DE19652531A1 - Verfahren zur Herstellung eines 3-Isothiazolongemisches und eine das Gemisch enthaltende Zusammensetzung - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines 3-Isothiazolongemisches und eine das Gemisch enthaltende ZusammensetzungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel
lung eines 3-Isothiazolongemisches, das frei von
4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on-Verunreinigungen ist, und stabili
sierte Isothiazolonzusammensetzungen, die das Gemisch enthal
ten.
Viele 3-Isothiazolone sind biologisch wirksame antimikrobielle
Mittel, die gegenüber vielen Mikroben, wie Pilzen, Bakterien,
Algen usw., biozid wirksam sind. Insbesondere ist ein Gemisch
von 2-Methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (I) und
5-Chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (II) als ein wirksames
Biozid bekannt, das eine hervorragende Stabilität und auch eine
langanhaltende Wirkung aufweist und in verschiedenen Produk
ten, wie Farben, Kosmetika, grenzflächenaktiven Mitteln, Agro
chemikalien, Nahrungsmittelzusätzen usw., kommerziell verwendet
wird.
Die Isothiazolonverbindungen weisen wegen eines synergistischen
Effekts eine starke Wirkung auf, wenn sie in Form eines Gemi
sches verwendet werden. Die Wirksamkeit des Gemisches hängt von
dem Mischungsverhältnis ab, und es ist bekannt, daß sie maxi
miert wird, wenn der Gehalt der Verbindung (II) höher ist, als
der der Verbindung (I). Es sind daher viele Anstrengungen un
ternommen worden, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung
eines wirksamen Gemisches der Verbindungen (I) und (II) herzu
stellen. Die meisten älteren Verfahren betreffen eine wirksame
Kontrolle oder Entfernung von Nitrosamin-Vorstufen, die während
der Herstellung eines Gemisches der Verbindungen (I) und (II)
unter Verwendung einer Disulfidverbindung als Ausgangsmaterial
produziert werden.
Ein nach einem herkömmlichen Verfahren hergestelltes Gemisch
der Verbindungen (I) und (II) enthält jedoch
4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (III) als eine inaktive
Komponente:
Das nachstehend gezeigte Reaktionsschema 1 stellt ein Verfahren
zur Herstellung eines Gemisches der Verbindungen (I) und (II)
unter Verwendung einer Disulfidverbindung als Ausgangsmaterial
dar, wie z. B. in dem EP-Patent Nr. 95 907 offenbart:
Im Reaktionsschema 1 wird eine Disulfidverbindung der Formel
(C) mit Methylamin der Formel (D) amidiert, wodurch
N,N′-Di-methyl-3,3′-dithiodipropionamid der Formel (A-2) erhalten wird,
das dann einer Chlorierungs-/Cyclisierungsreaktion unter Ver
wendung eines Halogenierungsmittels, z. B. von Chlor, unterzogen
wird, um das gewünschte Gemisch der Verbindungen (I) und (II)
zu erhalten.
Durch die im Reaktionsschema 1 gezeigte Reaktionssequenz wird
jedoch eine erhebliche Menge der Verbindung der Formel (III)
erzeugt, die ein wohlbekanntes die Haut stark reizendes Mittel
ist. Durch Tierversuche ist außerdem gezeigt worden, daß die
der Dichlorverbindung der Formel (III) ausgesetzte Haut sensi
bilisiert wird, d. h., daß die ausgesetzte Haut durch die Wir
kung der 5-Chlorverbindung der Formel (II) weiter irritiert
wird (siehe Bruze et al., Dermatosen 5, 165-168 (1987)).
In dem US-Patent Nr. 5 068 338 wird N-Methyl-3-(N-methyl-amino)aminopropionamid
der Formel (F) als eine der Verunreini
gungen beschrieben, die gemäß Reaktionsschema 2 bei der Her
stellung des Gemisches der Verbindungen (I) und (II) herge
stellt wird:
In diesem Schema geht N-Methylacrylamid der Formel (E), das
durch die Zersetzung der Verbindung der Formel (A-2) herge
stellt wird, eine 1,4-Additionsreaktion mit Methylamin der For
mel (D) ein, wodurch N-Methyl-3-(N-methylamino)aminopropionamid
(F) hergestellt wird. Die Verbindung der Formel (F) ist eine
Nitrosamin-Vorstufe und kann weiter mit N-methylacrylamid (E)
unter Herstellung einer weiteren Nitrosamin-Vorstufe reagieren.
In dem US-Patent Nr. 5 068 338 wird auch offenbart, daß die
Nitrosamin-Vorstufe der Formel (F) nachfolgend durch die Wir
kung eines Metallnitrats (NOx), also eines bei der Formulierung
einer Isothiazolonverbindung zugesetzten Stabilisators, wie in
dem Reaktionsschema 3 gezeigt in N-Methyl-3-(N-nitroso)amino-propionamid
(B) umgewandelt werden kann, von dem man annimmt,
daß es karzinogen ist:
Gemäß den Beispielen des vorstehend erwähnten Patents liegt die
Nitrosamin-Vorstufe nach der Amidierung in einer Menge im Be
reich von 0,5% (5.000 ppm) bis 1,1% (11.000 ppm) in
N,N′-Dimethyl-3,3′-dithiodipropionamid der Formel (A-2) vor, und das Ni
trosamin liegt in einer Menge im Bereich von 750 bis 1650 ppm
in einer 15%igen Isothiazolonzusammensetzung vor.
