NO163661B - Biocid eller biostatisk middel som inneholder 3-isotiazoloner, samt anvendelse av og fremgangsmaate til fremstillingav midlet. - Google Patents
Biocid eller biostatisk middel som inneholder 3-isotiazoloner, samt anvendelse av og fremgangsmaate til fremstillingav midlet. Download PDFInfo
- Publication number
- NO163661B NO163661B NO831917A NO831917A NO163661B NO 163661 B NO163661 B NO 163661B NO 831917 A NO831917 A NO 831917A NO 831917 A NO831917 A NO 831917A NO 163661 B NO163661 B NO 163661B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- isothiazolone
- formula
- nitrosamine
- precursor
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 230000002599 biostatic effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 53
- MGIYRDNGCNKGJU-UHFFFAOYSA-N isothiazolinone Chemical compound O=C1C=CSN1 MGIYRDNGCNKGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N nitrous amide Chemical compound ON=N XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 30
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229940100484 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- DHNRXBZYEKSXIM-UHFFFAOYSA-N chloromethylisothiazolinone Chemical compound CN1SC(Cl)=CC1=O DHNRXBZYEKSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- BEGLCMHJXHIJLR-UHFFFAOYSA-N methylisothiazolinone Chemical compound CN1SC=CC1=O BEGLCMHJXHIJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229940100555 2-methyl-4-isothiazolin-3-one Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 21
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 20
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 17
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- JLHMJWHSBYZWJJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole 1-oxide Chemical compound O=S1C=CC=N1 JLHMJWHSBYZWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003139 biocide Substances 0.000 claims description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000003385 ring cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N thiohydroxylamine Chemical compound SN RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 claims 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 abstract description 6
- -1 chloro compound Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 42
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- LDTLDBDUBGAEDT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-sulfanylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCS LDTLDBDUBGAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- QUHFFYTTZGTUQQ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-[[3-(methylamino)-3-oxopropyl]disulfanyl]propanamide Chemical compound CNC(=O)CCSSCCC(=O)NC QUHFFYTTZGTUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- VYQTZFNKSHBQKY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-sulfanylpropanamide Chemical compound CNC(=O)CCS VYQTZFNKSHBQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- MFUVDXOKPBAHMC-UHFFFAOYSA-N magnesium;dinitrate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O MFUVDXOKPBAHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSZKBWPMEPEYFU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(3-methoxy-3-oxopropyl)disulfanyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCSSCCC(=O)OC OSZKBWPMEPEYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004005 nitrosamines Chemical class 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJXPQSRCFCPWQQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,2-thiazol-2-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.CN1SC=CC1=O SJXPQSRCFCPWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940031629 2-methyl-4-isothiazolin-3-one hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- GQRNFEUHLQYQIY-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-3-oxopropyl)disulfanyl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(C)(C)CSSCCC(N)=O GQRNFEUHLQYQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGVYUPIYFIVQDS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methyl-1,2-thiazol-3-one;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN1SC(Cl)=CC1=O RGVYUPIYFIVQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 3
- 229910001960 metal nitrate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- BZAGWSIKXFPLND-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(methylamino)propanamide Chemical compound CNCCC(=O)NC BZAGWSIKXFPLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YPHQUSNPXDGUHL-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-enamide Chemical compound CNC(=O)C=C YPHQUSNPXDGUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYOVXUVAJQPJPJ-UHFFFAOYSA-N n-octyl-3-sulfanylpropanamide Chemical compound CCCCCCCCNC(=O)CCS IYOVXUVAJQPJPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFUXIUBDSACZEM-UHFFFAOYSA-N n-propyl-3-sulfanylpropanamide Chemical compound CCCNC(=O)CCS OFUXIUBDSACZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- MRMXGUGGUKTHAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazol-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C=CSN1 MRMXGUGGUKTHAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJXCLGKEGAGUQC-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-3-oxopropyl)disulfanyl]propanamide Chemical compound NC(=O)CCSSCCC(N)=O GJXCLGKEGAGUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000221785 Erysiphales Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HQMLIDZJXVVKCW-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropanamide Chemical compound CC(N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVGVFDSUDIUXEU-UHFFFAOYSA-N 2-octyl-1,2-thiazolidin-3-one Chemical compound CCCCCCCCN1SCCC1=O AVGVFDSUDIUXEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYSYPBWGUVFYOG-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1,2-thiazolidin-3-one Chemical compound CCCN1SCCC1=O YYSYPBWGUVFYOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191985 Anas superciliosa Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- DORPKYRPJIIARM-UHFFFAOYSA-N Decaffeoylacteoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(O)C(OCCC=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC(CO)C1O DORPKYRPJIIARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DORPKYRPJIIARM-GYAWPQPFSA-N Verbasoside Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCC=2C=C(O)C(O)=CC=2)O[C@H](CO)[C@H]1O DORPKYRPJIIARM-GYAWPQPFSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- KTYVHLCLTPLSGC-UHFFFAOYSA-N amino propanoate Chemical compound CCC(=O)ON KTYVHLCLTPLSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 235000019987 cider Nutrition 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dibromide Chemical compound BrS(Br)(=O)=O NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
- A61Q17/005—Antimicrobial preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/52—Stabilizers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Birds (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører et biocid eller biostatisk middel som inneholder
(a) 3-isotiazolon med formelen (I):
hvor R og R' er like eller forskjellige og er hydrogen, halogen eller (C-^-C^) alkyl og Y er (C^-Cg)alkyl, (C3~C6)cykloalkyl, ar-
alkyl med opp til 8 karbonatomer, eller fenyl som eventuelt er substituert med én eller flere av gruppene halogen, cyano, nitro, (C1~C4) alkyl, (C-^-C^) alkoksy, (C-^-C^) alkylacylamino, (C-^-C^kar-baloksy og sulfamyl,
(b) et medium for isotiazolonet i form av vann og/eller po-
lart løsningsmiddel, samt
(c) en ringstabiliserende mengde av et nitratsalt som stabiliserer 3-isotiazolonet mot ringspalting, idet 3-isotiazolonet er fremstilt ved cyklisering av et amidmellomprodukt ved hjelp av et halogeneringsmiddel, oppfinnelsen vedrører også en fremgangs-
måte til_fremsilling av midlet.
Dessuten vedrører den anvendelse av midlet i kosmetiske eller farmasøytiske preparater.
Forbindelsene med formelen I har biocid eller bio-
statisk virkning overfor mange skadeorganismer både av animalsk og vegetabilsk opprinnelse, såsom sopp (f.eks. meldugg), bak-
terier, alger, slim samt bløtdyr (f.eks. andeskjell).
Når i 3-isotiazolonen med formelen I Y er (C^-C^)alkyl
og i det minste R eller R' er halogen (mens den andre, vanlig-
vis R, er hydrogen), er forbindelsene nyttige industrielle bio-
cider som har nesten ubegrenset løselighet i vann (se US-patentskrift 4.105. 431). De mindre vannløselige, høyere alkylsubstituerte 3-isotiazoloner er generelt anvendelige som midler mot meldugg og som fungicider i organiske løsninger og polymeremul-sjonsprodukter, såsom malinger. De høyere alkylsubstituerte
isotiazoloner er løselige i forskjellige organiske løsningsmid-ler, såsom etanol, isopropanol og aceton, og slike løsninger kan lettvint spes med vann. Isotiazoloner kan også anvendes i faste materialer, fortrinnsvis absorbert på eller i en partikkel-formet bærer.
Uheldigvis er løsninger av 3-isotiazolonene, særlig vandige løsninger eller løsninger i polare organiske løsningsmidler som alkoholer ustabile, noe som fører til nedsatt biologisk effektivitet. Dette gjelder særlig for forbindelsene med formelen I hvor Y er (C^-C^alkyl eller (C3-Cg)cykloalkyl. Ustabiliteten skyldes en åpning av isotiazolonringen, hvorved det dannes lineære forbindelser som ikke har samme biologiske egenskaper som ring-forbindelsene. For å inhibere ringspalting kan nitratsalter (såsom salter av metaller som kalsium, kobber, magnesium, mangan, nikkel, sink, natrium, kalium, jern, barium, kobolt eller blandinger av disse) tilsettes til isotiazolonløsningene. således er det kommersielt ønskelig i dag å formulere mange av 3-isotiazo-lonbiosidene i løsninger som inneholder vann eller polare organiske løsningsmidler eller blandinger av disse med nitratstabili-satorer for å hindre dekomponering av 3-isotiazolonen (se US-patentskrift 3.870.795).
