg蛋白进行电泳，边缘孔用蛋白maker和上样缓冲液补齐。
(5)转模：将凝胶上的蛋白电转至PVDF膜上。
(6)封闭：转模完成后，立即将PVDF膜用TBS洗涤2次，充分洗去转膜液，加入封闭液，在低速摇床上封闭60min。
(7)抗体孵育：用微型台式真空泵或滴管等吸尽封闭液，立即加入稀释好的一抗，4℃在侧摆摇床上缓慢摇动孵育过夜；加入洗涤液洗涤15min,洗涤三次后孵育二抗，室温或4℃在侧摆摇床上缓慢摇动孵育一小时。
(8)蛋白检测：使用DAB辣根过氧化物酶显色试剂盒进行显影。
实验结果如图1所示：化合物16能够在4小时和24小时抑制KRAS下游信号蛋白的表达，并且在浓度为0.1μM时，能够显著抑制p-ERK、p-AKT磷酸化水平，并且在0.3μM时抑制效果和上市药物MRTX849相当，揭示了其作为KRAS G1C抑制剂治疗非小细胞肺癌的巨大潜力。同时化合物16能够使凋亡信号蛋白PARP和Cleaved caspase-7的表达上调，证明其能引起NCI-H358细胞的凋亡。
测试例4
为了进一步验证化合物16的体内抗肿瘤作用，在本发明中，使用裸鼠荷瘤模型来研究化合物16的抑瘤活性。
实验方法：
(1)周龄为4周，体重约18-20g的雌性BALB/c-nu/nu小鼠饲养于屏障环境中(伦理号：SYSU-IACUC-2022-000439)。
(2)将密度为8×107个/mL的NCI-H358细胞重悬在PBS/基质胶(体积比：1:1)的溶液中，每只100μL注射于裸鼠血管较丰富的腋下皮肤下。
(3)待肿瘤体积生长至50mm3时，裸鼠被随机分为四组：对照(溶媒)组，16-10mg/kg组，16-30mg/kg组和MRTX849-10 mg/kg组，每日灌胃给药，灌胃溶媒为15％(v/v)蓖麻油注射水溶液，灌胃体积为100μL。每周测量记录三次肿瘤体积和裸鼠体重，体积计算公式V＝π/6×L×W2，L为肿瘤长度，W为肿瘤宽度。
(4)给药处理20天后，麻醉处死小鼠，剥离肿瘤称重及取出脏器。
实验结果如图2所示：化合物16能够显著抑制肿瘤生长，给药剂量为30mg/kg时展现出最大的抑瘤作用，其肿瘤生长抑制率TGI为84％。化合物16在给药剂量为10mg/kg时，表现出与MRTX849相似的效力，其TGI分别为65.4％和69.3％。此外，在给药治疗过程中，小鼠体重未见明显变化，其心脏，脾脏和肾脏未见异常，表明化合物16在口服治疗肿瘤时具有良好的安全性和耐受性，进一步揭示了化合物作为治疗KRAS肿瘤临床候选药物的巨大潜力。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂，其特征在于：是如通式(Ⅰ)所示的嘧啶并吡咯类衍生物、其立体异构体、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受盐，通式(Ⅰ)的结构如下所示：
其中：
X选自CH2、O、S或NH；
X1选自羰基或磺酰基；
环A缺失或选自芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；
R选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R1选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R3选自烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烯基、卤代烯基、杂环基、芳基或杂芳基；
R4选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
2.根据权利要求1所述的嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂，其特征在于：
所述的环A选自C6-10芳基、5-10元杂芳基或9-14元稠合杂环芳基；
所述的R选自选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
所述的R1选自选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；
所述的R2选自选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；
所述的R3选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、C1-4烯基、C1-4卤代烯基、C4-8杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
所述的R4选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6环烷基、C1-6卤代环烷基。
3.根据权利要求2所述的嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂，其特征在于：
所述的环A是如下所示的基团：
所述的R为氢、甲基、氰甲基(-CH2-CN)或羟甲基(-CH2-OH)；
所述的R1为氢、氯、甲基、羟基或三氟甲基；
所述的R2为氢、氟或甲基；
所述的R3为乙烯基、氟-乙烯基、氯甲基或环丙基；
所述的R4为以下基团：-H、-CH3、-CH2-CH3或
4.根据权利要求3所述的嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂，其特征在于：所述的嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂为如下结构的化合物：
5.权利要求1～4任一项所述的嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将化合物A溶于N,N-二甲基甲酰胺中，和R4取代的碘代物及缚酸剂在室温搅拌反应4～6小时；对得到的反应液萃取，取有机相，对有机相洗涤、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物B；
2)将二异丙胺加入无水四氢呋喃溶液，氩气气氛降温至-70～-80℃，加入正丁基锂搅拌后再加入化合物B继续搅拌，接着加入硼酸三异丙酯，反应结束后调节pH值至酸性，得到化合物C；或是将二异丙胺加入无水四氢呋喃溶液，氩气气氛降温至-70～-80℃，加入正丁基锂搅拌后再加入化合物B继续搅拌，接着加入碘，反应结束后萃取，得到的有机相干燥后浓缩，柱层析得到化合物C；
3)化合物C于二氧六环水溶液中与R1取代的卤代芳香化合物或R1取代的芳香硼酸化合物在催化剂和缚酸剂的条件下经Suzuki偶联反应，得到的反应产物去除部分溶剂后，加入乙酸乙酯溶解，洗涤，干燥，浓缩，柱层析，得到化合物D；