Es sind daher viele Anstrengungen unternommen worden, ein Ge
misch der Verbindungen (I) und (II) herzustellen, das im we
sentlichen frei von Nitrosamin-Vorstufen ist. Zum Beispiel wer
den in den US-Patenten Nrn. 4 939 266, 5 068 338 und 5 312 827
Verfahren offenbart, durch die die Menge des Nitrosamins und
der Nitrosamin-Vorstufe, die während der Herstellung des Gemi
sches der Verbindungen (I) und (II) produziert werden, durch
Verwendung von Trennverfahren, wie Ionenaustausch, Umkristalli
sation und Lösungsmittelextraktion, oder durch Verwendung eines
nucleophilen Abfangmittels von N-Methylacrylamid (E) auf einen
Bereich von 100 ppm oder weniger eingestellt wird, wie im Reak
tionsschema 4 gezeigt:
(i) Ionenaustauschverfahren
(ii) Abfangverfahren:
Diese Verfahren weisen jedoch viele Nachteile auf. Das heißt,
die Ionenaustausch-, Umkristallisations- und Lösungsmittelex
traktionsverfahren weisen das Problem auf, daß sie nur geringe
Produktausbeuten ergeben und lange Verfahrenskreisläufe erfor
dern. Im Fall des Abfangverfahrens kann die Herstellung von
N-Methyl-3-(N-nitroso)aminopropionamid der Formel (B) durch Um
setzen von N-Methyl-3-mercaptopropionamid der Formel (A-1) mit
Chlorgas in einem organischen Lösungsmittel kontrolliert wer
den. Ein auf diesem Abfangverfahren beruhendes Verfahren neigt
zur Erzeugung einer erhöhten Menge an Verunreinigungen der
Dichlorverbindung der Formel (III), da N-Methyl-3-mercaptopro
pionamid der Formel (A-1) mit Chlor reagiert, wodurch mehr
Hitze erzeugt wird als durch N,N′-Dimethyl-3,3′-dithiopropion-amid
der Formel (A-2).
Demgemäß weisen die in den vorstehenden Patenten offenbarten
Verfahren starke Beschränkungen auf, wenn das Gemisch der Ver
bindungen (I) und (II) in Produkten, wie Kosmetika und Arznei
mitteln, verwendet werden sollen, d. h. sie weisen Probleme be
züglich der Herstellungsdauer, der Produktionsausbeute und ins
besondere der Toxizität der im Produkt vorliegenden Verunreini
gungen auf.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben sich bemüht, ein
Verfahren zur Herstellung eines Gemisches der Verbindungen (I)
und (II) zu entwickeln, das im wesentlichen frei von Verunrei
nigungen ist. Als Ergebnis wurde das Vorliegen von schädlichem
4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on (III) in dem Gemisch
definiert, und es wurde gefunden, daß die in dem Gemisch vor
liegende Verbindung (III) dadurch durch Aufrechterhalten der
Reaktionstemperatur in einem Bereich von 5 bis 20°C kontrol
liert werden kann, daß ein System aus gemischten Lösungsmitteln
dazu verwendet wird, die Reaktionswärme intern zu verteilen,
was mit einem gegebenenfalls vorhandenen Mittel zur äußeren
Kühlung kombiniert werden kann.
Demgemäß ist es eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung,
eine stabilisierte Isothiazolonzusammensetzung bereit zustellen,
die ein Gemisch aus 2-Methyl-4-isothiazolin-3-on und
5-Chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on als Wirkstoff enthält, das im we
sentlichen frei von 4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on-Verunreinigungen
ist.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein
Verfahren zur Herstellung des Gemisches bereitzustellen.
Gemäß einem Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung wird eine
stabilisierte Isothiazolonzusammensetzung bereitgestellt, die
die folgenden Bestandteile umfaßt: (A) eine biologisch wirksame
Menge eines Gemisches aus 2-Methyl-4-isothiazolin-3-on der For
mel (I) und 5-Chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel
(II); (B) eine wirksame Menge eines Metallnitratstabilisators
und (C) eine ausreichende Menge Wasser, um die Komponenten (A)
und (B) zu lösen, wobei die Zusammensetzung im wesentlichen von
4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (III) frei
ist:
Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung
wird eine stabilisierte wäßrige Isothiazolonlösung bereitge
stellt, die Wasser und (A) eine biologisch wirksame Menge eines
Gemisches aus 2-Methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (I) und
5-Chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (II), das weni
ger als 100 ppm 4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on (III)
enthält, und (B) eine wirksame Menge eines in Wasser löslichen
Metallnitratstabilisators umfaßt.
Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung
wird ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches aus
2-Methyl-4-isothiazolin-3-on (I) und 5-Chlor-2-methyl-4-isothia
zolin-3-on (II) bereitgestellt, das das Umsetzen von N-Methyl-
3-mercaptopropionamid der Formel (A-1) oder N,N′-Dimethyl-3,3′-dithiodipropionamid
der Formel (A-2) oder eines Gemisches davon
mit einem Chlorierungsmittel bei einer Reaktionstemperatur um
faßt, die im Bereich von 5 bis 20°C liegt, wodurch das im we
sentlichen von 4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on (III)
freie Gemisch erhalten wird:
Gemäß noch einem weiteren Gesichtspunkt der vorliegenden Erfin
dung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches aus
2-Methyl-4-isothiazolin-3-on (I) und 5-Chlor-2-methyl-4-isothia
zolin-3-on (II) bereitgestellt, das das Umsetzen von
N-Methyl-3-mercaptopropionamid (A-1) oder N,N′-Dimethyl-3,3′-dithiodi-propionamid
(A-2) oder ein Gemisch davon, das in einem ersten
organischen Lösungsmittel gelöst ist, mit einem Chlorierungs
mittel umfaßt, das in einem zweiten organischen Lösungsmittel
gelöst ist, wodurch das im wesentlichen von
4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on (III) freie Gemisch erhalten wird.
Gemäß noch einem weiteren Gesichtspunkt der vorliegenden Erfin
dung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches aus
2-Methyl-4-isothiazolin-3-on (I) und 5-Chlor-2-methyl-4-isothia
zolin-3-on (II) bereitgestellt, das weiter das Zentrifugieren
des Gemisches der Verbindungen (I) und (II) umfaßt, die durch
den Chlorierungsschritt erhalten wurden, wodurch ein Gemisch
erhalten wird, das Nitrosamin oder Nitrosamin-Vorstufen in ei
ner Menge von weniger als 5 ppm umfaßt.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben gefunden, daß im
Handel erhältliche Isothiazolonzusammensetzungen
4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on (III), das eines der Nebenprodukte
ist, die während der Herstellung des Gemisches der Verbindungen
(I) und (II) hergestellt werden, zusammen mit einem Nitrosamin
oder Nitrosamin-Vorstufen enthalten. Die Verbindung (III)
sollte wegen ihrer selbst in Spurenmengen schädlichen Wirkung
auf Menschen nicht in der Zusammensetzung vorkommen.
