JPS5931772A - ３−イソチアゾロン類およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はニトロソアミン不純物を殆んど又は全く含有し
ない特に化粧品又は薬剤用に適する６−イソチアゾロン
組成物、その使用方法、およびニトロソアミンを含有し
ない生成物の製造方法に関する。

６−インチアゾロン類はカビ類、細菌、藻類、粘液菌、
フジッボ、ベト病菌等のような動物および植物の多数疫
病に対して生物機能停止作用および／または殺生物作用
を有する生物学的に活性な殺菌剤の大ぎなグループ金構
成している（米国特許第３，７６１，４８８号参照）。

この化合物は次の一般式で弄わすことができる： 式中、Ｒおよびｙは個別に水素、ハロゲンまたは炭素１
〜４原子のアルキル基から選択され；Ｙは炭素１〜８原
子のアルキル基、炭素３〜６原子のシクロアルキル基、
炭素８原子以下のアラルキル基、または炭素６原子のア
リール基もしくは置換アリール基である。

３−イソチアゾロン１ｄＹ（上記式参照）が低級アルキ
ルであり、そしてＲおよびｙの少なくとも１方がハロゲ
ンである（他方は、通常Ｒは水素である）とき、この化
合物は水に殆んど制限なく可溶性である有効な工業用殺
菌剤である（米国特許第４．１０５，４３１号参照）。

水溶性がもつと低い、高Ｍアルキル３−イソチアゾロン
は一般に有機溶液ヤエマルジョン製品例えばペイント状
の殺ベト病菌剤や殺カビ剤として市川である；高級アル
キルイソチアゾロンはエタノール、インゾロパノール、
アセトン等のような種々の有機溶剤に可溶である。この
ような溶液は水で容易に増量することができる。また、
インチアゾロン類は固形状でも使用さね、好ましくは粒
状キャリヤ上または中に吸収される。

あいにく、６−インチアゾロン類の溶液特に水溶液また
はアルコールのような極性有機溶剤の溶液は不安定であ
り、生物学的効果が低下する。

これは特に低級アルキル系の場合、即ち、上記Ｙが０１
〜Ｃ４アルキルまたは脂環基である場合にそうである。

不安定性はイソチアゾロン環の開裂によって環化合物と
同じ生物学的性質を有さない鎖状化合物が生成される結
果である。開ｉｔ防止するため、硝酸塩特にカルシウム
、銅、マグネシウム、マンガン、ニッケルおよび亜鉛の
ような多価金属の硝酸塩をインチアゾロ／溶液に添力１
することができる。従って、水または有機溶剤またはそ
ね等混合液を含有する溶液状の３−イソチアゾロン殺菌
剤の多くは６−インチアゾロンの分解防止用硝酸塩安定
剤を配合することが今日商業的に望ｆｉい（米国特許第
３，８７０，７９５号参照）。

６−イソチアゾロン殺菌剤は非常に低い使用量で有効で
あることがら、さらに例えば化粧品のような人間との接
触全意図した製品に応用することが奨励され、従って以
前工業的用途に必要とされていたよりも高い純度の必要
性が生ずる。

３−インチアゾロン類の製造に使用されている現行の工
業的方法はジスルフィドのアミド化およびその後のジス
ルフィドアミドのハロゲン化ｉ　化を包含するニ アミド化 ジスルフィド　　　　アミン　　　　アミに報らジスル
フィドアミド１ 環化 式中、ＸおよびＺ〔上記一般式におけるＲおよびＲ′（
但し後で付着するハロゲンを除く）である〕は水素また
は低級アルキルであり、そしてＹは上記一般式において
説明したものと同じである。

環化はアミドをハロゲン化剤と接触させることによって
行われる。代表的なハロゲン化剤は塩素、臭素、塩化ス
ルフリル、臭化スルスリル、Ｎ−クロロスクシンイミド
、Ｎ−ブロモスクシンイミド等を包含する。塩素および
塩化スルフリルが好ましいハロゲン化剤である。大概の
工業的目的のためには、ジスルフィド中間体（以後、「
ジスルフィド」と称す）のアミド化によってアミド中間
体（以後、「アミド」と称す）が生成され、そして終局
的に比較的高純度の６−インチアゾロン化合物が生成さ
れる。上記反応式（Ａ）および（Ｂ）に従って製造され
た場合、ろ−インチアゾロン類は一般に２種以上のイン
チアゾロン活性成分（Ａ工）と−緒に今迄その１牛質が
明らかにされていなかったアミンを包含する種々の副生
成物を含有する混合物として生成される。本Ｎにおいて
用語「イソチアゾロン」は個々のものを指すため又は生
物学的に活性な化合物の複数からなる反応混合物をまと
めて指すために使用されている。

今度、発明者等によって、従来のジスルフィド中間体を
使用して生成された特定の６−インチアゾロン殺菌剤は
ニトロソ化条件にさらしたときにニトロソ化合物に転化
し得る第２または第６アミン基を有する副生成不純物を
含有していると云うことが解明さねた。グループとして
、ニトロソ化合物は一般に発癌物質の可能性があると思
われる。

従って、特に人間または動物と接触すると予想される分
野に使用される製品にとっては、ニトロソアミンを生ず
る先駆物質として作用するこれ等副生成不純物の極微′
Ｍ′をも除去する手段が見い出さ２ れることか望まわる。

ニトロソアミンの問題は６−インチアゾロン組成物が硝
酸塩の添カロを必要とする場合（米国特許第４．０６７
．８７８号参照）又は別のニトロソ化剤がインチアゾロ
ン中に存在する溶液状、即ち水溶液または有機溶液のい
ずれかまたはその混合液の状態で配合されている場合に
一層悪くなる。安定剤として金属硝酸塩が存在する場合
、６−インチアゾロン反応混合物中に存在する副生酸第
２または第３アミン化合物は発癌物質と思われるニトロ
ソ化合物にニトロソ化されやすい。「ニトロソアミン先
駆物質」または単に「先駆物質」が意味するところはニ
トロソアミンに転化し得る第２アミン（および、もし存
在するならば、第６アミン）副生成化合物を意図してい
る。

本発明の目的はニトロソアミン先駆物質またはニトロソ
アミンを含有しない特定の３−インチアゾロン組成物を
製造することである。

本発明の別の目的はニトロソアミンまたはニトロンアミ
ン化合物に転化し得るニトロソアミン先駆物質を実質的
に含有しない３−インチアゾロン水溶液を製造すること
である。

さらに本発明の目的はニトロソアミン先駆物質の生成全
阻止するため又はニトロソ化条件にさらさねる前にニト
ロソアミン先駆物質を除去するために使用できる６−イ
ンチアゾロン類の製造方法を提供することである。

