ES2527107T3 - Procedimientos para la síntesis convergente de derivados de calicheamicina - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para preparar antibióticos antitumorales de Fórmula (I):**Fórmula** en la que: Z es seleccionado entre el grupo consistente en**Fórmula** Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono; Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- y -NR'-; Z1 es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; Ar es 1,2-, 1,3- o 1,4-fenileno opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR', o un 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR'; n es un número entero de 0 a 5; R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo divalente o trivalente de 3 a 18 átomos de carbono o heterocicloalquilo, un radical aril- o heteroaril-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente, un radical cicloalquil- o heterocicloalquil-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, Nmetilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o fenazinilo, y en donde si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido con grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono; W' es**Fórmula**

Description

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DESCRIPCIÓN
Procedimientos para la síntesis convergente de derivados de calicheamicina
Campo de la invención
Esta invención describe procedimientos para la síntesis convergente de derivados de calicheamicina y análogos similares usando intermedios conectores bifuncionales y trifuncionales.
Antecedentes de la invención
La potente familia de agentes antibacterianos y antitumorales conocidos de manera colectiva como las calicheamicinas o el complejo LL-E33288, es desvelada en la Patente Estadounidense Nº 4.970.198 (1990). Los compuestos contienen un trisulfuro de metilo, que puede reaccionar con tioles apropiados para formar disulfuros, introduciendo al mismo tiempo un grupo funcional, tal como una hidrazida o un nucleófilo similar. Se dan ejemplos de esta reacción con las calicheamicinas en la Patente Estadounidense Nº 5.053.394. La Patente Estadounidense Nº 5.770.701 se dirige a un procedimiento para preparar formas deseadas de compuestos disulfuro del complejo LL-E33288. Se condensa un conector, el ácido 4-(4-acetilfenoxi)butanoico, con calicheamicina N-acetil-gammadimetilhidrazida, para obtener la ácido carboxílico-hidrazona, que es luego tratada con N-hidroxisuccinimida para obtener el éster OSu (N-succinimidiloxi), que está listo para su conjugación con una biomacromolécula seleccionada. La Patente EE.UU. Nº 5.877.296 describe un procedimiento para preparar un conjugador de agentes antitumorales metiltritio.
Los procedimientos sintéticos previamente desvelados para construir derivados de calicheamicina están complicados por múltiples etapas sintéticas que contienen calicheamicina que tienen bajos rendimientos globales. El resto de calicheamicina es inherentemente tóxico y, cuando ya es parte de una diana sintética, necesita que se observen mayores precauciones de seguridad durante la manipulación y la purificación de los productos de cada una de las etapas sintéticas. El procedimiento reivindicado proporciona un procedimiento con un menor número de etapas que implican al resto de calicheamicina que tiene mayores rendimientos.
Resumen de la invención
Se discute en el presente documento un procedimiento para preparar antibióticos antitumorales de Fórmula (I):
imagen1
Fórmula (I)
en la que: Z es seleccionado entre el grupo consistente en
imagen2
Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono; Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-y -NR'-; Z1 es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; Ar es 1,2-, 1,3-o 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente
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seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR', o un 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
5 alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR';
n es un número entero de 0 a 5;
R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
10 Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo divalente o trivalente de 3 a 18 átomos de carbono o heterocicloalquilo, un radical aril-o heteroaril-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente, un radical cicloalquil-o heterocicloalquil-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en los que el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N
15 metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o fenazinilo, y en los que, si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido por grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono;
W' es
imagen3
o H; 25 R3es
imagen4
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o H; R4 es
o H; R6 o R7es H o
imagen5
imagen6
5
R5 es -CH3, -C2H5 o -CH(CH3)2;
X es un átomo de yodo o de bromo;
R5' es un hidrógeno o el grupo RCO, en el que R es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 11 átomos de carbono, un grupo aril (C6
10 C11)alquilo (C1-C5) o un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C5) en el que el heteroarilo se define como 2-o 3-furilo, 2-o 3-tienilo, 2-o 3-(N-metilpirrolilo), 2-, 3-o 4-piridinilo, 2-, 4-o 5-(N-metilimidazolilo), 2-, 4-o 5oxazolilo, 2-, 3-, 5-o 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinolilo o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-isoquinolilo, estando todos los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi (C1-C3) de 1 a 3 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; y
15 Q es seleccionado entre el grupo consistente en -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH-y -NO-;
que comprende las siguientes etapas:
a. reacción de un ácido carboxílico de fórmula
imagen7
con un compuesto mercapto de fórmula
H2Q-Sp-SH
en un disolvente alcohólico en presencia de un ácido alquilcarboxílico, alk2CO2H, donde alk2 es de 1 a 4 átomos de carbono, a una temperatura de aproximadamente 20 ºC a 70 ºC durante aproximadamente de 1 a 24 horas, en las cuales Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q y Sp son como se ha definido anteriormente, para producir un ácido carboxílico biconector de fórmula
imagen8
25
b.
aislamiento del ácido carboxílico biconector de la etapa (a);
c.
reacción del ácido carboxílico biconector aislado de la etapa (b) con N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol o N-hidroxisulfosuccinimida en presencia de 1,3diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) o carbonato de N,N'
30 disuccinimidilo en un disolvente inerte que contiene un 0-50 % de N,N-dimetilformamida (DMF), para generar un éster activado con triconector de fórmula
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imagen9
donde Z ha sido definido anteriormente en el presente documento;
d.
reacción del éster activado con triconector formado en la etapa (c) en presencia de una base o una base orgánica con un antibiótico antitumoral metiltritio CH3-S-S-S-W' en un disolvente orgánico inerte, para generar un éster activado de fórmula
e.
