JP2002530269A - フラノンの製造 - Google Patents

フラノンの製造

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JP2002530269A JP2000544662A JP2000544662A JP2002530269A JP 2002530269 A JP2002530269 A JP 2002530269A JP 2000544662 A JP2000544662 A JP 2000544662A JP 2000544662 A JP2000544662 A JP 2000544662A JP 2002530269 A JP2002530269 A JP 2002530269A
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alkyl
aryl
alkoxy
compound
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リード、ロジャー
クマル、ナレシー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、アルキル鎖においてハロゲン、酸素または窒素官能基により置換されたフィンブロリド類を生ずる、フィンブロリド類（ハロゲン化３−アルキル−５−メチレン−２（５Ｈ）−フラノン類）およびそれらの合成類似体の側鎖官能化に関し、特にフィンブロリドアルコール、カルボキシレートおよびスルフィネートおよびスルホネートエステル、エステル、アルデヒド、ケトン、酸、アミド、ニトロ誘導体、疎水生、親水性および親フッ素性アルキル誘導体および重合体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の属する技術分野） 本発明はフィンブロリド（ハロゲン化３−アルキル−５−メチレン−２（５Ｈ
）−フラノン）類並びにその合成同族体の側鎖の官能性化に関するものであって
、アルキル鎖にハロゲン、酸素、または窒素による官能性を有する置換フィンブ
ロリド類、特にフィンブロリド・アルコール、カルボキシルエステル、スルフィ
ン酸エステル、スルフォン酸エステル、エーテル、アルデヒド、ケトン、酸、ア
ミド、ニトロ誘導体、ポリマーを得ようとするものである。
【０００２】 （発明の背景） 抗真菌性および抗細菌性を有する色々なフィンブロリド類が紅色海藻類Delise
a fimbriata、Delisea Elegans、Delisea pulchraから単離出来ることは公知で
ある。（Ｅ）−β−ブロモ−β−リチオアクリレートまたは３−フォルミル−θ
−メチルフラン、またはアレンを出発物質として官能性を有するフィンブロリド
類を合成する方法についての報告は極めて稀である。かかる合成方法は不必要な
長時間を要し、極めて退屈なもので、またフィンブロリド類の収率も極めて低い
ものである。本発明の発明者達は各種の鎖長を持った広範囲のフィンブロリド類
の合成方法を嘗て報告したことがある（Manny et al（１９９７）Tetrahedron
５３；１５８１３−１５８２６、本明細書においても参考文献として公示）。
【０００３】 本発明より以前には、フィンブロリドの側鎖を直接官能化して各種のハロゲン
や酸素による官能性を有するフィンブロリド類を得ることは不可能であると認識
されていた。フィンブロリド類は反応性に関してはアリル化合物またはベンジル
化合物に類似していて、その結果フリー・ラジカル類似の官能性を有しているこ
とを我々は見出した。誘導されたハロゲン化合物はハロゲン誘導体から直接アル
コールまたはエステルになるか、対応するエステルまたはアルコールから間接的
にケトン、エステル、アミド、アルコールまたは他のハロゲン化物に転化する。
アルキル鎖を適切な基で置換したフィンブロリド類はその基のある位置で直接ポ
リマー化するか適切なモノマーと共重合を起こす。これがフィンブロリドをベー
スにしたハロゲン化物、アルコール、エステル、エーテル、アミン、アミド類、
およびニトロ化合物、ケトン、オリゴマー、ポリマー類の合成方法であって、本
発明の主要側面を構成している。
【０００４】 本発明によって得られるフィンブロリド類には２種類の天然物起源のフィンブ
ロリドの合成品ばかりではなくて我々が新規な化合物であると認識している他の
官能性化フィンブロリド類も含まれている。本発明によって合成された化合物は
（Ｉ）式に示されるものである：
【０００５】
【０００６】 上式においてＲ6はＨ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アル
ケニル、アリールまたはアリールアルキルであって、未置換のもの、置換基を有
するもの、直鎖のもの、側鎖のあるもの、疎水性のもの、親水性のものまたは蛍
光性のものが含まれる； Ｒ2とＲ3は独立して、または双方がＨまたはハロゲンである； Ｒ9はハロゲンである； ＺはＲ6と同じ基、ハロゲン、ＯＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ6、＝Ｏ、アミン、アジド
、チオール、Ｒ6、メルカプトアルキル、アルケニルオキシ、メルカプトアルケ
ニル、アリーロキシ、メルカプトアリール、アリールアルコキシ、メルカプトア
リールアルキル、ＳＣ（Ｏ）Ｒ6、ＯＳ（Ｏ）Ｒ6、ＯＳ（Ｏ）2Ｒ6、ＮＨＣ（Ｏ
）Ｒ6＝ＮＲ4またはＮＨＲ4から独立的に選ばれたものであり;Ｒ4はＯＨ、アル
キル、アルコキシ、ポリ(エチレングリコール)、アルケニル、アリールまたはア
リールアルキルである。
【０００７】 （１）式の化合物は、Ｒ1＝プロピル、Ｒ2＝Ｂｒ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ9＝Ｂｒ、Ｚ＝
ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3またはＯＨである化合物を除いては、新規な化合物であると考
えられ、本発明の一部を構成している。
【０００８】 （発明の開示） 先ず第一の側面として、本発明はフィンブロリド類を得る方法、並びにフィン
ブロリドにハロゲン化剤および／または酸化剤を反応させて（Ｉａ）式の化合物
を得る方法を提供するものである。
【０００９】
【００１０】 上式においてＲ1はハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アル
ケニル、アリール、またはアリールアルキルであって、未置換のもの、置換基の
あるもの、直鎖のもの、側鎖のあるもの、疎水性のもの、親水性のもの、蛍光性
のものが含まれる； Ｘはハロゲン（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＯＨ、ＯＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ1
または＝Ｏ）； Ｒ2とＲ3は独立的にまたは双方がHまたはハロゲンであって； Ｒ9はハロゲンである。
【００１１】 この方法で使用されるフィンブロリドは次式の構造を有するフィンブロリドで
あってもよい： 上式においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ定義である。
【００１２】 ハロゲン化剤はＮ−ブロモ琥珀酸イミド、Ｎ−クロロ琥珀酸イミド、Ｎ−ヨー
ド琥珀酸イミド、臭素、臭化銅、フェニルトリメチルアンモニウム・パーブロミ
ドの中から選ばれるのが望ましい。しかし本発明においては他の種類のハロゲン
化剤を使用することも可能である。
【００１３】 酸化剤は四酢酸鉛、ローズベンガル／酸素ガス、過酸化水素／五酸化バナジウ
ム、二酸化セレン、３−クロロ過酸化安息香酸の中から選ばれるのが望ましい。
しかし本発明においては他の種類の酸化剤を使用することも可能である。
【００１４】 反応条件は遂行する反応に適合した条件が選択される。ハロゲン化剤が使用さ
れるときの反応条件は、例えば、四塩化炭素またはクロロフォルムまたはジクロ
ロメタン／光照射または光照射なし／還流、テトラヒドロフラン／室温で行われ
るのが望ましい。
【００１５】 酸化剤が使用されるときの反応条件は、酢酸または溶剤を混合した酢酸／還流
、ピリジン／室温、アセトン／３０℃、ジオキサン／還流、ジクロロメタン／室
温で行われるのが望ましい。
【００１６】 本発明者達は望ましい臭素化条件は触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下で、四
塩化炭素中で光照射／還流でＮ−ブロモ琥珀酸イミドを使用する方法であること
を見出した。光源としては各種の光源が使用可能であるが、２５０Ｗの太陽灯が
最適であることを本発明者達は見出した。
【００１７】 第二の側面として、本発明は（Ｉａ）式を有するフィンブロリド誘導体によっ
て構成されるものであるが、この式においてＲ1は水素、アルキル、アルコキシ
、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであって、未
置換でも置換されていてもよく、直鎖でも側鎖があってもよく、疎水性でも親水
性でも蛍光性でもよい；Ｘはハロゲン（Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）または酸素（
Ｘ＝ＯＨ、ＯＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ1または＝Ｏ）であって、Ｒ2とＲ3は独立的に
または双方が水素またはハロゲンであり；Ｒ9はハロゲンであるが、Ｒ1＝プロピ
ル、Ｘ＝ＯＨ、Ｒ2＝Ｂr、Ｒ3＝Ｈの化合物と、Ｒ1＝プロピル、Ｘ＝ＯＣ（Ｏ）
ＣＨ3、Ｒ2＝Ｂｒ、Ｒ3＝Ｈの化合物の二者は除外される。
【００１８】 第三の側面として、本発明はフィンブロリド誘導体を得る方法によって構成さ
れているのであるが、かかる方法にはフィンブロリドの側鎖のハロゲンまたは酸
素置換基に求核試薬または求電子試薬で処理をして置換および／または官能性化
を行って（II）式の化合物を得る操作が含まれている：
【００１９】
【００２０】 この式においてＲ1は水素、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケ
ニル、アリールまたはアリールアルキルであって、直鎖でも側鎖があってもよく
、疎水性でも親水性でも蛍光性でもよい； Ｒ2とＲ3は独立的にまたは双方が水素またはハロゲンであり； Ｒ9はハロゲンであって； Ｒ4はハロゲン、アミン、アジド、ヒロロキシル、チオール、または疎水性、親
フッ素性 of fluorophilicアルキル、アルコキシ、メルカプトアルキル、アルケ
ニロキシ、メルカプトアルケニル、アリーロキシ、メルカプトアリール、アリー
ルアルキロキシ、メルカプトアリールアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ1、ＳＣ（Ｏ）Ｒ1 、ＯＳ（Ｏ）Ｒ1、ＯＳ（Ｏ）2Ｒ1、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ1、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ1、ま
たは＝Ｏの何れかから選ばれたものである。
