DE19652531C2 - Verfahren zur Herstellung eines 3-Isothiazolongemisches und eine das Gemisch enthaltende Zusammensetzung - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines 3-Isothiazolongemisches und eine das Gemisch enthaltende Zusammensetzung

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her­ stellung eines 3-Isothiazolongemisches, das frei von 4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on-Verunreinigungen ist, und stabilisierte Isothiazolonzusammensetzungen, die das Gemisch enthalten.
Viele 3-Isothiazolone sind biologisch wirksame antimikro­ bielle Mittel, die gegenüber vielen Mikroben, wie Pilzen, Bakterien, Algen usw., biozid wirksam sind. Insbesondere ist ein Gemisch von 2-Methyl-4-isothiazolin-3-on der For­ mel (I) und 5-Chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on der For­ mel (II) als ein wirksames Biozid bekannt, das eine her­ vorragende Stabilität und auch eine langanhaltende Wir­ kung aufweist und in verschiedenen Produkten, wie Farben, Kosmetika, grenzflächenaktiven Mitteln, Agrochemikalien, Nahrungsmittelzusätzen usw., kommerziell verwendet wird.
Die Isothiazolonverbindungen weisen wegen eines synergi­ stischen Effekts eine starke Wirkung auf, wenn sie in Form eines Gemisches verwendet werden. Die Wirksamkeit des Gemisches hängt von dem Mischungsverhältnis ab, und es ist bekannt, daß sie maximiert wird, wenn der Gehalt der Verbindung (II) höher ist, als der der Verbindung (I). Es sind daher viele Anstrengungen unternommen wor­ den, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung eines wirksamen Gemisches der Verbindungen (I) und (II) herzu­ stellen. Die meisten älteren Verfahren betreffen eine wirksame Kontrolle oder Entfernung von Nitrosamin-Vor­ stufen, die während der Herstellung eines Gemisches der Verbindungen (I) und (II) unter Verwendung einer Di­ sulfidverbindung als Ausgangsmaterial produziert werden.
Ein nach einem herkömmlichen Verfahren hergestelltes Ge­ misch der Verbindungen (I) und (II) enthält jedoch 4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (III) als eine inaktive Komponente:
Das nachstehend gezeigte Reaktionsschema 1 stellt ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches der Verbindun­ gen (I) und (II) unter Verwendung einer Disulfidverbin­ dung als Ausgangsmaterial dar, wie z. B. in dem EP-Patent Nr. 95 907 offenbart:
Reaktionsschema 1
Im Reaktionsschema 1 wird eine Disulfidverbindung der Formel (C) mit Methylamin der Formel (D) amidiert, wo­ durch N,N'-Dimethyl-3,3'-dithiodipropionamid der Formel (A-2) erhalten wird, das dann einer Chlorie­ rungs-/Cyclisierungsreaktion unter Verwendung eines Halogenie­ rungsmittels, z. B. von Chlor, unterzogen wird, um das ge­ wünschte Gemisch der Verbindungen (I) und (II) zu erhal­ ten.
Durch die im Reaktionsschema 1 gezeigte Reaktionssequenz wird jedoch eine erhebliche Menge der Verbindung der For­ mel (III) erzeugt, die ein wohlbekanntes die Haut stark reizendes Mittel ist. Durch Tierversuche ist außerdem gezeigt worden, daß die der Dichlorverbindung der Formel (III) ausgesetzte Haut sensibilisiert wird, d. h., daß die ausgesetzte Haut durch die Wirkung der 5-Chlorverbindung der Formel (II) weiter irritiert wird (siehe Bruze et al., Dermatosen 5, 165-168 (1987)).
In dem US-Patent Nr. 5 068 338 wird N-Methyl-3-(N-me­ thylamino)aminopropionamid der Formel (F) als eine der Verunreinigungen beschrieben, die gemäß Reaktionsschema 2 bei der Herstellung des Gemisches der Verbindungen (I) und (II) hergestellt wird:
Reaktionsschema 2
In diesem Schema geht N-Methylacrylamid der Formel (E), das durch die Zersetzung der Verbindung der Formel (A-2) hergestellt wird, eine 1,4-Additionsreaktion mit Methyla­ min der Formel (D) ein, wodurch N-Methyl-3-(N-me­ thylamino)aminopropionamid (F) hergestellt wird. Die Verbindung der Formel (F) ist eine Nitrosamin-Vorstufe und kann weiter mit N-methylacrylamid (E) unter Herstel­ lung einer weiteren Nitrosamin-Vorstufe reagieren.
In dem US-Patent Nr. 5 068 338 wird auch offenbart, daß die Nitrosamin-Vorstufe der Formel (F) nachfolgend durch die Wirkung eines Metallnitrats (NOx), also eines bei der Formulierung einer Isothiazolonverbindung zugesetzten Stabilisators, wie in dem Reaktionsschema 3 gezeigt, in N-Methyl-3-(N-nitroso)aminopropionamid (B) umgewandelt werden kann, von dem man annimmt, daß es karzinogen ist:
Reaktionsschema 3
Gemäß den Beispielen des vorstehend erwähnten Patents liegt die Nitrosamin-Vorstufe nach der Amidierung in ei­ ner Menge im Bereich von 0,5% (5000 ppm) bis 1,1% (11 000 ppm) in N,N'-Dimethyl-3,3'-dithiodipropionamid der Formel (A-2) vor, und das Nitrosamin liegt in einer Menge im Bereich von 750 bis 1650 ppm in einer 15%igen Isothiazolonzusammensetzung vor.
