RU2008132777A - Способы конвергентного синтеза производных калихимицина - Google Patents
Способы конвергентного синтеза производных калихимицина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2008132777A RU2008132777A RU2008132777/04A RU2008132777A RU2008132777A RU 2008132777 A RU2008132777 A RU 2008132777A RU 2008132777/04 A RU2008132777/04 A RU 2008132777/04A RU 2008132777 A RU2008132777 A RU 2008132777A RU 2008132777 A RU2008132777 A RU 2008132777A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- group containing
- radical
- group
- Prior art date
Links
- CVYZVNVPQRKDLW-UHFFFAOYSA-N COc(ccc([N+]([O-])=O)c1)c1[N+]([O-])=O Chemical compound COc(ccc([N+]([O-])=O)c1)c1[N+]([O-])=O CVYZVNVPQRKDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 N**=C(N)I**CI=IC(N)=O Chemical compound N**=C(N)I**CI=IC(N)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Способ получения соединений формулы (I): ! ! где Z выбирают из группы, включающей: ! , , , , ! , и ! Alk1 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода; ! Sp1 выбирают из -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- и -NR'-; ! Z1 представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода; ! Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, который может содержать в качестве заместителей одну, две или три группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR' или ! 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, который может содержать в качестве заместителей одну, две, три или четыре группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы, ! -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR'; ! n представляет собой целое число от 0 до 5; ! R' представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который может содержать в качестве заместителей одну или две группы, выбранные из -ОН, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, и тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода; ! Sp представляет собой линейный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, двухвалентный или трехвалентный арильный или гетероарильный радикал, �
Claims (24)
1. Способ получения соединений формулы (I):
где Z выбирают из группы, включающей:
Alk1 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода;
Sp1 выбирают из -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- и -NR'-;
Z1 представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;
Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, который может содержать в качестве заместителей одну, две или три группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR' или
1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, который может содержать в качестве заместителей одну, две, три или четыре группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы,
-COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR';
n представляет собой целое число от 0 до 5;
R' представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который может содержать в качестве заместителей одну или две группы, выбранные из -ОН, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, и тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода;
Sp представляет собой линейный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, двухвалентный или трехвалентный арильный или гетероарильный радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, или гетероциклоалкильный радикал, двухвалентный или трехвалентный арил- или гетероарил-алкильный (C1-C18) радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкил- или гетероциклоалкил-алкильный (C1-C-18) радикал, или двухвалентный или трехвалентный ненасыщенный алкильный радикал, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, где гетероарил представляет собой фурил, тиенил, N-метилпирролил, пиридинил, N-метилимидазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, N-метилкарбазил, аминокумаринил или феназинил, при этом в случае, когда Sp представляет собой трехвалентный радикал, Sp может быть дополнительно содержать в качестве заместителя диалкиламиногруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильную группу или алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;
W' представляет собой:
R1 представляет собой 
или СН3;
R2 представляет собой 
или Н;
R3 представляет собой 
или Н;
R4 представляет собой 
или Н;
R6 и R7 представляют собой независимо Н или 
;
R5 представляет собой -СН3, -C2H5 или -СН(СН3)2;
Х представляет собой атом йода или брома;
R5' представляет собой водород или группу RCO, где R представляет собой водород, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, алкилен, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, арил, содержащий от 6 до 11 атомов углерода, (С6-С11)-арил-(С1-С5)-алкильную группу, гетероарил или гетероарил-(С1-С5)-алкильную группу, где гетероарил представляет собой 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-(N-метилпирролил), 2-, 3- или 4-пиридинил, 2-, 4- или 5-(N-метилимидазолил), 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-, 3-, 5- или 6-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, причем каждая из арильных и гетероарильных групп может содержать в качестве заместителей одну или несколько групп, выбранных из следующих: гидроксильной группы, аминогруппы, карбоксильной группы, галогена, нитрогруппы, (C1-С3)-алкоксильной группы, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, или тиоалкоксильной группой, содержащей от 1 до 5 атомов углерода; и