【００２１】 第三の側面の方法で処理されたフィンブロリドは次式の構造である場合がある
：
【００２２】 この式でＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ9は前記の定義と同じであってＲ7はハロゲン
（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＯＨ、ＯＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ1または＝Ｏである
。
【００２３】 求核試薬は金属ハライド、水、有機金属カルボキシレイト、有機アルコール、
ジメチルスルフォキシド、有機ニトリルから選ばれるのが望ましい。しかし本発
明においては他のタイプの求核試薬も使用可能であることを認識しておく必要が
ある。
【００２４】 求電子試薬は有機酸、イソシアネート、カルボン酸またはスルフォン酸のハロ
ゲン化物、またはカルボニル・イミダゾール、カルボン酸無水物、カルボン酸で
活性化したカルボジイミド、スルフォニルハライド、スルフォン酸無水物、ジメ
チルアミノ硫黄三フッ化物などの活性なアシル化剤またはスルフォニル化剤から
選ばれるのが望ましい。しかし本発明においては他のタイプの求電子試薬も使用
可能であることを認識しておく必要がある。
【００２５】 第三の側面の方法の反応条件は遂行される反応の性質に適合した方法が選ばれ
る。 求核試薬を使用する場合に適切な反応条件は、アセトンまたはジオキサン／室
温または還流、水／ジオキサンまたはアセトンまたはテトラヒドロフラン／還流
、金属酢酸塩／有機酸／無溶剤または高沸点溶剤／還流、有機アルコール／還流
、ジメチルスルフォキシド／室温、有機ニトリル／酸触媒または細粉化銀／還流
、などである。
【００２６】 求電子試薬を使用する際に適切な反応条件は、有機酸／無溶媒および／または
溶剤／酸触媒／還流、有機酸ハロゲン化物または酸無水物またはイソシアネート
／塩基性触媒／溶剤／室温、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物／ジクロロメタン／
低温、などである。
【００２７】 第四の側面は本発明が（II）式を有するフィンブロリド誘導体を構成している
ことであって、この式でＲ1は水素、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、
アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであって、これらは未置換でも置
換されていてもよく、直鎖でも側鎖があっても、疎水性でも親水性でも親フッ素
性でもよい；Ｒ2とＲ3は独立的にまたは双方が水素またはハロゲンであり；Ｒ9
はハロゲン、Ｒ4はハロゲン、アミン、アジド、ヒドロキシル、チオール、疎水
性、親水性または親フッ素性のアルキル、アルコキシ、メルカプトアルキル、ア
ルケニロキシ、メルカプトアルケニル、アリーロキシ、メルカプトアリール、ア
リールアルキロキシ、メルカプロアリールアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ1、ＳＣ（Ｏ
）Ｒ1、ＯＳ（Ｏ）Ｒ1、ＯＳ（Ｏ）Ｒ1、ＯＳ（Ｏ）2Ｒ1、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ1、Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ1、または＝Ｏであるが、Ｒ1＝プロピル、Ｘ＝ＯＨ、Ｒ2＝Ｂｒ
、Ｒ3＝Ｈの化合物と、Ｒ1＝プロピル、Ｘ＝ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ2＝Ｂｒ、Ｒ3
＝Ｈの化合物の二者は除外される。
【００２８】 第五の側面は、本発明がフィンブロリドの側鎖のヒドロキシル置換基を酸化剤
と反応させて（III）式のフィンブロリド誘導体を化合物を創る方法で構成され
ていることである：
【００２９】
【００３０】 この式でＲ2とＲ3は独立的にまたは双方が水素またはハロゲンであり； Ｒ5はＯＨまたはＲ1と同じであって； Ｒ9はハロゲンであり； Ｒ1はハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリー
ルまたはアリールアルキルであって未置換でも置換基があってもよく、直鎖でも
側鎖があってもよく、疎水性でも親水性でも親フッ素性でもよい；
【００３１】 第五の側面の方法で使用される置換フィンブロリドは以下のような式を有して
いる：
【００３２】 この式でＲ5、Ｒ2、Ｒ3の定義は前と同じである。
【００３３】 酸化剤としては遊離の形またはポリマーに保持された酸性クローム試薬（例え
ばジョーンズ（Jones）試薬、ピリジニウム・クロロクロメート、ピリジニウム
・ジクロメート、三酸化クローム、など）、二酸化マンガン、過マンガン酸カリ
ウム、二酸化セレン、セリック・アンモニウム・ニトラート、四酸化ルテニウム
、熱硝酸などが望ましい。しかし本発明においては他のタイプの酸化剤も使用可
能であることを認識しておく必要がある。
【００３４】 第三の側面の反応を遂行する反応条件は何れかの好ましい条件を選択すること
が可能である。好ましい反応条件は、ジョーンズ試薬／相間移動触媒のある場合
とない場合／アセトン／室温、トルエン／還流、過マンガン酸カリウム／緩衝溶
液／室温、ジオキサン／還流、セリック・アンモニウム・ニトラート／酢酸水溶
液／蒸気浴、四塩化炭素／還流、酢酸／蒸気浴、などである。しかし本発明にお
いては他の反応条件も使用可能であることを認識しておく必要がある。 本発明者達はアセトン／室温でジョーンズ試薬を用いるのが最も望ましい反応
条件であることを見出した。
【００３５】 第六の側面は、本発明が（III）式を有するフィンブロリド誘導体を提供して
いることであって、この式でＲ1は水素、アルキル、アルコキシ、オキソアルキ
ル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであって、未置換でも置換基
があってもよく、直鎖でも側鎖があってもよく、疎水性でも親水性でも蛍光性で
もよい；Ｒ2とＲ3は独立的にまたは双方が水素またはハロゲンであり；Ｒ9はハ
ロゲンであって；Ｒ5はＯＨまたはＲ1と同じである。
【００３６】 本発明はフィンブロリド・オキシム、イミン、ヒドラゾン並びにアミンをも提
供するものである。 第七の側面としては、本発明は（III）式の化合物から誘導されるフィンブロ
リド類似体を得る方法で構成されるものであって、化合物のフィンブロリド側鎖
にあるアルデヒドまたはケトン置換基をアミン誘導体と反応させて（IV）式また
は（Ｖ）式の化合物を得るものである；
【００３７】
【００３８】 式中Ｒ1は水素、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリ
ールまたはアリールアルキルであって、未置換でも置換されていてもよく、直鎖
でも側鎖があってもよく、疎水性でも親水性でも親フッ素性でもよい； Ｒ2とＲ3は独立的にまたは双方が水素またはハロゲンであり； Ｒ9はハロゲンであって； Ｒ8はＯＨ、ＮＨＲ、ＮＨＣ（Ｘ）ＮＨ2、ＮＨＣ（Ｘ）ＮＨＲ1（Ｘ＝Ｏ、Ｓ、
ＮＲ1）、またはＲ1である。 使用されるアミン誘導体は還元剤が存在するか存在しない条件下でのヒドロキ
シルアミン塩酸塩、アルキルおよびアリールヒドラジン、アルキルまたはアリー
ルアミンであるのが望ましい。しかし本発明においては他のアミン誘導体も使用
可能であることを認識しておく必要がある。
【００３９】 第七の側面の方法に使用される反応条件は遂行される反応の性質に適合したも
のであればよい。例えばアミン誘導体を使用した場合には適切な条件はエタノー
ルまたはメタノール／室温または還流、触媒の存在下でトルエン／室温または還
流、および水酸化ナトリウムまたはナトリウム・シアノボロヒドリドの存在下で
エタノールまたはメタノール／室温または還流である。
【００４０】 第八の側面は、本発明は（IV）式および（Ｖ）式を有するフィンブロリド誘導
体をを提供していることであって、この式でＲ1は水素、アルキル、アルコキシ
、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであって、未
置換でも置換されていてもよく、直鎖でも側鎖があってもよく、疎水性でも親水
性でも親フッ素性でもよい；Ｒ2とＲ3は独立的にまたは双方が水素またはハロゲ
ンであり；Ｒ9はハロゲンであってＲ8はＯＨ、ＮＨＲ1、ＮＨＣ（Ｘ）ＮＨ2、Ｎ
ＨＣ（Ｘ）ＮＨＲ1（Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ1）またはＲ1である。
【００４１】 第九の側面では、本発明の化合物を直接に、または１種類もしくはそれ以上の
他のモノマーと一緒にオリゴマー化またはポリマー化させて得られるオリゴマー
またはポリマーを本発明は提供している。
【００４２】 １種類もしくはそれ以上のモノマーは適当な重合性のコポリマー例えばアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、置換アリールなどのアクリル酸エス
テル、アクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステル、クロトン酸エステル、
置換または未置換アクリロニトリル、ビニルアルコールまたは酢酸ビニル、スチ
レン、などであることが出来る。
【００４３】 第十の側面では、本発明の第一、第三、第五、または第七の側面のフィンブロ
リドを用いてアルキル鎖に新たに導入した官能性もしくはアルキル鎖それ自体を
直接的に重合させるか適切な他のモノマーと共重合させることによって表面コー
ティングを行うかポリマー化するということを本発明は提示するものである。
【００４４】 第十一の側面では、本発明の第一、第三、第五、または第七の側面の方法によ
って創られたフィンブロリド誘導体を本発明は提示するものである。
【００４５】 第十二の側面では、本発明のフィンブロリド誘導体の用途を本発明は提示する
ものである。（Ｉ）式を有するフィンブロリド誘導体の多くは抗細菌性、防腐性
、細菌無力化性および／または防臭性を有していることを本発明者達は見出した
。従って、フィンブロリド誘導体は抗細菌剤および／または防臭剤として利用す
るのに適切なものである。
【００４６】 第十三の側面では本発明は（VI）式の化合物を提供するものである：
【００４７】 上式でＲ2、Ｒ3およびＲ1は（Ｒ1が水素である場合を除いて）前記と同じ定義
である。
【００４８】 本発明のこの形の化合物の例は４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−３−（
１−ブテニル）−２（５Ｈ）−フラノンである。 第十三の側面の化合物はフィンブロリドの側鎖にあるヒドロキシル置換基を脱
水することによって創ることが出来る。脱水はトルエンの存在下でＨ2ＳＯ4の触
媒作用によって行われる。
【００４９】 本記述部分および特許請求の範囲で使用している用語で「ハロゲン」とはＦ、
Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味している。
