JP3022365B2 - ３−イソチアゾロン混合物の製造方法およびそれを含有する組成物 - Google Patents
３−イソチアゾロン混合物の製造方法およびそれを含有する組成物Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、不純物として４，
５−ジクロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−
オンおよびニトロサミンまたはその誘導体を含有しない
安定化された３−イソチアゾロン混合物の製造方法およ
びかかる混合物を有効成分として含む安定化されたイソ
チアゾロン組成物に関する。
５−ジクロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−
オンおよびニトロサミンまたはその誘導体を含有しない
安定化された３−イソチアゾロン混合物の製造方法およ
びかかる混合物を有効成分として含む安定化されたイソ
チアゾロン組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】次の構造式（Ｉ）の２−メチル−４−イ
ソチアゾリン−３−オンと次の構造式（ＩＩ）の５−ク
ロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンとの
混合物は安定性および持続性のある殺微生物剤としてよ
く知られている。
ソチアゾリン−３−オンと次の構造式（ＩＩ）の５−ク
ロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンとの
混合物は安定性および持続性のある殺微生物剤としてよ
く知られている。
【０００３】
【化５】
【０００４】したがって、かかるイソチアゾロン混合物
を有効成分として含有する組成物は、塗料、化粧品、界
面活性剤、農薬、食品などの各種製品に防腐剤として広
く使用されている。
を有効成分として含有する組成物は、塗料、化粧品、界
面活性剤、農薬、食品などの各種製品に防腐剤として広
く使用されている。
【０００５】前記イソチアゾロン化合物は混用される場
合に相互間の相乗効果によってより強力な活性を示す
が、該混合物の活性度は構成化合物らの混合割合によっ
て変わる。前記構造式（Ｉ）の化合物に比べて前記構造
式（ＩＩ）の化合物が高い割合で含まれている場合生理
活性が増大すると知られている。したがって、有効な化
合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の混合物を製造する改
善された方法を開発するための多くの研究が行われてき
た。大部分の従来の製造方法は、前記混合物の製造工程
で二硫化物を出発物質として用いる時必然的に生成され
るニトロサミン前駆体の生成を効果的に調節、または除
去することに焦点を置いている。
合に相互間の相乗効果によってより強力な活性を示す
が、該混合物の活性度は構成化合物らの混合割合によっ
て変わる。前記構造式（Ｉ）の化合物に比べて前記構造
式（ＩＩ）の化合物が高い割合で含まれている場合生理
活性が増大すると知られている。したがって、有効な化
合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の混合物を製造する改
善された方法を開発するための多くの研究が行われてき
た。大部分の従来の製造方法は、前記混合物の製造工程
で二硫化物を出発物質として用いる時必然的に生成され
るニトロサミン前駆体の生成を効果的に調節、または除
去することに焦点を置いている。
【０００６】しかし、従来の方法に製造された化合物
（Ｉ）と化合物（ＩＩ）との混合物は非活性成分として
次の構造式（ＩＩＩ）の４，５−ジクロロ−２−メチル
−４−イソチアゾリン−３−オンを含有する。
（Ｉ）と化合物（ＩＩ）との混合物は非活性成分として
次の構造式（ＩＩＩ）の４，５−ジクロロ−２−メチル
−４−イソチアゾリン−３−オンを含有する。
【０００７】
【化６】
【０００８】次の反応図式１は、ヨーロッパ特許第９
５、９０７号に開示されている化合物（Ｉ）と化合物
（ＩＩ）との混合物の製造方法を示す。
５、９０７号に開示されている化合物（Ｉ）と化合物
（ＩＩ）との混合物の製造方法を示す。
【０００９】
【化７】
【００１０】前記反応図式１では、構造式（Ｃ）の二硫
化物を構造式（Ｄ）のメチルアミンでアミド化させて構
造式（Ａ−２）のＮ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチ
オジプロピオンアミドを得、これを塩素化剤、例えば、
塩素を用いて塩素化／環化反応させて目的する化合物
（Ｉ）と化合物（ＩＩ）の混合物を製造する。
化物を構造式（Ｄ）のメチルアミンでアミド化させて構
造式（Ａ−２）のＮ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチ
オジプロピオンアミドを得、これを塩素化剤、例えば、
塩素を用いて塩素化／環化反応させて目的する化合物
（Ｉ）と化合物（ＩＩ）の混合物を製造する。
【００１１】しかし、前記反応図式１に示した反応工程
は皮膚刺激物質としてよく知られている前記構造式（Ｉ
ＩＩ）のジクロロ化合物を相当量生成する。さらに、動
物実験結果によると、前記化合物（ＩＩＩ）によって一
時的に刺激を受けた動物は有効活性成分である前記構造
式（ＩＩ）の５−クロロ化合物によっても皮膚刺激が起
こると報告されている（文献［Ｂｒｕｚｅ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｄｅｒｍａｔｏｓｅｎ ５，１６５−１６８（１
９８７）］参照）。
は皮膚刺激物質としてよく知られている前記構造式（Ｉ
ＩＩ）のジクロロ化合物を相当量生成する。さらに、動
物実験結果によると、前記化合物（ＩＩＩ）によって一
時的に刺激を受けた動物は有効活性成分である前記構造
式（ＩＩ）の５−クロロ化合物によっても皮膚刺激が起
こると報告されている（文献［Ｂｒｕｚｅ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｄｅｒｍａｔｏｓｅｎ ５，１６５−１６８（１
９８７）］参照）。
【００１２】一方、米国特許第５，０６８，３３８号
は、化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）との混合物の製造工
程で、次の反応図式２のように、反応副産物として次の
構造式（Ｆ）のＮ−メチル−３−（Ｎ−メチルアミノ）
アミノプロピオンアミドが生成することを報告した。
は、化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）との混合物の製造工
程で、次の反応図式２のように、反応副産物として次の
構造式（Ｆ）のＮ−メチル−３−（Ｎ−メチルアミノ）
アミノプロピオンアミドが生成することを報告した。
【００１３】
【化８】
【００１４】前記反応図式で、構造式（Ａ−２）の化合
物が分解して形成された構造式（Ｅ）のＮ−メチルアク
リルアミドは構造式（Ｄ）のメチルアミンと１，４−付
加反応して構造式（Ｆ）のＮ−メチル−３−（Ｎ−メチ
ルアミノ）アミノプロピオンアミドを生成する。構造式
（Ｆ）の化合物はニトロサミン前駆体であり、構造式
（Ｅ）のＮ−メチルアクリルアミドとさらに反応してま
た他のニトロサミン前駆体を生成することもできる。
物が分解して形成された構造式（Ｅ）のＮ−メチルアク
リルアミドは構造式（Ｄ）のメチルアミンと１，４−付
加反応して構造式（Ｆ）のＮ−メチル−３−（Ｎ−メチ
ルアミノ）アミノプロピオンアミドを生成する。構造式
（Ｆ）の化合物はニトロサミン前駆体であり、構造式
（Ｅ）のＮ−メチルアクリルアミドとさらに反応してま
た他のニトロサミン前駆体を生成することもできる。
【００１５】前記米国特許５、０６８、３３８号はま
た、構造式（Ｆ）のニトロサミン前駆体が化合物（Ｉ）
と化合物（ＩＩ）との混合物に続けて残留して、次の反
応図式３のように、安定化剤として添加する硝酸塩（Ｎ
Ｏｘ）とニトロソ化反応を起こして次の構造式（Ｂ）の
Ｎ−メチル−３−（Ｎ−ニトロソ）アミノプロピオンア
ミドが生成し得ると記述している。
た、構造式（Ｆ）のニトロサミン前駆体が化合物（Ｉ）
と化合物（ＩＩ）との混合物に続けて残留して、次の反
応図式３のように、安定化剤として添加する硝酸塩（Ｎ
Ｏｘ）とニトロソ化反応を起こして次の構造式（Ｂ）の
Ｎ−メチル−３−（Ｎ−ニトロソ）アミノプロピオンア
ミドが生成し得ると記述している。
【００１６】
【化９】
【００１７】前記米国特許の実施例によると、アミド化
工程後前記構造式（Ａ−２）のＮ，Ｎ′−ジメチル−
３，３′−ジチオジプロピオン中０．５％（５，０００
ｐｐｍ）ないし１．１％（１１，０００ｐｐｍ）範囲の
ニトロサミン前駆体が検出されており、また塩素化、濾
過、中和および硝酸塩添加工程を経た最終生成物である
１５％水溶液製品中には７５０ないし１６５０ｐｐｍの
ニトロサミンが検出されている。
工程後前記構造式（Ａ−２）のＮ，Ｎ′−ジメチル−
３，３′−ジチオジプロピオン中０．５％（５，０００
ｐｐｍ）ないし１．１％（１１，０００ｐｐｍ）範囲の
ニトロサミン前駆体が検出されており、また塩素化、濾
過、中和および硝酸塩添加工程を経た最終生成物である
１５％水溶液製品中には７５０ないし１６５０ｐｐｍの
ニトロサミンが検出されている。
【００１８】したがって、ニトロサミン前駆体がほとん
どない化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）との混合物を製造
するために多くの研究が行われてきた。たとえば、米国
特許第４，９３９，２６６号、第５，０６８，３３８号
および第５，３１２，８２７号では、化合物（Ｉ）およ
び（ＩＩ）の混合物製造時に、次の反応図式４に示した
ようにイオン交換、再結晶化および溶媒抽出のような分
離技法を使用するか、またはＮ−メチルアクリルアミド
（Ｅ）親核性スカベンジャーを用いることによって、工
程副産物として生成されるニトロサミンまたはその前駆
体の量を１００ｐｐｍ以下の水準で抑制する方法が開示
されている。
どない化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）との混合物を製造
するために多くの研究が行われてきた。たとえば、米国
特許第４，９３９，２６６号、第５，０６８，３３８号
および第５，３１２，８２７号では、化合物（Ｉ）およ
び（ＩＩ）の混合物製造時に、次の反応図式４に示した
ようにイオン交換、再結晶化および溶媒抽出のような分
離技法を使用するか、またはＮ−メチルアクリルアミド
（Ｅ）親核性スカベンジャーを用いることによって、工
程副産物として生成されるニトロサミンまたはその前駆
体の量を１００ｐｐｍ以下の水準で抑制する方法が開示
されている。
【００１９】
【化１０】
【００２０】しかし、前記方法は色々な短所がある。す
なわち、再結晶法、溶媒抽出法およびイオン交換法は低
い生成物収率および長い工程時間の問題がある。また、
スカベンジャー法では、前記構造式（Ａ−１）のＮ−メ
チル−３−メルカプトプロピオンアミドと塩素気体を有
機溶媒中反応させて前記構造式（Ｂ）のＮ−メチル−３
−（Ｎ−ニトロソ）アミノプロピオンアミドの生成を抑
制するが、この際前記構造式（Ａ−１）の化合物は、前
