CN102791685A

CN102791685A - 制备n,n’-二烷基-3,3’-二硫代二丙酰胺的方法

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Publication number: CN102791685A
Application number: CN2010800653313A
Authority: CN
Inventors: 河在敏; 柳政秀; 李太雄; 辛正柱
Original assignee: SK Chemicals Co Ltd
Current assignee: SK Chemicals Co Ltd
Priority date: 2009-12-16
Filing date: 2010-12-06
Publication date: 2012-11-21
Also published as: US20120330061A1; WO2011074815A2; KR20110068858A; WO2011074815A3

Abstract

本发明涉及一种制备N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺的方法，所述N,N'-二烷基-3,3’-二硫代二丙酰胺是用于制备被取代的3-异噻唑啉酮的中间化合物，更具体而言，本发明的方法包括在极性溶剂的存在下并在0至50℃温度下将3,3’-二硫代二丙酸烷基酯与烷基胺反应的步骤。

Description

制备N,N’-二烷基-3,3’-二硫代二丙酰胺的方法

技术领域

本发明涉及一种N,N'-二烷基-3,3’-二硫代二丙酰胺的制备方法，N,N'-二烷基-3,3’-二硫代二丙酰胺是用于制备被取代的3-异噻唑啉酮（3-isothiazolones）的中间化合物。

背景技术

3-异噻唑啉酮通常用作加入于油漆、化妆品、纤维、塑料等中的杀菌剂或抗菌剂以及抗微生物剂，并且其经过产业的整个过程而使用。

作为制备3-异噻唑啉酮的一种方法，美国专利号4,868,310公开了如下的N-取代-3-巯基丙酰胺的制备方法，其中，在适当有机溶剂中另外提供不饱和腈和醇的混合物以及强无机酸，由此形成丙烯酰胺，并将此用硫化剂进行了处理，从而制备了N-取代3-巯基丙酰胺。

美国专利号4,052,440记载了如下方法，其中，在弱碱胺催化剂存在下将丙烯酸与硫化氢反应而制备巯基丙酸甲酯或多硫代二丙酸二甲酯，并由此得到3,3’-二硫代丙酸甲酯。

美国专利号4,067,901提出了如下方法，其中，通过使用多硫代二丙酸二甲酯作为活性反应溶剂，通过丙烯酸甲酯与硫化氢反应来连续分离二硫代二丙酸二甲酯。

美国专利号4,939,266和5,068,338提出了使用巯基丙酸甲酯作为初始原料的制备方法，其方法的特征在于，产物不含有N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）。然而，该方法由于初始原料的高成本，经济上不可行，且存在高处理风险的危险。

美国专利号5,312,827和5,420,290记载了使用3,3'-二硫代丙酸甲酯（DDD）作为初始原料的制备方法。在这种情况下，通过该方法制备的N,N’-二甲基-3,3’-二硫代二丙酰胺（DDDA）含有0.5%至1.1%高浓度的N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）杂质。为了移除杂质，公开了在醇有机溶剂中重结晶含有杂质的N,N’-二甲基-3,3’-二硫代二丙酰胺（DDDA）的方法，用有机溶剂的萃取方法，以及使用离子交换树脂减少亚硝胺和其前驱体的方法。然而，这些方法也不是抑制产生N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）杂质的根本性的方法，该N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）杂质在3,3'-二硫代二甲基二丙酸酯（DDD）和胺的合成反应中产生，其中，为了移除N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP），需进一步使用阳离子交换树脂来进行纯化，因此这些方法经济上不利。

发明内容

发明要解决的课题

在上述的技术背景下制备N,N’-二烷基-3,3’-二硫代二丙酰胺中，本发明人重复研究了制备包括少量N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）的高纯度N,N’-二烷基-3,3’-二硫代二丙酰胺的方法，最终完成了本发明。

解决课题的方法

为了实现上述的目标，根据本发明一方面提供一种N,N’-二烷基-3,3’-二硫代二丙酰胺的制备方法，其包括：在极性溶剂的存在下并在0至50℃温度下，将下列化学式2的3,3’-二硫代丙酸烷基酯与下列化学式3的烷基胺进行反应的步骤；将反应溶液中包含的下列化学式1的N,N’-二烷基-3,3’-二硫代二丙酰胺进行固化的步骤；以及将N,N’-二烷基-3,3’-二硫代二丙酰胺的固体物质进行干燥的步骤。

