JP2866840B2 - 殺生物用水溶性３−イソチアゾロン組成物 - Google Patents
殺生物用水溶性３−イソチアゾロン組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はニトロソアミン不純
物を殆んど又は全く含有しない特に化粧品又は薬剤用に
適する３−イソチアゾロン組成物に関する。 【０００２】 【従来の技術】３−イソチアゾロン類はカビ類、細菌、
藻類、粘液菌、フジツボ、ベト病菌等のような動物およ
び植物の多数疫病に対して生物機能停止作用および／ま
たは殺生物作用を有する生物学的に活性な殺菌剤の大き
なグループを構成している（米国特許第３，７６１，４
８８号参照）。この化合物は次の一般式で表わすことが
できる： 【０００３】 【化１】 【０００４】式中、ＲおよびＲ′は個別に水素、ハロゲ
ンまたは炭素１〜４原子のアルキル基から選択され；Ｙ
は炭素１〜８原子のアルキル基、炭素３〜６原子のシク
ロアルキル基、炭素８原子以下のアラルキル基、または
炭素６原子のアリール基もしくは置換アリール基であ
る。 【０００５】３−イソチアゾロンはＹ（上記式参照）が
低級アルキルであり、そしてＲおよびＲ′の少なくとも
１方がハロゲンである（他方は、通常Ｒは水素である）
とき、この化合物は水に殆んど制限なく可溶性である有
効な工業用殺菌剤である（米国特許第４，１０５，４３
１号参照）。水溶性がもっと低い、高級アルキル３−イ
ソチアゾロンは一般に有機溶液やエマルジョン製品例え
ばペイント状の殺ベト病菌剤や殺カビ剤として有用であ
る。また、高級アルキルイソチアゾロンはエタノール、
イソプロパノール、アセトン等のような種々の有機溶剤
に可溶である。このような溶液は水で容易に増量するこ
とができる。また、イソチアゾロン類は固形状でも使用
され、好ましくは粒状キャリヤ上または中に吸収され
る。あいにく、３−イソチアゾロン類の溶液特に水溶液
またはアルコールのような極性有機溶剤の溶液は不安定
であり、生物学的効果が低下する。これは特に低級アル
キル系の場合、即ち、上記ＹがＣ1 〜Ｃ4 アルキルまた
は脂環基である場合にそうである。不安定性はイソチア
ゾロン環の開裂によって環化合物と同じ生物学的性質を
有さない鎖状化合物が生成される結果である。開環を防
止するため、硝酸塩特にカルシウム、銅、マグネシウ
ム、マンガン、ニッケルおよび亜鉛のような多価金属の
硝酸塩をイソチアゾロン溶液に添加することができる。
従って、水または有機溶剤またはそれ等混合液を含有す
る溶液状の３−イソチアゾロン殺菌剤の多くは３−イソ
チアゾロンの分解防止用硝酸塩安定剤を配合することが
今日商業的に望ましい（米国特許第３，８７０，７９５
号参照）。 【０００６】３−イソチアゾロン殺菌剤は非常に低い使
用量で有効であることから、さらに例えば化粧品のよう
な人間との接触を意図した製品に応用することが奨励さ
れ、従って以前工業的用途に必要とされていたよりも高
い純度の必要性が生ずる。３−イソチアゾロン類の製造
に使用されている現行の工業的方法はジスルフィドのア
ミド化およびその後のジスルフィドアミドのハロゲン化
環化を包含する： 【０００７】 【化２】 【０００８】 【化３】【０００９】式中、ＸおよびＺ〔上記一般式におけるＲ
およびＲ′（但し後で付着するハロゲンを除く）であ
る〕は水素または低級アルキルであり、そしてＹは上記
一般式において説明したものと同じである。 【００１０】環化はアミドをハロゲン化剤と接触させる
ことによって行われる。代表的なハロゲン化剤は塩素、
臭素、塩化スルフリル、臭化スルフリル、Ｎ−クロロス
クシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド等を包含す
る。塩素および塩化スルフリルが好ましいハロゲン化剤
である。大概の工業的目的のためには、ジスルフィド中
間体（以後、「ジスルフィド」と称す）のアミド化によ
ってアミド中間体（以後、「アミド」と称す）が生成さ
れ、そして終局的に比較的高純度の３−イソチアゾロン
化合物が生成される。上記反応式（Ａ）および（Ｂ）に
従って製造された場合、３−イソチアゾロン類は一般に
２種以上のイソチアゾロン活性成分（Ａｌ）と一緒に今
迄その性質が明らかにされていなかったアミンを包含す
る種々の副生成物を含有する混合物として生成される。
本願において用語「イソチアゾロン」は個々のものを指
すため又は生物学的に活性な化合物の複数からなる反応
混合物をまとめて指すために使用されている。 【００１１】 【発明が解決しようとする課題】今度、発明者等によっ
て、従来のジスルフィド中間体を使用して生成された特
定の３−イソチアゾロン殺菌剤はニトロソ化条件にさら
したときにニトロソ化合物に転化し得る第２または第３
アミン基を有する副生成不純物を含有していると云うこ
とが解明された。グループとして、ニトロソ化合物は一
般に発癌物質の可能性があると思われる。従って、特に
人間または動物と接触すると予想される分野に使用され
る製品にとっては、ニトロソアミンを生ずる先駆物質と
して作用するこれ等副生成不純物の極微量をも除去する
手段が見い出されることが望まれる。 【００１２】ニトロソアミンの問題は３−イソチアゾロ
ン組成物が硝酸塩の添加を必要とする場合（米国特許第
４，０６７，８７８号参照）又は別のニトロソ化剤がイ
ソチアゾロン中に存在する溶液状、即ち水溶液または有
機溶剤のいずれかまたはその混合液の状態で配合されて
いる場合に一層悪くなる。安定剤として金属硝酸塩が存
在する場合、３−イソチアゾロン反応混合物中に存在す
る副生成第２または第３アミン化合物は発癌物質と思わ
れるニトロソ化合物にニトロソ化されやすい。「ニトロ
ソアミン先駆物質」または単に「先駆物質」が意味する
ところはニトロソアミンに転化し得る第２アミン（およ
び、もし存在するならば、第３アミン）副生成物化合物
を意図している。 【００１３】本発明の目的はニトロソアミン先駆物質ま
たはニトロソアミンを含有しない特定の３−イソチアゾ
ロン組成物を提供することである。本発明の別の目的は
ニトロソアミンまたはニトロソアミン化合物に転化し得
るニトロソアミン先駆物質を実質的に含有しない３−イ
ソチアゾロン水溶液を提供することである。さらに本発
明の目的はニトロソアミン先駆物質の生成を阻止するた
め又はニトロソ化条件にさらされる前にニトロソアミン
先駆物質を除去するために使用できる３−イソチアゾロ
ン類を提供することである。それ以上の目的は以下の記
述から明らかになろう。別に断わらない限り、パーセン
トは全て重量による。 【００１４】 【課題を解決するための手段】通常のジスルフィド中間
体（例えばジメチル−３，３−ジチオジプロピオネー
ト）のアミド化による工業用殺菌剤の製造において、発
明者等はアミド生成物（アミド）中に約０．５重量％
（５，０００ｐｐｍ）〜約１．１重量％（１１，０００
ｐｐｍ）のニトロソアミン先駆物質が典型的に存在する
ことを解明した。アミド化された中間体を塩素化し、濾
過し、中和し、金属硝酸塩安定剤と一緒に水に溶解し、
それから副生成不純物を除去するために加熱処理した後
の最終生成物中には、ニトロソアミンが（元々の先駆物
質の）約６〜１６重量％含有されている、即ち、元々の
先駆物質含有量が５，０００ｐｐｍの場合、最終生成物
中には概して７５０ｐｐｍのニトロソアミンが含有され
ていることが判明した。工業的用途においては高度に希
釈するため、使用条件下ではニトロソアミンが１０億分
の１の単位以上の濃度で存在することはめったにない。 【００１５】中でも細菌の生長を阻止するために最も有
効な殺菌剤は主として５−クロロ−２−メチル−４−イ
ソチアゾリン−３−オンと２−メチル−４−イソチアゾ
リン−３−オンとからなる３−イソチアゾロン混合物
（塩素化条件に依存した混合物）であり、その場合、塩
素化された物は全体の活性成分（Ａｌ）の６０重量％〜
９０重量％を構成している。この製造方法は次のような
