BRPI0708149A2 - processo para a preparão de compostos de fómula (i); processo para a preparação de antibióticos antitumorais de fórmula (i); processo para a preparação de ésteres ativados com tri-ligantes; e processo para a preparação de intermediários de ligante trifuncional - Google Patents

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Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAçAO DE COMPOSTOS DE FóRMULA (1); PROCESSO PARA A PREPAPAçAO DE ANTIBIóTICOS ANTITUMORAIS DE FóRMULA (1); PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE éSTERES ATIVADOS COM TRI-LIGANTES; E PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE INTERMEDIáRIOS DE LIGANTE TRIFUNCIONAL Esta invenção descreve processos para a síntese convergente de derivados de caliqueamicina de Fórmula (1) e análogos similares, utilizando intermediários de ligante bifuncionais e trifuncionais.

Description

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DEFÓRMULA (I); PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ANTIBIÓTICOSANTITUMORAIS DE FÓRMULA (I); PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DEESTERES ATIVADOS COM TRI-LIGANTES; E PROCESSO PARA APREPARAÇÃO DE INTERMEDIÁRIOS DE LIGANTE TRIFUNCIONAL"
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção descreve processos para a sínteseconvergente de derivados de caliqueamicina e análogossimilares usando intermediários de ligante bifuncional etri-funcional
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A potente família de agentes antibacterianos eantitumorais conhecida coletivamente como as caliqueamicinasou o complexo LL-E33288, estão revelados na Patente N° U.S.4.970.198 (1990). Os compostos contêm um trissulfeto demetila que pode ser reagido com tióis apropriados paraformar dissulfetos enquanto, ao mesmo tempo se introduz umgrupo funcional tal como uma hidrazida ou nucleófilosimilar. Exemplos desta reação com as caliqueamicinas sãodados na Patente N° U.S. 5.053.394. A patente N° U.S.5.770.701 direciona-se a um processo para preparar formasvisadas de compostos dissulfeto do complexo LL-E33288. Umligante, ácido 4-(4-acetil-fenóxi)butanóico, é condensadocom caliqueamicina N-acetil gama dimetil hidrazida para darácido carboxílico-hidrazona que é ainda tratado com N-hidroxisuccinimida para dar o éster OSu (N-succinimidilóxi)que está pronto para conjugação com uma biomacromoléculaescolhida.Métodos sintéticos anteriormente revelados paraconstrução de derivados caliqueamicina são complicados,devido às etapas múltiplas sintéticas contendo caliqueami-cina com baixos rendimentos totais. A fração caliqueamicinaé intrinsecamente tóxica, e, quando já faz parte de um alvosintético necessita precauções de segurança aumentada,devendo ser observado durante a manipulação e purificaçãodos produtos de cada uma das etapas sintéticas. O processoreivindicado proporciona um método com menos etapasenvolvendo a fração caliqueamicina com maiores rendimentos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Descreve-se no presente, um processo para prepararderivados de caliqueamicina de Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
Fórmula (I)
onde:
Z é selecionado do grupo consistindo de:
<formula>formula see original document page 3</formula>Alq1 é uma cadeia alquileno linear ou ramificadade 2-6 átomos de carbono,
Sp1 é selecionado de -S-, -0-, -CONH-, NHCO- e
-NR' -
Z1 é H, ou alquila de 1-5 átomos de carbono,
Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno, opcionalmentesubstituído com um, dois, ou três grupos independentementeselecionados de alquila de 1-6 átomos de carbono, alcóxi de1-5 átomos de carbono, tioalcóxi, de 1-4 átomos de carbono,halogênio, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR',-S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', e -S(CH2)nCONHR" ou um 1,2-,1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno, opcionalmente substituído com um, dois, três,ou quatro grupos independentemente selecionados de alquilade 1-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono,tioalcóxi de 1-4 átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR'-CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', e-S (CH2)nCONHR' ;
η é um inteiro de 0 a 5,
R' é um alquila linear ou ramificado de 1-5 átomosde carbono, opcionalmente substituído com um ou dois gruposde -0H, alcóxi de 1-4 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4átomos de carbono,
Sp é um radical alquila de cadeia linear ouramificada, divalente ou trivalente de 1-18 átomos decarbono, radical arila ou heteroarila divalente ou trivalen-te, cicloalquila divalente ou trivalente de 3-18 átomos decarbono, ou radical heterocicloalquila, radical arila ouheteroaril-alquila (Ci-I8) divalente ou trivalente, radicalcicloalquila ou heterociclo-alquil-alquila (Ci-I8) divalenteou trivalente, ou radical alquila insaturado, divalente outrivalente de 2-18 átomos de carbono, onde heteroarila éfurila, tienilã, N-metilpirrolila, piridinila, N-metilimida-zolila, oxazolila, pirimidinila, quinolila, isoquinolila, N-metilcarbazoíIa, aminocurarinila, ou fenazinila, e onde casoSp seja um radical trivalente, ele pode ser adicionalmentesubstituído com grupos dialquilamino de 1-5 átomos decarbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, hidróxi, oualquiltio de 1-5 átomos de carbono;
W' é
<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula>
R5 é -CH3, -C2H5, ou -CH(CH3)2;
X é um átomo de iodo ou bromo;
R5' é um hidrogênio ou o grupo RCO, onde R éhidrogênio, alquila linear ou ramificada de 1-10 átomos decarbono, alquileno de 2-10 átomos de carbono, arila de 6-11átomos de carbono, um grupo C6-id aril-alquil (C1-5) ou umgrupo heteoarila ou heteroaril-alquila A(C1-5) onde hetero-arila é indicado como 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 2- ou3-(N-metilpirrolila) , 2-, 3- ou 4-piridinila, 2-, 4-, ou 5-(N-metilimidazolila) , 2-, 4- ou 5-oxazolila, 2-, 3-, 5-, ou6-pirimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolila, ou2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolila, todos os gruposarila e heteroarila opcionalmente substituídos com um oumais grupo hidróxi, amino, carbóxi, halo, nitro, C1-3 alcóxi,de 1-3 átomos de carbono, ou tioalcóxi de 1-5 átomos decarbono, e
Q é selecionado do grupo consistindo de NNHCO-, -NNHCS-, NNHCONH-, -NNHCSNH-, e -NO-,compreendendo as etapas de:
a. reagir um ácido carboxílico de fórmula<formula>formula see original document page 7</formula>
com um composto mercapto de fórmula
H2Q-Sp-SH
Num solvente alcoólico na presença de ácido alquilcarboxilico, alq2C02H onde alq2 é 1-4 átomos de carbono acerca de 20° a 70°C por cerca de 1-24 horas, onde Alq1, Sp1,Ar, Z1, Q e Sp são como indicados supra, para produzir umácido carboxilico bi-ligante da fórmula, onde o compostomercapto e o ácido carboxilico estão presentes numa relaçãode cerca de 1,2:1
<formula>formula see original document page 7</formula>
b. isolar o ácido carboxilico bi-ligante daetapa (a)
c. reagir o ácido carboxilico bi-ligante isoladoda etapa (b) com pelo menos 3 vezes um excesso molar de N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorfenol, pentafluorfenol,4-nitrofenol, 2, 4-dinitrofenol, ou N-hidroxisulfosuccinimidana presença de 1,3-dicicloexilcarbodiimida (DCC), l-(3-dimetilaminopropi1)-3-etilcarbodiimida (EDCI) ou N,N'-disuccinimidil carbonato num solvente inerte contendo 0-50%de N-N-dimetilformamida (DMF) gerando um éster ativado portri-ligante de fórmula<formula>formula see original document page 8</formula>
onde Z é como descrito antes;
d. reagir o éster ativado com tri-liganteformado na etapa com um antibiótico antitumoral metiltritioCH3-S-S-S-W' na presença de uma base ou uma base orgânicacom um antibiótico antitumoral metiltritio CH3-S-S-S-W' numsolvente orgânico inerte para gerar um éster ativado dafórmula abaixo, onde o éster ativado com tri-ligante naetapa c e o CH3-S-S-S-W' estão numa relação de 3,3:1 e atemperatura da reação é < 5°C.