aislamiento del éster activado de la etapa (d) y purificación, para obtener antibióticos antitumorales de Fórmula
imagen10
(I)
imagen11
Fórmula (I)
Un procedimiento adicional discutido incluye un procedimiento de preparación de antibióticos antitumorales de Fórmula (I):
imagen12
Fórmula (I)
en la que: Z es seleccionado entre el grupo consistente en
imagen13
Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;
Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-y -NR'-;
Z1 es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;
Ar es 1,2-, 1,3-o 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente
25 seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR', o un 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR',
30 -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR';
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n es un número entero de 0 a 5;
R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un
5 radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono o heterocicloalquilo divalente o trivalente, un radical aril-o heteroaril-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente, un radical cicloalquil-o heterocicloalquil-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en los que el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o
10 fenazinilo, y donde, si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido por grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono;
W' es
imagen14
o H; 20 R3es
o H; R4 es
imagen15
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o H; R6 o R7es H o
imagen16
R5 es -CH3, -C2H5 o -CH(CH3)2;
5 X es un átomo de yodo o de bromo;
R5' es un hidrógeno o el grupo RCO, en el que R es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 11 átomos de carbono, un grupo aril (C6C11)-alquilo (C1-C5) o un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C5), en el que el heteroarilo se define como 2-o 3-furilo, 2-o 3-tienilo, 2-o 3-(N-metilpirrolilo), 2-, 3-o 4-piridinilo, 2-, 4-o 5-(N-metilimidazolilo), 2-, 4-o 5
10 oxazolilo, 2-, 3-, 5-o 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinolilo, o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-isoquinolilo, estando todos los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi (C1-C3) de 1 a 3 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; y
Q es seleccionado entre el grupo consistente en -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH-y -NO-;
que comprende las siguientes etapas:
15 a. reacción de un ácido carboxílico de fórmula
imagen17
con un compuesto mercapto de fórmula
H2Q-Sp-SH
en un disolvente alcohólico en presencia de un ácido alquilcarboxílico, alk2CO2H, donde alk2 es de 1 a 4 átomos de carbono, a una temperatura de aproximadamente 20 ºC a 70 ºC durante aproximadamente de 1 a 24 horas, donde Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q y Sp son como se ha definido anteriormente, para producir un ácido carboxílico biconector de la fórmula, donde el compuesto mercapto y el ácido carboxílico están presentes en una proporción de aproximadamente 1,2:1
imagen18
25 b. aislamiento del ácido carboxílico biconector de la etapa (a);
c.
reacción del ácido carboxílico biconector aislado de la etapa (b) con CH3-S-S-S-W' en presencia de una base o una base orgánica con un antibiótico antitumoral metiltritio CH3-S-S-S-W' en un disolvente orgánico inerte;
d.
reacción del compuesto de la etapa (c) con un exceso molar al menos 3 veces mayor de N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol o N-hidroxisulfosuccinimida en presencia de
30 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) o carbonato de N,N'disuccinimidilo, en un disolvente inerte que contiene un 0-50 % de N,N-dimetilformamida (DMF), y purificación, para obtener compuestos de Fórmula (I)
imagen19
Un procedimiento adicional incluye la preparación de compuestos de Fórmula (I):
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imagen20
Fórmula (I)
en la que: Z es seleccionado entre el grupo consistente en
imagen21
Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;
Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-y -NR'-;
10 Z1 es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;
Ar es 1,2-, 1,3-o 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR'. -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR', o un 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituido
15 con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR'; -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR';
n es un número entero de 0 a 5;
R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos 20 -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono o heterocicloalquilo divalente o trivalente, un radical aril-o heteroaril-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente, un radical cicloalquil-o heterocicloalquil-alquilo (C-1-C18) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado
25 divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en los que el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o fenazinilo, y donde, si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido por grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono;
30 W'es
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R1 es
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o CH3; R2 es
5 oH; R3 es
o H; R4 es
10 o H; R6 o R7es H o
imagen24
imagen25
imagen26
R5 es -CH3, -C2H5 o -CH(CH3)2;
X es un átomo de yodo o de bromo;
15 R5' es un hidrógeno o el grupo RCO, en el que R es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 11 átomos de carbono, un grupo aril (C6C11)-alquilo (C1-C5) o un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C5), en el que el heteroarilo se define como 2-o 3-furilo, 2-o 3-tienilo, 2-o 3-(N-metilpirrolilo), 2-, 3-o 4-piridinilo, 2-, 4-o 5-(N-metilimidazolilo), 2-, 4-o 5oxazolilo, 2-, 3-, 5-o 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinolilo o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-isoquinolilo, estando
20 todos los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi (C1-C3) de 1 a 3 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; y Q es seleccionado entre el grupo consistente en -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH-y -NO-;
que comprende las siguientes etapas:
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a. reacción de un ácido carboxílico de fórmula
imagen27
con un compuesto mercapto de fórmula
H2Q-Sp-SH
en un disolvente alcohólico en presencia de un ácido alquilcarboxílico, alk2CO2H, donde alk2 es de 1 a 4 átomos de carbono, a aproximadamente de 20 ºC a 70 ºC durante aproximadamente de 1 a 24 horas, donde Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q y Sp son como se ha definido anteriormente, para producir un ácido carboxílico biconector de la fórmula, donde el compuesto mercapto y el ácido carboxílico están presentes en una proporción de aproximadamente 1,2:1
imagen28
10
b.
aislamiento del ácido carboxílico biconector de la etapa (a);
c.
reacción del ácido carboxílico biconector aislado de la etapa (b) con un exceso molar al menos tres veces mayor de N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol o Nhidroxisulfosuccinimida en presencia de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3
15 etilcarbodiimida (EDCI) o carbonato de N,N'-disuccinimidilo, en un disolvente inerte que contiene un 0-50 % de N,N-dimetilformamida (DMF), para generar un éster activado con triconector de fórmula
imagen29
donde Z ha sido definido anteriormente en el presente documento;
d.
reacción del éster activado con triconector de la etapa c en presencia de una base o una base orgánica con CH3-S-S-S-W' en un disolvente orgánico inerte, para generar un éster activado de fórmula
e.
aislamiento del éster activado de la etapa (d) y purificación, para obtener compuestos de Fórmula (I)
imagen30
imagen31
Fórmula (I)
25
Los procedimientos incluyen una etapa de purificación que comprende el uso de una cromatografía líquida de alto rendimiento de fase invertida que tiene una fase móvil de aproximadamente pH 7,0 a 9,0, seguida de una cromatografía de fase normal.
Los procedimientos incluyen:
30 alk1 es de 3 átomos de carbono; Sp1 es -O-; Z1 es metilo; Ar es 1,4-fenileno no sustituido; Sp es de 4 átomos de carbono;
35 R3esH; Q es NNHC(O)-; R2 es
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R4 es
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R5 es C2H5; R5' es -C(O)-R; R es metilo; y Z es
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Los procedimientos incluyen, aunque sin limitación, el que Alk1 sea un alquileno de 2 a 5 átomos de carbono y Sp1 10 sea un átomo de oxígeno.
Los procedimientos incluyen, aunque sin limitación, el que Alk1 sea un alquileno de 3 átomos de carbono.
Los procedimientos incluyen, aunque sin limitación, el que Z1 sea alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Los procedimientos incluyen, aunque sin limitación, el que Ar sea 1,2-, 1,3-o 1,4-fenileno, o 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-o 2,7-naftilideno.
15 Los procedimientos incluyen, aunque sin limitación, el que Ar sea 1,4-fenileno.
Los procedimientos incluyen, aunque sin limitación, el que Q sea -NNHCO-.