化学式1

化学式2

化学式3

R₂NH₂

在上述化学式1至3中，R₁和R₂独立地为氢或C1-2烷基。

根据一个实施方案，所述极性溶剂为选自含有C1-10直链或支化烷基的醇、水中的一种或多种。

根据一个实施方案，所述水以100至700重量份加入，基于100重量份所述化学式2的3,3’-二硫代丙酸烷基酯计。

根据一个实施方案，可还加入水溶性的基于硫代亚硫酸盐的无机盐或基于亚硫酸盐的无机盐还原剂进行所述反应。

根据一个实施方案，所述无机盐还原剂可以0.1至1.0当量加入，基于1当量烷基胺计。

根据一个实施方案，所述还原剂可以为选自Na₂S₂O₃、Na₂SO₃、K₂S₂O₃、K₂SO₃中的一种或多种。

根据一个实施方案，N,N’-二烷基-3,3’-二硫代二丙酰胺的固化步骤可以在0至30℃下进行1至3小时。

根据一个实施方案，可在还加入至少一种选自硫酸钠、硫酸铵、氯化钠、氯化铵、硫酸镁和氯化镁的无机盐的情况下进行所述固化步骤。

根据一个实施方案，如果加入如上所述的无机盐，则所述无机盐引入量为1至10重量份，基于100重量份固化阶段提供的反应溶液计。

如上所述，通过在固化步骤加入无机盐，由此反应溶液中N,N’-二烷基-3,3’-二硫代二丙酰胺的溶解度可以维持在5%或更小。

根据一个实施方案，可以通过离心过滤从反应溶液中分离所述固化的N,N’-二烷基-3,3’-二硫代二丙酰胺。

根据一个实施方案，可以进行离心过滤使固化的N,N’-二烷基-3,3’-二硫代二丙酰胺的水分含量为20重量%或更少。

根据一个实施方案，所述反应温度可以为0至25℃。

根据一个实施方案，可以进行所述干燥步骤使N,N’-二烷基-3,3’-二硫代二丙酰胺的水分含量为0.1重量%或更少。

在下文中，将详细解释本发明。

具体地，当在极性溶剂的存在下并在特定条件下进行反应时，由3,3’-二硫代二丙酸烷基酯和烷基胺制备的N,N’-二烷基-3,3’-二硫代二丙酰胺中，几乎没有N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）残留，由此完成了本发明。

另外，结果证实是由于N-甲基丙烯酰胺的形成受到抑制，所述N-甲基丙烯酰胺在N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）的形成初期短暂产生。即，当使用极性溶剂作为反应溶剂并在0至50℃下进行反应时，抑制了N-甲基丙烯酰胺和N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）（已知为致癌物质）的形成，从而完成了本发明。

具体地，关于通过3,3'-二硫代二丙酸二烷基酯和烷基胺反应制备N,N’-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺，当其在极性溶剂存在下进行时，产生的N,N’-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺中几乎检测不到N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP），另外得知可以高纯度制备反应目标物N,N’-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺。

具体地，根据一个实施方案，N,N’-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺的制备方法包括：

在极性溶剂的存在下并在0至50℃温度下，将下列化学式2的3,3’-二硫代丙酸烷基酯与下列化学式3的烷基酯进行反应的步骤；

将反应溶液中含有的下列化学式1的N,N’-二烷基-3,3’-二硫代二丙酰胺进行固化的步骤；以及

将上述N,N’-二烷基-3,3’-二硫代二丙酰胺的固态物质进行干燥的步骤。

化学式1

化学式2

化学式3

R₂NH₂

在上述化学式1至3中，R₁和R₂独立地为氢或C1-2烷基。

上述反应步骤的一个实施方案示于以下反应方程式1。

反应方程式1

在反应方程式1中，R₁和R₂独立地是氢或C1-2烷基。

此外，如反应方程式1所示，如果3,3’-二硫代二丙酸烷基酯和烷基胺（R₂NH₂）在极性溶剂存在下、并在还加入基于硫代亚硫酸盐的无机盐或基于亚硫酸盐的无机盐还原剂的状态下反应，则可以得到高纯度N,N'-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺。

反应方程式2

在反应方程式2中，R₁和R₂独立地是氢或C1-2烷基。

作为参考，反应方程式2示出了通过3,3'-二硫代二丙酸烷基酯和烷基胺反应制备N,N'-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺时的N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）的形成。

根据本发明，可以抑制如反应方程式2所示的N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）的形成。

根据上述示例的制备方法中，上述极性溶剂可包括至少一种选自含有C1-10直链或支化烷基的醇、和水的物质，但不限制于此。优选地，含有C1-10直链或支化烷基的醇包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等，且该醇可用于提高N,N'-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺的产率并减少如MMAP等杂质的含量。

