KR20010042771A - 퓨란온의 제조 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 핌브롤리드 (할로겐화된 3-알킬-5-메틸렌-2(5H)-퓨란온)의 측쇄 작용기화물과 이의 합성 유사체에 관한 것으로, 이를 통하여 알킬쇄가 할로겐, 산소 또는 질소 작용기로 치환된 핌브롤리드, 특히 핌브롤리드 알콜, 카르복실레이트 및 술포네이트, 에스테르, 에테르, 알데히드, 케톤, 산, 아미드, 니트로 유도체, 소수성, 친수성 및 친불소성 알킬 유도체인 화합물 및 폴리머를 얻는다.

Description

퓨란온의 제조{PRODUCTION OF FURANONES}
다양한 항진균성 및 항미생물성 핌브롤리드는 붉은 색 해조류인 델리세아 핌브리아타(Delisea fimbriata), 델리세아 엘레간스(Delisea elegans) 및 델리세아 펄크라(Delisea pulchra)에서 분리가능한 것으로 알려져 있다. (E)-β-브로모-β-리티오아크릴레이트 또는 3-포르밀-6-메틸퓨란 또는 알렌을 출발물질로 사용하는 작용기화된 핌브롤리드 합성법은 거의 보고되어 있지 않다. 이러한 합성법은 불필요하게 길고 지루하며, 핌브롤리드 수율이 매우 낮다. 본 발명자들은 최근 사슬 길이가 다른 일련의 핌브롤리드의 제조에 관하여 보고하였다(Manny et al (1997) Tetrahedron 53; 15813-15826, 이의 개시내용은 본 명세서에 참조로 병합되어 있다.).
본 발명 이전에, 핌브롤리드의 측쇄를 직접 작용기화하여 다양한 할로겐 또는 산소 작용기화된 핌브롤리드를 얻을 수 있었다. 본 발명자들은, 핌브롤리드가 알릴 또는 벤질 화합물과 반응성이 유사하며, 따라서 자유 라디칼 작용기화된다는 것을 알아내었다. 유도된 할로겐 화합물은 할로겐 유도체로부터 직접 알콜 또는 에스테르로 전환될 수 있거나, 해당 에스테르 또는 알콜로부터 간접적으로 케톤, 에스테르, 아미드, 알콜 또는 다른 할라이드로 전환될 수 있다. 알킬 쇄가 적당한 기로 치환된 핌브롤리드는, 이 기를 통해 직접적으로 또는 적당한 모노머와 공중합하여 중합체를 얻을 수 있다. 이러한 핌브롤리드-계 할라이드, 알콜, 에스테르, 에테르, 아민, 아미드 및 니트로 화합물, 케톤, 올리고머 및 폴리머가 본 발명의 주안점이다.
본 발명에 따라 제조된 핌브롤리드에는, 자연계에 존재하는 두가지 핌브롤리드의 합성물 뿐 아니라, 신규한 화합물로 생각되는 다른 작용기화된 핌브롤리드도 포함된다. 본 발명에 따라 합성된 화합물은 하기 화학식 I과 같다.
(단, 상기 식에서 R6는 H, OH, 또는 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 측쇄, 소수성, 친수성 또는 친불소성인 알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이고;
R2및 R3은 독립적으로 또는 모두 H 또는 할로겐이고;
R9는 할로겐이고;
Z는 독립적으로 R6기, 할로겐, OOH, OC(O)R6, =O, 아민, 아지드, 티올, R6, 머캅토알킬, 알케닐옥시, 머캅토알케닐, 아릴옥시, 머캅토아릴, 아릴알킬옥시, 머캅토아릴알킬, SC(O)R6, OS(O)R6, OS(O)2R6, NHC(O)R6=NR4또는 NHR4; 및
R4는 OH, 알킬, 알콕시, 폴리(에틸렌 글리콜), 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이다.)
R1=프로필, R2=Br, R3=H, R9=Br 및 Z는 OC(O)CH3또는 OH인 것을 제외한 화학식 I에 따른 화합물은 신규한 것으로 생각되며 본 발명에 속한다.
본 발명은 핌브롤리드(할로겐화된 3-알킬-5-메틸렌-2(5H)-퓨란온)의 측쇄 작용기화물 및 이의 합성 유사체에 관한 것으로, 할로겐, 산소 또는 질소 작용기로 알킬 쇄가 치환된 핌브롤리드, 특히 핌브롤리드 알콜, 카르복실레이트 및 술피네이트와 술포네이트 에스테르, 에테르, 알데히드, 케톤, 산, 아미드, 니트로 유도체 및 중합체에 관한 것이다.
본 발명은 일 실시형태를 통하여 핌브롤리드의 제법을 제공하며, 이 방법은 핌브롤리드를 할로겐화제 및/또는 산소화제와 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물:
(단, 상기 식에서 R1는 비치환 또는 치환, 직쇄 또는 측쇄, 소수성, 친수성 또는 친불소성인 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이고;
X는 할로겐(X=F, Cl, Br 또는 I), OH, OOH, OC(O)R1또는 =O이고,
R2및 R3은 독립적으로 또는 모두 수소 또는 할로겐이고,
R9는 할로겐이다.)
을 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명에 사용되는 핌브롤리드는 하기 식을 갖는 핌브롤리드가 가능하다.
(단, 상기 식에서 R1, R2, R3및 R9는 상기 정의된 바와 같다.)
할로겐화제는 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-요도숙신이미드, 브롬, 브롬화 제2 구리, 및 과브롬화 페닐트리메틸암모늄이 바람직하다. 그러나, 다른 할로겐화제도 본 발명에 적당하다.
산소화제는 납 테트라아세테이트, 로즈 벤갈/산소 가스(Rose Bengal/oxygen gas), 과산화수소/바나듐 펜톡사이드, 셀레늄 디옥사이드 및 3-클로로퍼옥시벤조산이 바람직하다. 그러나, 다른 산소화제도 본 발명에 적당하다.
반응 조건은 반응 수행에 적합하도록 선택한다. 할로겐화제가 사용되는 반응 조건은 예를 들어 사염화탄소 또는 클로로포름 또는 디클로로메탄/빛의 유무/환류, 테트라히드로퓨란/실온이 바람직하다.
산소화제가 사용되는 반응 조건은, 아세트산 또는 용매와 혼합된 아세트산/환류, 피리딘/실온, 아세톤/30℃, 디옥산/환류 및 디클로로메탄/실온이 바람직하다.
본 발명자들은, 바람직한 브롬화 조건은 사염화탄소 중의 촉매량의 벤조일 퍼옥사이드의 존재 하에 N-브로모숙신이미드 및 빛/환류임을 알아내었다. 광원은 적당한 모든 광원이 가능하며, 예를 들어 본 발명자들은 250W의 태양등이 매우 적합하다는 것을 알아내었다.