それ以上の目的は以下の記述から明らかになろう。

別に判わらない限り、パーセントは全て重量による。

通常のジスルフィド中間体（例えばジメチル−６，６−
シテオジゾロビオネート）のアミド化による工業用殺菌
剤の製造において、発明者等はアミド生成物（アミド）
中に約Ｇ、　５重量％（５，０００ｐｐｍ）〜約１．１
重ｉ％（１１，０００ｐｐｍ）のニトロンアミン先駆物
質が典型的に存在することを解明した。アミド化された
中間体を塩素化し、渥過ｌ〜、中和し、金属硝酸塩安定
剤と一緒に水に溶解し、それから副生成不純物を除去す
るために加熱処理した後の最終生成物中には、ニトロソ
アミンが（元々の先駆物質の）約６〜１６重量％含有さ
れている、即ち、元々の先駆物質含有量が５．ＯＤＤｐ
ｐｍの場合、最終生成物中には概して７５０　ｐｐｍの
ニトロソアミンが含有さねでいることが判明した。工業
的用途においては商度に希釈するため、使用条件下では
ニトロソアミンが１０億分の１の単位以上の濃度で存在
することはめったにない。

中でも細菌つ生長を阻止するために最も有効な殺菌剤は
主として５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン
−３−オンと２−メチル−４−インチアゾリン−６−オ
ンとからなる６−イソチアゾロン混合物（塩素化条件に
依存した混合物）であり、その場合、塩素化された物は
全体の活性成分（ＡＩ）の６０重量％〜９０重量％を構
成している。この製造方法は次のようなものを包含する
：ｂ アミド化 １ Ｂ　（−Ｃ’Ｈ２ＣＨ２ＣＮＨＣＨ３）ｇ　＋　２　Ｃ
ｌ３ＯＨ＋副生成物（：５％）　　（１）アミド（ｎ＝
１．２．３） 中和 ６ ６−インチアゾロン （工業用等級） 上記第１の反応式（１）はモノ−、シーおよびトリーチ
オジアミド約９５％とメタノールを含有する混合物を生
成する。ジスルフィドの分裂によって（アミド化中）、
Ｎ−メチルアクリルアミド副生成物が生ずると思われる
。この分裂副生成物にモノメチルアミンが共役付加する
ことによって、主なニトロソアミン先駆物質Ｎ−メチル
７６−　（Ｎ’−メチルアミノ）プロピオンアミドの生
成が下記の推定反応式に従って起る： また、上記反応式（４）によって生成されたＭＭＡＰに
対してＮ−メチルアクリルアミドは理論的に下記をこ従
って付加する： １ ＣＨ３ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮＨＣＨ３＋ＣＨＢＮＨＣＯ
ＣＨ＝ＣＨ２・・・・・＞　　（５）ＣＨ３Ｉ コ ＣＨ３ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ２Ｃｉ（２ＣＯＮＨ
ＣＨ３ニトロンアミン先駆物質 上記ニトロソアミン先駆物質は両方ともジスルフィド出
発物質のアミド化時に生成された中間体アミド中に存在
するものとして同定された。ニトロソアミン先駆物質は
ＡＩと一緒に塩素化、中和および３−イソチアゾロン組
成物の配合段階を通して金属硝酸塩が添加される迄残存
し、その添加時にニトロソ化が起って（主に加熱処理中
）ニトロンアミンを生ずる、例えば： ９ アミド化反応（１）は有機溶剤、脂肪族または芳香族ど
ちらかまたはそれ等混合液中で行われる。

使用される溶剤の具体例はメタノール、トルエンおよび
ラフタン（Ｌａ１ｋｔａｎｅ　）である。ラフタンは市
販（Ｅｘｘｏｎ　）の炭化水素溶剤であって引火点２５
°Ｆ１沸点範囲１０２〜１０８°Ｃを有し、そして次の
組成を有する： パラフィン　　　　　２８％ｗ／ｗ シクロパラフィン　　５４％ｗ／ｗ トルエン　　　　　　　１８％ｗ／ｗ アミド化によって得られたジスルフィドアミド反応混合
物は高固形分を有する。濾過したアミド混合物を環状６
−インチアゾロン塩酸塩混合物にするための塩素化（２
）は有機溶剤例えばトルエン、パークロロエチレン、酢
酸エチルまたは酢酸トリジチル中の濃厚スラリ状態のア
ミドによって実施される；この反応は好ましくは反応容
器中のアミミド１モル当り３〜６モル好ましくは５モル
の０ Ｃ１２）同時供給することを包含する。

ｐ遇された６−インチアゾロン塩酸塩反応混合物を中和
して工業用等級の生成物を得るためには酸化マグネシウ
ムの水性スラリを使用してもよい。

次いで、最終加熱処理段階の前に、この工業縁生成物に
金属硝酸塩安定剤化合物が添加化される。

熱処理は副生成物の除去又は分解に有効である。

その他、市販の６−インチアゾロン殺菌剤の製造におけ
る望ましい工程は次の実施例中に説明されており、また
、ここに引用した先行特許特に米国特許第３，８４９，
４３０号中に明らかにされている。

発明者等は、（Ｉ）アミＰ中間体反応混合物からニトロ
ソアミン先駆物質を除去することによって又は（Ｉｆ）
アミド化反応中にニトロソアミン先駆物質が生成されな
いように防止することによって、３−インチアゾロン生
成物からニトロソアミンを有効に無くすることができる
ことを明らかにした。

（１）および（Ｉｔ）の各に対して種々の態様を開発し
た０ 本発明の方法によって製造できる安定化された３−イン
チアゾロン組成物はニトロソアミン先駆物質およびニト
ロソアミンを実質的に含有しない、即ち、その組成物は
かかる物質を約１００　ｐｐｍ以下、好ましくは５０　
ｐｐｍ以下含有する。殆んど希釈しないで使用しなけれ
ばならない感じゃすい用途のためには２０　ｐｐｍ以下
の先駆物質およびニトロソアミンを含有する組成物がよ
り一層好ましい。

後で示されるように、ニトロソアミンまたは先駆物質の
化合物が検出されない組成物を生成することさえ可能で
ある。

アミド中間体からの先駆物質の除去または一部除去は（
ａ）イオン交換、（ｂ）結晶化もしくは再結晶化、また
は（Ｃ）溶剤抽出（濾過および洗浄）のような分離技術
によって行ってもよい。これ等技術は従来の工業的方法
に従ってジスルフィド中間体から生成されたアミド反応
混合物に対して有効であり、またはニトロソアミン先駆
物質の生成を防止するための本願に（下記番こ）開示さ
れている代替方法と併用する場合に有効である。６−イ
ンチアゾロン生成物が本質的にニトロソアミンを含有し
てはならない場合、例えば化粧品のような場合、２つの
技術の組合わせはしばしば好ましい。

