Procédé de préparation d'un dérivé de la thiazolidine et utilisation de ce dérivé La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un dérivé de la thiazolidine de formule générale
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dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on réduit en groupement amino le groupement nitro d'un produit de formule générale
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dans laquelle R et R\ sont définis comme précédemment. La réduction peut être effectuée selon les méthodes connues qui permettent de transformer un radical nitro en radical amino sans toucher au reste de la molécule.
On peut effectuer la réduction par l'hydrogène en présence d'un catalyseur. On opère généralement sous pression, en présence de palladium sur charbon et à une température voisine de 200C.
On peut aussi effectuer la réduction par le fer en milieu acide et à une température comprise entre 25 et 70o C.
Les produits de formule générale (II) peuvent être préparés selon l'une des méthodes suivantes 1. - Par action d'un haloformiate d'acolyte de for mule générale Hal - COOR (III) dans laquelle R est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, sur un dérivé de la thiazolidine de formule générale
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dans laquelle R' est défini comme précédemment.
Les produits de formule générale (IV) peuvent être préparés par cyclisation d'un thiocyanate de formule générale
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dans laquelle R' est défini comme précédemment. Les produits do formule- générale (V) peuvent être obtenus, éventuellement in situ, par action d'un thiocya- nate alcalin sur un dérivé halogéné de formule générale
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dans laquelle R' est. défini comme précédemment et Y .
représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore.
Les produits- de formule générale (VI) peuvent être obtenus par action d'un halogénure d'acide -de formule générale
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dans laquelle Y et Y1, identiques ou différents, repré sentent chacun un atome d'halogène, sur une aniline de formule générale :
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2. - Par action d'un halogénure d'acide de formule générale
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dans laquelle les symboles Hal, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, et R' est défini comme précédem ment, sur un dérivé de l'aniline de formule générale
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dans laquelle R est défini comme précédemment.
Les produits de formule générale (X) peuvent âtre obtenus par action d'un isothiocyanate de formule géné rale S = C - N - COOR (XI) dans laquelle R est défini comme précédemment; sur une aniline de formule générale (VIII).
L'invention a également pour objet l'utilisation du dérivé de la thiazolidine obtenu par le procédé objet de l'invention pour la préparation d'un produit de formule générale
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dans laquelle R et R' sont comme définis ci-dessu et R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alcoy- loxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone.
Cette utilisation consiste à faire agir, sur ledit dérivé, un produit de formule générale R"- CO -T dans laquelle R" est défini comme précédemment et T représente un radical hydroxy, un atome d'halogène ou un reste R"-CO-O- lorsque R" représente un radical alcoyle, et T représente un atome d'halogène lorsque R" représente un radical alcoyloxyle.
Lorsque R" représente un radical alcoyle, et T repré sente un atome d'halogène, on opère généralement dans un solvant organique, tel que le chlorure de méthylène et éventuellement en présence d'un agent basique de condensation tel que la triéthylamine.
Lorsque R" représente un radical alcoyle et T repré sente un radical hydroxy ou R"-CO-O-, on opère généralement avec ou sans solvant et à une température voisine de 1000 C.
Lorsque R" représente un radical alcoyloxyle et T représente un atome d'halogène, on opère généralement dans un solvant organique anhydre tel que la pyridine et à une température inférieure à 250 C.
Les nouveaux produits de formules générales (I) et (XII) présentent de remarquables propriétés fongi cides. Ils se sont montrés particulièrement actifs par contact sur l'oïdium du concombre (Erysiphe cichoracea- rum), Podium du pommier (Podosphaera leucotricha) et l'anthracnose du haricot (Colletotrichum lindemuthia- num) et la rouille du blé (Puccinia glumarum) à des doses comprises entre 10 et 50 g par hectolitre.
Ils présentent de plus l'avantge d'être systémiques, en particulier lorsqu'ils sont appliqués en arrosage du sol, sur l'anthracnose du haricot et sur Podium du concombre à des doses supérieures ou égales à 0,1 g/ hec tolitre.