4)化合物D与R基团取代的N-Boc哌嗪溶解于有机溶剂中，于N,N-二异丙基乙基胺溶液中发生亲核取代反应，得到的反应产物除去溶剂，柱层析，得到化合物E；
5)将化合物E和R2取代的六氢里嗪溶于无水甲苯中，在Pd(OAc)2、BINAP的催化下发生Buchwald–Hartwig偶联反应，得到的反应产物去除部分溶剂后，加入乙酸乙酯溶解，洗涤，干燥，浓缩，柱层析，得到化合物F；
6)化合物F在三氟乙酸条件下脱除Boc，再与R3取代的酰氯或磺酰氯发生酰化反应得到通式(Ⅰ)所述化合物。
6.根据权利要求5所述的嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂的制备方法，其特征在于：
步骤1)中所述的化合物A为2,4-二氯-7H吡咯[2,3-d]嘧啶；
步骤1)中所述的R4取代的碘代物为碘甲烷、碘乙烷或二氟碘甲烷；
步骤1)中所述的缚酸剂为碳酸钾；
步骤2)中所述的pH值为2.5～3.5；
步骤3)中所述的R1取代的卤代芳香化合物为碘苯、1-氟-2-碘-3-甲氧基苯、邻碘苯甲醚、1-碘-4-甲氧基苯、1-氟-2-碘-3-甲基苯、2-氟-6-甲氧基碘苯、2-碘萘，1-碘萘、1-溴-8-甲基萘、1-溴-8-氟萘、1-溴-8-甲氧基萘、1-溴-8-氰基萘、1-溴-8-三氟甲基萘、1-溴-8-乙基萘、1-溴-8-乙炔基萘、7-溴-2H-吲唑、7-溴-6-甲基-1氢-吲唑、7-溴苯并异噁唑或1-溴-3-甲氧基萘；
步骤3)中所述的R1取代的芳香硼酸化合物为(8-甲基萘-1-基)硼酸、(8-乙基萘-1-基)硼酸或(8-甲氧基萘-1-基)硼酸；
步骤3)中所述的催化剂为Pd(dppf)Cl2；
步骤3)中所述的缚酸剂为碳酸钾；
步骤4)中所述的R基团取代的N-Boc哌嗪为1-Boc-哌嗪、叔丁基-2-(((叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯，叔丁基-(S)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸酯，叔丁基-(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯，叔丁基-(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯，叔丁基-(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯或叔丁基-(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯；
步骤5)中所述的R2取代的六氢里嗪为(六氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇或((2S,7aR)-2-氟六氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇；
步骤6)中所述的R3取代的酰氯或磺酰氯为丙烯酰氯。
7.根据权利要求5所述的嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂的制备方法，其特征在于：
步骤1)中所述的R4取代的碘代物与化合物A的摩尔配比为1.4～1.6：1；
步骤1)中所述的缚酸剂的摩尔用量与所述的R4取代的碘代物的摩尔用量相当；
步骤2)中所述的硼酸三异丙酯与化合物B的摩尔配比为1.3～1.5：1；
步骤3)中所述的催化剂的摩尔用量为化合物C摩尔量的4～8％；
步骤3)中所述的缚酸剂的摩尔用量为化合物C摩尔量的2～4倍；
步骤3)中所述的二氧六环水溶液为二氧六环和水按体积比4～6：1配比混合得到；
步骤4)中所述的R基团取代的N-Boc哌嗪与化合物D的摩尔配比为1.01～1.1：1；
步骤4)中所述的N,N-二异丙基乙基胺的摩尔用量为化合物D摩尔量的2～3倍；
步骤5)中所述的R2取代的六氢里嗪的用量与化合物E的摩尔配比为1.4～1.6：1；
步骤5)中所述的Pd(OAc)2的摩尔用量为化合物E摩尔量的20～23％；
步骤5)中所述的BINAP的摩尔用量为化合物E摩尔量的0～50％。
8.根据权利要求5所述的嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂的制备方法，其特征在于：
步骤1)中所述的室温为10～40℃；
步骤1)中所述的萃取的操作步骤如下：加入水增大萃取液体积，然后加入乙酸乙酯萃取至少1次，取有机相；
步骤1)中所述的洗涤为用饱和食盐水洗涤；
步骤1)中所述的干燥为用无水硫酸钠干燥；
步骤1)中所述的层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按体积比5：1混合得到的溶液；
步骤2)中所述的降温的温度为-78℃；
步骤2)中所述的加入正丁基锂的搅拌时间为25～35min；
步骤2)中所述的加入化合物B的搅拌时间为10～20min；
步骤2)中所述的反应的时间为25～35min；
步骤2)中所述的结束为加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应；
步骤2)中所述的pH值为用盐酸调节；
步骤2)中所述的干燥为用无水硫酸钠干燥；
步骤2)中所述的萃取为用乙酸乙酯进行萃取；
步骤2)中所述的柱层析的洗脱为石油醚和乙酸乙酯按体积比15:1～2:1梯度洗脱；
步骤3)中所述的偶联反应的条件为在氩气气氛保护下于100℃反应10～14h；
步骤3)中所述的洗涤为用饱和食盐水洗涤；
步骤3)中所述的干燥为用无水硫酸钠干燥；
步骤3)中所述的柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按体积比15：1混合得到的溶液；
步骤5)中所述的偶联反应的条件为在氩气气氛保护下于110℃反应6～8h；
步骤5)中所述的洗涤为用饱和食盐水洗涤；
步骤5)中所述的干燥为用无水硫酸钠干燥；
步骤5)中所述的柱层析的洗脱为二氯甲烷和甲醇按体积比20：1～10：1梯度洗脱得到。
9.权利要求1～4任一项所述的嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂在制备治疗癌症的药物中的应用。
10.一种药用组合物，其特征在于：包括治疗有效剂量的权利要求1～4任一项所述的嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
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