Fremgangsmåten som benyttes til fremstilling av 3-isotiazoloner omfatter amidering av et disulfid, etterfulgt av haloge-neringcyklisering av diamidproduktet på følgende måte:
hvor X og Z (R og R1 i den generelle formel med unntagelse av halogen som er innført under cyklisering) er hydrogen eller (C^-C^)alkyl og Y er som angitt i formel I.
Cyklisering utføres ved å omsette diamidet med et halogeneringsmiddel. Typiske halogeneringsmidler omfatter klor, brom, sulfurylklorid, sulfurylbromid, N-klorsuccinimid, N-bromsuccin-imid og liknende. Klor og sulfurylklorid er de foretrukne halogeneringsmidler. Amideringen av disulfidmellomproduktet (heretter benevnt "disulfid") danner mono(di,tri)sulfiddiamidmellom-produkter (heretter benevnt "diamid") og til slutt 3-isotiazolon-forbindelsene. Ved fremstilling ifølge de ovenfor anførte reaksjoner (A) og (B) er 3-isotiazolonkomponenten (dvs. den aktive bestanddel som heretter forkortes "AI") vanligvis en blanding som omfatter to eller flere forskjellige 3-isotiazoloner med formelen I sammen med forskjellige biprodukter, som inneholder noen aminer som tidligere ikke har vært karakterisert.
Det har ifølge oppfinnelsen vist seg at visse 3-isotiazo-lonbiosider som ble dannet ved anvendelse av det kjente disulfidmellomprodukt kan inneholde biproduktforurensninger som inneholder en sekundær eller tertiær aminogruppe som når den utsettes for nitrosdannende betingelser kan bli omdannet til nitrosaminer, som generelt mistenkes for å være mulige kreftfremkallende forbindelser og derfor uønskete, særlig i materialer som skal anvendes på områder hvor kontakt med mennesker eller dyr er ventet. Nitrosaminproblemet blir større når 3-isotiazolon foreligger i løsninger, enten vandige løsninger eller organiske løsninger eller blandinger av disse, hvortil det er nødvendig å tilsette som ringstabilisator et nitratsalt, se f.eks. US-patentskrift 4.067.878, eller når et annet nitrosedannende middel kan fore-ligge i isotiazolonmaterialet. Når et metallnitratsalt er nær-værende som stabilisator er ethvert biprodukt i form av sekun-dært eller tertiært amin som er til stede i 3-isotiazolonreak-sjonsblandingen i stand til å bli nitrosert til et nitrosamin.
Nedenfor følger en beskrivelse av fremgangsmåten til fremstilling av 3-isotiazoloner hvor det anvendes et disulfidmellomprodukt. I denne beskrivelse og ellers i beskrivelsen er mengder på vektbasis med mindre noe annet er angitt.
Ved fremstilling av industrielle 3-isotiazolonbiocider ved amidering av det vanlige disulfidmellomprodukt (f.eks. dimetyl-3,3-ditiodipropionat) påvises det typiske konsentrasjoner av nitrosaminforstadier på mellom 0,5 vekt% (5000 ppm) og 1,1 vekt%
(11.000 ppm) i diamidproduktet. Etter at diamidproduktet er cyklisert med et halogeneringsmiddel, filtrert, nøytralisert,
løst i vann sammen med en metallnitratstabilisator og varmebehandlet for å fjerne biproduktforurensninger, inneholder sluttproduktet 6-16 vekt%, regnet av det opprinnelige forstadium, av et nitrosamin. Med et opprinnelig forstadiuminnhold på f.eks. 5.000 ppm, har det vist seg at sluttproduktet (se forsøk 1 nedenfor) typisk inneholder 7 50 ppm nitrosamin. På grunn av den høye sped-ningsfaktor ved industrielle anvendelser er nitrosaminet under anvendelsesbetingelsene neppe til stede i konsentrasjoner på
over deler pr. million.
Blant de mest effektive biocider for inhibering av bak-terievekst er de som inneholder den ene eller begge av 3-isotiazolonene med formelen I hvor R er hydrogen, R' er hydrogen eller klor og Y er metyl, særlig en 3-isotiazolonblanding be-stående hovedsakelig av 5-klor-2-metyl-4-isotiazolin-3-on og 2-metyl-4-isotiazolin-3-on (blanding avhengig av klorerings-(cykliserings-) betingelser, fortrinnsvis hvor de klorerte forbindelser utgjør mellom 60 og 90 vekt% av de totale aktive bestanddeler (AI). Fremstillingen omfatter følgende:
Amidering:
Klorering ( cyklisering) Nøytralisering
Under den første reaksjon ovenfor (1) dannes det en blanding som inneholder ca. 95% mono-, di- og tritiodiamider og metanol. Ved spalting av disulfidet (under amidering) antas det at det dannes som biprodukt N-metylakrylamid. Tilsetning av monometylamin til dette spaltningsbiprodukt kan føre til dannelse av nitrosaminforstadiet, N-mety1-3-(N'-metylamino) propionamid ved følgende sannsynlige reaksjon:
Begge de ovenfor angitte nitrosaminforstadier, særlig MMAP, er blitt identifisert i amidmellomproduktet som ble dannet ved amidering av et disulfidutgangsmateriale. Nitrosaminforstadiene blir værende sammen med AI under klorering, nøytralisasjon og dannelse av 3-isotiazolonforbindelsen inntil raetallnitratsaltet tilsettes hvor nitrosedannelsen finner sted, hovedsakelig ved varmebehandling eller alternativt ved lagring, hvorved det dannes et nitrosamin, f.eks.:
Amideringsreaksjonen (1) utføres i et organisk løsnings-middel, enten alifatisk eller aromatisk eller blandinger av disse. Eksempler på anvendte løsningsmidler er metanol, toluen og "Laktane". "Laktane" er.et handelsvanlig hydrokarbonløsnings-middel med et flammepunkt på -5°C, et kokepunktsområde på 102-108°C og sammensetning:
Diamidreaksjonsblandingen som fremkommer ved amideringen har et høyt tørrstoffinnhold. Klorering av den filtrerte diamid-blanding for fremstilling av den cykliske 3-isotiazolonhydro-kloridblanding (2) utføres med diamidet i en konsentrert oppslemming av et organisk løsningsmiddel, typisk toluen, perklor-etylen, etyl- eller tributylacetat, hvorved reaksjonen fortrinnsvis innebærer parallell mating av diamidoppslemmingen og klor-gass i egnet molforhold (3-6, fortrinnsvis 5, mol C^/l mol amid) til en reaktor.
En vandig oppslemming av magnesiumoksyd kan anvendes for
å nøytralisere den filtrerte 3-isotiazolonhydroklorid-reaksjons-blanding for å fremstille produktet med teknisk kvalitet. En metallnitratstabilisator tilsettes deretter til produktet av teknisk kvalitet før et avsluttende varmebehandlingstrinn. Varmebehandlingen er effektiv for fjerning eller spalting av biprodukter.
Det har ifølge oppfinnelsen vist seg at nitrosaminer stort sett kan fjernes-, fra 3-isotiazolonproduktene ved (1) fjerning av ett eller flere nitrosaminforstadier fra diamidmellomprodukt-reaksjonsblandingen eller ved (2) inhibering av dannelsen av nitrosaminforstadier under amideringsreaksjonen. Alternative fremgangsmåter er blitt utviklet for både (1) og (2).
Det biocide eller biostatiske middel er kjennetegnet ved at det inneholder nitrosamin med formelen
og minst ett forstadium derav i en mengde på under 100 vektdeler per 150.000 vektdeler 3-isotiazolon med den ovenfor angitte formel, idet nevnte mengde er oppnåelig ved (A) at det som amidmellomprodukt anvendes et diamid med formelen
hvor X og Z er hydrogen eller (C-^-C^) alkyl og Y er som angitt ovenfor, og at forstadium(er) av nitrosaminet. umiddelbart før cyklisering fjernes helt eller delvis fra diamidmellomproduktet ved ionebytting, rekrystallisasjon og/eller løsningsmiddelsekstraksjon, eller (B) ved å unngå eller minske dannelse av nevnte forstadium(er) under amideringsreaksjonen hvor amidmellomproduktet dannes ved fremstilling av 3-isotiazolonet fra et mellomprodukt som inneholder et diamid med den under (A) angitte formel og fremstilling av mellomproduk-
tet ved omsetning av et disulfid med et amin i nærvær av en nukleofil forbindelse, f.eks. et alifatisk eller aromatisk merkaptan, som generelt er mer aktivt enn et amin i en Michael-addisjonsreaksjon, men som ikke dekomponerer reaktantene eller reaksjonsproduktet, eller ved cyklisering med et halogeneringsmiddel, av et merkapto-amid med formelen HSC(Z)HC(X)HC(0)NHY, hvor X, Y og Z er som angitt ovenfor.
