JP5478035B2 - Ｄｌ−セリンの製造法 - Google Patents

Description

本発明は、光学活性なセリン（Ｄ−セリンおよびＬ−セリン）からＤＬ−セリンを製造する方法に関する。ＤＬ−セリンは医薬原料として幅広く利用されており、たとえば栄養剤に代表される輸液用途、Ｌ−トリプトファンの原料等、更にはクリームや乳液など幅広い用途がある。

ＤＬ−セリンの製造方法としては、いくつかの方法が知られている。例えば、１）光学活性なセリンを水蒸気で１５０〜３００℃の加圧条件でラセミ化して得る方法［特許文献１］、２）光学活性なセリンを塩基性下加熱攪拌することによりラセミ化して得る方法［特許文献２］、３）光学活性なアミノ酸をアミノ酸ラセマーゼ酵素によりラセミ化して得る方法［特許文献３］、４）塩基性触媒と金属イオンの存在下、グリシンとホルムアルデヒドを反応させて得る方法［特許文献４］などがある。

しかしながら、１）の方法では、加熱によるセリン自体の分解が優先して起き充分に目的物の収量を得る事が出来ない。２）の方法では、反応に長時間を要し、また原料の塩等が不純物として含有する恐れがあり、それらを取り除く操作も必要である。３）の方法では、酵素の前処理が必要であり、また生成したＤＬ−セリンを得るのに生成濃度が１重量％と低く濃縮等の操作が必要となる。４）の方法では、反応収率が３０モル％以下と低く、更に金属イオンを取り除く為にイオン交換樹脂精製など煩雑の操作が必要となる。

このように、ＤＬ−セリンの製造法は種々知られているが、光学活性なセリン以外の原料を使用するためそれらを取り除く為の煩雑な精製操作が必要、製造までに時間を要するなどの問題点があり、工業的な製法としては必ずしも有利な製造法とは言えなかった。
特公昭６０−２２６８５０号公報 特公昭６４−４０４５３号公報 特公平２−１２４０９７号公報 特公昭６０−４１５６号公報

本発明の目的は、従来の技術にない簡単な操作でかつ短時間でＤＬ−セリンを製造する方法を提供する。

従来技術の問題点を解決する為、本発明者らは光学活性セリンから新しいＤＬ−セリン製造法に関して研究を重ねた。その結果、Ｌ−セリン及びＤ−セリンの光学活性セリンが溶解する溶媒中でそれらを混合するとしだいに結晶が析出する。その結晶を分析したところ、驚くべきことにその結晶はＤＬ−セリンである事を見出し、この知見に基づき本発明を完成させた。

即ち、本発明は１）Ｌ−セリン又はＤ−セリンの溶解度よりＤＬ−セリンの溶解度が低い溶媒中で、Ｌ−セリンとＤ−セリンを混合溶解しＤＬ−セリンの結晶を析出させるＤＬ−セリンの製造法、２）ＤＬ−セリンに対するＤ−セリン又はＬ−セリンの溶解度差が３倍以上の溶媒を用いる１）記載の製造法、３）溶媒が水である１）または２）記載の製造法、４）溶媒が水と有機溶媒の混合物である１）または２）記載のＤＬ−セリンの製造法である。

本発明によれば、短時間かつ比較的簡単な操作方法で高純度のＤＬ−セリンを得る事ができる。

本発明で用いるＬ−セリン及びＤ−セリンは、一般に市販されている光学的に純粋なＤ−セリン、Ｌ−セリンを使用しても、Ｄ−セリン、Ｌ−セリンの中にラセミ体が混合した物を使用しても差し仕えない。

更には、本発明でＤＬ−セリン結晶を析出させ、ろ取してＤＬ−セリンを取り出した後のろ液を使用してもＤＬ−セリンを得る事ができる。例えば、ろ液に存在する光学活性セリン（Ｌ−セリンまたはＤ−セリン）の過剰に含有する方に対する対掌体（Ｄ−セリン過剰の時はＬ−セリン、Ｌ−セリン過剰の時はＤ−セリン）を混合すれば再びＤＬ−セリンを得る事ができる。