Es sind daher viele Anstrengungen unternommen worden, ein Gemisch der Verbindungen (I) und (II) herzustellen, das im wesentlichen frei von Nitrosamin-Vorstufen ist. Zum Beispiel werden in den US-Patenten Nrn. 4 939 266, 5 068 338 und 5 312 827 Verfahren offenbart, durch die die Men­ ge des Nitrosamins und der Nitrosamin-Vorstufe, die wäh­ rend der Herstellung des Gemisches der Verbindungen (I) und (II) produziert werden, durch Verwendung von Trenn­ verfahren, wie Ionenaustausch, Umkristallisation und Lö­ sungsmittelextraktion, oder durch Verwendung eines nucleophilen Abfangmittels von N-Methylacrylamid (E) auf einen Bereich von 100 ppm oder weniger eingestellt wird, wie im Reaktionsschema 4 gezeigt:
Reaktionsschema 4
(i) Ionenaustauschverfahren
(ii) Abfangverfahren
Diese Verfahren weisen jedoch viele Nachteile auf. Das heißt, die Ionenaustausch-, Umkristallisations- und Lö­ sungsmittel-extraktionsverfahren weisen das Problem auf, daß sie nur geringe Produktausbeuten ergeben und lange Verfahrenskreisläufe erfordern. Im Fall des Abfangver­ fahrens kann die Herstellung, von N-Methyl-3-(N-ni­ troso)aminopropionamid der Formel (B) durch Umsetzen von N-Methyl-3-mercaptopropionamid der Formel (A-1) mit Chlorgas in einem organischen Lösungsmittel kontrolliert werden. Ein auf diesem Abfangverfahren beruhendes Ver­ fahren neigt zur Erzeugung einer erhöhten Menge an Verun­ reinigungen der Dichlorverbindung der Formel (III), da N-Methyl-3-mercaptopropionamid der Formel (A-1) mit Chlor reagiert, wodurch mehr Hitze erzeugt wird als durch N,N'-Dimethyl-3,3'-dithiopropionamid der Formel (A-2).
In der Druckschrift EP 271 761 A1 wird ein Verfahren zur Isolierung von Isothiazolinderivaten aus technischen Ge­ mischen offenbart, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die technischen Gemische in einem mit Wasser nicht oder wenig mischbaren organischen Lösungsmittel auflöst, die Lösung trocknet, anschließend mit einer starken Säure versetzt und die ausfallenden Salze der zu isolierenden Verbindung abtrennt und gewünschtenfalls hydrolisiert.
In der Druckschrift US 5 453 507 wird ein Verfahren zur selektiven Synthese von 4-Isothiazolin-3-on offenbart, das darin besteht, zunächst 3,3'-Di­ thiodipropionyldichlorid durch Umsetzung von 3,3'-Di­ thiodipropionsäure mit Thionylchlorid herzustellen, nachfolgend dieses mit einer Aminverbindung zu 3,3'-Di­ thiodipropionamid umzusetzen und abschließend durch Zu­ gabe von Sulfurylchlorid in organischer Lösung zu zykli­ sieren. Die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen werden als Antiseptika oder Antiinfektiva für Kosmetik oder Tenside oder ähnliches eingesetzt.
In der Druckschrift US 5 315 008 werden Gemische aus 2-Methyl-isothiazolin-3-on und 5-Chloro-2-methyl- isothiazolin-3-on beschrieben, die durch Chlorierung von N-Methyl-3-mercaptopropionamid mit Chlorgas in halogen­ haltigem Lösungsmittel hergestellt werden.
In der Druckschrift J. Heterocyclic Chem. 8 (1971) 581-586 wird die Verteilung von Endprodukten nach der durch Chlorgas induzierten Zyklisierung von 3,3'-Di­ thiodipropionamid und 3-Mercaptopropionamid offenbart. Endprodukte der Zyklisierung sind im wesentlichen 3-Hydroxiisothiazol, 5-Chloro-3-hydroxi-isothiazol oder 4,5-Dichloro-3-hydroxiisothiazol, wobei auch geringe Men­ gen des 4-Chloro-3-hydroxiisothiazols vorhanden sind. Un­ ter jeweils spezifischen Reaktionsbedingungen wurden je­ weils charakteristische dominierende Endprodukte analy­ siert.
Die nach dem Stand der Technik hergestellten Zusammenset­ zungen weisen, jeweils den Nachteil erhöhter Anteile an 4,5-Dichloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-on bzw. Nitrosa­ min-Vorstufe auf.
Demgemäß weisen die in den vorstehenden Patenten offen­ barten Verfahren starke Beschränkungen auf, wenn das Ge­ misch der Verbindungen (I) und (II) in Produkten, wie Kosmetika und Arzneimitteln, verwendet werden sollen, d. h. sie weisen Probleme bezüglich der Herstellungsdauer, der Produktionsausbeute und insbesondere der Toxizität der im Produkt vorliegenden Verunreinigungen auf.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben sich be­ müht, ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches der Verbindungen (I) und (II) zu entwickeln, das im wesentli­ chen frei von Verunreinigungen ist. Als Ergebnis wurde das Vorliegen von schädlichem 4,5-Dichlor-2-methyl-4-iso­ thiazolin-3-on (III) in dem Gemisch definiert, und es wurde gefunden, daß die in dem Gemisch vorliegende Ver­ bindung (III) dadurch durch Aufrechterhalten der Reakti­ onstemperatur in einem Bereich von 5 bis 20°C kontrol­ liert werden kann, daß ein System aus gemischten Lösungs­ mitteln dazu verwendet wird, die Reaktionswärme intern zu verteilen, was mit einem gegebenenfalls vorhandenen Mit­ tel zur äußeren Kühlung kombiniert werden kann.