본 발명은 제 2 실시형태로 화학식 Ia(단, R1은 수소, 알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬로, 비치환 또는 치환, 직쇄 또는 측쇄, 소수성, 친수성 또는 친불소성이고; X는 할로겐(X=Cl, Br 또는 I) 또는 산소(X=OH, OOH, OC(O)R1또는 =O)이고; R2, R3은 독립적으로 또는 모두 수소 또는 할로겐이고, R9는 할로겐이며, 다음 두 유도체, R1=프로필, X=OH, R2=Br, R3=H; 및 R1=프로필, X=OC(O)CH3, R2=Br, R3=H는 제외된다.)의 핌브롤리드 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 제 3 실시형태로 핌브롤리드 유도체의 제법에 관한 것으로, 이 방법은 핌브롤리드 측쇄를 친핵체 또는 친전자체로 처리하여 할로겐 또는 산소 치환체를 작용기화 및/또는 치환함으로써 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
(단, 상기 식에서 R1은 수소, 또는 비치환 또는 치환, 직쇄 또는 측쇄, 소수성, 친수성 또는 친불소성인 알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이고;
R2및 R3은 독립적으로 또는 모두 수소 또는 할로겐이고;
R9는 할로겐이고;
R4는 할로겐, 아민, 아지드, 히드록실, 티올, 또는 어떤 소수성, 친수성 또는 친불소성 알킬, 알콕시, 머캅토알킬, 알케닐옥시, 머캅토알케닐, 아릴옥시, 머캅토아릴, 아릴알킬옥시, 머캅토아릴알킬, OC(O)R1, SC(O)R1, OS(O)R1, OS(O)2R1, NHC(O)R1, OC(O)NHR1, 또는 =O이다.)
제 3 실시형태의 방법으로 처리된 핌브롤리드는 하기 화학식의 화합물이 가능하다.
(단, 상기 식에서 R1, R2, R3및 R9는 상기와 같이 정의되며, R7은 할로겐(F, Cl, Br 또는 I), OH, OOH, OC(O)R1또는 =O이다.)
친핵체는 금속 할라이드, 물, 유기 금속 카르복실레이트, 유기 알콜, 디메틸 술폭사이드 및 오르가노니트릴에서 선택되는 것이 바람직하다. 그러나, 다른 친핵체도 본 발명에 적당하다.
친전자체는 유기산, 이소시아네이트, 카르복실산 또는 술폰산 할라이드 또는 활성 아실화 또는 술피닐화제, 예를 들어 카르보닐 이미다졸, 카르복실산 무수물, 카르보디이미드 활성화 카르복실산, 술포닐 할라이드 및 술폰산 무수물 및 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드에서 선택되는 것이 바람직하다. 그러나, 다른 친전자체도 본 발명에 적당하다.
제 3 실시형태의 방법의 반응조건은 반응이 수행되기에 적당하도록 선택한다.
친핵체를 사용하는 경우에 적합한 반응 조건은 아세톤 또는 디옥산/실온 또는 환류, 물/디옥산 또는 아세톤 또는 테르라히드로퓨란/환류, 금속 아세테이트/유기산/비점이 적당하거나 높은 용매/환류, 유기 알콜/환류, 디메틸 술폭사이드/실온 및 오르가노니트릴/산 축매 또는 은 트리플레이트/환류이다.
친전자체를 사용하는 경우에 적합한 반응 조건은 유기산/적당 및/또는 용매/산 촉매/환류, 유기산 할라이드 또는 무수물 또는 이소시아네이트/염기 촉매/용매/실온 및 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드/디클로로메탄/저온이다.
본 발명은 제 4 실시형태로 화학식 II(단, R1은 수소, 알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬로, 비치환 또는 치환, 직쇄 또는 측쇄, 소수성, 친수성 또는 친불소성이고; R2및 R3은 독립적으로 또는 모두 수소 또는 할로겐이고; R9는 할로겐이고, R4는 할로겐, 아민, 아지드, 히드록실, 티올 또는 다른 소수성, 친수성 또는 친불소성 알킬, 알콕시, 머캅토알킬, 알테닐옥시, 머캅토알케닐, 아릴옥시, 머캅토아릴, 아릴알킬옥시, 머캅토아릴알킬, OC(O)R1, SC(O)R1, OS(O)R1, OS(O)2R1, NHC(O)R1, OC(O)NHR1, 또는 =O에서 선택되고, 하기 두 유도체, R1=프로필, X=OH, R2=Br, R3=H; R1=프로필, X=OC(O)CH3, R2=Br, R3=H는 제외된다.)의 핌브롤리딘 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 제 5 실시형태에서 핌브롤리드 유도체의 제법에 관한 것으로, 이 방법은 핌브롤리드 측쇄의 히드록실 치환체를 산소화제와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성시키는 단계를 포함한다.
(단, 상기 식에서 R2및 R3은 독립적으로 또는 모두 수소 또는 할로겐이고;
R5는 OH 또는 R1과 같고;
R9는 할로겐이고;
R1은 수소, 또는 비치환 또는 치환, 직쇄 또는 측쇄, 소수성, 친수성 또는 친불소성인 알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이다.)
제 5 실시형태의 방법에 사용되는 히드록실 치환된 핌브롤리드는 하기 식을 가질 수 있다.
(단, 상기 식에서 R5, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같다.)
산화제는 유리되거나 폴리머 지지된 모든 형태의 산성 크롬 시약(예를 들어, 존스 시약, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트, 크롬 트리옥사이드 등), 이산화망간, 과망간산 칼륨, 이산화 셀레늄, 세슘 함유 암모늄 질산염(ceric ammonium nitrate), 루테늄 테트라옥사이드 및 고온 질산이 바람직하다. 그러나, 다른 산화제도 본 발명에 사용할 수 있다.
제 3 실시형태의 방법을 실시하기 위한 반응 조건은 모든 적당한 조건이 가능하다. 이 반응 조건은 존스 시약/상 전이 촉매 존재 또는 부재/아세톤/실온, 톨루엔/환류, 과망간산 칼륨/완충용액/실온, 디옥산/환류, 세슘 함유 질산염/수성 아세트산/증기조, 사염화탄소/환류 및 아세트산/증기조가 바람직하다. 그러나, 다른 반응 조건도 본 발명에 사용가능하다.
본 발명자들은 아세톤/실온에서 존슨 시약을 사용하는 것이 특히 적합하다는 것을 알아내었다.
제 6 실시형태에서 본 발명은 화학식 III(R1은 수소, 알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬로, 비치환 또는 치환, 직쇄 또는 측쇄, 소수성, 친수성 또는 친불소성이고; R2및 R3은 독립적으로 또는 모두 수소 또는 할로겐이고; R9는 할로겐이고; R5는 OH 또는 R1과 같다.)을 갖는 핌브롤리드 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 핌브롤리드 옥심, 이민, 히드라존 및 아민의 제법을 제공한다.
제 6 실시형태에 따르면, 본 발명은 화학식 III의 화합물로부터 유도된 핌브롤리드 유사체의 제법에 관한 것으로, 이 방법은 화합물의 핌브롤리드 측쇄의 알데히드 또는 케톤 치환체를 아민 유도체와 반응시켜 화학식 IV 또는 V의 화합물을 형성시키는 단계를 포함한다.
(단, 상기 식에서, R1은 수소, 또는 비치환 또는 치환, 직쇄 또는 측쇄, 소수성, 친수성 또는 친불소성인 알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이고;
R2및 R3은 독립적으로 또는 모두 수소 또는 할로겐이고;
R9는 할로겐이고;
R8은 OH, NHR1, NHC(X)NH2, NHC(X)NHR1(X=O,S, NR1) 또는 모든 R1이다.)