Während Verunreinigungen aus Nitrosamin oder Nitrosamin-Vorstu
fen hauptsächlich produziert werden, weil die Disulfidverbin
dung der Formel (A-2) als das Ausgangsmaterial verwendet wird,
wird das 4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on (III) in Ab
hängigkeit von der Reaktionstemperatur, der Menge des verwende
ten Chlorierungsmittels, dem verwendeten Lösungsmittel usw. bei
der Herstellung des Isothiazolongemisches als Nebenprodukt er
zeugt. In anderen Worten, wird die Verbindung (III) durch die
durch eine Überreaktion erzeugte überschüssige Hitze oder durch
eine überschüssige Menge eines Chlorierungsmittels, z. B. bei
dem Chlorierungs- und Cyclisierungsverfahren, erzeugt.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben zum ersten Mal
gefunden, daß die Verbindung (III), ein bekanntes Hautirrita
tionsmittel, als Nebenprodukt bei der Herstellung des Isothia
zolongemisches erzeugt wird, und daß die Herstellung der Ver
bindung (III) durch Steuerung der Reaktionstemperatur, der
Menge des Chlorierungsmittels und der Lösungsmittelzusammenset
zung in einem speziellen Bereich unterdrückt werden kann.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird N-Methyl-3-mercaptopro
pionamid der Formel (A-1) oder N,N′-Dimethyl-3,3′-dithiodipro
pionamid der Formel (A-2) oder ein Gemisch davon als Ausgangs
material verwendet.
Die Chlorierungsreaktion der Verbindung (A-1) oder (A-2) ist
stark exotherm und die erzeugte Hitze kann, wenn sie nicht in
geeigneter Weise gesteuert wird, eine Überreaktion der Reaktan
den bewirken, wodurch die Verbindung (III) zusätzlich zu den
gewünschten Verbindungen (I) und (II) als ein Nebenprodukt her
gestellt wird. In der vorliegenden Erfindung wird die Tempera
tur in dem Reaktionssystem daher in einem Bereich von 5 bis 20°C
gehalten, um eine Überchlorierung zu verhüten, wodurch die
Erzeugung der Verbindung (III) unterdrückt wird.
Im allgemeinen wird die durch eine exotherme Reaktion erzeugte
Hitze unter Verwendung einer externen Kühlvorrichtung des Reak
tionssystems entfernt. Dieses Verfahren weist jedoch den Nach
teil auf, daß die Reaktionshitze zeitweilig in dem Reaktions
system zurückgehalten werden kann, bevor sie aus dem Reaktions
system entfernt wird. Demgemäß wird es bevorzugt, daß die Reak
tionswärme sofort innerhalb des Reaktionssystems entfernt wird,
um die Überreaktion wirksam zu verhindern, d. h., es wird bevor
zugt, ein Reaktionssystem zu verwenden, in dem die Temperatur
spontan durch ein innen vorliegendes Mittel gesteuert wird.
In der vorliegenden Erfindung wird die Steuerung der Reaktions
temperatur vorzugsweise durch die Verwendung eines gemischten
Lösungsmittelsystems erreicht. In einer Ausführungsform des ge
mischten Lösungsmittelsystems der vorliegenden Erfindung werden
die Ausgangsmaterialien und das Chlorierungsmittel jeweils in
verschiedenen Lösungsmitteln gelöst, um die Reaktivität der Re
aktanden zu stabilisieren und gleichzeitig die Hitze der Chlo
rierungsreaktion zu steuern, wodurch es ermöglicht wird, daß
die gewünschte Reaktion ohne eine Überreaktion fortschreitet.
Vorzugsweise wird das gemischte Lösungsmittelsystem in Kombina
tion mit einer Vorrichtung zur äußeren Kühlung, z. B. einem Was
ser-Kühlmantel, einem Eis-Wasserbad und einem Aceton-Trocken
eisbad verwendet.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Steuerung der Reak
tionstemperatur auch unter Verwendung einer äußeren Kühlein
richtung allein erzielt werden, wenn ein übliches System mit
einem einzelnen Lösungsmittel verwendet wird. Wenn die Reak
tionstemperatur unter Verwendung des gemischten Lösungsmittel
systems oder der vorstehend erwähnten äußeren Kühlvorrichtung
in einem Bereich von 5 bis 20°C gehalten wird, verläuft die
Chlorierung des Reaktanden gleichmäßig, während die Erzeugung
der Verbindung (III) unterdrückt wird.
Wenn die Reaktionstemperatur unterhalb von 5°C liegt, ist die
Reaktionsgeschwindigkeit übermäßig gering, und die Reaktion
führt zu einem biologisch unwirksamen Gemisch, das einen Haupt
teil von 2-Methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (I) und einen
geringeren Teil von 5-Chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on der
Formel (II) enthält. Wenn die Reaktionstemperatur andererseits
20°C übersteigt, wird eine große Menge von
4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on (III) als Nebenprodukt hergestellt.
Wenn die Reaktionstemperatur in einem Bereich von 5 bis 20°C
gehalten wird, wird daher ein biologisch wirksames Gemisch der
Verbindungen (I) und (II), das nur wenige schädliche Verunrei
nigungen enthält, in einer Ausbeute von mehr als 95 Mol-% er
halten.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann das nach Abschluß der
Chlorierung bei einer kontrollierten Reaktionstemperatur erhal
tene Gemisch vorzugsweise zentrifugiert werden, um noch in dem
Produktgemisch verbleibende Verunreinigungen, wie Nitrosamin-Vorstufen
und Nitrosamin, zu entfernen. In dem Zentrifugations
schritt ist der Verlust an dem gewünschten Gemisch aus den Ver
bindungen (I) und (II) vernachlässigbar gering, während auch
andere in dem Gemisch vorliegende Verunreinigungen in diesem
Schritt ebenfalls entfernt werden können.