<formula>formula see original document page 8</formula>
e. isolar o éster ativado da etapa (d) e purificarproduzindo antibióticos antitumorais de Fórmula (!)
<formula>formula see original document page 8</formula>Fórmula (I)
Um processo adicional em questão inclui um métodode preparação de antibióticos antitumorais de Fórmula (!):
<formula>formula see original document page 8</formula>onde:
Z é selecionado do grupo consistindo de:
<formula>formula see original document page 9</formula>
Alq1 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada de2-6 átomos de carbono,
Sp1 é selecionado de -S-, -0-, -CONH-, NHCO- e
-NR' -
Z1 é H, ou alquila de 1-5 átomos de carbono,Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno, opcionalmentesubstituído com um, dois, ou três grupos independentementeselecionados de alquila de 1-6 átomos de carbono, alcóxi de1-5 átomos de carbono, tioalcóxi, de 1-4 átomos de carbono,halogênio, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR',-O(CH2)nCONHR', e -S(CH2)nCONHR" ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-,1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno, opcional-mente substituído com um, dois, três, ou quatro gruposindependentemente selecionados de alquila de 1-6 átomos decarbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR' -CONHR',-O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', e -S(CH2)nCONHR';η é um inteiro de 0 a 5,R' é um alquila linear ou ramificado de 1-5 átomosde carbono, opcionalmente substituído com um ou dois gruposde -0H, alcóxi de 1-4 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4átomos de carbono,
Sp é um radical alquila de cadeia linear ouramificada, divalente ou trivalente de 1-18 átomos decarbono, radical arila ou heteroarila divalente ou triva-lente, cicloalquila divalente ou trivalente de 3-18 átomosde carbono, ou radical heterocicloalquila, radical arila ouheteroaril-alquila (C1-18) divalente ou trivalente, radicalcicloalquila ou heterociclo-alquil-alquila (C1-18) divalenteou trivalente, ou radical alquila insaturado, divalente outrivalente de 2-18 átomos de carbono, onde heteroarila éfurila, tienila, N-metilpirrolila, piridinila, N-metili-midazolila, oxazolila, pirimidinila, quinolila, isoquinoli-la, N-metilcarbazoila, aminocumarinila, ou fenazinila, eonde caso Sp seja um radical trivalente, ele pode seradicionalmente substituído com grupos dialquilamino de 1-5átomos de carbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, hidróxi,ou alquiltio de 1-5 átomos de carbono;
<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula>
R5 é -CH3, -C2H5, ou -CH(CH3)2;
X é um átomo de iodo ou bromo;
R5' é um hidrogênio ou o grupo RCO, onde R éhidrogênio, alquila linear ou ramificada de 1-10 átomos decarbono, alquileno de 2-10 átomos de carbono, arila de 6-11átomos de carbono, um grupo C6-id aril-alquil (C^5) ou umgrupo heteoarila ou heteroaril-alquila A (Ci_5) · onde hetero-arila é indicado como 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 2- ou3- (N-metilpirrolila) , 2-, 3- ou 4-piridinila, 2-, 4-, ou 5-(N-metilimidazolila) , 2-, 4- ou 5-oxazolila, 2-, 3-, 5-, ou6-pirimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolila, ouI^i 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolila, todos os gruposarila e heteroarila opcionalmente substituídos com um oumais grupo hidróxi, amino, carbóxi, halo, nitro, C1-3 alcóxi,de 1-3 átomos de carbono, ou tioalcóxi de 1-5 átomos decarbono, e
Q é selecionado do grupo consistindo de NNHCO-,-NNHCS-, NNHCONH-, -NNHCSNH-, e -NO-,compreendendo as etapas de:
a. reagir um ácido carboxilico de fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>
com um composto mercapto de fórmula
H2Q-Sp-SH
Num solvente alcoólico na presença de ácido alquilcarboxilico, alq2C02H onde alq2 é 1-4 átomos de carbono a
Ar, Z1, Q e Sp são como indicados supra, para produzir umácido carboxilico bi-ligante da fórmula, onde o compostomercapto e o ácido carboxilico estão presentes numa relaçãode cerca de 1,2:1
b. isolar o ácido carboxilico bi-ligante daetapa (a)
c. reagir o ácido carboxilico bi-ligante isoladoda etapa (b) CH3-S-S-S-W' na presença de uma base ou umacerca de 20° a 70°C por cerca de 1-24 horas, onde Alq1, Sp1,base orgânica com um antibiótico CH3-S-S-S-W' num solventeorgânico inerte;
molar de pelo menos 3 vezes de N-hidroxisuccinimida,2,3,5,6-tetrafluorfenol, pentafluorfenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ou N-hidroxisulfosuccinimida na presença de1,3-dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) ou N,N'-disuccinimidil carbonatonum solvente inerte contendo 0-50% de N-N-dimetilformamida(DMF) e purificar para render os compostos de Fórmula (1)
<formula>formula see original document page 13</formula>
Um processo adicional inclui a preparação doscompostos de Fórmula (!):
d. reagir o composto da etapa (c) com um excesso
Fórmula (1)
onde:
Z é selecionado do grupo consistindo de:
<formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula>
Alq1 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada de2-6 átomos de carbono,
Sp1 é selecionado de -S-, -O-, -CONH-, NHCO- e-NR'-
Z1 é H, ou alquila de 1-5 átomos de carbono,
Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno, opcionalmentesubstituído com um, dois, ou três grupos independentementeselecionados de alquila de 1-6 átomos de carbono, alcóxi de1-5 átomos de carbono, tioalcóxi, de 1-4 átomos de carbono,halogênio, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR',-O(CH2)nCONHR', e -S(CH2)nCONHR" ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-,1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno, opcional-mente substituído com um, dois, três, ou quatro gruposindependentemente selecionados de alquila de 1-6 átomos decarbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR' -CONHR',-O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', e -S(CH2)nCONHR';