記構造式（Ａ−２）のＮ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−
ジチオジプロピオンアミドより反応性が大きいため、塩
素気体との反応が激しく進行されて多い反応熱を発生
し、したがって、反応副産物として前記構造式（ＩＩ
Ｉ）の４，５−ジクロロ−２−メチル−４−イソチアゾ
リン−３−オンが多量に生成する。
なわち、再結晶法、溶媒抽出法およびイオン交換法は低
い生成物収率および長い工程時間の問題がある。また、
スカベンジャー法では、前記構造式（Ａ−１）のＮ−メ
チル−３−メルカプトプロピオンアミドと塩素気体を有
機溶媒中反応させて前記構造式（Ｂ）のＮ−メチル−３
−（Ｎ−ニトロソ）アミノプロピオンアミドの生成を抑
制するが、この際前記構造式（Ａ−１）の化合物は、前
記構造式（Ａ−２）のＮ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−
ジチオジプロピオンアミドより反応性が大きいため、塩
素気体との反応が激しく進行されて多い反応熱を発生
し、したがって、反応副産物として前記構造式（ＩＩ
Ｉ）の４，５−ジクロロ−２−メチル−４−イソチアゾ
リン−３−オンが多量に生成する。
【００２１】したがって、前記米国特許の製造方法を商
業的に適用するには多い制限がある。すなわち、製造時
間および収率の面で経済性が欠けており、また前記構造
式（ＩＩＩ）の４，５−ジクロロ−２−メチル−４−イ
ソチアゾリン−３−オンが多量に生成し、製造されたイ
ソチアゾロン化合物は人体と密接な関係を有する化粧
品、医薬などの分野では人体有害性のため応用が制限さ
れることしかない。
業的に適用するには多い制限がある。すなわち、製造時
間および収率の面で経済性が欠けており、また前記構造
式（ＩＩＩ）の４，５−ジクロロ−２−メチル−４−イ
ソチアゾリン−３−オンが多量に生成し、製造されたイ
ソチアゾロン化合物は人体と密接な関係を有する化粧
品、医薬などの分野では人体有害性のため応用が制限さ
れることしかない。
【００２２】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
主な目的は、ニトロサミンまたはその前駆体のみでな
く、構造式（ＩＩＩ）の４，５−ジクロロ−２−メチル
−４−イソチアゾリン−３−オン不純物がほとんどな
い、活性成分として構造式（Ｉ）の２−メチル−４−イ
ソチアゾリン−３−オンと構造式（ＩＩ）の５−クロロ
−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの混合物
を含む安定化されたイソチアゾロン組成物を提供するこ
とである。
主な目的は、ニトロサミンまたはその前駆体のみでな
く、構造式（ＩＩＩ）の４，５−ジクロロ−２−メチル
−４−イソチアゾリン−３−オン不純物がほとんどな
い、活性成分として構造式（Ｉ）の２−メチル−４−イ
ソチアゾリン−３−オンと構造式（ＩＩ）の５−クロロ
−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの混合物
を含む安定化されたイソチアゾロン組成物を提供するこ
とである。
【００２３】また、本発明の目的は、しかる混合物を製
造する改善された方法を提供することである。
造する改善された方法を提供することである。
【００２４】
【課題を解決するための手段】本発明は、反応熱を内部
的に焼尽させる混合溶媒系を場合によっては外部冷却手
段と共に用いて、反応系の温度を５ないし２０℃範囲で
一定に維持することによって前記混合物に存在する構造
式（ＩＩＩ）の化合物を効果的に抑制するのに基づいて
いる。このように製造したイソチアゾロン混合物は、構
造式（Ｉ）および（ＩＩ）の成分を生物学的に有効なモ
ル比（以下、“生物学的有効量”という）で含みながら
も４，５−ジクロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン
−３−オンを実質的にほとんど含有しない。
的に焼尽させる混合溶媒系を場合によっては外部冷却手
段と共に用いて、反応系の温度を５ないし２０℃範囲で
一定に維持することによって前記混合物に存在する構造
式（ＩＩＩ）の化合物を効果的に抑制するのに基づいて
いる。このように製造したイソチアゾロン混合物は、構
造式（Ｉ）および（ＩＩ）の成分を生物学的に有効なモ
ル比（以下、“生物学的有効量”という）で含みながら
も４，５−ジクロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン
−３−オンを実質的にほとんど含有しない。
【００２５】本発明の一つの態様によって、イ）生物学
的有効量の、次の構造式（Ｉ）の２−メチル−４−イソ
チアゾリン−３−オンと次の構造式（ＩＩ）の５−クロ
ロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンとの混
合物；ロ）有効量の金属硝酸塩安定化剤；およびハ）前
記イ）成分とロ）成分とを溶かすに充分な量の水が含有
されており、４，５−ジクロロ−２−メチル−４−イソ
チアゾリン−３−オンがほとんどないことを特徴とする
安定化されたイソチアゾロン組成物が提供される。
的有効量の、次の構造式（Ｉ）の２−メチル−４−イソ
チアゾリン−３−オンと次の構造式（ＩＩ）の５−クロ
ロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンとの混
合物；ロ）有効量の金属硝酸塩安定化剤；およびハ）前
記イ）成分とロ）成分とを溶かすに充分な量の水が含有
されており、４，５−ジクロロ−２−メチル−４−イソ
チアゾリン−３−オンがほとんどないことを特徴とする
安定化されたイソチアゾロン組成物が提供される。
【００２６】
【化１１】
【００２７】また、本発明のまた一つの態様によって、
水およびイ）４，５−ジクロロ−２−メチル−４−イソ
チアゾリン−３−オンが１００ｐｐｍ未満に含まれてい
る前記構造式（Ｉ）の化合物と前記構造式（ＩＩ）の化
合物との混合物生物学的有効量；およびロ）水溶性金属
硝酸塩安定化剤有効量を含むことを特徴とする安定化さ
れたイソチアゾロン水溶液が提供される。
水およびイ）４，５−ジクロロ−２−メチル−４−イソ
チアゾリン−３−オンが１００ｐｐｍ未満に含まれてい
る前記構造式（Ｉ）の化合物と前記構造式（ＩＩ）の化
合物との混合物生物学的有効量；およびロ）水溶性金属
硝酸塩安定化剤有効量を含むことを特徴とする安定化さ
れたイソチアゾロン水溶液が提供される。
【００２８】なお、本発明はのまた他の態様によって、
次の構造式（Ａ−１）のＮ−メチル−３−メルカプトプ
ロピオンアミドまたは次の構造式（Ａ−２）のＮ，Ｎ′
−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオンアミドまた
はそれらの混合物と塩素化剤とを、５ないし２０℃の反
応温度を維持しながら反応させて、４，５−ジクロロ−
２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンがほとんど
ない、化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）との混合物を製造
する方法が提供される。
次の構造式（Ａ−１）のＮ−メチル−３−メルカプトプ
ロピオンアミドまたは次の構造式（Ａ−２）のＮ，Ｎ′
−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオンアミドまた
はそれらの混合物と塩素化剤とを、５ないし２０℃の反
応温度を維持しながら反応させて、４，５−ジクロロ−
２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンがほとんど
ない、化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）との混合物を製造
する方法が提供される。
【００２９】
【化１２】
【００３０】なお、本発明のまた他の態様によって、構
造式（Ａ−１）の化合物または構造式（Ａ−２）の化合
物またはそれらの混合物と塩素化剤とを各々互いに異な
る有機溶媒に溶かして反応させ、４，５−ジクロロ−２
−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンがほとんどな
い、化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）との混合物を製造す
る方法が提供される。
造式（Ａ−１）の化合物または構造式（Ａ−２）の化合
物またはそれらの混合物と塩素化剤とを各々互いに異な
る有機溶媒に溶かして反応させ、４，５−ジクロロ−２
−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンがほとんどな
い、化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）との混合物を製造す
る方法が提供される。
【００３１】本発明のまた一つの態様によって、反応後
得られた化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）との混合物を遠
心分離して前記混合物中のニトロサミンまたはその前駆
体の含量を５ｐｐｍ未満に調節する段階をさらに含むこ
とを特徴とする前記混合物の製造方法が提供される。
得られた化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）との混合物を遠
心分離して前記混合物中のニトロサミンまたはその前駆
体の含量を５ｐｐｍ未満に調節する段階をさらに含むこ
とを特徴とする前記混合物の製造方法が提供される。
【００３２】本発明をさらに詳細に説明する。
【００３３】本発明者らは、市販イソチアゾロン組成物
またはイソチアゾロン水溶液中には前記構造式（Ｉ）お
よび（ＩＩ）の有効活性成分以外にもニトロサミンまた
はニトロサミン前駆体は勿論反応副産物として生成され
る前記構造式（ＩＩＩ）の４，５−ジクロロ−２−メチ
ル−４−イソチアゾリン−３−オンが検出されているこ
とが分かった。化合物（ＩＩＩ）の含量は極小量である
が、人体に及ぼす影響を考慮すると必ず除去するか根本
的に生成しないようにしなければならない。
またはイソチアゾロン水溶液中には前記構造式（Ｉ）お
よび（ＩＩ）の有効活性成分以外にもニトロサミンまた
はニトロサミン前駆体は勿論反応副産物として生成され
る前記構造式（ＩＩＩ）の４，５−ジクロロ−２−メチ
ル−４−イソチアゾリン−３−オンが検出されているこ
とが分かった。化合物（ＩＩＩ）の含量は極小量である
が、人体に及ぼす影響を考慮すると必ず除去するか根本
的に生成しないようにしなければならない。
【００３４】一方、不純物として存在するニトロサミン
またはニトロサミン前駆体は出発物質として前記構造式
（Ａ−２）の二硫化物を用いることによって生成され
る。前記構造式（ＩＩＩ）の４，５−ジクロロ−２−メ
チル−４−イソチアゾリン−３−オンの場合はイソチア
ゾロン混合物の製造過程で温度条件、塩素化剤の量、使
用された有機溶媒によって生成される副産物である。す
なわち、化合物（ＩＩＩ）は塩素化工程および環化工程
中で化合物（Ｉ）と（ＩＩ）との混合物を生成して残っ
ている過剰の内部エネルギーまたは内部熱、過剰量の塩