Wie vorstehend beschrieben, kann die Erzeugung von
4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on (III) -Nebenprodukt gemäß der vor
liegenden Erfindung wirksam unter Verwendung eines gemischten
Lösungsmittelsystems unterdrückt werden. Die Verwendung des ge
mischten Lösungsmittelsystems beruht vorteilhafterweise auf der
Tatsache, daß die Herstellung der Verbindung (III) eine größere
Reaktionswärme und Produktionswärme erfordert als das Gemisch
der Verbindungen (I) und (II).
Das gemischte Lösungsmittelsystem der vorliegenden Erfindung
wird wie im Reaktionsschema 5 gezeigt verwendet:
worin X₂ Cl₂ oder SO₂Cl₂ ist,
S1 ein erstes organisches Lösungsmittel und
S2 ein zweites organisches Lösungsmittel darstellt.
S1 ein erstes organisches Lösungsmittel und
S2 ein zweites organisches Lösungsmittel darstellt.
Zunächst wird ein Chlorierungsmittel in einem ersten organi
schen Lösungsmittel gelöst, und die entstandene Lösung 10 bis 60
Minuten lang gerührt. Das Chlorierungsmittel, das in der vor
liegenden Erfindung verwendet werden kann, ist Sulfurylchlorid
(SO₂Cl₂) oder Chlorgas (Cl₂). Danach wird die Verbindung der
Formel (A-1) oder (A-2) oder ein Gemisch davon in einem zweiten
organischen Lösungsmittel gelöst. Die Temperatur der Chlorie
rungsreaktion kann von den ausgewählten Lösungsmitteln abhän
gen. Je größer die Wärmekapazität des Lösungsmittels ist, desto
leichter ist die Steuerung der Temperatur des Reaktionssystems.
Als Lösungsmittel mit einer großen Wärmekapazität werden die
jenigen bezeichnet, die eine große Verdampfungswärme aufweisen.
In dem gemischten Lösungsmittelsystem der vorliegenden Erfin
dung kann das erste organische Lösungsmittel für das Chlorie
rungsmittel diejenigen umfassen, die das Chlorierungsmittel lö
sen können und die keine so große Mischwärme erzeugen, wenn sie
mit dem ersten organischen Lösungsmittel gemischt werden. Für
das erste Lösungsmittel sind C2-10-Alkylether, C2-8-Alkylester,
C5-12-Kohlenwasserstoffe, CH₂X₂, CHCX₃, CX₄, CH₃CX₃, CH₂XCH₂X
(worin X ein Halogenatom darstellt) und aromatische C6-10-Koh
lenwasserstoffe repräsentativ. Das Chlorierungsmittel und das
erste organische Lösungsmittel werden in einem Gewichtsverhält
nis von 1 : 1 bis 1 : 20 gemischt. Wenn das erste organische Lö
sungsmittel in einer geringeren Menge als die Untergrenze ver
wendet wird, reicht es nicht aus, um das Chlorierungsmittel zu
lösen, so daß ein durch die Reaktionswärme hervorgerufener
Schock nicht gemildert werden kann, und es ist nicht ökono
misch, wenn die Menge des ersten organischen Lösungsmittels die
obere Grenze übersteigt.
Das zweite organische Lösungsmittel, das in dem gemischten Lö
sungsmittelsystem der vorliegenden Erfindung verwendet werden
kann, umfaßt diejenigen, in denen die Verbindung der Formel (A-1)
und/oder die Verbindung der Formel (A-2) gelöst werden kann,
und die gleichzeitig eine größere Wärmekapazität aufweisen, um
die Reaktionswärme in dem Lösungsmittelsystem weitgehend zu
verteilen. Für das zweite organische Lösungsmittel sind C4-12-
Alkylester, C7-14-Kohlenwasserstoffe, XCH=CHX, CH₂=CX₂, CX₂=CX₂,
CHX=CX₂, aromatische C8-12-Kohlenwasserstoffe und C₆H(6-n)Xn reprä
sentativ, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 und X ein Halo
genatom darstellt. Die Verbindungen (A-1) und/oder (A-2) und
das zweite organische Lösungsmittel werden im allgemeinen in
einem Gewichtsverhältnis von 1 : 0,2 bis 1 : 20 gemischt. Wenn das
zweite organische Lösungsmittel in einer Menge von weniger als
der unteren Grenze verwendet wird, reicht es nicht aus, um das
Ausgangsmaterial zu lösen, und es ist nicht wirtschaftlich,
wenn die Menge des zweiten organischen Lösungsmittels die obere
Grenze übersteigt.
Die spezielle Kombination des ersten und zweiten Lösungsmittels
steigert die Wirkung des gemischten Lösungsmittelsystems der
vorliegenden Erfindung. In der bevorzugten Ausführungsform wer
den das erste und das zweite Lösungsmittel als eine Kombination
von einem C4-6-Alkylester und von C₆H(6-n)Xn, von CHnX4-n und
C₂HnX(4-nn) bzw. von einem aromatischen C6-10-Kohlenwasserstoff und
einem C4-6-Alkylester verwendet, worin X ein Halogenatom und n
eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist.
In der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen (I) und
(II) als verwendete Ausgangsmaterialien und das Chlorierungs
mittel in einem molaren Verhältnis von 1 : 2 bis 1 : 10 verwendet.
Die in dem Chlorierungsschritt verwendeten organischen Lösungs
mittel können ohne einen zusätzlichen Trennschritt in das Reak
tionssystem zurückgeführt werden, wodurch die Produktionskosten
gesenkt werden.
Die Verbindung (I) und die Verbindung (II) in dem gemäß dem er
findungsgemäßen Verfahren erhaltenen Isothiazolongemisch liegen
vorzugsweise in einem molaren Verhältnis von 1 : 3 bis 1 : 10 vor.
