MX2008010768A - Procesos para la sintesis convergente de los derivados de caliqueamicina. - Google Patents

Procesos para la sintesis convergente de los derivados de caliqueamicina.

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Abstract

Esta Invención describe procesos para la síntesis convergente de derivados de caliqueamicina, y análogos similares que utilizan intermedios de ligador bifuncional y trifuncional.

Description

PROCESOS PARA LA SÍNTESIS CONVERGENTE DE LOS DERIVADOS DE CALIQUEAMICINA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención describe los procesos para la síntesis convergente para los derivados de caliqueamicina, y análogos similares usando intermedios ligadores difuncionales y trifuncionales.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La familia potente de agentes antibacterianos y antitumor conocidos colectivamente como las caliqueamicinas del complejo LL-E33288, están descritas en la Patente Estadounidense No. 4,970, 198 (1990). Los compuestos contienen un metiltrisulfuro que puede hacerse reaccionar con tioles apropiados para formar disulfuros mientras al mismo tiempo se introduce un grupo funcional tal como una hidrazida o un nucleófilo similar. Ejemplos de esta reacción con las caliqueamicinas se dan en la Patente Estadounidense No. 5,053,394. La Patente Estadounidense No. 5,770,701 está dirigida a un proceso para preparar formas objetivadas de compuestos de disulfuro del complejo LL-E33288. Un ligador, el ácido 4-(4-acetil-fenoxi)butanoico se condensa con la N-acetil gamma dimetil hidrazida de caliqueamicina para proporcionar el ácido carboxílico-hidrazona que se trata adicionalmente con N-hidrosuccinimida para dar el éster OSu (N-succinimidiloxi) que está listo para la conjugación con una biomacromoiécula escogida.
Los métodos sintéticos descritos anteriormente para construir derivados de caliqueamicina son complicados por múltiples pasos sintéticos que contienen caliqueamicina que tienen producciones generales bajas. La parte de caliqueamicina es inherentemente tóxica, y cuando ya es parte de un objeto sintético necesita precauciones de seguridad incrementadas que deben ser observadas durante la manipulación y purificación de los productos en cada una de las etapas sintéticas. El proceso reivindicado suministra un método con menos etapas que involucra la parte de caliqueamicina con producciones incrementadas.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION scute un proceso para preparar derivados de caliqueamicina de Fórmula (I): Fórmula (I) en donde Z se selecciona del grupo que consiste de Alq1 es una cadena alquileno ramificada o no ramificada con 2 a 6 átomos de carbono.
Sp1 se selecciona de -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, y -NR'-; Z1 es H, o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; Ar es 1 ,2-, 1 ,3-, o 1 ,4-fenileno sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi con 1 a 4 átomos, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR\ y -S(CH2)nCONHR' o un 1 ,2-, 1 ,3-, 1 ,4-, 1 ,5-, 1 ,6-, 1 ,7-, 1 ,8-, 2,3-, 2,6-, o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 5 átomos de carbono, tialcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR\ -0(CH2)nCONHR\ y -S(CH2)nCONHR'; n es un entero entre 0 a 5; R' es un alquilo recto o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o dos grupos de -OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, tioalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena recta o ramificada con 1 a 18 átomos de carbono, arilo divalente o trivalente o radical heteroarilo, cicloalquilo divalente o trivalente de 3 a 18 átomos de carbono o radical heterociclo alquilo, arilo o heteroaril-alquilo divalente o trivalente (d-C18), radical de cicloalquilo hetoriclo-alquilo-alquilo (d-C18) divalente o trivalente o radical alquilo divalente o trivalente no saturado de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, axazolilo, pimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoilo, aminocoumarinilo, o fenazinilo y en donde Sp es un radical trivalente, este puede ser sustituido adicionalmente por dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono; W es ?? R5 es -CH3l -C2H5, o -CH(CH3)2; X es un átomo de yodo o un bromo; R5' es un hidrógeno o el grupo RCO, en donde R es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 1 átomos de carbono, un grupo (C6-C ) aril-aquilo (C1-C5) o un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo (CrC5) en donde el heteroarilo se define como 2- 3- furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-(N-metilpirrolilo), 2-, 3-, o 4-priridinilo, 2-, 4-, o 5-(N-metilimidazolilo), 2-, 4-, o 5-oxazolilo, 2-, 3-, 5-, o 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolilo, o 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolilo, todos los grupos arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente por uno o más hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi (C C3) de 1 a 3 átomos de carbono, o tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; y Q se selecciona del grupo que consiste de -NNHCO-, -NNHCS-, NNHCONH-, -NNHCSNH-, y -NO-; comprende las etapas de: a. hacer reaccionar un ácido carboxilico de la fórmula con un compuesto mercapto de la fórmula H2Q-Sp-SH en un disolvente de alcohol en la presencia de un ácido carboxilico alquilo, alk2C02H en donde alk2 es de 1 a 4 átomos de carbono a cerca de 20° hasta 70° C durante cerca de 1 a 24 horas, en donde alk1 , Sp1 , Ar, Z , Q, y Sp son según se definió anteriormente, para producir un biligador-ácido carboxílico de la fórmula, en donde el compuesto mercapto y el ácido carboxílico están presentes en una proporción de cerca 1 .2: 1 b. aislar el biligador-ácido carboxílico de la etapa (a); c. hacer reaccionar el biligador-ácido carboxílico aislado de la etapa (b) con un por lo menos 3 veces de exceso de polar de N-hidrosucciminamida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, o N-hidroxisulfosuccinimida en la presencia de 1 ,3-disoclohexilcarbodiimida (DCC), 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), o carbonato de ?,?'-disuccinimdilo en un disolvente inerte que contiene 0 a 50% de ?,?-dimetilformamida (DMF) para generar un triligador-éster activado de la fórmula en donde Z es como se definió aquí anteriormente; d. hacer reaccionar el triligador-éster activado formado en la etapa con un antibiótico antitumor de metiltritio CH3-S-S-S-W en la presencia de una base o una base orgánica con un antibiótico antitumor de metiltritio CH3-S-S-S-W en un disolvente orgánico para generar un éster activado de la fórmula que sigue, en donde el triligador-éster activado en la etapa c y el CH3-S-S-S-W están en una proporción de 3.3.1 y la temperatura de la reacción es < 5o C. e. aislar el éster activado de la etapa (d) y purificar para producir antibióticos antitumor de la Fórmula (I) Fórmula (I) Un proceso adicional discutido incluye un método para preparar antibióticos antitumor de la Fórmula (I): en donde: Z se selecciona del grupo que consiste de Alq1 es una cadena alquileno ramificada o no ramificada con 2 a 6 átomos de carbono.
Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, y -NR'-; Z1 es H, o alquilo con 1 a 5 átomos de carbono; Ar es 1 ,2-, 1 ,3-, o 1 ,4-fenileno opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi con 1 a 4 átomos, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR', y -S(CH2)nCONHR' o un 1 ,2-, 1 ,3-, 1 ,4-, 1 ,5-, 1 ,6-, 1 ,7-, 1 ,8-, 2,3-, 2,6-, o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, o cuatro grupos independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 5 átomos de carbono, tialcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR', y -S(CH2)nCONHR'; n es un entero entre 0 a 5; R' es un alquilo recto o ramificado de uno a cinco átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o dos grupos entre -OH alcoxi con uno a cuatro átomos de carbono, tioalcoxi de uno a cuatro átomos de carbono; Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena recta o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un ciclo alquilo divalente o trivalente de 3 a 18 átomos de carbono o radical heterociclo alquilo , un radical aril- o heteroaril-alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono) divalente o trivalente, un radical ciclo alquil - o heterociclo- alquil- alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono divalente o trivalente o un radical alquilo no saturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxaxolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoilo, aminocoumarinilo, o fenazinilo y en donde si Sp es un radical trivalente, este puede ser . sustituido adicionalmente por dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono; W es R5 es - CH3 ·. -C2H5 , o - CH(CH3)2; X es un átomo de yodo o bromo; R5' es un hidrógeno o el grupo RCO; en donde R es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 1 átomos de carbono; un grupo arilo ( 6 a 1 1 átomos de carbono)-alquilo (1 a 5 átomos de carbono), o un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono) en donde el heteroarilo está definido como 2- o 3- furilo, 2- o 3- tienilo, 2- o 3- ( N-metilpirrolilo), 2-,3- o 4- pirodinilo, 2-,4-, o 5- (N- metilimidazolilo), 2-,4-, o 5- oxaxolilo, 2-,3-,5-, o 6- pirimidinilo, 2-,3-,4-,5-,6-,7-, o 8- quinolilo, o 1 -,3-,4-,5-,6-,7-, u 8-isoquinolilo, todos los grupos arilo o heteroarilo son sustituidos opcionalmente por uno o más hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, o tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; y Q se selecciona del grupo que consiste de -NNHCO-, -NNHCS-; -NHNCONH-, NNCSNH-, y -NO-, que comprende las etapas de: a. hacer reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula con un compuesto mercapto de la fórmula H2(?-Sp— SH en un disolvente de alcohol en la presencia de un alquilo ácido carboxílico, alq2C02H en donde alq2 es 1 a 4 átomos de carbono a cerca de 20° hasta 70° C durante cerca de 1 a 24 horas, en donde alq , Sp1, Ar, Z1 , Q, y Sp son según se definió anteriormente, para producir un biligador-ácido carboxílico de la fórmula, en donde el compuesto mercapto y el ácido carboxílico están presentes en una proporción de cerca de 1 ,2: 1 b. aislar el biligador-ácido carboxílico de la etapa (a); c. hacer reaccionar el biligador-ácido carboxílico aislado de la etapa (b) con en la presencia de una base o una base orgánica con CH3-S-S-S-W con un antibiótico anti tumor de metilíto CH3-S-S-S-W' en un disolvente orgánico inerte d. hacer reaccionar el compuesto de la etapa (c) con por lo menos un exceso molar de tres veces de N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dimitrofenol, o N-hidroxisulfosuccinimida en la presencia de 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), o carbonato de ?,?'-disuccinimidilo en un disolvente inerte que contiene entre 0 a 50% de N;N-dimetilformamida (DMF) y purificar para generar los compuestos de fórmula (I) un proceso adicional incluye la preparación de compuestos de fórmula (I); Fórmula (I) en donde Z se selecciona del grupo que consiste de Alq1 es una cadena alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono; Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- y -NR'-; Z1 es H, o alquilo con 1 a 5 átomos de carbono; Ar es 1 ,2-, 1 ,3-, o 1 ,4- fenileno opcionalmente sustituido con 1 ,2, o 3 grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioaloxi de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR' , -CONH R' , -O (CH2 )nCOOR' , -S (CH2 )nCOOR' , -0(CH2 )nCOOR' , y -S (CH2 )nCONHR' , o un 1 ,2-, 1 ,3-, 1 ,4-, 1 ,5-, 1 ,6-, 1 ,7-, 1 ,8-, 2,3-, 2,6-, o 2,7- naftilideno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, o 4 grupos independientemente seleccionados entre alquilo de uno a seis átomos de carbono, alcoxi de uno a cinco átomos de carbono, tioalcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR' , -CONH R' , -O (CH2 )nCOOR' , -S (CH2 )nCOOR' , -0(CH2)nCONHR' , y -S (CH2 )nCONHR'; n es un entero entre 0 a 5; R' es un alquilo recto o ramificado de uno a cinco átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o dos grupos entre -OH alcoxi con uno a cuatro átomos de carbono, tioalcoxi de uno a cuatro átomos de carbono; Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena recta o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical ciclo alquilo de 3 a 18 átomos de carbono o heterociclo alquilo divalente o trivalente, un radical aril- o heteroaril-alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono) divalente o trivalente, un radical cicloalquilo - o heterociclo- alquil- alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono divalente o trivalente o un radical alquilo no saturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxaxolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoilo, aminocoumarinilo, o fenazinilo en donde si Sp es un radical trivalente, este puede ser sustituido adicionalmente por dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono; W es R5 es - CH3 -C2H5, o - CH(CH3)2; X es un átomo de yodo o bromo; R5 es un hidrógeno o el grupo RCO; en donde R es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 1 átomos de carbono; un grupo arilo ( 6 a 1 1 átomos de carbono)-alquilo (1 a 5 átomos de carbono), o un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono) en donde el heteroarilo está definido como 2- o 3- furilo, 2- o 3- tienilo, 2- o 3- ( N-metilpirrolilo), 2-, 3- o 4- pirodinilo, 2-, 4-, o 5- (N- metilimidazolilo), 2-, 4-, o 5- oxalolilo, 2-, 3-, 5-, o 6- pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8- quinolilo, o 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolilo, todos los grupos arilo o heteroarilo son sustituidos opcionalmente por uno o más hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, o tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; y Q se selecciona del grupo que consiste de -NNHCO-, -NNHCS-; -NHNCONH-,-NNCSNH-, y -NO-; que comprende las etapas de: a. hacer reaccionar un ácido carboxilico de la fórmula con un compuesto mercapto de la fórmula H2Q-Sp— SH en un disolvente de alcohol en la presencia de un ácido alquilo carboxilico, alq2C02H en donde alq2 es de 1 a 4 átomos de carbono entre cerca de 20° hasta 70° C durante cerca de 1 a 24 horas, en donde Alq1, Sp1, Ar, Z1, Q, y Sp son según se definió anteriormente, para producir un biligador-ácido carboxilico de la fórmula b. aislar el biligador-ácido carboxílico de la etapa (a); c. hacer reaccionar el biligador-ácido carboxílico aislado de la etapa (b) con uno al menos de N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6,-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, o N-hidroxisuccinimida, en la presencia de 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), o carbonato de ?,?'- disuccinimidilo en un disolvente inerte que contiene 0-50% de N,N-dimetilformamida (DMF) para generar un éster de triligador activado de la fórmula en donde Z es como se definió anteriormente aquí; d. hacer reaccionar el éster de triligador-activado en la etapa c en la presencia de una base o una base orgánica con CH3-S-S-S-W en un solvente orgánico para generar un éster activado de la fórmula e. aislar el éster activado de la etapa (d) y purificarlo para obtener los compuestos de la fórmula (I) 'Alk1 — Sp1 — Ar Q-Sp-S-S-W Fórmula (I) Los procesos incluyen una purificación de la etapa que comprende el uso de una cromatografía de líquido de fase inversa que tiene una fase móvil de cerca de ph 7.0 a 9.0 seguido con una cromatografía de fase normal.
Los procesos incluyen; alk1 son tres átomos de carbono; Sp1 es, -O-; Z1 es metilo; Ar es 1 ,4- fenileno no sustituido; Sp es 4 átomos de carbono; R3 es H; Q es NNHC(O)-; R4 es R5 es C2H5, Re'- es -C(0)-R; R es metilo; y Z es El proceso incluye pero no se limita a Alq1 es un alquileno de 2 a 5 átomos de carbono, y Sp1 es un átomo de oxígeno.
Los procesos incluyen pero no se limitan a Alq1 es un alquileno de 3 átomos de carbono; Los procesos incluyen pero no se limitan a Z1 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
Los procesos incluyen pero no se limitan a Ar es 1 ,2- , 1 ,3-, o 1 ,4- fenileno, o 1 ,2-, 1 ,3-, 1 ,4-, 1 ,5-, 1 ,6-, 1 ,7-, 1 ,8-, 2,3-, 2,6-, o 2,7- naftilideno.
Los procesos incluyen pero no se limitan a Ar es 1 ,4- fenileno.
Los procesos incluyen pero no se limitan a Q es -NNHCO-.
Los procesos incluyen pero no se limitan a Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena recta o ramificada de 1 a 12 átomos de carbono.
Los procesos incluyen pero no se limitan a Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono.
Los procesos incluyen pero no se limitan a que el disolvente de alcohol es metanol.