更优选地，上述极性溶剂可以是水，发明人确定，当在水的存在下进行反应时，可以将MMAP的产生降低至检测极限。

另外，如上所述在反应中使用的极性溶剂的含量无特别限定，但为了提高N,N'-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺的产率并减少杂质MMAP等的含量，极性溶剂的加入量可以为100至700重量份，基于100重量份化学式2的3,3’-二硫代丙酸烷基酯计。更优选地，加入量可以为200至600重量份，基于100重量份3,3’-二硫代丙酸烷基酯计。

此外，如上所述地优选使用水作为极性溶剂，此时水的加入量可以为100至700重量份，更优选地为200至600重量份，基于100重量份化学式2的3,3’-二硫代丙酸烷基酯计。

通常，在3,3'-二硫代二丙酸烷基酯和烷基胺反应过程中，预计发生酯的水解，因此几乎不使用极性溶剂，如水溶液溶剂等。

然而，当在极性溶剂存在下使3,3'-二硫代二丙酸烷基酯和烷基胺反应时，反应溶液中发生相分离（phase separation），通过相分离抑制水解，由此3,3'-二硫代二丙酸烷基酯和烷基胺快速反应时产生的副产物N-甲基丙烯酰胺受到极度抑制。因此，可以注意到几乎没有N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）——其为通过烷基胺和N-甲基丙酰胺连锁反应产生的杂质——产生。

另外，如果上述反应中，使用有机溶剂来替代极性溶剂用作反应溶剂，则不发生这种相分离。因此，反应在没有相分离的均相体系进行，因此副反应大量发生，因此，与在极性溶剂存在下的反应相比，N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）的产生量增加几十至几百倍。

另外，根据上述示例的制备方法中，可在还加入如水溶性的基于硫代亚硫酸盐的无机盐或基于亚硫酸盐的无机盐等还原剂的情况下进行反应。此时，上述还原剂具体地可以是如碱金属亚硫酸盐、硫代碱金属亚硫酸盐等无机还原剂。

具体地，可使用的无机还原剂的实例包括Na₂S₂O₃、Na₂SO₃、K₂S₂O₃、K₂SO₃等。如果加入这种还原剂，可提高N,N'-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺的产率，且可以使产物中残存的N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）的含量尽可能低。为此，最优选使用Na₂SO₃。

作为参考，这种碱金属亚硫酸盐或硫代碱金属亚硫酸盐和多硫化物（Sn,n>2）化合物反应时，转化为巯基（SH-）化合物的反应速率顺序为S₆ ^2->S₅ ^2->S₄ ^2->S₃ ^2->S₂ ^2-，且已知随着S数值增大反应速率增大。

另外，如上所述的如碱金属亚硫酸盐或硫代碱金属亚硫酸盐等还原剂，在极性溶剂存在的条件下，可起到进一步抑制当3,3'-二硫代二丙酸烷基酯和烷基胺反应时产生N-甲基丙烯酰胺的作用。因此，也可抑制N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）的产生。

当包括3,3'-二硫代二丙酸烷基酯的硫化物与碱金属亚硫酸盐或硫代碱金属亚硫酸盐反应时，发生硫化物的氧化还原反应，还原条件下在极性溶剂中抑制3,3'-二硫代二丙酸烷基酯转化为N-甲基丙烯酰胺。即，发明人确定，通过3,3'-二硫代二丙酸烷基酯的还原反应产生的巯基（RSH-）化合物，在与N-甲基丙烯酰胺反应的同时抑制N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）的产生，由此完成了本发明。

此时，优选地，碱金属亚硫酸盐无机盐或硫代碱金属亚硫酸盐无机盐的加入量为0.1至1.0当量，基于1当量烷基胺计。如果含量少于0.1当量，则根据还原剂加入获得的抑制N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）产生的作用不明显，且如果含量大于1.0当量，则根据加入量获得的MMAP产生抑制作用的提高不明显，因此经济性低。

另外，如上所述反应在0至50℃下进行，但为了更有效抑制副产物N-甲基丙烯酰胺的形成，优选在0至25℃下，更优选在0至5℃下进行。

另外，在低于0℃温度下，当使用水等极性溶剂时由于冰冻而没有进行反应；在高于50℃温度下，反应溶液中N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）的含量升高了5至10%。

另外，根据本发明的另一实施方案，提供一种回收不含有N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）的高纯度N,N'-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺的方法，是控制N,N'-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺晶体的粒径而进行固化的方法。

此时，优选地，固化晶体的粒径为100μm至2mm。如果获得了上述范围内的粒径，可通过过滤或离心等各种物理技术除去杂质，并得到高纯度产物。当N,N'-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺结晶时，随着比表面积增大，溶液中N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）的含量增多。在本发明的N,N'-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺的情况下，晶体尺寸小于100μm的颗粒中，N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）的残余量可以略微增加，当固化晶体尺寸大于2mm时，无法提高固化后制备方法的效率。