η é um inteiro de 0 a 5,
R' é um alquila linear ou ramificado de 1-5 átomosde carbono, opcionalmente substituído com um ou dois gruposde -0H, alcóxi de 1-4 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4átomos de carbono,
Sp é um radical alquila de cadeia linear ouramificada, divalente ou trivalente de 1-18 átomos decarbono, radical arila ou heteroarila divalente outrivalente, cicloalquila divalente ou trivalente de 3-18átomos de carbono, ou radical heterocicloalquila, radicalarila ou heteroaril-alquila (C1-18) divalente ou trivalente,radical cicloalquila ou heterociclo-alquil-alquila (C1-18)divalente ou trivalente, ou radical alquila insaturado,divalente ou trivalente de 2-18 átomos de carbono, ondeheteroarila é furila, tienila, N-metilpirrolila, piridinila,N-metilimidazolila, oxazolila, pirimidinila, quinolila,isoquinolila, N-metilcarbazoila, aminocumarinila, oufenazinila, e onde caso Sp seja um radical trivalente, elepode ser adicionalmente substituído com grupos dialquilaminode 1-5 átomos de carbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono,hidróxi, ou alquiltio de 1-5 átomos de carbono;
<formula>formula see original document page 15</formula>Rg ou R7 é H ou
<formula>formula see original document page 16</formula>
R5 é -CH3, -C2H5, ou -CH(CH3)2;
X é um átomo de iodo ou bromo;
R5' é um hidrogênio ou o grupo RCO, onde R éhidrogênio, alquila linear ou ramificada de 1-10 átomos decarbono, alquileno de 2-10 átomos de carbono, arila.de 6-11átomos de carbono, um grupo C6-11) aril-alquil (C1-5) ou umgrupo heteoarila ou heteroaril-alquila (CX-5) onde hetero-arila é indicado como 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 2- ou3- (N-metilpirrolila) , 2-, 3- ou 4-piridinila, 2-, 4-, ou 5-(N-metilimidazolila) , 2-, 4- ou 5-oxazolila, 2-, 3-, 5-, oi6-pirimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolila, ou1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolila, todos os gruposarila e heteroarila opcionalmente substituídos com um oumais grupos hidróxi, amino, carbóxi, halo, nitro, C1-3alcóxi, de 1-3 átomos de carbono, ou tioalcóxi de 1-5 átomosde carbono, eQ é selecionado do grupo consistindo de NNHCO--NNHCS-, NNHCONH-, -NNHCSNH-, e -NO-,compreendendo as etapas de:
a. reagir um ácido carboxilico de fórmula
<formula>formula see original document page 17</formula>
com um composto mercapto de fórmula
<formula>formula see original document page 17</formula>
Num solvente alcoólico na presença de ácido alquilcarboxilico, alq2C02H onde alq2 é 1-4 átomos de carbono acerca de 20° a 70°C por cerca de 1-24 horas, onde Alq1, Sp1,Ar, Z1, Q e Sp são como indicados supra, para produzir umácido carboxilico bi-ligante da fórmula,
<formula>formula see original document page 17</formula>
b. isolar o ácido carboxilico bi-ligante daetapa (a)
c. reagir o ácido carboxilico bi-ligante isoladoda etapa (b) com pelo menos um dentre: N-hidroxisuccinimida,2,3,5,6-tetrafluorfenol, pentafluorfenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ou N-hidroxisulfosuccinimida na presença de1,3-dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) ou N,N'-disuccinimidil carbonatonum solvente inerte contendo 0-50% de N-N-dimetilformamida(DMF) para gerar um éster ativado com tri-ligante de Fórmula
<formula>formula see original document page 18</formula>
onde Z é como até aqui descrito;
d. reagir o éster ativado com tri-ligante naetapa c na presença de uma base ou uma base orgânica comCH3S-S-S-W' num solvente orgânico inerte para gerar um ésterativado de fórmula
<formula>formula see original document page 18</formula>
e. isolar o éster ativado da etapa (d) epurificar para produzir compostos de Fórmula (I)
<formula>formula see original document page 18</formula>
Os processos incluem uma purificação da etapacompreendendo o uso de uma cromatograf ia liquida de altodesempenho de fase reversa com uma fase móvel de pH de cercade 7,0 a 9,0 seguido por uma cromatografia de fase normal.
Os processos incluem:
alq1 é 3 átomos de carbono;
Sp1 é -O-,
Z1 é metila,Ar é 1,4-fenileno, não substituído,
Sp é 4 átomos de carbono;
R3 é H,
<formula>formula see original document page 19</formula>
R4 é
R5 é C2H5,
R5-' é -C(O)-R,
R é metila; e
Z é :
<formula>formula see original document page 19</formula>
Os processos incluem, sem limitação a: Alq1 é umalquileno de 2-5 átomos de carbono, e Sp1 é um átomo deoxigênio.
Os processos incluem, sem limitação a: Alq1 éalquileno de 3 átomos de carbono.
Os processos incluem, sem limitação a: Z1 éalquila de 1-3 átomos de carbono.Os processos incluem, sem limitação a: Ar é 1,2-,1,3-, ou 1,4-fenileno, ou 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-,1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7- naftilideno.
Os processos incluem, sem limitação a: Ar é 1,4-fenileno.
Os processos incluem, sem limitação a: Q é -NNHCO-.Os processos incluem, sem limitação a: Sp é umradical alquila divalente ou trivalente de cadeia linear ouramificada de 1-12 átomos de carbono.
Os processos incluem, sem limitação a: Sp é umradical alquila divalente ou trivalente de cadeia linear ouramificada de 1-6 átomos de carbono.
Os processos incluem, sem limitação a: o solventealcoólico é metanol.
Os processos incluem, sem limitação a: o solventeinerte é acetonitrila.
Os processos incluem, sem limitação a: o ácidoalquil carboxilico é ácido acético.
Os processos incluem, sem limitação a: o solventeorgânico inerte é acetonitrila.