Die Menge des Gemisches der Verbindungen (I) und (II), die als
die aktiven Bestandteile in der Zusammensetzung der vorliegen
den Erfindung verwendet werden, liegt im allgemeinen im Bereich
von 1,5 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung der vorliegenden Er
findung, obwohl sie in Abhängigkeit von der Endverwendung der
Zusammensetzung variieren kann.
Repräsentative Metallnitratstabilisatoren, die in der Zusammen
setzung verwendet werden können, umfassen in Wasser lösliche
Metallnitrate, wie Natriumnitrat, Kaliumnitrat, Calciumnitrat,
Magnesiumnitrat, Kupfernitrat, Eisennitrat, Ferronitrat,
Nickelnitrat, Zinknitrat, Bariumnitrat, Mangannitrat, Kobalt
nitrat und ein Gemisch davon. Der Stabilisator wird im allge
meinen in einer Menge im Bereich von 1 bis 30 Gew.-%, vorzugs
weise von 2 bis 20 Gew.-%, der Zusammensetzung verwendet.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch eine stabilisierte
Isothiazolonzusammensetzung oder -lösung, die eine biologisch
wirksame Menge eines Gemisches der Verbindungen (I) und (II)
umfaßt, die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wie vorste
hend beschrieben hergestellt wurden, eine wirksame Menge eines
Metallnitratstabilisators und eine ausreichende Menge Wasser,
um die beiden vorstehenden Komponenten zu lösen, wobei die Zu
sammensetzung im wesentlichen sowohl von 4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on
(III) als auch von Nitrosamin oder seinen
Vorstufen frei ist.
Weiter umfaßt die vorliegende Erfindung eine stabilisierte
Isothiazolonzusammensetzung oder -lösung, die eine biologisch
wirksame Menge eines Gemisches der Verbindungen (I) und (II)
umfaßt, die durch das erfindungsgemäße Verfahren wie vorstehend
beschrieben hergestellt wurden, wobei die Zusammensetzung weni
ger als 100 ppm 4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on (III)
und weniger als 5 ppm Nitrosamin oder seine Vorstufen enthält.
Im Handel erhältliche Isothiazolonzusammensetzungen oder -lö
sungen und diejenigen, die in den US-Patenten Nrn. 4 939 266,
5 068 338 und 5 312 827 offenbart sind, enthalten typischer
weise Nitrosamin oder seine Vorstufen in einer Menge von minde
stens 100 ppm in einer 15%igen Zusammensetzung oder Lösung. In
den gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Isothiazo
lonzusammensetzungen oder -lösungen enthält das biologisch
wirksame Gemisch, das die Verbindungen (I) und (II) enthält,
hingegen kein oder weniger als 5 ppm Nitrosamin oder seine Vor
stufen, indem das nach der Chlorierung erhaltene Gemisch ein
fach zentrifugiert wird.
Obwohl in den vorstehend erwähnten US-Patenten das Vorliegen
der als hautirritierendes Mittel bekannten Verbindung (III)
nicht erwähnt wird, wird angenommen, daß die Isothiazolonzusam
mensetzungen oder -lösungen, die darin offenbart werden, eine
relativ größere Menge der Verbindung (III) enthalten, die gemäß
den Verfahren des Standes der Technik zur Herstellung eines
Isothiazolongemisches in unvermeidlicher Weise erzeugt wird. Im
Gegensatz dazu, ist die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren
hergestellte Isothiazolonzusammensetzung oder -lösung im we
sentlichen frei von oder umfaßt weniger als 100 ppm der Ver
bindung (III), indem die Reaktionstemperatur strikt gesteuert
wird.
Die folgenden Beispiele werden nur zur Erläuterung angegeben
und sollen den Umfang der Erfindung nicht beschränken. Alle
Einheiten, Prozentsätze, Teile etc., die in den Beispielen ver
wendet werden, beziehen sich, wenn nicht anders angegeben, auf
das Gewicht.
In den Beispielen wurde die HPLC-(Hochdruckflüssig-chromato
graphie) Analyse der Proben unter den folgenden Bedingungen
durchgeführt:
Säule: µ-Bondapak C18 (3,9 × 300 mm)
Mobile Phase: Methanol/Wasser = 2/3
Flußgeschwindigkeit: 1,0 ml/min
Temperatur: 25°C.
Säule: µ-Bondapak C18 (3,9 × 300 mm)
Mobile Phase: Methanol/Wasser = 2/3
Flußgeschwindigkeit: 1,0 ml/min
Temperatur: 25°C.
Ein 1 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, ei
nem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit
310 g Diethylether und 72 g (0,53 Mol) Sulfurylchlorid (SO₂Cl₂)
bei 0°C beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam
eine Lösung aus 30 g (0,25 Mol) N-Methyl-3-mercaptopropionamid
(Reinheit 99%) in 120 g 1,2-Dichlorethylen, das vorher auf -5°C
abgekühlt worden war, gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stun
den lang bei einer Reaktionstemperatur von 5°C gerührt und
dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wurde die Lösung zen
trifugiert, wodurch 42,2 g (Ausbeute 83%) des Produktgemisches
erhalten wurden, das 2-Methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel
(I) und 5-Chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (II)
als weißgefärbte Kristalle enthielt, die durch HPLC analysiert
wurden. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Ein 1 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, ei
nem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit
360 g n-Hexan und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C be
laden. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung
aus 30 g (0,25 Mol) N-Methyl-3-mercaptopropionamid in 160 g
n-Hexylacetat, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das Ge
misch wurde 2 Stunden bei einer Reaktionstemperatur von 11°C
gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wurde die
entstandene Lösung zentrifugiert, wodurch 47,4 g (Ausbeute 98%)
des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten wur
den, die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergebnisse werden in
Tabelle 1 gezeigt.