【００５０】 「アルキル」という用語はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキ
シル、シクロヘキシル、などの直鎖、分岐のある鎖、および環状アルキル、シク
ロアルキル基などを意味している。アルキル基は１〜２５の炭素原子数であるの
が望ましい。アルキル基は一つまたはそれ以上のフッ素、塩素、臭素、ヨード、
カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシカルボニル、ヒドロキシル、カルボニル
、アリール基で置換することが出来る。
【００５１】 「アリール」という用語は置換または未置換のフェニル、ナフチルまたはその
他のベンゼン族芳香核を、またはピリジル、ピリミジル、インドリル、フラニル
などのＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐまたはカルコゲン・ヘテロ原子を含む芳香族へテロ環状核
を包含していると考えるべきものである。
【００５２】 この部分の記述および特許請求の範囲で用いられている「アルコキシ」という
用語は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）や環状エーテルなどの直鎖または分
岐のある鎖の、望ましくは１〜２５の炭素原子を含む、アルコキシを意味するも
のである。
【００５３】 「アルケニル」という用語は一つまたはそれ以上の二重結合を含んだ直鎖、分
岐のある鎖、または環状のアルキル基を意味している。アルキル基は１〜２５の
炭素原子を含んでいるのが望ましい。アルキル基は一つまたはそれ以上のハロゲ
ン原子、カルボニル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシカ
ルボニル基で置換されていてもよい。
【００５４】 この部分の記述および特許請求の範囲で用いられている「アミン」という用語
は芳香族または非芳香族の、塩基性第一級、第二級、第三級窒素含有原子団また
は分子を意味している。
【００５５】 本明細書を通じて、特に断りのない限り、「構成する」乃至はその活用形とし
ての「構成する」（単数形）、「構成している」などの用語は、言及している要
素の全体または一部または要素群の全体または一部を包含しているものであって
、如何なる他の要素の全体または一部または要素群の全体または一部をも除外す
るものではないものと理解されるべきである。
【００５６】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明が一層明らかに理解されることが出来るために、以下の例および添付図
面に関連して、好ましい形態が記載されるだろう。
【００５７】発明を実施するための態様： 実験の詳細： フィンブロリド（fimbrolide）の生成： （一般論）融点は補正されない。微量分析はニューサウスウェールズ大学の微
量分析研究室の Dr. H. P. Pham により行なわれた。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは
Bruker ＡＣ ３００Ｆ（３００ＭＨｚ）分光計または Bruker ＤＭＸ ５００（
５００ＭＨｚ）分光計上でＣＤＣｌ3中で得られた。13Ｃ ＮＭＲは Bruker Ａ
Ｃ ３００Ｆ（７５．５ＭＨｚ）分光計または Bruker ＤＭＸ ５００（１２５．
８ＭＨｚ）分光計上で同じ溶媒中で得られた。化学シフトは溶媒ピーク：ＣＤＣ
ｌ3（ｄ７．２６，ｄ７７．０４）に内部的に基準化されたｄスケール上で測定
された。紫外スペクトルは Hitachi Ｕ−３２００分光光度計上で測定されそし
て無水ＭｅＯＨ中の溶液に関している。赤外スペクトルは Perkin-Elmer ２９８
分光光度計または Perkin-Elmer ５８０分光光度計上で記録されそしてパラフィ
ンマル（mull）に関している。電子衝撃質量スペクトルは７０ｅＶイオン化電圧
および２００℃イオン源温度でＶＧ Quattro 質量分光計上で記録された。ＦＡ
Ｂスペクトルは AutoSpecQ 質量分光計上で記録された。カラムクロマトグラフ
ィは Merck シリカゲル６０Ｈ（Ａｒｔ，７７３６）を用いて行なわれ、一方で
は分取薄層クロマトグラフィは Merck シリカゲル６０ＧＦ254（Ａｒｔ，７７３
０）を用い、２ｍｍプレート上で行なわれた。
【００５８】結果： フィンブロリドの生成： 生成された多数のフィンブロリド類（fimbrolides）の例が以下に提供される
。
【００５９】例 １： ４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−および５−（ジブロモメチレン）−３− （１−ブロモエチル）−２（５Ｈ）−フラノン 過酸化ベンゾイル（０．２５ｇ）を含有する四塩化炭素（５００ｍｌ）中の４
−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−および（または）５−（ジブロモメチレン
）−３−エチル−２（５Ｈ）−フラノン（２２．６ｇ、０．０８モル）の溶液に
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１７．３ｇ、０．０９７モル）を加えた。その混合
物を２５０Ｗランプで照射しそして１８時間油浴中で還流させた。混合物を室温
に冷却後、それをろ過しそして沈殿物を四塩化炭素（５０ｍｌ）で洗浄した。ろ
液を減圧下蒸発させそして溶離剤としてジクロロメタン／石油エーテル（２：３
）を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけることにより粗製生成物を精製し
て、４：１混合物として該ブロモ化合物（２２．０ｇ、７６％）を生成した。
【００６０】４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−３−（１−ブロモエチル）−２（５Ｈ） −フラノン： 淡黄色固体（融点７９℃）νmax２８５０，１７５０，１６３０，１５８０，
１４４０，１３００，１２７０，１１８０，１０６５，１０００，９７０，９４
０，１０８０，７５５ｃｍ-1．λmax３０６ｎｍ（ｅ １０８２６）．1Ｈ ｎ．
ｍ．ｒ．δ（ＣＤＣｌ3）２．０６，ｄ，Ｊ７．２Ｈｚ，（Ｈ２’）3；５．００
，ｑ，Ｊ７．２Ｈｚ，Ｈ１’；６．４５，ｓ，５−ＣＨＢｒ．13Ｃ ｎ．ｍ．ｒ
．δ（ＣＤＣｌ3）：２２．３，Ｃ２’；３５．７，Ｃ１’；９４．３，５−Ｃ
ＨＢｒ；１３０．５，Ｃ４；１３３．７，Ｃ；１４９．５，Ｃ５；１６５．８，
Ｃ２．質量スペクトル：ｍ／ｚ３６４（Ｍ（81Ｂｒ3），２％）；３６２（Ｍ（8 1 Ｂｒ2，79Ｂｒ），８）；３６０（Ｍ（81Ｂｒ，79Ｂｒ2），８）；３５８（Ｍ
（79Ｂｒ3），２）；２８３（８５）；２８１（１００）；２７９（８５）；２
０２（１２）；２００（１２）；１７３（１８）；１５８（３５）；１５６（３
５）；１４５（３８）；１４３（４２）；１３３（２８）；１２１（２６）．
【００６１】５−（ジブロモメチレン）−３−（１−ブロモエチル）−２（５Ｈ）−フラノン ： 白色固体（融点１１９℃）νmax２９００，１７２０，１５９０，１４５０，
１３７０，１２５０，１１７０，１０８０，１０６０，１０００，９６０，８４
０，７７０，７２０ｃｍ-1．λmax３１９ｎｍ（ｅ １２２２５）．1Ｈ ｎ．ｍ
．ｒ．δ（ＣＤＣｌ3）：１．９９，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ，（Ｈ２’）3；４．８７
，ｑ，Ｊ７．２Ｈｚ，Ｈ１’；７．５６，ｓ，Ｈ４．13Ｃ ｎ．ｍ．ｒ．δ（Ｃ
ＤＣｌ3）：２３．９，Ｃ２’；３６．０，Ｃ１’；８２．８，（５−ＣＢｒ2）
；１３４．７，Ｃ４；１３８．２，Ｃ３；１４９，Ｃ５；１６５．５，Ｃ２．質
量スペクトル：ｍ／ｚ３６４（Ｍ（81Ｂｒ3），９％）；３６２（Ｍ（81Ｂｒ2， 79 Ｂｒ），１８）；３６０（Ｍ（81Ｂｒ，79Ｂｒ2），１８）；３５８（Ｍ（79
Ｂｒ3），９）；２８３（７８）；２８１（１００）；２７９（７８）；２２７
（８）；２２５（１２）；２２３（８）；２０２（２２）；２００（３２）；１
７４（１８）；１７２（４４）；１４６（４２）；１４５（５０）；１４４（５
０）；１４３（６０）．
【００６２】例 ２： ３−（１−ブロモブチル）−５−（ジブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノン ３−ブチル−５−（ジブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フラノン（４．９５ｇ
、１６ミリモル）を四塩化炭素（７０ｍｌ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（３
．８３ｇ、２２ミリモル）で処理するために、４−ブロモ−５−（ブロモメチレ
ン）−および５−（ジブロモメチレン）−３−（１−ブロモメチル）−２（５Ｈ
）−フラノンについて記載された方法を用いて、クロマトグラフィにかけた後に
、黄色固体（５．４８ｇ、８８％）（融点５５℃）として該ブロモブチルフラノ
ンを得た。νmax３０８７，２９２４，２８５４，１７７８，１４６３，１３７
７，９６７，８３２ｃｍ-1．λmax３１４．２ｎｍ（ｅ ２８１１５）．1Ｈ Ｎ
ＭＲ ｄ：０．９９ ｔ，３Ｈ，Ｈ−４’；１．５０ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’；２．
１０ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’；４．７２ ｔ，１Ｈ，Ｈ−１’；７．５４ ｓ，１Ｈ
，Ｈ４．質量スペクトル：ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋１（81Ｂｒ3）；３８９（Ｍ＋１
（81Ｂｒ，79Ｂｒ2）；３８６（Ｍ＋１（79Ｂｒ3）；３１１；３０９；３０７；
２６９；２６７（１００％）；２６５．
【００６３】例 ３： ４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−および５−（ジブロモメチレン）−３− （１−アセトキシブチル）−２（５Ｈ）−フラノン 酢酸ナトリウム（１．２０ｇ、１５ミリモル）を含有する氷酢酸（１６０ｍｌ
）中の４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−および（または）５−（ジブロモ
メチレン）−３−（１−ブロモブチル）−２（５Ｈ）−フラノン（３．００ｇ、
７．７ミリモル）の溶液を１８時間還流させた。その混合物を約２０ｍｌに濃縮
しそして過剰の飽和炭酸ナトリウム溶液で中和した。残留油をエーテル（３×１
００ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして蒸発さ
せた。溶離剤としてジクロロメタン／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲ
ル上で粗製生成物をクロマトグラフィにかけて４：１混合物として該アセトキシ
ブチルフラノン（０．９６ｇ、３４％）を生成した。
【００６４】４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−３−（１−アセトキシブチル）−２（５ Ｈ）−フラノン ： 淡黄色油状物。νmax２９４０，１７７５，１７４０，１６４０，１６００，