사용되는 아민 유도체는 환원제의 존재 또는 부재하에 히드록실 아민 히드로클로라이드, 알킬 및 아릴 히드라진, 알킬 또는 아릴 아민이 바람직하다. 그러나, 다른 아민 유도체도 본 발명에 사용가능하다.
제 7 실시형태의 방법에 사용되는 반응 조건은 실시하는 반응에 적합한 모든 조건이 가능하다. 예를 들어, 아민 유도체를 사용하는 경우에 적합한 조건은 에탄올 또는 메탄올/실온 또는 환류, 촉매의 존재하에 톨루엔/실온 또는 환류 및 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재하에 에탄올 또는 메탄올/실온 또는 환류이다.
제 8 실시형태에서 본 발명은 화학식 IV 및 V(단, R1은 수소, 알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬로, 비치환 또는 치환, 직쇄 또는 측쇄, 소수성, 친수성 또는 친불소성이고; R2및 R3은 독립적으로 또는 모두 수소 또는 할로겐이고, R9는 할로겐이고, R8은 OH, NHR1, NHC(X)NH2, NHC(X)NHR1(X=O, S, NR1) 또는 모든 R1이다.)의 핌브롤리드 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 제 9 실시형태는, 본 발명에 따른 화합물을 바로 또는 하나 이상의 다른 모노머를 사용하여 올리고머화하거나 폴리머화함으로써 형성되는 올리고머 또는 폴리머를 제공한다.
하나 이상의 다른 모노머는 모든 적당한 폴리머화 가능한 코폴리머, 예를 들어 아크릴레이트 에스테르로, 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬 또는 치환된 아릴, 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 크로토네이트, 치환 또는 비치환 아크릴로니트릴, 비닐 알콜 또는 아세테이트 및 스티렌 등이 있다.
본 발명은 제 10 실시형태에서, 본 발명의 제 1, 제 3, 제 5 또는 제 7 실시형태에 따른 핌브롤리드를, 알킬쇄 상에 새로 도입된 작용기를 통하여 또는 알킬쇄 자체를 통하여 폴리머 또는 표면 코팅에 직접 폴리머화하거나 적당한 모노머와 코폴리머화하여 합한 것이다.
제 11 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제 1, 제 3, 제 5 또는 제 7 실시형태에 따른 방법을 사용하여 제조된 핌브롤리드 유도체에 관한 것이다.
제 12 실시형태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 핌브롤리드 유도체의 용도에 관한 것이다. 본 발명자는, 다수의 화학식 I의 핌브롤리드 유도체가 항미생물성, 방부성, 항균성 정적 및/또는 방오성을 갖는다는 것을 알아내었다. 따라서, 핌브롤리드 유도체는 항미생물 및/또는 방오제로 사용하기에 적합하다.
본 발명은 제 13 실시형태에서 화학식 VI의 화합물을 제공한다.
(단, 상기 식에서 R2, R3, R9및 R1(R1이 수소인 경우 제외)는 상기 정의한 바와 같다.)
본 발명의 이러한 형태에 따른 화합물의 예로는 4-브로모-5-(브로모메틸렌)-3-(1-부텐일)-2(5H)-퓨란온이 있다.
제 13 실시형태의 화합물은 핌브롤리드 측쇄의 히드록실 치환체를 탈수하여 형성시킬 수 있다. 톨루엔의 존재하에 H2SO4로 촉매반응시킴으로써 탈수가 가능하다.
본 명세서 및 특허청구범위에서 "할로겐"이라는 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
"알킬"이라는 용어는 직쇄, 측쇄 및 시클릭 알킬 또는 시클로알킬기로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 시크롤펜틸, 헥실, 시클로헥실 등을 의미한다. 알킬기는 탄소수 1-25 인 것이 바람직하다. 알킬기는 선택적으로 하나 이상의 불소, 염소, 브롬, 요오드, 카르복실, C1-C4-알콕시카르보닐, 히드록실, 카르보닐 및 아릴기로 치환될 수 있다.
"아릴"이라는 용어는 치환 및 비치환 페닐, 나프틸 또는 다른 벤제노이드 방향족 또는 N, O, S, P 또는 피리딜, 피리미딜, 인돌일 또는 퓨란일과 같은 칼코겐 헤테로원자를 함유하는 모든 방향족 헤테로시클릭 핵종을 포함한다.
본 명세서 및 특허청구범위에서 "알콕실"이라는 용어는 바람직하기는 탄소수 1 내지 25의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 시클릭 에테르와 같은 유사 작용기를 나타낸다.
"알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 이중 결합을 갖는 시클로알킬, 직쇄 또는 측쇄를 의미한다. 알킬기는 탄소수 1-25가 바람직하다. 알킬기는 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자, 카르보닐, 히드록실, 카르복실, C1-C4 알콕시카르보닐기로 치환될 수 있다.
명세서 및 특허청구범위에서 "아민"이라는 용어는 모든 1차, 2차 또는 3차 염기성 질소 함유 기 또는 분자, 방향족 또는 비-방향족을 의미한다.
본 명세서를 통하여, 달리 언급이 없는 한, "포함하여 이루어진다." 또는 "포함하여 이루어지는"과 같은 용어는 언급된 요소, 정수 또는 단계, 요소, 정수 또는 단계의 그룹을 의미하며, 어떤 다른 요소, 정수 또는 단계나 요소, 정수 또는 단계의 그룹을 제외시키지 않는 것으로 이해해야 할 것이다.
본 발명을 더욱 명확히 이해시키기 위하여, 바람직한 형태를 하기 실시예 및 첨부 도면을 참조하여 기재한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 바나클(barnacle) 부착 어세이로 시험한 델리세아 펄크라 퓨란온 및 합성 유사체와 유도체의 구조를 나타내고,.
도 2는 부착을 통하여 측정한 경우에 퓨란온 2, 281, 2223, 2425, 26, 27 및 28의 바나클 시프리드 라배의 부착에 대한 효과를 대조구의 퍼센트로 나타낸 것이고,
도 3은 다른 퓨란온에 대한 스타필로코커스 큐레우스(Staphylococcus cureus)의 성장 곡선이고,
도 4는 화합물 33/34 및 45에 대한 스타필로코커스 큐레우스의 성장 곡선이고,
도 5 내지 51은 본 발명에 따른 다른 특정예의 화합물에 대한 구조식을 나타낸다.