Demgemäß ist es eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfin­ dung, ein Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten Isothiazolonzusammensetzung bereitzustellen, die ein Ge­ misch aus 2-Methyl-4-isothiazolin-3-on und 5-Chlor-2-me­ thyl-4-isothiazolin-3-on als Wirkstoff enthält, das im wesentlichen frei von 4,5-Dichlor-2-methyl-4-iso­ thiazolin-3-on-Verunreinigungen ist.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine stabilisierte Isothiazolonzusammensetzung mit einem verfahrensgemäß hergestellten Gemisch bereitzustellen.
Gemäß einem Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches aus 2-Methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (I) und 5-Chlor-2-me­ thyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (II), durch Umset­ zung von N-Methyl-3-mercaptopropionamid der Formel (A-1) oder N,N'-Dimethyl-3,3'-dithiodipropionamid der Formel (A-2) oder eines Gemisches davon, das in einem organi­ schen Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C4-12-Alkylestern, C7-14-Kohlenwasserstoffen, XCH=CHX, CH2=CX2, CX2=CX2, CHX=CX2, aromatischen C8-12-Kohlenwasser­ stoffen und C6H(6-n)Xn besteht, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und X ein Halogenatom darstellt, gelöst ist, mit Sulfurylchlorid, das in einem anderen organischen Lö­ sungsmittel, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus C2-10-Alkylethern, C2-8-Alkylestern, C5-12-Kohlen­ wasserstoffen, CH2X2, CHCX3, CX4, CH3CX3, CH2XCH2X (worin X ein Halogenatom darstellt) und aromatischen C6-10-Kohlenwasserstoffen, gelöst ist, wobei die Reaktion­ stemperatur in einem Bereich von 5°C bis 20°C gehalten wird, und Zentrifugieren des Gemisches aus den Verbindun­ gen (I) und (II), das nach der Reaktion erhalten wurde.
Gemäß diesem Verfahren werden Zusammensetzungen erhalten, die im wesentlichen von 4,5-Dichlor-2-methyl-4-iso­ thiazolin-3-on der Formel (III) frei sind.
Hierdurch wird ein Gemisch erhalten, das Nitrosamin oder Nitrosamin-Vorstufen in einer Menge von weniger als 5 ppm umfaßt.
Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der vorliegenden Er­ findung wird eine stabilisierte wäßrige Isothiazolonlö­ sung bereitgestellt, die (A) eine biologisch wirksame Menge eines Gemisches aus 2-Methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (I) und 5-Chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (II), hergestellt nach einem erfindungsgemäßen Verfahren, (B) eine wirksame Menge eines in Wasser lösli­ chen Metallnitratstabilisators und (C) eine ausreichende Menge Wasser, um (A) und (B) zu lösen, enthält.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben gefunden, daß im Handel erhältliche Isothiazolonzusammensetzungen 4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on (III), das eines der Nebenprodukte ist, die während der Herstellung des Gemisches der Verbindungen (I) und (II) hergestellt wer­ den, zusammen mit einem Nitrosamin oder Nitrosamin-Vor­ stufen enthalten. Die Verbindung (III) sollte wegen ihrer selbst in Spurenmengen schädlichen Wirkung auf Men­ schen nicht in der Zusammensetzung vorkommen.
Während Verunreinigungen aus Nitrosamin oder Nitrosamin-Vor­ stufen hauptsächlich produziert werden, weil die Di­ sulfidverbindung der Formel (A-2) als das Ausgangsmateri­ al verwendet wird, wird das 4,5-Dichlor-2-methyl-4-iso­ thiazolin-3-on (III) in Abhängigkeit von der Reaktion­ stemperatur, der Menge des verwendeten Chlorierungsmit­ tels, dem verwendeten Lösungsmittel usw. bei der Herstel­ lung des Isothiazolongemisches als Nebenprodukt erzeugt. In anderen Worten, wird die Verbindung (III) durch die durch eine Überreaktion erzeugte überschüssige Hitze oder durch eine überschüssige Menge eines Chlorierungsmittels, z. B. bei dem Chlorierungs- und Cyclisierungsverfahren, erzeugt.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben zum ersten Mal gefunden, daß die Verbindung (III), ein bekanntes Hautirritationsmittel, als Nebenprodukt bei der Herstel­ lung des Isothiazolongemisches erzeugt wird, und daß die Herstellung der Verbindung (III) durch Steuerung der Re­ aktionstemperatur, der Menge des Chlorierungsmittels und der Lösungsmittelzusammensetzung in einem speziellen Be­ reich unterdrückt werden kann.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird N-Methyl-3-mer­ captopropionamid der Formel (A-1) oder N,N'-Dimethyl-3,3'-di­ thiodipropionamid der Formel (A-2) oder ein Ge­ misch davon als Ausgangsmaterial verwendet.
Die Chlorierungsreaktion der Verbindung (A-1) oder (A-2) ist stark exotherm und die erzeugte Hitze kann, wenn sie nicht in geeigneter Weise gesteuert wird, eine Überreak­ tion der Reaktanden bewirken, wodurch die Verbindung (III) zusätzlich zu den gewünschten Verbindungen (I) und (II) als ein Nebenprodukt hergestellt wird. In der vor­ liegenden Erfindung wird die Temperatur in dem Reaktions­ system daher in einem Bereich von 5 bis 20°C gehalten, um eine Überchlorierung zu verhüten, wodurch die Erzeu­ gung der Verbindung (III) unterdrückt wird.