Los procedimientos incluyen, aunque sin limitación, el que Sp sea un radical alquilo divalente o trivalente de cadena
lineal o ramificada de 1 a 12 átomos de carbono. Los procedimientos incluyen, aunque sin limitación, el que Sp sea un radical alquilo divalente o trivalente de cadena
20 lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono.
Los procedimientos incluyen, aunque sin limitación, el que el disolvente alcohólico sea metanol.
Los procedimientos incluyen, aunque sin limitación, el que el disolvente inerte sea acetonitrilo.
Los procedimientos incluyen, aunque sin limitación, el que el ácido alquilcarboxílico sea ácido acético.
Los procedimientos incluyen, aunque sin limitación, el que el disolvente orgánico inerte sea acetonitrilo. 25 Los procedimientos incluyen, aunque sin limitación, el que Z sea
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Se discute en el presente documento un procedimiento para preparar ésteres activados con triconector de fórmula:
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en la que: Z es seleccionado entre el grupo consistente en
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Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;
Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-y -NR'-;
Z1 es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;
10 Ar es 1,2-, 1,3-o 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR', o un 1,2, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
15 alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR';
n es un número entero de 0 a 5;
R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
20 Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono o heterocicloalquilo divalente o trivalente, un radical aril-o heteroaril-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente, un radical cicloalquil-o heterocicloalquil-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en los que el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo,
25 piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o fenazinilo, y donde, si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido por grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono;
W' es
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R1 es
o CH3; R2 es
5 oH; R3 es
o H; R4 es
10 oH; R6 o R7es H o
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R5 es -CH3, -C2H5 o -CH(CH3)2;
X es un átomo de yodo o de bromo;
15 R5' es un hidrógeno o el grupo RCO, en el que R es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 11 átomos de carbono, un grupo aril (C6C11)-alquilo (C1-C5) o un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C5) en el que el heteroarilo se define como 2-o 3-furilo, 2-o 3-tienilo, 2-o 3-(N-metilpirrolilo), 2-, 3-o 4-piridinilo, 2-, 4-o 5-(N-metilimidazolilo), 2-, 4-o 5oxazolilo, 2-, 3-, 5-o 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinolilo o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-isoquinolilo, estando
20 todos los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi (C1-C3) de 1 a 3 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; y Q es seleccionado entre el grupo consistente en -NNHCO-, -NNHCS-, -NHNCONH-, -NNCSNH-y -NO-;
que comprende las siguientes etapas:
a. reacción de un ácido carboxílico de fórmula
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con un compuesto mercapto de fórmula
H2Q-Sp-SH
en un disolvente alcohólico en presencia de un ácido alquilcarboxílico, alk2CO2H, en el que alk2 es de 1 a 4 átomos de carbono, a una temperatura de aproximadamente 20 ºC a 70 ºC durante aproximadamente de 1 a 24 horas, donde Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q y Sp son como se ha definido anteriormente, para producir un ácido carboxílico biconector de fórmula
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b.
aislamiento del ácido carboxílico biconector de la etapa (a);
c.
reacción del ácido carboxílico biconector de la etapa (b) en presencia de una base o una base orgánica con CH3-S-S-S-W' en un disolvente orgánico inerte, para generar un compuesto metiltritio biconector de fórmula
d.
reacción del compuesto metiltritio biconector aislado de la etapa (c) con N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol o N-hidroxisulfosuccinimida en presencia de 1,3diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) o carbonato de N,N'disuccinimidilo en un disolvente inerte que contiene un 0-50 % de N,N-dimetilformamida (DMF), para generar un éster activado con triconector de fórmula
imagen43
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Se presenta en el presente documento un procedimiento para la preparación de intermedios conectores 20 trifuncionales de fórmula
imagen45
en la que:
Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;
Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-y -NR'-;
25 Z1 es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;
Ar es 1,2-, 1,3-o 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR', o un 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituido
30 con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR';
n es un número entero de 0 a 5;
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R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono o 5 heterocicloalquilo divalente o trivalente, un radical aril-o heteroaril-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente, un radical cicloalquil-o heterocicloalquil-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o fenazinilo, y donde, si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido por grupos
10 dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono;
Q es seleccionado entre el grupo consistente en -NNHCO-, -NNHCS-y -NNHCONH-;
Z es seleccionado entre el grupo consistente en
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que comprende las siguientes etapas:
a. reacción de un ácido carboxílico de fórmula
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con un compuesto mercapto de fórmula
H2Q-Sp-SH
en un disolvente alcohólico en presencia de un ácido alquilcarboxílico, alk2CO2H, en el que alk2 es de 1 a 4 átomos de carbono, a una temperatura de aproximadamente 20 ºC a 70 ºC durante aproximadamente de 1 a 24 horas, donde Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q y Sp son como se ha definido anteriormente, para producir un ácido carboxílico biconector de fórmula
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b.
aislamiento del ácido carboxílico biconector de la etapa (a);
c.
reacción del ácido carboxílico biconector aislado de la etapa (b) con N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol o N-hidroxisulfosuccinimida en presencia de 1,3diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) o carbonato de N,N'
30 disuccinimidilo en un disolvente inerte que contiene un 0-50 % de DMF, para generar intermedios conectores trifuncionales de fórmula
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Los términos utilizados en esta memoria descriptiva tienen generalmente sus significados ordinarios en la técnica, dentro del contexto de la invención y en el contexto específico en el que se utiliza cada término. Ciertos términos son discutidos a continuación, o en algún otro lugar de la memoria, para aportar al profesional una guía adicional en la descripción de los compuestos, las composiciones y los procedimientos de la invención y sobre cómo prepararlos y utilizarlos. Más aún, se apreciará que se puede decir lo mismo de más de una manera. Por consiguiente, se pueden usar un lenguaje y sinónimos alternativos para cualquiera o para más de los términos discutidos en el presente documento, y no hay que poner ninguna significación especial en si un término es o no elaborado o discutido en el presente documento. El uso de ejemplos en cualquier lugar de esta memoria descriptiva, incluyendo ejemplos de cualquier término discutido en el presente documento, es meramente ilustrativo y en modo alguno limita el alcance y el significado de la invención o de cualquier término ejemplificado. De igual modo, la invención no se limita a los ejemplos presentados.
Los términos "alrededor de" o "aproximadamente" significarán, en general, dentro de un 20 por ciento, preferentemente dentro de un 10 por ciento y más preferentemente dentro de un 5 por ciento de un valor o rango dado.
El término "alcoxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que tiene un radical oxígeno unido al mismo. El término "tioalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi como se ha definido que tiene un radical azufre unido al mismo.