Q выбирают из группы, включающей -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- и -NO-;
при этом указанный способ включает следующие стадии:
а. взаимодействие карбоновой кислоты формулы
с меркаптосоединением формулы
H2Q-Sp-SH
в спиртовом растворителе в присутствии алкилкарбоновой кислоты, alk2CO2H, где alk2 содержит от 1 до 4 атомов углерода, при температуре примерно от 20 до 70°С в течение примерно от 1 до 24 ч, где Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q и Sp определены выше, с образованием соединения на основе билинкера (bilinker) и карбоновой кислоты, отвечающего следующей формуле, при этом соотношение меркаптосоединения и карбоновой кислоты составляет примерно 1.2:1
b. выделение соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (а);
с. взаимодействие выделенного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (b), с по меньшей мере 3-хкратным молярным избытком N-гидроксисукцинимида, 2,3,5,6-тетрафторфенола, пентафторфенола, 4-нитрофенола, 2,4-динитрофенола или N-гидроксисульфосукцинимида в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI) или N,N'-дисукцинимидилкарбоната в инертном растворителе, содержащем от 0 до 50% N,N-диметилформамида (DMF), с образованием соединения на основе трилинкера (trilinker) и активированного сложного эфира, которое отвечает формуле:
где Z определен выше;
d. взаимодействие соединения на основе трилинкера и активированного сложного эфира, которое получено на стадии (с), с метилтритиосоединением СН3-S-S-S-W', являющимся противоопухолевым антибиотиком, в присутствии основания или органического основания в инертном органическом растворителе с образованием активированного сложного эфира следующей формулы, при этом соотношение указанного соединения на основе трилинкера и активированного сложного эфира, полученного на стадии (с), и СН3-S-S-S-W' составляет 3.3:1, а температура проведения реакции составляет ≤5°С:
е. выделение активированного эфира, полученного на стадии (d), и его очистка с получением противоопухолевых антибиотиков формулы (I)
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что очистку на стадии (е) проводят с применением обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, при этом рН подвижной фазы составляет примерно от 7.0 до 9.0, с последующим хроматографированием в нормальной-фазовом режиме.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что:
Alk1 содержит 3 атома углерода;
Sp1 представляет собой -O-;
Z1 представляет собой метил;
Ar представляет собой незамещенный 1,4-фенилен;
Sp содержит 4 атома углерода;
R3 представляет собой Н;
Q представляет собой NNHC(O)-;
R2 представляет собой 
;
R4 представляет собой 
;
R5 представляет собой C2H5;
R5' представляет собой -C(O)-R;
R представляет собой метил; и
Z представляет собой 
4. Способ получения противоопухолевого антибиотика формулы (I):
где Z выбирают из группы, включающей:
Alk1 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода;
Sp1 выбирают из -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- и -NR'-;
Z1 представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;
Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, который может содержать в качестве заместителей одну, две или три группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR' или 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, который может содержать в качестве заместителей одну, две, три или четыре группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR';
n представляет собой целое число от 0 до 5;
R' представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который может содержать в качестве заместителей одну или две группы, выбранные из -ОН, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, и тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода;
Sp представляет собой линейный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, двухвалентный или трехвалентный арильный или гетероарильный радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, или гетероциклоалкильный радикал, двухвалентный или трехвалентный арил- или гетероарил-алкильный (C1-C18) радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкил- или гетероциклоалкил-алкильный (C1-C18) радикал, или двухвалентный или трехвалентный ненасыщенный алкильный радикал, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, где гетероарил представляет собой фурил, тиенил, N-метилпирролил, пиридинил, N-метилимидазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, N-метилкарбазил, аминокумаринил или феназинил, при этом в случае, когда Sp представляет собой трехвалентный радикал, указанный радикал может дополнительно содержать в качестве заместителей диалкиламиногруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильную группу или алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;
W' представляет собой:
R1 представляет собой
или СН3;