２−プロパツールからのＮ　、　Ｎ’−ジメチル−６，
６′−ゾチオゾゾロピオンアミドの再結晶化はジスルフ
ィドとメチルアミンとの反応混合物からニトロソアミン
先駆物質Ｎ−メチル−３−（Ｎ’−メチルアミン）プロ
ピオンアミドを有効に除去する（下記実施例６参照）。

漣過およびＮ　、　Ｎ’−ジメチル−６，３′−ジチオ
ジゾロｆオンアミド湿潤戸滓のメタノール洗浄は、先駆
物質Ｎ−メチル−３−（Ｎ’−メチルアミン）プロぎオ
ンアミドの量を５０００　ｐｐｍから４００　ｐｐｍに
低下させる（下記実施例４参照）。

反応混合物の選択的イオン交換によるニトロソアミン先
駆物質の除去も有効である。

Ｎ　、　Ｎ’−ジメチル−６，６′−ジチオジプロｔオ
ンアミドのメタノール溶液をスルホン酸カチオン交換樹
脂（ペンシルバニア州フィラデルフィアのＲｏｈｍ　＆
　Ｈａｓｓ社の商標Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ　１５　）で処
理することによって、ジスルフィドとモノメチルアミ３ ンとの反応混合物（上記反応式１参照）からＮ−メチル
−３−（Ｎ’−メチルアミノ）プロピオンアミドを良好
に除去することができる。この樹脂はメタノール塩酸で
再生できる（下記実施例５参照）。

イオン交換プロセスは次のように表わすことかで　゛き
る： 樹脂　先駆物質 イオン交換処理した中間体から製造された最終生成物６
−インチアゾロンはニトロソアミン含量が大巾番こ低下
している。

ニトロソアミン先駆物質の生成はアミド化反応において
求核性スキャベンジャ−を使用すること４ によって又はアミド化反応用に別の中間体を選択するこ
とによって防止できる。本発明の方法に有用な求核性ス
キャベンジャ−は一般に（ａ）マイクル付加反応体クロ ド化の反応体または反応生成物を分解させない物質であ
る（下記実施例７参照）。大概の脂肪族および芳香族メ
ルカプタンは、主なニトロソアミン先駆物質の生成の原
因となる反応性化合物であるＮ−アルキルアクリルアｔ
ｙ中間体（上記反応式４および５参照）に対する付加反
応に有効である。

他のマイクル付加反応体例えばアルコールのナトリウム
またはカリウム塩は他の出発物質と高反応性であるため
一般ζこ望ましくない。アミド化反応において求核性ス
キャペンゾヤーの濃度を高くするとそれに比例してニト
ロンアミン先駆物質の減少度は大きくなる： Ｒ米は例えばメチル、エチル、プロピル、フェニル等お
よび−ＣＨ２ＣＩ（２ＣＯＡ−（但し、Ａは０またはＮ
Ｈである）でもよい。

アミド化反応において通常のジスルフィド中間体の代り
にメルカプタン中間体を選択した場合、ニトロソアミン
先駆物質の生成が独自に回避されると云うことは重要で
あり、予測できなかった本発明による解明である。好ま
しいメルカプタン中間体は式 （式中、Ｘおよび２は先に示した意味を有する）を有す
る。この中間体はアミド化反応に使用した従来のジスル
フィド反応体の本質的に半分である（上記反応弐Ａ参照
）が、驚くべきことには求核性スキャベンジャ−につい
て上記ζこ仮定したと多分同じ機構によってニトロソア
ミン先駆物質が大１］に少ない生成物を生ずる。上記（
反応式１〜５参照）に説明したインチアゾロン殺菌剤混
合物の場合、使用可能なメルカプタンは式 Ｈ８ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３を有しており、これは）
ｖｌＭＰ　（メチル−６−メルカプトゾロピオネ−１・
）として既知である。通常のジスルフィドの代りにＭＭ
Ｐを使用したときのアミド中のニトロソアミン先駆物質
の顕著な減少は次の表に示されている；７ 第１表 ＭＭＰプロセス中間体と比較した中間体中の先駆物質”
　（ＣＨｒ５ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３）の量ア
ミド化されたジスルフィド中間体（上記反応式） ％式％ メルカプタン中間体（例えばＭＭＰ　）を使用すること
のその他利点はメルカプタンとアミンとの反応生成物の
なかにも見い出すことができる。ＭＭＰの場合、アミド
はジスルフィド中間体による場合のような固体ではなく
むしろ液体である（実施例８参照）。従って、取扱い、
攪拌、吸上げおよび反応において通常遭遇する困難を回
避できる。さらに、メルカプタン中間体の使用はアミド
の環化に必要なハロゲン（塩素）の量を通常の中間体１
モル尚りの６．０〜６．０モルから中間体１モル当り２
．８〜６．４モル好ましくは６．０モルに低下すせる。

アミド化反応のニトロソアミン先駆物質副生成物は最終
生成物に残るが、生成物のＡＩの希釈ζこよってより低
い濃度になる。従って、最終の安定化された６−インチ
アゾロン組成物は通常、アミド中に存在する先駆物質の
濃度の約１５％のニトロソアミン濃度を有する。第２表
は本発明によってＭＭＰ出発物質から生成されたアミド
中の主なニトロソアミン先駆物質（ＭＭｋＰ）の種々濃
度と、それに対応する安定化された（硝酸塩添加／熱処
理）生成物〔５−クロロ−２−メチル−４−インチアゾ
リン−３−オンと２−メチル−４−イソチアゾリン−３
−オンを（ＡＩとして）含有する混合物〕中のニトロソ
アミン（ＭＭＮＰ　）とを比較して示している。

第２表 アミド中間体中の先駆物＊　（ＭＭＡＰ）対安定化され
た生成物中のニトロソアミン １　　　　　　ｓｏ　　　　　　　　　　＜３２　　　
　　＜３０　　　　　　　　　２・０３　　　　　６［
］　　　　　　　　　　＜１　、０４　　　　　７ｏ　
　　　　　　　　　７．５５　　　　　　　　〈６０　
　　　　　　　　　　未来　　（２，３（６，８ ６＜３０　　　　　　　　　１．９ ７　　　　　１１０　　　　　　　　　　　（１０，６
米米　　（６，４ （８，６ ８２１未来　　（１，０ （１，０ ９２４１，０ １０６１体来　　（１，０ （２，０ １１５１１０，３ １２４３（１１，６ 米米　　（７，９ （６，６ １３３７（６，０ 米米　　　（５，６ （５，６ １ 米ＭＭＮＰはＭＭＡＰのニトロソ化によって生成された
Ｎ−メチル−３−（Ｎ’−メチル−Ｎ′−ニトロソ）ア
ミノゾロピオンアミドである。

