DE69935068T2 - Herstellung von furanonen - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Seitenkettenfunktionalisierung von Fimbroliden (halogenierten 3-Alkyl-5-methylen(5H)-Furanonen) und deren synthetischer Analoga, die Fimbrolide ergibt, die mit einer Halogen-, einer Sauerstoff- oder einer Stickstofffunktionalität in der Alkylkette substituiert sind, insbesondere Fimbrolidalkohole, -carboxylat- und -sulfinat- und -sulfonatester, -ether, -aldehyde, -ketone, -säuren, -amide, -nitroderivate und -polymere.
  • Stand der Technik
  • Es ist bekannt, dass eine Vielzahl von Fimbroliden, die antimykotische und antimikrobielle Eigenschaften aufweisen, aus den marinen Rotalgen Delisea fimbriata, Delisea elegans und Delisea pulchra isoliert werden können. Die sehr wenigen berichteten Synthesen von funktionalisierten Fimbroliden verwenden (E)-β-Brom-β-lithioacrylat oder 3-Formyl-6-methylfuran oder Allene als Ausgangsmaterialien. Diese Synthesen sind unnötig langwierig, mühsam und ergeben sehr niedrige Erträge der Fimbrolide. Die Erfinder haben kürzlich über die Herstellung einer Reihe von Fimbroliden berichtet, die Kettenlängen verschiedener Größe aufweisen (Manny et al. (1997), Tetrahedron 53: 15813–15826, deren Offenbarung hier durch Inbezugnahme aufgenommen ist).
  • Vor der vorliegenden Erfindung ist man nicht davon ausgegangen, dass die Seitenketten der Fimbrolide direkt funktionalisiert werden könnten und dadurch eine Vielzahl von Halogen- oder Sauerstoff-funktionalisierten Fimbroliden hervorgebracht werden könnte. Wir haben gefunden, das Fimbrolide sich hinsichtlich ihrer Reaktivität wie allylische oder benzylische Verbindungen verhalten und folglich einer Freiradikal-Funktionalisierung zugänglich sind. Die erlangten Halogenverbindungen können direkt aus den Halogenderivaten zu Alkoholen oder Estern oder indirekt aus den entsprechenden Estern oder Alkoholen zu Ketonen, Estern, Amiden, Alkoholen oder anderen Halogeniden umgewandelt werden. Die mit einer geeigneten Gruppe in der Alkylkette substituierten Fimbrolide sind in der Lage, über diese Gruppe Polymere zu ergeben, entweder direkt oder über Copolymerisation mit geeigneten Monomeren. Es ist die Herstellung dieser Fimbrolid-basierten Halogenide, Alkohole, Ester, Ether, Amine, Amide und Nitroverbindungen, Ketone, Oligomere und Polymere, die das Hauptziel dieser Erfindung bildet.
  • Die Fimbrolide, die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, beinhalten nicht nur synthetische Versionen der zwei natürlich vorkommenden Fimbrolide, sondern auch andere funktionalisierte Fimbrolide, von denen einige neue Verbindungen sind. Die unter Verwendung des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen können die folgende Formel (I) aufweisen:
    Figure 00030001
    wobei R6 H, OH, Alkyl, Alkoxy, Oxoalkyl, Alkenyl, Aryl oder Arylalkyl ist, ob unsubstituiert oder substituiert, geradkettig oder verzweigtkettig, hydrophob, hydrophil oder fluorophil;
    R2 und R3 unabhängig oder beide Wasserstoff oder Halogen sind;
    R9 Halogen ist,
    Z unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe R9, Halogen, OOH, OC(O)R6, =O, Amin, Azid, Thiol, R6, Mercaptoalkyl, Alkenyloxy, Mercaptoalkenyl, Aryloxy, Mercaptoaryl, Arylalkyloxy, Mercaptoarylalkyl, SC(O)R6, OS(O)R6, OS(O)2R6, NHC(O)R6 = NR4 oder NHR4; und
    R9 OH, Alkyl, Alkoxy, Poly(ethylenglykol), Alkenyl, Aryl oder Arylalkyl ist.
  • Verbindungen gemäß der Formel (I), bei denen R, = Propyl, R2 = Br, R3 = H, R9 = Br und Z OC(O)CH3 oder OH ist, sind bekannt.
  • Bei den hier angegebenen Strukturformeln soll nicht von der Angabe einer bestimmten Geometrie ausgegangen werden, sofern dies nicht ausdrücklich angegeben ist. Beispielsweise sollen die Formeln sowohl Z-Isomere als auch E-Isomere umfassen.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Nach dem Erfindungsaspekt wird ein Verfahren zur Bildung einer Verbindung bereit gestellt, wobei das Verfahren das Inreaktionbringen einer Verbindung der Formel
    Figure 00040001
    wobei R1 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Oxoalkyl, Alkenyl, Aryl oder Arylalkyl, ob unsubstituiert oder substituiert, geradkettig oder verzweigtkettig, hydrophob, hydrophil oder fluorophil, ist;
    R2 und R3 unabhängig oder beide Wasserstoff oder Halogen sind, und
    R9 Halogen ist,
    mit einem Halogenierungsmittel und/oder einem Oxygenierungsmittel zur Bildung einer Verbindung der Formel (Ia):
    Figure 00040002
    beinhaltet, wobei R1, R2, R3 und R9 wie oben definiert sind, und
    X Halogen (X = F, Cl, Br oder I), OH, OOH, OC(O)R1 oder =O ist.
  • Bevorzugt ist das Halogenierungsmittel ausgewählt aus N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, N-Iodsuccinimid, Brom, Kupfer(II)bromid und Phenyltrimethylammoniumperbromid. Es wird jedoch davon ausgegangen, dass andere Halogenierungsmittel für die vorliegende Erfindung ebenfalls geeignet wären.
  • Bevorzugt ist das Oxygenierungsmittel ausgewählt aus Bleitetraacetat, Bengalrosa(Rose-Bengal)/Sauerstoffgas, Wasserstoffperoxid/Vanadiumpentoxid, Selendioxid und 3-Chlorperoxybenzoesäure. Es wird jedoch davon ausgegangen, dass andere Oxygenierungsmittel für die vorliegende Erfindung ebenfalls geeignet wären.
  • Die Reaktionsbedingungen sind so gewählt, dass sie der Natur der vorzunehmenden Reaktion gemäß sind. Vorzugsweise sind die eingesetzten Reaktionsbedingungen, wenn ein Halogenierungsmittel verwendet wird, zum Beispiel Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform oder Dichlormethan/mit oder ohne Licht/Rückfluss, Tetrahydrofuran/Raumtemperatur.
  • Vorzugsweise sind die Reaktionsbedingungen, wenn ein Oxygenierungsmittel verwendet wird, Essigsäure oder Essigsäure gemischt mit einem Lösungsmittel/Rückfluss, Pyridin/Raumtemperatur, Aceton/30°C, Dioxan/Rückfluss und Dichlormethan/Raumtemperatur.
  • Die Erfinder haben gefunden, dass die bevorzugten Bromierungsbedingungen gebildet werden durch N-Bromsuccinimid in Gegenwart katalytischer Mengen von Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff und Licht/Rückfluss. Die Lichtquelle kann jede geeignete Quelle sein, zum Beispiel haben die Erfinder gefunden, dass eine 250W-Jupiterlampe gut geeignet ist.
  • Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die Verbindung gemäß Formel Ia weiter in Reaktion gebracht werden durch Verdrängung und/oder Funktionalisierung des Halogen- oder Sauerstoffsubstituenten X in der Seitenkette der Verbindung der Formel Ia durch Behandlung mit einem Nukleophil oder einem Elektrophil zur Bildung einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00060001
    wobei R1 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Oxoalkyl, Alkenyl, Aryl oder Arylalkyl ist, ob unsubstituiert oder substituiert, geradkettig oder verzweigtkettig, hydrophob, hydrophil oder fluorophil;
    R2 und R3 unabhängig oder beide Wasserstoff oder Halogen sind;
    R9 Halogen ist; und
    R4 aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Halogen, Amin, Azid, Hydroxyl, Thiol oder jedwedem hydrophoben, hydrophilen oder fluorophilen Alkyl, Alkoxy, Mercaptoalkyl, Alkenyloxy, Mercaptoalkenyl, Aryloxy, Mercaptoaryl, Arylalkyloxy, Mercaptoarylalkyl, OC(O)R1, SC(O)R1, OS(O)R1, OS(O)2R1, NHC(O)R1, OC(O)NHR1 oder =O.