Los procesos incluyen pero no se limitan a que el disolvente inerte es acetonitrilo.
Los procesos incluyen pero no se limitan a que el alquilo ácido carboxilico sea ácido acético.
Los procesos incluyen pero no se limitan a que el disolvente orgánico inerte es acetonitrilo.
Los procesos incluyen pero no se limitan a que Z es Según se discutió aquí es un proceso para preparar triligador-ésteres activados de la fórmula. en donde: Z se selecciona del grupo que consiste de Alq es una cadena alquileno ramificada o no ramificada de dos a seis átomos de carbono; Sp1 es seleccionado entre -s-, -o-, -CONH-, -NHCO, y NR' -; Z1 es H, o alquilo con uno o cinco átomos de carbono; Ar es 1 ,2-, 1 ,3-, o 1 ,4- fenileno opcionalmente sustituido con 1 ,2, o 3 grupos independientemente seleccionados entre alquilo con uno a seis átomos de carbono, alcoxi con uno a cinco átomos de carbono, tioalcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR' , -CONH R' , -O (CH2 )nCOOR' , -S (CH2 )nCOOR' , -0(CH2 )nCOOR' , y -S CH2 )nCOOR' , o un 1 ,2-, 1 ,3-, 1 ,4-, 1 ,5-, 1 ,6-, 1 ,7-, 1 ,8-, 2,3-, 2,6-, o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, o 4 grupos independientemente seleccionados entre alquilo de uno a seis átomos de carbono, alcoxi de uno a cinco átomos de carbono, tioalcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR' , -CONH R' , -O (CH2 )nCOOR' , -S (CH2 )nCOOR' , -0(CH2 )nCOOR' , y -S CH2 )nCOOR' ; n es un entero entre 0 a 5; R' es un alquilo recto o ramificado de uno a cinco átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o dos grupos entre -OH alcoxi con uno a cuatro átomos de carbono, tioalcoxi de uno a cuatro átomos de carbono; Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena recta o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical ciclo alquilo de 3 a 18 átomos de carbono o heterociclo alquilo divalente o trivalente, un radical aril- o heteroaril-alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono) divalente o trivalente, un radical ciclo alquil - o heterociclo- alquil- alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono divalente o trivalente o un radical alquilo no saturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxaxolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoilo, aminocoumarinilo, o fenazinilo en donde si Sp es un radical trivalente, S puede ser sustituido adicionalmente por dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, o alquitio de 1 a 5 átomos de carbono; W es R5 es - CH3'. -C2H5, o - CH(CH3)2; X es un átomo de yodo o bromo; R5 es un hidrógeno o el grupo RCO; en donde R es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 1 átomos de carbono; un grupo arilo( 6 a 1 1 átomos de carbono)-alquilo (1 a 5 átomos de carbono), o un heteroarilo o heteroaril-alquilo (con 1 a 5 átomos de carbono) en donde el heteroarilo está definido como 2- o 3- furilo, 2- o 3- tienilo, 2- o 3- ( N-metilpirrolilo), 2-, 3- o 4- pirodinilo, 2-, 4-, o 5- (N- metilimidazolilo), 2-,4-, o 5- oxalolilo, 2-,3-, 5-, o 6- pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8- quinolilo, o 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8- isoquinolilo, todos los grupos arilo o heteroarilo son sustituidos opcionalmente por uno o más hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, o tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono y Q se selecciona del grupo que consiste de -NNHCO-, -NNHCS-; -NHNCONH-, NNCSNH-, y -NO-; que comprende las etapas de a. hacer reaccionar un ácido carboxilico de la fórmula con un compuesto mercapto de la fórmula H2Q-Sp— SH en un disolvente de alcohol en la presencia de un alquilo ácido carboxilico, alq2C02H en donde alq2 es 1 a 4 átomos de carbono a cerca de 20° hasta 70° C durante cerca de 1 a 24 horas, en donde Alq1 , Sp1, Ar, Z1 , Q, y Sp son según se definió anteriormente, para producir un biligador-ácido carboxilico de la fórmula Aislar el biligador-ácido carboxilico de la etapa (a); c. hacer reaccionar el biligador-ácido carboxílico de la etapa (b) en la presencia de una base o una base orgánica con CH3-S-S-S-W' en un disolvente orgánico inerte para generar un compuesto biligador-metiltritio de la fórmula d. hacer reaccionar el compuesto biligador- metiltritio aislado de la etapa (c) con N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentalfluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dimitrofenol, o N-hidroxisulfosuccinimida en la presencia de 1 ,3-diciclohexilcardiimida (DCC), 1 - (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), o carbonoato de N, N'-disuccinimidilo en un disolvente inerte que contiene entre 0 a 50% N;N-dimetilformamida (DMF) para generar un triligador- éster activado de la fórmula Se ha presentado aquí es un proceso para la preparación de intermedi ligadores trifuncionales de la fórmula -A ^Q-Sp-SH en donde Alq1 es una cadena alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono; Sp es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- y -NR'-; Z1 es H, o alquilo con 1 a 5 átomos de carbono; Ar es 1 ,2-, 1 ,3-,o 1 ,4- fenileno opcionalmente sustituido con 1 ,2, o 3 grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioaloxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR' , -CONH R' , -O (CH2 )nCOOR' , -S (CH2 )nCOOR' , -0(CH2 )nCOOR' , y -S (CH2 )nCONH' , o un 1 ,2-, 1 ,3-, 1 ,4-, 1 ,5-, 1 ,6-, 1 ,7-, 1 ,8-, 2,3-, 2,6-, o 2,7- naftilideno opcionalmente sustituido con 1 ,2,3, o 4 grupos independientemente seleccionados entre alquilo de uno a seis átomos de carbono, alcoxi de uno a cinco átomos de carbono, tioalcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONH R', -O (CH2 )nCOOR', -S (CH2 )nCOOR', -0(CH2 )nCONHR', y -S (CH2 )nCONHR' ; n es un entero entre 0 a 5; R' es un alquilo recto o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o dos grupos de -OH, alcoxi con uno a cuatro átomos de carbono, tioalcoxi de uno a cuatro átomos de carbono; Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena recta o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical ciclo alquilo de 3 a 18 átomos de carbono o heterociclo alquilo divalente o trivalente, un radical aril- o heteroaril-alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono) divalente o trivalente, un radical ciclo alquil - o heterociclo- alquil- alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono divalente o trivalente o un radical alquilo no saturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxaxolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoilo, aminocoumarinilo, o fenazinilo en donde si Sp es un radical trivalente, S puede ser sustituido adicionalmente por dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono; Q se selecciona del grupo que consiste de -NNHCO-; -NNHCS-; Z se selecciona del grupo que consiste de: que comprende las etapas de: a. hacer reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula con un compuesto mercapto de la fórmul en un disolvente de alcohol en la presencia de un alquilo ácido carboxilico, alqk2C02H en donde alq2 es 1 a 4 átomos de carbono a cerca de 20° hasta 70° C durante cerca de 1 a 24 horas, en donde Alq1 , Sp1, Ar, Z , Q, y Sp son según se definió anteriormente, para producir un biligador-ácido carboxilico de la fórmula b. aislar el biligador-ácido carboxilico de la etapa (a); c. hacer reaccionar el biligador-ácido carboxilico aislado de la etapa (b) con N-hidrosuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dimitrofenol, o N-hidroxisulfosuccinimida en la presencia de 1 ,3-diciclohexilcardiimida (DCC), 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), o carbonato de N, '-disuccinimidilo en un disolvente inerte que contiene entre 0 a 50% de (DMF) para generar intermedios ligadores trifuncionales de la fórmula Los términos usados en está especificación generalmente tienen sus significados ordinarios en la técnica, dentro del contexto de la invención, y en el contexto específico en sonde cada término es usado. Ciertos términos se discuten más adelante o en otra parte de la especificación, para suministrar una guía adicional al practicante para describir los compuestos, composiciones, y métodos de la invención y como hacerlos y usarlos. Más aún, se podrá apreciar que la misma cosa puede ser dicha en más de una manera. Consecuentemente, el lenguaje alternativo y los sinónimos pueden ser usados para cualquiera de uno o más de los términos discutidos aquí, tampoco se usa un significado especial sobre un término que sea elaborado o discutido aquí. El uso de ejemplos en cualquier parte de esta especificación, incluye ejemplos de cualquier términos discutidos aquí, son solamente ilustrativos, y de ninguna manera limitan el alcance significado de la invención o de cualquier término ejemplificado. Similarmente, la invención no está limitada a los ejemplos presentados.