Ein 300 ml Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, ei
nem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit
78 g Chloroform und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C
beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung
aus 30 g (0,25 Mol) N-Methyl-3-mercaptopropionamid in 6 g
Tetrachlorethylen, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und
das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur
von 14°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach
wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 43,6 g (Ausbeute 89%)
des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten wur
den, die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergebnisse werden in
Tabelle 1 gezeigt.
Ein 3 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, ei
nem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit
1500 g Toluol und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C be
laden. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung
aus 30 g (0,25 Mol) N-Methyl-3-mercaptopropionamid in 300 g
n-Decan, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das Gemisch
wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von 13°C
gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wurde die
Lösung zentrifugiert, wodurch 46,2 g (Ausbeute 98%) des Pro
duktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten wurden, die
durch HPLC analysiert wurden. Die Ergebnisse werden in Tabelle
1 gezeigt.
Ein 1 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, ei
nem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit
440 g n-Propylacetat und 82 g (0,61 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C
beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lö
sung aus 30 g (0,25 Mol) N-Methyl-3-mercaptopropionamid in 140 g
p-Xylol, das 10°C gehalten wurde, gegeben, und das Gemisch
wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von 12°C
gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wurde die
Lösung zentrifugiert, wodurch 46,2 g (Ausbeute 98%) des Pro
duktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten wurden, die
durch HPLC analysiert wurden. Die Ergebnisse werden in Tabelle
1 gezeigt.
Ein 1 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, ei
nem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit
380 g Dichlormethan und 70 g (0,52 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C
beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lö
sung aus 30 g (0,25 Mol) N-Methyl-3-mercaptopropionamid in 10 g
1,1,2-Trichlorethan, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und
das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur
von 16°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach
wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 46,2 g (Ausbeute 98%)
des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten wur
den, die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergebnisse werden in
Tabelle 1 gezeigt.
Ein 3 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, ei
nem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit
1100 g 1,2-Dichlorethan und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei
-5°C beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine
Lösung aus 30 g (0,25 Mol) N-Methyl-3-mercaptopropionamid in
600 g Monochlorbenzol, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben,
und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstempe
ratur von 14°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen.
Danach wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 46,2 g (Ausbeute
98%) des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten
wurden, die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergebnisse werden
in Tabelle 1 gezeigt.
Ein 3 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, ei
nem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit
1000 g Toluol und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C be
laden. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung
aus 30 g (0,25 Mol) N-Methyl-3-mercaptopropionamid in 180 g
Ethylacetat, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das Ge
misch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von 13°C
gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wurde
die Lösung zentrifugiert, wodurch 45,9 g (Ausbeute 98%) des
Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten wurden,
die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergebnisse werden in Ta
belle 1 gezeigt.
Ein 3 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, ei
nem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit
1380 g Ethylacetat und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C
beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lö
sung aus 30 g (0,25 Mol) N-Methyl-3-mercaptopropionamid in 10 g
Toluol, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das Gemisch
wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von 12°C
gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wurde die
Lösung zentrifugiert, wodurch 46,2 g (Ausbeute 98%) des Pro
duktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten wurden, die
durch HPLC analysiert wurden. Die Ergebnisse werden in Tabelle
1 gezeigt.
Ein 2 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, ei
nem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit
1100 g Butylacetat und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C
beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lö
sung aus 30 g (0,25 Mol) N-Methyl-3-mercaptopropionamid in 15 g
Monochlorbenzol, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das
Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von
15°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach
wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 46,4 g (Ausbeute 98%)
des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten wur
den, die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergebnisse werden in
Tabelle 1 gezeigt.
Ein 2 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, ei
nem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit
1000 g Butylacetat und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C
beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lö
sung aus 30 g (0,25 Mol) N-Methyl-3-mercaptopropionamid in 12 g
1,2-Dichlorbenzol, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und
das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur
von 14°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach
wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 46,3 g (Ausbeute 98%)
des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten wur
den, die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergebnisse werden in
Tabelle 1 gezeigt.
Ein 300 ml Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, ei
nem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit
72 g Diethylether und 72 g (0,53 Mol) Sulfurylchlorid bei 0°C
beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung
aus 24 g (0,10 Mol) N,N′-Dimethyl-3,3′-dithiodipropionamid
(Reinheit 99%) in 5 g 1,2-Dichlorethylen, das vorher auf -5°C
abgekühlt worden war, gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden
lang bei einer Reaktionstemperatur von 6°C gerührt und dann 1
Stunde lang stehengelassen. Danach wurde die Lösung zentrifu
giert, wodurch 42,2 g (Ausbeute 83%) des Produktgemisches als
weißgefärbte Kristalle erhalten wurden, die durch HPLC analy
siert wurden. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Ein 1 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, ei
nem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit
300 g n-Hexan und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C be
laden. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung
aus 24 g (0,10 Mol) N,N′-Dimethyl-3,3′-dithiodipropionamid in
160 g n-Hexylacetat, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und
das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur
von 8°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach
wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 47,4 g (Ausbeute 98%)
des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten wur
den, die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergebnisse werden in
Tabelle 1 gezeigt.
Ein 500 ml Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, ei
nem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit
200 g Chloroform und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C
beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung
aus 24 g (0,10 Mol) N,N′-Dimethyl-3,3′-dithiodipropionamid in
60 g Tetrachlorethylen, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben,
und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstempe
ratur von 19°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen.
Danach wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 43,6 g (Ausbeute
89%) des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten
wurden, die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergebnisse werden
in Tabelle 1 gezeigt.
Ein 2 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, ei
nem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit
980 g Toluol und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C be
laden. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung
aus 24 g (0,10 Mol) N,N′-Dimethyl-3,3′-dithiodipropionamid in
24 g n-Decan, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das Ge
misch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von 17°C
gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wurde
die Lösung zentrifugiert, wodurch 46,2 g (Ausbeute 98%) des
Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten wurden,
die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergebnisse werden in Ta
belle 1 gezeigt.