  • Bevorzugt ist das Nukleophil ausgewählt aus Metallhalogeniden, Wasser, organischen Metallcarboxylaten, organischen Alkoholen, Dimethylsulfoxid und Organonitrilen. Es wird jedoch davon ausgegangen, dass andere Nukleophile für die vorliegende Erfindung ebenso geeignet wären.
  • Bevorzugt ist das Elektrophil ausgewählt aus organischen Säuren, Isocyanaten, Carbonsäure- oder Sulfonsäurehalogeniden oder aktiven Acylierungs- oder Sulfinylierungsmitteln wie zum Beispiel Carbonylimidazolen, Carbonsäureanhydriden, Carbodiimid-aktivierten Carbonsäuren, Sulfonylhalogeniden und Sulfonsäureanhydriden und Diethylaminoschwefeltrifluorid. Es wird jedoch davon ausgegangen, dass andere Elektrophile für die vorliegende Erfindung ebenso geeignet wären.
  • Die Reaktionsbedingungen des Verfahrens gemäß dem dritten Aspekt sind so ausgewählt, dass sie der Natur der vorzunehmenden Reaktion gemäß sind.
  • Die geeigneten Reaktionsbedingungen bei Verwendung eines Nukleophils sind Aceton oder Dioxan/Raumtemperatur oder Rückfluss, Wasser/Dioxan oder Aceton oder Tetrahydrofuran/Rückfluss, Metallacetate/organische Säuren/pure oder hochsiedende Lösungsmittel/Rückfluss, organische Alkohole/Rückfluss, Dimethylsulfoxid/Raumtemperatur und Organonitrile/Säurekatalysator oder Silbertriflat/Rückfluss.
  • Die geeigneten Reaktionsbedingungen bei Verwendung eines Elektrophils sind Säuren/pur und/oder Lösungsmittel/Säurekatalysator/Rückfluss, organische Säurehalogenide oder -anhydride oder Isocyanate/Basenkatalysator/Lösungsmittel/Raumtemperatur, und Diethylaminoschwefelftrifluorid/Dichlormethan/niedrige Temperatur.
  • Die Verbindung der Formel Ia, worin X = OH ist, kann weiter in Reaktion gebracht werden mit einem Oxidationsmittel zur Bildung einer Verbindung gemäß Formel (III):
    Figure 00080001
    wobei R2 und R3 unabhängig oder beide Wasserstoff oder Halogen sind;
    R5 OH oder das gleiche wie R1 ist;
    R9 Halogen ist; und
    R1 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Oxoalkyl, Alkenyl, Aryl oder Arylalkyl ist, ob unsubstituiert oder substituiert, geradkettig oder verzweigtkettig, hydrophob, hydrophil oder fluorophil.
  • Bevorzugt sind die Oxidierungsmittel saure Chromreagenzien in jedweder Form, entweder frei oder polymergestützt (z.B. Jones-Reagenz, Pyridinchlorchromat, Pyridindichromat, Chromtrioxid etc.), Mangandioxid, Kaliumpermanganat, Selendioxid, Cerammoniumnitrat, Rutheniumtetraoxid und heiße Salpetersäure. Es wird jedoch davon ausgegangen, dass andere Oxidierungsmittel ebenfalls für die vorliegende Erfindung verwendet werden können.
  • Die Reaktionsbedingung, unter der das Verfahren gemäß dem dritten Aspekt durchgeführt wird, können jegliche geeignete Bedingungen sein. Die Reaktionsbedingungen verwenden vorzugsweise Jones-Reagenz mit oder ohne Phasenübergangskatalysatoren/Aceton/Raumtemperatur, Toluol/Rückfluss, Kaliumpermanganat/Pufferlösung/Raumtemperatur, Dioxan/Rückfluss, Cerammoniumnitrat/wässrige Essigsäure/Dampfbad, Tetrachlorkohlenstoff/Rückfluss, und Essigsäure/Dampfbad. Es wird jedoch davon ausgegangen, dass andere Reaktionsbedingungen ebenfalls für die vorliegende Erfindung verwendet werden können.
  • Die Erfinder haben gefunden, dass die Verwendung von Jones-Reagenz in Aceton/Raumtemperatur besonders gut geeignet ist.
  • Verbindungen, die unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens gebildet werden können, beinhalten auch Fimbrolidoxime, -imine, -hydrazone und -amine.
  • Ein Aldehyd- oder Ketonsubstituent in der Fimbrolid-Seitenkette der Verbindung gemäß Formel III kann mit einem Aminderivat in Reaktion gebracht werden, um eine Verbindung mit der Formel (IV) oder (V) zu bilden:
    Figure 00100001
    wobei R1 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Oxoalkyl, Alkenyl, Aryl oder Arylalkyl ist, ob unsubstituiert oder substituiert, geradkettig oder verzweigtkettig, hydrophob, hydrophil oder fluorophil;
    R2 und R3 unabhängig oder beide Wasserstoff oder Halogen sind;
    R9 Halogen ist; und
    R8 OH, NHR1, NHC(X)NH2, NHC (X) NHR1 (X = O, S, NR1) oder jedwedes R1 ist.
  • Bevorzugt sind die verwendeten Aminderivate Hydroxylaminhydrochlorid, Alkyl- und Arylhydrazine, Alkyl- oder Arylamin, in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Reduktionsmittels. Es wird jedoch davon ausgegangen, dass andere Aminderivate ebenfalls für die vorliegende Erfindung verwendet werden können.
  • Die bei diesem Verfahren eingesetzten Reaktionsbedingungen können jegliche Bedingungen sein, die für die Natur der ausgeführten Reaktion geeignet sind. Zum Beispiel sind, wenn ein Aminderivat verwendet wird, geeignete Bedingungen Ethanol oder Methanol/Raumtemperatur oder Rückfluss, Toluol in Anwesenheit eines Katalysators/Raumtemperatur oder Rückfluss und Ethanol oder Methanol in Anwesenheit von Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid/Raumtemperatur oder Rückfluss.
  • Eine Verbindung, wie sie oben beschrieben ist, kann direkt oder mit einem oder mehreren anderen Monomeren oligomerisiert oder polymerisiert werden.
  • Das eine oder mehrere andere Monomer kann jegliches geeignete polymerisierbare Copolymer sein, zum Beispiel Acrylatester wie Alkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, oder substituiertes Aryl, Acrylate oder Methacrylate, Crotonate, substituierte oder und unsubstituierte Acrylnitrile, Vinylalkohole oder -acetate, und Styrole.
  • Die unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellten Verbindungen können durch die neu eingeführte Funktionalität in der Alkylkette oder die Alkylkette selbst via direkter Polymerisation oder Copolymerisation mit geeigneten Polymeren entweder in Oberflächenbeschichtungen oder Polymere aufgenommen werden.
  • Die Erfinder haben gefunden, dass viele der Fimbrolid-Derivate, die die Formel (I) aufweisen, antimikrobielle, antiseptische, mikrobakteriostatische und/oder Antifouling-Eigenschaften aufweisen. Entsprechend sind die Fimbrolid-Derivate zur Verwendung als antimikrobielle und/oder Antifoulingmittel geeignet.
  • Bezug genommen wird hier auf eine Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00120001
    wobei R2, R3, R9 und R1 (ausgenommen, wenn R1 Wasserstoff ist) wie oben definiert sind.
  • Ein Beispiel für solch eine Verbindung ist 4-Brom-5-(brommethylen)-3-(1-butenyl)-2(5H)-furanon.
  • Verbindungen der Formel VI können gebildet werden durch Dehydratisierung einer Verbindung der Formel Ia., wobei X = OH ist. Die Dehydratisierung kann durch H2SO4 in Anwesenheit von Toluol katalysiert werden.
  • So wie hier und in den Ansprüchen verwendet:
    Der Begriff "Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder I.
  • Der Begriff "Alkyl" bedeutet geradkettige, verzweigtkettige und zyklische Alkyl- oder Zykloalkyl-Gruppen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Zyklopentyl, Hexyl, Zyklohexyl und dergleichen. Bevorzugt besteht die Alkylgruppe aus 1–25 Kohlenstoffatomen. Die Alkylgruppe kann optional durch ein oder mehrere der folgenden Gruppen substituiert sein: Fluor, Chlor, Brom, Iod, Carboxyl, C1–C4-Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Carbonyl und Aryl-Gruppen.
  • Der Begriff "Aryl" beinhaltet substituiertes und unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl und andere benzenoide aromatische oder jedwede aromatische heterozyklische Kerne, die N, O, S, P oder Chalkogen-Heteroatome enthalten, wie beispielsweise Pyridyl, Pyrimidyl, Indolyl oder Furanyl.
  • Der Begriff "Alkoxy", wie er hier und in den Ansprüchen verwendet wird, bezeichnet geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, vorzugsweise enthaltend 1 bis 25 Kohlenstoffatome und ähnliche funktionelle Gruppen, wie beispielsweise Polyethylenglykol (PEG) und zyklische Ether.