ものを包含する： 【００１６】 【化４】 【００１７】 【化５】 【００１８】 【化６】 【００１９】上記第１の反応式（１）はモノ−、ジ−お
よびトリ−チオジアミド約９５％とメタノールを含有す
る混合物を生成する。ジスルフィドの分裂によって（ア
ミド化中）、Ｎ−メチルアクリルアミド副生成物が生ず
ると思われる。この分裂副生成物にモノメチルアミンが
共役付加することによって、主なニトロソアミン先駆物
質Ｎ−メチル−３−（Ｎ′−メチルアミノ）プロピオン
アミドの生成が下記の推定反応式に従って起る： 【００２０】 【化７】【００２１】また、上記反応式（４）によって生成され
たＭＭＡＰに対してＮ−メチルアクリルアミドは理論的
に下記に従って付加する： 【００２２】 【化８】 【００２３】上記ニトロソアミン先駆物質は両方ともジ
スルフィド出発物質のアミド化時に生成された中間体ア
ミド中に存在するものとして同定された。ニトロソアミ
ン先駆物質はＡｌと一緒に塩素化、中和および３−イソ
チアゾロン組成物の配合段階を通して金属硝酸塩が添加
される迄残存し、その添加時にニトロソ化が起って（主
に加熱処理中）ニトロソアミンを生ずる、例えば： 【００２４】 【化９】 【００２５】アミド化反応（１）は有機溶剤、脂肪族ま
たは芳香族どちらかまたはそれ等混合液中で行われる。
使用される溶剤の具体例はメタノール、トルエンおよび
ラクタン（Ｌａｋｔａｎｅ）である。ラクタンは市販
（Ｅｘｘｏｎ）の炭化水素溶剤であって引火点−３．９
℃（２５°Ｆ）、沸点範囲１０２〜１０８℃を有し、そ
して次の組成を有する： パラフィン ２８％ｗ／ｗ シクロパラフィン ５４％ｗ／ｗ トルエン １８％ｗ／ｗ アミド化によって得られるジスルフィドアミド反応混合
物は高固形分を有する。濾過したアミド混合物を環状３
−イソチアゾロン塩酸塩混合物にするための塩素化
（２）は有機溶剤例えばトルエン、パークロロエチレ
ン、酢酸エチルまたは酢酸トリブチル中の濃厚スラリ状
態のアミドによって実施される。この反応は好ましくは
反応容器中のアミドスラリに対して塩素ガスを適当なモ
ル比で（アミド１モル当り３〜６モル好ましくは５モル
のＣｌ2 ）同時供給することを包含する。 【００２６】濾過された３−イソチアゾロン塩酸塩反応
混合物を中和して工業用等級の生成物を得るためには酸
化マグネシウムの水性スラリを使用してもよい。次い
で、最終加熱処理段階の前に、この工業級生成物に金属
硝酸塩安定剤化合物が添加される。熱処理は副生成物の
除去又は分解に有効である。その他、市販の３−イソチ
アゾロン殺菌剤の製造における望ましい工程は次の実施
例中に説明されており、また、ここに引用した先行特許
特に米国特許第３，８４９，４３０号中に明らかにされ
ている。 【００２７】発明者等は、（Ｉ）アミド中間体反応混合
物からニトロソアミン先駆物質を除去することによって
又は（ＩＩ）アミド化反応中にニトロソアミン先駆物質
が生成されないように防止することによって、３−イソ
チアゾロン生成物からニトロソアミンを有効に無くする
ことができることを明らかにした。（Ｉ）および（Ｉ
Ｉ）の各に対して種々の態様を開発した。本発明の方法
によって製造できる安定化された３−イソチアゾロン組
成物はニトロアミン先駆物質およびニトロソアミンを実
質的に含有しない、即ち、その組成物はかかる物質を約
１００ｐｐｍ以下、好ましくは５０ｐｐｍ以下含有す
る。殆んど希釈しないで使用しなければならない感じや
すい用途のためには２０ｐｐｍ以下の先駆物質およびニ
トロソアミンを含有する組成物がより一層好ましい。後
で示されるように、ニトロソアミンまたは先駆物質の化
合物が検出されない組成物を生成することさえ可能であ
る。 【００２８】アミド中間体からの先駆物質の除去または
一部除去は（ａ）イオン交換、（ｂ）結晶化もしくは再
結晶化、または（ｃ）溶剤抽出（濾過および洗浄）のよ
うな分離技術またはこれらの分離技術の組合せによって
行ってもよい。これ等技術は従来の工業的方法に従って
ジスルフィド中間体から生成されたアミド反応混合物に
対して有効であり、またニトロソアミン先駆物質の生成
を防止するための本願に（下記に）開示されている代替
方法と併用する場合に有効である。３−イソチアゾロン
生成物が本質的にニトロソアミンを含有してはならない
場合、例えば化粧品のような場合、２つの技術の組合わ
せはしばしば好ましい。 【００２９】２−プロパノールからのＮ，Ｎ′−ジメチ
ル−３，３′−ジチオジプロピオンアミドの再結晶化は
ジスルフィドとメチルアミンとの反応混合物からニトロ
ソアミン先駆物質Ｎ−メチル−３−（Ｎ′−メチルアミ
ノ）プロピオンアミドを有効に除去する。濾過および
Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオプロピオンアミ
ド湿潤濾滓のメタノール洗浄は、先駆物質Ｎ−メチル−
３−（Ｎ′−メチルアミノ）プロピオンアミドの量を５
０００ｐｐｍから４００ｐｐｍに低下させる。反応混合
物の選択的イオン交換によるニトロソアミン先駆物質の
除去も有効である。 【００３０】Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジ
プロピオンアミドのメタノール溶液をスルホン酸カチオ
ン交換樹脂（ペンシルバニア州フィラデルフィアのＲｏ
ｈｍ＆ Ｈａｓｓ社の商標Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５）
で処理することによって、ジスルフィドとモノメチルア
ミンとの反応混合物（上記反応式１参照）からＮ−メチ
ル−３−（Ｎ′−メチルアミノ）プロピオンアミドを良
好に除去することができる。この樹脂はメタノール塩酸
で再生できる。イオン交換プロセスは次のように表わす
ことができる： 【００３１】 【化１０】 【００３２】イオン交換処理した中間体から製造された
最終生成物３−イソチアゾロンはニトロソアミン含量が
大巾に低下している。 【００３３】 【発明の実施の形態】ニトロソアミン先駆物質の生成は
アミド化反応においてアミド化反応用に別の中間体を選
択することによって防止できる。大概の脂肪族および芳
香族メルカプタンは、主なニトロソアミン先駆物質の生
成の原因となる反応性化合物であるＮ−アルキルアクリ
ルアミド中間体（上記反応式４および５参照）に対する
付加反応に有効である。他のマイクル付加反応体例えば
アルコールのナトリウムまたはカリウム塩は他の出発物
質と高反応性であるため一般に望ましくない。 【００３４】 【化１１】【００３５】アミド化反応において通常のジスルフィド
中間体の代りにメルカプタン中間体を選択した場合、ニ
トロソアミン先駆物質の生成が独自に回避されると云う
ことは重要であり、予測できなかった本発明による解明
である。好ましいメルカプタン中間体は式 【００３６】 【化１２】 【００３７】（式中、ＸおよびＺは先に示した意味を有
する）を有する。この中間体はアミド化反応に使用した
従来のジスルフィド反応体の本質的に半分である（上記
反応式Ａ参照）が、驚くべきことは求核性スキャベンジ
ャーについて上記に仮定したと多分同じ機能によってニ
トロソアミン先駆物質が大巾に少ない生成物を生ずる。
上記（反応式１〜５参照）に説明したイソチアゾロン殺
菌剤混合物の場合、使用可能なメルカプタンは式ＨＳＣ
Ｈ2 ＣＨ2 ＣＯＯＣＨ3 を有しており、これはＭＭＰ
（メチル−３−メルカプトプロピオネート）として既知
である。通常のジスルフィドの代りにＭＭＰを使用した
ときのアミド中のニトロソアミン先駆物質の顕著な減少
は次の表に示されている： 【００３８】 【表１】 【００３９】 【表２】【００４０】メルカプタン中間体（例えばＭＭＰ）を使
用することのその他の利点はメルカプタンとアミンとの
反応生成物のなかにも見い出すことができる。ＭＭＰの
場合、アミドはジスルフィド中間体による場合のような
固体ではなくむしろ液体である（実施例１参照）。従っ
て、取扱い、攪拌、吸上げおよび反応において通常遭遇