Im allgemeinen wird die durch eine exotherme Reaktion er­ zeugte Hitze unter Verwendung einer externen Kühlvorrich­ tung des Reaktionssystems entfernt. Dieses Verfahren weist jedoch den Nachteil auf, daß die Reaktionshitze zeitweilig in dem Reaktionssystem zurückgehalten werden kann, bevor sie aus dem Reaktionssystem entfernt wird. Demgemäß wird es bevorzugt, daß die Reaktionswärme sofort innerhalb des Reaktionssystems entfernt wird, um die Überreaktion wirksam zu verhindern, d. h., es wird bevor­ zugt, ein Reaktionssystem zu verwenden, in dem die Tempe­ ratur spontan durch ein innen vorliegendes Mittel gesteu­ ert wird.
Nach dem vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahren wird die Steuerung der Reaktionstemperatur durch die Verwen­ dung eines gemischten Lösungsmittelsystems erreicht. Die Ausgangsmaterialien und das Chlorierungsmittel werden je­ weils in verschiedenen Lösungsmitteln gelöst, um die Re­ aktivität der Reaktanden zu stabilisieren und gleichzei­ tig die Hitze der Chlorierungsreaktion zu steuern, wo­ durch es ermöglicht wird, daß die gewünschte Reaktion oh­ ne eine Überreaktion fortschreitet. Vorzugsweise wird das gemischte Lösungsmittelsystem in Kombination mit ei­ ner Vorrichtung zur äußeren Kühlung, z. B. einem Wasser-Kühl­ mantel, einem Eis-Wasserbad und einem Aceton-Trocken­ eisbad verwendet.
Wenn die Reaktionstemperatur unterhalb von 5°C liegt, ist die Reaktionsgeschwindigkeit übermäßig gering, und die Reaktion führt zu einem biologisch unwirksamen Ge­ misch, das einen Hauptteil von 2-Methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (I) und einen geringeren Teil von 5-Chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (II) enthält. Wenn die Reaktionstemperatur andererseits 20°C über­ steigt, wird eine große Menge von 4,5-Dichlor-2-methyl-4-iso­ thiazolin-3-on (III) als Nebenprodukt hergestellt. Wenn die Reaktionstemperatur in einem Bereich von 5 bis 20°C gehalten wird, wird daher ein biologisch wirksames Gemisch der Verbindungen (I) und (II), das nur wenige schädliche Verunreinigungen enthält, in einer Ausbeute von mehr als 95 Mol-% erhalten.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird das nach Abschluß der Chlorierung bei einer kontrollierten Reaktionstempe­ ratur erhaltene Gemisch zentrifugiert, um noch in dem Produktgemisch verbleibende Verunreinigungen, wie Nitro­ samin-Vorstufen und Nitrosamin, zu entfernen. In dem Zentrifugationsschritt ist der Verlust an dem gewünschten Gemisch aus den Verbindungen (I) und (II) vernachlässig­ bar gering, während auch andere in dem Gemisch vorliegen­ de Verunreinigungen in diesem Schritt ebenfalls entfernt werden können.
Wie vorstehend beschrieben, wird die Erzeugung von 4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on (III)-Nebenprodukt gemäß der vorliegenden Erfindung wirksam unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittelsystems unterdrückt. Die Verwendung des gemischten Lösungsmittelsystems beruht vorteilhafterweise auf der Tatsache, daß die Herstellung der Verbindung (III) eine größere Reaktionswärme und Pro­ duktionswärme erfordert als das Gemisch der Verbindungen (I) und (II).
Das gemischte Lösungsmittelsystem der vorliegenden Erfin­ dung wird wie im Reaktionsschema 5 gezeigt verwendet:
Reaktionsschema 5
worin X2 Cl2 oder SO2Cl2 ist,
S1 ein erstes organisches Lösungsmittel und
S2 ein zweites organisches Lösungsmittel darstellt.
Zunächst wird ein Chlorierungsmittel in einem ersten or­ ganischen Lösungsmittel gelöst, und die entstandene Lö­ sung 10 bis 60 Minuten lang gerührt. Das Chlorierungsmit­ tel, das in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist Sulfurylchlorid (SO2Cl2) oder Chlorgas (Cl2). Danach wird die Verbindung der Formel (A-1) oder (A-2) oder ein Gemisch davon in einem zweiten organischen Lö­ sungsmittel gelöst. Die Temperatur der Chlorierungsreak­ tion kann von den ausgewählten Lösungsmitteln abhängen. Je größer die Wärmekapazität des Lösungsmittels ist, de­ sto leichter ist die Steuerung der Temperatur des Reakti­ onssystems. Als Lösungsmittel mit einer großen Wärmeka­ pazität werden diejenigen bezeichnet, die eine große Ver­ dampfungswärme aufweisen.
In dem gemischten Lösungsmittelsystem der vorliegenden Erfindung umfaßt das erste organische Lösungsmittel für das Chlorierungsmittel diejenigen, die das Chlorierungs­ mittel lösen können und die keine so große Mischwärme er­ zeugen, wenn sie mit dem ersten organischen Lösungsmittel gemischt werden. Für das erste Lösungsmittel sind C2-10-Al­ kylether, C2-8-Alkylester, C5-12-Kohlenwasserstoffe, CH2X2, CHCX3, CX4, CH3CX3, CH2XCH2X (worin X ein Halogena­ tom darstellt) und aromatische C6-10-Kohlenwasserstoffe zu nennen. Das Chlorierungsmittel und das erste organische Lösungsmittel werden vorzugsweise in einem Gewichtsver­ hältnis von 1 : 1 bis 1 : 20 gemischt. Wenn das erste organi­ sche Lösungsmittel in einer geringeren Menge als die Un­ tergrenze verwendet wird, reicht es nicht aus, um das Chlorierungsmittel zu lösen, so daß ein durch die Reakti­ onswärme hervorgerufener Schock nicht gemildert werden kann, und es ist nicht ökonomisch, wenn die Menge des er­ sten organischen Lösungsmittels die obere Grenze über­ steigt.