  • Der Begriff "Alkenyl" bedeutet eine geradkettige, eine verzweigtkettige oder Zykloalkylgruppe, die eine oder mehrere Doppelbindungen aufweist. Vorzugsweise weist die Alkylgruppe 1–25 Kohlenstoffatome auf. Die Alkylgruppe kann optional substituiert sein durch ein oder mehrere Halogenatome, Carbonyl-, Hydroxyl-, Carboxyl-, C1–C4-Alkoxycarbonylgruppen.
  • Der Begriff "Amin", wie er hier und in den Ansprüchen verwendet wird, bedeutet jede (s) basischen primären, sekundären oder tertiären Stickstoff enthaltendes) Gruppe oder Molekül, aromatisch oder nichtaromatisch.
  • Sofern der Zusammenhang nicht etwas anderes erfordert, soll das Wort "umfassen" oder Variationen wie beispielsweise "umfasst" oder "umfassend" in der Beschreibung die Einbeziehung eines genannten Elementes, einer Ganzzahl oder eines Schrittes oder einer Gruppe von Elementen, Ganzzahlen oder Schritten implizieren, nicht jedoch den Ausschluss irgend eines anderen Elements, einer Ganzzahl oder eines Schrittes, oder einer Gruppe von Elementen, Ganzzahlen oder Schritten.
  • Um die vorliegende Erfindung zu verdeutlichen, werden bevorzugte Ausführungsformen unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele und die beigefügten Figuren beschrieben.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • 1 zeigt die Struktur von Delisea-pulchra-Furanonen und synthetischer Analoga und Derivate, die in einem Seepocken-Ansiedlungstest untersucht wurden.
  • 2 zeigt die Wirkung der Furanone 2, 281, 2223, 2425, 26, 27 und 28 auf die Ansiedlung von Seepocken-Cyprislarven, gemessen durch Ansiedlung, ausgedrückt als Prozent der Kontrolle.
  • 3 zeigt Wachstumskurven von Staphylococcus aureus gegenüber verschiedenen Furanonen.
  • 4 zeigt Wachstumskurven von Staphylococcus aureus gegenüber den Verbindungen 33/34 und 45.
  • Die 5–5I zeigen die Strukturformeln für andere spezifische Beispiele von Verbindungen, die unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt werden können.
  • Ausführungsformen der Erfindung
  • Experimentelle Details
  • Fimbrolid-Herstellung
  • Allgemeines. Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Mikroanalysen wurden durchgeführt von Dr. H.P. Pham vom Mikroanalyselabor der Universität New South Wales. 1H-NMR-Spektren wurden erhalten in CDCl3 in einem Bruker-AC300F(300 MHz)- oder einem Bruker-DMX500(500-MHz)-Spektralphotometer. 13C-NMR wurde in demselben Lösungsmittel in einem Bruker-AC300F(75,5-MHz)- oder einem Bruker-DMX500(125,8-MHz)-Spektralphotometer erhalten. Die chemischen Verschiebungen wurden auf der d-Skala gemessen, intern bezogenen auf den Lösungsmittelpeak: CDCl3 (d 7,26, d 77,04). Ultraviolett-Spektren wurden mittels eines Hitachi-U-3200-Spektralphotometers gemessen und beziehen sich auf Lösungen in absolutem MeOH. Infrarotspektren wurden mit einem Perkin-Elmer-298- oder einem Perkin-Elmer-580B-Spektralphotometer aufgezeichnet und beziehen sich auf Paraffin-Suspensionen („mulls"). Die Elektronenstoßmassenspektren wurden mit einem VG-Quattro-Massenspektrometer bei 70eV Ionisationsspannung und 200°C Ionenquellentemperatur aufgezeichnet. FAB-Spektren wurden mit einem AutoSpecQ-Massenspektrometer aufgezeichnet. Die Säulenchromatographie wurde durchgeführt unter Verwendung von Merck-Silikagel 60H (Art. 7736), während die präparative Dünnschichtchromatographie auf 2-mm-Platten unter Verwendung von Merck-Silikagel 60GF254 (Art. 7730) durchgeführt wurde.
  • Ergebnisse
  • Fimbrolid-Herstellung
  • Beispiele für eine Anzahl von hergestellten Fimbroliden sind unten wiedergegeben.
  • Beispiel 1
  • 4-Brom-5-(brommethylen)- und 5-(Dibrommethylen)-3-(1-bromethyl)-2(5H)-furanon
  • N-Bromsuccinimid (17,3 g, 0,097 mol) wurde zu einer Lösung aus 4-Brom-5-(bromomethylen)- und/oder 5-(Dibrommethylen)-3-ethyl-2(3H)-furanon (22,6 g, 0,08 mol) in Tetrachlorkohlenstoff (500 ml), enthaltend Benzoylperoxid (0,25 g), zugegeben. Die Mischung wurde mit einer 250-W-Lampe bestrahlt und in einem Ölbad für 18 Stunden refluxiert. Nach dem Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur wurde diese filtriert und der Niederschlag mit Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohprodukt wurde durch Silikagelchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Petrolether (2:3) als Eluens gereinigt, um die Bromverbindungen (23,0 g, 76%) als 4:1-Mischung zu erhalten.
  • 4-Brom-5-(brommethylen)-3-(1-bromethyl)-2(5H)-furanon
  • Ein blassgelber Feststoff, Sp. 79°C. νmax 2850, 1750, 1630, 1580, 1440, 1360, 1270, 1180, 1065, 1000, 970, 940, 1080, 755 cm–1. λmax 306 nm (e 10826). 1H n.m.r. δ (CDCl3) 2,06, d, J 7,2 Hz, (H2')3; 5,00, q, J 7,2 Hz, H1'; 6,45, s, 5-CHBr. 13C n.m.r. δ (CDCl3): 22,3, C2'; 35,7, C1'; 94,3, 5-CHBr; 130,5, C4; 133,7, C; 149,5, C5; 165,8, C2. Massenspektrum: m/z 364 (M (81Br3), 2 %); 362 (M (81Br2, 79Br), 8); 360 (M (81Br 79Br2), 8); 358 (M (79Br3), 2); 283 (85); 281 (100); 279 (85); 202 (12); 200 (12); 173 (18); 158 (35); 156 (35); 145 (38); 143 (42); 133 (28); 121 (26).
  • 5-(Dibrommethylen)-3-(1-bromethyl)-2(5H)-furanon
  • Ein weißer Feststoff Sp. 119°C. νmax 2900, 1720, 1590, 1450, 1370, 1250, 1170, 1080, 1060, 1000, 960, 840, 770, 720 cm–1. νmax 319 nm (e 12225). 1H n.m.r. δ (CDCl3): 1,99, t, J 7,2Hz, (H2')3; 4,87, q, J 7,2 Hz, H1'; 7,56, s, H4. 13C n.m.r. δ (CDCl3): 23,9, C2'; 36,0, C1'; 82,8, (5-CBr2); 134,7, C4; 138,2, C3; 149., C5; 165,5, C2. Massenspektrum: m/z 364 (M (81Br3), 9%); 362 (M (81Br2, 79Br), 18); 360 (M (81Br 79Br2) 18); 358 (M (79Br3), 9); 283 (78); 281 (100); 279 (78); 227 (8); 225 (12); 223 (8); 202 (22); 200 (32); 174 (18); 172 (44); 146 (42); 145 (50); 144 (50); 143 (60).
  • Beispiel 2
  • 3-(1-Brombutyl)-5-(dibromomethylen)-2(5H)-furanon
  • Das für 4-Brom-5-(brommethylen)- und 5-(Dibrommethylen)-3-(1-brommethyl)-2(5H)-furanon beschriebene Verfahren wurde verwendet, um 3-Butyl-5-(dibrommethylen)-2(5H)-furanon (4,95g, 16 mmol) mit N-Bromsuccinimid (3,83g, 22 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (70 ml) zu behandeln, um nach Chromatographie das Brombutylfuranon als gelben Feststoff zu erhalten (5,48g, 88%) Sp. 55°C. νmax 3087, 2924, 2854, 1778, 1463, 1377, 967, 832 cm–1. λmax 314,2 nm (e 28115). 1H NMR d: 0,99 t, 3H, H-4'; 1,50 m, 2H, H-3'; 2,10 m, 2H, H-2'; 4,72 t, 1H, H-1'; 7,54 s, 1H, H4. Massenspektrum: m/z 392 (M+1 (81Br3); 389 (M+1 (81Br, 79Br2); 386 (M+1 (79Br3); 311; 309; 307; 269; 267 (100%); 265.