Los términos, "cerca de" o "aproximadamente" generalmente significan dentro de un 20%, preferiblemente dentro de 10 %, y más preferiblemente dentro de 5% de un valor dado o rango dado.
El término "alcoxi" como se usa aquí se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que tiene un radical oxígeno sujeto a este. El término "tioalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi como se definió, que tiene un radical de azufre ligado a este.
El término, "alquilo" se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, incluyendo, grupos de alquilo de cadena recta, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos ciclo alquilo (alicíclicos), grupos ciclo alquilo sustituidos con alquilo, y grupos alquilo sustituidos con ciclo alquilo. En una modalidad, una cadena recta o una cadena ramificada de alquilo tiene 6 o menos átomos de carbono en su estructura. El término "alquilo" puede ser usado solo o como parte de un nombre químico. El término "arilo" está definido como una parte carboxíclica aromática y puede ser sustituida o no sustituida. Los grupos arilo tienen entre 6 a 14 átomos de carbono e incluyen fenilo y naftilo. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos en los cuales dos o más carbonos son comunes a dos anillos juntos (los anillos son "fundidos") en donde por lo menos uno de los anillos carboxícliclos es aromático, por ejemplo, el otro de los anillos puede ser ciclo alquilos, ciclo alquenilos, ciclo alquinilos, y/o arilos.
Carboxi está definido como un radical-C02H.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "heteroarilo" se refiere a una estructura de anillo de 4 o 10 miembros, dicha estructura de anillo incluye 1 a 4 heteroátomos. Un heteroarilo comprende un sistema de anillo heterocíclico de 1 a 3 anillos fundidos, en los cuales por lo menos un anillo puede tener un carácter aromático y contener uno a 4 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consisten de S, N y O. Los anillos restantes del sistema de anillo pueden ser completamente insaturados, parcialmente saturados o completamente saturados. Cada anillo comprende 3 a 10 miembros. El término "heteroátomo" como se usa aquí significa un átomo de cualquier elemento diferente a carbono o hidrógeno e incluye por ejemplo nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo y selenio.
El término "nitro" significa -N02.
El término "sustituido" está contemplado para incluir todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos incluyen sustituyentes de compuestos orgánicos ramificados y no ramificados, carboxíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más y los mismos o diferentes para compuestos orgánicos apropiados. Para propósitos de esta invención, los heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos descritos aquí que satisfagan las valencias de los heteroátomos. Está invención no tiene el propósito de estar limitada de ninguna manera por los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos.
El término alquilo significa un alquilo recto o ramificado de 1 a 18 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 5 átomos de carbono, 1 a 4 átomos de carbono o 1 a 3 átomos de carbono. En algunas modalidades de la invención el término alquilo es metilo.
El término disolvente de alcohol significa metanol, etanol y similares con un punto de ebullición menor que cerca de 100°C.
Alquileno se refiere a un alquilo como se definió anteriormente que es un bi radical, en vez de un radical. Un alquileno puede ser ramificado o no ramificado y puede tener entre 2 a 18 átomos de carbono.
La temperatura ambiente es alrededor de 25°C.
El disolvente inerte o el disolvente orgánico inerte describe un disolvente que no reaccionará o formará un enlace covalente en las etapas para preparar compuestos 'de fórmula (I), triligador - ésteres activados o intermedios ligadores tri funcionales como se describió aquí. Un ejemplo de un disolvente inerte o de un disolvente orgánico inerte pueden ser mezclas tales como pero sin limitarse a acetonitrilo/acetato de etilo (1 : 1 ), diclorometano, ?,?-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano o acetonitrilo. Un disolvente inerte puede contener entre 0 a 50% de ?, ?-dímetilformamida. Un disolvente orgánico inerte es por ejemplo acetonitrilo, acetato de etilo o diclorometano.
Una base orgánica es por ejemplo una base alquil amina que incluye trietilamina, N;N-dietilmetilamina, N;N-dietilanilin, N;N-dietilndiarrina, N;N-diisopropilet¡lamina, tributilamina, o tripropiiamina y adicionalmente incluye dimetilaminopiridina (DMAP) con diisopropiletilamina (DIEA), N-metilmorfolina, N-pirrolidina, 2.6-di-terbutil-4-metilpiridina o piridina. Una base es un hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino o bicarbonato de metal alcalino.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El proceso para la preparación de derivados de caliqueamicina de fórmula 1 y intermedios ligadores tri y bi funcionales útiles en la preparación de dichos derivados de la presente invención son descritos en las siguientes reacciones de los sistemas 1 y 2.
ESQUEMA 1 - -sSpp--SH CH3-S-S-S-W 5 6 De acuerdo con el esquema 1 , un ácido carboxilico 1, en donde Alq1, Sp1, Ar, y Z1 , son como se definió aquí antes, encontrado en la patente estadounidense número 5,773,001 , que se incorpora aquí como referencia, se condensan con un compuesto mercapto 2 en donde Sp y Q son como se definió aquí antes en un disolvente alcohólico con punto de ebullición menor a cerca de 100°C en la presencia de un alquilo ácido carboxilico en un ácido acético cerca del 5% alrededor de 20° hasta 70°C durante cerca de 1 a 24 horas un biligador -ácido carboxilico 3 en donde Alq1, Sp1 , Ar, Z1 , Q, y Sp son como se definió anteriormente. El biligador-ácido carboxilico 3 se hace reaccionar con N- hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, Pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dimitrofenol, o N-hidroxisulfosuccnimida en la presencia de 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) u otra carbodiimida o ?,?'-disuccinimidilo, carbonato de ?,?'-disuccinimidilo en un disolvente inerte tal como diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, o acetonitrilo que contenga 0 a 50% de DMF o DMF para generar el triligador-éster activado 4 en donde Z se selecciona del grupo que consiste de Por ejemplo, la reacción del biligador-ácido carboxílico 3_ con un agente de acoplamiento, tal como 1 ,3-diciclohexilcardiimida (DCC) o 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida como hidrocloruro y N-hidrosuccinimida u otro grupo activador de carboxilo comparable en un disolvente inerte, tal como N,N- dimetilformamida (DMF), tetrahidrafurano, dioxano o acetonitrilo, lleva a la formación de un triligador-éster activado 4, tal como el éster N-hidroxisuccinimida descrito aquí. Se prefiere N-hidroxisuccinimida, DCC a temperatura ambiente en dioxano. Una mezcla disolvente preferida es acetonitrilo que contiene 0 a 50% De dmf. La reacción del biligador-ácido carboxílico 3 con N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, Pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, o N-hidroxisulfosuccnimida en la presencia de 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodíimida (EDCI) u otra carbodiimida en un disolvente inerte tal como dioxano, o acetonitrilo que contenga 0 a 50% de N;N-dimetilformamida (DMF) lleva a la formación de un triligador - éster activado 4. El triligador- éster activado 4 puede ser aislado mediante remover los disolventes volátiles y adicionalmente purificado por cromatografía inversa o de fase normal sobre un soporte inerte que incluye sílice-60.
El triligador, éster activado 4 se hace reaccionar primero con un carbonato de metal alcalino el cual incluye pero no se limita a carbonato de sodio y forma la sal de sodio del triligador - éster activado 4 en acetonitrilo mediante calentar a reflujo suave. Reacción adicional de la sal de sodio del triligador- éster activado 4 con un antibiótico de metiltritioantitulor 5 alrededor de -15°C en un disolvente orgánico inerte, preferiblemente de acetonitrilo da el éster activado 6_en donde Z, Alq1, Sp1, Ar, Z1, Q, Sp y W son según se definió aquí anteriormente. En particular, N-acetil-LL-E33288 ?·? es el antibiótico metiltritio anti tumor 5. Lo Preferido es la reacción en acetonitrilo alrededor de 0°C. Opcionalmente una base orgánica puede reemplazar el carbonato de metal alcalino la cual preferiblemente incluye trietilamina, en acetonitrilo alrededor de 0°C.