本発明において使用するＤ−セリン、Ｌ−セリンの形態は粉体（結晶）またはＤ−セリン、Ｌ−セリンを溶解した溶液のいずれの形態でも取り扱うことが出来る。

本発明で言うＤＬ−セリンとは、旋光度で−０．５°から０．５°の範囲のもので、更に赤外分光分析（以下ＩＲという）の吸収スペクトル（ＩＲチャート）がＤＬ−セリン試薬（標品）と一致したものを言う。

本発明で使用する溶媒はＤ−セリン、Ｌ−セリンが溶解しＤ−セリン、Ｌ−セリンの溶解度よりＤＬ−セリン溶解度が低いことが必要であり、ＤＬ−セリン結晶析出温度でＤＬ−セリンに対するＤ−セリン及びＬ−セリンの溶解度差が３倍以上の溶媒、好ましくは５倍〜１０倍、特に好ましくは５倍〜８倍の溶媒である。溶解度差が３倍未満の溶媒を用いるとＤＬ−セリン結晶析出量が著しく低下する傾向になる。

尚、一般的に同じ温度同じ溶媒では、Ｄ−セリンとＬ−セリンの溶解度は同じである。本発明で用いる溶媒としてはＤＬ−セリンの溶解度に対しＬ−セリン又はＤ−セリンの溶解度が高いものを使用する。本発明では水単独または水と混和する有機溶媒との混合液が用いられる。有機溶媒としては、例えばメタノールやエタノール、プロピルアルコールなどのアルコール類、アセトンやメチルエチルケトンなどのケトン類、ジオキサンやテトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類などが挙げられる。

水との有機溶媒の混合率は、混合するＤ−セリン、Ｌ−セリンがＤＬ−セリンの結晶を析出する温度で溶解していれば特に規定しないが、有機溶媒率が０重量％から７０重量％、好ましくは０重量％から４０重量％がよい。水と有機溶媒の混和物の組合せとしては、水−メタノール、水−エタノールの組合せが好ましい。

ＤＬ−セリン結晶析出時に混合するＤ−セリンとＬ−セリン溶液濃度は、それらがＤＬ−セリン結晶析出温度で溶解していれば特に規定はしないが、好ましくはＤ−セリンとＬ−セリンの混合液中に少ない方のセリン濃度３重量％以上である。３重量％未満では著しく結晶が析出しづらくなるが、その時は溶液を濃縮してセリン濃度を上げてもよい。

結晶析出温度は、使用する溶媒に対するＤＬ−セリンの溶解度より低い温度で行う事が必要であり、好ましくは０から６０℃、更に好ましくは０から３０℃である。

Ｄ−セリンとＬ−セリンの混合比は、それらの合計量に対しＤ−セリンまたはＬ−セリンの混合割合が１０〜９０重量％であり、好ましくは４０〜６０重量％である。

光学活性セリン（Ｄ−セリン及びＬ−セリン）を混合溶解し、溶液を攪拌すると次第にＤＬ−セリンの析出が見られ、その結晶をろ取することにより、ＤＬ−セリンの結晶を得ることができる。

以下の実施例で本発明の方法を具体的に説明する。
ラセミ化度の指標として旋光度を測定した、使用機器はジャスコ社 Ｐ−１０２０。
旋光度測定方法はＪＩＳＫ００６３に準じた。
ＩＲ分析機器：島津製作所製 ＦＴＩＲ８４００
標品のＤ−セリン、Ｌ−セリン、ＤＬ−セリンの試薬は和光純薬社製を使用した。