Det kjennetegnende ved fremgansmåten er angitt i krav 5.
Stabiliserte 3-isotiazolonmaterialer inneholder slik
de selges for fortynning vanligvis omtrent 15% AI, og disse materialer (som også er midlet ifølge oppfinnelsen, se eks-emplene) vil inneholde mindre enn 100 ppm (fortrinnsvis mindre enn 50 ppm og enda mer foretrukket mindre enn 20 ppm) for-stadier og nitrosaminer. Slik det vil bli vist nedenfor er det også mulig å fremstille midler uten påvisbare nitrosamin- eller forstadiumforbindelser. De ovenfor angitte tall 100, 50 og 20 ppm for et middel som inneholder 15% AI tilsvarer tallene 15, 7,5 og 3 ppm basert på AI.
Hel eller delvis fjerning av forstadiet eller forstadiene fra diamidmellomproduktet kan utføres med separeringsmetoder som (a) ionebytting, (b) krystallisasjon eller rekrystallisasjon eller (c) løsningsmiddelsekstraksjon (filtrering og vasking). Disse metoder er anvendbare for diamidreaksjonsblandingen fremstilt fra et disulfidmellomprodukt også når dette utføres i nærvær av et nukleofilt rensemiddel slik som beskrevet nedenfor, eller når det anvendes en merkaptan som mellomprodukt, slik som beskrevet nedenfor, for inhibering av dannelsen av nitrosaminforstadiet. Når 3-isotiazolonproduktet må være nitrosaminfritt kan det være foretrukket å anvende en kombinasjon av fremgangsmåten hvor det anvendes en merkaptan og én eller flere av de ovennevnte metoder for fjerning av forstadiet.
Rekrystallisasjon av N,N'-dimetyl-3,3'-ditiodipropion-amid fra 2-propanol fjerner effektivt nitrosaminforstadiet N-metyl-3-(N<1->metylamino) propionamid fra reaksjonsblandingen av disulfidet og metylamin (se eksempel 1 nedenfor).
Filtrering og metanolvasking av den våte filterkake av N,N<1->dimetyl-3,3<1->ditiodipropionamid (se eksempel 3 nedenfor) senker konsentrasjonen av forstadiet N-metyl-3-(N'-metylamino) propionamid fra 5.000 ppm til 400 ppm.
Fjerning av nitrosaminforstadiet fra diamidet ved selektiv ionebytting av reaksjonsblandingen er også effektiv (se eksem-plene 4 og 5 nedenfor). Behandling av en metanolisk løsning av N,N<1->dimetyl-3,3'-ditiodipropionamid med en sulfonsyrekation-bytteharpiks, f.eks. "Amberlyst 15", bevirker god fjerning av N-metyl-3-(N'-metylamino)propionamid fra reaksjonsblandingen av disulfidet med monometylamin (se reaksjon 1 ovenfor). Harpiksen kan regenereres med metanolisk, vandig hydrogenklorid. Ionebyttingsprosessen kan angis på følgende måte:
Sluttproduktet 3-isotiazolon fremstilt av det ionebytter-behandlete mellomprodukt har et meget nedsatt nitrosamininnhold.
Dannelse av nitrosaminforstadiene kan inhiberes ved anvendelse av et nukleofilt rensemiddel under amideringsreaksjonen eller ved valg av forskjellige mellomprodukter for amiderings-reaks jonen. Anvendbare nukleofile rensemidler er stoffer som er generelt (a) mer aktivt enn et amin i en Michael-addisjonsreaksjon, men (b) ikke spalter reaktantene eller reaksjonsproduktet for amideringen (se eksempel 6 nedenfor). De fleste ali-fatiske og aromatiske merkaptaner er anvendbare rensemidler i addisjonsreaksjonen til N-alkylakrylamid-mellomproduktene, som er de reaktive forbindelser som er ansvarlige for dannelsen av hovednitrosaminforstadiene (se reaksjonene 4 og 5 ovenfor). Andre Michael-additjonsreaktanter, såsom natrium- eller kalium-salter av alkoholer er generelt ikke så ønskelige på grunn av deres høye reaktivitet med andre utgangsmaterialer. En høyere konsentrasjon av det nukleofile rensemiddel i amideringsreaksjonen fører til proporsjonalt større nedsettelse av nitrosaminforstadiene:
hvor R er f.eks. metyl, etyl, propyl, fenyl etc, og
-CH2CH2COA-(alkyl), hvor A er 0 eller NH.
Den medfølgende unngåelse av nitrosaminforstadiet når det velges et merkaptanmellomprodukt istedenfor det normale disulfidmellomprodukt i amideringsreaksjonen er en viktig og uventet iakttagelse ved den foreliggende oppfinnelse. Et foretrukket merkaptanmellomprodukt har formelen:
hvor X og Z har de ovenfor angitte betydninger. Dette mellomprodukt er stort sett halvparten av den konvensjonelle disulfid-reaktant (se reaksjon A ovenfor) som anvendes i amideringsreaksjonen, men gir overraskende et produkt med mye mindre nitros-aminf orstadium, sannsynligvis ifølge samme mekanisme som postu-lert ovenfor for de nukleofile rensemidler. I den ovenfor viste isotiazolonbiosidblanding (i reaksjon 1-3) har merkaptanen som
er anvendt formelen HSCH2CH2COOCH3 og benevnes "MMP" (metyl-3-merkaptopropionat). Den bemerkelsesverdige minskning av nitros-aminf orstadium i amidet ved anvendelse av MMP istedenfor det vanlige disulfid er illustrert i den etterfølgende tabell:
Andre fordeler med å anvende et merkaptanmellomprodukt, f.eks. MMP, kan finnes i reaksjonsproduktet mellom merkaptanen og aminet. Når det gjelder MMP er amidet en væske istedenfor et fast stoff slik forholdet er med et sulfidmellomprodukt. Vanskelighetene som vanligvis opptrer ved håndtering, omrøring, pumping og omsetning av en oppslemming unngås derved. Dessuten minsker merkaptanmellomproduktet mengden halogen (klor) som er nødvendig for cyklisering av amidet fra de vanlige 3,0-6,0 mol/ mol av mellomproduktet til 2,8-3,4 mol, fortrinnsvis 3,0 mol pr mol av mellomproduktet.
Nitrosaminforstadiumbiproduktet fra amideringsreaksjonen holder seg til sluttproduktet, men spedning av AI i produktet resulterer i en lavere konsentrasjon, således vil det endelig
stabiliserte 3-isotiazolonmiddel vanligvis ha en nitrosaminkon-sentrasjon på ca. 15% av konsentrasjonen av forstadium i amidet. Tabell II viser de forskjellige konsentrasjoner av hovednitros-aminforstadiet (MMAP) i amidet sammenliknet med nitrosaminet (MMNP) i det tilsvarende stabiliserte (nitrattilsatte, varme-behandlete) produkt i en blanding som inneholder (som AI) 5-klor-2-metyl-4-isotiazolin-3-on og 2-metyl-4-isotiazolin-3-on fremstilt av et MMP-utgangsmateriale ifølge oppfinnelsen.
Mekanismen ved nitrosaminreduksjon i den ovenfor angitte MMP-prosess synes å ligge i reduksjonen av nitrosaminforstadiet N-metyl-3-(N'-metyl)aminopropionamid (MMAP) i amidet. Amiddisul-fidkilden for det postulerte N-metylakrylamidmellomprodukt (reaksjon 4 ovenfor) reduseres til et lite reaksjonsbiprodukt. Dessuten synes MMP-utgangsmaterialet og N-metyl-3-merkapto-propionamidet å konkurrere med gunstig resultat med monometylamin når det gjelder å forbruke N-metylakrylamid og derved unngå dannelse av MMAP. Disse postulerte alternative reaksjoner er følgende:
Nettoresultatet er senkning av MMAP-konsentrasjonene fra 5.000-11.000 ppm i disulfidprosessen til under 100 ppm i MMP-prosessen.