する困難を回避できる。さらに、メルカプタン中間体の
使用はアミドの環化に必要なハロゲン（塩素）の量を通
常の中間体１モル当りの３．０〜６．０モルから中間体
１モル当り２．８〜３．４モル好ましくは３．０モルに
低下させる。 【００４１】アミド化反応のニトロソアミン先駆物質副
生成物は最終生成物に残るが、生成物のＡｌの希釈によ
ってより低い濃度になる。従って、最終の安定化された
３−イソチアゾロン組成物は通常、アミド中に存在する
先駆物質の濃度の約１５％のニトロソアミン濃度を有す
る。第２表は本発明によってＭＭＰ出発物質から生成さ
れたアミド中の主なニトロソアミン先駆物質（ＭＭＡ
Ｐ）の種々濃度と、それに対応する安定化された（硝酸
塩添加／熱処理）生成物〔５−クロロ−２−メチル−４
−イソチアゾリン−３−オンと２−メチル−４−イソチ
アゾリン−３−オンを（Ａｌとして）含有する混合物〕
中のニトロソアミン（ＭＭＮＰ）とを比較して示してい
る。 【００４２】 【表３】【００４３】上記ＭＭＰ方式におけるニトロソアミン減
少の機構はアミド中のニトロソアミン先駆物質Ｎ−メチ
ル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミド（Ｍ
ＭＡＰ）の減少に帰するものと思われる。仮定のＮ−メ
チルアクリルアミド中間体（上記反応式４参照）を生ず
るアミドジスルフィド源は少量の反応副生成物をもたら
さざるをえない。また、ＭＭＰ出発物質およびＮ−メチ
ル−３−メルカプトプロピオンアミドはうまくモノメチ
ルアミンと対向してＮ−メチルアクリルアミドを消費す
るので、ＭＭＡＰの生成が避けられるものと思われる。
このように推定された反応経路は次の通りである： 【００４４】 【化１３】 【００４５】真の効果はＭＭＡＰの量がジスルフィド方
式における約５０００〜１１０００ｐｐｍからＭＭＰ方
式における約＜１００ｐｐｍに減少することである。 【００４６】 【実施例】次の特定の実施例は本発明を説明するための
ものであり、本発明を制限することを意図するものでは
ない。 【００４７】比較例１（従来状態の説明） 段階１：Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロ
ピオンアミド中間体のアミド化合成 蒸気の漏れない反応容器にジメチル−３，３−ジチオジ
プロピオネート（３７．７ｋｇ（１０１ポンド）０．４
２４モル）、ラクタン（４８．７ｋｇ（１３１ポン
ド））およびメタノール（１８８７ｇ（５．０６ポン
ド））を装入した。混合物を攪拌しながら１５〜２０℃
に冷却した。１５〜２０℃および３５１．６〜７０３ｋ
ｇ／ｍ2 （５〜１０ｐｓｉ）で攪拌しながら反応混合物
の表面の内側にモノメチルアミン（１２．２ｋｇ（３
２．８ポンド）、１．０６モル）を２時間かけて添加し
た。モノメチルアミン添加完了後、混合物を１５〜２０
℃で１０時間攪拌した。粘稠な淡黄色スラリが得られ
た。この時点で混合物から未反応モノメチルアミンとメ
タノール副生成物を〜１００ｍｍＨｇで蒸留除去した。
蒸留後、黄色スラリを回転真空乾燥し、そして洗浄せず
に単離してＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプ
ロピオンアミド５０００ｐｐｍを含有する乾燥粗Ｎ，
Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオンアミド
（１００ポンド、１００％収率）を得た。 【００４８】段階２：塩素化（酸化環化） ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オ
ン塩酸塩と２−メチル−４−イソタゾリン−３−オン塩
酸塩の混合物の合成。 段階１の粗Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプ
ロピオンアミド反応生成物のスラリをトルエンで希釈し
そして塩素化して５−クロロ−２−メチル−４−イソチ
アゾリン−３−オン塩酸塩と２−メチル−４−イソチア
ゾリン−３−オン塩酸塩および母液を含有するスラリを
生成した。 【００４９】段階３：濾過および中和 段階２の塩素化スラリを濾過しそして酸化マグネシウム
スラリで中和して工業級生成物を得た。 【００５０】段階４：配合および加熱処理（安定化） 段階３で製造された工業用生成物に硝酸マグネシウム６
水和物を添加することによって配合し、そして攪拌器と
還流冷却器を具備した加熱処理反応容器にその混合物を
移した。この生成物を４時間加熱処理しそれから室温に
冷却した。このバッチを濾過して少量の懸濁固体を除去
した。これによって、次のようなＡｌ分析結果を有する
生成物が得られた： 【００５１】成 分 重量％ ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン ９．８ ２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン ６．０ ニトロソアミン〔Ｎ−メチル−３−（Ｎ′−メチル−Ｎ′ −ニトロソ）アミノプロピオンアミド（ＭＭＮＰ）〕 ７５０ｐｐｍ 【００５２】比較例２（従来状態および濾過による除
去） 段階１：アミド化 機械的攪拌器、温度計、ガス分配管および窒素流入アダ
プターを有するドライアイス冷却器を具備した３リット
ルの４つ口フラスコ内にジメチル−３，３′−ジチオジ
プロピオネート（１，０６２．５ｇ、４．４６モル）、
トルエン（５３５．０ｇ）およびメタノール（５５．０
ｇ）を入れた。装置を窒素でパージして、混合物を１０
℃に冷却した。１０〜２０℃で攪拌しながら、モノメチ
ルアミン（３４６．０ｇ、１１．１４モル）をガス分配
管によって２時間かけて添加した。モノメチルアミン添
加完了後、混合物を２０℃で２０時間攪拌して反応を完
了させた。粘稠な淡黄色スラリが得られた。この時点
で、混合物から未反応モノメチルアミンとメタノール副
生成物を〜１００ｍｍＨｇで蒸留除去した。乾燥粗Ｎ，
Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオンアミド
中間体（１，０２２．４ｇ、９７％収率）は１１，００
０ｐｐｍのＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプ
ロピオンアミドを含有していた。中間体スラリの一部を
濾過し、トルエンで洗浄し、そして乾燥した。この乾燥
中間体は８，０００ｐｐｍのＮ−メチル−３−（Ｎ′−
メチル）アミノプロピオンアミドを含有していた。 【００５３】段階２：塩素化 ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オ
ン塩酸塩と２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン
塩酸塩の混合物の合成。 １リットルの３つ口丸底フラスコに頭上攪拌器、供給ラ
イン（流出口）、および乾燥管を有する冷却器を装備し
た。このフラスコ中にＮ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−
ジチオジプロピオンアミド（８，０００ｐｐｍの先駆物
質を含有する）のトルエンスラリを入れて攪拌した。１
リットルの５つ口樹脂反応容器（即ち、塩素化器）に攪
拌器、Ｃｌ2 流入フリットガラスガス分配管、温度計、
排ガススクラバーと結合した冷却器、および中間スラリ
用供給ライン流入口を装備した。この反応容器は氷水循
環用ジャケットを備えていた。この冷却システムで塩素
化バッチを２５〜３０℃に維持した。この塩素化器に１
０８ｇのトルエンをヒールとして装入し、そして攪拌器
をスタートさせた。スラリとＣｌ2 を同時にモル供給比
５．２で供給した。従って、約８．２ｇ／分の速度でス
ラリ４５３ｇが５５分間かけて装入され、他方検量フロ
ーメーターによってＣｌ2 （ガス）２２７ｇが速度約
４．１ｇ／分で供給された。 【００５４】段階３：濾過および中和 攪拌されている塩素化スラリに水２０ｇを徐々に添加し