Das zweite organische Lösungsmittel, das in dem gemisch­ ten Lösungsmittelsystem der vorliegenden Erfindung ver­ wendet wird, umfaßt diejenigen, in denen die Verbindung der Formel (A-1) und/oder die Verbindung der Formel (A-2) gelöst werden kann, und die gleichzeitig eine größere Wärmekapazität aufweisen, um die Reaktionswärme in dem Lösungsmittelsystem weitgehend zu verteilen. Für das zweite organische Lösungsmittel sind C4-12-Alkylester, C7-14-Kohlenwasserstoffe, XCH=CHX, CH2=CX2, CX2=CX2, CHX=CX2, aromatische C8-12-Kohlenwasserstoffe und C6H(6-n)Xn zu nen­ nen, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 und X ein Halo­ genatom darstellt. Die Verbindungen (A-1) und/oder (A-2) und das zweite organische Lösungsmittel werden im allge­ meinen vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 0,2 bis 1 : 20 gemischt. Wenn das zweite organische Lösungs­ mittel in einer Menge von weniger als der unteren Grenze verwendet wird, reicht es nicht aus, um das Ausgangsmate­ rial zu lösen, und es ist nicht wirtschaftlich, wenn die Menge des zweiten organischen Lösungsmittels die obere Grenze übersteigt.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden das erste und das zweite Lösungsmittel als eine Kombination von einem C4-6-Alkylester und von C6H(6-n)Xn, von CHnX4-n und C2HnX(4-n) bzw. von einem aromatischen C6-10-Kohlenwasserstoff und einem C4-6-Alkylester verwendet, worin X ein Halogenatom und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist.
In der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen (I) und (II) als verwendete Ausgangsmaterialien und das Chlo­ rierungsmittel in einem molaren Verhältnis von 1 : 2 bis 1 : 10 verwendet. Die in dem Chlorierungsschritt verwende­ ten organischen Lösungsmittel können ohne einen zusätzli­ chen Trennschritt in das Reaktionssystem zurückgeführt werden, wodurch die Produktionskosten gesenkt werden.
Die Verbindung (I) und die Verbindung (II) in dem gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Isothiazolon­ gemisch liegen vorzugsweise in einem molaren Verhältnis von 1 : 3 bis 1 : 10 vor.
Die Menge des Gemisches der Verbindungen (I) und (II), die als die aktiven Bestandteile in der stabilisierten Isothiazolon-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, liegt im allgemeinen im Bereich von 1,5 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung der vorliegenden Erfin­ dung, obwohl sie in Abhängigkeit von der Endverwendung der Zusammensetzung variieren kann.
Repräsentative Metallnitratstabilisatoren, die in der Zu­ sammensetzung verwendet werden können, umfassen in Wasser lösliche Metallnitrate, wie Natriumnitrat, Kaliumnitrat, Calciumnitrat, Magnesiumnitrat, Kupfernitrat, Eisenni­ trat, Ferronitrat, Nickelnitrat, Zinknitrat, Bariumni­ trat, Mangannitrat, Kobaltnitrat und ein Gemisch davon. Der Stabilisator wird im allgemeinen in einer Menge im Bereich von 1 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise von 2 bis 20 Gew.-%, der Zusammensetzung verwendet.
Die vorliegende Erfindung umfaßt eine stabilisierte Isothiazolonzusammensetzung oder -lösung, die eine biolo­ gisch wirksame Menge eines Gemisches der Verbindungen (I) und (II) umfaßt, die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfah­ ren wie vorstehend beschrieben hergestellt wurden, eine wirksame Menge eines Metallnitratstabilisators und eine ausreichende Menge Wasser, um die beiden vorstehenden Komponenten zu lösen, wobei die Zusammensetzung im we­ sentlichen sowohl von 4,5-Dichlor-2-methyl-4-iso­ thiazolin-3-on (III) als auch von Nitrosamin oder sei­ nen Vorstufen frei ist.
Typischerweise enthalten diese Zusammensetzung weniger als 100 ppm 4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on (III) und weniger als 5 ppm Nitrosamin oder seiner Vor­ stufen.
Im Handel erhältliche Isothiazolonzusammensetzungen oder -lösungen und diejenigen, die in den US-Patenten Nrn. 4 939 266, 5 068 338 und 5 312 827 offenbart sind, enthal­ ten typischerweise Nitrosamin oder seine Vorstufen in ei­ ner Menge von mindestens 100 ppm in einer 15%igen Zusam­ mensetzung oder Lösung. In den gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Iso-thiazolonzusammensetzungen oder -lösungen enthält das biologisch wirksame Gemisch, das die Verbindungen (I) und (II) enthält, hingegen kein oder weniger als 5 ppm Nitrosamin oder seine Vorstufen.