为了使N,N'-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺的晶体尺寸控制在上述优选范围内，首先，可在反应时极性溶剂下的固化步骤中调节结晶条件。此时，固化步骤可以在0至30℃下进行1至3小时。另外，为尽可能减少产物中残存的N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）的含量，固化步骤优选在0至20℃下进行，更优选在0至10℃。最优选在0至5℃下进行。

另外，在上述条件下，可以搅拌反应溶液的同时进行固化，进行搅拌时，搅拌速度可以为30至200rpm，优选为60至120rpm。

另外，如果固化步骤中在高于30℃的温度下生长晶体，由于溶解量增加导致经济性降低，且在0℃以下的温度下可能会出现结冰，因此，固化优选在0至30℃，更优选在0至10℃下进行。

此外，如果固化时间少于1小时，则晶形不均匀，如果固化时间长于3小时，则反应溶液的温度可能升高，因此不优选。

此外，在N,N'-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺的固化步骤中，可进一步加入至少一种选自硫酸钠、硫酸铵、氯化钠、氯化铵、硫酸镁、和氯化镁的无机盐。

这种无机盐可提高反应溶液的离子强度，通过盐析（Salting-out）提高反应产率，并保持低的N,N'-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺在反应溶液中的溶解度，从而更有效地进行固化。为了有效进行固化并提高反应产率而使用的无机盐，可优选为选自硫酸钠、硫酸铵、氯化钠、氯化镁中的一种或多种。

另外，为了以这种方式减小N,N'-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺的溶解性并提高固化效率，无机盐加入量可以为1至10重量份，基于100重量份反应溶液计。如果加入量在上述范围内，反应溶液中N,N'-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺的溶解度可维持在5%或更小的优选范围内。

如上所述，通过固化步骤中的温度控制和加入无机盐，降低N,N'-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺的溶解度至5%或更小，从而可以得到如上所述的晶体尺寸为100μm或更大的N,N'-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺。

另外，根据另一实施方案，提供一种固化步骤后进一步包括离心过滤的制备方法。

通过这种离心过滤，可容易地将固化的N,N'-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺从反应溶液分离。优选地，以使固化的N,N'-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺的水分含量为20重量%或更少的方式进行这种离心过滤。

更优选地，离心过滤进行至使固化的N,N'-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺的水分含量为10重量%或更少，最优选为5重量%或更少。

另外，本说明书全文中，除非另外指出，术语“水分含量”指的是反应溶液残余量所占重量，基于固体含量重量计，且由以下方法测定。

具体地，用可调节温度的红外灯照射含水的样品，测定此时由于水蒸发而减少的重量，由此用水分含量重量%示出减少的重量与初始样品重量的比率。根据一个实施方案，作为用于N,N'-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺的水分含量计算的质量测定设备（Moisture Determination balance），使用了型号KETT 600。

将10g样品铺在用于测定水分含量的设备的盘上，在105℃条件下用红外线辐射10分钟，基于辐射前后的重量变化，计算水分含量。

作为参考，如果固化的N,N'-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺的水分含量大于20重量%，则N,N'-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺固体中的N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）的含量按比例增加，在随后的干燥步骤中，颗粒被溶解而可能会产生不均匀物质。另外，如果水分含量过低，则过滤时间延迟。因此，优选水分含量在20重量%或更小的范围内。

具体实施方式

在下文中，通过举例实施例，对本发明的发明构成以及效果进行更详细的说明。然而，提供这些实施例仅仅为了更好的理解本发明，且发明的范围并不限于此。

为检测根据极性溶剂种类的反应产率、固化和干燥后DDDA中残存的MMAP的含量，如下进行实施例1至10。

实施例1

水溶液中制备N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺（下文称为“DDDA”）

将3,3'-二硫代丙酸甲酯（下文称为“DDD”）（944g,4mol）和1000g水加入具有搅拌器、温度计、气体分散管、氮气吹扫插头和冷却夹套的4口3L烧瓶中。将氮气充入烧瓶后，将反应溶液冷却至5℃。保持反应温度为10℃或更低的同时，通过气体分散管经过约4小时加入一甲胺（99%,378g,12mol）。一甲胺加入结束后搅拌20小时，并在低于10℃的反应温度下完成反应。此时，为了移除过量一甲胺和形成的甲醇，将混合物加热至50℃，并随后在100mmHg真空度下蒸发。为了固化产生的N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺（DDDA），将反应溶液缓慢冷却100分钟以降低反应溶液温度至3℃。随后，为了过滤形成的稀浆，使用实验室离心过滤器（r=0.4m,rpm=1700）使稀浆脱水。脱水后得到固体量为940g，随后使用真空炉干燥机在10mmHg真空度下保持50℃3小时以干燥至水分含量为0.1%。最终固体重量为893g（产率94.5%），水分含量为5%。定量分析结果，干燥的N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺（DDDA）中残余的N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）杂质的含量为5ppm。