R2 представляет собой или Н;
R3 представляет собой или Н;
R4 представляет собой или Н;
R6 и R7 представляют собой независимо Н или ;
R5 представляет собой -СН3, -С2Н5 или -СН(СН3)2;
Х представляет собой атом йода или брома;
R5' представляет собой водород или группу RCO, где R представляет собой водород, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, алкилен, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, арил, содержащий от 6 до 11 атомов углерода, (С6-С11)-арил-(С1-С5)-алкильную группу, гетероарил или гетероарил-(С1-С5)-алкильную группу, где гетероарил представляет собой 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-(N-метилпирролил), 2-, 3- или 4-пиридинил, 2-, 4- или 5-(N-метилимидазолил), 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-, 3-, 5- или 6-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, причем каждая из арильных и гетероарильных групп может содержать в качестве заместителей одну или несколько из следующих групп: гидроксильная группа, аминогруппа, карбоксильная группа, галоген, нитрогруппа, (С1-С3)-алкоксильная группа, содержащая от 1 до 3 атомов углерода, или тиоалкоксильная группа, содержащая от 1 до 5 атомов углерода; и
Q выбирают из группы, включающей -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- и -NO-;
при этом указанный способ включает следующие стадии:
а. взаимодействие карбоновой кислоты формулы
с меркаптосоединением формулы
H2Q-Sp-SH
в спиртовом растворителе в присутствии алкилкарбоновой кислоты, alk2CO2H, где alk2 содержит от 1 до 4 атомов углерода, при температуре примерно от 20 до 70°С в течение примерно от 1 до 24 ч, где Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q и Sp определены выше, с образованием соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, отвечающего следующей формуле, при этом соотношение указанных меркаптосоединения и карбоновой кислоты составляет примерно 1.2:1
b. выделение указанного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (а);
с. взаимодействие выделенного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (b), с метилтритиосоединением СН3-S-S-S-W', являющимся противоопухолевым антибиотиком, в присутствии основания или органического основания в инертном органическом растворителе;
d. взаимодействие соединения, полученного на стадии (с), с по меньшей мере 3-хкратным молярным избытком N-гидроксисукцинимида, 2,3,5,6-тетрафторфенола, пентафторфенола, 4-нитрофенола, 2,4-динитрофенола или N-гидроксисульфосукцинимида в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI) или N,N'-дисукцинимидилкарбоната в инертном растворителе, содержащем от 0 до 50% N,N-диметилформамида (DMF), и очистку полученного соединения с образованием противоопухолевого антибиотика формулы (I)
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что очистку на стадии (е) проводят с применением обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, при этом рН подвижной фазы составляет примерно от 7.0 до 9.0, с последующим хроматографированием в нормально-фазовом режиме.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что:
Alk1 содержит 3 атома углерода;
Sp1 представляет собой -O-;
Z1 представляет собой метил;
Ar представляет собой незамещенный 1,4-фенилен;
Sp содержит 4 атома углерода;
R3 представляет собой Н;
Q представляет собой NNHC(O)-;
R2 представляет собой 
;
R4 представляет собой 
;
R5 представляет собой C2H5;
R5' представляет собой -C(O)-R;
R представляет собой метил; и
Z представляет собой 
7. Способ получения противоопухолевого антибиотика формулы (I):
где Z выбирают из группы, включающей:
Alk1 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода;
Sp1 выбирают из -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- и -NR'-;
Z1 представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;
Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, который может содержать в качестве заместителей одну, две или три группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR'; или
1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, который может содержать в качестве заместителей одну, две, три или четыре группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы,
-COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR';
n представляет собой целое число от 0 до 5;
R' представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который может содержать в качестве заместителей одну или две группы, выбранные из -ОН, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, и тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода;
Sp представляет собой линейный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, двухвалентный или трехвалентный арильный или гетероарильный радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, или гетероциклоалкильный радикал, двухвалентный или трехвалентный арил- или гетероарил-алкильный (C1-C18) радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкил- или гетероциклоалкил-алкильный (C1-C-18) радикал, или двухвалентный или трехвалентный ненасыщенный алкильный радикал, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, где гетероарил представляет собой фурил, тиенил, N-метилпирролил, пиридинил, N-метилимидазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, N-метилкарбазил, аминокумаринил или феназинил, при этом в случае, когда Sp представляет собой трехвалентный радикал, указанный радикал может дополнительно содержать в качестве заместителей диалкиламиногруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильную группу или алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;