未来中間体を分割して複数の方法で最終生成物に転化。

上記１１ｖｉ）ＪＰ方式におけるニトロソアミン減少の
機構はアミド中のニトロソアミン先駆物質Ｎ−メチル−
３−（Ｎ／−メチル）アミノプロピオンアミｖ（ＭＭＡ
Ｐ　）の減少に帰するものと思われる。仮定のＮ−メチ
ルアクリルアミＰ中間体（上記反応式４参照）を生ずる
アミドジスルフィド源は少量の反応副生成物をもたらさ
ざるをえない。また、１ｖ１ＭＰ出発物質およびＮ−メ
チル−６−メルカゾトゾロビオンアミドはうまくモノメ
チルアミンと対抗してＮ−メチルアクリルアミドを消費
するので、ＭＭＡＰの生成が避けられるものと思われる
。このように推定された反応経路は次の通りである：Ｃ
Ｈ３ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２＋Ｈ８ＣＨ２ＣＨ２Ｃｏ２Ｃ
Ｈ３・・・・・・・）ＣＨ３ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣ
Ｈ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３２ ＣＨ３ＮＨＣＯＣ！Ｈ＝ＣＨ２＋ＨＥＩＣ）（、ＣＨ，
Ｃ０ＮＨＣ’Ｈｒ５−＞　（ＣＨ，ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ
２）　、Ｓ真の効果はＭＭＡＰの量がジスルフィド方式
における約５０　Ｄ　Ｏ〜１１　Ｄ　Ｄ　Ｄ　ｐｐｍか
らｈ４ＭＰ方式における約＜　１００　ｐｐｍに減少す
ることである。

次の特定の実施例は本発明を説明するためのものであり
、本発明を制限することを意図するものではない。

実施例１（比較例−従来状態の説明） 蒸気の漏れない反応容器にジメチル−６，６−シチオジ
プロピオネー）（１０１ポンド０．４２４モル）、ラフ
タン（１６１ポンド）およびメタノール（５，０６ポン
ド）を装入した。混合物を攪拌しながら１５〜２０’Ｏ
に冷却した。１５〜２０°Ｃおよび５〜ｉ　０　ｐｓｉ
で攪拌しながら反応混合物の＝ｌｉの内側にモノメチル
アミン（３２，８ボンド、１．０６モル）を２時間かけ
て添加した。モノメチルアミン添加完了後、混合物を１
５〜２０℃で１ｏ時間攪拌した。粘稠な淡黄色スラリか
得られた。この時点で混合物から未反応モノメチルアミ
ンとメタノール副生成物を〜１００１＋ｌｌＨｇで蒸留
除去した。蒸留後、黄色スラリな回転真空乾燥し、そし
て洗浄せずに単離してＮ−メチル−３−（Ｎ’−メチル
）アミノゾロぎオンアミド５０００　ｐｐｍを含有する
乾燥粗Ｎ　、　Ｎ’−ジメチル−６，３′−ジチオジゾ
ロビオンアミド（１００ポンド、１００多収率）を得た
。

段階２：塩素化（酸化環化） ５−クロロ−２−メチル−４−インチアゾリン−６−オ
ン塩酸塩と２−メチル−４−イソチアゾリン−ろ−オン
塩酸塩の混合物の合成。

段階１の祖Ｎ　、　Ｎ’−ジメチル−３，６′−ジチオ
ジゾロピオンアミド反応生成物のスラリをトルエンで希
釈しそして塩素化して５−クロロ−２−メチル−４−イ
ソチアゾリン−６−オン塩酸塩と２−メチル−４−イソ
チアゾリン−６−オン塩酸塩および母液を含有するスラ
リを生成した。

段階６：濾過および中和 段階２の塩素化スラリをｐ過しそして酸化マグネシウム
スラリで中和して工業用生成物を得た。

段階６で製造された工業用生成物に硝酸マグネシウム６
水和物を添加することによって配合し、そして攪拌器と
還流冷却器を具備した加熱処理反応容器にその混合物を
移した。

この生成物を４時間加熱処理しそれから室温に５ 冷却した。このバッチをｆ遇して少量の懸濁固体を除去
した。これによって、次のようなＡＩ分析結果をＭする
生成物が得られた： ２−メチル−４−インチアゾリン−６−オン　　６．０
実施例２ 段階１ニアミド化 機械的攪拌器、温度計、ガス分配管および窒素流入アダ
プターを有するドライアイス冷却器を具備した６沼の４
つ目フラスコ内にジ）’チ＃−３゜６′−ジチオジプロ
ピオネート（１，０６２，５Ｎ。

４．４６モル）、トルエン（５３５，０、ｌｉ’　）お
よびメタノール（５５，０ｇ）を入れた。装置を窒素で
パージして、混合物を１０℃に冷却した。１０〜２０°
Ｃで攪拌しながら、モノメチルアミン（３４６，０６ ，９，１１，１４モル）をガス分配管によって２時間か
けて添加した。モノメチルアミン添加完了後、混合物Ｙ
　２０　’Ｏで２０時間攪拌して反応を完了させた。粘
稠な淡黄色スラリか得られた。この時点テ、混合物から
未反応モノメチルアミンとメタノール副生成物を〜１０
０醋Ｈｇで蒸留除去した。

乾燥粗Ｎ　、　Ｎ’−ジメチル−６，６′−ジチオジプ
ロピオンアミド中間体（１，０２２，４ｇ、９７チ収率
）は１１＋０００　ｐｐｍのＮ−メチル−３−（、Ｎ’
−メチル）アミノノロピオンアミドを含有していた。

中間体スラリの一部を１過し、トルエンで洗浄し、そし
て乾燥した。この乾燥中間体は８．ＣＩ　ＯＯｐｐｍの
Ｎ−メチル−３−（Ｎ’−メチル）アミノプロピオンア
ミドを含有していた。

１７１２階２：塩素化 ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オ
ン塩酸塩と２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン
塩酸塩の混合物の合成。

１Ｊの６つ目丸底フラスコに頭上攪拌器、供給ライン（
流出口）、および乾燥管を有する冷却器を装備した。こ
のフラスコ中にＮ　、　Ｎ’−ジメチル−５、３’−ジ
チオジプロピオンアミド（８，０［１０ｐｐｍの先駆物
質を含有する）のトルエンスラリを入れて攪拌した。