Ein 1 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, ei
nem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit
380 g n-Propylacetat und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C
beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lö
sung aus 24 g (0,10 Mol) N,N′-Dimethyl-3,3′-dithiodipropionamid
in 150 g p-Xylol, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und
das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur
von 14°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach
wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 46,2 g (Ausbeute 98%)
des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten wur
den, die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergebnisse werden in
Tabelle 1 gezeigt.
Ein 2 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, ei
nem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit
1110 g Dichlormethan und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C
beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lö
sung aus 24 g (0,10 Mol) N,N′-Dimethyl-3,3′-dithiodipropionamid
in 15 g 1,1,2-Trichlorethan, das bei 10°C gehalten wurde, ge
geben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reakti
onstemperatur von 15°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehen
gelassen. Danach wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 46,2 g
(Ausbeute 98%) des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle
erhalten wurden, die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergeb
nisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Ein 1 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, ei
nem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit
480 g 1,2-Dichlorethan und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei
-5°C beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine
Lösung aus 24 g (0,10 Mol) N,N′-Dimethyl-3,3′-dithiodipropion
amid in 50 g Monochlorbenzol, das bei 10°C gehalten wurde, ge
geben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reakti
onstemperatur von 16°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehen
gelassen. Danach wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 46,2 g
(Ausbeute 98%) des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle
erhalten wurden, die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergeb
nisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Ein 2 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, ei
nem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit
980 g Toluol und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C be
laden. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung
aus 24 g (0,10 Mol) N,N′-Dimethyl-3,3′-dithiodipropionamid in 7
g Ethylacetat, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das
Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von
14°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach
wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 46,0 g (Ausbeute 98%)
des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten wur
den, die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergebnisse werden in
Tabelle 1 gezeigt.
Ein 2 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, ei
nem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit
1000 g Ethylacetat und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C
beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lö
sung aus 24 g (0,10 Mol) N,N′-Dimethyl-3,3′-dithiodipropionamid
in 32 g Toluol, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und das
Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von
5°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach
wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 47,4 g (Ausbeute 98%)
des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten wur
den, die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergebnisse werden in
Tabelle 1 gezeigt.
Ein 1 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, ei
nem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit
580 g Butylacetat und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C
beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung
aus 24 g (0,10 Mol) N,N′-Dimethyl-3,3′-dithiodipropionamid in
10 g Monochlorbenzol, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben,
und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstempe
ratur von 11°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen.
Danach wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 46,2 g (Ausbeute
98%) des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten
wurden, die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergebnisse werden
in Tabelle 1 gezeigt.
Ein 2 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, ei
nem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit
800 g Butylacetat und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei -5°C
beladen. Dazu wurde innerhalb von 2 Stunden langsam eine Lösung
aus 24 g (0,10 Mol) N,N′-Dimethyl-3,3′-dithiodipropionamid in 8
g 1,2-Dichlorbenzol, das bei 10°C gehalten wurde, gegeben, und
das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur
von 15°C gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach
wurde die Lösung zentrifugiert, wodurch 45,9 g (Ausbeute 98%)
des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten wur
den, die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergebnisse werden in
Tabelle 1 gezeigt.
Ein 1 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, ei
nem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit
500 g Ethylacetat beladen und dazu wurden 21,3 g (0,3 Mol)
Chlorgas (Cl₂) bei 15°C eingeführt. Dann wurden 11,9 g (0,10
Mol) N-Methyl-3-mercaptopropionamid in 10 Portionen aufgeteilt
und zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die Reaktionstemperatur in
dem Kolben betrug 35°C. Die Reaktionslösung wurde mit einem
Büchnertrichter zum Sammeln der Ausfällungen filtriert, die mit
Ethylacetat gewaschen und getrocknet wurden, wodurch 13,5 g
(Ausbeute 62%) des Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle
erhalten wurden, die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergeb
nisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Ein 3 Liter Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, ei
nem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, wurde mit
1280 g Butylacetat und 76 g (0,56 Mol) Sulfurylchlorid bei -35°C
beladen. Dazu wurde innerhalb von 8 Stunden langsam eine Lö
sung aus 20 g (0,17 Mol) N-Methyl-3-mercaptopropionamid in 10 g
Butylacetat, das bei 0°C gehalten wurde, gegeben, und das Ge
misch wurde 8 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von 25°C
gerührt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Danach wurde
die Lösung zentrifugiert, wodurch 38,2 g (Ausbeute 78%) des
Produktgemisches als weißgefärbte Kristalle erhalten wurden,
die durch HPLC analysiert wurden. Die Ergebnisse werden in Ta
belle 1 gezeigt.
Ein 250 ml Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rührer und mit
einem pH-Meßgerät ausgerüstet worden war, wurde mit 59,7 g Was
ser und 38 g Mg(NO₃)₂·6 H₂O beladen, und das resultierende Ge
misch wurde 30 Minuten lang gerührt. Dazu wurden 2,1 g der in
einem der Beispiele 1 bis 23 erhaltenen Kristalle gegeben, und
das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt, und
der pH-Wert durch Zugabe von MgO auf 2 bis S eingestellt.
Die so erhaltenen Zusammensetzungen wurden durch HPLC analy
siert, und die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
Die APHA-Farbzahlen der Zusammensetzungen wurden dann gemäß der
ASTM D 1209 bestimmt, um jegliche Verunreinigung zu quantifi
zieren, die in einer wäßrigen Lösung Farben entwickeln können,
und die Ergebnisse werden ebenfalls in Tabelle 2 gezeigt. Je
höher der Wert der APHA-Farbe ist, desto größer ist der Gehalt
an Verunreinigungen.
In Tabellen 1 und 2 wird gezeigt, daß die Gemische der Verbin
dungen (I) und (II), die gemäß der vorliegenden Erfindung her
gestellt worden waren, die Verbindungen (I) und (II) in einem
biologisch wirksamen molaren Verhältnis, d. h. einem molaren
Verhältnis von 1 : 3 bis 10 enthalten, wodurch es möglich wird,
daß sie in verschiedenen Produkten als Biozid brauchbar sind.