W' представляет собой:
R1 представляет собой
или СН3;
R2 представляет собой или Н;
R3 представляет собой или Н;
R4 представляет собой или Н;
R6 и R7 представляют собой независимо Н или ;
R5 представляет собой -СН3, -С2Н5 или -СН(СН3)2;
Х представляет собой атом йода или брома;
R5' представляет собой водород или группу RCO, где R представляет собой водород, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, алкилен, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, арил, содержащий от 6 до 11 атомов углерода, (С6-С11)-арил-(С1-С5)-алкильную группу, гетероарил или гетероарил-(С1-С5)-алкильную группу, где гетероарил представляет собой 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-(N-метилпирролил), 2-, 3- или 4-пиридинил, 2-, 4- или 5-(N-метилимидазолил), 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-, 3-, 5- или 6-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, причем каждая из арильных и гетероарильных групп может содержать в качестве заместителей одну или несколько из следующих групп: гидроксильная группа, аминогруппа, карбоксильная группа, галоген, нитрогруппа, (С1-С3)-алкоксильная группа, содержащая от 1 до 3 атомов углерода, или тиоалкоксильная группа, содержащая от 1 до 5 атомов углерода; и
Q выбирают из группы, включающей -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- и -NO-;
при этом указанный способ включает следующие стадии:
а. взаимодействие карбоновой кислоты формулы
с меркаптосоединением формулы
H2Q-Sp-SH
в спиртовом растворителе в присутствии алкилкарбоновой кислоты, alk2CO2H, где alk2 содержит от 1 до 4 атомов углерода, при температуре примерно от 20 до 70°С в течение примерно от 1 до 24 ч, где Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q и Sp определены выше, с образованием соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, отвечающего формуле:
b. выделение указанного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (а);
с. взаимодействие выделенного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (b), с по меньшей мере N-гидроксисукцинимидом, 2,3,5,6-тетрафторфенолом, пентафторфенолом, 4-нитрофенолом, 2,4-динитрофенолом или N-гидроксисульфосукцинимидом в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI) или N,N'-дисукцинимидилкарбоната в инертном растворителе, содержащем от 0 до 50% N,N-диметилформамида (DMF), с образованием соединения на основе трилинкера и активированного сложного эфира, которое отвечает формуле:
где Z определен выше;
d. взаимодействие указанного соединения на основе трилинкера и активированного сложного эфира, полученного на стадии (с), с метилтритиосоединением СН3-S-S-S-W', являющимся противоопухолевым антибиотиком, в присутствии основания или органического основания в инертном органическом растворителе с образованием активированного сложного эфира формулы:
е. выделение активированного эфира, полученного на стадии (d), и его очистка с получением противоопухолевого антибиотика формулы (I)
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что:
Alk1 содержит 3 атома углерода;
Sp1 представляет собой -O-;
Z1 представляет собой метил;
Ar представляет собой незамещенный 1,4-фенилен;
Sp содержит 4 атомов углерода;
R3 представляет собой Н;
Q представляет собой NNHC(O)-;
R2 представляет собой ;
R4 представляет собой ;
R5 представляет собой C2H5;
R5' представляет собой -C(O)-R;
R представляет собой метил; и
Z представляет собой 
.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что Alk1 представляет собой алкилен, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, a Sp1 представляет собой атом кислорода.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что Alk1 представляет собой алкилен, содержащий 3 атома углерода.
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что Z1 представляет собой алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода.
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен или 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что Ar представляет собой 1,4-фенилен.
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что Q представляет собой -NNHCO-.
15. Способ по п.1, отличающийся тем, что Sp представляет собой неразветвленный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что Sp представляет собой неразветвленный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.
17. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный спиртовой растворитель представляет собой метанол.
18. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный инертный растворитель представляет собой ацетонитрил.
19. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная алкилкарбоновая кислота представляет собой уксусную кислоту.
20. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный инертный органический растворитель представляет собой ацетонитрил.