본 발명을 실시하기 위한 모우드
실험 세부사항
핌브롤리드 제조
일반. 융점은 얻어지지 않는다. Dr. H.P. Pham(Dr. H.P. Pham of The University of New South Wales Microanalytical Laboratory)에 의하여 미세분석이 행하여졌다. Bruker AC300F (300 MHz) 또는 Bruker DMX500(500MHz) 분광계 상에서 CDCl3로 1H NMR 스펙트럼을 얻었다. Bruker AC300F(75.5MHz) 또는 Bruker DMX500(125.8MHz) 분광계 상에서 동일한 용매로13C NMR 를 얻었다. 내부적으로 용매 피크: CDCl3(d 7.26, d 77.04)를 참조한 d 스케일로 화학 이동을 측정하였다. Hitachi U-3200 분광광도계 상에서 자외선 스펙트럼을 측정하되, 순수한 MeOH 용액을 참조하였다. Perkin-Elmer 298 또는 Perkin-Elmer 580B 분광광도계 상에서 적외선을 기록하되, 파라핀 멀(paraffin mulls)을 참조하였다. 전자 충격 질량 스펙트럼은 VG Quattro 질량 분광계 상에서 70eV 이온화 전압으로 200℃ 이온 공급원 온도에서 기록하였다. FAB 스펙트럼은 AutoSpecQ 질량 분광계 상에서 기록하였다. 칼럼 크로마토그래피를 Merck 실리카겔 60H(Art. 7736)을 사용하여 실시하고, 예비 박막 크로마토그래피를 2mm 플레이트 상에서 Merck 실리카겔 60GF254(Art. 7730)을 사용하여 실시하였다.
핌브롤리드 제조
제조한 다수의 핌브롤리드의 예는 하기에 제공된다.
실시예 1
4-브로모-5-(브로모메틸렌)-및 5-(디브로모메틸렌)-3-(1-브로모에틸)-2(5H)-퓨란온
N-브로모숙신이미드(17.3g, 0.097mol)를 벤조일 퍼옥사이드(0.25g)를 함유하는 사염화탄소(500ml) 중의 4-브로모-5-(브로모메틸렌)-및/또는 5-(디브로모메틸렌)-3-에틸-2(3H)-퓨란온(22.6g, 0.08mol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 250W 램프로 조사하고, 오일조에서 18시간동안 환류하였다. 이 혼합물을 실온에서 냉각한 후, 여과하고, 침전물을 사염화탄소(50ml)로 세척하였다. 침전물을 용리액으로서 디클로로메탄/경유(2:3)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 4:1 혼합물로서 브로모 화합물(22.0g, 76%)를 수득하였다.
4-브로모 5-(브로모메틸렌)-3-(1-브로모에틸)-2(5H)-퓨란온
엷은 황색 고체.
5-(디브로모메틸렌)-3-(1-브로모에틸)-2(5H)-퓨란온
백색 고체.
실시예 2
3-(1-브로모부틸)-5-(디브로모메틸렌)-2(5H)-퓨란온
4-브로모-5-(브로모메틸렌)-및 5-(디브로모메틸렌)-3-(1-브로모메틸)-2(5H)-퓨란온에 대해 기재된 방법으로, 3-부틸-5-(디브로모메틸렌)-2(5H)-퓨란온(4.95g, 16mmol)을 사염화탄소(70ml) 중의 N-브로모숙신이미드(3.83g, 22mmol)로 처리하여, 크로마토그래피 후 황색 고체(5.48g, 88%)로서 브로모부틸 퓨란온을 얻었다.
실시예 3
4-브로모-5-(브로모메틸렌)- 및 5-(디브로모메틸렌)-3-(1-아세톡시부틸)-2(5H)-퓨란온
아세트산 나트륨(1.20g, 15mmol)을 함유하는 빙초산(160mol) 중의 4-브로모-5-(브로모메틸렌)- 및/또는 5-(디브로모메틸렌)-3-(1-브로모부틸)-2(5H)-퓨란온(3.00g, 7.7mmol) 용액을 18시간동안 환류하였다. 이 혼합물을 대략 20ml로 농축하고, 과포화 탄산 나트륨 용액으로 중화하였다. 잔류 오일을 에테르(3x100ml)로 추축하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하여 증발시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/경유(1:1)을 용리액으로 사용하여 크로마토그래피하여, 4:1 혼합물로서 아세톡시부틸퓨란온(0.96g, 34%)를 얻었다.
4-브로모-5-(브로모메틸렌)-3-(1-아세톡시부틸)-2(5H)-퓨란온
엷은 황색 오일.
5(디브로모메틸렌)-3-(1-아세톡시부틸)-2(5H)-퓨란온
엷은 황색 고체.
실시예 4
5-(디브로모메틸렌)-3-(1-아세톡시에틸)-2(5H)-퓨란온
4-브로모-5-(브로모메틸렌)-3-(1-아세톡시부틸)-2(5H)-퓨란온을 위하여 기재된 방법으로, 5-(디브로모메틸렌)-3-(1-브로모에틸)-2(5H)-퓨란온(2.80g, 7.7mmol)을 빙초산(160ml) 중의 아세트산 나트륨(1.20g, 15mmol)으로 처리하여, 크로마토그래피 후 백색 고체(0.88g, 34%)로서 아세톡시에틸 퓨란온을 얻었다.
실시예 5
5-(디브로모메틸렌)-3-(1-디오아세톡시에틸)-2(5H)-퓨란온
칼륨 티오아세테이트(1.20g, 15mmol)를 함유하는 빙초산(160ml) 중의 5-(디브로모메틸렌)-3-(10브로모에틸)-2(5H)-퓨란온(3.00g, 7.7mmol) 용액을 12시간동안 환류하였다. 이 혼합물을 약 20ml로 농축하고, 과포화된 탄산 나트륨 용액으로 중화하였다. 잔류 오일을 에테르 (3x100ml)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조 및 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 상에서 용리액으로서 디클로로메탄/경유(1:1)를 사용하여 크로마토그래피하여, 황색 오일로서 티오아세톡시에틸퓨란온(0.96g, 34%)을 얻었다.
4-브로모-5-(브로모메틸렌)-3-(1-아세트아미도부틸)-2(5H)-퓨란온
트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(0.1ml)를 5℃에서 아세토니트릴(10ml) 중의 4-브로모-5-(브로모메틸렌)-3-(1-히드록시부틸)-2(5H)-퓨란온(0.12g, 0.37mmol) 냉각 용액에 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반 후, 물(20ml)로 퀀칭하고, 에테르(3x40ml)로 추축하였다. 결합된 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 증발시켜, 밝은 황갈색 오일(0.1g, 74%)로서 아미드를 얻었다. 조생성물을 디클로로메탄/경유로부터 재결정화하여 순수한 아미드를 황색 분말로 얻었다.
실시예 7
5-(디브로모메틸렌)-3-(1-히드록시에틸)-2(5H)-퓨란온
디옥산(200ml) 및 황산(3M, 35ml) 혼합물 중의 5-(디브로모메틸렌)-3-(1-브로모에틸)-2(5H)-퓨란온(18.0g, 0.05mol) 용액을 오일 조에서 3시간동안 환류하였다. 혼합물을 실온에서 냉각 후, 물(300ml)로 희석하고, 디클로로메탄(8x200ml)로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 수세하고, 건조 및 증발시켰다. 조생성물을 용리액으로서 디클로로메탄/경유(1:1)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 정제하여, 히드록시에틸 퓨란온(9.6g, 62%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 8
5-(디브로모메틸렌)-3-(1-히드록시부틸)-2(5H)-퓨란온
5-(디브로모메틸렌)-3-(1-히드록시에틸)-2(5H)-퓨란온을 제조하기 위하여 기재된 방법을 사용하여 3-(1-아세톡시부틸)-5-(디브로모메틸렌)-2(5H)-퓨란온(0.70g, 1.9mmol)을 디옥산(30ml) 중의 황산(3M, 5ml)으로 처리하여, 크로마토그래피 후 황색 오일(0.42g, 68%)로서 히드록실부틸 퓨란온을 얻었다.