  • Beispiel 3
  • 4-Brom-5-(brommethylen)- und 5-(dibrommethylen)-3-(1-acetoxybutyl)-2(5H)-furanon
  • Eine Lösung aus 4-Brom-5-(brommethylen)- und/oder 5-(Dibrommethylen)-3-(1-brombutyl)-2(5H)-furanon (3,00 g, 7,7 mmol) in Eisessig (160 ml), enthaltend Natriumacetat (1,20 g, 15 mmol), wurde für 18 h refluxiert. Die Mischung wurde auf ungefähr 20 ml aufkonzentriert und mit überschüssiger gesättigter Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Das restliche Öl wurde mit Ether extrahiert (3 × 100 ml), mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Das Rohprodukt wurde auf Silikagel unter Verwendung von Dichlormethan/Petrolether (1:1) als Eluens chromatographiert, um die Acetoxybutylfuranone (0,96 g, 34%) als eine 4:1-Mischung zu erhalten.
  • 4-Brom-5-(brommethylen)-3-(1-acetoxybutyl)-2(5H)-furanon
  • Ein blassgelbes Öl νmax 2940, 1775, 1740, 1640, 1600, 1450, 1420, 1370, 1220, 1100, 1020, 985, 760, 730 cm–1. λmax 295 nm (e 6265). 1H n.m.r. δ (CDCl3) 0,93, t, J 7,2 Hz, (H4')3; 1,35, m, (H3')2; 1,84, m, (H2')2; 2,07, s, COCH3; 5,50, bt, J 7,2 Hz, H1'; 6,37, s, 5-CHBr. 13C n.m.r. δ (CDCl3): 13,5, C4'; 18,5, COCH3; 20,6, C3'; 33,7, C2'; 68,2, C1'; 93,5, 5-CHBr; 130,2, C4; 131,4, C3; 149,7, C5; 164,2, C2; 170,2, CO. Mas senspektrum: m/z 370, (M (81Br2) <5%); 368 (M(81Br, 79Br), <5); 366, (M (79Br2) <5); 327 (18); 325 (26); 323 (18); 289 (22); 287 (22); 285 (14); 283 (28); 281 (14); 247 (12); 245 (12); 229 (14); 227 (14); 149 (28).
  • 5-(Dibrommethylen)-3-(1-acetoxybutyl)-2(5H)-furanon
  • Ein blassgelber Feststoff Sp. 76°C. νmax 2880, 1760, 1735, 1445, 1370, 1225, 1170, 1100, 1030, 950, 840, 765, 7320 cm–1. λmax 314 nm (e 8900). 1H n.m.r. δ (CDCl3) 0,94, t, J 7,2 Hz, (H4')3; 1,36, m, (H3')2; 1,84, m, (H2')2; 2,12, s, COCH3; 5,59, bt, J 6,2 Hz, H1'; 7,39, bs, H4, 13C n.m.r. δ (CDCl3): 13,6, C4'; 18,3, COCH3; 20,9, C3'; 34,8, C2'; 68,3, C1'; 81,6, 5-CBr2; 135,0, C4; 136,1, C3; 149,3, C5; 166,1, C2; 169,9, CO. Massenspektrum: m/z 370, (M (81Br2) 28%); 368 (M (81Br, 79Br), 54); 366, (M (79Br2), 28); 328 (20); 327 (18); 326 (36); 325 (28); 324 (20); 323 (18); 289 (16); 287 (16); 247 (16); 245 (16); 229 (12); 227 (12); 198 (10).
  • Beispiel 4
  • 5-(Dibrommethylen)-3-(1-acetoxyethyl)-2(5H)-furanon
  • Das für 4-Brom-5-(brommethylen)-3-(1-acetoxybutyl)-2(5H)-furanon beschriebene Verfahren wurde verwendet, um 5-(Dibrommethylen)-3-(1-bromethyl)-2(5H)-furanon (2,80 g, 7,7 mmol) mit Natriumacetat (1,20 g, 15 mmol) in Eisessig (160 ml) zu behandeln, um nach Chromatographie das Acetoxyethylfuranon als einen weißen Feststoff (0,88 g, 34%) Sp. 124°C zu erhalten. νmax 2880, 1750, 1610, 1445, 1365, 1230, 1170, 1080, 1030, 990, 960, 930, 835, 760, 715 cm–1. λmax 313 nm (e 31296). 1H n.m.r. δ (CDCl3) 1,53, d, J 6,2 Hz, (H2')3; 2,13, s, COCH3; 5,66, m, 1H, H1'; 7,43, bs, H4. 13C n.m.r. δ (CDCl3): 18,9, CH3; 20,9, C2'; 53,4, C1'; 81,7, 5-CHBr; 134,6, C4; 136,7, C3; 149,2, C5; 166,0, C2; 169,6, CO. Massenspektrum: m/z 342, (M (81Br2), <5%); 340 (M(81Br, 79Br), 6); 338, (M (79Br2), <5); 300 (30); 299 (26); 298 (62); 297 (44); 296 (32); 295 (22); 281 (22); 279 (18); 261 (34); 259 (37); 219 (68); 217 (70); 201 (32); 200 (31); 199 (34); 174 (20); 172 (30); 170 (14); 157 (22); 145 (28); 143 (24).
  • Beispiel 5
  • 5-(Dibrommethylen)-3-(1-thioacetoxyethyl)-2(5H)-furanon
  • Eine Lösung aus 5-(Dibrommethylen)-3-(1-bromethyl)-2(5H)-furanon (3,00 g, 7,7 mmol) in Eisessig (160 ml), enthaltend Kaliumthioacetat (1,20 g, 15 mmol) wurde für 12 h refluxiert. Die Mischung wurde auf ungefähr 20 ml konzentriert und mit überschüssiger gesättigter Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Das restliche Öl wurde mit Ether (3 × 100 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Das Rohprodukt wurde auf Silikagel unter Verwendung von Dichlormethan/Petrolether (1:1) als Eluens chromatographiert, um die Thioacetoxyethylfuranone (0,96 g, 34%) als ein gelbes Öl zu erhalten. νmax 3200, 2910, 2850, 1780, 1730, 1690, 1600, 1450, 1420, 1380, 1350, 1270, 1170, 1105, 1010, 960, 880, 850, 810, 770 cm–1, λmax 297 nm (e 6664). 1H NMR d: 1,61 (d, 3H, J 7,2 Hz, H-2'); 2,52 (s, 3H, SCOCH3); 4,49 (q, 1H, J 7,2 Hz, H-1'); 7,44 (s, 1H, H4). Massenspektrum: m/z 358 (M (81Br2)); 356 (M(81Br, 79Br)); 354 (M (79Br2)); 316, 314, 312, 283, 281, 279, 277, 275, 235, 233, 200, 172, 153, 143.
  • Beispiel 6
  • 4-Brom-5-(brommethylen)-3-(1-acetamidobutyl))-2(5H)-furanon
  • Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,1 ml) wurde bei –5°C unter Rühren zu einer gekühlten Lösung von 4-Brom-5-(brommethylen)-3-(1-hydroxybutyl))-2(5H)-furanon (0,12 g, 0,37 mmol) in Acetonitril (10 ml) gegeben. Nachdem die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 1h gerührt worden war, wurde sie mit Wasser (20 ml) abgeschreckt und mit Ether (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft, um das Amid als leicht gebräuntes Öl (0,1g, 74%) zu erhalten. Umkristallisierung des Rohprodukts aus Dichlormethan/Petrolether ergab das reine Amid als gelbes Pulver, Sp. 153–55°C 1H n.m.r. δ (CDCl3) 0,93, t, J 7,2 Hz, (H4')3; 1,24–1,40, m, (H3')2; 1,66–1,77, m, (H2')2; 1,98, s, NHCOCH3; 5,02, q, 7,9 Hz, H1'; 6,25, bd, J 8,7 Hz, NH; 6,38, s, 5-CHBr. 13C n.m.r. δ (CDCl3): 13,5, C4'; 19,0, C3'; 23,1, NHCOCH3; 35,2, C2'; 45,7, C1'; 93,6, 5-CHBr; 130,9, C4; 131,9, C3; 149,6, C5; 165,3, C2; 169,6, NHCO. Massenspektrum: m/z 369, (M (81Br2), <5%); 367 (M (81Br, 79Br), <5); 365, (M (79Br2), <5); 362 (5); 364 (5); 326 (18); 324 (30); 322 (18); 284 (28); 282 (53); 280 (30).