Os processos incluem, sem limitação a: Zé
<formula>formula see original document page 20</formula>
Descreve-se um processo para preparar ésteresativados com tri-ligantes de fórmula :<formula>formula see original document page 21</formula>
onde:
Z é selecionado do grupo consistindo de:
<formula>formula see original document page 21</formula>
Alq1 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada de2-6 átomos de carbono,
Sp1 é selecionado de -S-, -0-, -CONH-, NHCO- e-NR' -
Z1 é H, ou alquila de 1-5 átomos de carbono,
Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno, opcionalmentesubstituído com um, dois, ou três grupos independentementeselecionados de alquila de 1-6 átomos de carbono, alcóxi de1-5 átomos de carbono, tioalcóxi, de 1-4 átomos de carbono,halogênio, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR',-O(CH2)nCONHR', e -S(CH2)nCONHR" ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-,1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno, opcional-mente substituído com um, dois, três, ou quatro gruposindependentemente selecionados de alquila de 1-6 átomos decarbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR' -CONHR',-O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', e -S(CH2)nCONHR';
η é um inteiro de 0 a 5,
R' é um alquila linear ou ramificado de 1-5 átomosde carbono, opcionalmente substituído com um ou dois gruposde -0H, alcóxi de 1-4 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4átomos de carbono,
Sp é um radical alquila de cadeia linear ou rami-ficada, divalente ou trivalente de 1-18 átomos de carbono,radical arila ou heteroarila divalente ou trivalente,cicloalquila divalente ou trivalente de 3-18 átomos decarbono, ou radical heterocicloalquila, radical arila ouheteroaril-alquila (C1-18) divalente ou trivalente, radicalcicloalquila ou heterociclo-alquil-alquila (C1-18) divalenteou trivalente, ou radical alquila insaturado, divalente outrivalente de 2-18 átomos de carbono, onde heteroarila éfurila, tienila, N-metilpirrolila, piridinila, N-metilimi-dazolila, oxazolila, pirimidinila, quinolila, isoquinolila,N-metilcarbazoíla, aminocumarinila, ou fenazinila, e ondecaso Sp seja um radical trivalente, ele pode ser adicio-nalmente substituído com grupos dialquilamino de 1-5 átomosde carbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, hidróxi, oualquiltio de 1-5 átomos de carbono;
W' e<formula>formula see original document page 23</formula>
R5 é -CH3, -C2H5, ou -CH(CH3)2;
X é um átomo de iodo ou brorao;
R5' é um hidrogênio ou o grupo RCO, onde R éhidrogênio, alquila linear ou ramificada de 1-10 átomos decarbono, alquileno de 2-10 átomos de carbono, arila de 6-11átomos de carbono, um grupo C6-11 aril-alquil (C1-5) ou umgrupo heteoarila ou heteroaril-alquila (C1-5) onde hetero-arila é indicado como 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 2- ou3- (N-metilpirrolila) , 2-, 3- ou 4-piridinila, 2-, 4-, ou 5-(N-metilimidazolila) , 2-, 4- ou 5-oxazolila, 2-, 3-, 5-, ou6-pirimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolila, oul-r 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolila, todos os grupos5 arila e heteroarila opcionalmente substituídos com um oumais grupos hidróxi, amino, carbóxi, halo, nitro, Ci-3alcóxi, de 1-3 átomos de carbono, ou tioalcóxi de 1-5 átomosde carbono, e
Q é selecionado do grupo consistindo de NNHCO-,-NNHCS-, NNHCONH-, -NNHCSNH-, e -NO-,
compreendendo as etapas de:
a. reagir um ácido carboxílico de fórmula
<formula>formula see original document page 24</formula>
com um composto mercapto de fórmula
H2Q-Sp-SH
Num solvente alcoólico na presença de ácido alquilcarboxílico, alq2CO2H onde alq2 é 1-4 átomos de carbono acerca de 20° a 70 °C por cerca de 1-24 horas, onde Alq1, Sp1,Ar, Z1, Q e Sp são como indicados supra, para produzir umácido carboxílico bi-ligante da fórmula,
<formula>formula see original document page 24</formula>b. isolar o ácido carboxilico bi-ligante daetapa (a)
c. reagir o ácido carboxilico bi-ligante isoladoda etapa (b) na presença de uma base ou uma base orgânicacom CH3-S-S-S-W' num solvente orgânico inerte para gerar umcomposto metiltritio bi-ligante de fórmula:
<formula>formula see original document page 25</formula>
d. reagir o composto metiltritio bi-liganteisolado da etapa (c) com N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorfenol, pentafluorfenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitro-fenol, ou N-hidroxisulfosuccinimida na presença de 1,3-dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) ou N,N'-disuccinimidil carbonato numsolvente inerte contendo 0-50% de N-N-dimetilformamida (DMF)para gerar um éster ativado com tri-ligante de Fórmula
<formula>formula see original document page 25</formula>
Apresenta-se aqui um processo para preparação deintermediários de ligante trifuncional de fórmula:
<formula>formula see original document page 25</formula>
onde:Alq1 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada de
2-6 átomos de carbono,
Sp1 é selecionado de -S-, -0-, -CONH-, NHCO- e
-NR' -
Z1 é H, ou alquila de 1-5 átomos de carbono,
Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno, opcionalmentesubstituído com um, dois, ou três grupos independentementeselecionados de alquila de 1-6 átomos de carbono, alcóxi de1-5 átomos de carbono, tioalcóxi, de 1-4 átomos de carbono,halogênio, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR',-O(CH2)nCONHR', e -S(CH2)nCONHR" ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-,1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno, opcional-mente substituído com um, dois, três, ou quatro gruposindependentemente selecionados de alquila de 1-6 átomos decarbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR' -CONHR',-O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', e -S(CH2)nCONHR';η é um inteiro de 0 a 5,
R' é um alquila linear ou ramificado de 1-5 átomosde carbono, opcionalmente substituído com um ou dois gruposde -0H, alcóxi de 1-4 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4átomos de carbono,
Sp é um radical alquila de cadeia linear ou rami-ficada, divalente ou trivalente de 1-18 átomos de carbono,radical arila ou heteroarila divalente ou trivalente,cicloalquila divalente ou trivalente de 3-18 átomos decarbono, ou radical heterocicloalquila, radical arila ouheteroaril-alquila (C1-18) divalente ou trivalente, radicalcicloalquila ou heterociclo-alquil-alquila (C1-18) divalenteou trivalente, ou radical alquila insaturado, divalente outrivalente de 2-18 átomos de carbono, onde heteroarila éfurila, tienila, N-metilpirrolila, piridinila, N-metilimidazolila, oxazolila, pirimidinila, quinolila,isoquinolila, N-metilcarbazoila, aminocumarinila, oufenazinila, e onde caso Sp seja um radical trivalente, elepode ser adicionalmente substituído com grupos dialquilaminode 1-5 átomos de carbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono,hidróxi, ou alquiltio de 1-5 átomos de carbono;
Q é selecionado do grupo consistindo de NNHCO-,-NNHCS- e NNHCONH-,
Z é selecionado do grupo consistindo de:
<formula>formula see original document page 27</formula>
compreendendo as etapas de:
a. reagir um ácido carboxílico de fórmula
<formula>formula see original document page 27</formula>
com um composto mercapto de fórmulaH2Q-Sp-SH
Num solvente alcoólico na presença de ácido alquilcarboxilico, alq2C02H onde alq2 é 1-4 átomos de carbono a
Ar, Z1, Q e Sp são como indicados supra, para produzir umácido carboxilico bi-ligante da fórmula,
b. isolar o ácido carboxilico bi-ligante daetapa (a)
c. reagir o ácido carboxilico bi-ligante isoladoda etapa (b) com N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafIuor-fenol, pentafluorfenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ouN-hidroxisulfosuccinimida na presença de 1,3-dicicloexilcar-bodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida(EDCI) ou N,N' -disuccinimidil carbonato num solvente inertecontendo 0-50% de N-N-dimetilformamida (DMF) para gerarintermediários ligantes trifuncionais de fórmula :mente têm seus significados comuns na técnica inseridos nocontexto da invenção, e no contexto especifico onde cadatermo é empregado. Alguns termos estão descritos a seguir,ou algures, no relatório descritivo, para proporcionarcerca de 20° a 70°C por cerca de 1-24 horas, onde Alq1, Sp1,
Os termos usados neste relatório descritivo geralorientação adicional ao praticante na descrição dos compos-tos, composições, e métodos da invenção, e o modo deprodução dos mesmos. Alem disso, será considerado, que, omesmo se aplica em mais de uma modalidade. Conseqüentemente,a linguagem alternativa e os sinônimos podem ser empregadospara qualquer um ou mais dos termos aqui descritos, tampoucoqualquer significado especial deve ser colocado, seja ou nãoeste termo elaborado ou aqui descrito. O uso dos exemplos emqualquer local deste relatório descritivo, incluindo osexemplos de quaisquer termos aqui descritos, é apenasilustrativo, não devendo limitar o escopo e significado dainvenção ou de qualquer temo exemplificado. De modo similar,a invenção não está limitada aos exemplos apresentados.