１彫の５つ口樹脂反応容器（即ち、塩素化器）に攪拌器
、Ｃｆ２流入用フリットガラスガス分配管、温度計、排
ガススクラバーと結合した冷却器、および中間スラリ用
供給ライン流入口を装備した。

この反応容器は氷水循環用ジャケットを備えていた。こ
の冷却システムで塩素化バッチを２５〜６０°Ｃに維持
した。この塩素化器に１０８ｇのトルエンをヒールとし
て装入し、そして攪拌器をスタートさせた。

スラリと０１２を同時にモル供給比５．２で供給した。

従って、約８．２　ｇ／分の速度でスラリ４５６ｇが５
５分間かけて装入され、他方検量フローメーターによっ
てＣＺ２（ガス）２２７ｇが速度約４Ａｉ／分で供給さ
れた。

攪拌されている塩素化スラリに水２０ｇを徐々に添加し
た。攪拌１０分後、このバッチを沈降させ、そしてディ
ツプスティックを使用しながら母液をザイフオンで吸い
出した。さらに水４Ｅｌを加え、さらに母／１！を除去
した。

塩酸塩の湿潤ｆ滓に水１１６ｇを加えた。混合物Ｋ　Ｍ
ｇＯの水スラリを徐々に添加することによってｐＨ４，
５Ｋ中オロした。この中オロされた物質を分離漏斗に移
し、そして有機相から水性の工業用生成物４６９ｇを分
離しｆｃ： ２−メチル−４−イソチアゾリン−６−オン　　５．５
上記工業級生成物の−ｌを２．９に調整してから、Ａｌ
１００ＩＣ対して硝酸マグネシウム６水和物４６．５　
ｇおよび水７．２４　、！ｉ’を攪拌しながら添加して
次の組成の溶液を得た： 全ＡＩ　　　　　　　　　　　　　１５．２Ｍｇ（ＮＯ
３）２１７−４ ９ 頭上攪拌器、水冷冷却器、およびサーモウォッチと加熱
マントル支持空気ポットリフターアセンブリに結合して
いる温度計を具備した５　００ｍ／３つ目丸底フラスコ
内に、上記配合生成物を移した配合生成物を９５°Ｃで
４時間加熱処理した。極微量の固形物を除去するため生
成物１５３．７　、！ｉ’を沢過し、そして分析した。

分析結果： 成　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　重量
％２−メチル−４−イソチアゾリン−６−オン　　５．
０ニトロソア（ン　　　　　　　　　　　　１２００　
ｐｐｍＮ。

簀ＣＨ３Ｎ−ＣＭ２ＣＨ，Ｃ０ＮＨＣＨ３実施例６ の除去） 粗アミド中間体（ジスルフィドから生成、上記０ 実施例１参照）１４００ｇを沸騰２−プロパツール１７
５０ｇ中に８％し、その溶液を予熱デフナー漏斗に通し
て迅速にｆ’　ｉｌ＆　シた。ｆ液を冷蔵庫内で５〜１
０°０で一晩保存した。結晶生成物をプラナ−漏斗上で
ｆ過して集め、冷メタノールの一部５６０ｇで洗浄し、
そして回転蒸発器で乾燥（３５°Ｏ／　２０１１１１１
　Ｈｇ　／　２時間）して純度９９．１チ融点１１３〜
１１５℃の中間体９９５ｇを得た。

次いで、結晶化したアミド中間体７８９．２　ｇを沸騰
２−プロパツール２６００ｇから再結晶化して９９．９
＋％Ｗ／Ｗのアミド中間体（融点１１６〜１１５℃）を
６８５．６　ｇ得た。

分析結果 Ｃ３Ｈ１１’ｌＮ２０２Ｓ２の計算値：Ｃ、４０，６５
；　　Ｈｌ　６．８２　；　　Ｎ　１１１．８５；０１
１３．５４；　　８ｔ２７．１．ｌＳ実測値： Ｃ＋４０．２９；　　Ｈ，６，８３；　　Ｎ＃１１．６
１；ｏ＋１３．５７；　　ｓ、２７．３８ Ｎ−メチル−３−（Ｎ’−メチル）アミノプロピオンア
ミド含有ｔはＯｐｐｍでめった。

実施例２に記載されている塩素化手順に従って、再結晶
化した純アミド１５２．６　、ｆｉ’を塩素化した：塩
素化スラリをｆ過しそして中和して全Ａｌ２１−５チの
工業用生成物５３７．９　ｇを得た。

この工業用生成物の一部６５０ｇに硝酸マグネシウム６
水和物１４５．５．９を溶解することによって配合した
。この配合生成物を９５℃で４時間加熱処理して次の成
分を有する６−イソチアゾロン組成物４９５ｇを得た： ２−メチル−４−インチアゾリン−６−オン　５．０％
ニトロソアミン（ｐｐｍ　）　　　　　　　　　　　０
代りに、純粋な２−メチル−４−インチアゾリン−３−
オンおよび純粋な５−クロロ−２−メチルー４−イソチ
アゾ−リン−３−オンを得てそれから上記のように配合
して純粋な生成物を得ることができる。この物質は９５
°Ｃで４時間加熱処理してもしなくてもニトロソアミン
を含有しないことが認められた。

実施例４（浴剤抽出による先駆物質の除去）機械的攪拌
器、温度計、ガス分配管、および窒素流入アダプターを
有するドライアイス冷却器を具備した６！の４つ１」フ
ラスコ中にジメチル−６゜６′−ジチオジプロピオネー
ト（１０６２，５、！ｉ’、４．４５モル）、トルエン
（２９５，Ｏｇ）およびメタノール（２９５，０ｇ）を
装入した。装置を窒素でパージして、混合物を１０°Ｃ
に冷却した。１０〜２０’″０で攪拌しながら、モノメ
チルアミン（３０４，７、！ｉ’、９．８１モル）をガ
ス分配管によって２時間かけて添加した。モノメチルア
ミン添加完ｒ後、混合物を２０”０で２０時間攪拌して
反応を完了させた。粘稠な淡黄色スラリか得られた。

この時点で、混合物から未反応モノメチルアミン、メタ
ノールおよびいくらかのトルエンを１ｏｏｍｍ３ ）Ｉｇで８時間かけて蒸留除去した。得られたスラリを
回転蒸発させて、Ｎ−メチル−３−（Ｎ’−メチル）ア
ミノプロピオンアミド５＋０００　ｐｐｍを含有する粗
Ｎ　、　Ｎ’−ジメチル−６，６′−ジチオジプロピオ
ンアミド（１０５８，９、！９．１００％収率）を得た
。粗生成物の一部（３５３，［ｌ　ｇ）をトルエン７８
４．５　ｇに浴解し、それから２０００−の横目焼結ガ
ラス漏斗によって減圧沢過してトルエン湿潤ｆ滓（４１
９，１ｇ）を得た。トルエン湿潤ｆ滓を冷（０’Ｏ）メ
タノール（３５２，４ｇ）で洗浄してメタノール湿潤ｆ
滓（３１５，２、！ｉ’　）を得た。