실시예 9
5-(디브로모메틸렌)-3-(1-히드록시부틸)-2(5H)-퓨란온
분석용 디클로로메탄(2ml) 중의 5-(디브로모메틸렌)-3-(1-히드록시에틸)-2(5H)-퓨란온(0.47g, 1.6mmol)의 냉각 용액을, 드라이 아이스/아세톤 냉각조 안의 디클로로메탄(2ml) 중의 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(1ml) 용액에 교반하면서 적가하였다. 반응 과정을 박막 크로마토그래피로 모니터하였다. 반응 완료시, 혼합물을 물(100ml)을 함유한 원뿔형 플라스크에 적가하였다. 생성물을 디클로로메탄(3x50ml)으로 추출하고, 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 조생성물을 실리카 칼럼 상에서 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 크로마토그래피하였다. 디클로로메탄 중 Rf 0.90의 분획을 수집하고, 증발시켜, 플루오로 화합물(0.47g, 97%)을 황색 고체로 얻었다.
실시예 10
5-(디브로모메틸렌)-3-(1-플루오로부틸)-2(5H)-퓨란온
5-(디브로모메틸렌)-3-(1-플루오로부틸)-2(5H)-퓨란온을 위하여 기재된 방법으로, 5-(디브로모메틸렌)-3-(1-히드록실부틸)-2(5H)-퓨란온(0.24g, 0.74mmol)을 디클로로메탄(3ml) 중의 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(1.0ml)로 처리하여, 크로마토그래피 후, 엷은 황색 오일(0.23g, 97%)로서 플루오로부틸 퓨란온을 얻었다.
실시예 11
4-브로모-5-(브로모메틸렌)-3-(1-부타노일옥시부틸)-2(5H)-퓨란온
4-브로모-5-(브로모메틸렌)-3-(1-히드록시부틸)-2(5H)-퓨란온(4.75g, 0.015mol) 및 부타노일 클로라이드(7.8ml, 0.075mol)를 7시간동안 함께 환류한 후, 냉각하고, 물(50ml)에 부어, 에테르(3x30ml)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 연속적으로 포화 중탄산 나트륨(2x50ml) 및 염수(50ml)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 증발시켰다. 조생성물을 용리액으로서 에테르/경유(1:9)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 정제하여, 부타노일옥시부틸 퓨란온을 엷은 황색 오일(3.60g, 60%)로서 얻었다.
실시예 12
4-브로모-5-(브로모메틸렌)-3-(1-옥타데칸오일옥시부틸)-2(5H)-퓨란온
4-브로모-5-(브로모메틸렌)-3-(1-히드록시부틸)-2(5H)-퓨란온(0.24g, 0.7mmol) 및 옥타데칸오일 클로라이드(0.3ml, 옥타데칸산 및 티오닐 클로라이드로부터 제조)를 오일 조에서 110℃로 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르(50ml)로 희석하고, 물(3x20ml)로 세척한 후 염수(30ml)로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 증발시켜, 갈색 오일을 얻었다. 조생성물을 디클로로메탄을 용리액으로 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 정제하여, 옥타데칸오일옥시부틸 퓨란온을 어두운 황갈색 오일(0.14g, 32%)로 얻었다.
실시예 13
방법 A
4-브로모-5-(브로모메틸렌)-3-(1-아크릴로일옥시부틸)-2(5H)-퓨란온
4-브로모-5-(브로모메틸렌)-3-(1-부탄오일옥시부틸)-2(5H)-퓨란온을 위하여 기재된 방법을 사용하여, 4-브로모-5-(브로모메틸렌)-3-(1-히드록시부틸)-2(5H)-퓨란온(4.75g, 0.015mol)을 아크릴로일 클로라이드(6.0ml, 0.073mol)로 처리하였다. 조생성물을 에테르/경유(1:9)를 용리액으로 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 정제하여, 아크릴로일옥시부틸 퓨란온을 엷은 황색 오일(3.60g, 60%)로 얻었다.
방법 B
진한 황산(1방울)을 벤젠(5ml) 중의 4-브로모-5-(브로모메틸렌)-3-(1-히드록시부틸)-2(5H)-퓨란온(0.94g, 3.0mmol) 및 아크릴산(2ml) 용액에 가하였다. 이 혼합물을 4시간동안 환류하고, 실온으로 냉각후, 물(50ml)에 부었다. 조생성물을 에테르(2x50ml)로 추출하고, 합한 에테르 추출물을 탄산 나트륨 용액으로 세척하였다. 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 증발시키고, 실리카 칼럼 상에서 디클로로메탄/경유를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피하여, 순수한 아크릴로일옥시부틸퓨란온을 황갈색 오일(0.48g, 42%)로 얻었다.
실시예 14
4-브로모-5-(브로모메틸렌)-3-(1-부타노일)-2(5H)-퓨란온
아세톤(75ml) 중의 4-브로모-5-(브로모메틸렌)-3-(1-히드록시부틸)-2(5H)-퓨란온(2.77g, 8.5mmol)의 얼음 냉각 용액에 존스 시약(12ml, 황산(11.2ml) 및 anf(38.5ml) 중에 크롬 트리옥사이드(13.36g)를 용해시켜 제조)을 교반하면서 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 반응 과정을 박막 크로마토그래피로 모니터하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물(200ml)에 붓고, 에테르(3x100ml)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 염수(100ml)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 증발시켜, 조케톤(2.23g, 81%)을 황색 고체로서 얻었다. 조케톤을 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정하여 순수한 케톤을 황색 플레이트로 얻었다. m.p. 83-84℃
공유결합된 퓨란온 폴리머 합성
실시예 15
퓨란온 아크릴레이트 호모폴리머의 제조
4-브로모-5-(브로모메틸렌)- 및 5-(디브로모메틸렌)-3-(1-아크릴로일옥시부틸)-2(5H)-퓨란온(0.36g), AIBN(0.003g) 및 톨루엔(0.75ml) 혼합물을 탈기한 후, 60℃에서 24시간동안 가열하였다. 헥산을 이 혼합물에 가하고, 침전된 폴리머를 메탄올로 한번 세척하였다. 최종 생성물을 수집하고, 건조하여, 평균 질량 14284의 폴리머(0.04g, 11%, 전환)를 얻었다.
실시예 16
퓨란온 아크릴레이트-폴리메틸 메타크릴레이트 코폴리머의 제조
메틸 메타크릴레이트(3.0g), 4-브로모-5-(브로모메틸렌)- 및 5-(디브로모메틸렌)-3-(1-아크릴로일옥시부틸)-2(5H)-퓨란온(0.74g) 및 AIBN(0.006g)의 혼합물을 1/2 시간동안 질소 가스로 퍼징하여 탈기한 후, 60℃에서 24시간동안 가열하였다. 헥산(50ml)을 이 혼합물에 가하고, 침전된 폴리머를 메탄올로 1회 세척하였다. 폴리머를 클로로포름 및 과잉 메탄올로 재침전시켜 더욱 정제하였다. 최종 생성물을 수집하고, 건조하여, 평균 질량 7578의 폴리머(1.74g, 47% 전환)을 얻었다.