Os termos "cerca de" ou "aproximadamente" devemsignificar, geralmente, dentro de 20%, preferivelmentedentro de 10% e mais preferivelmente dentro de 5% de um dadovalor ou faixa.
O termo "alcóxi"conforme aqui empregado, refere-sea um grupo alquila, conforme aqui indicado, com um radicaloxigênio preso a ele. O termo "tioalcóxi" refere-se a umgrupo alcóxi como indicado, com um radical enxofre preso aele.
O termo "alquila" refere-se ao radical de gruposalifáticos saturados, incluindo grupos alquila de cadeialinear, grupos alquila de cadeia ramificada, gruposcicloalquila (aliciclicos), grupos cicloalquila substituídoscom alquila, e grupos alquil substituídos com cicloalquila.Numa modalidade,um radical alquila de cadeia linear ouramificada tem 6 ou menos átomos de carbono em sua cadeiaprincipal. 0 termo "alquila" pode ser empregado sozinho oucomo parte de uma nomenclatura química. 0 termo "arila" éindicado como uma fração carbocíclica aromática e pode sersubstituído ou não substituído. Grupos arila têm 6-4 átomosde carbono e incluem fenila e naftila. O termo "arila"também inclui sistemas de anel policíclico com dois ou maisanéis nos quais dois ou mais carbonos são comuns a doisanéis adjacentes (os anéis são "fundidos") onde pelo menosum dos anéis carbocíclicos é aromático, por exemplo, osoutros anéis podem ser cicloalquila, cicloalquenilas,cicloalquinilas, e/ou arilas.
Carbóxi é indicado como um radical -CO2H.
0 termo "halogênio" ou "halo" refere-se a um átomode flúor, cloro, bromo, ou iodo.
0 termo "heteroarila" refere-se a uma estrutura deanel de 4-10 membros, cuja estrutura de anel inclui 1-4heteroátomos. Um heteroarila compreende um sistema de anelheterocíclico de 1-3 anéis fundidos, em que pelo menos umanel pode ter um caráter aromático contendo 1-4 heteroátomosiguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo de S,N e 0. Os anéis restantes do sistema de anel podem sercompletamente insaturados, parcialmente saturados, oucompletamente saturados. Cada anel compreende rês a dezmembros. 0 termo "heteroátomo" conforme aqui empregado,significa um átomo de qualquer elemento diferente de carbonoou hidrogênio e inclui por exemplo, nitrogênio, oxigênio,enxofre, fósforo, e selênio.O termo "nitro" significa -NO2-
O termo "substituído" é considerado incluir todosos substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Numaspecto amplo, os substituintes permissíveis de compostosorgânicos inclui substituintes acíclicos e cíclicos, ramifi-cados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos,aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Ossubstituintes permissíveis podem ser um ou mais e iguais oudiferentes para compostos orgânicos apropriados. Para finsdesta invenção, os heteroátomos tais como nitrogênio podemter substituintes hidrogênio e/ou quaisquer substituintespermissíveis de compostos orgânicos aqui descritos, os quaissatisfazem as valências dos heteroátomos. Esta invenção nãopretende estar limitada, de modo algum, aos substituintespermissíveis dos compostos orgânicos.
O termo alquila significa um radical alquilalinear ou ramificada de 1-18 átomos de carbono, preferi-velmente 2-5 átomos de carbono, 1-4 átomos de carbono, ou 13átomos de carbono. Em algumas modalidades da invenção otermo alquila é metila.
O termo solvente alcoólico significa metanol,etanol, e similar, com um ponto de ebulição menor que cercade 100°C.
Alquileno refere-se a um alquila, conforme aquidescrito, que é um radical duplo, ao invés de um radicalsimples. Um alquileno pode ser ramificado ou não ramificadoe ter 2-18 carbonos.
A temperatura ambiente é cerca de 25°C.Solvente inerte ou solvente orgânico descreve umsolvente que não reagirá nem formará uma ligação covalentenas etapas de preparar os compostos de Fórmula (I), ésteresativados com tri-ligante, ou intermediários ligantestrifuncionais conforme aqui descrito. Um exemplo de umsolvente inerte ou solvente orgânico inerte pode constar demisturas tais como, sem limitação, acetonitrila, acetato deetila (1:1)), diclorometano, N,N-dimetilformamida, tetrai-drofurano, dioxano ou acetonitrila. Um solvente inerte podeconter 0-50% N,N-dimetilformamida. Um solvente orgânicoinerte é, por exemplo, acetonitrila, acetato de etila oudiclorometano.