Como se describe adicionalmente en el esquema 2, la reacción del biligador- carboxílico 3 preparado por condensación del ácido carboxílico 1 en donde Alq1 , Sp1, Ar, y Z1 son según se definió aquí anteriormente, con el compuesto mercapto 2 de acuerdo con el esquema 1 se hace reaccionar con el antibiótico de metiltritio anti tumor 5 en la presencia de trietilamina N,N- dimetilformamida (DMF), en alrededor de -5°C proporciona el intermedio 7 que es convertido adicionalmente al triligador - éster activado 6 mediante la reacción con N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, Pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4- dimitrofenol, o N-hidroxisulfosuccnimida en la presencia de 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) u otra carbodiimida o ?,?'-disuccinimidilo, carbonato de ?,?'-dtsuccinimidilo en un disolvente inerte de DMF y acetonitrilo es entonces purificada preferiblemente por cromatografía para proporcionar los antibióticos anti tumor de la fórmula (I).
ESQUEMA II Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar ciertas modalidades de la presente invención, pero no deben ser tomados como limitativos del alcance de esta invención. Aquellos versados en la técnica podrán entender fácilmente que variaciones conocidas de las condiciones de los siguientes procedimientos preparativos pueden ser usadas para preparar estos compuestos.
Ejemplo 1 3-mercapto-3-metil-,2-[(E)-1 -r4-(4-hidroxi-4-oxobutox¡)fenilletil¡denolhidrazida de ácido butanóico A una mezcla agitada de 0.5 g (3,4 mmol) de hidracida de ácido 3-metil-3-mercapto-butanóico en 5,0 mi de metanol se agrega rápidamente 0.91 g (4, 1 mmol) de ácido 4-(4-acetilfenoxi)-butanóico seguido por una adición de 10 mi de metanol y 1 .5 de ácido acético y se agita continuamente durante 24 horas. La mezcla de reacción es filtrada y el sólido lavado con 100 mi de metanol para dar 0.78 g del compuesto titulado como un sólido.
Ejemplo 2 3-mercapto-3-metil-,2-[(E)-1 -[4-(4-hidroxi-4-oxobutoxi)fenilletilidenolhidraz¡da de ácido butanóico Una mezcla de hidracida de ácido 3-metil-mercapto-butanóico (4,0 g, 27 mmol), ácido 4-(4-acetilfenoxi)-butanóico (5.0 g, 22.5 mmol) y ácido acético (7.5 mi) en alcohol de metilo (75 mi) se caliente alrededor de 45°C durante cerca de 7 horas. La mezcla se le permite enfriarse a temperatura ambiente, el sólido blanco (7.12 g, 90%) es recolectado sobre un embudo Buchner y lavado con MeOH (2x10 mi). 1H RMN (DMSO-d6); d (ppm) 12.14 (s, 1 H), 10.37 y 10.21 (s, 1 H), 7.74 -7.70 (m, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.09 y 3.04 (s, 2H), 2.66 (s, 1 H), 2.41 -2.37 (t, 2H), 2.22 y 2.20 (s, 3H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.8 (s, 3H). MS: 375 (M++Na).
EJEMPLO 3 Acido Butanóico, 3-mercapto-3-metil-,2-r(E)-1 -G4-G4-G(2,5-?????-1 -pirrolidinil)oxi1-4- oxobutoxnfenilletilidenolhidrazida A una mezcla de 0.5 g [1 .42 mmol] de ácido butanoico, 3-mercapto-3-metil-,2-[(E)-1 -[4-(4-hidroxi-4-oxobutoxi)fenil]etilideno]hidrazida (Ejemplo 1 o 2) y 0.22 g [1.89 mmol] de N-hidroxisuccinimida se agregan 10 mi de de ?,?-dimetilformamida seguida por la adición rápida de 0.70 g [3.65 mmol] de clorhidrato de 1 -(3-dimetilamonopropil)-3-etilcarbodimida y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra in vacuo hasta un residuo que es particionado entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se lava con agua, cloruro de sodio saturado y se seca (MgS04). La capa orgánica se evapora in vacuo para dar un residuo aceitoso que se cristaliza de acetato de etilo-hexano logrando 0.21 g del compuesto del titulo como un sonido incoloro.
EJEMPLO 4 Acido butanoico, 3-mercapto-3-metil-,2-r(E)-1 -r4-r4-r(2,5-dioxo-1-p¡rrolidinil)oxil-4- oxobutoxilfenilletilidenolhidrazida Una mezcla de ácido butanoico 3-mercapto-3-metil-,2-[(E)-1 -[4-(4-hidrox¡-4-oxobutoxi)fenil]etilideno]hidrazida (Ejemplos 1 o 2) (3.69 g, 10.48 mmol) y N-hidroxisuccinimida (1.386 g, 12.05 mmol) se suspende en dioxano (60 mL), DCC (2.482 g, 12.05 mmol)en dioxano (30 mL) se agrega gota a gota durante 15 min. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 h, La diciclohexilurea precipitada se filtra y se lava con dioxano (2X10 mL). El filtrado se concentra hasta aproximadamente 50 mL y mientras se agita se agrega agua (250 mL). El sólido blanco resultante se recolecta sobre un embudo Buchner, se lava con agua (2x50 mL), y se seca in vacuo a temperatura ambiente. A este sólido blanco se agrega MeCN (60 mL) y la mezcla se calienta a 50°C hasta que esta se vuelve solución, se agrega isopropil alcohol (IPA) (400 mL). La mezcla es luego enfriada a 0-5°C durante 2 h. El sólido se recolecta sobre un embudo Buchner, se lava con IPA frío (2x20 mL) y se seca in vacuo para lograr el producto del ejemplo como un sólido blanco (3.58 g, 70%). MS: 450 (Ivf + 1 ).
EJEMPLO 5 Acido butanoico, 3-mercapto-3-metil-,2-r(E)-1-f4-f4-r(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)oxi1-4- oxobutoxilfenilletilidenolhidrazida condensada con N-acetil-LL-E33288yl1 A una solución agitada de 0.505 g [1.12 mmol] ácido butanoico, 3-mercapto-3-metíl-,2-[(E)-1 -[4-[4-[(2,5-dioxo-1 -pirrolidinil)oxi]-4-oxobutoxi]fenil]etilideno]hidrazida (Ejemplo 4) en 50 ml_ de acetonitrilo se agrega 0.123 g [1.16 mmol] de carbonato de sodio seguido por calentamiento a reflujo suave durante 1 hora, enfriado a temperatura ambiente y filtrado. El filtrado se enfría a -15°C y una solución de 1.4969 g [1.1 mmol] de N-acetil-LL-E ?33288?! ? en 5 mi de en 5 mi de acetonitrilo se agregó lentamente mediante adición gota a gota durante 20 minutos y agitando continuamente durante aproximadamente 1 .5 horas. La mezcla de reacción se le permite calentarse a esta temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente 3 horas. Los volátiles son evaporados in vacuo hasta un residuo que es almacenado en un congelador. Al residuo le es agregado 25 mi de acetato de etilo seguido por almacenamiento en un congelador durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtra y el acetato de etilo es evaporado hasta un residuo que se disuelve en 10 mi de acetato de etilo y se aplica a una columna de 1 10 g de gel de sílice. La columna se eluye con 1 -5% de alcohol metílico en acetato de etilo para dar 0.322 g del producto deseado que tiene 65.27% de pureza determinado mediante HPLC.