た。攪拌１０分後、このバッチを沈降させ、そしてディ
ップスティックを使用しながら母液をサイフォンで吸い
出した。さらに水４５ｇを加え、さらに母液を除去し
た。塩酸塩の湿潤濾滓に水１１６ｇを加えた。混合物に
ＭｇＯの水スラリを徐々に添加することによってｐＨ
４．５に中和した。この中和された物質を分離漏斗に移
し、そして有機相から水性の工業級生成物４６９ｇを分
離した：活性成分（工業級） 重量％ ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン １７．１ ２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン ５．５ 【００５５】段階４：配合および加熱処理（安定化） 上記工業級生成物のｐＨを２．９に調整してから、Ａｌ
１００ｇに対して硝酸マグネシウム６水和物４６．５
ｇおよび水７．２４ｇを攪拌しながら添加して次の組成
の溶液を得た：成 分 呼称濃度（重量％） 全Ａｌ １５．２ Ｍｇ（ＮＯ3 ）2 １７．４ 頭上攪拌器、水冷冷却器、およびサーモウオッチと加熱
マントル支持空気ポットリフターアセンブリに結合して
いる温度計を具備した５００ｍｌ３つ口丸底フラスコ内
に、上記配合生成物を移した。 【００５６】配合生成物を９５℃で４時間加熱処理し
た。極微量の固形物を除去するため生成物１５３．７ｇ
を濾過し、そして分析した。 分析結果： 成 分 重量％ ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン １０．１ ２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン ５．０ ニトロソアミン* １２００ｐｐｍ ──────────────────────────────────── 【００５７】 【化１４】 【００５８】実施例１ （メルカプタン反応経路による先駆物質の除去） 段階１：Ｎ−メチル−３−メルカプトプロピオンアミド
（ＭＭＰＡ）の合成 機械的攪拌器、温度計、ガス分配管、および窒素流入ア
ダプターを有するドライアイス冷却器を具備した１リッ
トルの４つ口フラスコ中にメチル−３−メルカプトプロ
ピオネート（ＭＭＰ、５０４．７ｇ、４．２０モル）を
装入した。反応容器を窒素をパージして、液体を１０℃
に冷却した。１０〜２０℃で攪拌しながら、モノメチル
アミン（１６３．０ｇ、５．２５モル）をガス分配管に
よって１時間かけて添加した。添加完了後、混合物を２
０℃で２０時間攪拌して反応を終了させた。この時点で
混合物からメタノール副生成物と未反応モノメチルアミ
ンを〜１００ｍｍＨｇで蒸留除去した。得られた混合物
を回転蒸発させて、Ｎ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）
アミノプロピオンアミドを３０ｐｐｍ未満含有する粗Ｎ
−メチル−３−メルカプトプロピオンアミド（５００．
８ｇ、１００％収率）を得た。 【００５９】段階２：塩素化 Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオンア
ミドの代りにＮ−メチル−３−メルカプトプロピオンア
ミド（ＭＭＰＡ）を使用することによって実施例２に記
載の方法を改善した。こうして、トルエン中のＮ−メチ
ル−３−メルカプトプロピオンアミドの３１％溶液およ
びＣｌ2 を約３．２のモル供給比で同時に供給した。ト
ルエンヒール５９．５ｇに対して、３１％ＭＭＰＡ溶液
３９８．９ｇを速度７．１ｇ／分で５５分間かけて添加
し、他方２２０ｇのＣｌ2 を供給速度４．０ｇ／分で同
時供給した。 【００６０】段階３：濾過および中和 上記のように製造した塩素化スラリを、実施例２に記載
されている手順に従って処理しそして中和して次の組成
の工業級の３−イソチアゾロン３５５ｇを得た。 ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン １６．０％ ２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン ５．３％ 段階４：配合および加熱処理（安定化） 上記のように製造した工業級材料の一部２００ｇに実施
例２の手順に従って８７．７ｇ Ｍｇ（ＮＯ3 ）2 ・６
Ｈ2 Ｏおよび２．１ｇの水を添加して配合した。この配
合生成物を加熱処理し、冷却し、そして濾過して次の組
成の３−イソチアゾロン生成物２８９ｇを得た。 ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン １２．２％ ２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン ３．９％ ニトロソアミン ３．９ｐｐｍ 【００６１】実施例２〔メルカプタン反応経路によるＮ
−（ｎ−オクチル）−３−メルカプトプロピオンアミド
の合成〕 磁気的攪拌器とガス流入口を具備した複数口の小さな反
応容器内にイソプロパノール（２ｍｌ）、メチル−３−
メルカプトプロピオネート（２．０ｇ、１６．６４ミリ
モル）、およびｎ−オクチルアミン（２．１９ｇ、１
６．９４ミリモル）を装入した。この反応容器はメルカ
プタン蒸気を捕獲するためのブリーチ含有トラップに連
結されており、反応物を反応温度３０〜３５℃に維持し
ながら１９．５時間攪拌した。塩化メチレンを添加し、
そして粗生成物を丸底フラスコに移した。減圧下で溶剤
を蒸発させて粗Ｎ−（ｎ−オクチル）−３−メルカプト
プロピオンアミドを油状の白色固体として本質的に定量
収率で生成した。実施例２のＮ−（ｎ−オクチル）−３
−メルカプトプロピオンアミドは実質的にニトロソアミ
ンおよびニトロソアミン先駆物質を含有しない反応２−
ｎ−オクチル−イソチアゾリン−３−オンに転化するこ
とができる。 【００６２】実施例３（メルカプタン反応経路によるＮ
−プロピル−３−メルカプトプロピオンアミドの合成） 磁気的攪拌器、還流冷却器、およびガス流入口を具備し
た複数口の小さな反応容器内にイソプロパノール（２ｍ
ｌ）、ｎ−プロピルアミン（１．００ｇ、１６．９２ミ
リモル）、およびメチル−３−メルカプトプロピオネー
ト（２．０ｇ、１６．６４ミリモル）を装入した。この
反応容器はブリーチ含有トラップと連結しており、そし
て反応物を３０〜３５℃で１９．５時間攪拌した。粗反
応混合物を減圧下で濃縮して過剰アミン、溶剤およびメ
タノールを除去した。明るい黄色液体が得られたが、そ
れは本質的に全てＮ−プロピル−３−メルカプトプロピ
オンアミドであった。実施例３のＮ−プロピル−３−メ
ルカプトプロピオンアミドは実質的にニトロソアミンお
よびニトロソアミン先駆物質を含有しない対応Ｎ−プロ
ピル−イソチアゾリン−３−オンに転化することができ
る。
物を殆んど又は全く含有しない特に化粧品又は薬剤用に
適する３−イソチアゾロン組成物に関する。 【０００２】 【従来の技術】３−イソチアゾロン類はカビ類、細菌、
藻類、粘液菌、フジツボ、ベト病菌等のような動物およ
び植物の多数疫病に対して生物機能停止作用および／ま
たは殺生物作用を有する生物学的に活性な殺菌剤の大き
なグループを構成している（米国特許第３，７６１，４
８８号参照）。この化合物は次の一般式で表わすことが
できる： 【０００３】 【化１】 【０００４】式中、ＲおよびＲ′は個別に水素、ハロゲ
ンまたは炭素１〜４原子のアルキル基から選択され；Ｙ
は炭素１〜８原子のアルキル基、炭素３〜６原子のシク
ロアルキル基、炭素８原子以下のアラルキル基、または
炭素６原子のアリール基もしくは置換アリール基であ
る。 【０００５】３−イソチアゾロンはＹ（上記式参照）が
低級アルキルであり、そしてＲおよびＲ′の少なくとも
１方がハロゲンである（他方は、通常Ｒは水素である）
とき、この化合物は水に殆んど制限なく可溶性である有
効な工業用殺菌剤である（米国特許第４，１０５，４３
１号参照）。水溶性がもっと低い、高級アルキル３−イ