Uma base orgânica é, por exemplo, uma base alqui-lamina que inclui trietilamina, N, N-dietilmetilamina, N, N-dietilanilina, N, N-ditiletilenodiamina, N,N-diisopropi-letilamina, tributilamina ou tripropilamina, incluindo aindadimetilaminopiridina (DMAP) com diisopropiletilamina (DIEA),N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina ou piridina. Uma base trata-se de um hidróxidode metal alcalino, carbonato de metal alcalino oubicarbonato de metal alcalino.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
O processo para a preparação de derivados calique-amicina de Fórmula I e os intermediários ligantes tri- ebifuncionais úteis na preparação desses derivados dapresente invenção estão descritos nos Esquemas de Reação I eII a seguir .ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 33</formula>
De acordo com o Esquema I, um ácido carboxílico 1onde Alq1, Sp1 e Z1 são anteriormente indicados, vistos naPatente N° U.S. 5.773.001, ora incorporada por referência aopresente, são condensados com o composto mercapto 2 onde Spe Q são anteriormente indicados num solvente alcoólico comum ponto de ebulição menor que cerca de 100°C na presença deum ácido alquil carboxilico em um ácido acético a 5% a cercade 20 °C-70 °C por cerca de 1 a cerca de 24 horas, rendendo oácido carboxilico bi-ligante 3 onde Alq1, Sp1 Ar, Q, Sp e Z1são como supracitados.O ácido carboxílico Bi-Iigante 3 é reagido com N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorfenol, pentafluorfenol,4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol ou N-hidroxisulfosuccinimidana presença de 1,3-dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropi1)-3-etilcarbodiimida (EDCI) ou outracarbodiimida ou N,N'-disuccinimidil carbonato num solventeinerte tal como diclorometano, tetraidrofurano, dioxano, ouacetonitrila contendo 0-50% de DMF ou DMF para gerar o ésterativado com tri-ligante -4 onde Z é selecionado do grupoconsistindo de:
Por exemplo, a reação do ácido carboxílico bi-ligante 3 com um agente de acoplamento, tal como 1,3-dici-cloexilcarbodiimida (DCC) ou cloridrato de l-(3-dime-tilaminopropi1)-3-etilcarbodiimida e N-hidroxisuccinimida ououtro grupo ativador de carboxila comparável num solventeinerte, tal como N,N-dimetilformamida (DMF), tetraidro-furano, dioxano ou acetonitrila conduz à formação de uméster 4 ativado por tri-ligante tal como N-hidroxi-succinimida aqui descrito. N-hidroxisuccinimida é preferido,DCC a temperatura ambiente em dioxano. Uma mistura solventepreferida é acetonitrila contendo 0-50% de DMF. A reação doácido carboxilico bi-ligante 3 com N-hidroxisuccinimida,2,3,5,6-tetrafluorfenol, pentafluorfenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ou N-hidroxisulfosuccinimida na presença de1,3-dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1-93-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) ou outra carbodiimida num solventeinerte tal como dioxano ou acetonitrila contendo 0-50°C deN,N-dimetilformamida (DMF) conduz à formação de um éster 4ativado com tri-ligante. 0 éster 4 ativado com tri-ligantepode ser isolado por remoção dos solventes voláteis eadicionalmente purificado por cromatografia de fase reversaou normal num suporte inerte que inclui sílica-60.
0 éster 4 ativado com tri-ligante é primeiramentereagido com um carbonato de metal alcalino que inclui, semlimitação, carbonato de sódio e forma o sal de sódio doéster 4 ativado com tri-ligante em acetonitrila poraquecimento ao refluxo suave. A reação posterior do sal desódio do éster 4 ativado com tri-ligante com antibióticoantitumoral 5 metiltritio a cerca de -15°C num solventeorgânico inerte, preferivelmente acetonitrila confere oéster 6 ativado onde Alq1, Sp1 Ar, Q, Sp e Z1 são comosupracitados. Em particular, N-acetil-LL-E33288 γι Λ é oantibiótico antitumoral metiltritio 5 preferido. Prefere-sea reação em acetonitrila a aproximadamente 0°C. opcional-mente, uma base orgânica pode substituir o carbonato demetal alcalino que, preferivelmente inclui trietilamina, emacetonitrila a cerca de 0°C.Como descrito anteriormente, no Esquema II, areação do ácido carboxilico 3 bi-ligante por condensação doácido carboxilico 1 onde Alq1, Ar, e Z1 são como supracitadoscom o compostos mercapto 2 de acordo com o esquema I, éreagido com o antibiótico antitumoral metiltritio 5 napresença de trietilamina em N,N-dimetilformamida (DMF) acerca de -5 °C rende o intermediário 1 que é ainda convertidono éster ativado com tri-ligante 6 por reação com N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,β-tetrafluorfenol, pentafluorfenol,4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ou N-hidroxisulfosuccinimidana presença de 1,3-dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) ou outracarbodiimida ou N,N'-disuccinimidil carbonato numa misturade solvente inerte ou DMF e acetonitrila que é a seguirpurificada preferivelmente por cromatografia rendendo osantibióticos antitumorais de Fórmula (I).Esquema II
<formula>formula see original document page 37</formula>Z1
Os exemplos a seguir são apresentados com o fitode ilustrar algumas modalidades da presente invenção, porémnão devem ser construídos como limitante do escopo destainvenção. Os versados na técnica entenderão de imediato, queas variações conhecidas das condições dos procedimentospreparativos a seguir, podem ser usadas na preparação dessescompostos.Exemplo 1
2-[(E)-1-[4-(4-hidróxi-4-oxobutóxi)fenil]etilideno]hidrazidado ácido 3-mercapto-3-metil butanóico
A uma mistura agitada de 0,5 g [3,4 mmol] dehidrazida do ácido 3-metil-3-mercapto-butanóico em 5,0 mL demetanol adicionou-se rapidamente 0,91 g [4,1 mmol] de ácido4-(4-acetilfenóxi)-butanóico seguido por mais 10 mL demetanol e 1,5 mL de ácido acético continuando-se a agitaçãopor 24 horas. A mistura de reação é filtrada e o sólidolavado com 100 mL de metanol conferindo 0,78 g do compostotitular como um sólido.
Exemplo 2
2-[(E)-1-[4-(4-hidróxi-4-oxobutóxi)fenil]etilideno]hidrazidado ácido 3-mercapto-3-metil butanóico
Uma mistura de hidrazida do ácido 3-metil-3-mer-capto-butanóico (4,0 g, 27 mmol), ácido 4-(4-acetilfenóxi)-butanóico (5,0 g, 22,5 mmol) e ácido acético (7,5 mL) emálcool metilico (75 mL) é aquecida a cerca de 45°C por cercade 7 horas. A mistura é deixada resfriar a temperaturaambiente. O sólido branco (7,12 g 90%) é coleado num funilde Buchner e lavado com MeOH (2 χ 10 mL).
1H RMN (DMS0-d6) : δ (ppm) 12,14 (s, 1H) , 10,37 e10,21 (s, 1H), 7,74-7,70 (m, 2H), 6,97-6,95 (m, 2H), 4,04 (t,2H) , 3,09 e 3,04 (s, 2H) , 2,66 (s, 1H) , 2,41-2,37 (t, 2H) ,2,22 e 2,20 (s, 3H), 1,97-1, 93 (m, 2H), 1,8 (s, 3H) , 1,47 (s,3H). EM: 375 (M++Na).