メタノール湿潤沢滓を減圧デシクーター中で室温で乾燥
して、４００　ｐｐｍのＮ−メチル−３−（Ｎ’−メチ
ル）アミノプロピオンアミドを含有する洗浄され乾燥さ
れたアミド中間体（２５１，１ｇ、７１％回収率）が得
られた。

上記実施例２に記載されている段階２．６および４の工
程に従って、乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチル−６゜６′−ジチオ
ジプロピオンアミドを転化して次の組成の６−イソチア
ゾロン生成物（ｐＨ２，１）２６０４ ９を得た： ２−メチル−４−イソチアゾリン−６−オン　　　２．
７ニトロソアミン　　　　　　　　　　　　　２５　ｐ
ｐｍ実施例５（イオン交換による先駆物質除去）未ｅ過
うククン（上記実施例１）方式のＮ　、　Ｎ’−ジメチ
ル−６，６′−ジチオジプロピオンアミドを実験室で回
転蒸発させて定重量にした。この乾燥された中間体は１
　（ＬＯ００ｐｐｍのＮ−メチル−３−（Ｎ’−メチル
）アミノゾロピオンアミドを含有していた。

状態調整したＡｍｂｅｒｌｙｓｔ　１５スルホン酸イオ
ン交換樹脂（水中の４５．１％”／ｗ＊質２２．２　、
！ｉ’、乾燥樹脂ｉ　ｏ、ｏ　ｇ）を５０−ビユレット
（直径１ＣＴＬ）中にメタノール（２５ｍｅ　）で流し
込んだ。この樹Ｊ猶をカラム上でメタノール（５００ｍ
／）で洗って樹脂床容積２８　ｍｌを得た。

乾燥中間体をメタノールに溶解して１９．９チシイ浴液
な得た。この溶液を周囲温度、大気圧で９．２１床容槓
／分の流速で樹脂カラムに通した。この樹脂は６４床容
積を収集後にＮ−メチル−３−（Ｎ’−メチル）アミノ
ゾロピオンアミドで飽オロされて漏出が起った。漏出点
に達する迄に処理されたメタノール浴液の総量は７３７
．２　、！ｉ’であった。溶離剤の回転蒸発によって、
３８０ｐｐｍのＮ−メチル−３−（Ｎ’−メチル）アミ
ノプロピオンアミドを含有する１ＮｊＮ’−ジメチル−
６，６′−ジチオジプロピオンアミド（１４６，５ｇ、
９９．９％回収率）が回収された。

実施例６（イオン交換による先駆物質除去）機械的攪拌
器、温度計、ガス分配管、および窒素流入アダプターを
有するドライアイス冷却器を具備した１沼の４つ目フラ
スコ内に、ジメチル−６，６′−ジチオジプロピオネー
ト（２１５，５＆、０．９０４モル）とメタノール（１
１８，０、！９　）を装入した。この装置を窒素でパー
ジして、混合物を〜１０°Ｃに冷却した。１０〜２０′
Ｃで攪拌しながら、モノメチルアミン（７０，０ｇ、２
．２５モル）をガス分配管によって２時間かけて添加し
た。添加完了後、混合物を２０℃で２０時間攪拌して反
応を光ｆさせた。粘稠な淡黄色スラリか得られた。

この時点で、未反応モノメチルアミンといくらかのメタ
ノールな〜１００　ｍｍ　Ｈｇで混合物から蒸留除去し
た。蒸留後、スラリの一部（１７，２、！９　）を回転
蒸発させて定型は（８，０ｇ）にし、スラリ中の粗生成
物の譲度を４７％シにした。４７％がスラリは４５６．
０．９であり、粗Ｎ　、　Ｎ’−ジメチル−３、３’−
ジチオジプロピオンアミド２０４．９　ｇ（９６％収率
）に相当した。この乾燥粗生成物は９．０００　ｐｐｍ
のＮ−メチ＃−３−（Ｎ’−メチル）アミノプロピオン
アミドを含有していた。

状態調整したＡｍｂｅｒｌｙｓｔ　１５スルホン酸イオ
ン交換樹脂（水中の４５，１％Ｗ／い物質２２．２　、
！ｉ＋、乾燥樹＋ｉｈ　ｉ　ｏ、ｏ　ｇ）を５３　ｍｅ
ビユレット（直径１ｃｍ）中にメタノール（２５ｍＡ）
で流し込んだ。この樹脂をカラム上でメタノール（５０
０ｉ）で洗って樹脂床容積２８７を得た。

メタノール中の４７％’ηスラリをさらにメタ７ ノールで希釈して２０．０％ルー溶液にした。この溶液
を周囲温度、大気圧で０ｏ２１尿容槓／分の流速で樹脂
カラムに通した。溶離剤の１８床容槓を収果後に樹脂は
Ｎ−メチル−３−（Ｎ’−メチル）アミノプロピオンア
ミドで飽本日されて漏出が起った。漏出点に達する迄に
処理されたｌｉ　、　Ｎ’−ジメチル−６，６′−ジチ
オプロピオンアミドのメタノール溶液の総量は３１５．
０　ｇ（ＡＩ　６３．０　）であった。ｍ離削の回転蒸
発によって、３００ｐｐｍのＮ−メチル−３−（Ｎ’−
メチル）アミノプロピオンアミドを含有する租Ｎ　、　
Ｎ’−メチル−３，３’−ジチオジプロピオンアミド（
６３，０，９，１００％回収率）が回収された。