Obwohl in den vorstehend erwähnten US-Patenten das Vor­ liegen der als hautirritierendes Mittel bekannten Verbin­ dung (III) nicht erwähnt wird, wird angenommen, daß die Isothiazolonzusammensetzungen oder -lösungen, die darin offenbart werden, eine relativ größere Menge der Verbin­ dung (III) enthalten, die gemäß den Verfahren des Standes der Technik zur Herstellung eines Isothiazolongemisches in unvermeidlicher Weise erzeugt wird. Im Gegensatz da­ zu, ist die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren herge­ stellte Isothiazolon-zusammensetzung oder -lösung im we­ sentlichen frei von oder umfaßt weniger als 100 ppm der Verbindung (III).
Die folgenden Beispiele werden nur zur Erläuterung ange­ geben und sollen den Umfang der Erfindung nicht beschrän­ ken. Alle Einheiten, Prozentsätze, Teile etc., die in den Beispielen verwendet werden, beziehen sich, wenn nicht anders angegeben, auf das Gewicht.
In den Beispielen wurde die HPLC-(Hochdruckflüssig­ chromatographie)Analyse der Proben unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Säule: µ-Bondapak C18 (3,9 × 300 mm)
Mobile Phase: Methanol/Wasser = 2/3
Flußgeschwindigkeit: 1,0 ml/min
Temperatur: 25°C
Beispiel 1
Ein 1 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermome­ ter, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit 310 g Diethylether und 72 g (0,53 Mol) Sulfurylchlorid (SO2Cl2) bei 0°C beladen. Dazu wurde in­ nerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung aus 30 g (0,25 Mol) N-Methyl-3-mercaptopropionamid (Reinheit 99%) in 120 g 1,2-Dichlorethylen, das vorher auf -5°C abgekühlt worden war, gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von 5°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wurde die Lösung zen­ trifugiert, wodurch 42,2 g (Ausbeute 83%) des Produktge­ misches erhalten wurden, das 2-Methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (I) und 5-Chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (II) als weißgefärbte Kristalle enthielt, die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 2
Ein 1 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermome­ ter, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit 360 g n-Hexan und 76 g (0,56 Mol) Sulfu­ rylchlorid bei -5°C beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung aus 30 g (0,25 Mol) N-Methyl-3-mer­ captopropionamid in 160 g n-Hexylacetat, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stun­ den bei einer Reaktionstemperatur von 11°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wurde die ent­ standene Lösung zentrifugiert, wodurch 47,4 g (Ausbeute 98%) des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle er­ halten wurden, die durch HPLC analysiert wurden. Die Er­ gebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 3
Ein 300 ml Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermome­ ter, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit 78 g Chloroform und 76 g (0,56 Mol) Sulfu­ rylchlorid bei -5°C beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung aus 30 g (0,25 Mol) N-Methyl-3-mer­ captopropionamid in 6 g Tetrachlorethylen, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von 14°C ge­ rührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wur­ de die Lösung zentrifugiert, wodurch 43,6 g (Ausbeute 89%) des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhal­ ten wurden, die durch HPLC analysiert wurden. Die Er­ gebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 4
Ein 3 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermome­ ter, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit 1500 g Toluol und 76 g (0,56 Mol) Sulfu­ rylchlorid bei -5°C beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung aus 30 g (0,25 Mol) N-Methyl-3-mer­ captopropionamid in 300 g n-Decan, das bei 10°C ge­ halten wurde, gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von 13°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wurde die Lö­ sung zentrifugiert, wodurch 46,2 g (Ausbeute 98%) des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten wur­ den, die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 5
Ein 1 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermome­ ter, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit 440 g n-Propylacetat und 82 g (0,61 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung aus 30 g (0,25 Mol) N-Methyl-3-mercaptopropionamid in 140 g p-Xylol, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von 12°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wurde die Lö­ sung zentrifugiert, wodurch 46,2 g (Ausbeute 98%) des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten wur­ den, die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 6
Ein 1 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermome­ ter, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit 380 g Dichlormethan und 70 g (0,52 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung aus 30 g (0,25 Mol) N-Methyl-3-mercaptopropionamid in 10 g 1,1,2-Trichlorethan, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von 16°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 46,2 g (Ausbeute 98%) des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle er­ halten wurden, die durch HPLC analysiert wurden. Die Er­ gebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 7
Ein 3 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermome­ ter, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit 1100 g 1,2-Dichlorethan und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C beladen. Dazu wurde in­ nerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung aus 30 g (0,25 Mol) N-Methyl-3-mercaptopropionamid in 600 g Monochlor­ benzol, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das Ge­ misch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von 14°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 46,2 g (Ausbeute 98%) des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten wurden, die durch HPLC analysiert wur­ den. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 8
Ein 3 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermome­ ter, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit 1000 g Toluol und 76 g (0,56 Mol) Sulfu­ rylchlorid bei -5°C beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung aus 30 g (0,25 Mol) N-Methyl-3-mer­ captopropionamid in 180 g Ethylacetat, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von 13°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wurde die Lö­ sung zentrifugiert, wodurch 45,9 g (Ausbeute 98%) des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten wur­ den, die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 9
Ein 3 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermome­ ter, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit 1380 g Ethylacetat und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung aus 30 g (0,25 Mol) N-Methyl-3-mercaptopropionamid in 10 g Toluol, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stun­ den lang bei einer Reaktionstemperatur von 12°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 46,2 g (Ausbeute 98%) des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten wur­ den, die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 10
Ein 2 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermome­ ter, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit 1100 g Butylacetat und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung aus 30 g (0,25 Mol) N-Methyl-3-mercaptopropionamid in 15 g Monochlorbenzol, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von 15°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 46,4 g (Ausbeute 98%) des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle er­ halten wurden, die durch HPLC analysiert wurden. Die Er­ gebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 11