실시예 17
퓨란온 아크릴레이트-폴리스티렌 코폴리머의 제조
스티렌(15g), 4-브로모-5-(브로모메틸렌)- 및 5-(디브로모메틸렌)-3-(1-브로모에틸)-2(5H)-퓨란온(0.16g) 및 AIBN(0.023g)의 혼합물을 질소 가스로 퍼징하여 1/2 시간동안 탈기한 후, 60℃에서 3시간동안 가열하였다. 중합 완료 후, 이 혼합물을 헥산에 붓고 침전된 폴리머를 에테르로 두 번 세척하고, 40℃에서 24시간동안 진공(0.1mmHg) 건조하여 폴리머(12.9g, 85% 전환)를 얻었다. 알루미늄 포일 중의 분말화된 폴리머를 XPS 분석하여 브롬의 존재를 확인하였다.
실시예 18
퓨란온 아크릴레이트-폴리(스티렌/MEMA/MMA) 폴리머의 제조
톨루엔(8ml) 중의 스티렌(5g), MMA(5g) 및 HEMA(5g) 용액에 4-브르모-5-(브로모메틸렌)- 및 5-(디브로모메틸렌)-3-(1-브로모에틸)-2(5H)-퓨란온(0.15g)을 가하고, 도데칸티올(2ml) 및 AIBN(0.4g)을 가했다. 이 혼합물을 냉동-해동 사이클 2회로 탈기한 후, 70℃에서 24시간동안 가열하였다. 중합 완료 후, 혼합물을 헥산으로 처리하고, 침전된 폴리머를 헥산으로 세척하고, 진공(0.1mmHg)으로 실온에서 24시간동안 건조하여 폴리머(22.2g, 87% 전환)를 얻었다.
실시예 19
4-브로모-5-(브로모메틸렌)-3-(1-부텐일)-2(5H)-퓨란온
진한 황산(2방울)을 톨루엔(10ml) 중의 4-브로모-5-(브로모메틸렌)-3-(1-히드록시부틸)-2(5H)-퓨란온(2g) 용액에 가하였다. 이 혼합물을 4시간동안 환류하고, 실온으로 냉각한 후, 물(50ml)에 부었다. 조생성물을 에테르(2x50ml)로 추출하고, 합한 에테르 추출물을 탄산 나트륨 용액으로 세척하였다. 이 추출물을 탄산 나트륨 상에서 건조하고, 증발시켜, 용리액으로서 경유를 사용하여 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 밝은 황색 오일(0.40g)로서 순수한 3-(1-1-부텐일)-퓨란온을 얻었다.1Hnmr d(CCl3) 1.10, t, J 7.2 Hz, (H4')3; 2.26, q, J 7.2Hz, (H3')2; 6.20, d, CH=CH; 7.20, d, CH=CH, 6.24, s, 5-CHBr.
핌브롤리드 생물학적 활성
물질 및 방법
시프리드 부착 억제
전세계에 분포하는 오염 바나클인 발라누스 암피트리트 다윈(Balanus amphitrite Darwin)의 시프리드를 사용하여 바나클 유충 부착에 대한 합성 퓨란온의 효과를 시험하였다. 자연계에 존재하는 퓨란온 2 및 합성 제조 화합물 281(합성 2＆8＆1의 1:1:1 혼합물), 2223(합성 22＆23의 1:1 혼합물), 2425(합성 24＆25의 1:1 혼합물), 26, 27, 및 28(도 1)에 대하여 바나클 시프리드 부착 억제 효능을 비교하였다. 화합물을 에탄올(99.7%+순도)에 180㎍.ml-1내지 1.8㎍.ml-1의 농도로 용해시켰다. 시험하려는 각 화합물 0.5ml 분취액을 처리 패트리 접시(표면적 9cm2)에 가하고, 에탄올 0.5ml만을 에탄올 대조 접시에 가하였다. 접시를 혼합기에서 건조시켜, 처리 접시 상에 각 화합물에 대하여 10㎍.ml-2내지 100ng.ml-2농도 범위의 추출물 코팅을 얻었다.
시프리드 유충을 발라누스 암피트리트의 성충 계대 실험 배양액으로부터 얻었다. B. 암피트리트의 나우플리(Nauplii)를 수집하고, 시프리드 단계에 이를 때까지 스켈레토네마 코스타튬(Skeletonema costatum)에서 길렀다. 시프리드 유충을 여과하고, 여과된 해수에서 5℃로 5일동안 유지한 후, 부착 어세이에 사용하였다(Rittschof et al., 1992).
25-35 시프리드를 각각 4ml의 멸균 여과 해수(0.22㎛)를 함유하는 처리 접시, 에탄올 대조 접시, 또는 미처리 접시에 가함으로써 부착 시험을 행하였다. 모든 처리 및 대조구를 3회 시험하였다. 시험 접시를 24시간동안 28℃에서 15:9 시간 명-암 사이클로 배양하였다.(Rittschof et al. 1992) 24시간 후, 3방울의 40% 포름알데히드를 가하여 시험을 종결하고, 미부착 유충을 접시에서 여과하였다. 이어서, 부착 및 미부착 유충을 계수하여 시프리드 % 부착을 결정하였다.
통계 분석
바이오어세이 데이터를 평방편차(variance) 분석(ANOVA)을 통하여 분석한 후, Tukey's 다중 비교 시험하였다. 데이터를 arcsin Ap 변환 후 퍼센트로 분석하였다.
결과
시프리드 부착 억제
시험 화합물에 의하여 발라누스 암피트리트 시프리드 유충 부착이 크게 억제되었다(도 2; 2-인자 AVONA[대사산물 x 농도] 후 Tukey's 시험). 모든 처리는 최고 농도(10㎍.cm-2)에서 부착을 완전히 억제하였다. 에탄올 대조구를 분석에 사용하였는데, 에탄올이 부착에 큰 영향을 주지 않기 때문이었다(단일 인자 ANOVA, P=0.17). 합성 퓨란온 2223(도 1)이 활성이 가장 큰 대사산물(도 2)이었다. 1㎍.cm-2의 농도에서 2223은 부착을 완전히 억제하였고, 500ng.cm-2대조구에 비하여 부착을 80% 억제하였다. 다음으로 활성이 큰 화합물은 퓨란온 28(도 1)으로, 5㎍.cm-2에서 부착을 완전히 억제하였고, 1㎍.cm-2에서 부착을 90% 억제하였다. 2425, 26 및 27 퓨란온 그룹은 5㎍.cm-2에서 부착을 완전히 억제하였으나, 1㎍.cm-2에서 효과가 전혀 없었다. 퓨란온 2 및 합성 유사체 281, 2, 8 및 1의 1:1:1 혼합물(도 1)은 효과가 가장 적은 화합물로, 10㎍.cm-2에서 부착을 완전히 억제하였다.