素化剤などによって過剰反応して生成される。
またはニトロサミン前駆体は出発物質として前記構造式
（Ａ−２）の二硫化物を用いることによって生成され
る。前記構造式（ＩＩＩ）の４，５−ジクロロ−２−メ
チル−４−イソチアゾリン−３−オンの場合はイソチア
ゾロン混合物の製造過程で温度条件、塩素化剤の量、使
用された有機溶媒によって生成される副産物である。す
なわち、化合物（ＩＩＩ）は塩素化工程および環化工程
中で化合物（Ｉ）と（ＩＩ）との混合物を生成して残っ
ている過剰の内部エネルギーまたは内部熱、過剰量の塩
素化剤などによって過剰反応して生成される。
【００３５】本発明者らは、イソチアゾロン混合物製造
過程で皮膚刺激物質として知られた前記化合物（ＩＩ
Ｉ）が生成し、かかる有害物質の生成は反応系内の温
度、塩素化剤の量および使用する溶媒の組成を特定範囲
に維持することによって抑制し得ることが分かった。本
発明によるイソチアゾロン混合物の製造方法では、出発
物質として前記構造式（Ａ−１）のＮ−メチル−３−メ
ルカプトプロピオンアミド、前記構造式（Ａ−２）の
Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオンア
ミドまたはこれらの混合物が使用される。
過程で皮膚刺激物質として知られた前記化合物（ＩＩ
Ｉ）が生成し、かかる有害物質の生成は反応系内の温
度、塩素化剤の量および使用する溶媒の組成を特定範囲
に維持することによって抑制し得ることが分かった。本
発明によるイソチアゾロン混合物の製造方法では、出発
物質として前記構造式（Ａ−１）のＮ−メチル−３−メ
ルカプトプロピオンアミド、前記構造式（Ａ−２）の
Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオンア
ミドまたはこれらの混合物が使用される。
【００３６】前記構造式（Ａ−１）または（Ａ−２）の
化合物の塩素化反応は激しい発熱反応であって、反応中
に多い量の反応熱が発生し、これは過剰反応を誘導させ
て目的する化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の有効活性成分
以外にも反応副産物として化合物（ＩＩ）を生成させ得
る。本発明では反応系内の温度を５ないし２０℃に維持
して過剰反応による化合物（ＩＩＩ）の生成を最大限に
阻害して本発明の目的を達成できる。
化合物の塩素化反応は激しい発熱反応であって、反応中
に多い量の反応熱が発生し、これは過剰反応を誘導させ
て目的する化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の有効活性成分
以外にも反応副産物として化合物（ＩＩ）を生成させ得
る。本発明では反応系内の温度を５ないし２０℃に維持
して過剰反応による化合物（ＩＩＩ）の生成を最大限に
阻害して本発明の目的を達成できる。
【００３７】一般に発熱反応によって発生する熱は外部
冷却手段によって除去される。しかし、この方法におい
て反応中に発生した内部熱が外部に伝達される前に一定
時間反応混合物内に滞留することになる。したがって、
過剰反応を効果的に防止するためには、反応熱を反応系
内で直接除去するのが好ましい。すなわち、反応系内で
内部手段によって自ら温度が調節されるよう反応システ
ムを設計することが好ましい。
冷却手段によって除去される。しかし、この方法におい
て反応中に発生した内部熱が外部に伝達される前に一定
時間反応混合物内に滞留することになる。したがって、
過剰反応を効果的に防止するためには、反応熱を反応系
内で直接除去するのが好ましい。すなわち、反応系内で
内部手段によって自ら温度が調節されるよう反応システ
ムを設計することが好ましい。
【００３８】本発明は、このための一つの好ましい例と
して、複合溶媒システムを選択して反応温度の調節を好
ましく達成される。本発明の複合溶媒システムの一つの
実施態様は、前記構造式（Ａ−１）または（Ａ−２）の
出発物質と塩素化剤各々を互いに異なる有機溶媒に溶か
して、各反応物質の反応性を安定化させると共に塩素化
反応の反応熱を適切に調節することによって、出発物質
の目的する反応を適切に行いながら過剰反応が起こらな
いようにする。好ましくは、前記複合溶媒システムは水
ジャケット、氷水浴およびアセトン−ドライアイス浴の
ような冷却手段と共に用いる。
して、複合溶媒システムを選択して反応温度の調節を好
ましく達成される。本発明の複合溶媒システムの一つの
実施態様は、前記構造式（Ａ−１）または（Ａ−２）の
出発物質と塩素化剤各々を互いに異なる有機溶媒に溶か
して、各反応物質の反応性を安定化させると共に塩素化
反応の反応熱を適切に調節することによって、出発物質
の目的する反応を適切に行いながら過剰反応が起こらな
いようにする。好ましくは、前記複合溶媒システムは水
ジャケット、氷水浴およびアセトン−ドライアイス浴の
ような冷却手段と共に用いる。
【００３９】また、本発明によると、前記複合溶媒の代
わりに通常の単一溶媒下でも外部の冷却手段を通じて反
応系内の温度を調節することもできる。前述した複合溶
媒システムまたは外部冷却手段によって反応系内の温度
を５ないし２０℃に維持すると、前記構造式（ＩＩＩ）
の４，５−ジクロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン
−３−オンの生成を効率的に阻害すると共に反応物の塩
素化反応をよく進行させ得る。
わりに通常の単一溶媒下でも外部の冷却手段を通じて反
応系内の温度を調節することもできる。前述した複合溶
媒システムまたは外部冷却手段によって反応系内の温度
を５ないし２０℃に維持すると、前記構造式（ＩＩＩ）
の４，５−ジクロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン
−３−オンの生成を効率的に阻害すると共に反応物の塩
素化反応をよく進行させ得る。
【００４０】反応系内の温度が５℃未満であると、反応
速度が過度に遅いので前記構造式（Ｉ）の２−メチル−
４−イソチアゾリン−３−オンが前記構造式（ＩＩ）の
５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オ
ンより格段に多い生物学的不活性混合物が得られる。ま
た、反応系内の温度が２０℃を越えると、過剰反応によ
って前記構造式（ＩＩＩ）の４，５−ジクロロ−２−メ
チル−４−イソチアゾリン−３−オンが多量に生成す
る。すなわち、反応系の温度を５℃ないし２０℃範囲に
維持した時、有害反応物が生成しない前記化合物（Ｉ）
と化合物（ＩＩ）との生物学的に有効な混合物は９５モ
ル％以上の高収率で得られる。
速度が過度に遅いので前記構造式（Ｉ）の２−メチル−
４−イソチアゾリン−３−オンが前記構造式（ＩＩ）の
５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オ
ンより格段に多い生物学的不活性混合物が得られる。ま
た、反応系内の温度が２０℃を越えると、過剰反応によ
って前記構造式（ＩＩＩ）の４，５−ジクロロ−２−メ
チル−４−イソチアゾリン−３−オンが多量に生成す
る。すなわち、反応系の温度を５℃ないし２０℃範囲に
維持した時、有害反応物が生成しない前記化合物（Ｉ）
と化合物（ＩＩ）との生物学的に有効な混合物は９５モ
ル％以上の高収率で得られる。
【００４１】本発明によると、前記のような調節された
反応温度下で塩素化反応させて得られた生成混合物を遠
心分離して反応混合物中に残留するニトロサミンおよび
その前駆体のような不純物を完全に除去することが好ま
しい。そして、反応後反応混合物中に含有している極小
量の他の不純物も遠心分離しながら除去し得る。
反応温度下で塩素化反応させて得られた生成混合物を遠
心分離して反応混合物中に残留するニトロサミンおよび
その前駆体のような不純物を完全に除去することが好ま
しい。そして、反応後反応混合物中に含有している極小
量の他の不純物も遠心分離しながら除去し得る。
【００４２】前述したように、本発明によると、複合溶
媒システムを用いて前記構造式（ＩＩＩ）の４，５−ジ
クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン副
産物の生成を効果的に抑制できる。前記複合溶媒システ
ムの使用は、構造式（ＩＩＩ）の化合物を製造する場
合、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の混合物に比べて高い
反応熱と生成熱を必要とする事実に基づいたものであ
る。
媒システムを用いて前記構造式（ＩＩＩ）の４，５−ジ
クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン副
産物の生成を効果的に抑制できる。前記複合溶媒システ
ムの使用は、構造式（ＩＩＩ）の化合物を製造する場
合、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の混合物に比べて高い
反応熱と生成熱を必要とする事実に基づいたものであ
る。
【００４３】本発明の複合溶媒システムは次の反応図式
５のように使用される。
５のように使用される。
【００４４】
【化１３】
【００４５】式中、Ｘ2 はＣｌ2 またはＳＯ2 Ｃｌ2 で
あり、Ｓ１およびＳ２はそれぞれ第１有機溶媒と第２有
機溶媒を示す。
あり、Ｓ１およびＳ２はそれぞれ第１有機溶媒と第２有
機溶媒を示す。
【００４６】まず、第１有機溶媒に塩化スルフリル（Ｓ
Ｏ２Ｃｌ２）または塩素気体（Ｃｌ２）などの塩素化剤
を溶かし、この溶液を１０ないし６０分間攪拌する。次
いで、第２有機溶媒に前記構造式（Ａ−１）の化合物ま
たは前記構造式（Ａ−２）の化合物を溶かす。この際、
選ばれる第１有機溶媒または第２有機溶媒の種類によっ
て塩素化反応時の反応系内温度は変わることができ、選
ばれた有機溶媒の熱容量が大きいほど反応系内の温度は
易しく調節される。ここで、熱容量が大きい有機溶媒と
いうのは単位溶媒分子を気化させるに必要な気化エネル
ギーが大きい溶媒を意味する。
Ｏ２Ｃｌ２）または塩素気体（Ｃｌ２）などの塩素化剤
を溶かし、この溶液を１０ないし６０分間攪拌する。次
いで、第２有機溶媒に前記構造式（Ａ−１）の化合物ま
たは前記構造式（Ａ−２）の化合物を溶かす。この際、
選ばれる第１有機溶媒または第２有機溶媒の種類によっ
て塩素化反応時の反応系内温度は変わることができ、選
ばれた有機溶媒の熱容量が大きいほど反応系内の温度は
易しく調節される。ここで、熱容量が大きい有機溶媒と
いうのは単位溶媒分子を気化させるに必要な気化エネル
ギーが大きい溶媒を意味する。
【００４７】本発明の複合溶媒システムにおいて第１有
機溶媒としては、塩素化剤をよく溶かし、第２有機溶媒
と混合する時混合熱が高くないものを選んで使用する
が、好ましくは、Ｃ2 −Ｃ10アルキルエーテル、Ｃ2 −
Ｃ8 アルキルエステル、Ｃ5 −Ｃ12炭化水素、ＣＨ2 Ｘ
2 、ＣＨＣＸ3 、ＣＸ4 、ＣＨ3 ＣＸ3 、ＣＨ2 ＸＣＨ
2 Ｘ（この際、Ｘはハロゲン原子である）およびＣ6 −
Ｃ10芳香族炭化水素である。前記第１有機溶媒と塩素化
剤は１：１ないし２０：１の重量比で混合するが、第１
有機溶媒の使用量が下限値より少ないと、塩素化剤を分
散し得る反応熱による衝撃を無くすに充分でなく、上限
値より過度に使用すると、経済的でない。
機溶媒としては、塩素化剤をよく溶かし、第２有機溶媒