実施例２に記載されている手順に従って、上記中間体７
３．５　ｇを塩素化し、−過しそして中和して工業縁生
成物２１７．５　ｇが得られた。

この工業縁生成物のザンプル６０ｇをＭｇ（ＮＯ３）ｚ
・６Ｈ２０２９，４ｇおよび水７．８ｇと配合した。こ
の配合生成物を９５′Ｃで４時間加熱処理し、冷却し、
そして沢過して次の組成の６−インチアゾロンが８ 約９７９＃もれた： 貞童係 ５１’ロロー２−メチル−４１ンチアゾリン−６−オン
　　　　　　　　　　　　　　　１１．７２−メチル−
４−イソチアゾリン−６−オン　　　６．５二ｌ・ロン
アミン（ｐｐｍ）　　　　　　’　　　　　３３質の阻
止） 実施例２０段階１０手順に従って、ジメチル−６，６′
−ジチオジゾロピオネート（２１２，５，９，０，８９
２モル）、メチル−６−メルカプトプロピオネート（１
８，４，ｆＬ　　Ｏ，１５３モル）およびモノメチルア
ミン（６９，０，１ｉＩ、２．２２モル）を反応させた
。この中間体スラリを回転蒸発させて、１＋Ｑ　ＯＯｐ
ｐｍのＮ−メチル−ろ−（Ｎ／−メチル）アミノゾロピ
オンアミドを含有する粗Ｎ、Ｎ’−ジメチル−６，６・
′−ジチオジプロピオンアミド（２２４，１，！ｉ’、
９８％粗収率）を得た。

もつと多量の求核性スキャベンジャ−を使用してこの実
施例を繰り返した。これ等実験の結果から、求核性スキ
ャベンジャ−を高濃度で使用すると本質的にそれに比例
したニトロソアミン先駆物置の低下が確認された。

実施例８ 機械的攪拌器、温度計、ガス分配管、および窒素流入ア
ダプターを有するドライアイス冷却器を具備した１、、
ｅ３の４つロフラスコ中にメチル−６−メルカプトプロ
ピオネート（ＭＭＰ　、　　５０４．７　ｇ、４．２０
モル）を装入した。反応容器な窒素でパージして、液体
を１０′Ｏに冷却した。１０〜２０°Ｃで攪拌しながら
、モノメチルアミン（１６３，０，！ｉ’。

５．２５モル）をガス分配管によって１時間かけて添加
した。添加完了後、混合物を２０　”Ｏで２０時間攪拌
して反応を完了させた。この時点で混合物からメタノー
ル副生成物と未反応モノメチルアミンな〜１１００１１
Ｈで蒸留除去した。得られた混合物を回転蒸発させて、
Ｎ−メチル−５−（Ｎ’−メチル）アミノゾロピオンア
ミドを３０　ｐｐｍ未満含有する粗Ｎ−メチルー３−メ
ルカゾトプロビオンアミド（５００，８，９，１００チ
収率）を得た。

段階２；塩素化 Ｎ　、　Ｎ’−ジメチル−６，６′−ジチオジプロピオ
ンアミドの代りにＮ−メチル−６−メルカプトプロピオ
ンアミド（ＭＭＰＡ）を使用することによって実施例２
に記載の方法を改善した。こうして、トルエン中のＮ−
メチル−６−メルカプトゾロピオンアミドの３１％溶液
およびＣ１゜を約６．２０モル供給比で同時に供給した
。

トルエンヒール５９．５．９に対して、３１　％　ＭＭ
ＰＡ溶液３９８．９　ｇを速度７．１．！９／分で５５
分間かけて添加し、他方２２０ＩのＣ１２を供給速度４
．０ｇ７分で同時供給した。

上記のように製造したＬＩｉ索化スラリを、実施例２に
記載されている手順に従って処理しそして中和して次の
組成の工業縁の６−イソテアゾロン３５５ｇを得た： ２−メチル−４−イソチアゾリン−６−オン　５．３％
段階４：配合および加熱処理（安定化）上記のように装
造した工業縁材料の一部２００ｇに実施例２の手順に従
って８７．７．９のＭｇ（ＮＯｓｈ・６Ｈ２０および２
．１ｇの水を添刀口して配合した。

この配合生成物を加熱処理し、冷却し、そしてｆ過して
次の組成の６−インチアゾロン生成物２８９ｇを得た： オン　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．９チニ
トロソアミン　　　　　　　　　　　　　３．９ｐｐｍ
磁気的攪拌器とガス流入口を具備した複数口の小さな反
応容器内にインプロパツール（２ｒｎｔ）、メチル−６
−メルカゾトゾロピオネー）　（２，０ｇ、１ １６．６４　ミリモル）、およびｎ−オクチルアミン（
２，１９ｇ、１６．９４ミリモル）を装入した。この反
応容器はメルカプタン蒸気を捕獲するためのプリーチ含
有トラツゾに連結されており、反応物を反応温度６０〜
６５℃に維持しながら１９．５時間攪拌した。塩化メチ
レンを添加し、そして粗生成物を丸底フラスコに移した
。減圧下で溶剤を蒸発させて粗Ｎ−（ｎ−オクチル）−
６−メルカプトゾロピオンアミドを油状の白色固体とし
て本質的に定量収率で生成した。

実施例９ＯＮ−（ｎ−オクチル）−６−メルカプトプロ
ピオンアミドは実質的にニトロソアミンおよびニトロソ
アミン先駆物質を含有しない対応２−ｎ−オクチル−イ
ソチアゾリン−６−オンに転化することができる。

ミドの合成） 磁気的攪拌器、還流冷却器、およびガス流入口を具備し
た複数口の小さな反応容器内にイソゾロｚ パノール（２−）、ｎ−プロピルアミン（１，０ＯＮ、
１６．９２ミリモル）、およびメチル−６−メルカプト
ノロビオネート（２，０，９，１６，６４ミリモル）を
装入した。この反応容器はデリーチ含有トラップと連結
しており、そして反応物を６０〜６５゛Ｃで１９．５時
間攪拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮して過剰アミ
ン、溶剤およびメタノールを除去した。明るい黄色液体
が得られたが、それは本質的に全てＮ−プロピル−６−
メルカプトプロピオンアミドであった。

実施例１０のＮ−プロピル−６−メルカプトプロピオン
アミドは実質的にニトロソアミンおよびニトロソアミン
先駆物質を含有しない対応Ｎ−プロピル−イソチアゾリ
ン−６−オンに転化することができる。

実施例１１（先駆物質の阻止と除去の組合わせ）上記実
施例１〜８の手順に従って、そこに説明されている技術
を組合わせて使用して、ニトロソアミンまたは先駆物質
を著しく減少せしめたまたは全く含有しないインチアゾ
ロン生成物を生成した。