  • Beispiel 7
  • 5-(Dibrommethylen)-3-(1-hydroxyethyl)-2(5H)-furanon
  • Eine Lösung aus 5-(Dibrommethylen)-3-(1-bromethyl)-2(5H)-furanon (18,0 g, 0,05 mol) in einer Mischung aus Dioxan (200 ml) und Schwefelsäure (3M, 35 ml) wurde in einem Ölbad für 3h refluxiert. Nach Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur wurde diese mit Wasser (300 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch Silikagelchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Petrolether (1:1) als E- Eluens chromatographiert, um das Hydroxyethylfuranon (9,6 g, 62%) als weißen Feststoff zu ergeben. Sp. 100°C. νmax 3300, 2870, 1750, 1595, 1440, 1370, 1250, 1170, 1030, 985, 955, 835, 770, 720 cm–1. λmax 311 nm (e 5832). 1H n.m.r. δ (CDCl3) 1,50, d, J 7,2 Hz, (H2')3; 4,72, m, 1H, H1'; 7,49, bs, H4. 13C n.m.r. δ (CDCl3): 21,8, C2'; 63,4, C1'; 81,3, 5-CHBr; 133,7, C4; 140,3, C3; 149,5, C5; 167,3, C2. Massenspektrum: m/z 300, (M+1 (81Br2), 18%); 298 (M+1 (81Br, 79Br), 36); 296, (M+1 (79Br2), 18); 285 (22); 283 (41); 281 (28); 257 (78); 255 (100); 253 (78); 219 (15); 217 (15); 201 (22); 200 (34); 199 (36); 174 (24); 172 (38); 170 (18); 147 (21); 145 (28); 119 (38); 117 (38).
  • Beispiel 8
  • 5-(Dibrommethylen)-3-(1-hydroxybutyl)-2(5H)-furanon
  • Das für 5-(Dibrommethylen)-3-(1-hydroxyethyl)-2(5H)-furanon beschriebene Verfahren wurde verwendet, um 3-(1-acetoxybutyl)-5-(dibrommethylen)-2(5H)-furanon (0,70g, 1,9 mmol) mit Schwefelsäure (3 M, 5 ml) in Dioxan (30 ml) zu behandeln, um nach Chromatographie das Hydroxybutylfuranon als ein gelbes Öl (0,42g, 68%) zu erhalten νmax 3441, 2960, 2931, 2873, 1779, 1615, 1267, 1174, 1020, 965, 848 cm–1. λmax 303,6 nm (e 1161). 1H NMR d: 0,95 (t, 3H, H-4'); 1,43 (m, 2H, H-3'); 1,78 (m, 2H, H-2'); 3,22 (s, 1H, OH); 4,58 (d, 1H, H-1'); 7,52 (s, 1H, H4). Massenspektrum: m/z 328 (M (81Br2)); 326 (M(81Br, 79Br)); 324 (M(79Br2)); 299; 297; 285; 283 (100%); 281; 257; 255; 253; 247; 245; 203; 205; 175; 173.
  • Beispiel 9
  • 5-(Dibrommethylen)-3-(1-fluorethyl)-2(5H)-furanon
  • Eine gekühlte Lösung aus 5-(dibrommethylen)-3-(1-hydroxyethyl)-2(5H)-furanon (0,47g, 1,6 mmol) in Dichlormethan (2 ml) in Analysequalität wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung aus (Dimethylamino)schwefeltrifluorid (1 ml) in Dichlormethan (2 ml), gehaltenen in einem Trockeneis/Aceton-Kältebad, zugegeben. Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie überwacht. Nach Abschluss der Reaktion wurde die Mischung tropfenweise zu einem Erlenmeyerkolben, der Wasser (100 ml) enthielt, gegeben. Das Produkt wurde mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Silikasäule unter Verwendung von Dichlormethan als Eluens chromatographiert. Die Fraktion mit Rf 0,90 in Dichlormethan wurde gesammelt und abgedampft, und die Fluorverbindung (0,47g, 97%) als ein gelber Feststoff erhalten Sp. 41°C. νmax 3096, 2924, 2854, 1790, 1754, 1609, 1463, 1376, 1264, 1192, 1092, 990, 847, 771 cm–1. λmax 306,4 nm (e 4269). 1H NMR d: 1,62 (m, 3H, H-2'); 5,34, 5,52 (m, 1H, H-1' (CHF)); 7,58 (s, 1H, 5-CHBr). 13C n.m.r. δ (CDCl3): 19,7 und 19,8, C2'; 82,3, CBr2; 83,4 und 85,6. C1'; 134,4, C4; 136,5 und 138,5, C3: 149,2, C5; 165,7, CO. Massenspektrum: m/z 302 (M (81Br2); 300 (M(81Br, 79Br); 298 (M (79Br2); 202; 200; 198; 175 (100%); 172; 170.
  • Beispiel 10
  • 5-(Dibrommethylen)-3-(1-fluorobutyl)-2(5H)-furanon
  • Das für 5-(Dibrommethylen)-3-(1-fluoroethyl)-2(5H)-furanon beschriebene Verfahren wurde verwendet, um 5-(Dibrommethylen)-3-(1-hydroxybutyl)-2(5H)-furanon (0,24 g, 0,74 mmol) mit (Diethylamino)schwefeltrifluorid (1,0 ml) in Dichloromethan (3 ml) zu behandeln, um nach Chromatographie das Fluorbutylfuranon als ein blassgelbes Öl zu erhalten (0,23g, 97%) νmax 3084, 2961, 2874, 1780, 1614, 1465, 1379, 1266, 1180, 1026, 966, 847, 784, 680 cm–1. λmax 308,6 nm (e 24923). 1H NMR d: 0,95 (t, 3H, H-4'); 1,52 (m, 2H, H-3'); 1,88 (m, 2H, H-2'); 5,2, 5,4 (m, 1H, H-1' (CHF)); 7,56 (s, 1H, 5-CHBr). 13C n.m.r. δ (CDCl3): 13,5, C4'; 17,8, C3'; 35,6 und 35,9, C2'; 82,1, 5-CBr2; 86,5 und 88,8, Cl'; 134,8, C4; 135,7 und 135,7 und 136,0, C3; 149,3, C5; 165,7 und 165,8, CO. Massenspektrum: m/z 330 (M (81Br2); 328 (M (81Br, 79Br); 326 (M (79Br2); 288; 286; 284; 247 (100%); 207; 205.
  • Beispiel 11
  • 4-Brom-5-(brommethylen)-3-(1-butanoyloxybutyl))-2(5H)-furanon
  • 4-Brom-5-(brommethylen)-3-(1-hydroxybutyl))-2(5H)-furanon (4,75 g, 0,015 mol) und Butanoylchlorid (7,8 ml, 0,075 mol) wurden zusammen für 7h refluxiert, dann abgekühlt und in Wasser (50 ml) gegeben und mit Ether (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden nacheinander mit gesättigtem Natriumbikarbonat (2 × 50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch Silikagelchromatographie unter Verwendung von Ether/Petrolether (1:9) als Eluens gereinigt, um das Butanoyloxybutylfuranon als ein blassgelbes Öl (3,60 g, 60%) zu erhalten. νmax 2950, 1780, 1730, 1635, 1600, 1450, 1380, 1280, 1240, 1165, 1060, 980, 840, 770 cm–1. λmax 289 nm (e 14940). 1H n.m.r. δ (CDCl3) 0,91, t, J 7,4 Hz, OCOCH2CH2CH3; 0,93, t, J 7,2 Hz, (H4')3; 1,35, m, (H3')2; 1,66, q, J 7,4 Hz, OCOCH2CH2CH3; 1,80–1,95, m, (H2')2; 2,32, t, J 7,4 Hz, OCOCH2CH2CH3; 5,50, dd, J 6,4 Hz 8,0 Hz, H1'; 6,36, s, 5-CHBr. 13C n.m.r. δ (CDCl3): 13,4, OCOCH2CH2CH3; 13,5, C4'; 18,2, OCOCH2CH2CH3; 18,4, C3'; 33,5, C2'; 35,7, OCOCH2CH2CH3; 68,0, Cl'; 93,2, 5-CHBr; 130,6, C4; 132,4, C3; 149,6, C5; 165,9, C2; 172,7, CO. Massenspektrum: m/z 399, (M+1 (81Br2), <5%); 397 (M+1 (81Br, 79Br), <5); 395, (M+1 (79Br2), <5); 327 (18); 325 (28); 323 (18); 317 (26); 315 (26): 311 (8); 309 (16): 307 (8); 283 (16); 281 (34); 279 (16); 267 (42); 265 (40); 247 (16); 245 (16); 223 (56); 221 (44).