스타필로코커스 아우레우스의 억제
스타필로코커스 아우레우스는 다른 환경에서도 살 수 있는 혐기성, 자동력 없는 그람 양성 코커스로, 일반적으로 인간의 피부, 피부선, 및 점막과 관계된다. S. 아우레우스는 가장 중요한 인간 스타필로코커스 병원균이고, 예를 들어 종기 및 상처 감염을 일으킨다.
BioRad 3550 Microplate 판독기를 사용하여 S. 아우레우스 성장에 대한 다른 퓨란온의 선별 실험을 실시하였다. 610nm에서 9시간까지 흡광도로 성장을 측정하였다. 복합 성장 배지, 영양 브로스를 사용하여, 세포를 37℃에서 성장시켰다. 자연 퓨란온(화합물 2, 3 및 4)과 합성 퓨란온(화합물 33/34 및 45)을 10㎍/ml의 농도로 실험에 사용하였다.
그 결과에 따르면, 합성 퓨란온(33/34 및 45)은 S. 아우레우스의 성장을 자연 퓨란온보다 더욱 효과적으로 억제하였다(도 3). 33/34 및 45에 접종된 세포의 성장은 자연 퓨란온에 접종된 세포의 2시간과 비교하여 9시간동안 완전히 억제되었다. 그러나, 대조구와 비교하여 퓨란온은 모두 S. 아우레우스의 성장을 억제하였다.
합성 퓨란온 45 및 33/34를 사용하여 10㎍/ml 및 5㎍/ml 농도에서 추가 실험을 행하였다. 측면에 가지가 달린 플라스크에서 37℃의 NB 배지 안에서 세포 성장을 측정하였다. 610nm에서 48시간까지 세포 성장을 측정하였다.
그 결과에 따르면, 화합물 33/34는 화합물 45에 비하여 S. 아우레우스의 성장을 더욱 효과적으로 억제하였다.(도 4) 그러나, 화합물은 두 농도에서 모두 9시간동안에 성장을 완전히 억제하였다. 화합물 45를 사용하면 세포 성장은 5㎍/ml 농도에서 9시간 후에 일어났고, 10㎍/ml 농도에서 15시간 후에 일어났다. 5㎍/ml에서 화합물 33/34는 15시간동안 성장을 억제하였고, 10㎍/ml 농도에서 S. 아우레우스의 성장을 34시간동안 완전히 억제하였다.
토론
자연계에 존재하는 퓨란온의 유도체를 사용하면 바나클 부착이 더욱 억제된다. 예를 들어, 퓨란온의 아실 측쇄의 1' 위치의 작용기 및 아실 측쇄 길이를 조작하면 활성이 크게 증가한다. 이는 퓨란온 2 및 2425의 활성 비교를 통하여 명백히 증명된다. 2425에서, 브롬이 아실쇄의 1' 위치에 첨가되어, 부착 바이오어세이에서 활성이 5배 증가하였다.(도 2) 합성된 퓨란온은 모두 신규한 화합물로 이전에 문헌에 보고된 적이 없거나, 자연계에 존재하는 퓨란온의 라세미 혼합물이다. 자연계에 존재하는 화합물의 라세미 유사체는 자연계에 존재하는 광학적으로 순수한 형태와 활성이 동일하다. 따라서, 합성 퓨란온, 모든 자연계에 존재하는 화합물의 유사체 및 신규 화합물은, 구조 유도 전의 화합물과 유사하거나 더 우수한 활성을 갖는다(예를 들어, 퓨란온 2 대 2425).
본 발명은 본 발명의 범위 또는 정신을 벗어나지 않는 한 특정 실시형태에 나타나는 바와 같이 당업자에 의하여 다양하게 변형 및/또는 변화될 수 있다. 따라서, 본 실시형태는 설명을 위한 것이며 제한을 위한 것이 아닌 것으로 고려해야 한다.

Claims (26)

  1. 화학식 I의 화합물.
    (단, 상기 식에서 R6는 H, OH, 또는 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 측쇄, 소수성, 친수성 또는 친불소성인 알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이고,
    R2및 R3은 독립적으로 또는 모두 H 또는 할로겐이고;
    R9는 할로겐이고,
    Z는 독립적으로 R6기, 할로겐, OOH, OC(O)R6, =O, 아민, 아지드, 티올, R6, 머캅토알킬, 알케닐옥시, 머캅토알케닐, 아릴옥시, 머캅토아릴, 아릴알킬옥시, 머캅토아릴알킬, SC(O)R6, OS(O)R6, OS(O)2R6, NHC(O)R6=NR4또는 NHR4; 및
    R4는 OH, 알킬, 알콕시, 폴리(에틸렌 글리콜), 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이고,
    R1이 프로필이면 R2가 Br, R3은 H, R9가 Br, Z가 OC(O)CH3또는 OH 이외의 것이다.)
  2. 제 1항에 따른 화학식 Ia의 화합물.
    화학식 Ia
    (단, 상기 식에서 R1는 비치환 또는 치환, 직쇄 또는 측쇄, 소수성, 친수성 또는 친불소성인 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이고;
    X는 할로겐, OH, OOH, OC(O)R1또는 =O이고;
    R2및 R3은 독립적으로 또는 모두 수소 또는 할로겐이고;
    R9는 할로겐이고,
    R1이 프로필이면 R2가 Br, R3은 H, R9가 Br, Y가 OC(O)CH3또는 OH 이외의 것이다.)
  3. 제 1항에 따른 화학식 II의 화합물.
    화학식 II
    (단, 상기 식에서 R1은 수소, 비치환 또는 치환, 직쇄 또는 측쇄, 소수성, 친수성 또는 친불소성 알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이고;
    R2및 R3은 독립적으로 또는 모두 수소 또는 할로겐이고;
    R9는 할로겐이고;
    R4는 할로겐, 아민, 아지드, 히드록실, 티올, 또는 어떤 소수성, 친수성 또는 친불소성 알킬, 알콕시, 머캅토알킬, 알케닐옥시, 머캅토알케닐, 아릴옥시, 머캅토아릴, 아릴알킬옥시, 머캅토아릴알킬, OC(O)R1, SC(O)R1, OS(O)R1, OS(O)2R1, NHC(O)R1, OC(O)NHR1, 또는 =O이고,
    R1이 프로필이면 R2가 Br, R3은 H, R9가 Br, R4가 OC(O)CH3또는 OH 이외의 것이다.)
  4. 제 1항에 따른 화학식 III의 화합물.
    화학식 III
    (단, 상기 식에서 R2및 R3은 독립적으로 또는 모두 수소 또는 할로겐이고;
    R5는 OH 또는 R1과 같고;
    R9는 할로겐이고;
    R1은 수소, 또는 비치환 또는 치환, 직쇄 또는 측쇄, 소수성, 친수성 또는 친불소성인 알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이다.)
  5. 제 1항에 따른 화학식 IV 또는 V의 화합물.
    화학식 IV
    화학식 V
    (단, 상기 식에서, R1은 수소, 또는 비치환 또는 치환, 직쇄 또는 측쇄, 소수성, 친수성 또는 친불소성인 알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이고;
    R2및 R3은 독립적으로 또는 모두 수소 또는 할로겐이고;
    R9는 할로겐이고;
    R8은 OH, NHR1, NHC(X)NH2, NHC(X)NHR1(X=O,S, NR1) 또는 모든 R1이다.)