Exemplo 3
2-[(E)-1-[4-(4-[(2,5-dioxo-l-pirrolidinil)oxi]-4-oxobutóxi)fenil]etilideno]hidrazida do ácido 3-mercapto-3-metil butanóico
<formula>formula see original document page 39</formula>
A uma mistura de 0,5 g [1,42 mmol] de 2-[(E)-1-[4-(4-hidróxi-4-oxobutóxi)fenil]etilideno]hidrazida do ácido 3-mercapto-3-metil butanóico (Exemplo 1 ou 2) e 0,22 g [1,89mmol] de N-hidroxisuccinimida adiciona-se 10 mL de N, N-dimetilformamida seguido por adição rápida de 0,70 g [3,65mmol] de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo-iimida e a mistura é agitada a temperatura ambiente por 3horas. A mistura de reação é concentrada in vácuo a umresíduo, que é dividido entre ácido acético e água. A camadaorgânica separada é lavada com água, cloreto de sódiosaturado e seca (MgSO4). A camada orgânica é evaporada invácuo conferindo um resíduo oleoso, que cristalizou deacetato de etila/hexano rendendo 0,21 g do composto titularcomo um sólido incolor.
Exemplo 4
2 - [(E)-1-[4-(4-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)oxi]-4-oxobutóxi)fenil1etilideno]hidrazida do ácido 3-mercapto-3-metilbutanóico
Uma mistura de 2-[ (E)-1-[4-(4-(hidróxi-4-oxobutó-xi)fenil]etilideno]hidrazida do ácido 3-mercapto-3-metilbutanóico (Exemplos 1 ou 2) (3,69 g, 10,48 mmol) e N-hidroxisuccinimida (1,386 g, 12,05 mmol) é suspensa emdioxano (60 mL); DCC (2,482 g 12,5 mmol) em dioxano (30 mL )é adicionado gota a gota durante 15 minutos. A mistura éagitada a temperatura ambiente por 24 horas. O diciclo-exiluréia precipitado é filtrado e lavado com dioxano (2 χ10 mL). O filtrado é concentrado a cerca de 50 mL e enquantose agira, adiciona-se água (250 mL). O sólido branco resul-tante é coletado num funil de Buchner, lavado com água (2 χ50 ml) e seco in vácuo a temperatura ambiente. A este sólidobranco adiciona-se MeCN (60 mL) e a mistura é aquecida a50 °C até tornar-se uma solução. É adicionado álcool isopro-pilico (IPA) (400 mL) . A mistura é a seguir resfriada para0-5°C por 2 horas. O sólido é coletado num funil de Buchner,lavado com IPA frio (2 χ 20 mL) e seco in vácuo rendendo oproduto do exemplo como um sólido branco (3,58 g, 70%) EM:450 (M++l) .
Exemplo 5
2-[(E)-l-[4-(4-[(2,5-dioxo-l-pirrolidinil)oxi]-A-oxobutóxi)fenil]etilideno]hidrazida condensada com N-acetil-LL-E33288 Y1' do ácido 3-mercapto-3-metil butanóico
Para uma solução agitada de 0,505 g [1,12 mmol) de2-[(E)-1-[4-(4-[(2,5-dioxo-l-pirrolidinil)oxi]-4-oxobutóxi)fenil]etilideno]hidrazida do ácido 3-mercapto-3-metil buta-nóico (Exemplo 4) em 50 mL de acetonitrila adicionou-se0,123 g (1,16 mmol) de carbonato de sódio seguido poraquecimento a refluxo suave por 1 horas, resfriado paratemperatura ambiente e filtrado. 0 filtrado é resfriado para-15 °C e uma solução de 1, 4969 g [l,lmmol] de N-acetil-LL-E33288 γι' em 5 mL de acetonitrila adicionada lentamente,gota a gota durante 20 minutos continuando-se a agitação porcerca de 1,5 horas. A mistura de reação é deixada aquecerpara temperatura ambiente e agitada por cerca de 3 horas. Osvoláteis são evaporados in vácuo a um resíduo, que éarmazenado num freezer. Ao resíduo adiciona-s 25 mL deacetato de etila seguido por armazenagem num freezer porcerca de 1 hora. A mistura de reação é filtrada e o acetatode etila evaporado até um resíduo, o qual é dissolvido em 10mL de acetato de etila e aplicado a uma coluna de 110 g degel de sílica. A coluna é eluída com 1-5% de álcool metílicoem acetato de etila dando 0,322 g do produto desejado com65,27% de pureza, conforme determinado por HPLC.
Exemplo 6
2-[(E)-I-[4-(4-[(2,5-dioxo-l-pirrolidinil)oxi]-4-oxobutóxi)fenil]etilideno]hidrazida condensada com N-acetil-LL-E33288 γι' do ácido 3-mercapto-3-metil butanóico<formula>formula see original document page 43</formula>
Uma solução de 2-[ (E)-1-[4-(4-[(2,5-dioxo-l-pirro-lidinil)oxi]-4-oxobutóxi)fenil]etilideno]hidrazida do ácido3-mercapto-3-metil butanóico (450 mg, 1 mmol) (Exemplo 4) emCH3CN (100 mL) contendo Et3N (0,35 mL) é tratada com umasolução de N-acetil-LL-E33288 γι' (500 mg, 0,355 mmol) emCH3N (100 mL) a 0-5°C. Δ mistura é a seguir agitada por mais1 horas, enquanto resfria com um banho de gelo. O solvente éremovido sendo resíduo purificado numa coluna de gel desi Iica iludindo com CH2Cl2-MeOH, para dar o produto doexemplo (340 mg, 54%) como um sólido branco EM: 1780 (M++l).
Exemplo 7
2-[(E)-1-[4-(4-hidróxi-4-oxobutóxi)fenil]etilideno]hidrazidacondensada com N-acetil-LL-E33288 J1' do ácido 3-mercapto-3-metil butanóico<formula>formula see original document page 44</formula>
A uma solução agitada de N-acetil-LL-E33288 γ1' (200 mg, 0,142 mmoL) em 10 ml de acetonitrila/acetato deetila (1:1) a -5°C é adicionado em alíquotas de 1 mL a cada10 minutos, uma solução de 2-[(E)-1-[4-(4-hidróxi-4-oxobu-tóxi)fenil]etilideno]hidrazida do ácido 3-mercapto-3-metilbutanóico (150 mg, 0,43 mmoL) (Exemplo 1 ou 2) em 10 mL deacetonitrila/acetato de etila (1:1) e 0,06 mL de trieti-lamina. A solução é agitada por 2 horas a -5°C após a últimaadição da solução de 2-[ (E)-1-[4-(4-hidróxi-4-oxobutóxi)fenil]etilideno]hidrazida do ácido 3-mercapto-3-metil buta-nóico. O solvente foi removido sob pressão reduzida sendo oresíduo purificado numa coluna de gel de sílica eluindo comCH2Cl2-MeOH rendendo o produto do exemplo como um sólidobranco. EM 1684 (M++l)
Exemplo 8
2-[(E)-l-[4-(4-[(2,5-dioxo-l-pirrolidinil)oxi]-4-oxobutóxi)fenil]etilideno]hidrazida condensada com N-acetil-LL-E33288 γ1' do ácido 3-mercapto-3-metil butanóicoPara uma solução, agitada, de 2-[ (E)-1-[4-(4-hidróxi -4-oxobutóxi)fenil]etilideno]hidrazida do ácido 3-mercapto-3-metil butanóico com N-acetil-LL-E33288 γχ' (100mg, 0,059 mmoL) em 0,5 mL de DMF e 1,8 mL de acetonitrila a25 °C adicionou-se N-hidroxisuccinimida (236 mg, 2,05 mmol) e1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (160 mg, 0,835mmol) Seguinte à adição, a solução é agitada por uma hora a25°C. A acetonitrila é removida sob pressão reduzida e asolução de DMF resultante é adicionada para 3 mL de água emagitação conferindo um precipitado. O precipitado é filtrado,seco e purificado numa coluna de gel de silica eluindo comCH2CI2-álcool isopropilico conferindo o produto do exemplo(53 mg, 50%) obtido como um sólido branco. EM: 1780 (M+I) .