Varmebehandlingen som utføres etter tilsetningen av nitrat-stabilisatoren utføres fortrinnsvis i et tidsrom og ved en tem-peratur og trykk som vil resultere i samme grad av biprodukt-fjerning eller dekomponering som man ville oppnå ved en varmebehandling i 4 timer ved 95°C og under atmosfærestrykk.
De etterfølgende sammenlikningsforsøk og eksempler belyser oppfinnelsen.
Forsøk 1 (Sammenlikningsforsøk under anvendelse av et disulfidmellomprodukt)
Trinn 1: Amidering til fremstilling av N, N'- dimetyl- 3, 3'-ditiodipropionamidmellomprodukt.
I en damptett reaksjonskjei ble det innført 45,80 kg (0,424 mol) av dimetyl-3,3'-ditiodipropionat, 59,4 kg laktan
og 2,3 kg metanol. Blandingen ble avkjølt til 15-20°C under omrøring. 14,9 kg (1,06 mol) monometylamin ble tilsatt under overflaten av reaksjonsblandingen under omrøring ved 15-20°C
og 0,35-0,7 kg/cm 2 i løpet av 2 timer. Etter fullføring av mono-metylamintilsetningen ble blandingen omrørt ved 15-20°C i 10 timer. En tykk lysegul oppslemming ble oppnådd. På dette tidspunkt ble ureagert monometylamin og metanolbiprodukt avdestillert av blandingen ved ca. 100 mm Hg. Etter destillasjonen ble den gule oppslemming rotasjonstørket under vakuum og isolert uten
vasking, hvorved det ble oppnådd 45,4 kg (100% utbytte) av rått, tørt N,N'-dimetyl-3,3'-ditiodipropionamid som inneholdt 5.000 ppm N-metyl-3-(N'-metyl)aminopropionamid.
Trinn 2: Klorering ( cyklisering)
Fremstilling av en blanding av 5-klor-2-metyl-4-isotiazolin-3-on-hydroklorid og 2-metyl-4-isotiazolin-3-on-hydroklorid.
En oppslemming av N,N'-dimetyl-3,3'-ditiodipropionamid-reaksjonsråproduktet fra trinn 1 ble fortynnet med toluen og klorert, hvorved det ble oppnådd en oppslemming som inneholdt 5-klor-2-metyl-4-isotiazolin-3-on-hydroklorid og 2-metyl-4-isotiazolin-3-on-hydroklrod samt morlut.
Trinn 3: Filtrering og nøytralisasjon.
Den klorerte oppslemming fra trinn 2 ble filtrert og nøy-tralisert med en magnesiumoksyd-oppslemming, hvorved det ble dannet et produkt av teknisk kvalitet.
Trinn 4: Formulering og varmebehandling ( stabilisering)
Produktet av teknisk kvalitet fremstilt i trinn 3 ble formulert ved tilsetning av magnesiumnitratheksahydrat og overføring av blandingen til en varmebehandlingskjei som var utstyrt med et røreverk og en tilbakeløpskjøler. Produktet ble varmebehandlet i 4 timer og fikk deretter kjølne til romtemperatur. Satsen ble filtrert for fjerning av små mengder suspenderte faste stoffer. Dette ga et produkt med følgende AI- og nitrosaminanalyser:
Bestanddeler
a) N-metyl-3-(N'-metyl-N'-nitroso)aminopropionamid (MMNP).
Forsøk 2 (Ytterligere sammenlikningsforsøk under anvendelse av
disulfidmellomprodukt
Trinn 1: Amidering
I en tre-liters 4-hals rundkolbe som var utstyrt med en mekanisk rører, termometer, gassdispergeringsrør og tørr-iskon-densator med nitrogeninnløp, ble det anbrakt 1.062,5 g (4,46 mol) av dimetyl-3,3'-ditiodipropionat, 535,0 g toluen og 55,0 g metanol. Apparatet ble spylt med nitrogen, og blandingen ble avkjølt til 10°C. 346,0 g (11,14 mol) monometylamin ble tilsatt gjennom gassdispergeringsrøret under omrøring ved 10-20°C i løpet av 2 timer. Etter fullført monometylamintilsetning ble blandingen om-rørt ved 20°C i 20 timer for å fullføre reaksjonen. En tykk lysegul oppslemming ble oppnådd. På dette tidspunkt ble det ureagerte monometylamin og metanolbiproduktet avdestillert fra blandingen ved ca. 100 mm Hg. Det tørre N,N'-dimetyl-3,3'-ditiodipropion-amidråmellomprodukt (1.022,4 g, 97% utbytte) inneholdt 11.000 ppm N-metyl-3-(N'-metyl)aminopropionamid.
En del av mellomproduktoppslemmingen ble filtrert, vasket med toluen og tørket. Det tørre mellomprodukt inneholdt 8.000 ppm av N-metyl-3-(N'-metyl)aminopropionat.
Trinn 2: Klorering
Fremstilling av en blanding av 5-klor-2-metyl-4-isotiazo-lin-3-on-hydroklorid og 2-metyl-4-isotiazolin-3-on-hydro-klorid.
En en-liters 3-hals rundkolbe ble utstyrt med et overliggende røreverk, en mateledning (utløp) og en kondensator med et tørkerør. I denne kolbe ble det anbrakt 635,8 g av en oppslemming av N,N'-dimetyl-3,3'-ditiodipropionamid (med 8.000 ppm forstadium) i toluen, som ble omrørt.
En en-liters 5-hals-harpikskjel (dvs. en kloreringskjel) ble utstyrt med et røreverk, et glassfritte-gassdispergeringsrør for C^-inntak, et termometer, en kondensator forbundet med en avgassvasker, samt en mateinnløpsledning for mellomproduktopp-slemming. Kjelen hadde en kappe for sirkulasjon av isvann. Kjølesystemet holdt kloreringssatsen på 25-30°C. I klorerings-kjelen ble det anbrakt 108 g toluen som en slant, og røreverket ble startet.
Oppslemmingen og Cl^ ble matet samtidig med et molart mate-forhold på 5,2. Således ble 453 g av oppslemmingen innført i løpet av et tidsrom på 55 minutter ved en hastighet på ca. 8,2 g/min, mens 227 g Cl2 (gass) ble matet med en hastighet på ca. 4,1 g/min under anvendelse av en kalibrert strømningsmåler.
Trinn 3: Filtrering og nøytralisasjon
Til den omrørte kloreringsoppslemming ble det gradvis tilsatt 20 g vann. Etter 10 minutters omrøring fikk satsen bunnfelle, og morluten ble fjernet ved hjelp av en hevert under anvendelse av en peilestav. Ytterligere 45 g vann ble tilsatt, og ytterligere morlut ble fjernet.
Til den våte hydrokloridkake ble det tilsatt 116 g vann. Blandingen ble nøytralisert til pH 4,5 ved gradvis tilsetning
av en vandig MgO-oppslemming. Det nøytraliserte materiale ble overført til en skilletrakt, og 469 g av et vandig materiale av teknisk kvalitet ble separert fra det organiske sjikt:
Trinn 4: Formulering og varmebehandling ( stabilisering) pH hos det ovenfor beskrevne materiale av teknisk kvalitet ble regulert til 2,9, og 46,5 g magnesiumnitratheksahydrat og 7,24 g vann ble tilsatt pr. 100 g AI under omrøring, hvorved det ble dannet.en oppløsning med følgende sammensetning:
Det ovenfor formulerte produkt ble overført til en 500 ml 3-hals rundkolbe som var utstyrt med et overliggende røreverk, en vannkjølt kondensator samt et termometer som var forbundet med en termostat og en pneumatisk kolbeløfteranordning med en varmekappe.
Det formulerte produkt ble varmebehandlet ved 9 5°C i 4 timer. Produktet, 153,7 g, ble filtrert for fjerning av ethvert spor av fast stoff, og analysert.