实施例2

在含有亚硫酸钠的水溶液中制备N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺（DDDA）

将3,3'-二硫代丙酸甲酯（944g,4mol）和1000g水加入配有搅拌器、温度计、气体分散管、氮气吹扫插头和冷却夹套的4口3L烧瓶中。加入亚硫酸钠（Na₂SO₃ 30g），并随后搅拌混合物至溶解。将氮气充入烧瓶后，将反应溶液冷却至5℃。保持反应温度为10℃或更低的同时，通过气体分散管经过约4小时加入一甲胺（99%,378g,12mol）。一甲胺加入结束后搅拌混合物20小时，并在10℃下搅拌完成反应。此时，为了移除过量一甲胺和形成的甲醇，将混合物加热至50℃，并随后在100mmHg真空度下蒸发。为了固化产生的N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺（DDDA），将反应溶液缓慢冷却100分钟以降低反应溶液温度至3℃。随后，为了过滤形成的稀浆，使用实验室离心过滤器（r=0.4m,rpm=1700）使稀浆脱水。脱水后得到固体量为940g，随后使用真空炉干燥机在10mmHg真空度下保持60℃1小时以将该固体干燥至水分含量为0.1重量%。最终固体重量为906g（产率96%），且水分含量为5%。定量分析结果，显示干燥的N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺（DDDA）中残余的N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）杂质的含量为0ppm。

实施例3

除了在最终过滤干燥步骤中使用真空过滤机来过滤形成的N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺（DDDA）稀浆之外，在与实施例1相同的条件下合成N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺（DDDA）。分析结果显示N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺（DDDA）产率为94%，且N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）杂质含量为10ppm。

实施例4

除了保持反应温度为25℃至30℃之外，在与实施例1相同的条件下合成N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺（DDDA）。分析结果显示N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺（DDDA）产率为91%，且N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）杂质含量为30ppm。

实施例5

除了保持反应温度为25℃至30℃之外，在与实施例2相同的条件下合成N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺（DDDA）。分析结果显示N,N'- 二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺（DDDA）产率为92%，且N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）杂质含量为5ppm。

实施例6

除了使用甲醇溶剂作为极性溶剂和不进行甲醇蒸馏之外，试验在与实施例1相同条件下进行。N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺（DDDA）产率为74%，且N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）杂质含量为600ppm。

实施例7

将3,3'-二硫代丙酸甲酯（944g,4mol）加入配有搅拌器、温度计、气体分散管、氮气吹扫插头和冷却夹套的4口3L烧瓶中。作为反应溶剂，加入1000g乙醇。在保持反应温度为10℃或更低的同时，通过气体分散管经过约4小时加入一甲胺（99%,378g,12mol）。一甲胺加入结束后，将混合物搅拌20小时，并在保持内部温度为10℃下搅拌完成反应。此时，真空蒸馏并移除过量一甲胺和形成的甲醇。为了固化产生的DDDA，将反应溶液缓慢冷却100分钟以降低反应溶液温度至3℃。随后，为了过滤形成的稀浆，使用实验室离心过滤器（r=0.4m,rpm=1700）使稀浆脱水。随后使用真空炉干燥机对脱水的固体进行完全干燥，并测量最终重量。定量分析结果显示干燥的DDDA中残余MMAP杂质的含量为700ppm。

实施例8

除了使用1000g丙醇作为反应溶剂之外，以与实施例7相同的方法进行试验。

实施例9

除了使用1000g异丙醇作为反应溶剂之外，以与实施例7相同的方法进行试验。

实施例10

除了使用1000g丁醇作为反应溶剂，以与实施例7相同的方法进行试验。

表1

另外，为了检测根据反应中加入极性溶剂的量的DDDA产率和产物中残余MMAP含量，如下进行实施例11至15，并在表2中记载其结果。

实施例11

将3,3'-二硫代丙酸甲酯（944g,4mol）加入配有搅拌器、温度计、气体分散管、氮气吹扫插头和冷却夹套的4口8L烧瓶中。水作为反应溶剂，以150%（1420g）DDD重量的量加入。在保持反应温度为5℃或更低的同时，通过气体分散管经过约4小时加入一甲胺（99%,378g,12mol）。一甲胺加入结束后，将混合物搅拌20小时，并在保持内部温度为10℃下搅拌完成反应。此时，真空蒸馏并移除过量一甲胺和形成的甲醇。为了固化产生的DDDA，将混合物缓慢冷却100分钟以降低反应溶液温度至3℃。随后，为了过滤形成的固体，使用实验室离心过滤器（r=0.4m,rpm=1700）使固体脱水。随后使用真空炉干燥机对脱水的固体进行完全干燥，并测定最终重量。定量分析DDDA中残余MMAP杂质的含量并将结果记载于下表2中。