１４５０，１４２０，１３７０，１２２０，１１００，１０２０，９８５，７６
０，７３０ｃｍ-1．λmax２９５ｎｍ（ｅ ６２６５）．1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．δ（
ＣＤＣｌ3）０．９３，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ，（Ｈ４’）3；１．３５，ｍ，（Ｈ３
’）2；１．８４，ｍ，（Ｈ２’）2；２．０７，ｓ，ＣＯＣＨ3；５．５０，ｂ
ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ，Ｈ１’；６．３７，ｓ，５−ＣＨＢｒ．13Ｃ ｎ．ｍ．ｒ．
δ（ＣＤＣｌ3）：１３．５，Ｃ４’；１８．５，ＣＯＣＨ3；２０．６，Ｃ３’
；３３．７，Ｃ２’；６８．２，Ｃ１’；９３．５，５−ＣＨＢｒ；１３０．２
，Ｃ４；１３１．４，Ｃ３；１４９．７，Ｃ５；１６４．２，Ｃ２；１７０．２
，ＣＯ．質量スペクトル：ｍ／ｚ３７０，（Ｍ（81Ｂｒ2），＜５％）；３６８
（Ｍ（81Ｂｒ，79Ｂｒ），＜５）；３６６，（Ｍ（79Ｂｒ2），＜５）；３２７
（１８）；３２５（２６）；３２３（１８）；２８９（２２）；２８７（２２）
；２８５（１４）；２８３（２８）；２８１（１４）；２４７（１２）；２４５
（１２）；２２９（１４）；２２７（１４）；１４９（２８）．
【００６５】５−（ジブロモメチレン）−３−（１−アセトキシブチル）−２（５Ｈ）−フラ ノン： 淡黄色固体（融点７６℃）νmax２８８０，１７６０，１７３５，１４４５，
１３７０，１２２５，１１７０，１１００，１０３０，９５０，８４０，７６５
，７３２０ｃｍ-1．λmax３１４ｎｍ（ｅ ８９００）．1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．δ（
ＣＤＣｌ3）０．９４，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ，（Ｈ４’）3；１．３６，ｍ，（Ｈ３
’）2；１．８４，ｍ，（Ｈ２’）2；２．１２，ｓ，ＣＯＣＨ3；５．５９，ｂ
ｔ，Ｊ６．２Ｈｚ，Ｈ１’；７．３９，ｂｓ，Ｈ４．13Ｃ ｎ．ｍ．ｒ．δ（Ｃ
ＤＣｌ3）：１３．６，Ｃ４’；１８．３，ＣＯＣＨ3；２０．９，Ｃ３’；３４
．８，Ｃ２’；６８．３，Ｃ１’；８１．６，５−ＣＢｒ2；１３５．０，Ｃ４
；１３６．１，Ｃ３；１４９．３，Ｃ５；１６６．１，Ｃ２；１６９．９，ＣＯ
．質量スペクトル：ｍ／ｚ３７０，（Ｍ（81Ｂｒ2），２８％）；３６８（Ｍ（8 1 Ｂｒ，79Ｂｒ），５４）；３６６，（Ｍ（79Ｂｒ2），２８）；３２８（２０）
；３２７（１８）；３２６（３６）；３２５（２８）；３２４（２０）；３２３
（１８）；２８９（１６）；２８７（１６）；２４７（１６）；２４５（１６）
；２２９（１２）；２２７（１２）；１９８（１０）．
【００６６】例 ４： ５−（ジブロモメチレン）−３−（１−アセトキシエチル）−２（５Ｈ）−フラ ノン ５−（ジブロモメチレン）−３−（１−ブロモエチル）−２（５Ｈ）−フラノ
ン（２．８０ｇ、７．７ミリモル）を氷酢酸（１６０ｍｌ）中の酢酸ナトリウム
（１．２０ｇ、１５ミリモル）で処理するために、４−ブロモ−５−（ブロモメ
チレン）−３−（１−アセトキシブチル）−２（５Ｈ）−フラノンについて記載
された方法が用いられて、クロマトグラフィにかけた後に、白色固体（０．８８
ｇ、３４％）（融点１２４℃）として該アセトキシフラノンを得た。νmax２８
８０，１７５０，１６１０，１４４５，１３６５，１２３０，１１７０，１０８
０，１０３０，９９０，９６０，９３０，８３５，７６０，７１５ｃｍ-1．λma x ３１３ｎｍ（ｅ ３１２９６）．1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．δ（ＣＤＣｌ3）１．５３
，ｄ，Ｊ６．２Ｈｚ，（Ｈ２’）3；２．１３，ｓ，ＣＯＣＨ3；５．６６，ｍ，
１Ｈ，Ｈ１’；７．４３，ｂｓ，Ｈ４．13Ｃ ｎ．ｍ．ｒ．δ（ＣＤＣｌ3）：
１８．９，ＣＨ3；２０．９，Ｃ２’；５３．４，Ｃ１’；８１．７，５−ＣＨ
Ｂｒ；１３４．６，Ｃ４；１３６．７，Ｃ３；１４９．２，Ｃ５；１６６．０，
Ｃ２；１６９．６，ＣＯ．質量スペクトル：ｍ／ｚ３４２，（Ｍ（81Ｂｒ2），
＜５％）；３４０（Ｍ（81Ｂｒ，79Ｂｒ），６）；３３８，（Ｍ（79Ｂｒ2），
＜５）；３００（３０）；２９９（２６）；２９８（６２）；２９７（４４）；
２９６（３２）；２９５（２２）；２８１（２２）；２７９（１８）；２６１（
３４）；２５９（３７）；２１９（６８）；２１７（７０）；２０１（３２）；
２００（３１）；１９９（３４）；１７４（２０）；１７２（３０）；１７０（
１４）；１５７（２２）；１４５（２８）；１４３（２４）．
【００６７】例 ５： ５−（ジブロモメチレン）−３−（１−チオアセトキシエチル）−２（５Ｈ）− フラノン チオ酢酸カリウム（１．２０ｇ、１５ミリモル）を含有する氷酢酸（１６０ｍ
ｌ）中の５−（ジブロモメチレン）−３−（１−ブロモエチル）−２（５Ｈ）−
フラノン（３．００ｇ、７．７ミリモル）の溶液を１２時間還流させた。その混
合物を約２０ｍｌに濃縮しそして過剰飽和炭酸ナトリウム溶液で中和した。残留
油をエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させそして蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン／石油エーテル（１：
１）を用いてシリカゲル上で粗製生成物をクロマトグラフィにかけて、黄色油状
物として該チオアセトキシエチルフラノン（０．９６ｇ、３４％）を得た。 νmax３２００，２９１０，２８５０，１７８０，１７３０，１６９０，１６０
０，１４５０，１４２０，１３８０，１３５０，１２７０，１１７０，１１０５
，１０１０，９６０，８８０，８５０，８１０，７７０ｃｍ-1．λmax２９７ｎ
ｍ（ｅ ６６６４）．１Ｈ ＮＭＲ ｄ：１．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ７．２Ｈｚ，
Ｈ−２’）；２．５２（ｓ，３Ｈ，ＳＣＯＣＨ3）；４．４９（ｑ，１Ｈ，Ｊ７
．２Ｈｚ，Ｈ−１’）；７．４４（ｓ，１Ｈ，４Ｈ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ
３５８（Ｍ（81Ｂｒ2））；３５６（Ｍ（81Ｂｒ，79Ｂｒ））；３５４（Ｍ（79
Ｂｒ2））；３１６，３１４，３１２，２８３，２８１，２７９，２７７，２７
５，２３５，２３３，２００，１７２，１５３，１４３．
【００６８】例 ６： ４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−３−（１−アセタミドブチル）−２（５ Ｈ）−フラノン ５℃でアセトニトリル（１０ｍｌ）中の４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）
−３−（１−ヒドロキシブチル）−２（５Ｈ）−フラノン（０．１２ｇ、０．３
７ミリモル）の冷却溶液に、かきまぜながらトリメチルシリルトリフルオロメタ
ンスルホネート（０．１ｍｌ）を加えた。１時間室温で反応混合物をかき混ぜた
後に、それを水（２０ｍｌ）でクェンチしそしてエーテル（３×４０ｍｌ）で抽
出した。合併したエーテル抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
そして蒸発させて明るい黄褐色の油状物（０．１ｇ、７４％）として該アミドを
生成した。ジクロロメタン／石油エーテルから粗製生成物を再結晶化させて黄色
粉末（融点１５３〜１５５℃）として純粋な該アミドを得た。1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ
．δ（ＣＤＣｌ3）０．９３，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ，（Ｈ４’）3；１．２４−１．
４０，ｍ，（Ｈ３’）2；１．６６−１．７７，ｍ，（Ｈ２’）2；１．９８，ｓ
，ＮＨＣＯＣＨ3；５．０２，ｑ，７．９Ｈｚ，Ｈ１’；６．２５，ｂｄ，Ｊ８
．７Ｈｚ，ＮＨ；６．３８，ｓ，５−ＣＨＢｒ．13Ｃ ｎ．ｍ．ｒ．δ（ＣＤＣ
ｌ3）：１３．５，Ｃ４’；１９．０，Ｃ３’；２３．１，ＮＨＣＯＣＨ3；３５
．２，Ｃ２’；４５．７，Ｃ１’；９３．６，５−ＣＨＢｒ；１３０．９，Ｃ４
；１３１．９，Ｃ３；１４９．６，Ｃ５；１６５．３，Ｃ２；１６９．６，ＮＨ
ＣＯ．質量スペクトル：ｍ／ｚ３６９，（Ｍ（81Ｂｒ2），＜５％）；３６７（
Ｍ（81Ｂｒ，79Ｂｒ），＜５）；３６５，（Ｍ（79Ｂｒ2），＜５）；３６２（
５）；３６４（５）；３２６（１８）；３２４（３０）；３２２（１８）；２８
４（２８）；２８２（５３）；２８０（３０）．
【００６９】例 ７： ５−（ジブロモメチレン）−３−（１−ヒドロキシエチル）−２（５Ｈ）−フラ ノン ジオキサン（２００ｍｌ）と硫酸（３Ｍ、３５ｍｌ）との混合液中の５−（ジ
ブロモメチレン）−３−（１−ブロモエチル）−２（５Ｈ）−フラノン（１８．
０ｇ、０．０５モル）の溶液を３時間油浴中で還流させた。室温に混合物を冷却
させた後に、それを水（３００ｍｌ）で希釈しそしてジクロロメタン（３×２０
０ｍｌ）で抽出した。合併したジクロロメタン抽出液を水で洗浄し、乾燥させそ
して蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン／石油エーテル（１：１）を用い
てシリカゲルクロマトグラフィにかけることにより粗製生成物を精製して白色固
体（融点１００℃）として該ヒドロキシエチルフラノン（９．６ｇ、６２％）を
生成した。νmax３３００，２８７０，１７５０，１５９５，１４４０，１３７
０，１２５０，１１７０，１０３０，９８５，９５５，８３５，７７０，７２０
ｃｍ-1．λmax３１１ｎｍ（ｅ ５８３２）．1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．δ（ＣＤＣｌ3
）１．５０，ｄ，Ｊ７．２Ｈｚ，（Ｈ２’）3；４．７２，ｍ，１Ｈ，Ｈ１’；
７．４９，ｂｓ，Ｈ４．13Ｃ ｎ．ｍ．ｒ．δ（ＣＤＣｌ3）：２１．８，Ｃ２
’；６３．４，Ｃ１’；８１．３，５−ＣＨＢｒ；１３３．７，Ｃ４；１４０．
３，Ｃ３；１４９．５，Ｃ５；１６７．３，Ｃ２．質量スペクトル：ｍ／ｚ３０
０，（Ｍ＋１（81Ｂｒ2），１８％）；２９８（Ｍ＋１（81Ｂｒ，79Ｂｒ），３
６）；２９６，（Ｍ＋１（79Ｂｒ2），１８）；２８５（２２）；２８３（４１
）；２８１（２８）；２５７（７８）；２５５（１００）；２５３（７８）；２
１９（１５）；２１７（１５）；２０１（２２）；２００（３４）；１９９（３
６）；１７４（２４）；１７２（３８）；１７０（１８）；１４７（２１）；１
４５（２８）；１１９（３８）；１１７（３８）．
【００７０】例 ８： ５−（ジブロモメチレン）−３−（１−ヒドロキシブチル）−２（５Ｈ）−フラ ノン ３−（１−アセトキシブチル）−５−（ジブロモメチレン）−２（５Ｈ）−フ
ラノン（０．７０ｇ、１．９ミリモル）をジオキサン（３０ｍｌ）中の硫酸（３