Analyse:
Bestanddeler
Eksempel 1
(a) Rekrystallisasjon av rått N,N'-dimetyl-3,3'-ditiodi-propionamid ( fjerning av nitrosaminforstadium)
1.400 g rått diamidmellomprodukt (disulfid fremstilt som
i forsøk 1 ovenfor) ble løst i 1.750 g kokende 2-propanol, og løsningen ble filtrert hurtig gjennom en forvarmet Buchner-trakt. Filtratet ble holdt natten over på 5-10°C i et kjøleskap. Det krystallinske produkt ble oppsamlet ved filtrering i en Buchner-trakt, vasket med 560 g kald metanol og tørket i en rotasjons-fordamper (35°C/20 mm Hg/2 timer), hvorved det ble oppnådd 995 g mellomprodukt med renhet 99,1% og smeltepunkt 113-115°C.
Deretter ble 789,2 g av det krystalliserte diaminmellom-produkt rekrystallisert fra 2.300 g kokende 2-propanol, hvorved det ble oppnådd 685,6 g av 99,9<+> vekt% amidmellomprodukt, smp. 113-115°C.
Analyse: Beregnet for <C>8<H>16<N>2°2<S>2<:> C: 40'65' H: 6' 82>
N: 11,85, O: 13,54, S: 27,13.
Funnet: C: 40,29, H: 6,83,
N: 11,61, O: 13,57, S: 27,38.
Innholdet av N-metyl-3-(N<1->metyl)aminopropionamid var
0 ppm.
(b) Nitrosaminfritt produkt under anvendelse av rent
amidmellomprodukt.
Ved å følge kloreringsmetoden som er beskrevet i forsøk 2 ble 152,6 g rekrystallisert, rent diamid klorert. Kloreringsopp-slemmingen ble filtrert og nøytralisert, hvorved det ble oppnådd 537,9 g produkt av teknisk kvalitet, med et totalt innhold av AI på 21,5%.
En porsjon på 350 g av dette produkt av teknisk kvalitet ble formulert ved å løse 145,5 g magnesiumnitratheksahydrat 1 produktet. Det formulerte produkt ble varmebehandlet ved 95°C i 4 timer.- hvorved det ble oppnådd 495 g 3-isotiazolonmateriale med følgende bestanddeler:
Eksempel 2
Nitrosaminfrie produkter fra rene, aktive isotiazoloner
Alternativt kan ren 2-metyl-4-isotiazolon-3-on og ren 5-klor-2-metyl-4-isotiazolin-3-on fremstilles og formuleres som ovenfor og gi rent produkt. Dette materiale, med eller uten varmebehandlingen ved 95°C i 4 timer har vist seg å være fritt for nitrosaminer og nitrosaminforstadier.
Eksempel 3 ( Fjerning av forstadium ved løsningsmiddelsekstraksjon
I en tre-liters 4-hals rundkolbe som var utstyrt med mekanisk omrører, termometer, gassdispergeringsrør og tørr-iskondensator med nitrogeninnløpsmellomstykke ble det anbrakt 1,062,5 g (4,45 mol) dimetyl-3,3'-ditiodipropionat, 295,0 g toluen og 295,0 g metanol. Apparatet ble spylt med nitrogen, og blandingen ble avkjølt til 10°C. 304,7 g (9,81 mol) monometylamin ble tilsatt gjennom gassdispergeringsrøret under omrøring ved 10-20°C i løpet av 2 timer. Etter at tilsetningen av monometylamin var fullført ble blandingen omrørt ved 20°C i 20 timer for å full-føre reaksjonen. En tykk lysegul oppslemming ble oppnådd. På dette tidspunkt ble ureagert monometylamin, metanol og noe toluen avdestillert fra blandingen ved 100 mm Hg i løpet av 8 timer. Den resulterende oppslemming ble rotasjonsinndampet, hvorved det ble oppnådd 1.058,9 g (100% utbytte) av rått N,N'-dimetyl-3,3'-ditiodipropionamid som inneholdt 5.000 ppm av N-metyl-3-(N'-metyl)aminopropionamid. En del av råproduktet,
353,0 g, ble oppslemmet i 784,5 g toluen og vakuumfiltrert gjennom en 2.000 ml grovsintret glasstrakt, hvorved det ble oppnådd 419,1 g av en våt toluenfilterkake. Den våte toluenfilterkake ble vasket med 352,4 g kald (0°C) metanol, hvorved det ble oppnådd 315,2 g metanolvåtkake. Metanolvåtkaken ble tør-ket i en vakuumekssikator ved omgivelsestemperatur, hvorved det ble oppnådd 251,1 g (71% gjenvinning) tørket amidmellomprodukt, som inneholdt 400 ppm av N-metyl-3-(N'-metyl)aminopropionamid.
Ved å følge trinnene 2, 3 og 4 som beskrevet i forsøk 2 ovenfor, ble det tørre N,N<1->dimetyl-3,3'-ditiodipropionamid omdannet slik at det ble oppnådd 260 g 3-isotiazolonprodukt (pH 2,1) med følgende sammensetning:
Bestanddeler
Eksempel 4 ( Fjerning av forstadium ved ionebytting)
Ufiltrert N,N'-dimetyl-3,3'-ditiodipropionamid som var behandlet med "Laktane" (forsøk 1 ovenfor) ble rotasjonsinndampet i laboratoriet til konstant vekt. Det tørkede mellomprodukt inneholdt 10.000 ppm av N-metyl-3-(N'-metyl)aminopro-pionamid.
Kondisjonert "Amberlyst 15" sulfonsyre-ionebytterharpiks (22,2 g av 45,1 vektprosentig materiale i vann, 10,0 g tørr-harpiks) ble vasket inn i en 50 ml byrette (1 cm diameter) med 25 ml metanol. Harpiksen ble skyllet i søylen med 500 ml metanol, hvorved det ble oppnådd et harpikssjiktvolum på 28 ml.
Det tørre mellomprodukt ble løst i metanol til en 19,9 vektprosentig løsning. Denne løsning ble ført gjennom harpiks-søylen ved omgivelsestemperatur og atmosfærestrykk med en strøm-ningshastighet på 9,21 sjiktvolumer pr. minutt. Harpiksen ble mettet med N-metyl-3-(N'-metyl)aminopropionamid og gjennombrudd opptrådte etter oppsamling av 34 sjiktvolumer. Det totale kvantum metanolisk løsning som var behandlet opp til gjennombruddspunktet var 737,2 g. Rotasjonsinndamping av eluenten muliggjorde utvinning av 146,5 g (99,9% utvinning) av det rå N,N'-dimetyl-3,3'-ditiodipropionamid, som inneholdt 380 ppm av N-metyl-3-(N'-metyl)aminopropionamid. Dette råprodukt resulterte ved om-dannelse til et nitratstabilisert 3-isotiazolonmateriale ved fremgangsmåten i eksempel l(b) i et middel ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 5 ( Fjerning av forstadium ved ionebytting)
I en en-liters 4-hals rundkolbe som var utstyrt med en mekanisk omrører, termometer, gassdispergeringsrør og tørr-iskondensator med nitrogeninnløpsmellomstykke, ble det anbrakt 215,5 g (0,904 mol) av dimetyl-3,3'-ditiodipropionat og 118,0 g metanol. Apparatet ble spylt med nitrogen, og blandingen ble avkjølt til ca. 10°C. 70,0 g (2,25 mol) monometylamin ble tilsatt gjennom gassdispergeringsrøret under omrøring ved 10-20°C
i løpet av 2 timer. Etter fullføring av reaksjonen ble blandingen omrørt ved 20°C i 20 timer for å fullføre reaksjonen. En tykk lysegul oppslemming ble oppnådd. På dette tidspunkt ble det ureagerte monometylamin og noe metanol avdestillert fra blandingen ved ca. 100 mm Hg. Etter destillasjon ble en del av oppslemmingen (17,2 g) rotasjonsinndampet til konstant vekt (8,0 g), noe som ga en konsentrasjon av råprodukt i oppslemmingen
på 47 vekt%. Den 47 vektprosentige oppslemming var 436,0 g, noe som tilsvarte 204,9 g av rått N,N'-dimetyl-3,31-ditiodipropion-amid (96% utbytte). Det tørre råprodukt inneholdt 9.000 ppm av N-metyl-3-(N'-metyl)aminopropionamid.
Kondisjonert "Amberlyst 15" sulfonsyre-ionebytterharpiks (22,2 g av 45,1 vektprosentig materiale i vann, 10,0 g tørrhar-piks) ble vasket inn i en 50 ml byrette med 1 cm diameter med 25 ml metanol. Harpiksen ble spylt i søylen med 500 ml metanol, noe som ga et harpikssjikvolum på 28 ml.