  • Beispiel 12
  • 4-Brom-5-(brommethylen)-3-(1-octadecanoyloxybutyl))-2(5H)-furanon
  • 4-Brom-5-(brommethylen)-3-(1-hydroxybutyl))-2(5H)-furanon (0,24 g, 0,7 mmol) und Octadecanoylchlorid (0,3 ml, hergestellt aus Octadecansäure und Thionylchlorid) wurden in einem Ölbad bei 110°C für 24 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether (50 ml) verdünnt und mit Wasser (3 × 20 ml), gefolgt von Salzlösung (30 ml), gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft, um ein braunes Öl zu erhalten. Das Rohprodukt wurde durch Silikagelchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Eluens gereinigt, um das Octadecanoyloxybutylfuranon als dunkel gebräuntes Öl (0,14 g, 32%) zu erhalten. 1H n.m.r. δ (CDCl3) 0,87, t, J 7,2 Hz, OCO(CH2)16CH3; 0,95, t, J 7,2 Hz, (H4')3; 1,28, m, OCOCH2(CH2)15CH3; 1,35–1,45, m, (H3')2; 1,58–1,60, m, OCOCH2CH2; 1,75–2,05, m, (H2')2; 2,34, t, J 7,2 Hz, OCOCH2(CH2)15CH3; 5,43, dd, J 6,2 Hz 7,7 Hz, H1'; 6,37, s, 5- CHBr. 13C n.m.r. δ (CDCl3): 13,5, OCO(CH2)16CH3; 14,1, C4'; 18,6, 22,7, 24,8, 29,2, 29,3, 29,4, 29,6, 29,7, 31,9, 33,8, 33,9, CH2; 68,0, Cl'; 93,3, 5-CHBr; 130,7, C4; 131,3, C3; 149,8, C5; 163,7, C2; 173,1, CO.
  • Beispiel 13
  • Verfahren A
  • 4-Brom-5-(brommethylen)-3-(1-acryloyloxybutyl)-2(5H)-furanon
  • Das für 4-Brom-5-(brommethylen)-3-(1-butanoyloxybutyl))-2(5H)-furanon beschriebene Verfahren wurde verwendet, um 4-Brom-5-(brommethylen)-3-(1-hydroxybutyl))-2(5H)-furanon (4,75 g, 0,015 mol) mit Acryloylchlorid (6,0 ml, 0,073 mol) zu behandeln. Das Rohprodukt wurde durch Silikagelchromatographie unter Verwendung von Ether/Petrolether (1:9) als Eluens gereinigt, um das Acryloyloxybutylfuranon als blassgelbes Öl (3,60 g, 60%) zu halten. νmax 3060, 2940, 2850, 1770, 1710, 1620, 1590, 1430, 1390, 1385, 1280, 1250, 1160, 1095, 1030, 970, 835, 795, 760, 700 cm–1. λmax 293 nm (e 18170). 1H n.m.r. δ (CDCl3) 0,91, t, J 7,4 Hz, Ester CH3; 0,97, t, J 7,4 Hz, (H4')3; 1,38, m, (H3')2; 1,84–2,04, m, (H2')2; 5,63, dd, J 6,7 Hz 8,2 Hz, H1'; 5,88, d, J 10,7 Hz, CH=CH2; 6,14, dd, J 10,7 Hz 16,3 Hz, CH=CH2; 6,39, s, 5-CHBr; 6,46, d, J 16,3 Hz, CH=CH2. 13C n.m.r. δ (CDCl3): 13,5, C4'; 18,5, C3'; 33,7, C2'; 68,2, C1'; 93,5, 5-CHBr; 127,5, CH=CH2; 130,4, C4; 131,5, CH=CH2; 132,1, C3; 149,8, C5; 163,7, C2; 165,2, CO. Massenspektrum: m/z 382, (M (81Br2), <5%); 380 (M (81Br, 79Br), <5); 378, (M (79Br2), <5); 327 (14); 325 (28); 323 (14); 301 (16); 299 (16); 283 (8); 281 (12); 279 (8); 269 (12); 267 (24); 265 (12); 229 (18); 227 (24); 225 (18); 223 (20); 203 (34); 201 (46); 175 (32); 173 (48); 147 (38); 145 (46); 143 (48).
  • Verfahren B
  • Konzentrierte Schwefelsäure (1 Tropfen) wurde zu einer Lösung aus 4-Brom-5-(brommethylen)-3-(1-hydroxybutyl))-2(5H)-furanon (0,94 g, 3,0 mmol) und Acrylsäure (2 ml) in Benzol (5 ml) zugegeben. Die Mischung wurde für 4 h refluxiert und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in Wasser (50 ml) gegeben. Das Rohprodukt wurde mit Ether (2 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten Etherextrakte mit Natriumcarbonatlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abgedampft und über Silikasäule unter Verwendung von Dichlormethan/Petrolether als Eluens chromatographiert, um das reine Acryloyloxybutylfuranon als ein gebräuntes Öl (0,48 g, 42%) zu erhalten.
  • Beispiel 14
  • 4-Brom-5-(brommethylen)-3-(1-butanoyl)-2(5H)-furanon
  • Zu einer eisgekühlten Lösung aus 4-Brom-5-(brommethylen)-3-(1-hydroxybutyl)-2(5H)-furanon (2,77 g, 8,5 mmol) in Aceton (75 ml) wurde tropfenweise unter Rühren Jones-Reagenz (12 ml), hergestellt durch Lösen von Chromtrioxid (13,36 g) in Schwefelsäure (11,2 ml) und Wasser (38,5 ml), zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1h gerührt und das Fortschreiten der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie überwacht. Nach Abschluss der Reaktion wurde die Mischung in Wasser (200 ml) gegeben und mit Ether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft, um das rohe Keton (2,23 g, 81%) als gelben Feststoff zu erhalten. Umkristallisierung des Rohketons aus Dichlormethan/Hexan ergab das reine Keton als gelbe Plättchen, Sp. 83–84°C νmax 1700, 1680, 1630, 1540, 1310, 1000 cm–1. 1H n.m.r. δ (CDCl3) 0,97, t, J 7,2 Hz, (H4')3; 1,70, m, (H3')2; 2,93, t, J 7,2 Hz, (H2')2; 6,74, s, 5-CHBr. 13C n.m.r. δ (CDCl3): 13,6, C4'; 16,7, C3'; 44,4, C2'; 99,3, 5-CHBr; 125,7, C4; 138,1, C3; 150,4, C5; 163,5, CO; 194,1, C1'. Massenspektrum: m/z 326, (M (81Br2), <5%); 324 (M (81Br, 79Br), 5); 320, (M (79Br2), <5); 298 (10); 296 (22); 281 (16); 279 (8); 225 (4); 131 (14); 77 (32); 71 (52), 43 (100).
  • Synthese von Polymeren kovalent gebundenen Furanons
  • Beispiel 15
  • Herstellung von Furanonacrylat-Homopolymer
  • Eine Mischung aus 4-Brom-5-(brommethylen)- und 5-(Dibrommethylen)-3-(1-acryloyloxybutyl)-2(5H)-furanon (0,36 g), AIBN (0,003 g) und Toluol (0,75 ml) wurde entgast und dann für 24h auf 60°C erhitzt. Hexan wurde zu der Mischung zugegeben und das niedergeschlagene Polymer wurde einmal mit Methanol gewaschen. Das Endprodukt wurde gesammelt und getrocknet, um das Polymer (0,04 g, 11% Umwandlung) mit einer durchschnittlichen Masse von 14284 zu erhalten.
  • Beispiel 16
  • Herstellung von Furanonacrylat-Polymethylmethacrylat-Copolymer
  • Eine Mischung aus Methylmethacrylat (3,0 g), 4-Brom-5-(brommethylen)- und 5-(Dibrommethylen)-3-(1-acryloyloxybutyl)-2(5H)-furanon (0,74 g) und AIBN (0,006 g) wurde für 1/2 h durch Durchspülen von Stickstoffgas entgast und anschließend für 24h bei 60°C erhitzt. Hexan (50 ml) wurde zu der Mischung zugegeben und das niedergeschlagene Polymer wurde einmal mit Methanol gewaschen. Das Polymer wurde durch erneute Präzipi tation aus Chloroform und überschüssigem Methanol weiter aufgereinigt. Das Endprodukt wurde gesammelt und getrocknet, um das Polymer (1,74 g, 47% Umwandlung) mit einer durchschnittlichen Masse von 7578 zu erhalten.