Ein 2 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermome­ ter, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit 1000 g Butylacetat und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung aus 30 g (0,25 Mol) N-Methyl-3-mercaptopropionamid in 12 g 1,2-Dichlorbenzol, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von 14°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 46,3 g (Ausbeute 98%) des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle er­ halten wurden, die durch HPLC analysiert wurden. Die Er­ gebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 12
Ein 300 ml Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermome­ ter, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit 72 g Diethylether und 72 g (0,53 Mol) Sul­ furylchlorid bei 0°C beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung aus 24 g (0,10 Mol) N,N'-Di­ methyl-3,3'-dithiodipropionamid (Reinheit 99%) in 5 g 1,2-Dichlorethylen, das vorher auf -5°C abgekühlt worden war, gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von 6°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wurde die Lösung zen­ trifugiert, wodurch 42,2 g (Ausbeute 83%) des Produktge­ misches als weißgefärbte Kristalle erhalten wurden, die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 13
Ein 1 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermome­ ter, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit 300 g n-Hexan und 76 g (0,56 Mol) Sulfu­ rylchlorid bei -5°C beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung aus 24 g (0,10 Mol) N,N'-Di­ methyl-3,3'-dithiodipropionamid in 160 g n-Hexylacetat, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von 8°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 47,4 g (Ausbeute 98%) des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle er­ halten wurden, die durch HPLC analysiert wurden. Die Er­ gebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 14
Ein 500 ml Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermome­ ter, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit 200 g Chloroform und 76 g (0,56 Mol) Sul­ furylchlorid bei -5°C beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung aus 24 g (0,10 Mol) N,N'-Di­ methyl-3,3'-dithiodipropionamid in 60 g Tetrachlorethy­ len, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das Ge­ misch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von 19°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 43,6 g (Ausbeute 89%) des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten wurden, die durch HPLC analysiert wur­ den. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 15
Ein 2 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermome­ ter, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit 980 g Toluol und 76 g (0,56 Mol) Sulfu­ rylchlorid bei -5°C beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung aus 24 g (0,10 Mol) N,N'-Di­ methyl-3,3'-dithiodipropionamid in 24 g n-Decan, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von 17°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 46,2 g (Ausbeute 98%) des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle er­ halten wurden, die durch HPLC analysiert wurden. Die Er­ gebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 16
Ein 1 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermome­ ter, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit 380 g n-Propylacetat und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung aus 24 g (0,10 Mol) N,N'-Dimethyl-3,3'-dithiodipropionamid in 150 g p-Xylol, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von 14°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 46,2 g (Ausbeute 98%) des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle er­ halten wurden, die durch HPLC analysiert wurden. Die Er­ gebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 17
Ein 2 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermome­ ter, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit 1110 g Dichlormethan und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung aus 24 g (0,10 Mol) N,N'-Dimethyl-3,3'-dithiodipropionamid in 15 g 1,1,2-Tri­ chlorethan, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstem­ peratur von 15°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehen­ gelassen. Danach wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 46,2 g (Ausbeute 98%) des Produktgemisches als weißge­ färbte Kristalle erhalten wurden, die durch HPLC analy­ siert wurden. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 ge­ zeigt.
Beispiel 18
Ein 1 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermome­ ter, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit 480 g 1,2-Dichlorethan und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung aus 24 g (0,10 Mol) N,N'-Dimethyl-3,3'-dithiodipropionamid in 50 g Monochlor­ benzol, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstempera­ tur von 16°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelas­ sen. Danach wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 46,2 g (Ausbeute 98%) des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten wurden, die durch HPLC analysiert wur­ den. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 19
Ein 2 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermome­ ter, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit 980 g Toluol und 76 g (0,56 Mol) Sulfu­ rylchlorid bei -5°C beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung aus 24 g (0,10 Mol) N,N'-Di­ methyl-3,3'-dithiodipropionamid in 7 g Ethylacetat, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von 14°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wur­ de die Lösung zentrifugiert, wodurch 46,0 g (Ausbeute 98%) des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhal­ ten wurden, die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergeb­ nisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 20
Ein 2 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermome­ ter, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit 1000 g Ethylacetat und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung aus 24 g (0,10 Mol) N,N'-Dimethyl-3,3'-dithiodipropionamid in 32 g Toluol, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von 5°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 47,4 g (Ausbeute 98%) des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle er­ halten wurden, die durch HPLC analysiert wurden. Die Er­ gebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 21
Ein 1 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermome­ ter, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit 580 g Butylacetat und 76 g (0,56 Mol) Sul­ furylchlorid bei -5°C beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung aus 24 g (0,10 Mol) N,N'-Dimethyl-3,3'-dithiodipropionamid in 10 g Monochlorben­ zol, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das Ge­ misch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von 11°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 46,2 g (Ausbeute 98%) des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten wurden, die durch HPLC analysiert wur­ den. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 22
Ein 2 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermome­ ter, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit 800 g Butylacetat und 76 g (0,56 Mol) Sul­ furylchlorid bei -5°C beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung aus 24 g (0,10 Mol) N,N'-Dimethyl-3,3'-dithiodipropionamid in 8 g 1,2-Di­ chlorbenzol, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstem­ peratur von 15°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehen­ gelassen. Danach wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 45,9 g (Ausbeute 98%) des Produktgemisches als weißge­ färbte Kristalle erhalten wurden, die durch HPLC analy­ siert wurden. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 ge­ zeigt.