Den 47 vektprosentige oppslemming i metanol ble tynnet videre med metanol for frembringelse av en 20,0 vektprosentig løsning. Denne løsning ble ført gjennom harpikssøylen ved omgivelsestemperatur og atmosfærestrykk med en strømningshastig-het på 0,21 sjiktvolumer pr. minutt. Harpiksen ble mettet med N-metyl-3-(N'-metyl)aminopropionamid, og gjennombrudd opptrådte etter oppsamling av 18 sjiktvolumer eluent. Det totale kvantum metanolisk N,N'-dimetyl-3,3<1->ditiodipropionamidløsning som var behandlet opp til gjennombruddspunktet var 315,0 g (63,0 av AI). Rotasjonsinndamping av eluenten muliggjorde utvinning av 63,0 g (100% utvinning) av det rå N,N-metyl-3,3'-ditiodipropionamid som inneholdt 300 ppm av N-metyl-3-(N'-metyl)aminopropionamid.
Ved å følge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2 ble 7 3,3 g av det ovennevnte mellomprodukt klorert, filtrert og nøytralisert, hvorved det ble oppnådd 217,5 g produkt av teknisk kvalitet.
En 60 g prøve av dette produkt av teknisk kvalitet ble formulert med 29,4 g Mg(N03)2•6H2° og 7,8 g vann. Det formulerte produkt ble varmebehandlet ved 95°C i 4 timer, avkjølt og filtrert, hvorved det ble oppnådd 97 g 3-isotiazolon med følgende sammensetning:
Eksempel 6 ( Inhibering av forstadium med nukleofilt rensemiddel)
Ved å følge fremgangsmåten i forsøk 2, trinn 1, ble 212,5 g (0,892 mol) av dimetyl-3,3'-ditiodipropionat, 18,4 g (0,153 mol) metyl-3-merkaptopropionat og 69,0 g (2,22 mol) monometylamin om-satt. Mellomproduktoppslemmingen ble rotasjonsinndampet, hvorved det ble oppnådd 224,1 g (98% råutbytte) av N,N<1->dimetyl-3,3'-ditiodipropionamid som inneholdt 1.000 ppm av N-metyl-3-(N'-metyl)aminopropionamid. Ved gjentagelse av trinnene ovenfor under anvendelse av høyere konsentrasjoner av nukleofilt mer-kaptorensemiddel ga resultatene en stort sett proporsjonal minskning av nitrosaminforstadiet når det ble anvendt høyere konsentrasjoner av nukleofilt rensemiddel. På denne måte ble det fremstilt et stort sett nitrosaminfritt og nitrosaminfor-stadiumfritt 3-isotiazolonmiddel ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 7 ( Inhibering av forstadium ved hjelp av merkaptanreaktantmetode
Trinn 1: Fremstilling av N- metyl- 3- merkaptopropionamid
( MMPA)
I en en-liters 4-halskolbe som var utstyrt med en mekanisk omrører, termometer, gassdispergeringsrør og tørriskondensator med nitrogeninnløpsmellomstykke ble det anbrakt 507,1 g (4,20 mol) av metyl-3-merkaptopropionat (MMP). Kolben ble spylt med nitrogen, og væsken ble avkjølt til 10°C. 163,0 g (5,25 mol) monometylamin ble tilsatt gjennom gassdispergeringsrøret under omrøring ved 10-20°C i løpet av 1 time. Etter at tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt ved 20°C i 20 timer for å fullføre reaksjonen. På dette tidspunkt ble metanolbiproduktet og ureagert monometylamin avdestillert fra blandingen ved ca. 100 mm Hg. Den resulterende blanding ble rotasjonsinndampet, hvorved det ble oppnådd 500,8 g (100% utbytte) av rått "N-metyl-3-merkaptopropionamid som inneholdt mindre enn 30 ppm N-metyl-3-(N'-metyl)aminopropionamid.
Trinn 2: Klorering
Fremgangsmåten som er beskrevet i forsøk 2 ble modifisert ved at N-metyl-3-merkaptopropionamid (MMPA) ble anvendt istedenfor N,N'-dimetyl-3,3'-ditiodipropionamid. Således ble en 31 prosentig løsning av N-metyl-3-merkaptopropionamid i toluen og CI2 matet samtidig i et molarforhold på ca. 3,2.
Til 59,5 g toluen ble 398,9 g av en 31 prosentig MMPA-løsning tilsatt i løpet av et tidsrom på 55 minutter med en hastighet på 7,1 g pr. minutt, mens 220 g Cl2 ble matet samtidig med en hastighet på 4,0 g pr. minutt.
Trinn 3: Filtrering og nøytralisasjon
Ved å følge fremgangsmåten som er beskrevet i forsøk 2 ble den klorerte oppslemming ovenfor opparbeidet og nøytrali-sert, hvorved det ble oppnådd 355 g 3-isotiazolon av teknisk kvalitet og med følgende sammensetning:
Trinn 4: Formulering og varmebehandling ( stabilisering)
Ved å følge fremgangsmåten som er beskrevet i forsøk 2, ble en porsjon på 200 g av det ovenfor fremstilte materiale av teknisk kvalitet formulert ved tilsetning av 87,7 g Mg(N03)2. 6H20 og 2,1 g vann. Det formulerte produkt ble varmebehandlet, avkjølt og filtrert, hvorved det ble oppnådd 289 g 3-isotiazolonprodukt med følgende sammensetning:
- Eksempel 8 ( fremstilling av N-( n- oktyl)- 3- merkaptopropionamid ved merkaptanreaktantmetode)
I en liten fler-halset reaksjonsbeholder utstyrt med en magnetisk omrører og et gassinnløp ble det anbrakt 2 ml isopropanol, 2,0 g (16,64 mmol) metyl-3-merkaptopropionat og 2,19 g (16,94 mmol) n-oktylamin. Reaksjonsbeholderen var forbundet med en utskiller som inneholdt et blekemiddel for oppfanging av merkaptandamper, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 19,5 time mens reaksjonstemperaturen ble holdt på 30-35°C. Metylendiklorid ble tilsatt, og råproduktet ble overført til en rundkolbe. For-dampning av løsningsmidlet under senket trykk ga rått N-(n-oktyl)-3-merkaptopropionamid som et oljeaktig hvitt fast stoff i omtrent kvantitativt utbytte.
Det således fremstilte N-(n-oktyl)-3-merkaptopropionamid ble omdannet til et materiale som inneholdt den tilsvarende 2-n-oktyl-isotiazolin-3-on stort sett fritt for nitrosamin og nitrosaminforstadium, dvs. et middel ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 9 ( Fremstilling av N- propyl- 3- merkaptopropionamid ved merkaptanreaksjonsmetode)
T fan 1 *i t-pn -Fl pr-hal c:*a4- rpalfRinnqhphnl Hé>t* n+- et- urf pn magnetisk omrører, tilbakeløpskjøler og gassinnløp ble det anbrakt 2 ml isopropanol, 1,00 g (16,92 mmol) n-propylamin og 2,0 g (16,64 mmol) metyl-3-merkaptopropionat. Reaksjonsbeholderen var
forbundet med en utskiller som inneholdt et blekemiddel, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 30-35°C i 19,5 timer. Den rå reak-sjonsblanding ble konsentrert under senket trykk for fjerning av overskudd av amin, løsningsmiddel og metanol. Det ble oppnådd en lysegul væske som stort sett var utelukkende N-propyl-3-merkaptopropionamid. N-propyl-3-merkaptopropionamidet som var fremstilt slik ble omdannet til et materiale som inneholdt den tilsvarende N-propylisotiazolin-3-on stort sett fritt for nitrosamin og nitrosaminforstadium, dvs. et middel ifølge oppfinnelsen.