ソチアゾロンは一般に有機溶液やエマルジョン製品例え
ばペイント状の殺ベト病菌剤や殺カビ剤として有用であ
る。また、高級アルキルイソチアゾロンはエタノール、
イソプロパノール、アセトン等のような種々の有機溶剤
に可溶である。このような溶液は水で容易に増量するこ
とができる。また、イソチアゾロン類は固形状でも使用
され、好ましくは粒状キャリヤ上または中に吸収され
る。あいにく、３−イソチアゾロン類の溶液特に水溶液
またはアルコールのような極性有機溶剤の溶液は不安定
であり、生物学的効果が低下する。これは特に低級アル
キル系の場合、即ち、上記ＹがＣ1 〜Ｃ4 アルキルまた
は脂環基である場合にそうである。不安定性はイソチア
ゾロン環の開裂によって環化合物と同じ生物学的性質を
有さない鎖状化合物が生成される結果である。開環を防
止するため、硝酸塩特にカルシウム、銅、マグネシウ
ム、マンガン、ニッケルおよび亜鉛のような多価金属の
硝酸塩をイソチアゾロン溶液に添加することができる。
従って、水または有機溶剤またはそれ等混合液を含有す
る溶液状の３−イソチアゾロン殺菌剤の多くは３−イソ
チアゾロンの分解防止用硝酸塩安定剤を配合することが
今日商業的に望ましい（米国特許第３，８７０，７９５
号参照）。 【０００６】３−イソチアゾロン殺菌剤は非常に低い使
用量で有効であることから、さらに例えば化粧品のよう
な人間との接触を意図した製品に応用することが奨励さ
れ、従って以前工業的用途に必要とされていたよりも高
い純度の必要性が生ずる。３−イソチアゾロン類の製造
に使用されている現行の工業的方法はジスルフィドのア
ミド化およびその後のジスルフィドアミドのハロゲン化
環化を包含する： 【０００７】 【化２】 【０００８】 【化３】【０００９】式中、ＸおよびＺ〔上記一般式におけるＲ
およびＲ′（但し後で付着するハロゲンを除く）であ
る〕は水素または低級アルキルであり、そしてＹは上記
一般式において説明したものと同じである。 【００１０】環化はアミドをハロゲン化剤と接触させる
ことによって行われる。代表的なハロゲン化剤は塩素、
臭素、塩化スルフリル、臭化スルフリル、Ｎ−クロロス
クシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド等を包含す
る。塩素および塩化スルフリルが好ましいハロゲン化剤
である。大概の工業的目的のためには、ジスルフィド中
間体（以後、「ジスルフィド」と称す）のアミド化によ
ってアミド中間体（以後、「アミド」と称す）が生成さ
れ、そして終局的に比較的高純度の３−イソチアゾロン
化合物が生成される。上記反応式（Ａ）および（Ｂ）に
従って製造された場合、３−イソチアゾロン類は一般に
２種以上のイソチアゾロン活性成分（Ａｌ）と一緒に今
迄その性質が明らかにされていなかったアミンを包含す
る種々の副生成物を含有する混合物として生成される。
本願において用語「イソチアゾロン」は個々のものを指
すため又は生物学的に活性な化合物の複数からなる反応
混合物をまとめて指すために使用されている。 【００１１】 【発明が解決しようとする課題】今度、発明者等によっ
て、従来のジスルフィド中間体を使用して生成された特
定の３−イソチアゾロン殺菌剤はニトロソ化条件にさら
したときにニトロソ化合物に転化し得る第２または第３
アミン基を有する副生成不純物を含有していると云うこ
とが解明された。グループとして、ニトロソ化合物は一
般に発癌物質の可能性があると思われる。従って、特に
人間または動物と接触すると予想される分野に使用され
る製品にとっては、ニトロソアミンを生ずる先駆物質と
して作用するこれ等副生成不純物の極微量をも除去する
手段が見い出されることが望まれる。 【００１２】ニトロソアミンの問題は３−イソチアゾロ
ン組成物が硝酸塩の添加を必要とする場合（米国特許第
４，０６７，８７８号参照）又は別のニトロソ化剤がイ
ソチアゾロン中に存在する溶液状、即ち水溶液または有
機溶剤のいずれかまたはその混合液の状態で配合されて
いる場合に一層悪くなる。安定剤として金属硝酸塩が存
在する場合、３−イソチアゾロン反応混合物中に存在す
る副生成第２または第３アミン化合物は発癌物質と思わ
れるニトロソ化合物にニトロソ化されやすい。「ニトロ
ソアミン先駆物質」または単に「先駆物質」が意味する
ところはニトロソアミンに転化し得る第２アミン（およ
び、もし存在するならば、第３アミン）副生成物化合物
を意図している。 【００１３】本発明の目的はニトロソアミン先駆物質ま
たはニトロソアミンを含有しない特定の３−イソチアゾ
ロン組成物を提供することである。本発明の別の目的は
ニトロソアミンまたはニトロソアミン化合物に転化し得
るニトロソアミン先駆物質を実質的に含有しない３−イ
ソチアゾロン水溶液を提供することである。さらに本発
明の目的はニトロソアミン先駆物質の生成を阻止するた
め又はニトロソ化条件にさらされる前にニトロソアミン
先駆物質を除去するために使用できる３−イソチアゾロ
ン類を提供することである。それ以上の目的は以下の記
述から明らかになろう。別に断わらない限り、パーセン
トは全て重量による。 【００１４】 【課題を解決するための手段】通常のジスルフィド中間
体（例えばジメチル−３，３−ジチオジプロピオネー
ト）のアミド化による工業用殺菌剤の製造において、発
明者等はアミド生成物（アミド）中に約０．５重量％
（５，０００ｐｐｍ）〜約１．１重量％（１１，０００
ｐｐｍ）のニトロソアミン先駆物質が典型的に存在する
ことを解明した。アミド化された中間体を塩素化し、濾
過し、中和し、金属硝酸塩安定剤と一緒に水に溶解し、
それから副生成不純物を除去するために加熱処理した後
の最終生成物中には、ニトロソアミンが（元々の先駆物
質の）約６〜１６重量％含有されている、即ち、元々の
先駆物質含有量が５，０００ｐｐｍの場合、最終生成物
中には概して７５０ｐｐｍのニトロソアミンが含有され
ていることが判明した。工業的用途においては高度に希
釈するため、使用条件下ではニトロソアミンが１０億分
の１の単位以上の濃度で存在することはめったにない。 【００１５】中でも細菌の生長を阻止するために最も有
効な殺菌剤は主として５−クロロ−２−メチル−４−イ
ソチアゾリン−３−オンと２−メチル−４−イソチアゾ
リン−３−オンとからなる３−イソチアゾロン混合物
（塩素化条件に依存した混合物）であり、その場合、塩
素化された物は全体の活性成分（Ａｌ）の６０重量％〜
９０重量％を構成している。この製造方法は次のような
ものを包含する： 【００１６】 【化４】 【００１７】 【化５】 【００１８】 【化６】 【００１９】上記第１の反応式（１）はモノ−、ジ−お
よびトリ−チオジアミド約９５％とメタノールを含有す
る混合物を生成する。ジスルフィドの分裂によって（ア
ミド化中）、Ｎ−メチルアクリルアミド副生成物が生ず
ると思われる。この分裂副生成物にモノメチルアミンが
共役付加することによって、主なニトロソアミン先駆物
質Ｎ−メチル−３−（Ｎ′−メチルアミノ）プロピオン
アミドの生成が下記の推定反応式に従って起る： 【００２０】 【化７】【００２１】また、上記反応式（４）によって生成され
たＭＭＡＰに対してＮ−メチルアクリルアミドは理論的
に下記に従って付加する： 【００２２】 【化８】 【００２３】上記ニトロソアミン先駆物質は両方ともジ
スルフィド出発物質のアミド化時に生成された中間体ア
ミド中に存在するものとして同定された。ニトロソアミ
ン先駆物質はＡｌと一緒に塩素化、中和および３−イソ
チアゾロン組成物の配合段階を通して金属硝酸塩が添加
される迄残存し、その添加時にニトロソ化が起って（主
に加熱処理中）ニトロソアミンを生ずる、例えば： 【００２４】 【化９】 【００２５】アミド化反応（１）は有機溶剤、脂肪族ま
たは芳香族どちらかまたはそれ等混合液中で行われる。
使用される溶剤の具体例はメタノール、トルエンおよび
ラクタン（Ｌａｋｔａｎｅ）である。ラクタンは市販
（Ｅｘｘｏｎ）の炭化水素溶剤であって引火点−３．９