El término "alquilo" se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicíclicos), grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. En una realización, un alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene 6 o menos átomos de carbono en su esqueleto. El término "alquilo" puede ser usado solo o como parte de un nombre químico. El término "arilo" se define como un resto carbocíclico aromático y puede estar sustituido o sin sustituir. Los grupos arilo tienen de 6 a 14 átomos de carbono e incluyen fenilo y naftilo. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes (los anillos están "fusionados"), donde al menos uno de los anillos carbocíclicos es aromático; por ejemplo, los otros anillos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos y/o arilos.
Se define carboxi como un radical -CO2H.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "heteroarilo" se refiere a una estructura de anillo de 4 a 10 miembros, que incluye de uno a cuatro heteroátomos. Un heteroarilo consiste en un sistema de anillos heterocíclicos de uno a tres anillos fusionados, en donde al menos un anillo puede tener un carácter aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo consistente en S, N y O. El resto de anillos del sistema de anillos pueden estar totalmente insaturados, parcialmente saturados o totalmente saturados. Cada anillo tiene de tres a diez miembros. El término "heteroátomo", tal como se utiliza en el presente documento, significa un átomo de cualquier elemento distinto del carbono o del hidrógeno, e incluye, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo y selenio.
El término "nitro" significa -NO2.
Se contempla que el término "sustituido" incluye todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos, de compuestos orgánicos. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más y los mismos o diferentes para compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de esta invención, los heteroátomos tales como el nitrógeno pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de compuestos orgánicos descrito en el presente documento que satisfaga las valencias de los heteroátomos. Esta invención no pretende quedar limitada en modo alguno por los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos.
El término alquilo significa un alquilo lineal o ramificado de 1 a 18 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 5 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 3 átomos de carbono. En algunas realizaciones de la invención, el término alquilo es metilo.
El término disolvente alcohólico significa metanol, etanol y similares con un punto de ebullición de menos de aproximadamente 100 ºC.
Alquileno se refiere a un alquilo, como se ha definido anteriormente, que es un dirradical en lugar de un radical. Un alquileno puede ser ramificado o no ramificado y puede tener 2-18 carbonos.
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La temperatura ambiente es de aproximadamente 25 ºC.
Solvente inerte o disolvente orgánico inerte describe un disolvente que no reaccionará o formará un enlace covalente en las etapas para la preparación de compuestos de Fórmula (I), ésteres activados con triconector o intermedios conectores trifuncionales como se describe en el presente documento. Un ejemplo de disolvente inerte o
5 de disolvente orgánico inerte pueden ser mezclas tales como, aunque sin limitación, acetonitrilo/acetato de etilo (1:1), diclorometano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano o acetonitrilo. Un disolvente inerte puede contener un 0-50 % de N,N-dimetilformamida. Un disolvente orgánico inerte es, por ejemplo, el acetonitrilo, el acetato de etilo o el diclorometano.
Una base orgánica es, por ejemplo, una base alquilamina, que incluye trietilamina, N,N-dietilmetilamina, N,N
10 dietilanilina, N,N-dietiletilendiamina, N,N-diisopropiletilamina, tributilamina o tripropilamina, e incluye además dimetilaminopiridina (DMAP) con diisopropiletilamina (DIEA), N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, 2,6-di-terc-butil-4metilpiridina o piridina. Una base es un hidróxido de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino o un bicarbonato de metal alcalino.
Descripción detallada de la invención
15 En los siguientes Esquemas de reacción I y II, se describen el procedimiento para la preparación de derivados de calicheamicina de Fórmula I e intermedios conectores tri-y bifuncionales útiles en la preparación de dichos derivados de la presente invención.
ESQUEMA I
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20 Según el Esquema I, se condensa un ácido carboxílico 1 en el que Alk1, Sp1, Ar y Z1 han sido definidos anteriormente, que se encuentra en la Patente Estadounidense Nº 5.773.001, incorporada en el presente documento por referencia, con un compuesto mercapto 2, en el que Sp y Q han sido definidos anteriormente, en un disolvente alcohólico con un punto de ebullición inferior a aproximadamente 100 ºC en presencia de un ácido alquilcarboxílico en ácido acético aproximadamente al 5 % a una temperatura de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 70 ºC,
25 durante de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas, para obtener el ácido carboxílico biconector 3, en el que Alk1, Sp1, Ar, Q, Sp y Z1 son como se ha definido anteriormente.
El ácido carboxílico biconector 3 reacciona con N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4nitrofenol, 2,4-dinitrofenol o N-hidroxisulfosuccinimida en presencia de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) u otra carbodiimida o carbonato de N,N'-disuccinimidilo en un
30 disolvente inerte, tal como diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano o acetonitrilo que contiene un 0-50 % de DMF o DMF, para generar el éster activado con triconector 4, en el que Z es seleccionado entre el grupo consistente en
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Por ejemplo, la reacción del ácido carboxílico biconector 3 con un agente de acoplamiento, tal como 1,3diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, y N-hidroxisuccinimida u otro grupo activador de carboxilo comparable en un disolvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano, dioxano o acetonitrilo, da lugar a la formación de un éster activado con triconector 4, tal como el éster de N-hidroxisuccinimida descrito en el presente documento. Se prefiere la N-hidroxisuccinimida y la DCC a temperatura ambiente en dioxano. Una mezcla de disolventes preferida es el acetonitrilo que contiene un 0-50 % de DMF. La reacción del ácido carboxílico biconector 3 con N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol o N-hidroxisulfosuccinimida en presencia de 1,3diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) u otra carbodiimida en un disolvente inerte, tal como dioxano o acetonitrilo que contiene un 0-50 % de N,N-dimetilformamida (DMF), da lugar a la formación de un éster activado con triconector 4. El éster activado con triconector 4 puede ser aislado por eliminación de los disolventes volátiles y luego purificado por cromatografía en fase invertida o normal sobre un soporte inerte, que incluye sílice-60.
El éster activado con triconector 4 reacciona primeramente con un carbonato de metal alcalino, que incluye, aunque sin limitación, carbonato de sodio, y se forma la sal de sodio del éster activado con triconector 4 en acetonitrilo por calentamiento a reflujo suave. La posterior reacción de la sal de sodio del éster activado con triconector 4 con antibiótico antitumoral metiltritio 5 a aproximadamente -15 ºC en un disolvente orgánico inerte, preferentemente acetonitrilo, da el éster activado 6, en el que Z, Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q, Sp y W' han sido definidos anteriormente. En particular, N-acetil-LL-E33288,11 es el antibiótico antitumoral metiltritio 5 preferido. Se prefiere la reacción en acetonitrilo a aproximadamente 0 ºC. Eventualmente, una base orgánica puede reemplazar al carbonato de metal alcalino, la cual incluye preferentemente trietilamina, en acetonitrilo a aproximadamente 0 ºC.