Claims (10)
1. Biocid eller biostatisk middel som inneholder (a) 3-isotiazolon med formelen (I):
hvor R og R' er like eller forskjellige og er hydrogen, halogen eller (C^-C^alkyl og Y er (C-^-Cg ) alkyl, (C3~Cg ) cykloalkyl, ar-alkyl med opp til 8 karbonatomer, eller fenyl som eventuelt er substituert med én eller flere av gruppene halogen, cyano, nitro, (C1~C4 ) alkyl, - C.^ ) alkoksy, (C-L-C4 )alkylacylamino, (C1~C4)kar-baloksy og sulfamyl, (b) et medium for isotiazolonet i form av vann og/eller po-lart løsningsmiddel, samt (c) en ringstabiliserende mengde av et nitratsalt som stabiliserer 3-isotiazolonet mot ringspalting, idet 3-isotiazolonet er fremstilt ved cyklisering av et amidmellomprodukt ved hjelp av et halogeneringsmiddel, karakterisert ved at det biocide eller biostatiske middel inneholder nitrosamin med formelen
og minst ett forstadium derav i en mengde på under 100 vektdeler per 150.000 vektdeler 3-isotiazolon med den ovenfor angitte formel, idet nevnte mengde er oppnåelig ved (A) at det som amidmellomprodukt anvendes et diamid med formelen
hvor X og Z er hydrogen eller (C-^-C^) alkyl og Y er som angitt ovenfor, og at forstadium(er) av nitrosaminet umiddelbart før cyklisering fjernes helt eller delvis fra diamidmellomproduktet ved ionebytting, rekrystallisasjon og/eller løsningsmiddelseks-traksjon, eller (B) ved å unngå eller minske dannelse av nevnte forstadium(er) under amideringsreaksjonen hvor amidmellomproduktet dannes ved fremstilling av 3-isotiazolonet fra et mellomprodukt som inneholder et diamid med den under (Al angitte formel og fremstilling av mellomproduktet ved omsetning av et disulfid med et amin i nærvær av en nukleofil forbindelse, f.eks. et alifatisk eller aromatisk merkaptan, som generelt er mer aktivt enn et amin i en Michael-addisjonsreaksjon, men som ikke dekomponerer reaktantene eller reaksjonsproduktet, eller ved cyklisering med et halogeneringsmiddel, av et merkapto-amid med formelen HSC(Z)HC(X)HC(0)NHY, hvor X, Y og Z er som angitt ovenfor.
2. Middel i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det inneholder den ene eller begge av 3-isotiazolonene med formelen I, hvor R er hydrogen, R' er nydrogen eller klor og Y er metyl.
3. Middel i samsvar med krav 2, karakterisert ved at 3-isotiazolonet er en blanding av 5-klor-2-metyl-4-isotiazolin-3-on og 2-metyl-4-isotiazolon-3-on, idet blandingen inneholder 60-90 vekt% av klorforbindelsen.
4. Middel i samsvar med et av de foregående krav, karakterisert ved at innholdet av nitrosamin pluss forstadium(er) derav er mindre enn 50 vektdeler, fortrinnsvis mindre enn 20 vektdeler, per 150.000 vektdeler 3-isotiazolon.
5. Fremgangsmåte til fremstilling av et 3-isotiazolonholdig materiale som inneholder 3-isotiazolon med formelen (I):
hvor R og R' er like eller forskjellige og er hydrogen, halogen eller (C-^-C^)alkyl og Y er (C^-Cg)alkyl, (C3-Cg)cykloalkyl, ar-alkyl med opp til 8 karbonatomer, eller fenyl som eventuelt er substituert med én eller flere av gruppene halogen, cyano, nitro, (C1~C4) alkyl, (C1~C4) alkoksy, (C1-Ci}) alkylacylamino, (C1~C4)kar-baloksy og sulfamyl, (b) et medium for isotiazolonet i form av vann og/eller po-lart løsningsmiddel, samt (c) en egnet mengde av et nitratsalt som stabilisator for 3-isotiazolonet, idet 3-isotiazolonet er fremstilt ved cyklisering av et amidmellomprodukt ved hjelp av et halogeneringsmiddel, karakterisert ved at et innhold av nitrosaminbiprodukt pluss forstadium(er) derav i det ferdige, stabiliserte materiale på under 100 vektdeler per 150.000 vektdeler av 3-isotiazolonet oppnås ved (A) at det som amidmellomprodukt anvendes et diamid med formelen
hvor X og Z er hydrogen eller (C^-C4>alkyl og Y er som angitt ovenfor, og at forstadium(er) av nitrosaminet umiddelbart før cyklisering fjernes helt eller delvis fra diamidmellomproduktet ved ionebytting, rekrystallisasjon og/eller løsningsmiddelseks-traksjon, eller (B) ved å unngå eller minske dannelse av nevnte forstadium(er) under amideringsreaksjonen hvor amidmellomproduktet dannes ved (a) (i) fremstilling av 3-isotiazolonet fra et mellomprodukt som inneholder et diamid med den under (A) angitte formel og (ii) fremstilling av mellomproduktet ved omsetning av
et disulfid med et amin i nærvær av en nukleofil forbindelse, f.eks. et alifatisk eller aromatisk merkaptan, som generelt er mer aktivt enn et amin i en Michael-addisjonsreaksjon, men som ikke dekomponerer reaktantene eller reaksjonsproduktet, eller ved cyklisering med et halogeneringsmiddel, av et merkapto-amid med formelen HSC(Z)HC(X)HC(0)NHY, hvor X, Y og Z er som angitt ovenfor.
6. Fremgangsmåte i samsvar med krav 5, karakterisert ved at nitrosaminet har den generelle formel
og at forstadiet eller forstadiene omfatter minst én forbindelse med formelen
hvor Y er som angitt i krav 5.
7. Fremgangsmåte i samsvar med krav 5 eller 6, karakterisert ved at 3-isotiazolonet omfatter en blanding - av 5-klor-2-metylr4-isotiazolon og 2-metyl-4-isotiazolin-3-on, og Y i formelen i krav 6 er -CH^.
8. Fremgangsmåte i samsvar med krav 5(B)(a) eller 5(B)(b), karakterisert ved (a) ionebytting, (b) rekrystallisasjon og/eller (c) løsningsmiddelsekstraksjon også benyttes for å oppnå delvis eller fullstendig fjerning av nitros-aminf orstadium før cyklisering.
9. Fremgangsmåte i samsvar med et av kravene 5-8, karakterisert ved at innholdet av nitrosamin pluss forstadium er mindre enn 50 vektdeler, fortrinnsvis mindre enn 20 vektdeler, per 150.000 vektdeler 3-isotiazolon.