℃（２５°Ｆ）、沸点範囲１０２〜１０８℃を有し、そ
して次の組成を有する： パラフィン ２８％ｗ／ｗ シクロパラフィン ５４％ｗ／ｗ トルエン １８％ｗ／ｗ アミド化によって得られるジスルフィドアミド反応混合
物は高固形分を有する。濾過したアミド混合物を環状３
−イソチアゾロン塩酸塩混合物にするための塩素化
（２）は有機溶剤例えばトルエン、パークロロエチレ
ン、酢酸エチルまたは酢酸トリブチル中の濃厚スラリ状
態のアミドによって実施される。この反応は好ましくは
反応容器中のアミドスラリに対して塩素ガスを適当なモ
ル比で（アミド１モル当り３〜６モル好ましくは５モル
のＣｌ2 ）同時供給することを包含する。 【００２６】濾過された３−イソチアゾロン塩酸塩反応
混合物を中和して工業用等級の生成物を得るためには酸
化マグネシウムの水性スラリを使用してもよい。次い
で、最終加熱処理段階の前に、この工業級生成物に金属
硝酸塩安定剤化合物が添加される。熱処理は副生成物の
除去又は分解に有効である。その他、市販の３−イソチ
アゾロン殺菌剤の製造における望ましい工程は次の実施
例中に説明されており、また、ここに引用した先行特許
特に米国特許第３，８４９，４３０号中に明らかにされ
ている。 【００２７】発明者等は、（Ｉ）アミド中間体反応混合
物からニトロソアミン先駆物質を除去することによって
又は（ＩＩ）アミド化反応中にニトロソアミン先駆物質
が生成されないように防止することによって、３−イソ
チアゾロン生成物からニトロソアミンを有効に無くする
ことができることを明らかにした。（Ｉ）および（Ｉ
Ｉ）の各に対して種々の態様を開発した。本発明の方法
によって製造できる安定化された３−イソチアゾロン組
成物はニトロアミン先駆物質およびニトロソアミンを実
質的に含有しない、即ち、その組成物はかかる物質を約
１００ｐｐｍ以下、好ましくは５０ｐｐｍ以下含有す
る。殆んど希釈しないで使用しなければならない感じや
すい用途のためには２０ｐｐｍ以下の先駆物質およびニ
トロソアミンを含有する組成物がより一層好ましい。後
で示されるように、ニトロソアミンまたは先駆物質の化
合物が検出されない組成物を生成することさえ可能であ
る。 【００２８】アミド中間体からの先駆物質の除去または
一部除去は（ａ）イオン交換、（ｂ）結晶化もしくは再
結晶化、または（ｃ）溶剤抽出（濾過および洗浄）のよ
うな分離技術またはこれらの分離技術の組合せによって
行ってもよい。これ等技術は従来の工業的方法に従って
ジスルフィド中間体から生成されたアミド反応混合物に
対して有効であり、またニトロソアミン先駆物質の生成
を防止するための本願に（下記に）開示されている代替
方法と併用する場合に有効である。３−イソチアゾロン
生成物が本質的にニトロソアミンを含有してはならない
場合、例えば化粧品のような場合、２つの技術の組合わ
せはしばしば好ましい。 【００２９】２−プロパノールからのＮ，Ｎ′−ジメチ
ル−３，３′−ジチオジプロピオンアミドの再結晶化は
ジスルフィドとメチルアミンとの反応混合物からニトロ
ソアミン先駆物質Ｎ−メチル−３−（Ｎ′−メチルアミ
ノ）プロピオンアミドを有効に除去する。濾過および
Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオプロピオンアミ
ド湿潤濾滓のメタノール洗浄は、先駆物質Ｎ−メチル−
３−（Ｎ′−メチルアミノ）プロピオンアミドの量を５
０００ｐｐｍから４００ｐｐｍに低下させる。反応混合
物の選択的イオン交換によるニトロソアミン先駆物質の
除去も有効である。 【００３０】Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジ
プロピオンアミドのメタノール溶液をスルホン酸カチオ
ン交換樹脂（ペンシルバニア州フィラデルフィアのＲｏ
ｈｍ＆ Ｈａｓｓ社の商標Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５）
で処理することによって、ジスルフィドとモノメチルア
ミンとの反応混合物（上記反応式１参照）からＮ−メチ
ル−３−（Ｎ′−メチルアミノ）プロピオンアミドを良
好に除去することができる。この樹脂はメタノール塩酸
で再生できる。イオン交換プロセスは次のように表わす
ことができる： 【００３１】 【化１０】 【００３２】イオン交換処理した中間体から製造された
最終生成物３−イソチアゾロンはニトロソアミン含量が
大巾に低下している。 【００３３】 【発明の実施の形態】ニトロソアミン先駆物質の生成は
アミド化反応においてアミド化反応用に別の中間体を選
択することによって防止できる。大概の脂肪族および芳
香族メルカプタンは、主なニトロソアミン先駆物質の生
成の原因となる反応性化合物であるＮ−アルキルアクリ
ルアミド中間体（上記反応式４および５参照）に対する
付加反応に有効である。他のマイクル付加反応体例えば
アルコールのナトリウムまたはカリウム塩は他の出発物
質と高反応性であるため一般に望ましくない。 【００３４】 【化１１】【００３５】アミド化反応において通常のジスルフィド
中間体の代りにメルカプタン中間体を選択した場合、ニ
トロソアミン先駆物質の生成が独自に回避されると云う
ことは重要であり、予測できなかった本発明による解明
である。好ましいメルカプタン中間体は式 【００３６】 【化１２】 【００３７】（式中、ＸおよびＺは先に示した意味を有
する）を有する。この中間体はアミド化反応に使用した
従来のジスルフィド反応体の本質的に半分である（上記
反応式Ａ参照）が、驚くべきことは求核性スキャベンジ
ャーについて上記に仮定したと多分同じ機能によってニ
トロソアミン先駆物質が大巾に少ない生成物を生ずる。
上記（反応式１〜５参照）に説明したイソチアゾロン殺
菌剤混合物の場合、使用可能なメルカプタンは式ＨＳＣ
Ｈ2 ＣＨ2 ＣＯＯＣＨ3 を有しており、これはＭＭＰ
（メチル−３−メルカプトプロピオネート）として既知
である。通常のジスルフィドの代りにＭＭＰを使用した
ときのアミド中のニトロソアミン先駆物質の顕著な減少
は次の表に示されている： 【００３８】 【表１】 【００３９】 【表２】【００４０】メルカプタン中間体（例えばＭＭＰ）を使
用することのその他の利点はメルカプタンとアミンとの
反応生成物のなかにも見い出すことができる。ＭＭＰの
場合、アミドはジスルフィド中間体による場合のような
固体ではなくむしろ液体である（実施例１参照）。従っ
て、取扱い、攪拌、吸上げおよび反応において通常遭遇
する困難を回避できる。さらに、メルカプタン中間体の
使用はアミドの環化に必要なハロゲン（塩素）の量を通
常の中間体１モル当りの３．０〜６．０モルから中間体
１モル当り２．８〜３．４モル好ましくは３．０モルに
低下させる。 【００４１】アミド化反応のニトロソアミン先駆物質副
生成物は最終生成物に残るが、生成物のＡｌの希釈によ
ってより低い濃度になる。従って、最終の安定化された
３−イソチアゾロン組成物は通常、アミド中に存在する
先駆物質の濃度の約１５％のニトロソアミン濃度を有す
る。第２表は本発明によってＭＭＰ出発物質から生成さ
れたアミド中の主なニトロソアミン先駆物質（ＭＭＡ
Ｐ）の種々濃度と、それに対応する安定化された（硝酸
塩添加／熱処理）生成物〔５−クロロ−２−メチル−４
−イソチアゾリン−３−オンと２−メチル−４−イソチ
アゾリン−３−オンを（Ａｌとして）含有する混合物〕
中のニトロソアミン（ＭＭＮＰ）とを比較して示してい
る。 【００４２】 【表３】【００４３】上記ＭＭＰ方式におけるニトロソアミン減
少の機構はアミド中のニトロソアミン先駆物質Ｎ−メチ
ル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミド（Ｍ
ＭＡＰ）の減少に帰するものと思われる。仮定のＮ−メ
チルアクリルアミド中間体（上記反応式４参照）を生ず
るアミドジスルフィド源は少量の反応副生成物をもたら
さざるをえない。また、ＭＭＰ出発物質およびＮ−メチ