Como se describe además en el Esquema II, la reacción del carboxílico biconector 3 preparado por condensación del ácido carboxílico 1, en el que Alk1, Sp1, Ar y Z1 han sido definidos anteriormente, con el compuesto mercapto 2 según el Esquema I con el antibiótico antitumoral metiltritio 5 en presencia de trietilamina en N,N-dimetilformamida (DMF) a aproximadamente -5 ºC da el intermedio 7, que es posteriormente convertido en el éster activado con triconector 6 por reacción con N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4dinitrofenol o N-hidroxisulfosuccinimida en presencia de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimida (EDCI) u otra carbodiimida o carbonato de N,N'-disuccinimidilo en una mezcla disolvente inerte de DMF y acetonitrilo, el cual es luego purificado, preferentemente por cromatografía, para obtener antibióticos antitumorales de Fórmula (I).
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ESQUEMA II
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Fórmula (I)
5 Se presentan los siguientes ejemplos para ilustrar ciertas realizaciones de la presente invención, pero no deben ser considerados como limitantes del alcance de esta invención. Los expertos en la técnica entenderán fácilmente que se pueden usar variaciones conocidas de las condiciones de los siguientes procedimientos preparatorios para preparar estos compuestos.
Ejemplo 1
10 3-mercapto-3-metil-2-[(E)-1-[4-(4-hidroxi-4-oxobutoxi)fenil]feniliden]hidrazida del ácido butanoico
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A una mezcla agitada de 0,5 g [3,4 mmol] de hidrazida del ácido 3-metil-3-mercaptobutanoico en 5,0 ml de metanol, se le añaden rápidamente 0,91 g [4,1 mmol] de ácido 4-(4-acetilfenoxi)butanoico, seguido de 10 ml adicionales de metanol y 1,5 ml de ácido acético, y se continúa agitando durante 24 horas. Se filtra la mezcla de reacción y se lava
15 el sólido con 100 ml de metanol, para obtener 0,78 g del compuesto del título como un sólido.
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Ejemplo 2
3-mercapto-3-metil-2-[(E)-1-[4-(4-hidroxi-4-oxobutoxi)fenil]etiliden]hidrazida del ácido butanoico
imagen54
Se calienta una mezcla de hidrazida del ácido 3-metil-3-mercaptobutanoico (4,0 g, 27 mmol), ácido 4-(4
5 acetilfenoxi)butanoico (5,0 g, 22,5 mmol) y ácido acético (7,5 ml) en alcohol metílico (75 ml) a aproximadamente 45 ºC durante aproximadamente 7 h. Se deja enfriar a la mezcla hasta la temperatura ambiente. Se recoge el sólido blanco (7,12 g, 90 %) en un embudo Buchner y se lava con MeOH (2x10 ml). 1H RMN (DMSO-d6):  (ppm) 12,14 (s, 1H), 10,37 y 10,21 (s, 1H), 7,74-7,70 (m, 2H), 6,97-6,95 (m, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,09 y 3,04 (s, 2H), 2,66 (s, 1H), 2,412,37 (t, 2H), 2,22 y 2,20 (s, 3H), 1,97-1,93 (m, 2H), 1,8 (s, 3H), 1,47 (s, 3H). EM: 375 (M+ + Na).
10 Ejemplo 3
3-mercapto-3-metil-2-[(E)-1[4-[4-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)oxi]-4-oxobutoxi]fenil]etiliden]hidrazida del ácido butanoico
imagen55
A una mezcla de 0,5 g [1,42 mmol] de 3-mercapto-3-metil-2-[(E)-1-[4-(4-hidroxi-4-oxobutoxi)fenil]etiliden]hidrazida del ácido butanoico (Ejemplo 1 o 2) y 0,22 g [1,89 mmol] de N-hidroxisuccinimida, se le añaden 10 ml de N,N
15 dimetilformamida, seguido de rápida adición de 0,70 g [3,65 mmol] de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentra la mezcla de reacción a vacío hasta obtener un residuo, que se reparte entre acetato de etilo y agua. Se lava la capa orgánica separada con agua y cloruro de sodio saturado y se seca (MgSO4). Se evapora la capa orgánica a vacío, para obtener un residuo oleoso que cristaliza con acetato de etilo-hexano y da 0,21 g del compuesto del título como un sólido incoloro.
20 Ejemplo 4
3-mercapto-3-metil-2-[(E)-1-[4-[4-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)oxi]-4-oxobutoxi]fenil]etiliden]hidrazida del ácido butanoico
imagen56
Se suspende una mezcla de 3-mercapto-3-metil-2-[(E)-1-[4-(4-hidroxi-4-oxobutoxi)fenil]etiliden]hidrazida del ácido butanoico (Ejemplos 1 o 2) (3,69 g, 10,48 mmol) y N-hidroxisuccinimida (1,386 g, 12,05 mmol) en dioxano (60 ml) y
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se añade DCC (2,482 g, 12,05 mmol) en dioxano (30 ml) gota a gota a lo largo de 15 min. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. Se filtra la diciclohexilurea precipitada y se lava con dioxano (2X10 ml). Se concentra el filtrado a aproximadamente 50 ml y, mientras se agita, se añade agua (250 ml). Se recoge el sólido blanco resultante en un embudo Buchner, se lava con agua (2X50 ml) y se seca a vacío a temperatura ambiente. Se
5 añade a este sólido blanco MeCN (60 ml) y se calienta la mezcla a 50 ºC hasta que se convierte en una solución, y se añade alcohol isopropílico (IPA) (400 ml). Se enfría entonces la mezcla hasta 0-5 ºC durante 2 h. Se recoge el sólido en un embudo Buchner, se lava con IPA frío (2x20 ml) y se seca a vacío, para obtener el producto del ejemplo como un sólido blanco (3,58 g, 70 %). EM: 450 (M+ + 1).
Ejemplo 5
10 3-mercapto-3-metil-2-[(E)-1-[4-[4-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)oxi]-4-oxobutoxi]fenil]etiliden]hidrazida del ácido butanoico condensada con N-acetil-LL-E3328811
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A una solución agitada de 0,505 g [1,12 mmol] de 3-mercapto-3-metil-2-[(E)-1-[4-[4-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)oxi]-4oxobutoxi]fenil]etiliden]hidrazida del ácido butanoico (Ejemplo 4) en 50 ml de acetonitrilo, se le añaden 0,123 g [1,16 15 mmol] de carbonato de sodio, seguido de calentamiento a reflujo suave durante 1 hora, se enfría hasta la temperatura ambiente y se filtra. Se enfría el filtrado hasta -15 ºC y se añade lentamente mediante adición gota a gota a lo largo de 20 minutos una solución de 1,4969 g [1,1 mmol] de N-acetil-LL-E3328811 en 5 ml de acetonitrilo, y se continúa agitando durante aproximadamente 1,5 horas. Se deja que la mezcla de reacción se caliente hasta la temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente 3 horas. Se evaporan los volátiles a vacío hasta obtener
20 un residuo, que se guarda en un congelador. Se añaden al residuo 25 ml de acetato de etilo, seguido de almacenamiento en un congelador durante aproximadamente 1 hora. Se filtra la mezcla de reacción y se evapora el acetato de etilo, para obtener un residuo que se disuelve en 10 ml de acetato de etilo y se aplica a una columna de 110 g de gel de sílice. Se eluye la columna con alcohol metílico al 1-5 % en acetato de etilo, para obtener 0,322 g del producto deseado, que tiene una pureza del 65,27 %, determinada por HPLC.