EJEMPLO 6 Acido butanoico, 3-mercapto-3-metil-,2-[(E)-1 -[4-[4-[(2,5-dioxo-1 -pirrolidinil)oxi]-4- oxobutoxi]fenil]etilideno]hidrazida condensada con N-acetil-LL-E33288Y11 Una solución de ácido butanoico, 3-mercapto-3-metil-,2-[(E)-1-[4-[4-[(2,5-d¡oxo-1 -pirrolidinil)oxi]-4-oxobutoxi]fenil]etilideno]hidrazida (450 mg, 1 mmol)(Ejemplo 4) en CH3CN (100 MI) que contiene Et3N (0.35 mL) se trata con una solución de N-acetil-LL-E £332887, 1 (500 mg, 0.355 mmol) en CH3CN (100 mi) a 0-5° C. La mezcla es luego agitada durante 1 h aunque enfriando con baño de hielo. El disolvente se remueve y el residuo se purifica sobre columna de gel de sílice eluyendo con CH2CI2-MeOH para lograr el producto del ejemplo (340 mg, 54%) como un sólido blanco. MS: 1780 (M+ + 1 ).
EJEMPLO 7 Acido butanoico, 3-mercapto-3-metil-,2-í(E)-1 -G4-G4-G(2.5- ????-1 -pirrolidinil)oxi1-4- oxobutoxilfenilletilidenolhidrazida condensada con N-acetil-LL-E33288vi1 A una solución agitada de N-acetil-LL-E33288yi 1 (200 mg, 0.142 mmol) en 10 mi de acetonitrilo/acetato de etilo (1 : 1 ) a 5°C se agrega en alícuotas de 1 MI cada 10 min. Una solución de ácido butanoico, 3-mercapto-3-metil-,2-[(E)-1 -[4-(4-hidroxi-4-oxobutoxi]fenil]etilideno]hidrazida (140 mg, 0,43 mmol) (Ejemplos 1 o 2) en 10 mL de acetonitrilo/acetato de etilo (1 : 1 ) y 0.06 mi de trietilamina. La solución se agita durante 2 horas a -5°C después de la última adición de la solución de ácido butanoico, 3-mercapto-3-metil-,2-[(E)-1-[4-(4-hidroxi-4-oxobutoxi]fenil]etilideno]hidrazida. El disolvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con CH2CI2-MeOH para lograr el producto del ejemplo como un sólido blanco. MS1684 (m+ +1 ).
EJEMPLO 8 Acido butanoico, 3-mercapto-3-metil-,2-f(E)-1 -G4-G4-G(2,5 ????-1 -pirrolidinil)oxi1-4- oxobutoxilfeninetilidenolhidrazida condensada con N-acetil-LL-E33288vi1 A una solución agitada de ácido butanoico, ácido butanoico, 3-mercapto-3-metil-,2-[(E)-1 -[4-[4-hidroxi-4-oxobutoxi]fenil]etilideno]hidrazida con N-acetil-LL-E33288yi 1 (100 mg, 0.059 mmol) en 0.5 mi de DMF y 1.8 mi de acetonitrilo 25 25°C se agrega N-hidroxisuccinimida (236 mg, 2.05 mmol) y 1 -(3-dimetilamoinopropil)-3-etil-carbodiimida (160 mg 0.835 mmol). Luego de la adición, la solución se agita durante 1 hora a 25°C. El acetonitrilo se remueve bajo presión reducida y en la solución DMF resultante se agrega a 3 mi de agua agitada dando un precipitado. El precipitado se filtra, se seca y se purifica sobre una columna de gel de sílice eluyendo con CH2CI2-alcohol isopropílico dando el producto del ejemplo (53 mg, 50%) obtenido como un sólido blanco. MS: 1780 (M+ +1 ).

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1 Un proceso para preparar compuestos de fórmula (I): En donde: Z se selecciona del grupo que consiste de formula Alq1 es una cadena. de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono; Sp1 se selecciona de -S-, -O-, -CONH-, NHCO-, y NR'-; Z1 es H, o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; Ar es 1 ,2-1 ,3-0 1 ,4-fenileno opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo o de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -COONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', - 0(CH2)n CONHR', y -S(CH2)n CONHR' o 1 ,2-, 1 ,3-, 1 ,4-, 1 ,5-, 1 ,6-, 1 ,7-, 1 ,8-, 2,3-, 2,6-, o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, o cuatro grupos independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi, de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -COONHR', -0(CH2)nCOOR', - S(CH2)nCOOR', -0(CH2)n CONHR', y -S(CH2)n CONHR'; n es un entero de 0 a 5: R' es un alquilo recto o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos de OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena recta o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, cicloalquilo divalente o trivalente de 3 a 18 átomos de carbono o un radical heterocicloalquilo, un radical arilo o heteroarilo-alquilo (Crds) divalente o trivalente, un radical cicloalquilo o heterociclo -alquilo (C C18) divalente o trivalente o un radical alquilo no saturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinolo, quinolilo, isoquinolilo, N- metilcarbazoilo, aminocoumarinilo, o fenazinilo y en donde si Sp es un radical trivalente, este puede ser adicionalmente sustituido por los grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono; W es R5 es CH3, -C2H5, O CH(CH3)2; X es un átomo de yodo o bromo; R5 es un hidrógeno o el grupo RCO, en donde R es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 1 átomos de carbono, un grupo arilo (C6-C ) -alquilo (C1-C5), o un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo ((-VC5) en donde el heteroarilo se define como 2-o 3-furilo, 2-o 3-tienilo, 2- o 3- (N-metilpirolilo), 2- , 3-, o 4-piridinilo, 2-, 4-, o 5- (N-metilimidazolilo), 2-, 4-, o 5- oxazolilo, 2-, 3-, 5-, o 6- pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8- quinolilo, o 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-, isoquinolilo, todos grupos arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 o más hidróxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi (CrC3) de 1 a 3 átomos de carbono, o tioalquilo de 1 a 5 átomos de carbono; y Q se selecciona del grupo que consiste de -NNHCO-, NNHCS-, NNHCONH-, NNHCSNH-, y NO-,; Que comprende las etapas de: a. Hacer reaccionar el ácido carboxílico de la formula con el compuesto mercapto de la formula H2Q-Sp— SH En un disolvente de alcohol en la presencia de un ácido alquilcarboxílico, alq2C02H donde alq2 es a 1 4 átomos de carbono aproximadamente 20° a 70°C durante aproximadamente 1 a 24 horas, en donde Alq1, Sp1 , Ar, Z1 , Q son como se definido anteriormente, para producir un ácido carboxílico biligador de la formula, en donde el compuesto mercapto y el ácido carboxílico están presentes en una proporción de aproximadamente 1.2: 1. Aislar el ácido carboxílico biligador de la etapa (a): Hacer reaccionar el ácido carboxílico biligador aislado de la etapa (b) con al menos un exceso molar de 3 veces de N-hidroxisulfosuccinimida 2, 3, 5, 6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, o N-hidroxisulfosuccinimida en la presencia de 1 , 3-diciclohexicalbordiimida (DCC), 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodümida (EDCI), o ?,?'-disuccinimidil carbonato en un disolvente inerte que contiene 0-50% de N,N-dimetilformamida (DMF) para generar un éster activado triligador de fórmula O Z1 donde Z es como se definió anteriormente; d. Hacer reaccionar un éster activado triligador formado en la etapa C con un antibiótico antitumor metil tritio CH3-S-S-S-W en la presencia de una base o una base orgánica con un antibiótico antitumor metiltrio CH3-S-S-S-W en un disolvente orgánico inerte para generar un éster activado de la formula de adelante, en donde el éster activado triligador en la etapa C y el CH3-S-S-S-W están en una proporción 3:3: 1 y la temperatura de reacción es < 5°C. e. Aislar el éster activado en la etapa (d) y purificar para producir antibióticos antitumorales de la formula (1 ) u .A A Allkk11— ~-SSDp11 — — Ar X Q-Sp-S-S-W ' 2. El proceso de la reivindicación 1 en donde la purificación de la etapa (6) comprende el uso de cromatografía líquida de alto desempeño de fase inversa que tiene una fase móvil de aproximadamente pH 7.0 a 9.0 seguida por cromatografía de fase normal. 