ル−３−メルカプトプロピオンアミドはうまくモノメチ
ルアミンと対向してＮ−メチルアクリルアミドを消費す
るので、ＭＭＡＰの生成が避けられるものと思われる。
このように推定された反応経路は次の通りである： 【００４４】 【化１３】 【００４５】真の効果はＭＭＡＰの量がジスルフィド方
式における約５０００〜１１０００ｐｐｍからＭＭＰ方
式における約＜１００ｐｐｍに減少することである。 【００４６】 【実施例】次の特定の実施例は本発明を説明するための
ものであり、本発明を制限することを意図するものでは
ない。 【００４７】比較例１（従来状態の説明） 段階１：Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロ
ピオンアミド中間体のアミド化合成 蒸気の漏れない反応容器にジメチル−３，３−ジチオジ
プロピオネート（３７．７ｋｇ（１０１ポンド）０．４
２４モル）、ラクタン（４８．７ｋｇ（１３１ポン
ド））およびメタノール（１８８７ｇ（５．０６ポン
ド））を装入した。混合物を攪拌しながら１５〜２０℃
に冷却した。１５〜２０℃および３５１．６〜７０３ｋ
ｇ／ｍ2 （５〜１０ｐｓｉ）で攪拌しながら反応混合物
の表面の内側にモノメチルアミン（１２．２ｋｇ（３
２．８ポンド）、１．０６モル）を２時間かけて添加し
た。モノメチルアミン添加完了後、混合物を１５〜２０
℃で１０時間攪拌した。粘稠な淡黄色スラリが得られ
た。この時点で混合物から未反応モノメチルアミンとメ
タノール副生成物を〜１００ｍｍＨｇで蒸留除去した。
蒸留後、黄色スラリを回転真空乾燥し、そして洗浄せず
に単離してＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプ
ロピオンアミド５０００ｐｐｍを含有する乾燥粗Ｎ，
Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオンアミド
（１００ポンド、１００％収率）を得た。 【００４８】段階２：塩素化（酸化環化） ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オ
ン塩酸塩と２−メチル−４−イソタゾリン−３−オン塩
酸塩の混合物の合成。 段階１の粗Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプ
ロピオンアミド反応生成物のスラリをトルエンで希釈し
そして塩素化して５−クロロ−２−メチル−４−イソチ
アゾリン−３−オン塩酸塩と２−メチル−４−イソチア
ゾリン−３−オン塩酸塩および母液を含有するスラリを
生成した。 【００４９】段階３：濾過および中和 段階２の塩素化スラリを濾過しそして酸化マグネシウム
スラリで中和して工業級生成物を得た。 【００５０】段階４：配合および加熱処理（安定化） 段階３で製造された工業用生成物に硝酸マグネシウム６
水和物を添加することによって配合し、そして攪拌器と
還流冷却器を具備した加熱処理反応容器にその混合物を
移した。この生成物を４時間加熱処理しそれから室温に
冷却した。このバッチを濾過して少量の懸濁固体を除去
した。これによって、次のようなＡｌ分析結果を有する
生成物が得られた： 【００５１】成 分 重量％ ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン ９．８ ２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン ６．０ ニトロソアミン〔Ｎ−メチル−３−（Ｎ′−メチル−Ｎ′ −ニトロソ）アミノプロピオンアミド（ＭＭＮＰ）〕 ７５０ｐｐｍ 【００５２】比較例２（従来状態および濾過による除
去） 段階１：アミド化 機械的攪拌器、温度計、ガス分配管および窒素流入アダ
プターを有するドライアイス冷却器を具備した３リット
ルの４つ口フラスコ内にジメチル−３，３′−ジチオジ
プロピオネート（１，０６２．５ｇ、４．４６モル）、
トルエン（５３５．０ｇ）およびメタノール（５５．０
ｇ）を入れた。装置を窒素でパージして、混合物を１０
℃に冷却した。１０〜２０℃で攪拌しながら、モノメチ
ルアミン（３４６．０ｇ、１１．１４モル）をガス分配
管によって２時間かけて添加した。モノメチルアミン添
加完了後、混合物を２０℃で２０時間攪拌して反応を完
了させた。粘稠な淡黄色スラリが得られた。この時点
で、混合物から未反応モノメチルアミンとメタノール副
生成物を〜１００ｍｍＨｇで蒸留除去した。乾燥粗Ｎ，
Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオンアミド
中間体（１，０２２．４ｇ、９７％収率）は１１，００
０ｐｐｍのＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプ
ロピオンアミドを含有していた。中間体スラリの一部を
濾過し、トルエンで洗浄し、そして乾燥した。この乾燥
中間体は８，０００ｐｐｍのＮ−メチル−３−（Ｎ′−
メチル）アミノプロピオンアミドを含有していた。 【００５３】段階２：塩素化 ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オ
ン塩酸塩と２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン
塩酸塩の混合物の合成。 １リットルの３つ口丸底フラスコに頭上攪拌器、供給ラ
イン（流出口）、および乾燥管を有する冷却器を装備し
た。このフラスコ中にＮ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−
ジチオジプロピオンアミド（８，０００ｐｐｍの先駆物
質を含有する）のトルエンスラリを入れて攪拌した。１
リットルの５つ口樹脂反応容器（即ち、塩素化器）に攪
拌器、Ｃｌ2 流入フリットガラスガス分配管、温度計、
排ガススクラバーと結合した冷却器、および中間スラリ
用供給ライン流入口を装備した。この反応容器は氷水循
環用ジャケットを備えていた。この冷却システムで塩素
化バッチを２５〜３０℃に維持した。この塩素化器に１
０８ｇのトルエンをヒールとして装入し、そして攪拌器
をスタートさせた。スラリとＣｌ2 を同時にモル供給比
５．２で供給した。従って、約８．２ｇ／分の速度でス
ラリ４５３ｇが５５分間かけて装入され、他方検量フロ
ーメーターによってＣｌ2 （ガス）２２７ｇが速度約
４．１ｇ／分で供給された。 【００５４】段階３：濾過および中和 攪拌されている塩素化スラリに水２０ｇを徐々に添加し
た。攪拌１０分後、このバッチを沈降させ、そしてディ
ップスティックを使用しながら母液をサイフォンで吸い
出した。さらに水４５ｇを加え、さらに母液を除去し
た。塩酸塩の湿潤濾滓に水１１６ｇを加えた。混合物に
ＭｇＯの水スラリを徐々に添加することによってｐＨ
４．５に中和した。この中和された物質を分離漏斗に移
し、そして有機相から水性の工業級生成物４６９ｇを分
離した：活性成分（工業級） 重量％ ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン １７．１ ２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン ５．５ 【００５５】段階４：配合および加熱処理（安定化） 上記工業級生成物のｐＨを２．９に調整してから、Ａｌ
１００ｇに対して硝酸マグネシウム６水和物４６．５
ｇおよび水７．２４ｇを攪拌しながら添加して次の組成
の溶液を得た：成 分 呼称濃度（重量％） 全Ａｌ １５．２ Ｍｇ（ＮＯ3 ）2 １７．４ 頭上攪拌器、水冷冷却器、およびサーモウオッチと加熱
マントル支持空気ポットリフターアセンブリに結合して
いる温度計を具備した５００ｍｌ３つ口丸底フラスコ内
に、上記配合生成物を移した。 【００５６】配合生成物を９５℃で４時間加熱処理し
た。極微量の固形物を除去するため生成物１５３．７ｇ