实施例12

除了使用200%DDD重量的量的水作为反应溶剂之外，以与实施例11相同的方法进行试验。

实施例13

除了使用400%DDD重量的量的水作为反应溶剂之外，以与实施例11相同的方法进行试验。

实施例14

除了使用600%DDD重量的量的水作为反应溶剂之外，以与实施例7相同的方法进行试验。

实施例15

除了使用650%DDD重量的量的水作为反应溶剂之外，以与实施例7相同的方法进行试验。

表2

另外，为了检测根据还原剂的种类的反应产率和DDDA中残存的MMAP含量，如下进行实施例16至19，并在表3中记载其结果。

实施例16

将3,3'-二硫代丙酸甲酯（944g,4mol）加入具有搅拌器、温度计、气体分散管、氮气吹扫插头和冷却夹套的4口8L烧瓶中。作为反应溶剂，加入1000g水。加入30g亚硫酸钾（K₂SO₃），随后搅拌混合物并使其溶解。随后，保持反应温度为10℃或更低的同时，通过气体分散管经过约4小时加入一甲胺（99%,378g,12mol）。一甲胺加入结束后搅拌混合物20小时，并在保持内部温度为10℃下搅拌完成反应。此时，真空蒸馏并移除过量一甲胺和形成的甲醇。为了固化产生的DDDA，将混合物缓慢冷却100分钟以降低反应溶液温度至3℃。随后，为了过滤形成的固体，使用实验室离心过滤器（r=0.4m,rpm=1700）使固体脱水。随后使用真空炉干燥机对脱水的固体进行完全干燥，并测定最终重量。定量分析DDDA中残余MMAP杂质的含量并将结果记载于下表3中。

实施例17

除了使用30g硫代亚硫酸钠（Na₂S₂O₃）作为添加剂之外，以与实施例16相同的方法进行试验，并将结果记载于表3。

实施例18

除了使用30g硫代亚硫酸钾（K₂S₂O₃）作为添加剂之外，以与实施例16相同的方法进行试验，并将结果记载于表3。

表3

另外，为了检测根据反应温度的反应产率以及DDD和烷基胺反应后反应溶液中残存的MMAP含量，如下进行实施例19至23，并在表4中记载结果。

实施例19

将3,3'-二硫代丙酸甲酯（944g,4mol）加入具有搅拌器、温度计、气体分散管、氮气吹扫插头和冷却夹套的4口8L烧瓶中。作为反应溶剂，加入1000g水。保持反应温度为0℃的同时，通过气体分散管经过约4小时加入一甲胺（99%,378g,12mol）。一甲胺加入结束后搅拌混合物20小时，并完成反应。此时，真空蒸馏并移除过量一甲胺和形成的甲醇。

反应完成后，为了测定反应溶液中残余MMAP含量，均匀取出样品，并随后定量反应溶液中形成的MMAP的量，且结果记载于下表4中。

实施例20至23

如下表4所示，除了改变反应温度之外，以与实施例19相同的方法进行试验，并将结果记载于下表4中。

表4

另外，为了检测根据固化步骤温度条件的反应产率和DDDA中残余MMAP含量，如下进行实施例24至28，并在表5中记载结果。

实施例24

将3,3'-二硫代丙酸甲酯（944g,4mol）加入配有搅拌器、温度计、气体分散管、氮气吹扫插头和冷却夹套的4口8L烧瓶中。作为反应溶剂，加入1000g水。加入30g亚硫酸钠（Na₂SO₃），并搅拌混合物使其溶解。保持反应温度为10℃的同时，通过气体分散管经过约4小时加入一甲胺（99%,378g,12mol）。一甲胺加入结束后搅拌混合物20小时，并在保持内部温度为10℃下搅拌完成反应。此时，真空蒸馏并移除过量一甲胺和形成的甲醇。为了使产生的DDDA结晶，将反应溶液的温度降至0℃，并随后搅拌100分钟。为了过滤形成的固体，使用实验室离心过滤器（r=0.4m,rpm=1700）使固体脱水。随后使用真空炉干燥机对脱水的固体进行完全干燥，并测定最终重量。定量分析干燥DDDA中残余MMAP杂质的含量并将结果记载于下表5中。