Ｍ、５ｍｌ）で処理するために、５−（ジブロモメチレン）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−２（５Ｈ）−フラノンについて記載された方法が用いられて、ク
ロマトグラフィにかけた後に、黄色油状物（０．４２ｇ、６８％）として該ヒド
ロキシブチルフラノンを得た。νmax３４４１，２９６０，２９３１，２８７３
，１７７９，１６１５，１２６７，１１７４，１０２０，９６５，８４８ｃｍ−
１．λmax３０３．６ｎｍ（ｅ １１６１）．1Ｈ ＮＭＲ ｄ：０．９５（ｔ，
３Ｈ，Ｈ−４’）；１．４３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’）；１．７８（ｍ，２Ｈ，Ｈ
−２’）；３．２２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’）；７
．５２（ｓ，１Ｈ，Ｈ４）．質量スペクトル：ｍ／ｚ３２８（Ｍ（81Ｂｒ2））
；３２６（Ｍ（81Ｂｒ，79Ｂｒ））；３２４（Ｍ（79Ｂｒ2））；２９９；２９
７；２８５；２８３（１００％）；２８１；２５７；２５５；２５３；２４７；
２４５；２０３；２０５；１７５；１７３．
【００７１】例 ９： ５−（ジブロモメチレン）−３−（１−フルオロエチル）−２（５Ｈ）−フラノ ン 分析級のジクロロメタン（２ｍｌ）中の５−（ジブロモメチレン）−３−（１
−ヒドロキシエチル）−２（５Ｈ）−フラノン（０．４７ｇ、１．６ミリモル）
の冷却溶液を、乾燥氷／アセトン冷却用浴に保持されたジクロロメタン（２ｍｌ
）中の三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（１ｍｌ）の溶液に、かき混ぜながら滴
下して加えた。反応の進行を薄層クロマトグラフィにより監視した。反応の完了
の際、水（１００ｍｌ）を含有する円錐フラスコに混合物を滴下して加えた。生
成物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出しそして有機層を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。溶離剤としてジクロロメタンを用いてシリカカラム上で粗製
生成物をクロマトグラフィにかけた。ジクロロメタン中０．９０のＲｆの分画を
集めそして蒸発させて黄色固体（融点４１℃）として該フルオロ化合物（０．４
７ｇ、９７％）を生成した。νmax３０９６，２９２４，２８５４，１７９０，
１７５４，１６０９，１４６３，１３７６，１２６４，１１９２，１０９２，９
９０，８４７，７７１ｃｍ-1．λmax３０６．４ｎｍ（ｅ ４２６９）．1Ｈ Ｎ
ＭＲ ｄ：１．６２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２’）；５．３４，５．５２（ｍ，１Ｈ，
Ｈ−１’（ＣＨＦ））；７．５８（ｓ，１Ｈ，５−ＣＨＢｒ），13Ｃ ｎ．ｍ．
ｒ．δ（ＣＤＣｌ3）：１９．７及び１９．８，Ｃ２’；８２．３，ＣＢｒ2；８
３．４及び８５．６，Ｃ１’；１３４．４，Ｃ４；１３６．５及び１３８．５，
Ｃ３；１４９．２，Ｃ５；１６５．７，ＣＯ．質量スペクトル：ｍ／ｚ３０２（
Ｍ（81Ｂｒ2）；３００（Ｍ（81Ｂｒ，79Ｂｒ）；２９８（Ｍ（79Ｂｒ2）；２０
２；２００；１９８；１７５（１００％）；１７２；１７０．
【００７２】例１０： ５−（ジブロモメチレン）−３−（１−フルオロブチル）−２（５Ｈ）−フラノ ン ５−（ジブロモメチレン）−３−（１−ヒドロキシブチル）−２（５Ｈ）−フ
ラノン（０．２４ｇ、０．７４ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ）中の三フ
ッ化（ジエチルアミノ）硫黄（１．０ｍｌ）で処理するために、５−（ジブロモ
メチレン）−３−（１−フルオロエチル）−２（５Ｈ）−フラノンについて記載
された方法が用いられて、クロマトグラフィにかけた後に、淡黄色油状物（０．
２３ｇ、９７％）として該フルオロブチルフラノンを得た。νmax３０８４，２
９６１，２８７４，１７８０，１６１４，１４６５，１３７９，１２６６，１１
８０，１０２６，９６６，８４７，７８４，６８０ｃｍ-1．λmax３０８．６ｎ
ｍ（ｅ ２４９２３）．1Ｈ ＮＭＲ ｄ：０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｈ−４’）；
１．５２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’）；１．８８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’）；５．２，
５．４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１’（ＣＨＦ））；７．５８（ｓ，１Ｈ，５−ＣＨＢｒ
）．13Ｃ ｎ．ｍ．ｒ．δ（ＣＤＣｌ3）：１３．５，Ｃ４’；１７．８，Ｃ３
’；３５．６及び３５．９，Ｃ２’；８２．１，５−ＣＢｒ2；８６．５及び８
８．８，Ｃ１’；１３４．８，Ｃ４；１３５．７及び１３５．７及び１３６．０
，Ｃ３；１４９．３，Ｃ５；１６５．７及び１６５．８，ＣＯ．質量スペクトル
：ｍ／ｚ３３０（Ｍ（81Ｂｒ2）；３２８（Ｍ（81Ｂｒ，79Ｂｒ）；３２６（Ｍ
（79Ｂｒ2）；２８８；２８６；２８４；２４７（１００％）；２０７；２０５
．
【００７３】例１１： ４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−３−（１−ブタノイルオキシブチル）− ２（５Ｈ）−フラノン ４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−３−（１−ビトロキシブチル）−２（
５Ｈ）−フラノン（４．７５ｇ、０．０１５モル）および塩化ブタノイル（７．
８ｍｌ、０．０７５モル）を７時間一緒に還流させ、次に冷却しそして水（５０
ｍｌ）中に注入しそしてエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合併したエーテ
ル抽出液を飽和重炭酸ナトリウム（２×５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で順
次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させた。溶離剤としてエーテル
／石油エーテル（１：９）を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけることに
より粗製生成物を精製して淡黄色油状物（３．６０ｇ、６０％）をとして該ブタ
ノイルオキシブチルフラノンを生成した。νmax２９５０，１７８０，１７３０
，１６３５，１６００，１４５０，１３８０，１２８０，１２４０，１１６５，
１０６０，９８０，８４０，７７０ｃｍ-1．λmax２８９ｎｍ（ｅ １４９００
）．1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．δ（ＣＤＣｌ3）０．９１，ｔ，Ｊ７．４Ｈｚ，ＯＣＯＣ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ 3；０．９３，ｔ，Ｊ７．４Ｈｚ，（Ｈ４’）3；１．３５，ｍ，（
Ｈ３’）2；１．６６，ｑ，Ｊ７．４Ｈｚ，ＯＣＯＣＨ2ＣＨ 2ＣＨ3；１．８０−
１．９５，ｍ，（Ｈ２’）2；２．３２，ｔ，Ｊ７．４Ｈｚ，ＯＣＯＣＨ 2ＣＨ2
ＣＨ3；５．５０，ｄｄ，Ｊ６．４Ｈｚ ８．０Ｈｚ，Ｈ１’；６．３６，ｓ，
５−ＣＨＢｒ．13Ｃ ｎ．ｍ．ｒ．δ（ＣＤＣｌ3）：１３．４，ＯＣＯＣＨ2Ｃ
Ｈ2 ＣＨ3；１３．５，Ｃ４’；１８．２，ＯＣＯＣＨ2 ＣＨ2ＣＨ3；１８．４，
Ｃ３’；３３．５，Ｃ２’；３５．７，ＯＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；６８．０，Ｃ
１’；９３．２，５−ＣＨＢｒ；１３０．６，Ｃ４；１３２．４，Ｃ３；１４９
．６，Ｃ５；１６５．９，Ｃ２；１７２．７，ＣＯ．質量スペクトル：ｍ／ｚ３
９９，（Ｍ＋１（81Ｂｒ2），＜５％）；３９７（Ｍ＋１（81Ｂｒ，79Ｂｒ），
＜５）；３９５，（Ｍ＋１（79Ｂｒ2），＜５）；３２７（１８）；３２５（２
８）；３２３（１８）；３１７（２６）；３１５（２６）；３１１（８）；３０
９（１６）；３０７（８）；２８３（１６）；２８１（３４）；２７９（１６）
；２６７（４２）；２６５（４０）；２４７（１６）；２４５（１６）；２２３
（５６）；２２１（４４）．
【００７４】例１２： ４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−３−（１−オクタデカノイルオキシブチ ル）−２（５Ｈ）−フラノン ４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−３−（１−ビトロキシブチル）−２（
５Ｈ）−フラノン（０．２４ｇ、０．７ミリモル）および（オクタデカン酸およ
び塩化チオニルから造られた）塩化オクタデカノイル（０．３ｍｌ）を２４時間
１１０℃で油浴中でかき混ぜた。反応混合物をエーテル（５０ｍｌ）で稀釈しそ
して水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、次に塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させて褐色油状物を生成した。溶離剤とし
てジクロロメタンを用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけることにより粗製
生成物を精製して、暗黄褐色油状物（０．１４ｇ、３２％）として該オクタデカ
ノイルオキシブチルフラノンを生成した。1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．δ（ＣＤＣｌ3）０
．８７，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ，ＯＣＯ（ＣＨ2）16ＣＨ 3；０．９５，ｔ，Ｊ７．２
Ｈｚ，（Ｈ４’）3；１．２８，ｍ，ＯＣＯＣＨ2（ＣＨ 2）15ＣＨ3；１．３５−
１．４５，ｍ，（Ｈ３’）2；１．５８−１．６０，ｍ，ＯＣＯＣＨ2ＣＨ 2；１
．７５−２．０５，ｍ，（Ｈ２’）2；２．３４，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ，ＯＣＯＣ
Ｈ 2（ＣＨ2）15ＣＨ3；５．４３，ｄｄ，Ｊ６．２Ｈｚ ７．７Ｈｚ，Ｈ１’；
６．３７，ｓ，５−ＣＨＢｒ．13Ｃ ｎ．ｍ．ｒ．δ（ＣＤＣｌ3）：１３．５
，ＯＣＯ（ＣＨ2）16 ＣＨ3；１４．１，Ｃ４’；１８．６，２２．７，２４．８
，２９．２，２９．３，２９．４，２９．６，２９．７，３１．９，３３．８，
３３．９，ＣＨ2；６８．０，Ｃ１’；９３．３，５−ＣＨＢｒ；１３０．７，
Ｃ４；１３１．３，Ｃ３；１４９．８，Ｃ５；１６３．７，Ｃ２；１７３．１，
ＣＯ．
【００７５】例１３： 方法Ａ： ４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−３−（１−アクリロイルオキシブチル） −２（５Ｈ）−フラノン ４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−３−（１−ヒドロキシブチル）−２（