を濾過し、そして分析した。 分析結果： 成 分 重量％ ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン １０．１ ２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン ５．０ ニトロソアミン* １２００ｐｐｍ ──────────────────────────────────── 【００５７】 【化１４】 【００５８】実施例１ （メルカプタン反応経路による先駆物質の除去） 段階１：Ｎ−メチル−３−メルカプトプロピオンアミド
（ＭＭＰＡ）の合成 機械的攪拌器、温度計、ガス分配管、および窒素流入ア
ダプターを有するドライアイス冷却器を具備した１リッ
トルの４つ口フラスコ中にメチル−３−メルカプトプロ
ピオネート（ＭＭＰ、５０４．７ｇ、４．２０モル）を
装入した。反応容器を窒素をパージして、液体を１０℃
に冷却した。１０〜２０℃で攪拌しながら、モノメチル
アミン（１６３．０ｇ、５．２５モル）をガス分配管に
よって１時間かけて添加した。添加完了後、混合物を２
０℃で２０時間攪拌して反応を終了させた。この時点で
混合物からメタノール副生成物と未反応モノメチルアミ
ンを〜１００ｍｍＨｇで蒸留除去した。得られた混合物
を回転蒸発させて、Ｎ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）
アミノプロピオンアミドを３０ｐｐｍ未満含有する粗Ｎ
−メチル−３−メルカプトプロピオンアミド（５００．
８ｇ、１００％収率）を得た。 【００５９】段階２：塩素化 Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオンア
ミドの代りにＮ−メチル−３−メルカプトプロピオンア
ミド（ＭＭＰＡ）を使用することによって実施例２に記
載の方法を改善した。こうして、トルエン中のＮ−メチ
ル−３−メルカプトプロピオンアミドの３１％溶液およ
びＣｌ2 を約３．２のモル供給比で同時に供給した。ト
ルエンヒール５９．５ｇに対して、３１％ＭＭＰＡ溶液
３９８．９ｇを速度７．１ｇ／分で５５分間かけて添加
し、他方２２０ｇのＣｌ2 を供給速度４．０ｇ／分で同
時供給した。 【００６０】段階３：濾過および中和 上記のように製造した塩素化スラリを、実施例２に記載
されている手順に従って処理しそして中和して次の組成
の工業級の３−イソチアゾロン３５５ｇを得た。 ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン １６．０％ ２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン ５．３％ 段階４：配合および加熱処理（安定化） 上記のように製造した工業級材料の一部２００ｇに実施
例２の手順に従って８７．７ｇ Ｍｇ（ＮＯ3 ）2 ・６
Ｈ2 Ｏおよび２．１ｇの水を添加して配合した。この配
合生成物を加熱処理し、冷却し、そして濾過して次の組
成の３−イソチアゾロン生成物２８９ｇを得た。 ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン １２．２％ ２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン ３．９％ ニトロソアミン ３．９ｐｐｍ 【００６１】実施例２〔メルカプタン反応経路によるＮ
−（ｎ−オクチル）−３−メルカプトプロピオンアミド
の合成〕 磁気的攪拌器とガス流入口を具備した複数口の小さな反
応容器内にイソプロパノール（２ｍｌ）、メチル−３−
メルカプトプロピオネート（２．０ｇ、１６．６４ミリ
モル）、およびｎ−オクチルアミン（２．１９ｇ、１
６．９４ミリモル）を装入した。この反応容器はメルカ
プタン蒸気を捕獲するためのブリーチ含有トラップに連
結されており、反応物を反応温度３０〜３５℃に維持し
ながら１９．５時間攪拌した。塩化メチレンを添加し、
そして粗生成物を丸底フラスコに移した。減圧下で溶剤
を蒸発させて粗Ｎ−（ｎ−オクチル）−３−メルカプト
プロピオンアミドを油状の白色固体として本質的に定量
収率で生成した。実施例２のＮ−（ｎ−オクチル）−３
−メルカプトプロピオンアミドは実質的にニトロソアミ
ンおよびニトロソアミン先駆物質を含有しない反応２−
ｎ−オクチル−イソチアゾリン−３−オンに転化するこ
とができる。 【００６２】実施例３（メルカプタン反応経路によるＮ
−プロピル−３−メルカプトプロピオンアミドの合成） 磁気的攪拌器、還流冷却器、およびガス流入口を具備し
た複数口の小さな反応容器内にイソプロパノール（２ｍ
ｌ）、ｎ−プロピルアミン（１．００ｇ、１６．９２ミ
リモル）、およびメチル−３−メルカプトプロピオネー
ト（２．０ｇ、１６．６４ミリモル）を装入した。この
反応容器はブリーチ含有トラップと連結しており、そし
て反応物を３０〜３５℃で１９．５時間攪拌した。粗反
応混合物を減圧下で濃縮して過剰アミン、溶剤およびメ
タノールを除去した。明るい黄色液体が得られたが、そ
れは本質的に全てＮ−プロピル−３−メルカプトプロピ
オンアミドであった。実施例３のＮ−プロピル−３−メ
ルカプトプロピオンアミドは実質的にニトロソアミンお
よびニトロソアミン先駆物質を含有しない対応Ｎ−プロ
ピル−イソチアゾリン−３−オンに転化することができ
る。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ラメツシユ バルブハイ ペテイガラ
アメリカ合衆国ペンシルバニア州ハツト
フイールド スチュワート ドライブ
2185
(56)参考文献 米国特許4150026（ＵＳ，Ａ)
米国特許3849430（ＵＳ，Ａ)
連邦官報第43巻第189号第516040頁
（1977)
(58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名)
A01N 43/80
ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．ニトロソアミン不純物およびニトロソアミン先駆物
質を１００ｐｐｍ（重量による）以下含有する安定化さ
れた殺生物用水溶性３−イソチアゾロン組成物であっ
て、該３−イソチアゾロン組成物が（ａ）メチル−３−
メルカプトプロピオネートのアミド化により得られる実
質的にニトロソアミン先駆物質を含まない中間体アミド
を、塩素化剤で環化させてなる３−イソチアゾロンと、
（ｂ）該３−イソチアゾロンを安定化するのに充分な量
の硝酸マグネシウムとからなる、前記組成物。 ２．中間体アミドが、メチル−３−メルカプトプロピオ
ネートをメチルアミンでアミド化し得られたＮ−メチル
−３−メルカプトプロピオンアミドである、請求項１に
記載の３−イソチアゾロン組成物。 ３．３−イソチアゾロン組成物が、６０〜９０重量％の
５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾロン−３−オ
ンと、４０〜１０重量％の２−メチル−４−イソチアゾ
ロン−３−オンの混合物である、請求項１又は２に記載
の３−イソチアゾロン組成物。 ４．ニトロソアミン不純物及びニトロソアミン先駆物質
を２０ｐｐｍ（重量による）以下含有する、請求項１〜
３のいずれか１項に記載の３−イソチアゾロン組成物。 ５．ニトロソアミン不純物及びニトロソアミン先駆物質
が検出されない、請求項１〜３のいずれか１項に記載の
３−イソチアゾロン組成物。
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Non-Patent Citations (1)
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| 連邦官報第４３巻第１８９号第５１６０４０頁（１９７７） |
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