Weiter kann das so hergestellte Gemisch sicher verwendet wer
den, da es nur Spurenmengen der Verbindung (III) und Nitros
amin-Verunreinigungen enthält und eine APHA-Farbzahl von weni
ger als 50 aufweist.
Während die vorliegende Erfindung im Zusammenhang mit den vor
stehenden speziellen Ausführungsformen beschrieben worden ist,
sollte klar sein, daß verschiedene Modifikationen und Verände
rungen durchgeführt werden können, die ebenfalls unter den Um
fang der Erfindung fallen, so wie sie durch die nachfolgenden
Ansprüche definiert ist.
Claims (18)
1. Stabilisierte Isothiazolonzusammensetzung, umfassend: (A)
eine biologisch wirksame Menge eines Gemisches von
2-Methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (X) und
5-Chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (II); (B) eine wirk
same Menge eines Metallnitratstabilisators und (C) eine
ausreichende Menge Wasser, um die Komponenten (A) und (B)
zu lösen, wobei die Zusammensetzung weniger als 100 ppm
4, 5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on, bezogen auf
15.000 ppm der Komponente (A), enthält:
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung
weniger als 20 ppm 4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on,
bezogen auf 15.000 ppm der Komponente (A), enthält.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Zusam
mensetzung eine APHA-Farbzahl von weniger als 50 aufweist.
4. Stabilisierte Isothiazolonzusammensetzung, umfassend: (A)
eine biologisch wirksame Menge eines Gemisches von
2-Methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (I) und
5-Chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (II); (B) eine wirk
same Menge eines Metallnitratstabilisators und (C) eine
ausreichende Menge Wasser, um die Komponenten (A) und (B)
zu lösen, wobei die Zusammensetzung weniger als 100 ppm
4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on und weniger als 5
ppm eines Nitrosamins oder einer Nitrosamin-Vorstufe, be
zogen auf 15.000 ppm der Komponente (A), enthält:
5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin die Zusammensetzung
weniger als 20 ppm 4, 5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on,
bezogen auf 15.000 ppm der Komponente (A), enthält.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder 5, worin die Zusam
mensetzung eine APHA-Farbzahl von weniger als 50 aufweist.
7. Verfahren zur Herstellung eines Gemisches aus
2-Methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (I) und
5-Chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (II), umfassend: Umsetzen von
N-Methyl-3-mercaptopropionamid der Formel (A-1) oder
N,N′-Dimethyl-3,3′-dithiodipropionamid der Formel (A-2) oder
eines Gemisches davon, mit einem Chlorierungsmittel, Hal
ten der Reaktionstemperatur in einem Bereich von 5 bis 20°C,
wodurch das Gemisch erhalten wird, das
4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on in einer Menge von weniger als
100 ppm enthält:
8. Verfahren nach Anspruch 7, worin das Gemisch weniger als
20 ppm 4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on enthält.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, worin das Gemisch die
Verbindung (I) und die Verbindung (II) in einem molaren
Verhältnis von 1 : 3 bis 1 : 10 enthält.
10. Verfahren nach Anspruch 7, 8 oder 9, das weiter das Zen
trifugieren des Gemisches der Verbindungen (I) und (II)
umfaßt, das nach der Reaktion erhalten wurde, um den Ge
halt an Nitrosamin oder Nitrosamin-Vorstufen in dem Ge
misch auf weniger als 5 ppm einzustellen.
11. Verfahren zur Herstellung eines Gemisches aus
2-Methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (I) und
5-Chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on der Formel (II), umfassend: Umsetzen von
N-Methyl-3-mercaptopropionamid der Formel (A-1) oder
N,N′-Dimethyl-3,3′-dithiodipropionamid der Formel (A-2) oder
eines Gemisches davon, das in einem organischen Lösungs
mittel gelöst ist, mit einem Chlorierungsmittel, das in
einem anderen organischen Lösungsmittel gelöst ist, wo
durch das Gemisch erhalten wird, das 4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on
in einer Menge von weniger als 100 ppm
enthält:
12. Verfahren nach Anspruch 11, worin das Gemisch weniger als
20 ppm 4,5-Dichlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on enthält.
13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, worin das Gemisch die
Verbindung (I) und die Verbindung (II) in einem molaren
Verhältnis von 1 : 3 bis 1 : 10 enthält.
14. Verfahren nach Anspruch 11, 12 oder 13, das weiter das
Zentrifugieren des Gemisches der Verbindungen (I) und (II)
umfaßt, das nach der Reaktion erhalten wurde, um den Ge
halt an Nitrosamin oder Nitrosamin-Vorstufen in dem Ge
misch auf weniger als 5 ppm einzustellen.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 11-14, worin das orga
nische Lösungsmittel zum Lösen der Verbindung (A-1) und
(A-2) aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus C4-12-Alkyl
estern, C7-14-Kohlenwasserstoffen, XCH=CHX, CH₂=CX₂,
CX₂=CX₂, CHX=CX₂, aromatischen C8-12-Kohlenwasserstoffen und
C₆H(6-n)Xn besteht, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist
und X ein Halogenatom darstellt.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 11-15, worin die Ver
bindung der Formel (A-1) oder (A-2) mit dem organischen
Lösungsmittel in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 0,2 bis
1 : 20 gemischt wird.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 11-16, worin das orga
nische Lösungsmittel zum Lösen des Chlorierungsmittels aus
der Gruppe ausgewählt wird, die aus C2-10-Alkylethern, C2-8-
Alkylestern, C5-12-Kohlenwasserstoffen, CH₂X₂, CHCX₃, CX₄,
CH₃CX₃, CH₂XCH₂X (worin X ein Halogenatom darstellt) und
aromatischen C6-10-Kohlenwasserstoffen besteht.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 11-17, worin das Chlor
ierungsmittel mit dem organischen Lösungsmittel in einem
Gewichtsverhältnis von 1 : 1 bis 1 : 20 gemischt wird.
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