10. Anvendelse av midlet ifølge et av kravene 1-4 i kosmetiske eller farmasøytiske preparater.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38385882A | 1982-06-01 | 1982-06-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO831917L NO831917L (no) | 1983-12-02 |
| NO163661B true NO163661B (no) | 1990-03-26 |
| NO163661C NO163661C (no) | 1990-07-04 |
Family
ID=23515027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO831917A NO163661C (no) | 1982-06-01 | 1983-05-30 | Biocid eller biostatisk middel som inneholder 3-isotiazoloner, samt anvendelse av og fremgangsmaate til fremstillingav midlet. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0095907B1 (no) |
| JP (4) | JPH07119164B2 (no) |
| AT (1) | ATE33834T1 (no) |
| CA (1) | CA1189514A (no) |
| DE (1) | DE3376423D1 (no) |
| DK (1) | DK163268C (no) |
| ES (2) | ES522794A0 (no) |
| FI (1) | FI78813C (no) |
| GR (1) | GR79204B (no) |
| HK (1) | HK86188A (no) |
| IE (1) | IE55498B1 (no) |
| IL (1) | IL68816A (no) |
| MY (1) | MY103591A (no) |
| NO (1) | NO163661C (no) |
| SG (1) | SG40588G (no) |
| ZA (1) | ZA833898B (no) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4868310A (en) * | 1986-08-04 | 1989-09-19 | Rohm And Haas Company | Process for preparing isothiazolones |
| DE3643183A1 (de) * | 1986-12-18 | 1988-06-30 | Riedel De Haen Ag | Verfahren zur isolierung von isothiazolinonderivaten |
| US4861896A (en) * | 1987-10-26 | 1989-08-29 | Rohm And Haas Company | Preparation of halo substituted isothiazolones |
| US4994574A (en) * | 1987-11-27 | 1991-02-19 | Lein Jr George M | Preparation of isothiazolones |
| US5008395A (en) * | 1988-12-22 | 1991-04-16 | Rohm And Haas Company | Purification of isothiazolones |
| US5068344A (en) * | 1990-01-12 | 1991-11-26 | Rohm And Haas Company | Process for the preparation of salt free, water free 3-isothiazolone compounds |
| CA2056711A1 (en) * | 1990-12-11 | 1992-06-12 | Ramesh B. Petigara | Process for 3-isothiazolone compounds |
| IL97166A (en) | 1991-02-06 | 1995-10-31 | Bromine Compounds Ltd | Process for the preparation of 2-methyl-isothiazolin-3-one compounds |
| DE4291487T1 (de) * | 1991-05-10 | 1994-05-05 | Sunkyong Ind Ltd | Verfahren zur Herstellung von 4-Isothiazolin-3-on |
| US5137899A (en) * | 1991-10-30 | 1992-08-11 | Rohm And Haas Company | Bromate as inhibitor of nitrosamine formation for nitrate stabilized isothiazolones and process |
| GB9504629D0 (en) * | 1995-03-08 | 1995-04-26 | Kodak Ltd | A material and method for inhibiting bacterial growth in an aqueous medium |
| PT774207E (pt) * | 1995-11-17 | 2001-07-31 | Thor Gmbh | Processo para a preparacao de composicoes biocidas ou bioestaticas de 3-isotiazolinonas |
| KR100212963B1 (ko) * | 1995-12-21 | 1999-08-02 | 조민호 | 안정화된 이소티아졸론 조성물과 이소티아졸론 혼합물의 제조방법 |
| DE10008507A1 (de) * | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Bayer Ag | Mikrobizide Mittel |
| KR100703995B1 (ko) * | 2001-05-08 | 2007-04-04 | 에스케이케미칼주식회사 | 이소티아졸론 조성물과 안정화 방법, 및 이를 이용하는미생물의 생장 억제 방법 |
| KR100703996B1 (ko) * | 2001-05-08 | 2007-04-04 | 에스케이케미칼주식회사 | 이소티아졸론 조성물 및 안정화 방법, 그리고 이를이용하는 미생물의 생장 억제방법 |
| KR100493933B1 (ko) * | 2002-09-09 | 2005-06-10 | 주식회사 한서켐 | 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 및 이의 염의 제조 방법 |
| KR101004368B1 (ko) | 2003-07-29 | 2010-12-27 | 에스케이케미칼주식회사 | Ｎ,ｎ'-디치환-3,3'-디티오디프로피온아미드 제조방법 및그를 이용한 치환된 3-이소티아졸론 제조방법 |
| JP4999321B2 (ja) * | 2005-11-28 | 2012-08-15 | 株式会社マンダム | 防腐殺菌剤を配合した医薬品、及び防腐殺菌方法 |
| JP5101826B2 (ja) * | 2006-02-28 | 2012-12-19 | 日本曹達株式会社 | イソチアゾロン系化合物を含有する水溶性製剤およびイソチアゾロン系化合物の安定化方法 |
| CN101218216B (zh) | 2006-04-03 | 2010-08-25 | 北京天擎化工有限公司 | N-取代的异噻唑啉酮衍生物的制备 |
| BRPI0702299B1 (pt) * | 2006-06-02 | 2017-04-11 | Rohm & Haas | composição microbicida |
| JP2008019215A (ja) * | 2006-07-13 | 2008-01-31 | Nippon Soda Co Ltd | 殺菌剤組成物 |
| CN101417966A (zh) * | 2007-10-25 | 2009-04-29 | 北京天擎化工有限责任公司 | 3-异噻唑啉酮衍生物的连续式生产方法 |
| CN102365022B (zh) * | 2009-03-31 | 2014-05-14 | 长瀬化成株式会社 | 杀微生物剂 |
| CN102791685A (zh) * | 2009-12-16 | 2012-11-21 | Sk化学株式会社 | 制备n,n’-二烷基-3,3’-二硫代二丙酰胺的方法 |
| JP5897980B2 (ja) | 2012-04-27 | 2016-04-06 | 矢崎総業株式会社 | 同軸電線の端末処理方法及び端末処理装置 |
| CN106018632B (zh) * | 2016-05-11 | 2018-04-10 | 清华大学 | 一种基于离子交换技术富集纯化水中亚硝胺前体物的方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3452034A (en) * | 1967-03-09 | 1969-06-24 | American Cyanamid Co | Substituted 2-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4(5)-nitroimidazoles |
| US4150026A (en) * | 1971-05-12 | 1979-04-17 | Rohm And Haas Company | Metal salt complexes of 3-isothiazolones |
| US4062946A (en) * | 1971-10-18 | 1977-12-13 | Rohm And Haas Company | Parasiticidal animal dip compositions protected against microbial buildup |
| US3870795A (en) * | 1973-02-28 | 1975-03-11 | Rohm & Haas | Stabilization of solutions of 3-isothiazolones employing certain metal nitrates and nitrites |
| US4067878A (en) * | 1976-03-05 | 1978-01-10 | Rohm And Haas Company | Stabilization of solutions of 3-isothiazolones |
-
1983
- 1983-05-18 CA CA000428388A patent/CA1189514A/en not_active Expired
- 1983-05-27 AT AT83303064T patent/ATE33834T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-27 EP EP83303064A patent/EP0095907B1/en not_active Expired
- 1983-05-27 DE DE8383303064T patent/DE3376423D1/de not_active Expired
- 1983-05-30 GR GR71510A patent/GR79204B/el unknown
- 1983-05-30 IL IL68816A patent/IL68816A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-05-30 ES ES522794A patent/ES522794A0/es active Granted
- 1983-05-30 NO NO831917A patent/NO163661C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-05-30 FI FI831920A patent/FI78813C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-30 ZA ZA833898A patent/ZA833898B/xx unknown
- 1983-05-31 JP JP2183860A patent/JPH07119164B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-31 DK DK244083A patent/DK163268C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-05-31 IE IE1285/83A patent/IE55498B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-31 JP JP58096868A patent/JPH0657701B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-02-16 ES ES529803A patent/ES529803A0/es active Granted
-
1988
- 1988-06-21 SG SG405/88A patent/SG40588G/en unknown
- 1988-07-20 MY MYPI88000811A patent/MY103591A/en unknown
- 1988-10-27 HK HK861/88A patent/HK86188A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-12-20 JP JP6316815A patent/JPH0816043B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-10 JP JP9152300A patent/JP2866840B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO163661B (no) | Biocid eller biostatisk middel som inneholder 3-isotiazoloner, samt anvendelse av og fremgangsmaate til fremstillingav midlet. | |
| US4939266A (en) | Nitrosamine-free 3-isothiazolone | |
| EP0540213B1 (en) | Bromate as an inhibitor of nitrosamine formation in nitrate stabilized isothiazolones | |
| US20070123729A1 (en) | Synthesis of trithiocarbonates | |
| EP0498347B1 (en) | Process for the preparation of isothiazolone compounds | |
| US5068338A (en) | Process for nitrosamine-free sabilized isothiazolones | |
| RU2155758C2 (ru) | Способ получения 1,2-бензизотиазолин-3-онов(варианты) | |
| CS205143B2 (en) | Process for preparing thiocarbamates | |
| JP2897777B2 (ja) | ３―イソチアゾロン組成物の製造法 | |
| US5420290A (en) | Nitrosamine-free 3-isothiazolones and process | |
| JPH07101890A (ja) | 包接化合物 | |
| CN110498754B (zh) | 一种异硫氰基化合物的制备方法 | |
| US3997605A (en) | Preparation of formamide compounds | |
| US2851391A (en) | Processes and products | |
| GB2308364A (en) | Mixture of 2-methyl-4-isothiazolin-3-one & 5-chloro- derivative with low concentration of 4,5-dichloro- impurity and process for the preparation thereof | |
| KR100493933B1 (ko) | 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 및 이의 염의 제조 방법 | |
| US5070200A (en) | Process for the preparation of chloroamines | |
| RU2758839C1 (ru) | Способ получения гербицида трифлусульфурон-метила | |
| RU2206726C2 (ru) | Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий | |
| SU1156596A3 (ru) | Способ получени производных 5(6)-бензимидазола или их солей | |
| KR870000246B1 (ko) | 벤질릭 할라이드 유도체의 제조방법 | |
| RU2235096C1 (ru) | 2-этиламино-4-пиперидил-6-[4'-метилкарбонил-5'-метил-1',2',3'-триазол)-1-ил]-1,3,5- триазин в качестве антидота | |
| JPS58188886A (ja) | Ｎ−ブテリジニル尿素類、それらの製造および用途 | |
| SI9500190A (sl) | Postopek pridobivanja zmesi 2-metil-izotiazolona in 5-kloro derivata v vodni raztopini | |
| Koval' et al. | Reactions of α-sulfenyl-N-anions at the nitrogen atom. Reactions of N-substituted arenesulfenamide sodium salts with isocyanates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN NOVEMBER 2002 |