Parmi les produits- de formules générales (I) et (XII), on peut citer comme produits préférentiels ceux pour lesquels R représente un radical méthyle ou éthyle et R' représente un atome d'hydrogène, le substituant NH2 ou NH-COR" étant situé en position 2 du noyau phényle auquel il est rattaché.
Les nouveaux produits de formules générales (I) et (XIl) peuvent donc être utilisés comme produits actifs, dans des compositions fongicides agricoles, en associa tion avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compa tibles avec le produit actif et convenables pour l'emploi en agriculture et éventuellement avec d'autres pesticides compatibles tels que des insecticides ou des- fongicides (manèbe). Dans ces compositions, la teneur en produit actif peut être comprise entre 0,005 % et 80 % en poids.
Les compositions peuvent être solides ou pulvéru lentes si l'on emploie un diluant solide pulvérulent com patible tel que le talc, la magnésie calcinée, le kieselguhr, le phosphate tricalcique, la poudre de liège, le noir adsorbant ou encore une argile comme le kaolin ou la bentonite.
Ces compositions solides sont avantageuse ment préparées par broyage du composé actif avec le diluant solide au par imprégnation du diluant solide avec une solution de composé actif dans un solvant volatil, évaporation du solvant et, si nécessaire, broyage du produit de façon à obtenir une poudre. On peut aussi obtenir des compositions liquides en utilisant un diluant liquide dans lequel le ou les produits selon l'invention sont dissous ou dispersés.
La composi- tion peut se présenter sous forme d'une suspension, d'une émulsion ou d'une solution dans un milieu orga nique ou hydro-organique.
Les compositions sous forme de dispersions, solu tions ou émulsions peuvent contenir des agents mouil- lants, dispersants ou émulsifiants du type ionique ou non ionique, par exemple de sulforicinoléates, des sels d'ammonium quaternaires ou des produits à base de condensais d'oxyde d'éthylène, tels que les condensats d'oxyde d'éthylène avec l'octylphénol, ou des esters d'acide gras d'anhydrosorbitols qui ont été solubilisés par éthérification des radicaux hydroxyles libres par condensation avec l'oxyde d'éthylène. Il est préférable d'utiliser des agents du type non ionique car ils ne sont pas sensibles aux électrolytes.
Lorsque l'on désire des émulsions, les produits selon l'invention peuvent être utilisés sous forme de concentrats auto-émulsifiables contenant la substance active dissoute dans l'agent dis persant ou dans un solvant compatible avec ledit agent, une simple addition d'eau permettant d'obtenir des com positions prêtes à l'emploi.
Les nouveaux produits de formules générales (1) et (XII) sont employés de préférence à raison de 5 à 200 g de matière active par hectolitre d'eau.
Les exemples 1 et 2 qui suivent montrent comment le procédé de l'invention peut être mis en pratique pour obtenir un dérivé de la thiazolidine de formule générale <I>Exemple 1</I> A une suspension de 33 g de méthoxycarbonylimino- 2 (nitro-2 phényl)-3 thiazolidinone-4 dans 180 cm3 d'eau contenant 0,9 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19) on ajoute par petites portions, en agitant énergique ment, et en maintenant la température du milieu réac tionnel au voisinage de 550 C, 39,6 g de fer en poudre. On maintient l'agitation et le chauffage pendant encore une heure après la fin de l'addition, soit pendant une durée totale de 3 h. Après refroidissement, le précipité est séparé par filtration.
On extrait successivement ce précipité par 500<I>ce</I> puis deux fois 300 cm3 de chorure de méthylène. Après séchage des extraits sur sulfate de sodium et évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient un résidu pesant 27 g. Ce résidu trituré avec 100 cm3 d'éthanol fournit 21 g de produit cristallisé fondant à 200-2020 C. Après purification par passage au chlorhydrate et retour à la base par addition de bicarbonate de potassium, on obtient 13 g de méthoxycarbonylimino-2 (amino-2 phé- nyl)-3 thiazolidinone-4 fondant à 2080 C.