实施例25至28

如下表5所示，除了改变固化派生温度之外，以与实施例24相同的方法进行试验，并将结果记载于下表5中。

表5

另外，为了检测根据离心步骤中DDDA固体物质的水分含量的变化的反应产率和残存MMAP含量，如下进行实施例29至33，并在表6中记载结果。

实施例29

将3,3'-二硫代丙酸甲酯（944g,4mol）加入具有搅拌器、温度计、气体分散管、氮气吹扫插头和冷却夹套的4口8L烧瓶中。作为反应溶剂，加入1000g水。加入30g亚硫酸钠（Na₂SO₃），并搅拌混合物使其溶解。保持反应温度为10℃的同时，通过气体分散管经过约4小时加入一甲胺（99%,378g,12mol）。一甲胺加入结束后搅拌混合物20小时，并在保持内部温度为10℃下搅拌完成反应。此时，真空蒸馏并移除过量一甲胺和形成的甲醇。为了固化产生的DDDA，将反应溶液的温度降至3℃，并随后搅拌10分钟。为了过滤形成的固体，使用实验室离心过滤器（r=0.4m,rpm=1700）使固体脱水。脱水过程中，可通过控制转速和时间而控制水分含量，且控制rpm至水分含量成为1重量%。随后使用真空炉干燥机对脱水的固体进行完全干燥，并测定最终重量。定量分析干燥DDDA中残余MMAP杂质的含量并将结果记载于下表6中。

实施例30至33

如下表6所示，除了改变固化后离心过滤过程中的水分含量之外，以与实施例29相同的方法进行试验，并将结果记载于下表6中。

表6

另外，为了检测根据固化步骤中加入的用于溶解度控制的无机盐的种类的反应产率和DDDA中残余MMAP含量，如下进行实施例34至39，并在表7中记载结果。

实施例34

将3,3'-二硫代丙酸甲酯（944g,4mol）加入具有搅拌器、温度计、气体分散管、氮气吹扫插头和冷却夹套的4口8L烧瓶中。作为反应溶剂，加入1000g水。保持反应温度为10℃的同时，通过气体分散管经过约4小时加入一甲胺（99%,378g,12mol）。一甲胺加入结束后搅拌混合物20小时，并在保持内部温度为10℃下搅拌完成反应。此时，真空蒸馏并移除过量一甲胺和形成的甲醇。为了调节产生的DDDA的固化过程中的固体的溶解度，将23g硫酸钠加入以使成为反应溶液的1重量%，随后溶解。将反应溶液的温度降至3℃，并随后搅拌混合物10分钟。为了过滤形成的固体，使用实验室离心过滤器（r=0.4m,rpm=1700）使固体脱水。脱水过程中，可通过控制离心转速和时间而控制水分含量，且控制rpm至水分含量成为1%。随后使用真空炉干燥机对脱水的固体进行完全干燥，并测定最终重量。定量分析干燥DDDA中残余MMAP杂质的含量并将结果记载于下表7中。

实施例35至39

如下表7所示，除了在固化步骤加入所示无机盐种类用于溶解度控制之外，以与实施例34相同的方法进行试验，并将结果记载于下表7中。

表7

另外，通过对比实施例的方法，在常规非极性无机溶剂的存在下进行反应，并将结果记载于表8中。

对比实施例1

除了使用甲苯替代水作为反应溶剂之外，通过与实施例1相同的方法得到N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺（DDDA）。此时N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺（DDDA）产率为90%，DDDA中残存的N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）杂质含量为5000ppm。

对比实施例2

除了使用己烷替代乙醇作为反应溶剂之外，以与实施例7相同的方法进行试验。

表8

[试验实施例]

另外，通过如下的方法测定并计算根据上述实施例和对比实施例的反应产率、DDDA产率和MMAP含量。

1.水分含量

用可调节温度的红外灯照射含水的样品，测定由于水分蒸发而减少的重量，且用重量%代表减少的重量与初始重量的比率。按照如下方法测定并计算根据本发明一实施例的N'-二烷基-3,3'-二硫代二丙酰胺的水分含量。

作为用于测定水分含量的设备，使用水分测定天平（Moisture Determination balance，型号：KETT 600）。

首先，将约10g样品铺在水分含量测定设备的平衡盘上。随后，在红外线照射温度为105℃且照射时间为10分钟的条件下，将样品干燥并移除水分10分钟。以%代表样品干燥前后重量减少率，并记录水分含量重量%。