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Ejemplo 6
3-mercapto-3-metil-2-[(E)-1-[4-[4-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)oxi]-4-oxobutoxi]fenil]etiliden]hidrazida del ácido butanoico condensada con N-acetil-LL-E3328811
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15 A una solución en agitación de N-acetil-LL-E3328811 (200 mg, 0,142 mmol) en 10 ml de acetonitrilo/acetato de etilo
(1:1) a -5 ºC, se le añade en alícuotas de 1 ml cada 10 min. una solución de 3-mercapto-3-metil-2-[(E)-1-[4-(4hidroxi-4-oxobutoxi)fenil]etiliden]hidrazida del ácido butanoico (150 mg, 0,43 mmol) (Ejemplos 1 o 2) en 10 ml de acetonitrilo/acetato de etilo (1:1) y 0,06 ml de trietilamina. Se agita la solución durante dos horas a -5 ºC tras la última adición de la solución de 3-mercapto-3-metil-2-[(E)-1-[4-(4-hidroxi-4-oxobutoxi)fenil]etiliden]hidrazida del ácido
20 butanoico. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo en una columna de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2-MeOH, para obtener el producto del ejemplo como un sólido blanco. EM 1.684 (M+ +1).
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Ejemplo 8
3-mercapto-3-metil-2-[(E)-1-[4-[4-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)oxi]-4-oxobutoxi]fenil]etiliden]hidrazida del ácido butanoico condensada con N-acetil-LL-E3328811
A una solución en agitación de 3-mercapto-3-metil-2[(E)-1-[4-(4-hidroxi-4-oxobutoxi)fenil]etiliden]hidrazida del ácido
5 butanoico con N-acetil-LL-E3328811 (100 mg, 0,059 mmol) en 0,5 ml de DMF y 1,8 ml de acetonitrilo a 25 ºC, se le añaden N-hidroxisuccinimida (236 mg, 2,05 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (160 mg 0,835 mmol). Después de la adición, se agita la solución durante una hora a 25 ºC. Se elimina el acetonitrilo a presión reducida y se añade la solución de DMF resultante a 3 ml de agua en agitación, para obtener un precipitado. Se filtra el precipitado, se seca y se purifica en una columna de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2-alcohol isopropílico, para
10 obtener el producto del ejemplo (53 mg, 50 %), obtenido como un sólido blanco. EM: 1.780 (M+ + 1).

Claims (19)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para preparar antibióticos antitumorales de Fórmula (I):
    imagen1
    Fórmula (I)
    en la que: Z es seleccionado entre el grupo consistente en
    imagen2
    10 Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono; Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-y -NR'-; Z1 es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; Ar es 1,2-, 1,3-o 1,4-fenileno opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4
    15 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR', o un 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR';
    20 n es un número entero de 0 a 5; R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo divalente o trivalente de 3 a 18 átomos de
    25 carbono o heterocicloalquilo, un radical aril-o heteroaril-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente, un radical cicloalquil-o heterocicloalquil-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, Nmetilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o fenazinilo, y en donde si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido con grupos dialquilamino de 1 a 5
    30 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono; W' es
    imagen3
    R1 es
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    o CH3; R2 es
    o H; R3 es
    o H; R4 es
    o H; R6 o R7es H o
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    imagen8
    R5 es -CH3, -C2H5 o -CH(CH3)2; X es un átomo de yodo o de bromo; R5' es un hidrógeno o el grupo RCO, en el que R es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 10
    15 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 11 átomos de carbono, un grupo aril (C6C11)alquilo (C1-C5) o un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C5) en donde el heteroarilo se define como 2-o 3-furilo, 2-o 3-tienilo, 2-o 3-(N-metilpirrolilo), 2-, 3-o 4-piridinilo, 2-, 4-o 5-(N-metilimidazolilo), 2-, 4-o 5oxazolilo, 2-, 3-, 5-o 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinolilo o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-isoquinolilo, estando todos los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro,
    20 alcoxi (C1-C3) de 1 a 3 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; y Q es seleccionado entre el grupo consistente en -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH-y -NO-;
    que comprende las etapas de:
    a. reacción de un ácido carboxílico de fórmula
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    con un compuesto mercapto de fórmula
    H2Q-Sp-SH
    en un disolvente alcohólico en presencia de un ácido alquilcarboxílico, alk2CO2H, donde alk2 es de 1 a 4 átomos de carbono, a una temperatura de aproximadamente 20 ºC a 70 ºC durante aproximadamente de 1 a 24 horas, en donde Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q y Sp son como se han definido anteriormente, para producir un ácido carboxílico biconector de fórmula
    imagen10
    b. aislamiento del ácido carboxílico biconector de la etapa (a);
    10 c. reacción del ácido carboxílico biconector aislado de la etapa (b) con N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol o N-hidroxisulfosuccinimida en presencia de 1,3diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) o carbonato de N,N'disuccinimidilo en un disolvente inerte que contiene un 0-50 % de N,N-dimetilformamida (DMF), para generar un éster activado con triconector de fórmula
    imagen11
    donde Z ha sido definido anteriormente en el presente documento;
    d.
    reacción del éster activado con triconector de la etapa (c) en presencia de una base o una base orgánica con un antibiótico antitumoral metiltritio CH3-S-S-S-W en un disolvente orgánico inerte, para generar un éster activado de fórmula
    e.