3. Un proceso de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde Alq1 es 3 átomos de carbono; Sp1 es -O-Z1 es metilo; Ar es 1 ,4-fenileno no substituido Sp es 4 átomos de carbono; R3 es H; Q es NNHC(O)-; R2 es R4 es R6 es C2H5;; R5 es -C(0)-R; R es metilo; y Z es 4. Un proceso para preparar antibióticos antitumorales de la formula (1 ): En donde: Z se selecciona del grupo que consiste de Alqi es una cadena alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono; Sp1 se selecciona de -S-, -O-, CONH-, NHCO-, y NR'-, Z1 es H, o alquilo o 1 a 5 átomos de carbono; Ar es 1 ,2-1 ,3-, o 1 ,4- fenileno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)n COOR', -0(CH2)n CONHR', y - S(CH2)n CONHR' o 1 ,2-, 1 ,3-, 1 ,4-, 1 ,5-, 1 ,6-, 1 ,7-, 1 ,8-, 2,3-, 2,6-, o 2,7- naftilideno opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, o cuatro grupos independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)n COOR', -S(CH2)n COOR', - 0(CH2)n CONHR', y -S(CH2)nCONHR'; N es un entero de 0 a 5; R' es un alquilo recto o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos de -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena recta o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un cicloalquilo divalente o trivalente de 3 a 18 átomos de carbono o un radical heterocicloalquilo, un radical arilo o heteroarilo-alquilo (C^C^) divalente o trivalente, un radical cicloalquil o heterociclo -alquil-alquilo (C C18) divalente o trivalente o un radical alquilo no saturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinil, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N- metilcarbazolilo, aminocoumarinilo, o fenazilino, y en donde si Sp es un radical trivalente, este puede ser adicionalmente sustituido por los grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono. R5 es -CH3, -C2H5, o -CH(CH3)2; X es un átomo de yodo o bromo; R5' es un hidrógeno o el grupo RCO, en donde R es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 1 átomos de carbono, un grupo arilo (C6-C ) -alquilo (CrC5), o un grupo heteroarilo o heteroaril -alquilo (C C5), en donde el heteroarilo se definió como 2- o 3-furilo, 2- o 3- tienilo, 2-o 3- (N-metilpirrolilo), 2-, 3-, o 4-piridinilo, 2-, 4-, o 5-(N-metilimidazolilo), 2-, 4-, o 5-oxazolilo, 2-, 3-, 5-, o 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinolilo, o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8- isoquinolilo, todos grupos arilo y heteroalilo opcionalmente sustituidos por uno o más hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi (C1-C3) de 1 a 3 átomos de carbono, o tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; y Q se selecciona del grupo que consiste de -NNHCO-, -NNHCS-, NNHCONH-, - NNHCSNH-, y NO-; que comprende las etapas de: a. Hacer reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula con un compuesto mercapto de la fórmula H2Q-Sp-SH disolvente alcohol en la presencia de un ácido alquilo carboxílico, alq2C02H en donde alq2 es de 1 a 4 átomos de carbono a aproximadamente 20° hasta 70° C durante aproximadamente 1 a 24 horas, en donde Alq1, Sp1 , Ar, Z1 , Q, y Sp son como se definió anteriormente, para producir un biligador-ácido carboxílico de la fórmula, en donde el compuesto mercapto y el ácido carboxílico están presentes en una proporción de aproximadamente 1 .2: 1 aislar eí biligador-ácido carboxílico de la etapa (a); hacer reaccionar el biligador-ácido carboxílico aislado de la etapa (b) con un antibiótico de metiltritio antitumor CH3-S-S-S-W en la presencia de un base o una base orgánica con un antibiótico antitumor metiltritio CH3-S-S-S-W en un disolvente orgánico inerte; hacer reaccionar el compuesto de la etapa (c) con una al menos un exceso molar de 3 veces de N-hidrosuccimimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, o N-hidroxisulfosuccinimida en la presencia de 1 ,3-disoclohexilcarbodiimida (DCC), 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), o ?,?'-disuccinimidil carbonato en un disolvente inerte que contiene 0-50% de ?,?-dimetilformamida (DMF) y purificación para producir antibióticos antitumor de la Fórmula (I) 5. El proceso de la reivindicación 4 en donde la etapa de purificación (e) comprende el uso de una cromatografía líquida de alto desempeño de fase inversa que tiene una fase móvil de aproximadamente pH 7.0 a 9.0 seguido con una cromatografía de fase normal. 6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde Alq1 son 3 átomos de carbono; Sp1 es -0-; Z1 es metilo; Ar es 1 ,4-fenileno no sustituido; Sp son 4 átomos de carbono; R3 es H; Q es NNHC(O)-; R4 es R5 es C2H5; R5' es -C(0)-R; R es metilo; y Z es 7. Un proceso para preparar antibióticos de la Fórmula (I): Fórmula (I) en donde: Z se selecciona del grupo que consiste de Alq1 es una cadena alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono. Sp1 se seleccionado de -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, y -NR'-; Z1 es H, o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; Ar es 1 ,2-, 1 ,3-, o 1 ,4-fenileno opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR', y - S(CH2) CONHR' o un 1 ,2-, 1 ,3-, 1 ,4-, 1 ,5-, 1 ,6-, 1 ,7-, 1 ,8-, 2,3-, 2,6-, o 2,7- naftilideno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, o cuatro grupos independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', - 0(CH2)nCONHR\ y -S(CH2)nCONHR'; n es un entero entre 0 a 5; R' es un alquilo recto o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o dos grupos de -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Sp es un radical alquilo trivalente o divalente de cadena recta o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, arilo divalente o trivalente o radical heteroarilo, cicloalquilo divalente o trivalente de 3 a 18 átomos de carbono o radical heterociclo alquilo, arilo divalente o trivalente o radical heteroaril-alquilo (Ci- C18), cicloalquilo divalente o trivalente o radical hetoriclo-alquil-alquilo (C Ci8) 0 radical alquilo no saturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo son grupos furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N- metilcarbazoilo, aminocoumarinilo, o fenazinilo y en donde si Sp es un radical trivalente, este se puede sustituir adicionalmente por dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono; W es R5 es -CH3, -C2H5, o -CH(CH3)2; X es un átomo de yodo o bromo; R5' es un hidrógeno o el grupo RCO, en donde R es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 1 átomos de carbono, un grupo (C6-Cn) aril-aquilo (C^ C5) o un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C5) en donde el heteroarilo se define como 2- 3- furilo, 2- o 3- tienilo, 2- o 3-(N-metilpirrolilo), 2-, 3-, o 4- priridinilo, 2-, -, o 5-(N-metilimidazolilo), 2-, 4-, o 5-oxazolilo, 2-, 3-, 5-, o 6- pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolilo, o 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8- isoquinolilo, todos los grupos arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente por uno o más hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi (C C3) de 1 a 3 átomos de carbono, o tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; y Q se selecciona del grupo que consiste de -NNHCO-, -NNHCS-, NNHCONH-, NNHCSNH-, y -NO-; comprende las etapas de: a. hacer reaccionar un ácido carboxilico de la fórmula con un compuesto mercapto de la fórmula H2Q-Sp-SH un disolvente alcohol en la presencia de un ácido alquilo carboxilico, alq2C02H en donde alq2 es de 1 a 4 átomos de carbono a aproximadamente 20° hasta 70° C durante aproximadamente 1 a 24 horas, en donde Alq1, Sp1 , Ar, Z1 , Q, y Sp son como se definió anteriormente, para producir un biligador-ácido carboxilico de la fórmula, b. aislar el biligador-ácido carboxilico de la etapa (a); hacer reaccionar el biligador-ácido carboxilico aislado de la etapa (b) con un al menos N-hidrosucciminamida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4- nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, o N-hidroxisulfosuccinimida en la presencia de 1 ,3- disiclohexilcarbodiimida (DCC), 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodümida (EDCI), o ?,?'-disuccinimdilo carbonato en un disolvente inerte que contiene 0 a 50% de ?,?-dimetilformamida (DMF) para generar un éster activado - triligador de la fórmula donde Z es como se definió aquí anteriormente; hacer reaccionar el éster activado -triligador en la etapa c en la presencia de una base o una base orgánica con un antibiótico metiltritio antitumor CH3-S-S- S-W en un disolvente orgánico inerte para generar un éster activado de la fórmula aislar el éster activado de la etapa (d) y purificar para producir antibióticos antitumor de la Fórmula (I) 'Alk1— Sp1 — Ar Q-Sp-S-S-W 8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde Alq1 son 3 átomos de carbono; Sp1 es -O-; Z1 es metilo; Ar es 1 ,4-fenileno no sustituido; Sp son 4 átomos de carbono; R3 es H; Q es NNHC(O)-; R2 es R es R5 es C2H5; R5' es -C(0)-R; R es metilo; y Z es 9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde Alq1 es un alquileno de 2 a 5 átomos de carbono y Sp1 es un átomo de oxigeno. 