2.DDDA产率和浓度

DDDA产率通过以下方程式得到。

即，作为初始原料加入的3,3’-二硫代丙酸甲酯（DDD）的重量除以其分子量（分子量238）计算摩尔数，产生的DDDA的重量除以其分子量（分子量236）得到摩尔数，代入在下列方程式中以计算DDDA产率。

方程式

产率%=（产生的DDDA的量g/236）/加入的DDD的量g/238）*100

另外，DDDA浓度通过HPLC（高效液相色谱，High performance Liquid Chromatography）方法测定。具体测定条件如下。

展开剂组成：甲醇/水=40/60

检测波长：254nm

柱：C18反相柱（reverse phase）

样品预处理：将固体DDDA溶解于展开剂使其稀释1000倍。

保留时间：4.5分钟

DDDA纯度%=（样品中DDDA峰面积）/（标样中DDDA峰的面积）*100

标样DDDA具有纯度为99.9%或更高。

3.测定MMAP含量的方法

通过如下方法，测定DDDA中残余MMAP的含量以及反应溶液中残存的MMAP的含量。

1）准备MMAP标样

将下述MMAP（分子量116），与丙烯酸甲酯（分子量86.09）和甲胺（分子量31.06）进行反应，从而制备标样。

CAS号：50836-82-3

化学式：C₅H₁₂N₂O

IUPAC名称：N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺

2）分析仪器和分析方法

仪器名称：API 4000LC/MS/MS System

NANOSPACE HPLC system

由常规LC/MASS方法进行分析。

样品预处理：将固体DDDA以10倍稀释于甲醇中。

绘制校准曲线：用标样MMAP绘制浓度和峰面积的校准曲线。

MMAP含量：代入到标准MMAP校准方程中，并用稀释度乘以样品中MMAP含量来计算。

如上述实施例中所示，与对比实施例相比，在上述的所有实施例中的杂质N-甲基-3-(N-甲基氨基)-丙酰胺（MMAP）的产生明显受到抑制。

以上，详细叙述本发明内容的特定部分，对本领域技术人员而言，本发明范围并不限定于所述具体技术知识的优选实施方式是很明显的。因此，本发明的实质性范围通过记载的权利要求和这些的等同方案所定义。

Claims

1.一种制备N,N’-二烷基-3,3’-二硫代二丙酰胺的方法，包括：

在极性溶剂的存在下并在0至50℃温度下，将下列化学式2的3,3’-二硫代丙酸烷基酯与下列化学式3的烷基胺进行反应的步骤；

将反应溶液中包含的下列化学式1的N,N’-二烷基-3,3’-二硫代二丙酰胺进行固化的步骤；以及

将N,N’-二烷基-3,3’-二硫代二丙酰胺的固体物质进行干燥的步骤：

化学式1

化学式2

化学式3

R₂NH₂

在上述化学式1至3中，R₁和R₂独立地为氢或C1-2烷基。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述极性溶剂为选自包含C1-10直链或支化烷基的醇、水中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述极性溶剂以100至700重量份加入，基于100重量份所述化学式2的3,3’-二硫代丙酸烷基酯计。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述极性溶剂是水。

5.根据权利要求1所述的方法，其中在还加入水溶性的基于硫代亚硫酸盐的无机盐或基于亚硫酸盐的无机盐还原剂的情况下进行所述反应。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述还原剂以0.1至1.0当量加入，基于1当量烷基胺计。

7.根据权利要求5所述的方法，其中所述还原剂为选自Na₂S₂O₃、Na₂SO₃、K₂S₂O₃、K₂SO₃中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述固化步骤在0至30℃下进行1至3小时。

9.根据权利要求1所述的方法，其中进行固化使化学式1的N,N’-二烷基-3,3’-二硫代二丙酰胺的晶粒尺寸为100μm至2mm。

10.根据权利要求1所述的方法，其中在还加入至少一种选自硫酸钠、硫酸铵、氯化钠、氯化铵、硫酸镁和氯化镁的无机盐的情况下进行所述固化步骤。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述无机盐加入量为1至10重量份，基于100重量份固化步骤中提供的反应溶液计。

12.根据权利要求1所述的方法，还包括所述固化步骤后进行离心过滤的步骤。

13.根据权利要求12所述的方法，其中进行所述离心过滤使固化N,N’-二烷基-3,3’-二硫代二丙酰胺的水分含量为20重量%或更少。

14.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应温度为0至25℃。

15.根据权利要求1所述的方法，其中进行所述干燥步骤使N,N’-二烷基-3,3’-二硫代二丙酰胺的水分含量为0.1重量%或更少。