21. Способ по п.1, отличающийся тем, что Z представляет собой
22. Способ получения соединения на основе трилинкера и 25 активированного сложного эфира, которое отвечает формуле:
где Z выбирают из группы, включающей:
Alk1 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода;
Sp1 выбирают из -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- и -NR'-;
Z1 представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;
Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, который может содержать в качестве заместителей одну, две или три группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR'; или
1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, который может содержать в качестве заместителей одну, две, три или четыре группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы,
-COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR';
n представляет собой целое число от 0 до 5;
R' представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который может содержать в качестве заместителей одну или две группы, выбранные из -ОН, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, и тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода;
Sp представляет собой линейный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, двухвалентный или трехвалентный арильный или гетероарильный радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, или гетероциклоалкильный радикал, двухвалентный или трехвалентный арил- или гетероарил-алкильный (C1-C18) радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкил- или гетероциклоалкил-алкильный (С1-С18) радикал, или двухвалентный или трехвалентный ненасыщенный алкильный радикал, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, где гетероарил представляет собой фурил, тиенил, N-метилпирролил, пиридинил, N-метилимидазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, N-метилкарбазил, аминокумаринил или феназинил, при этом в случае, когда Sp представляет собой трехвалентный радикал, указанный радикал может дополнительно содержать в качестве заместителей диалкиламиногруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильную группу или алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;
W' представляет собой:
R1 представляет собой
или СН3;
R2 представляет собой или Н;
R3 представляет собой или Н;
R4 представляет собой или Н;
R6 и R7 представляют собой независимо Н или ;
R5 представляет собой -СН3, -С2Н5 или -СН(СН3)2;
Х представляет собой атом йода или брома;
R5' представляет собой водород или группу RCO, где R представляет собой водород, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, алкилен, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, арил, содержащий от 6 до 11 атомов углерода, (С6-С11)-арил-(С1-С5)-алкильную группу, гетероарил или гетероарил-(С1-С5)-алкильную группу, где гетероарил представляет собой 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-(N-метилпирролил), 2-, 3- или 4-пиридинил, 2-, 4- или 5-(N-метилимидазолил), 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-, 3-, 5- или 6-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, причем каждая из арильных и гетероарильных групп может содержать в качестве заместителей одну или несколько из следующих групп: гидроксильная группа, аминогруппа, карбоксильная группа, галоген, нитрогруппа, (С1-С3)-алкоксильная группа, содержащая от 1 до 3 атомов углерода, или тиоалкоксильная группа, содержащая от 1 до 5 атомов углерода; и
Q выбирают из группы, включающей -NNHCO-, -NNHCS-, -NHNCONH-, -NNCSNH- и -NO-;
при этом указанный способ включает следующие операции:
а. взаимодействие карбоновой кислоты формулы
с меркаптосоединением формулы
H2Q-Sp-SH
в спиртовом растворителе в присутствии алкилкарбоновой кислоты, alk2CO2H, где alk2 содержит от 1 до 4 атомов углерода, при температуре примерно от 20 до 70°С в течение примерно от 1 до 24 ч; где Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q и Sp определены выше, с образованием соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, отвечающего формуле
b. выделение соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (а);
с. взаимодействие указанного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (b), с метилтритиосоединением СН3-S-S-S-W', являющимся противоопухолевым антибиотиком, в присутствии основания или органического основания в инертном органическом растворителе с образованием соединения на основе билинкера и метилтритиосоединения, являющегося противоопухолевым антибиотиком, при этом полученное соединение отвечает формуле:
d. взаимодействие выделенного соединения на основе билинкера и метилтритиосоединения, представляющего собой противоопухолевый антибиотик, полученного на стадии (с), с N-гидроксисукцинимидом, 2,3,5,6-тетрафторфенолом, пентафторфенолом, 4-нитрофенолом, 2,4-динитрофенолом или N-гидроксисульфосукцинимидом в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI) или N,N'-дисукцинимидилкарбоната в инертном растворителе, содержащем от 0 до 50% N,N-диметилформамида (DMF), с образованием соединения на основе трилинкера и активированного сложного 5 эфира, при этом полученное соединение отвечает формуле:
23. Способ по п.17, отличающийся тем, что Alk1 представляет собой алкилен, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, a Sp1 представляет собой атом кислорода
24. Способ получения интермедиата, представляющего собой трехфункциональный линкер, отвечающего формуле:
где Alk1 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода;
Sp1 выбирают из -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- и -NR'-;
Z1 представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;
Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, который может содержать в качестве заместителей одну, две или три группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR'; или
1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, который может содержать в качестве заместителей одну, две, три или четыре группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы,
-COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR';
n представляет собой целое число от 0 до 5;
R' представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который может содержать в качестве заместителей одну или две группы, выбранные из -ОН, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, и тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода;
Sp представляет собой неразветвленный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, двухвалентный или трехвалентный арильный или гетероарильный радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, или гетероциклоалкильный радикал, двухвалентный или трехвалентный арил- или гетероарил-алкильный (C1-C18) радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкил- или гетероциклоалкил-алкильный (C1-C-18) радикал, или двухвалентный или трехвалентный ненасыщенный алкильный радикал, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, где гетероарил представляет собой фурил, тиенил, N-метилпирролил, пиридинил, N-метилимидазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, N-метилкарбазил, аминокумаринил или феназинил, при этом в случае, когда Sp представляет собой трехвалентный радикал, указанный радикал может дополнительно содержать в качестве заместителей диалкиламиногруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильную группу или алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;
Q выбирают из группы, включающей -NNHCO-, -NNHCS- и -NNHCONH-;
Z выбирают из группы, включающей:
при этом указанный способ включает следующие операции:
а. взаимодействие карбоновой кислоты формулы
с меркаптосоединением формулы
H2Q-Sp-SH
в спиртовом растворителе в присутствии алкилкарбоновой кислоты, alk2CO2H, где alk2 содержит от 1 до 4 атомов углерода, при температуре примерно от 20 до 70°С в течение примерно от 1 до 24 ч; где Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q и Sp определены выше, с образованием соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, отвечающего формуле
b. выделение соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (а);
с. взаимодействие выделенного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (b), с N-гидроксисукцинимидом, 2,3,5,6-тетрафторфенолом, пентафторфенолом, 4-нитрофенолом, 2,4-динитрофенолом или N-гидроксисульфосукцинимидом в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI) или N,N'-дисукцинимидилкарбоната в инертном растворителе, содержащем от 0 до 50% N,N-диметилформамида (DMF), с образованием интермедиата, представляющего собой трехфункциональный линкер, отвечающего формуле:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77537006P | 2006-02-21 | 2006-02-21 | |