  6. 핌브롤리드를 할로겐화제 및/또는 산소화제와 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 핌브롤리드 유도체의 제조 방법.
    화학식 Ia
    (단, 상기 식에서 R1는 비치환 또는 치환, 직쇄 또는 측쇄, 소수성, 친수성 또는 친불소성인 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이고;
    X는 할로겐(X=F, Cl, Br 또는 I), OH, OOH, OC(O)R1또는 =O이고,
    R2및 R3은 독립적으로 또는 모두 수소 또는 할로겐이고,
    R9는 할로겐이고,
    R1이 프로필이면 R2가 Br, R3은 H, R9가 Br, Y가 OC(O)CH3또는 OH 이외의 것이다.)
  7. 제 6항에 있어서, 상기 할로겐화제가 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-요오도숙신이미드, 브롬, 브롬화 제2 구리, 및 과브롬화 페닐트리메틸암모늄의 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 6항에 있어서, 상기 산소화제가 납 테트라아세테이트, 로우즈 벤갈/산소 가스, 과산화수소/바나듐 펜톡사이드, 셀레늄 디옥사이드, 및 3-클로로퍼옥시벤조산에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 친핵체 또는 친전자체와 반응시킴으로써 핌브롤리드 측쇄의 할로겐 또는 산소 치환체를 작용기화 및/또는 치환하여 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 핌브롤리드 유도체의 제조 방법.
    화학식 II
    (단, 상기 식에서 R1은 수소, 비치환 또는 치환, 직쇄 또는 측쇄, 소수성, 친수성 또는 친불소성인 알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이고;
    R2및 R3은 독립적으로 또는 모두 수소 또는 알로겐이고;
    R9는 할로겐이고;
    R4는 할로겐, 아민, 아지드, 히드록실, 티올, 또는 어떤 소수성, 친수성 또는 친불소성 알킬, 알콕시, 머캅토알킬, 알케닐옥시, 머캅토알케닐, 아릴옥시, 머캅토아릴, 아릴알킬옥시, 머캅토아릴알킬, OC(O)R1, SC(O)R1, OS(O)R1, OS(O)2R1, NHC(O)R1, OC(O)NHR1, 또는 =O이다.)
  10. 제 9항에 있어서, 상기 친핵체는 금속 할라이드, 물, 유기 금속 카르복실레이트, 유기 알콜, 디메틸 술폭사이드, 및 오르가노니트릴/산 촉매 및 은 트리플레이트에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 9항에 있어서, 상기 친전자체는 카르보닐 이미다졸 또는 무수물(활성화된 친수성 PEG 산, PEG 산 클로라이드, PEG-옥시카르보닐이미다졸 및 PEG-이소시아네이트), 유기 술포닐 클로라이드, 및 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드와 같은 활성 아실화제, 유기산, 이소시아네이트 또는 산 할라이드에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 핌브롤리드 측쇄의 히드록실 치환체를 산화제와 반응시켜 화학식 III에 따른 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 핌브롤리드 유도체의 제조 방법.
    화학식 III
    (단, 상기 식에서 R2및 R3은 독립적으로 또는 모두 수소 또는 할로겐이고;
    R5는 OH 또는 R1과 같고;
    R9는 할로겐이고;
    R1은 수소, 또는 비치환 또는 치환, 직쇄 또는 측쇄, 소수성, 친수성 또는 친불소성인 알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이다.)
  13. 제 12항에 있어서, 상기 산화제가 유리 또는 지지 폴리머가 가능한 모든 형태의 산 디크로메이트 시약, 크롬 트리옥사이드, 이산화망간, 과망간산칼륨, 셀레늄 디옥사이드, 디옥사이드, 세슘 함유 암모늄 나이트레이트, 루테늄 테트라옥사이드, 및 고온 질산으로 구성되는 그룹에서 선택되는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 산 디크로메이트 시약이 존스 시약, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 화학식 III에서 유도되는 핌브롤리드 유사체의 제조 방법으로서,
    화학식 III
    (단, 상기 식에서 R2및 R3은 독립적으로 또는 모두 수소 또는 할로겐이고;
    R5는 OH 또는 R1과 동일하고;
    R9은 할로겐이고;
    R1은 수소, 또는 비치환 또는 치환, 직쇄 또는 측쇄, 소수성, 친수성 또는 친불소성인 알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이다.)
    상기 화합물의 핌브롤리드 측쇄의 알데히드 또는 케톤 치환체를 아민 유도체와 반응시켜 화학식 IV 또는 V의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 방법.
    화학식 IV
    화학식 V
    (단, 상기 식에서, R1은 수소, 또는 비치환 또는 치환, 직쇄 또는 측쇄, 소수성, 친수성 또는 친불소성인 알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이고;
    R2및 R3은 독립적으로 또는 모두 수소 또는 할로겐이고;
    R9는 할로겐이고;
    R8은 OH, NHR1, NHC(X)NH2, NHC(X)NHR1(X=O,S, NR1) 또는 모든 R1이다.)
  16. 제 15항에 있어서, 상기 아민 유도체가 환원제의 존재 하에 선택적으로 알킬 또는 아릴 아민, 히드록실 아민 히드로클로라이드, 알킬 및 아릴 히드라진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 6항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 핌브롤리드 유도체.
  18. 제 1항 내지 5항 또는 17항의 어느 한 항에 따른 화합물로부터 유도된 올리고머 또는 폴리머.
  19. 폴리머가 호모폴리머인 것을 특징으로 하는 제 18항에 따른 폴리머.
  20. 폴리머는 제 1항 내지 5항 또는 17항의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 하나 또는 다른 폴리머화 가능한 모노머의 코폴리머인 것을 특징으로 하는 폴리머.
  21. 제 1항 내지 5항 또는 17항의 어느 한 항에 따른 화합물의 항미생물성, 방부성, 항균성 정적 및/또는 방오제로서의 용도.
  22. 제 1항 내지 5항 또는 17항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 제 18항 내지 20항 중 어느 한 항에 따른 올리고머 또는 폴리머를 포함하는 항미생물성, 방부성, 및/또는 항균성 정적 조성물.
  23. 제 1항 내지 5항 또는 17항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 제 18항 내지 20항 중 어느 한 항에 따른 올리고머 또는 폴리머를 포함하는 방오 조성물.
  24. 제 1항 내지 5항 또는 17항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 제 18항 내지 20항 중 어느 한 항에 따른 올리고머 또는 폴리머를 포함하는 표면 코팅 조성물.
  25. 화학식 VI의 화합물.
    화학식 VI
    (단, 상기 식에서, R1은 비치환 또는 치환, 직쇄 또는 측쇄, 소수성, 친수성 또는 친불소성인 알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이고;
    R2및 R3은 독립적으로 또는 모두 수소 또는 할로겐이고;
    R9는 할로겐이다.)
  26. 4-브로모-5-(브로모메틸렌)-3-(1-부테닐)-2(5H)-퓨란온인 제 25항에 따른 화합물.
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