５５ ９３１−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｍ（ａ）　　ニトロソ化性アミン取分またはそれから誘
   導さねたニトロンアミン化合列を有する副生成物を実質
   的に含有しない、式 （式中、Ｒおよびｋは個別に水素、）・ロデンまたは炭
   素１〜４原子のアルキル基から選択され；Ｙは炭素１〜
   ８原子のアルキル基、炭素５もしくは６原子のンクロア
   ルキル基、炭素８原子以下のアラルキル基、または炭素
   ６原子の了り−ル基もしくは置換アリール基である）の
   生物学的に活性な６−インチアゾロン少なくとも１種の
   生物的有効量と （ｂ）　　安定化用可溶性硝酸塩の環安定化量との混合
   物からなり、実質的にニトロソアミン不純物またはその
   先駆物質を含有しない安定化された６−イソチアゾロン
   組成物。　　　　　・（２）　　生物学的に活性な６−
   インテアゾロンが水溶性である、特許請求の範囲第１項
   の安定化さねた６−インテアゾロン組成物。 （３）Ｙがメチル、エチル、プロピルまたはブチルであ
   る、特許請求の範囲第１頂の安定化さねた３−イソチア
   ゾロン組成物。 （４）Ｒが水素でありそしてｙがハロゲンまたは水素で
   ある、特許請求の範囲第１項の安定化さねた３−インチ
   アゾロン組成物。 （５）硝酸塩が硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸カ
   ルシウム、硝酸マグネシウム、硝酸銅、硝酸第二鉄、硝
   酸第一鉄、硝酸ニッケル、硝酸亜鉛、硝酸バリウム、硝
   酸マンガン、または硝酸コバルトのいすねかまたはその
   混合物である、特許請求の範囲第１項の安定化された３
   −イソチアゾロン組成物。 （６）３−イソチアゾロンが非常に水溶性であり、Ｒが
   水素でありそしてＲ′が水素または塩素であり、そして
   Ｙがメチルである、特許請求の範囲第５項の安定化さね
   たろ一インチアゾロン組成物。 （７）生物学的に活性な物質が５−クロロ−２−メチル
   −４−イソチアゾリン−６−オンと２−メチル−４−イ
   ソチアゾリン−６−オンとの混合物からなる、特許請求
   の範囲第１項の安定化された６−インチアゾロン組成物
   。 （８）　　ニトロソアミン不純物またはその先駆物質が
   組成物の５０　ｐｐｍ　（Ｎ量による）以下である、特
   Ｗ（・請求の範囲第１項の安定化された６−インチアゾ
   ロン組成物。 ＋９）　（ａ）　　本質的に５−クロロ−２−メチル−
   ４−イソチアゾリン−３−オンと２−メチル−４−イソ
   チアゾリン−６−オンからなりそして副生酸二トロンア
   ミン不純物またはその先駆物質ｋ　２５　ｐｐｍ　（重
   ｉＫよる）以下含有する生物学的に活性な混合物の生物
   的有効量と（ｂ）　　水溶性金属硝酸塩の環安定化量と
   の混合物、および水 からなる、実質的にニトロソアミン不純物またはその先
   駆物質を含有しない安定化さねた６−イソチアゾロン水
   溶液。 （１０）生物学的に活性な混合物が塩素化された６−イ
   ンチアゾロンを６０重量−以上９０重量係以下含有する
   、特許請求の範囲第９項の安定化された６−インチアゾ
   ロン水溶液。 ０υ　細菌、フジッボ、カビ類、ベト病菌、または藻類
   によって汚染された箇所の中に又はその上に、（ａ）　
   　ニトロソ化性アミン成分またはそねから誘導されたニ
   トロンアミン化合物を有する副生成物を実質的に含有し
   ない、式 （式中、Ｒおよびゾは個別に水素、）・ロデンまたは炭
   素１〜４原子のアルキル基から選択され；Ｙは炭素１〜
   ８原子のアルキル基、炭素５もしくは６原子のシクロア
   ルキル基、炭素８原子以下のアラルキル基、または炭素
   ６原子のアリール基もしくは置換アリール基である）の
   ３−インチアゾロンと （ｂ）　　安定化用可溶性硝酸塩の環安定化量との混合
   物および七わを溶解する溶剤からなる実質的にニトロソ
   アミン不純物またはその先駆物質を含有しない生物学的
   に活性な６−イソチアゾロン組成物を少なくとも生物の
   機能停止量または殺生物１付与することを特徴とする。 上記箇所における細菌、フジッボ、カビ類、ベト病菌、
   または藻類の生長を阻止する方法。 （＋２１　３−インチアゾロンが５−クロロ−２−メチ
   ル−４−イソチアゾリン−ろ−オンと２−メチル−４−
   イソチアゾリン−６−オンとの項安定化された混合物で
   ある、特許請求の範囲第１１項の方法０ Ｑ３１　　塩素化された６−イソチアゾロンが生物学的
   に活性な６−インチアゾロンの６０重ｉｔ％〜９０重量
   ％ｆ構成する、特許請求の範囲第１２項の方法。 Ｑ４）（ａ）　　ニトロソアミンにニトロソ化さね得る
   アミン成分またはそれから誘導されたニトロソアミン化
   合物を有する副生成物ｆ実質的に含有しない、式 （式中、ＲおよびＲ′は個別に水素、ハロゲンまたは炭
   素１〜４原子のアルキル基から選択され；Ｙは炭素１〜
   ８原子のアルキル基、炭素５もしくは６原子のシクロア
   ルキル基、炭素８原子以下のアラルキル基、または炭素
   ６原子のアリール基もしくは置換アリール基である）で
   異わすことができる生物学的に活性な６−インチアゾロ
   ンを製造し、そして（ｂ）　　上記３−イソチアゾロン
   に６−インチアゾロンの環を安定化するに十分な量の環
   安定化用金属硝酸塩を添加する ことを特徴とする、実質的にニトロソアミン不純物また
   りその先駆物質を含有しない生物学的に活性な安定化さ
   れた３−インチアゾロン組成物製造方法。 （１５１ニトロ化性アミン成分を有する化合物は６−イ
   ンチアゾロンを製造するために使用される中間体アミド
   先駆物質からイオン交換によって除去される、特許請求
   の範囲第１４項の方法。 Ｑ６に）ロン化性アミン成分を有する化合物は６−イソ
   チアゾロンを製造するために使用される中間体アミド先
   駆物質の再結晶化によって除去される、特許請求の範囲
   第１４項の方法。 Ｑ７１　　ニトロソアミンにニトロソ化され得るアミン
   成分を有する副生成物ｆ実質的に含有しないろ一イソチ
   アゾロンを生成するため、式 ％式％ （式中、Ｙは炭素１〜８原子のアルキル基であり、そし
   てＸおよびＹはハロゲンまたはメチルである）のメルカ
   プトアミドをハロゲン化剤によって環化することによっ
   て６−インチアゾロンを特徴する特許請求の範囲第１４
   項の方法。 側ニトロソ化可能なアミン成分含有化合物の生成はジス
   ルフィド反応体のアミド化にょる６−イツチアゾロンア
   ミド中間体の合成において求核性スキャベンジャ−を使
   用することによって阻止される、特許請求の範囲第１４
   ｇ４の方法。