Vergleichsbeispiel 1
Ein 1 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermome­ ter, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit 500 g Ethylacetat beladen und dazu wurden 21,3 g (0,3 Mol) Chlorgas (Cl2) bei 15°C eingeführt. Dann wurden 11,9 g (0,10 Mol) N-Methyl-3-mer­ captopropionamid in 10 Portionen aufgeteilt und zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die Reaktionstemperatur in dem Kolben betrug 35°C. Die Reaktionslösung wurde mit einem Büchnertrichter zum Sammeln der Ausfällungen filtriert, die mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet wurden, wo­ durch 13,5 g (Ausbeute 62%) des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten wurden, die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Vergleichsbeispiel 2
Ein 3 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermome­ ter, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit 1280 g Butylacetat und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei -35°C beladen. Dazu wurde innerhalb von 8 Stunden langsam eine Lösung aus 20 g (0,17 Mol) N-Methyl-3-mercaptopropionamid in 10 g Butylacetat, das bei 0°C gehalten wurde, gegeben, und das Gemisch wurde 8 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von 25°C ge­ rührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wur­ de die Lösung zentrifugiert, wodurch 38,2 g (Ausbeute 78%) des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhal­ ten wurden, die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergeb­ nisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Beispiel 23
Ein 250 ml Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rührer und mit einem pH-Meßgerät ausgerüstet worden war, wurde mit 59,7 g Wasser und 38 g Mg(NO3)2.6H2O beladen, und das re­ sultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Dazu wurden 2,1 g der in einem der Beispiele 1 bis 23 erhalte­ nen Kristalle gegeben, und das resultierende Gemisch wur­ de 30 Minuten lang gerührt, und der pH-Wert durch Zugabe von MgO auf 2 bis 5 eingestellt.
Die so erhaltenen Zusammensetzungen wurden durch HPLC analysiert, und die Ergebnisse werden in Tabelle 2 ge­ zeigt.
Die APHA-Farbzahlen der Zusammensetzungen wurden dann ge­ mäß der ASTM D 1209 bestimmt, um jegliche Verunreinigung zu quantifizieren, die in einer wäßrigen Lösung Farben entwickeln können, und die Ergebnisse werden ebenfalls in Tabelle 2 gezeigt. Je höher der Wert der APHA-Farbe ist, desto größer ist der Gehalt an Verunreinigungen.
In Tabellen 1 und 2 wird gezeigt, daß die Gemische der Verbindungen (I) und (II), die gemäß der vorliegenden Er­ findung hergestellt worden waren, die Verbindungen (I) und (II) in einem biologisch wirksamen molaren Verhältnis, d. h. einem molaren Verhältnis von 1 : 3 bis 10 enthalten, wodurch es möglich wird, daß sie in verschiedenen Produkten als Biozid brauchbar sind. Weiter kann das so hergestellte Gemisch sicher verwendet werden, da es nur Spurenmengen der Verbindung (III) und Nitrosamin-Verunreinigungen enthält und eine APHA-Farbzahl von weniger als 50 aufweist.
Während die vorliegende Erfindung im Zusammenhang mit den vorstehenden speziellen Ausführungsformen beschrieben worden ist, sollte klar sein, daß verschiedene Modifika­ tionen und Veränderungen durchgeführt werden können, die ebenfalls unter den Umfang der Erfindung fallen, so wie sie durch die nachfolgenden Ansprüche definiert ist.

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung eines Gemisches aus 2-Methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (I) und 5-Chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (II), durch Umsetzung von N-Methyl-3-mercaptopropionamid der Formel (A-1) oder N,N'-Dimethyl-3,3'-dithiodi­ propionamid der Formel (A-2) oder eines Gemisches davon, das in einem organischen Lösungsmittel, aus­ gewählt aus der Gruppe, bestehend aus C4-12-Alky­ lestern, C7-14-Kohlenwasserstoffen, XCH=CHX, CH2=CX2, CX2=CX2, CHX=CX2, aromatischen C8-12-Kohlenwasser­ stoffen und C6H(6-n)Xn besteht, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und X ein Halogenatom dar­ stellt, gelöst ist, mit Sulfurylchlorid, das in ei­ nem anderen organischen Lösungsmittel, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus C2-10-Alkylethern, C2-8-Alkylestern, C5-12-Kohlenwasserstoffen, CH2X2, CHCX3, CX4, CH3CX3, CH2XCH2X (worin X ein Halogenatom darstellt) und aromatischen C6-10-Kohlenwasser­ stoffen, gelöst ist, wobei die Reaktionstemperatur in einem Bereich von 5°C bis 20°C gehalten wird, und Zentrifugieren des Gemisches aus den Verbindungen (I) und (II), das nach der Reaktion erhalten wurde.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Gemisch die Verbindung (I) und die Verbindung (II) in einem molaren Verhältnis von 1 : 3 bis 1 : 10 enthält.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Ver­ bindung der Formel (A-1) oder (A-2) mit dem or­ ganischen Lösungsmittel in einem Gewichtsver­ hältnis von 1 : 0,2 bis 1 : 20 gemischt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, worin das Chlorierungsmittel mit dem organischen Lö­ sungsmittel in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1 bis 1 : 20 gemischt wird.
5. Stabilisierte Isothiazolonzusammensetzung, die (A) eine biologisch wirksame Menge eines Gemi­ sches, hergestellt nach einem der Ansprüche 1-4, (B) eine wirksame Menge eines Metallnitratstabi­ lisators und (C) eine ausreichende Menge Wasser, um (A) und (B) zu lösen, enthält.
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