    aislamiento del éster activado de la etapa (d) y purificación para obtener antibióticos antitumorales de Fórmula
    imagen12
    (I)
    imagen13
    Fórmula (I)
  2. 2. Un procedimiento según la reivindicación 1 para preparar compuestos de Fórmula (I):
    imagen14
    Fórmula (I)
    30 en la que: Z es seleccionado entre el grupo consistente en
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    imagen15
    Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono; Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-y -NR'-;
    5 Z1 es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; Ar es 1,2-, 1,3-o 1,4-fenileno opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR', o un 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituidos
    10 con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR'; n es un número entero de 0 a 5; R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos
    15 -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono o heterocicloalquilo divalente o trivalente, un radical aril-o heteroaril-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente, un radical cicloalquil-o heterocicloalquil-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado
    20 divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o fenazinilo, y donde, si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido con grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono;
    25 W es
    imagen16
    o CH3; R2 es
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    imagen17
    o H; R3 es
    o H; R4 es
    o H; R6 o R7es H o
    imagen18
    imagen19
    imagen20
    10 R5 es -CH3, -C2H5 o -CH(CH3)2; X es un átomo de yodo o de bromo; R5' es un hidrógeno o el grupo RCO, en donde R es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 11 átomos de carbono, un grupo aril (C6C11)-alquilo (C1-C5) o un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C5), en el que el heteroarilo se define como 2-o
    15 3-furilo, 2-o 3-tienilo, 2-o 3-(N-metilpirrolilo), 2-, 3-o 4-piridinilo, 2-, 4-o 5-(N-metilimidazolilo), 2-, 4-o 5oxazolilo, 2-, 3-, 5-o 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinolilo, o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-isoquinolilo, estando todos los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi (C1-C3) de 1 a 3 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; y Q es seleccionado entre el grupo consistente en -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH-y -NO-;
    20 que comprende las siguientes etapas:
    a. reacción de un ácido carboxílico de fórmula
    imagen21
    con un compuesto mercapto de fórmula
    H2Q-Sp-SH
    en un disolvente alcohólico en presencia de un ácido alquilcarboxílico, alk2CO2H, donde alk2 es de 1 a 4 átomos de carbono, a una temperatura de aproximadamente 20 ºC a 70 ºC durante aproximadamente de 1 a 24 horas, donde Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q y Sp son como se ha definido anteriormente, para producir un ácido carboxílico biconector de la fórmula, donde el compuesto mercapto y el ácido carboxílico están presentes en una proporción de aproximadamente 1,2:1
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    imagen22
    b.
    aislamiento del ácido carboxílico biconector de la etapa (a);
    c.
    reacción del ácido carboxílico biconector aislado de la etapa (b) con un exceso molar al menos 3 veces mayor de N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol o N
    5 hidroxisulfosuccinimida en presencia de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (EDCI) o carbonato de N,N'-disuccinimidilo en un disolvente inerte que contiene un 0-50 % de N,N-dimetilformamida (DMF), para generar un éster activado con triconector de fórmula
    imagen23
    en la que Z ha sido definido anteriormente en el presente documento;
    d.
    reacción del éster activado con triconector formado en la etapa c con un antibiótico antitumoral metiltritio CH3-S-S-S-W' en presencia de una base o una base orgánica en un disolvente orgánico inerte, para generar un éster activado de la fórmula siguiente, en donde el éster activado con triconector de la etapa c y el CH3-S-S-S-W' están en una proporción de 3,3:1 y la temperatura de la reacción es  5 ºC.
    e.
    aislamiento del éster activado de la etapa (d) y purificación para obtener antibióticos antitumorales de Fórmula
    imagen24
    (I)
    imagen25
    Fórmula (I)
    20 3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la purificación de la etapa (e) comprende el uso de una cromatografía líquida de alto rendimiento de fase invertida con una fase móvil de aproximadamente pH 7,0 a 9,0, seguida de una cromatografía de fase normal.
  3. 4. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que alk1 es de 3 átomos de carbono;
    25 Sp1 es -O-; Z1 es metilo; Ar es 1,4-fenileno no sustituido; Sp es de 4 átomos de carbono; R3 es H;
    30 Q es NNHC(O)-; R2 es
    imagen26
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    R4 es
    R5 es C2H5; R5' es -C(O)-R; R es metilo; y Z es
    imagen27
    imagen28
  4. 5. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que alk1 es de 3 átomos de carbono;
    10 Sp1 es -O-; Z1 es metilo; Ar es 1,4-fenileno no sustituido; Sp es de 4 átomos de carbono; R3 es H;
    15 Q es NNHC(O)-; R2 es
    R4 es
    imagen29
    20 R5 es C2H5; R5' es -C(O)-R; R es metilo; y Z es
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    imagen30
  5. 6.
    Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que el alquilo es un alquileno de 2 a 5 átomos de carbono y Sp1 es un átomo de oxígeno.
  6. 7.
    Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que el alquilo es un alquileno de 3 átomos de carbono.
    5 8. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que Z1 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
  7. 9.
    Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que Ar es 1,2-, 1,3-o 1,4-fenileno, o 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-o 2,7-naftilideno.
  8. 10.
    Un procedimiento según la reivindicación 11, en el que Ar es 1,4-fenileno.
  9. 11.
    Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que Q es -NNHCO-.
    10 12. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 12 átomos de carbono.
  10. 13.
    Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono.
  11. 14.
    El procedimiento según la reivindicación 2, en el que el disolvente alcohólico es metanol.
    15 15. El procedimiento según la reivindicación 16, en el que Alk1 es un alquileno de 2 a 5 átomos de carbono y Sp1 es un átomo de oxígeno.
  12. 16.
    El procedimiento según la reivindicación 2, en el que el disolvente inerte es acetonitrilo.
  13. 17.
    El procedimiento según la reivindicación 2, en el que el ácido alquilcarboxílico es ácido acético.
  14. 18. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que el disolvente orgánico inerte es acetonitrilo. 20 19. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que Z es
    imagen31
  15. 20. Un procedimiento para preparar ésteres activados con triconector de fórmula:
    imagen32
    en la que: Z es seleccionado entre el grupo consistente en
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    Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono; Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-y -NR'-;
    5 Z1 es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; Ar es 1,2-, 1,3-o 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR', o un 1,2, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituido
    10 con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR'; n es un número entero de 0 a 5; R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos
    15 -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono o heterocicloalquilo divalente o trivalente, un radical aril-o heteroaril-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente, un radical cicloalquil-o heterocicloalquil-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado
    20 divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o fenazinilo, y donde, si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido con grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono;
    25 W'es
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    o CH3; R2 es
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    o H; R3 es
    o H; R4 es
    o H; R6 o R7es H o
    imagen36
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    10 R5 es -CH3, -C2H5 o -CH(CH3)2; X es un átomo de yodo o de bromo; R5' es un hidrógeno o el grupo RCO, en el que R es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 11 átomos de carbono, un grupo aril (C6C11)-alquilo (C1-C5) o un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C5) en el que el heteroarilo se define como 2-o
    15 3-furilo, 2-o 3-tienilo, 2-o 3-(N-metilpirrolilo), 2-, 3-o 4-piridinilo, 2-, 4-o 5-(N-metilimidazolilo), 2-, 4-o 5oxazolilo, 2-, 3-, 5-o 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinolilo o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-isoquinolilo, estando todos los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi (C1-C3) de 1 a 3 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; y Q es seleccionado entre el grupo consistente en -NNHCO-, -NNHCS-, -NHNCONH-, -NNCSNH-y -NO-;
    20 que comprende las etapas de:
    a. reacción de un ácido carboxílico de fórmula
    imagen38
    con un compuesto mercapto de fórmula
    H2Q-Sp-SH
    en un disolvente alcohólico en presencia de un ácido alquilcarboxílico, alk2CO2H, en el que alk2 es de 1 a 4 átomos de carbono, a una temperatura de aproximadamente 20 ºC a 70 ºC durante aproximadamente de 1 a 24 horas, donde Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q y Sp son como se ha definido anteriormente, para producir un ácido carboxílico biconector de fórmula
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    imagen39
    b.