と混合する時混合熱が高くないものを選んで使用する
が、好ましくは、Ｃ2 −Ｃ10アルキルエーテル、Ｃ2 −
Ｃ8 アルキルエステル、Ｃ5 −Ｃ12炭化水素、ＣＨ2 Ｘ
2 、ＣＨＣＸ3 、ＣＸ4 、ＣＨ3 ＣＸ3 、ＣＨ2 ＸＣＨ
2 Ｘ（この際、Ｘはハロゲン原子である）およびＣ6 −
Ｃ10芳香族炭化水素である。前記第１有機溶媒と塩素化
剤は１：１ないし２０：１の重量比で混合するが、第１
有機溶媒の使用量が下限値より少ないと、塩素化剤を分
散し得る反応熱による衝撃を無くすに充分でなく、上限
値より過度に使用すると、経済的でない。
【００４８】一方、本発明の複合溶媒システムに使用し
得る第２有機溶媒としては、前記構造式（Ａ−１）の化
合物および／または前記構造式（Ａ−２）の化合物を易
しく溶かし、熱容量が比較的大きくて反応熱を溶媒内へ
相当量分散できることを選んで使用するが、好ましく
は、Ｃ4 −Ｃ12アルキルエステル、Ｃ7 −Ｃ14炭化水
素、ＸＣＨ＝ＣＨＸ、ＣＨ2 ＝ＣＸ2 、ＣＸ2 ＝Ｃ
Ｘ2 、ＣＨＸ＝ＣＸ2 、Ｃ8 −Ｃ12芳香族炭化水素およ
びＣ6 Ｈ (6-n ) Ｘn （この際、ｎは１ないし５の整数
であり、Ｘはハロゲン原子である）である。前記第２有
機溶媒と前記構造式（Ａ−１）または（Ａ−２）の出発
物質は一般的に０．２：１ないし２０：１の重量比で混
合する。第２有機溶媒の使用量が下限値より少ないと、
出発物質を溶かすに充分でなく、第２有機溶媒の使用量
が上限値を超過すると、過度に多い量の溶媒を使用する
ので経済的でない。
得る第２有機溶媒としては、前記構造式（Ａ−１）の化
合物および／または前記構造式（Ａ−２）の化合物を易
しく溶かし、熱容量が比較的大きくて反応熱を溶媒内へ
相当量分散できることを選んで使用するが、好ましく
は、Ｃ4 −Ｃ12アルキルエステル、Ｃ7 −Ｃ14炭化水
素、ＸＣＨ＝ＣＨＸ、ＣＨ2 ＝ＣＸ2 、ＣＸ2 ＝Ｃ
Ｘ2 、ＣＨＸ＝ＣＸ2 、Ｃ8 −Ｃ12芳香族炭化水素およ
びＣ6 Ｈ (6-n ) Ｘn （この際、ｎは１ないし５の整数
であり、Ｘはハロゲン原子である）である。前記第２有
機溶媒と前記構造式（Ａ−１）または（Ａ−２）の出発
物質は一般的に０．２：１ないし２０：１の重量比で混
合する。第２有機溶媒の使用量が下限値より少ないと、
出発物質を溶かすに充分でなく、第２有機溶媒の使用量
が上限値を超過すると、過度に多い量の溶媒を使用する
ので経済的でない。
【００４９】第２有機溶媒と有機溶媒が特定組み合わせ
を成す際その効果は増大する。実験結果によると、好ま
しい複合溶媒システムは前記第１有機溶媒と第２有機溶
媒がそれぞれＣ4 −Ｃ6 アルキルエステルとＣ6 Ｈ (
6-n ) Ｘn である場合、ＣＨnＸ (4-n ) とＣ2 Ｈn Ｘ
(4-n ) （この際、ｎは１ないし３の整数であり、Ｘは
ハロゲン原子である）である場合、そしてＣ6 −Ｃ10芳
香族炭化水素とＣ4 −Ｃ6 アルキルエステルである場合
である。
を成す際その効果は増大する。実験結果によると、好ま
しい複合溶媒システムは前記第１有機溶媒と第２有機溶
媒がそれぞれＣ4 −Ｃ6 アルキルエステルとＣ6 Ｈ (
6-n ) Ｘn である場合、ＣＨnＸ (4-n ) とＣ2 Ｈn Ｘ
(4-n ) （この際、ｎは１ないし３の整数であり、Ｘは
ハロゲン原子である）である場合、そしてＣ6 −Ｃ10芳
香族炭化水素とＣ4 −Ｃ6 アルキルエステルである場合
である。
【００５０】本発明で、化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）
の出発物質と塩素化剤は１：２ないし１：１０のモル比
で使用する。塩素化反応に用いられる有機溶媒は反応系
へ再循環させることができ、費用が高い分離工程が必要
でないので、本発明は製造原価を相当に減らすことがで
きるという長所がある。
の出発物質と塩素化剤は１：２ないし１：１０のモル比
で使用する。塩素化反応に用いられる有機溶媒は反応系
へ再循環させることができ、費用が高い分離工程が必要
でないので、本発明は製造原価を相当に減らすことがで
きるという長所がある。
【００５１】本発明の方法によって製造されたイソチア
ゾロン混合物中の化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）は、好
ましくは１：３ないし１：１０のモル比で存在する。
ゾロン混合物中の化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）は、好
ましくは１：３ないし１：１０のモル比で存在する。
【００５２】本発明の組成物に活性成分として用いられ
た前記化合物（Ｉ）と（ＩＩ）の混合物の使用量は、組
成物の１．５ないし１５重量％範囲であることが一般的
であるが、組成物の最終用途によって変わり得る。
た前記化合物（Ｉ）と（ＩＩ）の混合物の使用量は、組
成物の１．５ないし１５重量％範囲であることが一般的
であるが、組成物の最終用途によって変わり得る。
【００５３】本発明の組成物に使用し得る金属硝酸塩安
定化剤としては、水溶性の塩を使用することが好まし
く、たとえば、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸カ
ルシウム、硝酸マグネシウム、硝酸銅、硝酸鉄（Ｉ）、
硝酸鉄（ＩＩ）、硝酸ニッケル、硝酸亜鉛、硝酸バリウ
ム、硝酸マンガン、硝酸コバルトおよびこれらの混合物
からなる群中で選ばれる。前記金属硝酸塩安定化剤は、
イソチアゾロン混合物を安定化させるに充分な量を加え
るが、一般的に組成物の１ないし３０重量％、好ましく
は２ないし２０重量％の量で加える。
定化剤としては、水溶性の塩を使用することが好まし
く、たとえば、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸カ
ルシウム、硝酸マグネシウム、硝酸銅、硝酸鉄（Ｉ）、
硝酸鉄（ＩＩ）、硝酸ニッケル、硝酸亜鉛、硝酸バリウ
ム、硝酸マンガン、硝酸コバルトおよびこれらの混合物
からなる群中で選ばれる。前記金属硝酸塩安定化剤は、
イソチアゾロン混合物を安定化させるに充分な量を加え
るが、一般的に組成物の１ないし３０重量％、好ましく
は２ないし２０重量％の量で加える。
【００５４】本発明はまた、生物学的有効量の、前述し
た本発明の製造方法によって製造された化合物（Ｉ）お
よび（ＩＩ）の混合物、有効量の金属硝酸塩安定化剤お
よび前記イソチアゾロン混合物と金属硝酸塩を溶かすに
充分な量の水を含み、ニトロサミンまたはニトロサミン
前駆体、そして前記構造式（ＩＩＩ）の４，５−ジクロ
ロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンがほと
んどない安定化されたイソチアゾロン組成物または溶液
を含む。
た本発明の製造方法によって製造された化合物（Ｉ）お
よび（ＩＩ）の混合物、有効量の金属硝酸塩安定化剤お
よび前記イソチアゾロン混合物と金属硝酸塩を溶かすに
充分な量の水を含み、ニトロサミンまたはニトロサミン
前駆体、そして前記構造式（ＩＩＩ）の４，５−ジクロ
ロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンがほと
んどない安定化されたイソチアゾロン組成物または溶液
を含む。
【００５５】なお、本発明は、生物学的有効量の、前述
した本発明の製造方法によって製造された化合物（Ｉ）
および（ＩＩ）の混合物を含み、ニトロサミンまたはニ
トロサミン前駆体５ｐｐｍ未満および前記構造式（ＩＩ
Ｉ）の４，５−ジクロロ−２−メチル−４−イソチアゾ
リン−３−オン１００ｐｐｍ未満を含有するイソチアゾ
ロン組成物または水溶液を含む。
した本発明の製造方法によって製造された化合物（Ｉ）
および（ＩＩ）の混合物を含み、ニトロサミンまたはニ
トロサミン前駆体５ｐｐｍ未満および前記構造式（ＩＩ
Ｉ）の４，５−ジクロロ−２−メチル−４−イソチアゾ
リン−３−オン１００ｐｐｍ未満を含有するイソチアゾ
ロン組成物または水溶液を含む。
【００５６】現在市販されているか、または特許として
開示されているイソチアゾロン組成物または水溶液は、
ニトロサミンまたはニトロサミン前駆体を最大限に排除
しようとする努力にもかかわらず、１．５％水溶液で典
型的にニトロサミンまたはニトロサミン前駆体１００ｐ
ｐｍ以上を含有している。これに反して、本発明の製造
方法によって製造されたイソチアゾロン組成物または溶
液は、塩素化反応後得られた混合物を簡単に遠心分離す
ることによってニトロサミンまたはニトロサミン前駆体
を含有しないか５ｐｐｍ未満に含有する。
開示されているイソチアゾロン組成物または水溶液は、
ニトロサミンまたはニトロサミン前駆体を最大限に排除
しようとする努力にもかかわらず、１．５％水溶液で典
型的にニトロサミンまたはニトロサミン前駆体１００ｐ
ｐｍ以上を含有している。これに反して、本発明の製造
方法によって製造されたイソチアゾロン組成物または溶
液は、塩素化反応後得られた混合物を簡単に遠心分離す
ることによってニトロサミンまたはニトロサミン前駆体
を含有しないか５ｐｐｍ未満に含有する。
【００５７】なお、前述した米国特許は皮膚刺激物質と
して知られている化合物（ＩＩＩ）の存在に対しては言
及しなかったが、従来の製造方法によって製造されたイ
ソチアゾロン組成物または溶液には必然的に化合物（Ｉ
ＩＩ）を相当量含有する。しかし、本発明の製造方法に
よって、反応系内の温度を調節することによって製造さ
れたイソチアゾロン組成物または溶液は化合物（ＩＩ
Ｉ）を完全に排除するか１００ｐｐｍ未満に含有する。
して知られている化合物（ＩＩＩ）の存在に対しては言
及しなかったが、従来の製造方法によって製造されたイ
ソチアゾロン組成物または溶液には必然的に化合物（Ｉ
ＩＩ）を相当量含有する。しかし、本発明の製造方法に
よって、反応系内の温度を調節することによって製造さ
れたイソチアゾロン組成物または溶液は化合物（ＩＩ
Ｉ）を完全に排除するか１００ｐｐｍ未満に含有する。
【００５８】本発明を次の実施例に基づいてさらに詳細
に説明するが、本発明がこれによって限られることでは
ない。本願に使用されたすべての単位、％、部などは特
に言及しない限り重量に基づく。
に説明するが、本発明がこれによって限られることでは
ない。本願に使用されたすべての単位、％、部などは特
に言及しない限り重量に基づく。
【００５９】実施例でのサンプルのＨＰＬＣ（高性能液
体クロマトグラフィー）分析は下記条件下で行った： カラム：μ−ボンダパック（Ｂｏｎｄａｐａｋ）（３．
９ｘ３００ｍｍ） 移動相：メタノール／水＝２／３ 流速：１．０ｍｌ／分 温度：２５℃
体クロマトグラフィー）分析は下記条件下で行った： カラム：μ−ボンダパック（Ｂｏｎｄａｐａｋ）（３．
９ｘ３００ｍｍ） 移動相：メタノール／水＝２／３ 流速：１．０ｍｌ／分 温度：２５℃
【００６０】実施例１ 温度計、滴下漏斗および攪拌機が取り付けられた１Ｌ容
量の三口フラスコにジエチルエーテル３１０ｇを入れた
後、０℃で塩化スルフリル（ＳＯ２Ｃｌ２）７２ｇ
（０．５３モル）を加えた。これに、Ｎ−メチル−３−
メルカプトプロピオンアミド（純度９９％）３０ｇ
（０．２５モル）が１，２−ジクロロエチレン１２０ｇ
に溶けている溶液を−５℃に冷却して２時間にかけて徐
々に加えた。この際、反応系内部の温度は５℃であっ
て、この温度で混合物を２時間攪拌した後、１時間靜置