La méthoxycarbonylimino-2 (nitro-2 phényl)-3 thia- zolidinone-4 utilisée comme produit de départ peut être préparée de la manière suivante A une suspension refroidie à 00 C de 353 g d'imino-2 (nitro-2 phényl)-3 thiazolidinone-4 dans 1,3 litre de pyri- sans dépasser 5() C, 128 cm3 (155 g) de chloroformiate de dire anhydre, on ajoute goutte à goutte sous agitation et méthyle. Après la fin de l'addition, on laisse réchauffer le milieu réactionnel et on agite pendant encore 4 h à une température voisine de 20o C.
On évapore ensuite la majeure partie de la pyridine sous pression réduite et reprend le résidu épais par 1,5 litre de chlorure de méthylène. La solution organique est lavée successive ment par 1 litre d'eau, 1 litre d'acide chlorhydrique 3N puis par deux fois 800 cm3 d'eau. Après séchage et évaporation du chlorure de méthylène sous pression réduite, on obtient un résidu qui est repris par 600 cm3 d'éthanol sous agitation. Le précipité est séparé par filtration et séché, on obtient ainsi 233 g de méthoxycar- bonylimino-2 (nitro-2 phényl)-3 thiazolidinone-4 fondant à 175o C.
L'imino-2 (nitro-2 phényl)-3 thiazolidinone-4 fondant à 1760 C servant de matière première peut être préparée selon H. Beckurts et G. Frerichs, Arch. der Pharm. 253, <I>Exemple 2</I> On hydrogène en autoclave à<B>200C</B> une suspension de 14,7 g de méthoxycarbonylimino-2 (nitro-2 phényl)-3 thiazolidinone-4 dans 200 cm3 d'éthanol en présence de 1 g de palladium sur charbon contenant 3,15 % de palla dium. La pression initiale d'hydrogène est de 40 bars. Après trois jours, l'absorption d'hydrogène est terminée. On filtre le mélange réactionnel et reprend le précipité contenant le catalyseur par deux fois 100 cm3 d'acétone. Après évaporation du solvant, le résidu pesant 9 g est recristallisé dans 162 cm3 d'acétate d'éthyle.
On obtient ainsi 4,2 g de méthoxycarbonylimino-2 (amino-2 phényl)- 3 thiazolidinone-4 fondant à 2100 C.
Les exemples 3 et 4 qui suivent montrent comment les produits obtenus par le procédé de l'invention peuvent âtre utilisés, conformément à celle-ci, pour obte nir des produits de formule générale (XII).
<I>Exemple 3</I> On chauffe pendant 1 h à 1000 C une suspension de 1 g de méthoxycarbonylimino-2 (amino-2 phényl)-3 thia- zolidinone-4 dans 10 cms d'acide formique à 98 %. Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel par 50 cm3 d'eau. Après filtration, séchage et concen tration, on obtient 0,4 g de méthoxycarbonylimino-2 (formamido-2 phényl)-3 thiazolidinone-4 fondant à 2620 C avec décomposition.
<I>Exemple 4</I> A une solution de 1 g de méthoxycarbonylimino-2 (amino-2 phényl)-3 thiazolidinone-4 dans 5 cm3 de pyri- dine anhydre, on ajoute 0,42 cm3 d'anhydride acétique et chauffe le mélange à 1000 C pendant 1 h. Après refroi dissement, on dilue le mélange réactionnel par 20 cm3 d'éthanol. Le précipité cristallin obtenu est séparé par filtration, lavé à l'éthanol et séché. On obtient ainsi 0,7 g de méthoxycarbonylimino-2 (acétamido-2 phényl)-3 thia- zolidinone-4 fondant à 219-221o C.
Les nouveaux produits de formules générales (I) et (XII) présentent également des propriétés anthelmin- thiques intéressantes. In vitro, ils se sont montrés parti culièrement actifs sur les larves de strongles digestifs du cheval à des concentrations comprises entre 10-3 et 10-s. In vivo, ils se sont montrés actifs sur Haemonchus contortus, Trichostrongylus axei et Trichostrongylus colubriformis à des doses de 100 mg/kg par voie orale chez l'agneau.