  • Beispiel 17
  • Herstellung von Furanonacrylat-Polystyrol-Copolymer
  • Eine Mischung aus Styrol (15 g), 4-Brom-5-(brommethylen)- und 5-(Dibrommethylen)-3-(1-bromoethyl)-2(5H)-furanon (0,16 g) und AIBN (0,023 g) wurde für 112 h durch Durchspülen von Stickstoffgas entgast und anschließend für 3h bei 60°C erhitzt. Nach Abschluss der Polymerisation wurde die Mischung in Hexan gegeben und das niedergeschlagene Polymer wurde zweimal mit Ether gewaschen und 24h in vacuo bei 40°C getrocknet, um das Polymer (12,9 g, 85% Umwandlung) zu erhalten. Eine XPS-Analyse des polarisierten Polymers in Aluminiumfolie bestätigte die Anwesenheit von Brom.
  • Beispiel 18
  • Herstellung von Furanonacrylat-Poly(Styrol/MEMA/MMA)-Polymer
  • Zu einer Lösung aus Styrol (5 g), MMA (5 g) und HEMA (5 g) in Toluol (8 ml) wurden 4-Brom-5-(brommethylen)- und 5-(Dibrommethylen)-3-(1-bromoethyl)-2(5H)-furanon (0,15 g), gefolgt von Dodecanthiol (2 ml) und AIBN (0,4 g), zugegeben. Die Mischung wurde durch zwei Gefriertrocknungszyklen entgast und dann für 24h bei 70°C erhitzt. Nach Abschluss der Polymerisation wurde die Mischung mit Hexan behandelt und das niedergeschlagene Polymer wurde mit Hexan gewaschen und in vacuo (0,1 mm Hg) bei Raumtemperatur für 24h getrocknet, um das Polymer (22,2 g, 87% Umwandlung) zu erhalten.
  • Beispiel 19
  • 4-Brom-5-(brommethylen)-3-(1-butenyl)-2(5H)-furanon
  • Konzentrierte Schwefelsäure (2 Tropfen) wurden zu einer Lösung aus 4-Brom-5-(brommethylen)-3-(1-hydroxybutyl)-2(5H)-furanon (2,0 g) in Toluol (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde für 4h refluxiert und nach Abkühlung auf Raumtemperatur in Wasser (50 ml) gegeben. Das Rohprodukt wurde mit Ether (2 × 50 ml) extrahiert und der vereinigte Etherextrakt mit Natriumcarbonatlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, abgedampft und über Silikasäule unter Verwendung von Petrolether als Eluens chromatographiert, um das reine 3-)(1-1-butenyl)-furanon als leicht gelbes Öl (0,40 g) zu erhalten. 1Hnmr d (CCl3)) 1,10, t, J 7,2 Hz, (H4')3; 2,26, q, J 7,2 Hz, (H3')2; 6,20, d, CH=CH; 7,20, d, CH=CH, 6,24, s, 5-CHBr
  • Biologische Fimbrolid-Aktivität
  • Material und Methoden
  • Hemmung der Cyprislarven-Ansiedelung
  • Die Wirkungen von synthetischen Furanonen auf die Ansiedlung von Seepockenlarven wurde unter Verwendung der kosmopolitischen Fouling-Seepocke Balanus amphitrite Darwin getestet. Das natürlich vorkommende Furanon 2 und die synthetisch hergestellten Verbindungen 281 (eine 1:1:1-Mischung aus synthetisiertem 2 & 8 & 1), 2223 (eine 1:1-Mischung aus synthetisiertem 22 & 23), 2425 (eine 1:1-Mischung aus synthetisierten 24 & 25), 26, 27, und 28 (1) wurden auf ihre Wirksamkeit bei der Störung der Seepockenlarven-Ansiedlung verglichen. Die Verbindungen wurden in Ethanol (Reinheit 99,7%+) zu einer Konzentration von 180 μg.ml–1 bis 1,8 μg·ml–1 gelöst. Eine Teilmenge von 0,5 ml jeder zu testenden Verbindung wurde zu Behandlungs-Petrischalen (Oberfläche 9 cm2) zugegeben, und nur 0,5 ml Ethanol wurden zu Ethanol-Kontrollschalen zugegeben. Die Schalen wurden auf einem Schüttler getrocknet, was zu einer Beschichtung von Extrakt auf den Behandlungsschalen mit einem Konzentrationsbereich von 10 μg·cm–2 bis 100 ng·cm–2 für jede Verbindung führte.
  • Cyprislarven wurden aus Laborkulturen eines adulten Zuchtvorrats von Balanus amphitrite erhalten. Nauplien von B. amphitrite wurden gesammelt und auf Skeletonema costatum aufgezogen, bis sie das Cypris-Stadium erreichen. Die Cyprislarven wurden filtriert und vor Verwendung in den Ansiedlungstests für fünf Tage bei 5°C in filtriertem Seewasser gehalten (Rittschof et al., 1992).
  • Die Ansiedlungstests wurden durchgeführt durch Zugabe von 25–35 Cyprislarven zu den Behandlungs-Schalen, Ethanol-Kontrollschalen oder unbehandelten Schalen, die jeweils 4 ml sterilfiltriertes (0,22 μm) Meerwasser enthielten. Alle Behandlungen und Kontrollen wurden in drei Parallelen getestet. Testschalen wurden für 24 h bei 28°C in einem 15:9-Hell- Dunkel-Zyklus (Rittschof et al., 1992) inkubiert. Nach 24 h wurde der Test beendet, indem drei Tropfen 40% Formaldehyd zugegeben und nicht angesiedelte Larven aus der Schale filtriert wurden. Der Prozentanteil Ansiedlung von Cyprislarven wurde bestimmt, indem angesiedelte und nicht angesiedelte Larven gezählt wurden.
  • Statistische Analyse
  • Die Daten aus dem Biotest wurden analysiert durch Varianzanalyse (ANOVA), gefolgt von Tukeys multiplem Vergleichstest. Die Daten wurden als Prozentanteile nach Arcsin-Ap-Transformationen analysiert.
  • Ergebnisse
  • Hemmung der Cyprislarven-Ansiedlung
  • Die Ansiedlung von Balanus-amphitrite-Cyprislarven wurde durch die getesteten Verbindungen signifikant gehemmt (2; zweifaktorieller-ANOVA [Metabolit × Konzentration], gefolgt vom Tukey-Test). Alle Behandlungen hemmten die Ansiedlung bei der höchsten Konzentration (10 μg·cm–2) vollständig. Ethanolkontrollen wurden in der Analyse eingesetzt, da Ethanol keine signifikante Wirkung auf die Ansiedlung hatte (einfaktorieller ANOVa, P = 0,17). Das synthetische Furanon 2223 (1) war der stärksten aktive Metabolit (2). Eine Konzentration von 1 μg·cm–2 2223 hemmte die Ansiedlung vollständig und hemmte die Ansiedlung zu 80% im Vergleich zur Kontrolle bei 500 μg·cm–2. Die nächststärkste hemmende Verbindung war das Furanon 28 (1), welches die Ansiedlung bei 5 μg·cm–2 vollständig hemmte und die Ansiedlung bei 1 μg·cm–2 zu 90% hemmte. Eine Gruppe von Furanonen, 2425, 26 und 27 hemmte die Ansiedlung bei 5 μg·cm–2 vollständig, hatte jedoch keine Wirkung bei 1 μg·cm–2. Das Furanon 2 und das synthetische Analogon 281, eine 1:1:1-Mischung aus 2, 8 und 1 (1) waren die am wenigsten wirksamen Verbindungen, wobei die Ansiedlung bei 10 μg·cm–2 vollständig gehemmt wurde.
  • Hemmung von Staphylococcus aureus
  • Staphylococcus aureus ist ein fakultativ anaerober, unbeweglicher, Gram-positiver Kokkus und ist normalerweise der Haut Haut, Hautdrüsen und Schleimhäuten des Menschen zugehörig. S. aureus ist das wichtigste Staphylokokken-Humanpathogen und verursacht zum Beispiel Geschwüre, Abszesse und Wundinfektionen.
  • Ein Screeningsexperiment der verschiedenen Furanone gegen das Wachstum von 5. aureus wurde in einem BioRad-3550-Mikrolattenleser durchgeführt. Das Wachstum wurde bis zu 9 h als Absorption bei 610 nm gemessen. Ein komplexes Anzuchtsmedium, "Nutrient Broth" wurde verwendet, und die Zellen wurden bei 37°C angezogen. Sowohl natürliche Furanone (Verbindungen 2, 3 und 4) als auch synthetisierte Furanone (Verbindungen 33/34 und 45) wurden in dem Experiment bei der Konzentration 10 μg/ml eingesetzt.
  • Die Ergebnisse zeigten, dass die synthetisierten Furanone (33/34 und 45) das Wachstum von S. aureus wirksamer hemmten als die natürlichen Furanone (3). Das Wachstum der mit 33/34 und 45 inokulierten Zellen wurde über 9 h vollständig gehemmt, im Vergleich zu 2 h für die mit der natürlichen Verbindung inokulierten. Alle Furanone hemmten jedoch das Wachstum von S. aureus im Vergleich zur Kontrolle.