| US60/775,370 | 2006-02-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008132777A true RU2008132777A (ru) | 2010-03-27 |
| RU2436790C2 RU2436790C2 (ru) | 2011-12-20 |
Family
ID=38437933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008132777/04A RU2436790C2 (ru) | 2006-02-21 | 2007-02-16 | Способы конвергентного синтеза производных калихимицина |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US20070197455A1 (ru) |
| EP (2) | EP1987048B1 (ru) |
| JP (4) | JP5179383B2 (ru) |
| KR (1) | KR101454489B1 (ru) |
| CN (1) | CN101389639B (ru) |
| AR (1) | AR059592A1 (ru) |
| AU (1) | AU2007217795B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0708149B1 (ru) |
| CA (1) | CA2642194C (ru) |
| CL (1) | CL2009001487A1 (ru) |
| CR (1) | CR10230A (ru) |
| CY (1) | CY1120206T1 (ru) |
| DK (2) | DK2799441T3 (ru) |
| EC (1) | ECSP088691A (ru) |
| ES (2) | ES2670709T3 (ru) |
| GT (1) | GT200800161A (ru) |
| HK (1) | HK1203515A1 (ru) |
| HU (1) | HUE037880T2 (ru) |
| IL (1) | IL193343A (ru) |
| MX (1) | MX2008010768A (ru) |
| NO (1) | NO20083698L (ru) |
| PE (1) | PE20071229A1 (ru) |
| PL (2) | PL2799441T3 (ru) |
| PT (2) | PT1987048E (ru) |
| RU (1) | RU2436790C2 (ru) |
| SG (1) | SG170013A1 (ru) |
| SI (2) | SI2799441T1 (ru) |
| SV (1) | SV2009003002A (ru) |
| TR (1) | TR201808220T4 (ru) |
| TW (1) | TW200806685A (ru) |
| WO (1) | WO2007098124A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200807196B (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200806685A (en) * | 2006-02-21 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives |
| WO2011080739A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Synergistic antibiotic combinations and derivatives |
| WO2014027302A1 (en) | 2012-08-16 | 2014-02-20 | Pfizer Inc. | Glycoconjugation processes and compositions |
| SI3066074T1 (sl) | 2013-11-04 | 2020-03-31 | Pfizer Inc. | Intermediati in postopki za sintetizacijo derivatov kaliheamicina |
| AU2014342610A1 (en) | 2013-11-04 | 2016-06-02 | Abbvie Stemcentrx Llc | Anti-EFNA4 antibody-drug conjugates |
| PL3137114T3 (pl) | 2014-04-30 | 2021-06-28 | Pfizer Inc. | Koniugaty przeciwciało anty-ptk7-lek |
| US10464442B2 (en) * | 2016-10-11 | 2019-11-05 | Honda Motor Co., Ltd. | Non-contact power supply system and power transmission apparatus, and designing method and installing method of power transmission apparatus |
| US20190048073A1 (en) | 2017-07-20 | 2019-02-14 | Pfizer Inc. | Anti-gd3 antibodies and antibody-drug conjugates |
| WO2019109188A1 (en) * | 2017-12-06 | 2019-06-13 | Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) | Acyl hydrazone linkers, methods and uses thereof |
| WO2019119141A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) | Heterocyclic acyl hydrazone linkers, methods and uses thereof |
| CN111647865B (zh) * | 2020-08-06 | 2020-11-24 | 北京卓立汉光仪器有限公司 | 溅射镀膜方法、装置及系统 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4970198A (en) | 1985-10-17 | 1990-11-13 | American Cyanamid Company | Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex) |
| US5079233A (en) * | 1987-01-30 | 1992-01-07 | American Cyanamid Company | N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same |
| US5108912A (en) * | 1987-01-30 | 1992-04-28 | American Cyanamid Company | Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex) |
| US5770701A (en) * | 1987-10-30 | 1998-06-23 | American Cyanamid Company | Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
| US5053394A (en) | 1988-09-21 | 1991-10-01 | American Cyanamid Company | Targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
| US5773001A (en) * | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
| US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
| TW200806685A (en) * | 2006-02-21 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives |
-
2007
- 2007-02-08 TW TW096104537A patent/TW200806685A/zh unknown
- 2007-02-13 PE PE2007000151A patent/PE20071229A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-02-16 ES ES14171872.6T patent/ES2670709T3/es active Active
- 2007-02-16 BR BRPI0708149-9A patent/BRPI0708149B1/pt active IP Right Grant
- 2007-02-16 TR TR2018/08220T patent/TR201808220T4/tr unknown
- 2007-02-16 EP EP07751087.3A patent/EP1987048B1/en active Active
- 2007-02-16 WO PCT/US2007/004301 patent/WO2007098124A2/en active Application Filing