５Ｈ）−フラノン（４．７５ｇ、０．０１５モル）を塩化アクリロイル（６．０
ｍｌ、０．０７３モル）で処理するために、４−ブロモ−５−（ブロモメチレン
）−３−（１−ブタノイルオキシブチル）−２（５Ｈ）−フラノンについて記載
された方法が用いられた。溶離剤としてエーテル／石油エーテル（１：９）を用
いてシリカゲルクロマトグラフィにかけることにより粗製生成物を精製して淡黄
色油状物（３．６０ｇ、６０％）として該アクリロイルオキシブチルフラノンを
生成した。νmax３０６０，２９４０，２８５０，１７７０，１７１０，１６２
０，１５９０，１４３０，１３９０，１３８５，１２８０，１２５０，１１６０
，１０９５，１０３０，９７０，８３５，７９５，７６０，７００ｃｍ-1．λma x ２９３ｎｍ（ｅ １８１７０）．1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．δ（ＣＤＣｌ3）０．９１
，ｔ，Ｊ７．４Ｈｚ，エステルＣＨ3；０．９７，ｔ，Ｊ７．４Ｈｚ，（Ｈ４’
）3；１．３８，ｍ，（Ｈ３’）2；１．８４−２．０４，ｍ，（Ｈ２’）2；５
．６３，ｄｄ，Ｊ６．７Ｈｚ８．２Ｈｚ，Ｈ１’；５．８８，ｄ，Ｊ１０．７Ｈ
ｚ，ＣＨ＝ＣＨ2；６．１４，ｄｄ，Ｊ１０．７Ｈｚ １６．３Ｈｚ，ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2；６．３９，ｓ，５−ＣＨＢｒ；６．４６，ｄ，Ｊ１６．３Ｈｚ，ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2．13Ｃ ｎ．ｍ．ｒ．δ（ＣＤＣｌ3）：１３．５，Ｃ４’；１８．５，Ｃ３
’；３３．７，Ｃ２’；６８．２，Ｃ１’；９３．５，５−ＣＨＢｒ；１２７．
５，ＣＨ＝ＣＨ2；１３０．４，Ｃ４；１３１．５，ＣＨ＝ＣＨ2；１３２．１，
Ｃ３；１４９．８，Ｃ５；１６３．７，Ｃ２；１６５．２，ＣＯ．質量スペクト
ル：ｍ／ｚ３８２，（Ｍ（81Ｂｒ2），＜５％）；３８０（Ｍ（81Ｂｒ，79Ｂｒ
），＜５）；３７８，（Ｍ（79Ｂｒ2），＜５）；３２７（１４）；３２５（２
８）；３２３（１４）；３０１（１６）；２９９（１６）；２８３（８）；２８
１（１２）；２７９（８）；２６９（１２）；２６７（２４）；２６５（１２）
；２２９（１８）；２２７（２４）；２２５（１８）；２２３（２０）；２０３
（３４）；２０１（４６）；１７５（３２）；１７３（４８）；１４７（３８）
；１４５（４６）；１４３（４８）．
【００７６】方法Ｂ： ベンゼン（５ｍｌ）中の４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−３−（１−ヒ
ドロキシブチル）−２（５Ｈ）−フラノン（０．９４ｇ、３．０ミリモル）およ
びアクリル酸（２ｍｌ）の溶液に濃硫酸（１滴）を加えた。混合物を４時間還流
させそして室温に冷却した後に、水（５０ｍｌ）中に注入した。粗製生成物をエ
ーテル（２×５０ｍｌ）で抽出しそして合併したエーテル抽出液を炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させそして
溶離剤としてジクロロメタン／石油エーテルを用いてシリカカラム上でクロマト
グラフィにかけて黄褐色油状物（０．４８ｇ、４２％）として純粋な該アクリロ
イルオキシブチルフラノンを生成した。
【００７７】例１４： ４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−３−（１−ブタノイル）−２（５Ｈ）− フラノン アセトン（７５ｍｌ）中の４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−３−（１−
ヒドロキシブチル）−２（５Ｈ）−フラノン（２．７７ｇ、８．５ミリモル）の
氷冷溶液に、硫酸（１１．２ｍｌ）および水（３８．５ｍｌ）中に三酸化クロム
（１３．３６ｇ）を溶解することにより造られたジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬
（１２ｍｌ）を、かき混ぜながら滴下して加えた。その混合物を１時間室温でか
き混ぜそして反応の進行を薄層クロマトグラフィにより監視した。反応の完了後
、混合物を水（２００ｍｌ）中に注入しそしてエーテル（３×１００ｍｌ）で抽
出した。合併したエーテル抽出液を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥しそして蒸発させて黄色固体として粗製の該ケトン（２．２３ｇ、８
１％）を生成した。ジクロロメタン／ヘキサンから該粗製のケトンを再結晶化し
て黄色板状結晶（融点８３〜８４℃）として純粋な該ケトンを得た。νmax１７
００，１８８０，１８３０，１５４０，１３１０，１０００ｃｍ-1．1Ｈ ｎ．
ｍ．ｒ．δ（ＣＤＣｌ3）０．９７，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ，（Ｈ４’）３；１．７
０，ｍ，（Ｈ３’）2；２．９３，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ，（Ｈ２’）２；６．７４
，ｓ，５−ＣＨＢｒ．13Ｃ ｎ．ｍ．ｒ．δ（ＣＤＣｌ3）；１３．６，Ｃ４’
；１６．７，Ｃ３’；４４．４，Ｃ２’；９９．３，５−ＣＨＢｒ；１２５．７
，Ｃ４；１３８．１，Ｃ３；１５０．４，Ｃ５；１６３．５，ＣＯ；１９４．１
，Ｃ１’．質量スペクトル：ｍ／ｚ３２６，（Ｍ（81Ｂｒ2），＜５％）；３２
４（Ｍ（81Ｂｒ，79Ｂｒ），５）；３２０，（Ｍ（79Ｂｒ2），＜５）；２９８
（１０）；２９６（２２）；２８１（１６）；２７９（８）；２２５（４）；１
３１（１４）；７７（３２）；７１（５２），４３（１００）.
【００７８】共有結合したフラノン重合体合成： 例１５： フラノンアクリレート単獨重合体の製造： ４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−および５−（ジブロモメチレン）−３
−（１−アクリロイルオキシブチル）−２（５Ｈ）−フラノン（０．３６ｇ）、
ＡＩＢＮ（０．００３ｇ）およびトルエン（０．７５ｍｌ）の混合物を脱ガスし
そして次に２４時間６０℃で加熱した。ヘキサンをその混合物に加えそして沈殿
した重合体をメタノールで１回洗浄した。最終生成物を集めそして乾燥して平均
質量１４２８４の該重合体（０．０４ｇ、１１％変換）を生成した。
【００７９】例１６： フラノンアクリレート−ポリメチルメタクリレート共重合体の製造： メタクリル酸メチル（３．０ｇ）、４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−お
よび５−（ジブロモメチレン）−３−（１−アクリロイルオキシブチル）−２（
５Ｈ）−フラノン（０．７４ｇ）およびＡＩＢＮ（０．００６ｇ）の混合物を、
窒素ガスでパージすることにより１／２時間脱ガスしそして次に２４時間６０℃
で加熱した。ヘキサン（５０ｍｌ）を該混合物に加えそして沈殿した重合体をメ
タノールで１回洗浄した。クロロホルムおよび過剰メタノールからの再沈殿によ
り該重合体をさらに精製した。最終生成物を集めそして乾燥して平均質量７５７
８の該重合体（１．７４ｇ、４７％変換）を生成した。
【００８０】例１７： フラノンアクリレート−ポリスチレン共重合体の製造： スチレン（１５ｇ）、４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−および５−（ジ
ブロモメチレン）−３−（１−ブロモエチル）−２（５Ｈ）−フラノン（０．１
６ｇ）およびＡＩＢＮ（０．０２３ｇ）の混合物を、窒素ガスでパージすること
により１／２時間脱ガスしそして次に３時間６０℃で加熱した。重合の完了の後
、混合物をヘキサン中に注入しそして沈殿した重合体をエーテルで２回洗浄しそ
して２４時間４０℃で真空（０．１ｍｍＨｇ）乾燥して該重合体（１２．９ｇ、
８５％変換）を生成した。アルミニウムホイル中の粉末化重合体のＸＰＳ分析は
臭素の存在を確認した。
【００８１】例１８： フラノンアクリレート−ポリ（スチレン／ＭＥＭＡ／ＭＭＡ）重合体の製造： トルエン（８ｍｌ）中のスチレン（５ｇ）、ＭＭＡ（５ｇ）およびＨＥＭＡ（
５ｇ）の溶液に、４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−および５−（ジブロモ
メチレン）−３−（１−ブロモエチル）−２（５Ｈ）−フラノン（０．１５ｇ）
を加え、次にドデカンチオール（２ｍｌ）およびＡＩＢＮ（０．４ｇ）を加えた
。２回の凍結−解凍サイクルによりその混合物を脱ガスしそして次に２４時間７
０℃で加熱した。重合の完了後、混合物をヘキサンで処理しそして沈殿した重合
体をヘキサンで洗浄しそして２４時間室温で真空（０．１ｍｍＨｇ）乾燥して該
重合体（２２．２ｇ、８７％転換）を生成した。
【００８２】例１９： ４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−３−（１−ブテニル）−２（５Ｈ）−フ ラノン トルエン（１０ｍｌ）中の４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−３−（１−
ヒドロキシブチル）−２（５Ｈ）−フラノン（２．０ｇ）の溶液に、濃硫酸（２
滴）を加えた。その混合物を４時間還流させそして室温に冷却後、水（５０ｍｌ
）中に注入した。粗製生成物をエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出しそして合併し
たエーテル抽出液を炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。抽出液を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発させそして溶離剤として石油エーテルを用いてシリカカラム上で
クロマトグラフィにかけて明るい黄色の油状物（０．４０ｇ）として純粋な該３
−（１−ブテニル）−フラノンを得た。1Ｈｎｍｒ ｄ（ＣＣｌ3）１．１０，ｔ
，Ｊ７．２Ｈｚ，（Ｈ４’）3；２．２６，ｑ，Ｊ７．２Ｈｚ，（Ｈ３’）2；６
．２０，ｄ，ＣＨ＝ＣＨ；７．２０，ｄ，ＣＨ＝ＣＨ，６．２４，ｓ，５−ＣＨ
Ｂｒ
【００８３】フィンブロリド生物学的活性： 材料および方法： シプリド（Cyprid）固着の阻止： フジツボ幼虫（barnacle larvae）の固着（settlement）についての合成フラ
ノン類の作用を広分布汚染性フジツボ Balanus amphitrite Darwin のシプリド
類（cyprids）を用いて試験した。天然に存在するフラノン２および合成的に造
られた化合物２８１（合成された２＆８＆１の１：１：１の混合物）、２２２３
（合成された２２＆２３の１：１の混合物、２４２５（合成された２４＆２５の
１：１の混合物）、２６、２７および２８（図１）がフジツボシプリド固着を防
止するそれらの効能について比較された。化合物は１８０μｇ／ｍｌ〜１．８μ
ｇ／ｍｌの濃度でエタノール（９９．７％＋純度）中に溶解された。試験される