  • Weitere Experimente wurden mit den synthetisierten Furanonen 45 und 33/34, bei den Konzentrationen 10 μg/ml und 5 μg/ml durchgeführt. Die Zellen wurden in Seitenarmkolben in NB-Medium bei 37°C angezogen. Das Wachstum der Zellen wurde für bis zu 48 h bei 610 nm gemessen.
  • Die Ergebnisse zeigten, dass die Verbindung 33/34 hinsichtlich der Hemmung des Wachstums von S. aureus im Vergleich zur Verbindung 45 (4) wirksamer war, beide Verbindungen hemmten jedoch bei beiden Konzentrationen das Wachstum für 9 h vollständig. Ein Wachstum der Zellen trat bei Verbindung 45 bei der Konzentration von 5 μg/ml nach 9h und bei der Konzentration von 10 μg/ml nach 15 Stunden auf. Die Verbindung 33134 hemmte das Wachstum bei 5 μg/ml für 15 Stunden und bei der Konzentration von 10 μg/ml wurde das Wachstum von S. aureus für 34 h vollständig gehemmt.
  • Diskussion
  • Die Derivatisierung von natürlich vorkommenden Furanonen führte zu einer verstärkten Abschreckung der Seepocken-Ansiedlung. Beispielsweise führte die Manipulation der Länge der Acyl-Seitenkette und der Funktionalität an der 1'-Position der Acyl-Seitenkette des Furanons zu einem signifikanten Anstieg der Aktivität. Dies zeigt sich eindeutig bei einem Vergleich der Aktivität der Furanone 2 und 2425. Bei 2425 wurde Brom an der 1'-Position der Acyl-Kette eingeführt, was zu einer fünffach erhöhten Aktivität in dem Ansiedlungs-Biotest führte (2). Einige der synthetisierten Furanone können neue Verbindungen sein, die vorher noch nicht in der Literatur beschrieben wurden, oder sind razemische Mischungen eines natürlich vorkommende Furanons. Die razemischen Analoga der natürlich vorkommenden Verbindungen haben dieselbe Akti vität wie die natürlich vorkommende optisch reine Form. Die synthetischen Furanone, sowohl Analoga natürlich vorkommender Verbindungen als auch neue Verbindungen, besitzen eine Aktivität, die vergleichbar oder besser ist als diejenige der Verbindungen, von denen ihre Struktur abgeleitet wurde, zum Beispiel Furanon 2 vs. 2425.

Claims (14)

  1. Verfahren zur Bildung einer Verbindung, wobei das Verfahren die Reaktion einer Verbindung der folgenden Formel einschließt:
    Figure 00360001
    worin R1 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Oxoalkyl, Alkenyl, Aryl oder Arylalkyl, ob unsubstituiert oder substituiert, geradkettig oder verzweigtkettig, hydrophob, hydrophil oder fluorophil, darstellt, R2 und R3 unabhängig oder beide Wasserstoff oder Halogen darstellen, und R9 Halogen darstellt, mit einem Halogenierungsmittel und/oder einem Oxygenierungsmittel zur Bildung einer Verbindung der Formel (Ia)
    Figure 00360002
    worin R1, R2, R3 und R9 wie vorstehend definiert sind, und X Halogen (X = F, Cl, Br oder I), OH, OOH, OC(O)R1 oder =O darstellt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Halogenierungsmittel aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, N-Iodsuccinimid, Brom, Kupfer(II)-bromid und Phenyltrimethylammoniumperbromid.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Oxygenierungsmittel aus Bleitetraacetat, Rose Bengal/Sauerstoffgas, Wasserstoffperoxid/Vanadiumpentoxid, Selendioxid und 3-Chlorperoxybenzoesäure ausgewählt ist.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Verfahren weiter die Verdrängung und/oder Funktionalisierung des Halogen- oder Sauerstoffsubstituenten X in der Seitenkette der Verbindung der Formel (Ia) durch Behandlung mit einem Nukleophil oder einem Elektrophil zur Bildung einer Verbindung der Formel (II) einschließt:
    Figure 00370001
    worin R1 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Oxoalkyl, Alkenyl, Aryl oder Arylalkyl, ob unsubstituiert oder substituiert, geradkettig oder verzweigtkettig, hydrophob, hydrophil oder fluorophil, darstellt; R2 und R3 unabhängig oder beide Wasserstoff oder Halogen darstellen; R9 Halogen darstellt; und R4 aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Halogen, Amin, Azid, Hydroxyl, Thiol oder jedwedem hydrophoben, hydrophilen oder fluorophilen Alkyl, Alkoxy, Mercaptoalkyl, Alkenyloxy, Mercaptoalkenyl, Aryloxy, Mercaptoaryl, Arylalkyloxy, Mercaptoarylalkyl, OC(O)R1, SC(O)R1, OS(O)R1, OS(O)2R1, NHC(O)R1, OC(O)NHR1 oder =O.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, worin das Nukleophil aus Metallhalogeniden, Wasser, organischem Metallcarboxylat, organischen Alkoholen, Dimethylsulfoxid, Organonitril/Säurekatalysator und Silbertriflat ausgewählt ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 4, worin das Elektrophil aus organischen Säuren, Isocyanaten, Säurehalogeniden oder aktiven Acylierungsmitteln, wie zum Beispiel Carbonylimidazolen oder -anhydriden (einschließlich aktivierter hydrophiler PEG-Säuren, PEG-Säurechloriden, PEG-Oxycarbonylimidazolen und PEG-Isocyanaten), organischen Sulfonylchloriden und Diethylaminoschwefeltrifluorid ausgewählt ist.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Verfahren weiter die Reaktion eines Hydroxylsubstituenten in der Seitenkette der Verbindung der Formel (Ia), worin X = OH darstellt, mit einem Oxydierungsmittel zur Bildung einer Verbindung der Formel (III) einschließt:
    Figure 00390001
    worin R2 und R3 unabhängig oder beide Wasserstoff oder Halogen darstellen; R5 OH oder das gleiche wie R1 darstellt; R9 Halogen darstellt; und R1 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Oxoalkyl, Alkenyl, Aryl oder Arylalkyl, ob unsubstituiert oder substituiert, geradkettig oder verzweigtkettig, hydrophob, hydrophil oder fluorophil, darstellt.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, worin das Oxydierungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Säure-Dichromat-Reagenzien in jedweder Form, die frei vorliegen oder Polymer-geträgert, Chromtrioxid, Mangandioxid, Kaliumpermanganat, Selendioxid, Cerammoniumnitrat, Rutheniumtetraoxid und heiße Salpetersäure darstellen können.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, worin das Säure-Dichromat-Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Jones-Reagenz, Pyridinchlorchromat und Pyridindichromat.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei das Verfahren weiter die Reaktion eines Aldehyd- oder Ketonsubstituenten in der Seitenkette der Verbindung der Formel (III) mit einem Aminderivat zur Bildung einer Verbindung der Formel (IV) oder (V) einschließt:
    Figure 00400001
    worin R1 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Oxoalkyl, Alkenyl, Aryl oder Arylalkyl, ob unsubstituiert oder substituiert, geradkettig oder verzweigtkettig, hydrophob, hydrophil oder fluorophil, darstellt; R2 und R3 unabhängig oder beide Wasserstoff oder Halogen darstellen; R9 Halogen darstellt; und R8 OH, NHR1, NHC(X)NH2, NHC(X)NHR1 (X = O, S, NR1) oder jedwedes R1 darstellt.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, worin das Aminderivat aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Hydroxylaminhydrochlorid, Alkyl- und Arylhydrazinen, Alkyl- oder Arylamin, optional in Anwesenheit eines Reduktionsmittels.
  12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Verfahren weiter die Dehydratisierung des Hydroxylsubstituenten in der Seitenkette der Verbindung der Formel (Ia), worin X = OH darstellt, zur Bildung einer Verbindung der Formel (VI) einschließt:
    Figure 00410001
    worin R1, R2, R3 und R9 wie nach Anspruch 1 definiert sind, außer dass R1 gegebenenfalls nicht Wasserstoff darstellen könnte.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die genannte Dehydratisierung durch H2SO4 in Anwesenheit von Toluen katalysiert wird.
  14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, wobei die genannte Verbindung der Formel VI 4-Brom-5-(brommethylen)-3-(1-butenyl)-2(5H)-furanon darstellt.
DE69935068T 1998-04-16 1999-04-16 Herstellung von furanonen Expired - Lifetime DE69935068T2 (de)

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