- 2007-02-16 PT PT77510873T patent/PT1987048E/pt unknown
- 2007-02-16 DK DK14171872.6T patent/DK2799441T3/en active
- 2007-02-16 SI SI200732034T patent/SI2799441T1/en unknown
- 2007-02-16 DK DK07751087.3T patent/DK1987048T3/en active
- 2007-02-16 PL PL14171872T patent/PL2799441T3/pl unknown
- 2007-02-16 HU HUE14171872A patent/HUE037880T2/hu unknown
- 2007-02-16 JP JP2008556378A patent/JP5179383B2/ja active Active
- 2007-02-16 CA CA2642194A patent/CA2642194C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-16 PT PT141718726T patent/PT2799441T/pt unknown
- 2007-02-16 ES ES07751087.3T patent/ES2527107T3/es active Active
- 2007-02-16 SI SI200731560T patent/SI1987048T1/sl unknown
- 2007-02-16 MX MX2008010768A patent/MX2008010768A/es active IP Right Grant
- 2007-02-16 PL PL07751087T patent/PL1987048T3/pl unknown
- 2007-02-16 AU AU2007217795A patent/AU2007217795B2/en active Active
- 2007-02-16 EP EP14171872.6A patent/EP2799441B1/en active Active
- 2007-02-16 SG SG201101229-1A patent/SG170013A1/en unknown
- 2007-02-16 CN CN2007800062025A patent/CN101389639B/zh active Active
- 2007-02-16 KR KR1020087020367A patent/KR101454489B1/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-02-16 RU RU2008132777/04A patent/RU2436790C2/ru active
- 2007-02-20 US US11/708,849 patent/US20070197455A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-20 AR ARP070100723A patent/AR059592A1/es unknown
-
2008
- 2008-08-10 IL IL193343A patent/IL193343A/en active IP Right Grant
- 2008-08-20 ZA ZA200807196A patent/ZA200807196B/xx unknown
- 2008-08-20 GT GT200800161A patent/GT200800161A/es unknown
- 2008-08-21 SV SV2008003002A patent/SV2009003002A/es unknown
- 2008-08-21 EC EC2008008691A patent/ECSP088691A/es unknown
- 2008-08-21 CR CR10230A patent/CR10230A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-08-27 NO NO20083698A patent/NO20083698L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-06-25 CL CL2009001487A patent/CL2009001487A1/es unknown
- 2009-08-17 US US12/583,237 patent/US8273862B2/en active Active
-
2012
- 2012-09-21 US US13/624,118 patent/US8546549B2/en active Active
- 2012-11-27 JP JP2012258265A patent/JP2013040213A/ja not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-09-12 US US14/025,588 patent/US20140081010A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-07-15 JP JP2014144737A patent/JP2014196352A/ja active Pending
-
2015
- 2015-04-24 HK HK15104003.0A patent/HK1203515A1/xx unknown
- 2015-05-13 US US14/711,267 patent/US9802890B2/en active Active
- 2015-10-19 JP JP2015205319A patent/JP2016011316A/ja not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-09-28 US US15/719,504 patent/US10343989B2/en active Active
-
2018
- 2018-05-15 CY CY20181100495T patent/CY1120206T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2008132777A (ru) | Способы конвергентного синтеза производных калихимицина | |
| JP2008520811A5 (ru) | ||
| JP2002530269A (ja) | フラノンの製造 | |
| RU98105684A (ru) | Производные пиперазина и способ их получения | |
| JP2020506163A (ja) | クリプテート誘導体、及び発光ランタニド錯体としてのそれらの使用 | |
| RU94011232A (ru) | Соли щелочноземельных металлов, соли переходных металлов и комплексы переходных металлов кетокарбоновых кислот в качестве ингибиторов коррозии | |
| WO2013152687A1 (zh) | 一种近红外荧光染料的制备及应用 | |
| KR840007417A (ko) | 오르토 용해된 피롤 유도체의 제조방법 | |
| EA199900528A1 (ru) | Новые производные эритромицина, способ их получения и применения в качетве медикаментов | |
| AU2014202414B2 (en) | Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives | |
| AU2016219711B2 (en) | Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives | |
| CN113583033B (zh) | 一种苯并噻二唑-tb-氟硼络合物及其合成方法和应用 | |
| ATE367377T1 (de) | Bis(5-aryl-2-pyridyl)derivate | |
| AU2012261705B2 (en) | Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives | |
| WO2003018572A1 (en) | 3-(n-alkoxycarbonyl-n-methyl)amino-1-alkoxycarbonyl- oxy-(2-thienyl)propanes and process for preparing 3-(n- methylamino)-1-(2-thienyl)-propan-1-ol with the same | |
| AU2003225408A1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched compounds | |
| RU2164918C1 (ru) | Способ получения 3,4-фуллерен[60]-1,2-окситиоэтан-2-(1',4'-бут-2'-ен)-2-оксида | |
| CN118388471A (zh) | 一种分子间可控聚集的aie光敏剂及其制备方法与应用 | |
| RU96120092A (ru) | Новые производные пиперазина и способы их получения и содержащие их композиции |