10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde Alq1 es un alquileno de 3 átomos de carbono. 1 1 . Un proceso de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde Z1 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde Ar es 1 ,2-, 1 ,3- o 1 ,4-fenileno, o 1 ,2-, 1 ,3-, 1 ,4-, 1 ,5-, 1 ,6-, 1 ,7-, 1 ,8-, 2,3-, 2,6-, o 2,7-naftilideno. 13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde Ar es 1 ,4-fenileno. 14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde Q es -NNHCO-. 15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena recta o ramificada de 1 a 12 átomos de carbono. 16. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde Sp es radical alquilo divalente o trivalente de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. 17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el disolvente de alcohol es metanol. 18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el disolvente inerte es acetonitrilo. 19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el ácido alquil carboxilico es ácido acético. 20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el disolvente orgánico inerte es acetonitrilo. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde Z es Un proceso para prepara ésteres activados-triligador de la fórmula: en donde: Z se selecciona del grupo que consiste de Alq1 es una cadena alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono. Sp se selecciona de -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, y -NR'-; Z es H, o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; Ar es 1 ,2-, 1 ,3-, o 1 ,4-fenileno opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR', y - S(CH2)nCONHR' o un 1 ,2-, 1 ,3-, 1 ,4-, 1 ,5-, 1 ,6-, 1 ,7-, 1 ,8-, 2,3-, 2,6-, o 2,7- naftileno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, o cuatro grupos independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', - 0(CH2)nCONHR', y -S(CH2)nCONHR'; n es un entero entre 0 a 5; R' es un alquilo recto o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o dos grupos de -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; es un radical alquilo trivalente o divalente de cadena recta o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, arilo divalente o trivalente o radical heteroarilo, cicloalquilo divalente o trivalente de 3 a 18 átomos de carbono o radical heterociclo alquilo, arilo divalente o trivalente o radical heteroaril-alquilo (d- C18), cicloalquilo divalente o trivalente o radical hetoriclo-alquil-alquilo (Ci-C1s) 0 radical alquilo no saturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo son grupos furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N- metilcarbazoilo, aminocoumarinilo, o fenazinilo y en donde si Sp es un radical trivalente, este se puede sustituir adicionalmente por dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono; W es R5 es -CH3, -C2H5, o -CH(CH3)2; X es un átomo de yodo o bromo; R5' es un hidrógeno o el grupo RCO, en donde R es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 1 átomos de carbono, un grupo (C6-Cn) aril-aquilo (Ci- C5) o un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C5) en donde el heteroarilo se define como 2- 3- furilo, 2- o 3- tienilo, 2- o 3-(N-metilpirrolilo), 2-, 3-, o 4- priridinilo, 2-, 4-, o 5-(N-metilimidazolilo), 2-, 4-, o 5-oxazolilo, 2-, 3-, 5-, o 6- pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolilo, o 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8- isoquinolilo, todos los grupos arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente por uno o más hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi (CrC3) de 1 a 3 átomos de carbono, o tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; y Q se selecciona del grupo que consiste de -NNHCO-, -NNHCS-, NNHCONH-, - NNHCSNH-, y -NO-; que comprende las etapas de. a. hacer reaccionar un ácido carboxilico de la fórmula con un compuesto mercapto de la fórmula H2Q-Sp— SH en un disolvente alcohol en la presencia de un ácido alquilo carboxilico, alq2C02H en donde alq2 es de 1 a 4 átomos de carbono a aproximadamente 20° hasta 70° C durante aproximadamente 1 a 24 horas, en donde Alq1 , Sp1, Ar, Z1 , Q, y Sp son como se definió anteriormente, para producir un biligador-ácido carboxílico de la fórmula, aislar el ácido carboxílico-biligador de la etapa (a); hacer reaccionar el ácido carboxílico-biligador de la etapa (b) en la presencia de una base o un ácido orgánico con un antibiótico metiltritio antitumor CH3-S-S-S-W en disolvente inerte para generar un antibiótico biligador-metiltritio antitumor de la fórmula hacer reaccionar el antibiótico biligador-metiltritio antitumor aislado de la etapa (c) con N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, o N-hidroxisulfosuccinimida en la presencia de 1 ,3-diciclohexicarbodiimida (DCC), 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), o ?,?'-disuccinimidil carbonato en un disolvente inerte que contiene 0-50% de ?,?-dimetilformamida (DMF) para generar un éster triligador-activado de la fórmula 23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el Alq1 es un alquileno de 2 a 5 átomos de carbono, y Sp1 es un átomo de oxígeno. 24. Un proceso para la preparación de intermediarios de ligador trifuncional, de la fórmula En donde: Alq1 es una cadena alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono. Sp1 se selecciona de -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, y -NR'- Z1 es H, o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; Ar es 1 ,2-, 1 ,3-, o 1 ,4-fenileno opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -0(CH2)nCONHR', y - S(CH2)nCONHR' o un 1 ,2-, 1 ,3-, 1 ,4-, 1 ,5-, 1 ,6-, 1 ,7-, 1 ,8-, 2,3-, 2,6-, o 2,7- naftileno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, o cuatro grupos independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', - 0(CH2)nCONHR\ y -S(CH2)nCONHR'; n es un entero entre 0 a 5; R' es un alquilo recto o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o dos grupos de -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Sp es un radical alquilo trivalente o divalente de cadena recta o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, arito divalente o trivalente o - radical heteroarilo, cicloalquilo divalente o trivalente de 3 a 18 átomos de carbono o radical heterociclo alquilo, arito divalente o trivalente o radical heteroaril-alquilo (Ci- Ci8), cicloalquilo divalente o trivalente o radical hetoriclo-atquil-alquilo (CrC 8) 0 radical alquilo no saturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo son grupos furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N- metilcarbazoilo, aminocoumarinilo, o fenazinilo y en donde si Sp es un radical trivalente, este se puede sustituir adicionalmente por dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono; Q se selecciona del grupo que consiste de -NNHCO-, -NNHCS-, y -NNHCONH-; Z se selecciona del grupo que consiste de que comprende las etapas de a. hacer reaccionar un ácido carboxilico de la fórmula compuesto mercapto de la fórmula H2Q-Sp— SH en un disolvente alcohol en la presencia de un ácido alquilo carboxilico, alq2C02H en donde alq2 es de 1 a 4 átomos de carbono a aproximadamente 20° hasta 70° C durante aproximadamente 1 a 24 horas, en donde Alq1 , Sp1 , Ar, Z Q, y Sp son como se definió anteriormente, para producir un biligador-ácido carboxilico de la fórmula, aislar el biligador-ácido carboxílico de la etapa (a); hacer reaccionar el biligador-ácido carboxílico aislado de la etapa (b) con N-hidrosuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, o N-hidroxisulfosuccinimida en la presencia de 1 ,3-disiclohexilcarbodiimida (DCC), 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), o carbonato ?,?'-disuccinimdilo en un disolvente inerte que comprende 0 a 50% DMF para generar los intermedios de ligador trifuncional, de la fórmula -Sp-SH
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