    aislamiento del ácido carboxílico biconector de la etapa (a);
    c.
    reacción del ácido carboxílico biconector de la etapa (b) en presencia de una base o una base orgánica con un antibiótico antitumoral metiltritio CH3-S-S-S-W' en un disolvente orgánico inerte, para generar un antibiótico antitumoral metiltritio biconector de fórmula
    d.
    reacción del antibiótico antitumoral metiltritio biconector aislado de la etapa (c) con N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol o N-hidroxisulfosuccinimida en presencia de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) o carbonato de N,N'disuccinimidilo en un disolvente inerte que contiene un 0-50 % de N,N-dimetilformamida (DMF), para generar un éster activado con triconector de fórmula
    imagen40
    imagen41
  16. 21. Un procedimiento según la reivindicación 20 para preparar antibióticos antitumorales de Fórmula (I):
    imagen42
    15 Fórmula (I)
    en la que: Z es seleccionado entre el grupo consistente en
    imagen43
    Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono; Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-y -NR'-; Z1 es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; Ar es 1,2-, 1,3-o 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR', o un 1,2, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituido
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    con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR'; n es un número entero de 0 a 5;
    5 R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono o heterocicloalquilo divalente o trivalente, un radical aril-o heteroaril-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente, un
    10 radical cicloalquil-o heterocicloalquil-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o fenazinilo, y donde, si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido por grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos
    15 de carbono; W' es
    R1 es
    20 o CH3; R2es
    o H; R3 es
    25 o H; R4es
    o H; R6 o R7es H o
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    R5 es -CH3, -C2H5 o -CH(CH3)2; X es un átomo de yodo o de bromo; R5' es un hidrógeno o el grupo RCO, en el que R es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 11 átomos de carbono, un grupo aril (C6C11)-alquilo (C1-C5) o un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C5) en donde el heteroarilo se define como 2-o 3-furilo, 2-o 3-tienilo, 2-o 3-(N-metilpirrolilo), 2-, 3-o 4-piridinilo, 2-, 4-o 5-(N-metilimidazolilo), 2-, 4-o 5oxazolilo, 2-, 3-, 5-o 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinolilo o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-isoquinolilo, estando todos los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi (C1-C3) de 1 a 3 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; y Q es seleccionado entre el grupo consistente en -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH-y -NO-;
    que comprende las etapas de:
    a. reacción de un ácido carboxílico de fórmula
    imagen48
    con un compuesto mercapto de fórmula
    H2Q-Sp-SH
    en un disolvente alcohólico en presencia de un ácido alquilcarboxílico, alk2CO2H, en el que alk2 es de 1 a 4 átomos de carbono, a una temperatura de aproximadamente 20 ºC a 70 ºC durante aproximadamente de 1 a 24 horas, donde Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q y Sp son como se ha definido anteriormente, para producir un ácido carboxílico biconector de la fórmula, en el que el compuesto mercapto y el ácido carboxílico están presentes en una proporción de aproximadamente 1,2:1
    imagen49
    b.
    aislamiento del ácido carboxílico biconector de la etapa (a);
    c.
    reacción del ácido carboxílico biconector aislado de la etapa (b) en presencia de una base o una base orgánica con un antibiótico antitumoral metiltritio CH3-S-S-S-W' en un disolvente orgánico inerte;
    d.
    reacción del compuesto de la etapa (c) con un exceso molar al menos 3 veces mayor de N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol o N-hidroxisulfosuccinimida en presencia de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) o carbonato de N,N'disuccinimidilo, en un disolvente inerte que contiene un 0-50 % de N,N-dimetilformamida (DMF), y purificación, para obtener antibióticos antitumorales de Fórmula (I)
    imagen50
  17. 22.
    El procedimiento según la reivindicación 21, en el que la purificación de la etapa (e) comprende el uso de una cromatografía líquida de alto rendimiento de fase invertida con una fase móvil de aproximadamente pH 7,0 a 9,0, seguida de una cromatografía de fase normal.
  18. 23.
    Un procedimiento según la reivindicación 21, en el que alk1 es de 3 átomos de carbono; Sp1 es -O-; Z1 es metilo; Ar es 1,4-fenileno no sustituido; Sp es de 4 átomos de carbono;
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    R3 es H; Q es NNHC(O)-; R2 es
    imagen51
    R4 es
    R5 es C2H5; R5' es -C(O)-R; R es metilo; y Z es
    imagen52
  19. 24. Un procedimiento para la preparación de intermedios conectores trifuncionales de fórmula
    imagen53
    en la que:
    Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono; Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-y -NR'-; Z1 es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; Ar es 1,2-, 1,3-o 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR', o un 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-1,8-, 2,3-, 2,6-o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR'; n es un número entero de 0 a 5; R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono o heterocicloalquilo divalente o trivalente, un radical aril-o heteroaril-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente, un radical cicloalquil-o heterocicloalquil-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o fenazinilo, y donde, si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido por grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono; Q es seleccionado entre el grupo consistente en -NNHCO-, -NNHCS-y -NNHCONH-; Z es seleccionado entre el grupo consistente en
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    que comprende las etapas de:
    a. reacción de un ácido carboxílico de fórmula
    imagen55
    con un compuesto mercapto de fórmula
    H2Q-Sp-SH
    en un disolvente alcohólico en presencia de un ácido alquilcarboxílico, alk2CO2H, en el que alk2 es de 1 a 4 átomos de carbono, a una temperatura de aproximadamente 20 ºC a 70 ºC durante aproximadamente de 1 a 24 horas, en donde Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q y Sp son como se ha definido anteriormente, para producir un ácido carboxílico biconector de fórmula
    imagen56
    b.
    aislamiento del ácido carboxílico biconector de la etapa (a);
    c.
    reacción del ácido carboxílico biconector aislado de la etapa (b) con N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol o N-hidroxisulfosuccinimida en presencia de 1,3diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) o carbonato de N,N'disuccinimidilo en un disolvente inerte que contiene un 0-50 % de DMF, para generar intermedios conectores trifuncionales de fórmula
    imagen57
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