［実施例１］
フラスコ（温度計、攪拌機、滴下ロート付き）に３０重量％のＬ−セリン水溶液４０ｇを装入し、滴下ロートより３０重量％のＤ−セリン水溶液６０ｇを２５℃で攪拌しながら滴下した（本方法のＬ−セリンとＤ−セリンの混合比（重量比率）は４０対６０、Ｄ−セリン、Ｌ−セリンとＤＬ−セリンの溶解度差は６．４倍である）。しだいに結晶が析出し、２５℃で２時間攪拌後にその結晶をろ過、８０ｇの水で洗浄して湿結晶を得た。得られた湿結晶を５０℃減圧下で１５時間乾燥し、結晶１９．９ｇ得た。得られた結晶は旋光度、融点（分解点）、ＩＲ分析を行ったところ、全ての分析項目でＤＬ−セリン試薬（標品）と同等の値を示し、Ｄ−セリン試薬（標品）及びＬ−セリン試薬（標品）との値と異なる事が分かった。試薬（標品）の旋光度はＤＬ−セリンは０°、Ｌ−セリンは１５．３°、Ｄ−セリンは−１５．３°を示した。
旋光度及び融点（分解点）の分析結果を表１、ＩＲ分析チャートを図１〜４に示す。

［実施例２］
Ｌ−セリンとＤ−セリンの重量比率を変えた以外は、実施例１と同様の方法で実験を行った。（実験１から５）
その結果、旋光度、融点（分解点）、ＩＲ分析値の全てがＤＬ−セリン試薬（標品）と同等の値を示し、Ｄ−セリン及びＬ−セリンの値と違った。（ＤＬ−セリン試薬（標品）の結果は表１参照）
重量比条件及び取得したＤＬ−セリン結晶量および実験の結果を表２に示す。

［実施例３］
フラスコ（温度計、攪拌機付き）に７０ｇの水を入れ、２５℃で攪拌しながらＬ−セリン試薬１２ｇとＤ−セリン試薬１８ｇを装入した（本方法のＬ−セリンとＤ−セリンの重量比率は４０対６０、Ｄ−セリン、Ｌ−セリンとＤＬ−セリンの溶解度差は６．４倍である）。装入直後にセリン試薬の結晶が溶解したのち結晶が析出した。２５℃で２時間攪拌後にその結晶をろ過、８０ｇの水で洗浄して湿結晶を得た。得られた湿結晶を５０℃減圧下で１５時間乾燥し、結晶１９．９ｇ得た。得られた結晶は旋光度−０．１°、融点（分解点）２４０℃であり、さらにＩＲ分析を行ったところ、全ての分析項目でＤＬ−セリン試薬（標品）と同等であった。
図５にＩＲ分析チャートを示す。

［実施例４］
３０重量％のメタノール水溶液にＬ−セリン及びＤ−セリンがそれぞれ７重量％になるように溶解させた溶液を作成した。
フラスコ（温度計、攪拌機、滴下ロート付き）に上記で作成した７重量％Ｌ−セリン溶液２００ｇを入れ、滴下ロートにて上記で作成した７重量％Ｄ−セリン溶液３００ｇを２５℃で攪拌しながら滴下した（本方法のＬ−セリンとＤ−セリンの重量比率は４０対６０、Ｄ−セリン、Ｌ−セリンとＤＬ−セリンの溶解度差は７．３倍である）。しだいに結晶が析出し、２５℃で２時間攪拌後にその結晶をろ過、８０ｇの水で洗浄して湿結晶を得た。得られた湿結晶を５０℃減圧下で１５時間乾燥し、結晶２３．２ｇ得た。得られた結晶は旋光度−０．１°、融点（分解点）２４０℃であり、さらにＩＲ分析を行ったところ、全ての分析項目でＤＬ−セリン試薬（標品）と同等であった。
図６にＩＲ分析チャートを示す。

［実施例５］
有機溶媒の種類を変えた以外は、実施例４と同様の方法で実験を行った。（実験６から９）
その結果、旋光度、融点（分解点）、ＩＲ分析値の全てがＤＬ−セリン試薬と同等であった。（ＤＬ−セリン試薬の結果は表１参照）
実験した有機溶媒種、Ｄ−セリン、Ｌ−セリンとＤＬ−セリンの溶解度差及びＤＬ−セリン結晶取得量、旋光度、融点（分解点）、ＩＲ分析値の結果を表３に示す。