べき各々の化合物の０．５ｍｌの分別量を処理ペトリ皿（表面積９ｃｍ2）に加
えそしてエタノールだけの０．５ｍｌをエタノール対照皿に加えた。皿をシェー
カー上で乾燥させて、各々の化合物について１０μｇ／ｃｍ2〜１００ｎｇ／ｃ
ｍ2の濃度範囲で処理皿上にエキスの被覆を生じさせた。
【００８４】 Balanus amphitrite の成長群ストックの実験室人工飼育からシプリス（cypri
s）幼虫を得た。B. amphitrite の複数ノープリウス（nauplii）を集めそしてシ
プリド期に到達するまで Skeletonema costatum 上で飼育した。シプリス幼虫を
ろ取しそして固着アッセイ（Rittschof等、１９９２年）において使用するまえ
に５日間５℃でろ過した海水中に維持した。
【００８５】 各々の皿が殺菌ろ過海水の４ｍｌ（０．２２μｍ）を含有する、処理皿、エタ
ノール対照皿または非処理皿のいずれかに２５〜３５のシプリドを加えることに
より固着試験を行なった。すべての処理および対照を３つ組で試験した。試験皿
を１５時間：９時間の明所−暗所サイクルで２８℃で２４時間インキュベートし
た（Rittschof等、１９９２年）。２４時間後に、４０％ホルムアルデヒドの３
滴の添加により試験を終わらせそして非固着幼虫を皿からろ取した。次にシプリ
ドのパーセント固着は、固着幼虫および非固着幼虫を計数することにより決定さ
れた。
【００８６】統計的分析： 生物学的検定からのデータは可変数の分析（ＡＮＯＶＡ）、次にTukeyの複合
比較試験により分析された。データは逆サイン（arcsin） 変換後のパーセンテージとして分析された。
【００８７】結果： シプリド固着の阻止： Balanus amphitrite シプリス幼虫の固着は試験された本化合物により有意義
に阻止された（図２：２因子ＡＮＯＶＡ（代謝産物×濃度）、次の Tukey の試
験）。すべての処理は最も高い濃度（１０μｇ／ｃｍ2）で固着を完全に阻止し
た。エタノール対照は固着に重大な作用を有しない（単一因子ＡＮＯＶＡ、Ｐ＝
０．１７）ので分析において使用された。合成フラノン２２２３（図１）は最も
活性な代謝産物（図２）であった。１μｇ／ｃｍ2の濃度で２２２３は固着を完
全に阻止しそして５００ｎｇ／ｃｍ2で対照に比較して８０％だけ固着を阻止し
た。次の最も阻止力のある化合物はフラノン２８（図１）であり、これは５μｇ
／ｃｍ2で完全に固着を阻止しそして１μｇ／ｃｍ2で９０％だけ固着を阻止した
。フラノン２４２５、２６および２７のグループは５μｇ／ｃｍ2で固着を完全
に阻止したがしかし１μｇ／ｃｍ2で効果を有しなかった。フラノン２および合
成類似体２８１（２、８および１の１：１：１の混合物）（図１）は１０μｇ／
ｃｍ2で固着を完全に阻止する最も効果の小さい化合物であった。
【００８８】Staphylococcus aureusの抑制： Staphylococcus aureus は通性嫌気性非運動性グラム陽性球菌でありそして通
常ヒトの皮膚、皮膚腺および粘膜に付着している。S. aureusは最も重大なヒト
のぶどう球菌性の病原体でありそして例えばフルンケル（boils）、膿瘍および
創傷感染を起こす。
【００８９】 S. aureus の増殖に対する異なるフラノン類のスクリーニング実験は Bio Rad
３５５０ミクロプレート読み取り器において行なわれた。増殖は９時間までの６
１０ｎｍでの吸光度として測定された。複合増殖培地、栄養ブロスを用いそして
細胞を３７℃で増殖させた。両方の天然フラノン類（化合物２、３および４）お
よび合成フラノン類（化合物３３／３４および４５）が濃度１０μｇ／ｍｌでの
実際において用いられた。
【００９０】 結果は、合成フラノン類（３３／３４および４５）が天然フラノン類より一層
有効に S. aureus の増殖を抑制したことを示した（図３）。３３／３４および
４５で接種処理された細胞の増殖は天然化合物で接種処理された細胞についての
２時間に比較して９時間の間完全に抑制された。しかしながらすべてのフラノン
類は対照に比較して S. aureus の増殖を抑制した。
【００９１】 １０μｇ／ｍｌおよび５μｇ／ｍｌの濃度で合成フラノン４５および３３／３
４を用いて追加の実験を行なった。３７℃でＮＢ培地中で側腕フラスコにおいて
細胞を増殖させた。細胞の増殖は４８時間までについて６１０ｎｍで測定された
。
【００９２】 結果は、化合物３３／３４が化合物４５に比較して S. aureus の増殖抑制に
おいて一層有効であった（図４）がしかし両方の濃度での両方の化合物は９時間
増殖を完全に抑制した。化合物４５を用いて５μｇ／ｍｌの濃度で９時間後にそ
して１０μｇ／ｍｌの濃度で１５時間後に、細胞の増殖が起った。５μｇ／ｍｌ
での化合物３３／３４は１５時間増殖を抑制しそして１０μｇ／ｍｌの濃度で S
. aureus の増殖を３４時間完全に抑制した。
【００９３】検討： 天然に存在するフラノン類の誘導体化は、フジツボ固着の防止において増大を
生じた。例えば、アシル側鎖の長さの処置およびフラノンのアシル側鎖の１’位
置での官能性の処置は活性における有意義な増大を生じた。このことは、フラノ
ン２とフラノン２４２５との活性についての比較において明らかに示されている
。２４２５において、アシル鎖の１’位置において臭素が加えられて、固着の生
物学検定においての活性において５倍増加を生じた（図２）。合成されたフラノ
ン類のすべては文献に今まで報告されていない新規な化合物であるかあるいは天
然に存在するフラノンのラセミ混合物である。天然に存在する化合物のラセミ類
似体は、天然に存在する光学的に純粋な形と同じ活性をする。それ故に、合成フ
ラノン類、天然に存在する化合物の類似体および新規な化合物の両方は、それら
の構造が由来する源の化合物と比較出来るかあるいは源の化合物より良好な活性
を有しており、例えば、上記フラノン２対２４２５の記載参照。
【００９４】 広範囲にわたって記載されたので、本発明の精神または範囲から離れることな
しに、多くの変更および（または）修正を、特定の態様において示されたとおり
の本発明に対して行うことが出来ることが、当業者によって認識されよう。それ
故に、本態様は、すべての点において例示であって且つ限定されるものでないこ
とが考えられるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 フジツボ固着検定試験において試験された、Delisea pulchra フラノン類およ
び合成類似体および誘導体の構造を示す。
【図２】 対照のパーセントとして表わされた固着により測定されたときの、フジツボシ
プリド幼虫の固着への、フラノン２、２８１、２２２３、２４２５、２６、２７
および２８の作用を示す。
【図３】 異なる種のフラノン類に対する Staphylococcus aureus の増殖曲線を示す。
【図４】 化合物３３／３４および４５に対する Staphylococcus aureus の増殖曲線を
示す。
【図５】 図５Ａ〜図５Ｉは本発明に従う化合物の他の特定例についての構造式を示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１１年１２月２１日（１９９９．１２．２１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００７】 （１）の化合物は、Ｒ１＝プロピル、Ｒ２＝Ｂｒ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ９＝Ｂｒ、Ｚ
＝ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３またはＯＨである化合物を除いては、新規な化合物であると
考えられ、本発明の一部を構成している。 ここに掲げられている構造式においては、特に言及していない限りにおいては
特定の幾何学的配置を規定したものではない。例えば、この式はＺ−異性体とＥ
−異性体の双方を指すものと理解されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 クマル、ナレシー オーストラリア国 ニューサウスウェール ズ、マロウブラ、 ホワイト アベニュー 33 Ｆターム(参考） 4C037 JA04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA03 MA01 MA04 NA14 ZB32 ZB35 4H011 AA02 AA03 BB08 4J100 AB02Q AD02Q AG04Q AL01Q AL02Q AL08Q AL09Q AM02Q AQ15P BA03P BA04P BA11P BA20P BA29Q BB01P BB03P BB05P BB07P BC03P BC04P BC43P BC43Q BC49P BC49Q BC53P BC53Q BC65P BC65Q BC69P BC69Q BC73Q CA01 CA04 DA71 JA01

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 〔式中、 Ｒ6はＨ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリ
    ール又はアリールアルキルであり、非置換又は置換、直鎖又は分枝鎖、疎水性、
    親水性又は親フッ素性であり; Ｒ2及びＲ3は独立に又は共に、Ｈ又はハロゲンであり; Ｒ9はハロゲンであり; Ｚは独立に、基Ｒ6、ハロゲン、ＯＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ6、＝Ｏ、アミン、アジ
    ド、チオール、Ｒ6、メルカプトアルキル、アルケニルオキシ、メルカプトアル
    ケニル、アリールオキシ、メルカプトアリール、アリールアルキルオキシ、メル
    カプトアリールアルキル、ＳＣ（Ｏ）Ｒ6、ＯＳ（Ｏ）Ｒ6、ＯＳ（Ｏ）2Ｒ6、Ｎ
    ＨＣ（Ｏ）Ｒ6＝ＮＲ4又はＮＨＲ4から選ばれ；そして Ｒ4はＯＨ、アルキル、アルコキシ、ポリ（エチレングリコール）、アルケニ
    ル、アリール又はアリールアルキルである; ただし、Ｒ1がプロピルであり、Ｒ2がＢｒであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ9がＢｒ
    である場合には、Ｚが、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3又はＯＨ以外のものであることを条件
    とする〕 の化合物。
  2. 【請求項２】 式（Ｉａ） 〔式中、 Ｒ1は水素、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリール
    又はアリールアルキルであり、非置換又は置換、直鎖又は分枝鎖、疎水性、親水
    性又は親フッ素性であり; Ｘはハロゲン、ＯＨ、ＯＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ1又は＝Ｏであり; Ｒ2及びＲ3は独立に又は共に、Ｈ又はハロゲンであり；そして Ｒ9はハロゲンである; ただし、Ｒ1がプロピルであり、Ｒ2がＢｒであり、Ｒ3がＨであり、そしてＲ9 がＢｒである場合には、Ｙが、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3又はＯＨ以外のものであること