し、遠心分離して、式（Ｉ）の２−メチル−４−イソチ
アゾリン−３−オンと式（ＩＩ）の５−クロロ−２−メ
チル−４−イソチアゾリン−３−オンを含有する生成混
合物４２．２ｇ（収率８３％）を白い結晶として得、こ
れをＨＰＬＣで分析してその結果を表１に示した。
量の三口フラスコにジエチルエーテル３１０ｇを入れた
後、０℃で塩化スルフリル（ＳＯ２Ｃｌ２）７２ｇ
（０．５３モル）を加えた。これに、Ｎ−メチル−３−
メルカプトプロピオンアミド（純度９９％）３０ｇ
（０．２５モル）が１，２−ジクロロエチレン１２０ｇ
に溶けている溶液を−５℃に冷却して２時間にかけて徐
々に加えた。この際、反応系内部の温度は５℃であっ
て、この温度で混合物を２時間攪拌した後、１時間靜置
し、遠心分離して、式（Ｉ）の２−メチル−４−イソチ
アゾリン−３−オンと式（ＩＩ）の５−クロロ−２−メ
チル−４−イソチアゾリン−３−オンを含有する生成混
合物４２．２ｇ（収率８３％）を白い結晶として得、こ
れをＨＰＬＣで分析してその結果を表１に示した。
【００６１】実施例２ 温度計、滴下漏斗および撹拌機が取り付けられた１Ｌ容
量の三口フラスコにｎ−ヘキサン３６０ｇを入れた後、
−５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を加え
た。これに、Ｎ−メチル−３−メルカプトプロピオンア
ミド３０ｇ（０．２５モル）が酢酸ｎ−ヘキシル１６０
ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間にかけて徐々に加
えた。この際、反応系内部の温度は１１℃であって、こ
の温度で混合物を２時間撹拌した後、１時間靜置し、遠
心分離して生成混合物４７．４ｇ（収率９８％）を白い
結晶として得、これをＨＰＬＣ分析してその結果を表１
に示した。
量の三口フラスコにｎ−ヘキサン３６０ｇを入れた後、
−５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を加え
た。これに、Ｎ−メチル−３−メルカプトプロピオンア
ミド３０ｇ（０．２５モル）が酢酸ｎ−ヘキシル１６０
ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間にかけて徐々に加
えた。この際、反応系内部の温度は１１℃であって、こ
の温度で混合物を２時間撹拌した後、１時間靜置し、遠
心分離して生成混合物４７．４ｇ（収率９８％）を白い
結晶として得、これをＨＰＬＣ分析してその結果を表１
に示した。
【００６２】実施例３ 温度計、滴下漏斗および撹拌機が取り付けられた３００
ｍｌ容量の三口フラスコにクロロホルム７８ｇを入れた
後、−５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を
加えた。これに、Ｎ−メチル−３−メルカプトプロピオ
ンアミド３０ｇ（０．２５モル）がテトラクロロエチレ
ン６ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間にかけて徐々
に加えた。この際、反応系内部の温度は１４℃であっ
て、この温度で混合物を２時間撹拌した後、１時間靜置
し、遠心分離して白い結晶としての生成混合物４３．６
ｇ（収率８９％）を得、これをＨＰＬＣ分析してその結
果を表１に示した。
ｍｌ容量の三口フラスコにクロロホルム７８ｇを入れた
後、−５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を
加えた。これに、Ｎ−メチル−３−メルカプトプロピオ
ンアミド３０ｇ（０．２５モル）がテトラクロロエチレ
ン６ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間にかけて徐々
に加えた。この際、反応系内部の温度は１４℃であっ
て、この温度で混合物を２時間撹拌した後、１時間靜置
し、遠心分離して白い結晶としての生成混合物４３．６
ｇ（収率８９％）を得、これをＨＰＬＣ分析してその結
果を表１に示した。
【００６３】実施例４ 温度計、滴下漏斗および撹拌機が取り付けられた３Ｌ容
量の三口フラスコにトルエン１５００ｇを入れた後、−
５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を加え
た。これに、Ｎ−メチル−３−メルカプトプロピオンア
ミド３０ｇ（０．２５モル）がｎ−デカン３００ｇに溶
けている溶液を１０℃で２時間にかけて徐々に加えた。
この際、反応系内部の温度は１３℃であって、この温度
で混合物を２時間撹拌した後、１時間靜置し、遠心分離
して白い結晶としての生成混合物４６．２ｇ（収率９８
％）を得、これをＨＰＬＣ分析してその結果を表１に示
した。
量の三口フラスコにトルエン１５００ｇを入れた後、−
５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を加え
た。これに、Ｎ−メチル−３−メルカプトプロピオンア
ミド３０ｇ（０．２５モル）がｎ−デカン３００ｇに溶
けている溶液を１０℃で２時間にかけて徐々に加えた。
この際、反応系内部の温度は１３℃であって、この温度
で混合物を２時間撹拌した後、１時間靜置し、遠心分離
して白い結晶としての生成混合物４６．２ｇ（収率９８
％）を得、これをＨＰＬＣ分析してその結果を表１に示
した。
【００６４】実施例５ 温度計、滴下漏斗および撹拌機が取り付けられた１Ｌ容
量の三口フラスコに酢酸ｎ−プロピル４４０ｇを入れた
後、−５℃で塩化スルフリル８２ｇ（０．６１モル）を
加えた。これに、Ｎ−メチル−３−メルカプトプロピオ
ンアミド３０ｇ（０．２５モル）がｐ−キシレン１４０
ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間にかけて徐々に加
えた。この際、反応系内部の温度は１２℃であって、こ
の温度で混合物を２時間撹拌した後、１時間靜置し、遠
心分離して白い結晶としての生成混合物４６．２ｇ（収
率９８％）を得、これをＨＰＬＣ分析してその結果を表
１に示した。
量の三口フラスコに酢酸ｎ−プロピル４４０ｇを入れた
後、−５℃で塩化スルフリル８２ｇ（０．６１モル）を
加えた。これに、Ｎ−メチル−３−メルカプトプロピオ
ンアミド３０ｇ（０．２５モル）がｐ−キシレン１４０
ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間にかけて徐々に加
えた。この際、反応系内部の温度は１２℃であって、こ
の温度で混合物を２時間撹拌した後、１時間靜置し、遠
心分離して白い結晶としての生成混合物４６．２ｇ（収
率９８％）を得、これをＨＰＬＣ分析してその結果を表
１に示した。
【００６５】実施例６ 温度計、滴下漏斗および撹拌機が取り付けられた１Ｌ容
量の三口フラスコにジクロロメタン３８０ｇを入れた
後、−５℃で塩化スルフリル７０ｇ（０．５２モル）を
加えた。これに、Ｎ−メチル−３−メルカプトプロピオ
ンアミド３０ｇ（０．２５モル）が１，１，２−トリク
ロロエタン１０ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間に
かけて徐々に加えた。この際、反応系内部の温度は１６
℃であって、この温度で混合物を２時間撹拌した後、１
時間靜置し、遠心分離して白い結晶としての生成混合物
４６．２ｇ（収率９８％）を得、これをＨＰＬＣ分析し
てその結果を表１に示した。
量の三口フラスコにジクロロメタン３８０ｇを入れた
後、−５℃で塩化スルフリル７０ｇ（０．５２モル）を
加えた。これに、Ｎ−メチル−３−メルカプトプロピオ
ンアミド３０ｇ（０．２５モル）が１，１，２−トリク
ロロエタン１０ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間に
かけて徐々に加えた。この際、反応系内部の温度は１６
℃であって、この温度で混合物を２時間撹拌した後、１
時間靜置し、遠心分離して白い結晶としての生成混合物
４６．２ｇ（収率９８％）を得、これをＨＰＬＣ分析し
てその結果を表１に示した。
【００６６】実施例７ 温度計、滴下漏斗および撹拌機が取り付けられた３Ｌ容
量の三口フラスコに１，２−ジクロロエタン１１００ｇ
を入れた後、−５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６
モル）を加えた。これに、Ｎ−メチル−３−メルカプト
プロピオンアミド３０ｇ（０．２５モル）がモノクロロ
ベンゼン６００ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間に
かけて徐々に加えた。この際、反応系内部の温度は１４
℃であって、この温度で混合物を２時間撹拌した後、１
時間靜置し、遠心分離して白い結晶としての生成混合物
４６．２ｇ（収率９８％）を得、これをＨＰＬＣ分析し
てその結果を表１に示した。
量の三口フラスコに１，２−ジクロロエタン１１００ｇ
を入れた後、−５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６
モル）を加えた。これに、Ｎ−メチル−３−メルカプト
プロピオンアミド３０ｇ（０．２５モル）がモノクロロ
ベンゼン６００ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間に
かけて徐々に加えた。この際、反応系内部の温度は１４
℃であって、この温度で混合物を２時間撹拌した後、１
時間靜置し、遠心分離して白い結晶としての生成混合物
４６．２ｇ（収率９８％）を得、これをＨＰＬＣ分析し
てその結果を表１に示した。
【００６７】実施例８ 温度計、滴下漏斗および撹拌機が取り付けられた３Ｌ容
量の三口フラスコにトルエン１０００ｇを入れた後、−
５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を加え
た。これに、Ｎ−メチル−３−メルカプトプロピオンア
ミド３０ｇ（０．２５モル）が酢酸エチル１８０ｇに溶
けている溶液を１０℃で２時間にかけて徐々に加えた。
この際、反応系内部の温度は１３℃であって、この温度
で混合物を２時間撹拌した後、１時間靜置し、遠心分離
して白い結晶としての生成混合物４５．９ｇ（収率９８
％）を得、これをＨＰＬＣ分析してその結果を表１に示
した。
量の三口フラスコにトルエン１０００ｇを入れた後、−
５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を加え
た。これに、Ｎ−メチル−３−メルカプトプロピオンア
ミド３０ｇ（０．２５モル）が酢酸エチル１８０ｇに溶
けている溶液を１０℃で２時間にかけて徐々に加えた。
この際、反応系内部の温度は１３℃であって、この温度
で混合物を２時間撹拌した後、１時間靜置し、遠心分離
して白い結晶としての生成混合物４５．９ｇ（収率９８
％）を得、これをＨＰＬＣ分析してその結果を表１に示
した。
【００６８】実施例９ 温度計、滴下漏斗および撹拌機が取り付けられた３Ｌ容
量の三口フラスコに酢酸エチル１３８０ｇを入れた後、
−５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を加え
た。ここに、Ｎ−メチル−３−メルカプトプロピオンア
ミド３０ｇ（０．２５モル）がトルエン１０ｇに溶けて
いる溶液を１０℃で２時間にかけて徐々に加えた。この