［実施例６］
フラスコ（温度計、攪拌機、滴下ロート付き）に３０重量％のＬ−セリン水溶液４０ｇを装入し、滴下ロートより３０重量％のＤ−セリン水溶液６０ｇを７０℃で攪拌しながら滴下した（本方法のＬ−セリンとＤ−セリンの重量比率は４０対６０、Ｄ−セリン、Ｌ−セリンとＤＬ−セリンの溶解度差は３．１倍である）。しだいに結晶が析出し、７０℃で２時間攪拌後にその結晶をろ過、８０ｇの水で洗浄して湿結晶を得た。得られた湿結晶を５０℃減圧下で１５時間乾燥し、結晶９．５ｇ得た。得られた結晶は旋光度−０．１°、融点（分解点）２４０℃であり、さらにＩＲ分析を行ったところ、全ての分析項目でＤＬ−セリン試薬（標品）と同等であった。
図７にＩＲ分析チャートを示す。

［比較例１］
混合重量比が１対１になるようにＤ−セリン試薬とＬ−セリン試薬を混ぜ、均一になるように乳鉢で粉砕し混合した。
混合した結晶の分析値とＤＬ−セリン試薬の分析値を比較したところ、旋光度は０°と一致したが、融点（分解点）は若干異なり２３６℃であった。また、ＩＲ分析では、異なる吸収スペクトルを得た。
図８にＩＲ分析チャートを示す。

実施例１から６に示すように、Ｄ−セリン及びＬ−セリンを溶解した溶液を混合すると、しだいにＤＬ−セリンの結晶が析出してくる。その時のＤ−セリン及びＬ−セリンの混合比率は１対１である必要もない。しかし、比較例１のようにＤ−セリン及びＬ−セリン結晶同士を１対１で混合しても本発明で言うＤＬ−セリンにならない。本発明でＤＬ−セリンを得るためのポイントは、Ｄ−セリン及びＬ−セリンを一度溶解することである。溶解によりお互いの対掌体の分子同士結合場を作る事により、ＤＬ−セリンを得ることができると思われる。

医薬、農薬等又はそれらの製造原料、食品添加物、サプリメント等の食品用途

Ｌ−セリン試薬のＩＲチャート図である。 Ｄ−セリン試薬のＩＲチャート図である。 ＤＬ−セリン試薬のＩＲチャート図である。 実施例１のＩＲチャート図である。 実施例３のＩＲチャート図である。 実施例４のＩＲチャート図である。 実施例６のＩＲチャート図である。 D−セリンとL−セリンの結晶混合品IRチャート図である。

Claims (3)

1. 水単独、又は水及び炭素数１〜３のアルコール、アセトン、アセトニトリル及び１，４−ジオキサンから選択される有機溶媒との混合溶媒から選択される溶媒に、ＤＬ−セリンに対するＤ−セリン又はＬ−セリンの溶解度差が３倍以上となる７０℃以下の温度でＬ−セリンとＤ−セリンとを溶解混合し、その際、前記溶解混合を、前記溶媒にＤ−セリンを含まずＬ−セリンを溶解した溶液中に光学的に純粋なＤ−セリンの粉体または前記溶媒にＬ−セリンを含まずＤ−セリンを溶解した溶液を装入する、前記溶媒にＬ−セリンを含まずＤ−セリンを溶解した溶液中に光学的に純粋なＬ−セリンの粉体または前記溶媒にＤ−セリンを含まずＬ−セリンを溶解した溶液を装入する、又は前記溶媒中に光学的に純粋なＬ−セリンの粉体と光学的に純粋なＤ−セリンの粉体を装入して行い、前記温度で析出したＤＬ−セリンの結晶を分離することを特徴とするＤＬ−セリンの製造法。
2. Ｌ−セリンとＤ−セリンとの混合液中に、Ｌ−セリンとＤ−セリンのいずれか少ない方の濃度が３重量％以上となるようにＬ−セリンとＤ−セリンとを混合する請求項１に記載のＤＬ−セリンの製造法。
3. Ｌ−セリンとＤ−セリンとの混合比率が、重量比で１０：９０〜９０：１０の範囲である請求項１又は２に記載のＤＬ−セリンの製造法。
   

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