    を条件とする〕 を有する、請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 式（II） 〔式中、 Ｒ1は水素、非置換又は置換の、直鎖又は分枝鎖の、疎水性、親水性又は親フ
    ッ素性の、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリール又は
    アリールアルキルであり; Ｒ2及びＲ3は独立に又は共に、Ｈ又はハロゲンであり; Ｒ9はハロゲンであり；そして Ｒ4はハロゲン、アミン、アジド、ヒドロキシル、チオール、又はいずれか疎
    水性、親水性又は親フッ素性の、アルキル、アルコキシ、メルカプトアルキル、
    アルケニルオキシ、メルカプトアルケニル、アリールオキシ、メルカプトアリー
    ル、アリールアルキルオキシ、メルカプトアリールアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ1、
    ＳＣ（Ｏ）Ｒ1、ＯＳ（Ｏ）Ｒ1、ＯＳ（Ｏ）2Ｒ1、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ1、ＯＣ（Ｏ
    ）ＮＨＲ1、又は＝Ｏから選ばれる; ただし、Ｒ1がプロピルであり、Ｒ2がＢｒであり、Ｒ3がＨであり、そしてＲ9 がＢｒである場合には、Ｒ4が、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3又はＯＨ以外のものであること
    を条件とする〕 を有する、請求項１の化合物。
  4. 【請求項４】 式（III) （式中、 Ｒ2及びＲ3は独立に又は共に、Ｈ又はハロゲンであり; Ｒ5はＯＨであるか又はＲ1と同じであり; Ｒ9はハロゲンであり；そして Ｒ1は水素、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリール
    又はアリールアルキルであり、非置換又は置換、直鎖又は分枝鎖、疎水性、親水
    性又は親フッ素性である） を有する、請求項１の化合物。
  5. 【請求項５】 式（IV）又は（Ｖ） 〔式中、 Ｒ1は水素、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリール
    又はアリールアルキルであり、非置換又は置換、直鎖又は分枝鎖、疎水性、親水
    性又は親フッ素性である; Ｒ2及びＲ3は独立に又は共に、Ｈ又はハロゲンであり; Ｒ9はハロゲンであり；そして Ｒ8はＯＨ、ＮＨＲ1、ＮＨＣ（Ｘ）ＮＨ2、ＮＨＣ（Ｘ）ＮＨＲ1（ＸはＯ、Ｓ
    、ＮＲ1）又はいずれかＲ1である〕 を有する、請求項１の化合物。
  6. 【請求項６】 フィンブロリド(fimbrolide)をハロゲン化剤及び／又は酸素
    化剤と反応させて式（Ｉａ） 〔式中、 Ｒ1は水素、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリール
    又はアリールアルキルであり、非置換又は置換、直鎖又は分枝鎖、疎水性、親水
    性又は親フッ素性である; Ｘはハロゲン（ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＯＨ、ＯＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ1
    又は＝Ｏであり; Ｒ2及びＲ3は独立に又は共に、Ｈ又はハロゲンであり；そして Ｒ9はハロゲンである〕 の化合物を生成することを含む、フィンブロリド誘導体の生成方法。
  7. 【請求項７】 ハロゲン化剤が、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロス
    クシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素、臭化第二銅、及びフェニルト
    リメチルアンモニウムペルブロマイドの群から選ばれる、請求項６の方法。
  8. 【請求項８】 酸素化剤が、四酢酸鉛、ローズベンガル／酸素ガス、過酸化
    水素／五酸化バナジウム、二酸化セレン、及び３−クロロ過安息香酸から選ばれ
    る、請求項６の方法。
  9. 【請求項９】 求核試薬又は求電子試薬で処理して式（II） 〔式中、 Ｒ1は水素、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリール
    又はアリールアルキルであり、非置換又は置換、直鎖又は分枝鎖、疎水性、親水
    性又は親フッ素性である; Ｒ2及びＲ3は独立に又は共に、Ｈ又はハロゲンであり; Ｒ9はハロゲンであり；そして Ｒ4はハロゲン、アミン、アジド、ヒドロキシル、チオール、又はいずれか疎
    水性、親水性又は親フッ素性の、アルキル、アルコキシ、メルカプトアルキル、
    アルケニルオキシ、メルカプトアルケニル、アリールオキシ、メルカプトアリー
    ル、アリールアルキルオキシ、メルカプトアリールアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ1、
    ＳＣ（Ｏ）Ｒ1、ＯＳ（Ｏ）Ｒ1、ＯＳ（Ｏ）2Ｒ1、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ1、ＯＣ（Ｏ
    ）ＮＨＲ1、又は＝Ｏから選ばれる〕 の化合物を生成することによる、フィンブロリド側鎖中のハロゲン又は酸素置換
    基の置換及び／又は官能化を含む、フィンブロリド誘導体の生成方法。
  10. 【請求項１０】 求核試薬が、金属ハロゲン化物、水、有機金属カルボキシ
    レート、有機アルコール、ジメチルスルホキシド、及びオルガノニトリル／酸触
    媒、及びシルバートリフラートから選ばれる、請求項９の方法。
  11. 【請求項１１】 求電子試薬が、有機酸、イソシアネート、酸ハロゲン化物
    又は活性アシル化剤たとえば（活性化された親水性ＰＥＧ酸、ＰＥＧ酸塩化物、
    ＰＥＧ−オキシカルボニルイミダゾール及びＰＥＧ−イソシアネートを含めて）
    カルボニルイミダゾール又は酸無水物、有機スルホニルクロライド、及び三フッ
    化ジエチルアミノ硫黄から選ばれる、請求項９の方法。
  12. 【請求項１２】 フィンブロリド側鎖中のヒドロキシル置換基を酸化剤と反
    応させて式（III） （式中、 Ｒ2及びＲ3は独立に又は共に、Ｈ又はハロゲンであり; Ｒ5はＯＨであるか又はＲ1と同じであり; Ｒ9はハロゲンであり；そして Ｒ1は水素、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリール
    又はアリールアルキルであり、非置換又は置換、直鎖又は分枝鎖、疎水性、親水
    性又は親フッ素性である） の化合物を生成することを含む、フィンブロリド誘導体の生成方法。
  13. 【請求項１３】 酸化剤が、遊離であってもよいし又はポリマー支持されて
    いてもよいいずれかの形態の酸性重クロム酸塩、三酸化クロム、二酸化マンガン
    、過マンガン酸カリウム、二酸化セレン、硝酸セリウム（IV）アンモニウム、四
    酸化ルテニウム、及び温硝酸からなる群から選ばれる、請求項１２の方法。
  14. 【請求項１４】 酸性重クロム酸塩試薬が、ジョーンズ(Jones) 試薬、クロ
    ロクロム酸ピリジニウム、重クロム酸ピリジニウムからなる群から選ばれる、請
    求項１３の方法。
  15. 【請求項１５】 式（III） （式中、 Ｒ2及びＲ3は独立に又は共に、Ｈ又はハロゲンであり; Ｒ5はＯＨであるか又はＲ1と同じであり; Ｒ9はハロゲンであり；そして Ｒ1は水素、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリール
    又はアリールアルキルであり、非置換又は置換、直鎖又は分枝鎖、疎水性、親水
    性又は親フッ素性である） の化合物から誘導されたフィンブロリド類似体を生成する方法であって、 化合物のフィンブロリド側鎖中のアルデヒド又はケトン置換基をアミン誘導体
    と反応させて式（IV）又は（Ｖ） 〔式中、 Ｒ1は水素、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリール
    又はアリールアルキルであり、非置換又は置換、直鎖又は分枝鎖、疎水性、親水
    性又は親フッ素性である; Ｒ2及びＲ3は独立に又は共に、Ｈ又はハロゲンであり; Ｒ9はハロゲンであり; そして Ｒ8はＯＨ、ＮＨＲ1、ＮＨＣ（Ｘ）ＮＨ2、ＮＨＣ（Ｘ）ＮＨＲ1（ＸはＯ、Ｓ
    、ＮＲ1）又はいずれかのＲ1である〕 の化合物を生成することを含む、前記方法。
  16. 【請求項１６】 アミン誘導体が、場合によって還元剤の存在下における、
    ヒドロキシルアミン塩酸塩、アルキル及びアリールヒドラジン、アルキル又はア
    リールアミンの群から選ばれる、請求項１５の方法。
  17. 【請求項１７】 請求項６〜１６のいずれか一項の方法によって製造された
    フィンブロリド誘導体。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜５又は１７のいずれか一項の化合物から誘導さ
    れたオリゴマー又はポリマー。
  19. 【請求項１９】 ポリマーがホモポリマーである請求項１８のポリマー。
  20. 【請求項２０】 ポリマーが、請求項１〜５又は１７のいずれか一項の少な
    くとも一つの化合物と一つ又は他の重合性モノマーとのコポリマーである、請求
    項１８のポリマー。
  21. 【請求項２１】 請求項１〜５又は１７のいずれか一項の化合物の、抗菌剤
    、防腐剤、静菌剤及び／又は防汚剤としての使用。
  22. 【請求項２２】 請求項１〜５又は１７のいずれか一項の少なくとも一つの
    化合物、又は請求項１８〜２０のいずれか一項のオリゴマー又はポリマーを包含
    する、抗菌性、防腐性及び／又は静菌性の組成物。
  23. 【請求項２３】 請求項１〜５又は１７のいずれか一項の少なくとも一つの
    化合物、又は請求項１８〜２０のいずれか一項のオリゴマー又はポリマーを包含
    する、防汚性組成物。
  24. 【請求項２４】 請求項１〜５又は１７のいずれか一項の少なくとも一つの
    化合物、又は請求項１８〜２０のいずれか一項のオリゴマー又はポリマーを包含
    する、表面コーティング組成物。
  25. 【請求項２５】 式（VI） （式中、 Ｒ1はアルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリール又はア
    リールアルキルであり、非置換又は置換、直鎖又は分枝鎖、疎水性、親水性又は
    親フッ素性である; Ｒ2及びＲ3は独立に又は共に、Ｈ又はハロゲンであり；そして Ｒ9はハロゲンである） の化合物。
  26. 【請求項２６】 ４−ブロモ−５−（ブロモメチレン）−３−（１−ブテニ
    ル）−２（５Ｈ）−フラノンである、請求項２５の化合物。
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