際、反応系内部の温度は１２℃であって、この温度で混
合物を２時間撹拌した後、１時間靜置し、遠心分離して
白い結晶としての生成混合物４６．２ｇ（収率９８％）
を得、これをＨＰＬＣ分析してその結果を表１に示し
た。
量の三口フラスコに酢酸エチル１３８０ｇを入れた後、
−５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を加え
た。ここに、Ｎ−メチル−３−メルカプトプロピオンア
ミド３０ｇ（０．２５モル）がトルエン１０ｇに溶けて
いる溶液を１０℃で２時間にかけて徐々に加えた。この
際、反応系内部の温度は１２℃であって、この温度で混
合物を２時間撹拌した後、１時間靜置し、遠心分離して
白い結晶としての生成混合物４６．２ｇ（収率９８％）
を得、これをＨＰＬＣ分析してその結果を表１に示し
た。
【００６９】実施例１０ 温度計、滴下漏斗および攪拌機が取り付けられた３Ｌ容
量の三口フラスコに酢酸ブチル１１００ｇを入れた後、
−５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を加え
た。これに、Ｎ−メチル−３−メルカプトプロピオンア
ミド３０ｇ（０．２５モル）がモノクロロベンゼン１５
ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間にかけて徐々に加
えた。この際、反応系内部の温度は１５℃であって、こ
の温度で混合物を２時間攪拌した後、１時間靜置し、遠
心分離して白い結晶としての生成混合物４６．４ｇ（収
率９８％）を得、これをＨＰＬＣ分析してその結果を表
１に示した。
量の三口フラスコに酢酸ブチル１１００ｇを入れた後、
−５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を加え
た。これに、Ｎ−メチル−３−メルカプトプロピオンア
ミド３０ｇ（０．２５モル）がモノクロロベンゼン１５
ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間にかけて徐々に加
えた。この際、反応系内部の温度は１５℃であって、こ
の温度で混合物を２時間攪拌した後、１時間靜置し、遠
心分離して白い結晶としての生成混合物４６．４ｇ（収
率９８％）を得、これをＨＰＬＣ分析してその結果を表
１に示した。
【００７０】実施例１１ 温度計、滴下漏斗および攪拌機が取り付けられた２Ｌ容
量の三口フラスコに酢酸ブチル１０００ｇを入れた後、
−５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を加え
た。これに、Ｎ−メチル−３−メルカプトプロピオンア
ミド３０ｇ（０．２５モル）が１，２−ジクロロベンゼ
ン１２ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間にかけて徐
々に加えた。この際、反応系内部の温度は１４℃であっ
て、この温度で混合物を２時間攪拌した後、１時間靜置
し、遠心分離して白い結晶としての生成混合物４６．３
ｇ（収率９８％）を得、これをＨＰＬＣ分析してその結
果を表１に示した。
量の三口フラスコに酢酸ブチル１０００ｇを入れた後、
−５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を加え
た。これに、Ｎ−メチル−３−メルカプトプロピオンア
ミド３０ｇ（０．２５モル）が１，２−ジクロロベンゼ
ン１２ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間にかけて徐
々に加えた。この際、反応系内部の温度は１４℃であっ
て、この温度で混合物を２時間攪拌した後、１時間靜置
し、遠心分離して白い結晶としての生成混合物４６．３
ｇ（収率９８％）を得、これをＨＰＬＣ分析してその結
果を表１に示した。
【００７１】実施例１２ 温度計、滴下漏斗および撹拌機が取り付けられた３００
ｍｌ容量の三口フラスコにジエチルエーテル７２ｇを入
れた後、０℃で塩化スルフリル７２ｇ（０．５３モル）
を加えた。これに、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジ
チオジプロピオンアミド２４ｇ（０．１０モル）が１，
２−ジクロロエチレン５ｇに溶けている溶液を−５℃で
２時間にかけて徐々に加えた。この際、反応系内部の温
度は６℃であって、この温度で混合物を２時間撹拌した
後、１時間靜置し、遠心分離して白い結晶としての生成
混合物４２．２ｇ（収率８３％）を得、これをＨＰＬＣ
分析してその結果を表１に示した。
ｍｌ容量の三口フラスコにジエチルエーテル７２ｇを入
れた後、０℃で塩化スルフリル７２ｇ（０．５３モル）
を加えた。これに、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジ
チオジプロピオンアミド２４ｇ（０．１０モル）が１，
２−ジクロロエチレン５ｇに溶けている溶液を−５℃で
２時間にかけて徐々に加えた。この際、反応系内部の温
度は６℃であって、この温度で混合物を２時間撹拌した
後、１時間靜置し、遠心分離して白い結晶としての生成
混合物４２．２ｇ（収率８３％）を得、これをＨＰＬＣ
分析してその結果を表１に示した。
【００７２】実施例１３ 温度計、滴下漏斗および撹拌機が取り付けられた１Ｌ容
量の三口フラスコにｎ−ヘキサン３００ｇを入れた後、
−５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を加え
た。これに、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジ
プロピオンアミド２４ｇ（０．１０モル）が酢酸ｎ−ヘ
キシル１６０ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間にか
けて徐々に加えた。この際、反応系内部の温度は８℃で
あって、この温度で混合物を２時間撹拌した後、１時間
靜置し遠心分離して白い結晶としての生成混合物４７．
４ｇ（収率９８％）を得、これをＨＰＬＣ分析してその
結果を表１に示した。
量の三口フラスコにｎ−ヘキサン３００ｇを入れた後、
−５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を加え
た。これに、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジ
プロピオンアミド２４ｇ（０．１０モル）が酢酸ｎ−ヘ
キシル１６０ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間にか
けて徐々に加えた。この際、反応系内部の温度は８℃で
あって、この温度で混合物を２時間撹拌した後、１時間
靜置し遠心分離して白い結晶としての生成混合物４７．
４ｇ（収率９８％）を得、これをＨＰＬＣ分析してその
結果を表１に示した。
【００７３】実施例１４ 温度計、滴下漏斗および撹拌機が取り付けられた５００
ｍｌ容量の三口フラスコにクロロホルム２００ｇを入れ
た後、−５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）
を加えた。これに、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジ
チオジプロピオンアミド２４ｇ（０．１０モル）がテト
ラクロロエチレン６０ｇに溶けている溶液を１０℃で２
時間にかけて徐々に加えた。この際、反応系内部の温度
は１９℃であって、この温度で混合物を２時間撹拌した
後、１時間靜置し遠心分離して白い結晶としての生成混
合物４３．６ｇ（収率８９％）を得、これをＨＰＬＣ分
析してその結果を表１に示した。
ｍｌ容量の三口フラスコにクロロホルム２００ｇを入れ
た後、−５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）
を加えた。これに、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジ
チオジプロピオンアミド２４ｇ（０．１０モル）がテト
ラクロロエチレン６０ｇに溶けている溶液を１０℃で２
時間にかけて徐々に加えた。この際、反応系内部の温度
は１９℃であって、この温度で混合物を２時間撹拌した
後、１時間靜置し遠心分離して白い結晶としての生成混
合物４３．６ｇ（収率８９％）を得、これをＨＰＬＣ分
析してその結果を表１に示した。
【００７４】実施例１５ 温度計、滴下漏斗および撹拌機が取り付けられた２Ｌ容
量の三口フラスコにトルエン９８０ｇを入れた後、−５
℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を加えた。
これに、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロ
ピオンアミド２４ｇ（０．１０モル）がｎ−デカン２４
ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間にかけて徐々に加
えた。この際、反応系内部の温度は１７℃であって、こ
の温度で混合物を２時間撹拌した後、１時間靜置し遠心
分離して白い結晶としての生成混合物４６．２ｇ（収率
９８％）を得、これをＨＰＬＣ分析してその結果を表１
に示した。
量の三口フラスコにトルエン９８０ｇを入れた後、−５
℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を加えた。
これに、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロ
ピオンアミド２４ｇ（０．１０モル）がｎ−デカン２４
ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間にかけて徐々に加
えた。この際、反応系内部の温度は１７℃であって、こ
の温度で混合物を２時間撹拌した後、１時間靜置し遠心
分離して白い結晶としての生成混合物４６．２ｇ（収率
９８％）を得、これをＨＰＬＣ分析してその結果を表１
に示した。
【００７５】実施例１６ 温度計、滴下漏斗および撹拌機が取り付けられた１Ｌ容
量の三口フラスコに酢酸−ｎプロピル３８０ｇを入れた
後、−５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を
加えた。これに、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチ
オジプロピオンアミド２４ｇ（０．１０モル）がｐ−キ
シレン１５０ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間にか
けて徐々に加えた。この際、反応系内部の温度は１４℃
であって、この温度で混合物を２時間撹拌した後、１時
間靜置し遠心分離して白い結晶としての生成混合物４
６．２ｇ（収率９８％）を得、これをＨＰＬＣ分析して
その結果を表１に示した。
量の三口フラスコに酢酸−ｎプロピル３８０ｇを入れた
後、−５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を
加えた。これに、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチ
オジプロピオンアミド２４ｇ（０．１０モル）がｐ−キ
シレン１５０ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間にか
けて徐々に加えた。この際、反応系内部の温度は１４℃
であって、この温度で混合物を２時間撹拌した後、１時
間靜置し遠心分離して白い結晶としての生成混合物４
６．２ｇ（収率９８％）を得、これをＨＰＬＣ分析して
その結果を表１に示した。
【００７６】実施例１７ 温度計、滴下漏斗および撹拌機が取り付けられた２Ｌ容
量の三口フラスコにジクロロメタン１１１０ｇを入れた
後、−５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を
加えた。これに、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチ
オジプロピオンアミド２４ｇ（０．１０モル）が１，
１，２−トリクロロエタン１５ｇに溶けている溶液を１
０℃で２時間にかけて徐々に加えた。この際、反応系内
部の温度は１５℃であって、この温度で混合物を２時間
撹拌した後、１時間靜置し遠心分離して白い結晶として
の生成混合物４６．２ｇ（収率９８％）を得、これをＨ
ＰＬＣ分析してその結果を表１に示した。
量の三口フラスコにジクロロメタン１１１０ｇを入れた
後、−５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を
加えた。これに、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチ
オジプロピオンアミド２４ｇ（０．１０モル）が１，
１，２−トリクロロエタン１５ｇに溶けている溶液を１
０℃で２時間にかけて徐々に加えた。この際、反応系内
部の温度は１５℃であって、この温度で混合物を２時間
撹拌した後、１時間靜置し遠心分離して白い結晶として
の生成混合物４６．２ｇ（収率９８％）を得、これをＨ
ＰＬＣ分析してその結果を表１に示した。
【００７７】実施例１８ 温度計、滴下漏斗および撹拌機が取り付けられた１Ｌ容
量の三口フラスコに１，２−ジクロロエタン４８０ｇを
入れた後、−５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モ
ル）を加えた。これに、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′
−ジチオジプロピオンアミド２４ｇ（０．１０モル）が
モノクロロベンゼン５０ｇに溶けている溶液を１０℃で
２時間にかけて徐々に加えた。この際、反応系内部の温
度は１６℃であって、この温度で混合物を２時間撹拌し
た後、１時間靜置し遠心分離して白い結晶としての生成
混合物４６．２ｇ（収率９８％）を得、これをＨＰＬＣ
分析してその結果を表１に示した。
量の三口フラスコに１，２−ジクロロエタン４８０ｇを
入れた後、−５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モ
ル）を加えた。これに、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′
−ジチオジプロピオンアミド２４ｇ（０．１０モル）が
モノクロロベンゼン５０ｇに溶けている溶液を１０℃で
２時間にかけて徐々に加えた。この際、反応系内部の温
度は１６℃であって、この温度で混合物を２時間撹拌し
た後、１時間靜置し遠心分離して白い結晶としての生成
混合物４６．２ｇ（収率９８％）を得、これをＨＰＬＣ
分析してその結果を表１に示した。
【００７８】実施例１９ 温度計、滴下漏斗および攪拌機が取り付けられた２Ｌ容
量の三口フラスコにジクロロメタン９８０ｇを入れた
後、−５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を
加えた。これに、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３，３’−ジチ
オジプロピオンアミド２４ｇ（０．１０モル）が酢酸エ
チル７ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間にかけて徐
々に加えた。この際、反応系内部の温度は１４℃であっ
て、この温度で混合物を２時間攪拌した後、１時間靜置
し、遠心分離して白い結晶としての生成混合物４６．２
ｇ（収率９８％）を得、これをＨＰＬＣ分析してその結
果を表１に示した。
量の三口フラスコにジクロロメタン９８０ｇを入れた
後、−５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を
加えた。これに、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３，３’−ジチ
オジプロピオンアミド２４ｇ（０．１０モル）が酢酸エ
チル７ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間にかけて徐
々に加えた。この際、反応系内部の温度は１４℃であっ
て、この温度で混合物を２時間攪拌した後、１時間靜置
し、遠心分離して白い結晶としての生成混合物４６．２
ｇ（収率９８％）を得、これをＨＰＬＣ分析してその結
果を表１に示した。
【００７９】実施例２０ 温度計、滴下漏斗および撹拌機が取り付けられた２Ｌ容
量の三口フラスコに酢酸エチル１０００ｇを入れた後、
−５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を加え
た。これに、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジ
プロピオンアミド２４ｇ（０．１０モル）がトルエン３
２ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間にかけて徐々に
加えた。この際、反応系内部の温度は５℃であって、こ
の温度で混合物を２時間撹拌した後、１時間靜置し遠心
分離して白い結晶としての生成混合物４７．４ｇ（収率
９８％）を得、これをＨＰＬＣ分析してその結果を表１
に示した。
量の三口フラスコに酢酸エチル１０００ｇを入れた後、
−５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を加え
た。これに、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジ
プロピオンアミド２４ｇ（０．１０モル）がトルエン３
２ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間にかけて徐々に
加えた。この際、反応系内部の温度は５℃であって、こ
の温度で混合物を２時間撹拌した後、１時間靜置し遠心
分離して白い結晶としての生成混合物４７．４ｇ（収率
９８％）を得、これをＨＰＬＣ分析してその結果を表１
に示した。
【００８０】実施例２１ 温度計、滴下漏斗および撹拌機が取り付けられた１Ｌ容
量の三口フラスコに酢酸ブチル５８０ｇを入れた後、−
５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を加え
た。これに、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジ
プロピオンアミド２４ｇ（０．１０モル）がモノクロロ
ベンゼン１０ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間にか
けて徐々に加えた。この際、反応系内部の温度は１１℃
であって、この温度で混合物を２時間撹拌した後、１時
間靜置し遠心分離して白い結晶としての生成今後物４
６．２ｇ（収率９８％）を得、これをＨＰＬＣ分析して
その結果を表１に示した。
量の三口フラスコに酢酸ブチル５８０ｇを入れた後、−
５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を加え
た。これに、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジ
プロピオンアミド２４ｇ（０．１０モル）がモノクロロ
ベンゼン１０ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間にか
けて徐々に加えた。この際、反応系内部の温度は１１℃
であって、この温度で混合物を２時間撹拌した後、１時
間靜置し遠心分離して白い結晶としての生成今後物４
６．２ｇ（収率９８％）を得、これをＨＰＬＣ分析して
その結果を表１に示した。
【００８１】実施例２２ 温度計、滴下漏斗および撹拌機が取り付けられた２Ｌ容
量の三口フラスコに酢酸ブチル８００ｇを入れた後、−
５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を加え
た。これに、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジ
プロピオンアミド２４ｇ（０．１０モル）が１，２−ジ
クロロベンゼン８ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間
にかけて徐々に加えた。この際、反応系内部の温度は１
５℃であって、この温度で混合物を２時間撹拌した後、
１時間靜置し遠心分離して白い結晶としての生成混合物
４５．９ｇ（収率９８％）を得、これをＨＰＬＣ分析し
てその結果を表１に示した。
量の三口フラスコに酢酸ブチル８００ｇを入れた後、−
５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を加え
た。これに、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジ
プロピオンアミド２４ｇ（０．１０モル）が１，２−ジ
クロロベンゼン８ｇに溶けている溶液を１０℃で２時間
にかけて徐々に加えた。この際、反応系内部の温度は１
５℃であって、この温度で混合物を２時間撹拌した後、
１時間靜置し遠心分離して白い結晶としての生成混合物
４５．９ｇ（収率９８％）を得、これをＨＰＬＣ分析し
てその結果を表１に示した。
【００８２】比較例１ 温度計、滴下漏斗および撹拌機が取り付けられた１Ｌ容
量の三口フラスコに酢酸エチル５００ｇを入れた後、１
５℃で塩素気体２１．３ｇ（０．３モル）を導入した。
これに、Ｎ−メチル−３−メルカプトプロピオンアミド
１１．９ｇ（０．１モル）を１０分画に分けて加えた。
この際、反応系内部の温度は３５℃であった。反応溶液
をブフナー（Ｂｕｃｈｎｅｒ）漏斗で濾過して沈殿物を
集め、この沈殿物を酢酸エチルで洗浄した後乾燥して白
い結晶１３．５ｇ（収率６２％）を得、これをＨＰＬＣ
分析して、その結果を表１に示した。
量の三口フラスコに酢酸エチル５００ｇを入れた後、１
５℃で塩素気体２１．３ｇ（０．３モル）を導入した。
これに、Ｎ−メチル−３−メルカプトプロピオンアミド
１１．９ｇ（０．１モル）を１０分画に分けて加えた。
この際、反応系内部の温度は３５℃であった。反応溶液
をブフナー（Ｂｕｃｈｎｅｒ）漏斗で濾過して沈殿物を
集め、この沈殿物を酢酸エチルで洗浄した後乾燥して白
い結晶１３．５ｇ（収率６２％）を得、これをＨＰＬＣ
分析して、その結果を表１に示した。
【００８３】比較例２ 温度計、滴下漏斗および攪拌機が取り付けられた３Ｌ容
量の三口フラスコに酢酸ブチル１２８０ｇを入れた後、
−３５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を加
えた。これに、Ｎ−メチル−３−メルカプトプロピオン
アミド２０ｇ（０．１７モル）が酢酸ブチル１０ｇに溶
けている溶液を０℃で８時間にかけて徐々に加えた。こ
の際、反応系内部の温度は２５℃であった。この温度で
混合物を８時間攪拌した後、１時間靜置して遠心分離し
て白い結晶３８．２ｇ（収率８２％）を得、これをＨＰ
ＬＣ分析してその結果を表１に示した。
量の三口フラスコに酢酸ブチル１２８０ｇを入れた後、
−３５℃で塩化スルフリル７６ｇ（０．５６モル）を加
えた。これに、Ｎ−メチル−３−メルカプトプロピオン
アミド２０ｇ（０．１７モル）が酢酸ブチル１０ｇに溶
けている溶液を０℃で８時間にかけて徐々に加えた。こ
の際、反応系内部の温度は２５℃であった。この温度で
混合物を８時間攪拌した後、１時間靜置して遠心分離し
て白い結晶３８．２ｇ（収率８２％）を得、これをＨＰ
ＬＣ分析してその結果を表１に示した。
【００８４】
【表１】 注） 化合物（Ｉ）：２−メチル−４−イソチアゾリン−３−
オン 化合物（ＩＩ）：５−クロロ−２−メチル−４−イソチ
アゾリン−３−オン 化合物（ＩＩＩ）：４，５−ジクロロ−２−メチル−４
−イソチアゾリン−３−オン
オン 化合物（ＩＩ）：５−クロロ−２−メチル−４−イソチ
アゾリン−３−オン 化合物（ＩＩＩ）：４，５−ジクロロ−２−メチル−４
−イソチアゾリン−３−オン
【００８５】実施例２３ 撹拌機およびｐＨ測定機が取り付けられた２５０ｍｌ容
量の三口フラスコに水５９．７ｇとＭｇ（ＮＯ3 ）2 ・
６Ｈ2 Ｏ３８ｇとを加えて３０分間撹拌した。これに、
前記実施例または比較例で製造されたイソチアゾロン混
合物結晶２．１ｇを入れて３０分間撹拌した後、ＭｇＯ
で溶液のｐＨを２ないし５の範囲と調整した。得られた
組成物をＨＰＬＣで分析して、その結果を次の表２に示
した。
量の三口フラスコに水５９．７ｇとＭｇ（ＮＯ3 ）2 ・
６Ｈ2 Ｏ３８ｇとを加えて３０分間撹拌した。これに、
前記実施例または比較例で製造されたイソチアゾロン混
合物結晶２．１ｇを入れて３０分間撹拌した後、ＭｇＯ
で溶液のｐＨを２ないし５の範囲と調整した。得られた
組成物をＨＰＬＣで分析して、その結果を次の表２に示
した。
【００８６】また、これらの組成物の中の発色可能な有
機および無機不純物の含量を定量的に測定するため色度
（ＡＰＨＡ Ｃｏｌｏｒ）をＡＳＴＭ Ｄ １２０９に
記載の比色分析法によって測定し、その結果を次の表２
に示した。色度値が高いほど不純物が多く含有されたこ
とを示す。
機および無機不純物の含量を定量的に測定するため色度
（ＡＰＨＡ Ｃｏｌｏｒ）をＡＳＴＭ Ｄ １２０９に
記載の比色分析法によって測定し、その結果を次の表２
に示した。色度値が高いほど不純物が多く含有されたこ
とを示す。
【００８７】
【表２】 注） 化合物（Ｉ）：２−メチル−４−イソチアゾリン−３−
オン 化合物（ＩＩ）：５−クロロ−２−メチル−４−イソチ
アゾリン−３−オン 化合物（ＩＩＩ）：４，５−ジクロロ−２−メチル−４
−イソチアゾリン−３−オン
オン 化合物（ＩＩ）：５−クロロ−２−メチル−４−イソチ
アゾリン−３−オン 化合物（ＩＩＩ）：４，５−ジクロロ−２−メチル−４
−イソチアゾリン−３−オン
【００８８】
【発明の効果】本発明によって製造された化合物（Ｉ）
および（ＩＩ）の混合物は化合物（Ｉ）と化合物（Ｉ
Ｉ）を生理的に有効な混合比、すなわち、１：３ないし
１０モル比で含むので、多様な製品に殺微生物剤として
有用に使用でき、また人体に有害な４，５−ジクロロ−
２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンおよびニト
ロサミン不純物の含量がとても低く色度が５０以下であ
るため安全に使用できる。
および（ＩＩ）の混合物は化合物（Ｉ）と化合物（Ｉ
Ｉ）を生理的に有効な混合比、すなわち、１：３ないし
１０モル比で含むので、多様な製品に殺微生物剤として
有用に使用でき、また人体に有害な４，５−ジクロロ−
２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンおよびニト
ロサミン不純物の含量がとても低く色度が５０以下であ
るため安全に使用できる。
フロントページの続き (72)発明者 韓淳宗 大韓民国、ソウル151−050冠岳区奉天洞 冠岳現代アパート123棟1402号 (56)参考文献 特開 平７−291951（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開498347（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A01N 43/80 A23L 3/3544 C07D 275/03 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】 第２有機溶媒に溶解した次の構造式（Ａ
−１） 【化１】 のＮ−メチル−３−メルカプトプロピオンアミドまたは
次の構造式（Ａ−２） 【化２】 のＮ，Ｎ’−ジメチル３，３’−ジチオジプロピオンア
ミドまたはそれらの混合物と、第１有機溶媒に溶解した
塩化スルフリルを、５ないし２０℃の反応温度を維持し
ながら反応させて、４，５−ジクロロ−２−メチル−４
−イソチアゾリン−３−オンが１００ｐｐｍ未満に含ま
れている次の構造式（Ｉ） 【化３】 の２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンと次の構
造式（ＩＩ） 【化４】 の５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−
オンとの混合物を製造する方法。 - 【請求項２】 前記混合物が２０ｐｐｍ未満の４，５−
ジクロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン
を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記混合物が化合物（Ｉ）および化合物
（ＩＩ）を１：３ないし１：１０のモル比で含むことを
特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 反応後得られた化合物（Ｉ）と化合物
（ＩＩ）との混合物を遠心分離して前記混合物中のニト
ロサミンまたはその前駆体の含有量を５ｐｐｍ未満にな
るように調節することをさらに含むことを特徴とする請
求項１、２または３に記載の方法。 - 【請求項５】 前記第２有機溶媒が、Ｃ４−Ｃ１２アル
キルエステル、Ｃ７−Ｃ１４炭化水素、ＸＣ＝ＣＨＸ、
ＣＨ２＝ＣＸ２、ＣＸ２＝ＣＸ２、ＣＨＸ＝ＣＸ２、Ｃ
８−Ｃ１２芳香族炭化水素およびＣ６Ｈ（６−ｎ）Ｘｎ
（この際、ｎは１ないし５の整数で、Ｘはハロゲン原子
である）からなる群から選ばれることを特徴とする請求
項１に記載の方法。 - 【請求項６】 前記構造式（Ａ−１）または（Ａ−２）
の化合物と第２の有機溶媒とが１：２．０ないし１：２
０の重量比で混合されることを特徴とする請求項１に記
載の方法。 - 【請求項７】 前記第１有機溶媒がＣ２−Ｃ１０アルキ
ルエーテル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエステル、Ｃ５−Ｃ
１２炭化水素、ＣＨ２Ｘ２、ＣＨＣＸ３、ＣＸ４、ＣＨ
３ＣＸ３、ＣＨ２ＸＣＨ２Ｘ（この際、Ｘはハロゲン原
子である）およびＣ６−Ｃ１０芳香族炭化水素からなる
群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の方
法。 - 【請求項８】 前記塩化スルフリルと第１有機溶媒とが
１：１ないし１：２０の重量比で混合されることを特徴
とする請求項１に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1995-53412 | 1995-12-21 | ||
| KR19950053412 | 1995-12-21 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09309807A JPH09309807A (ja) | 1997-12-02 |
| JP3022365B2 true JP3022365B2 (ja) | 2000-03-21 |
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ID=19442354
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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| Country | Link |
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| KR (1) | KR100212963B1 (ja) |
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| KR100450692B1 (ko) * | 2002-04-03 | 2004-10-01 | (주)대지화학 | 이소티아졸론 조성물의 제조방법 |
| KR100493934B1 (ko) * | 2002-11-05 | 2005-06-10 | 주식회사 한서켐 | 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염의 제조 방법 |
| JP5101826B2 (ja) * | 2006-02-28 | 2012-12-19 | 日本曹達株式会社 | イソチアゾロン系化合物を含有する水溶性製剤およびイソチアゾロン系化合物の安定化方法 |
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| DE3643183A1 (de) * | 1986-12-18 | 1988-06-30 | Riedel De Haen Ag | Verfahren zur isolierung von isothiazolinonderivaten |
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-
1996
- 1996-09-04 KR KR1019960038208A patent/KR100212963B1/ko not_active IP Right Cessation
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- 1996-12-17 DE DE19652531A patent/DE19652531C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-24 JP JP8344180A patent/JP3022365B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Publication date |
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