Claims (24)

1. Processo para preparar compostos de Fórmula(I):<formula>formula see original document page 46</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:Z é selecionado do grupo consistindo de:<formula>formula see original document page 46</formula>Alq1 é uma cadeia alquileno linear ou ramificadade 2-6 átomos de carbono,Sp1 é selecionado de -S-, -O-, -CONH-, NHCO- e-NR' - Z1 é H, ou alquila de 1-5 átomos de carbono,Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno, opcionalmentesubstituído com um, dois, ou três grupos independentementeselecionados de alquila de 1-6 átomos de carbono, alcóxi de1-5 átomos de carbono, tioalcóxi, de 1-4 átomos de carbono,halogênio, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR',-O(CH2)nCONHR', e -S(CH2)nCONHR" ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-,- 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno, opcional-mente substituído com um, dois, três, ou quatro gruposindependentemente selecionados de alquila de 1-6 átomos decarbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR' -CONHR',-O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', e -S (CH2) nC0NHR';η é um inteiro de 0 a 5,R' é um alquila linear ou ramificado de 1-5 átomosde carbono, opcionalmente substituído com um ou dois gruposde -0H, alcóxi de 1-4 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4átomos de carbono,Sp é um radical alquila de cadeia linear ouramificada, divalente ou trivalente de 1-18 átomos decarbono, radical arila ou heteroarila divalente ou triva-lente, cicloalquila divalente ou trivalente de 3-18 átomosde carbono, ou radical heterocicloalquila, radical arila ouheteroaril-alquila (Ci-I8) divalente ou trivalente, radicalcicloalquila ou heterociclo-alquil-alquila (C1-I8) divalenteou trivalente, ou radical alquila insaturado, divalente outrivalente de 2-18 átomos de carbono, onde heteroarila éfurila, tienila, N-metilpirrolila, piridinila, N-metilimi-dazolila, oxazolila, pirimidinila, quinolila, isoquinolila,N-metilcarbazoíla, aminocumarinila, ou fenazinila, e ondecaso Sp seja um radical trivalente, ele pode seradicionalmente substituído com grupos dialquilamino de 1-5átomos de carbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, hidróxi,ou alquiltio de 1-5 átomos de carbono;W' é<formula>formula see original document page 48</formula>R5 é -CH3, -C2H5, ou -CH(CH3)2;X é um átomo de iodo ou bromo;R5' é um hidrogênio ou o grupo RCO, onde R éhidrogênio, alquila linear ou ramificada de 1-10 átomos decarbono, alquileno de 2-10 átomos de carbono, arila de 6-11átomos de carbono, um grupo C6-11 aril-alquil (C1-5) ou umgrupo heteoarila ou heteroaril-alquila A(C1-5) onde hetero-arila é indicado como 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 2- ou- 3-(N-metilpirrolila) , 2-, 3- ou 4-piridinila, 2-, 4-, ou 5-(N-metilimidazolila) , 2-, 4- ou 5-oxazolila, 2-, 3-, 5-, ou- 6-pirimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolila, ou- 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolila, todos os gruposarila e heteroarila opcionalmente substituídos com um oumais grupo hidróxi, amino, carbóxi, halo, nitro, Ci_3 alcóxi,de 1-3 átomos de carbono, ou tioalcóxi de 1-5 átomos decarbono, eQ é selecionado do grupo consistindo de NNHCO-,-NNHCS-, NNHCONH-, -NNHCSNH-, e -NO-,compreendendo as etapas de:a. reagir um ácido carboxílico de fórmula<formula>formula see original document page 49</formula>com um composto mercapto de fórmulaH2Q-Sp-SHnum solvente alcoólico na presença de ácido alquilcarboxílico, alq2C02H onde alq2 é 1-4 átomos de carbono acerca de 20° a 70'C por cerca de 1-24 horas, onde Alq1, Sp1,Ar, Z1, Q e Sp são como indicados supra, para produzir umácido carboxílico bi-ligante da fórmula, onde o compostomercapto e o ácido carboxílico estão presentes numa relaçãode cerca de 1,2:1<formula>formula see original document page 50</formula>b. isolar ο ácido carboxilico bi-ligante daetapa (a)c. reagir o ácido carboxilico bi-ligante isoladoda etapa (b) com pelo menos 3 vezes um excesso molar de N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorfenol, pentafluorfenol,4-nitrofenol, 2, 4-dinitrofenol, ou N-hidroxissulfosucci-nimida na presença de 1,3-dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropi1)-3-etilcarbodiimida (EDCI) ou N, N' -disuccinimidil carbonato num solvente inerte contendo 0-50%de N-N-dimetilformamida (DMF) gerando um éster ativado portri-ligante de fórmula<formula>formula see original document page 50</formula>onde Z é como descrito anteriormente;d. reagir o éster ativado com tri-liganteformado na etapa com um antibiótico antitumoral metiltritioCH3-S-S-S-W' na presença de uma base ou uma base orgânicacom um antibiótico antitumoral metiltritio CH3-S-S-S-W' numsolvente orgânico inerte para gerar um éster ativado dafórmula abaixo, onde o éster ativado com tri-ligante naetapa c e o CH3-S-S-S-W' estão numa relação de 3,3:1 e atemperatura da reação é ≤ 5°C.<formula>formula see original document page 51</formula>e. isolar ο éster ativado da etapa (d) epurificar produzindo antibióticos antitumorais de Fórmula(I)<formula>formula see original document page 51</formula>Fórmula (I)
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa de purificação (e)compreende o emprego de cromatografia liquida de altodesempenho de fase reversa com uma fase móvel de cerca de pH 7,0 a 9,0 seguido por cromatografia de fase normal.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que,alq1 é 3 átomos de carbono;Sp1 é -O-,Z1 é metila,Ar é 1,4-fenileno, não substituído,Sp é 4 átomos de carbono;R3 é H,Q é NNHC(O)-,<formula>formula see original document page 52</formula>R4 éR5 é C2H5,R5,' é -C(O)-R,R é metila; eZ é :<formula>formula see original document page 52</formula>
4. Processo para preparar antibióticosantitumorais de Fórmula (I):<formula>formula see original document page 52</formula>Fórmula (!)CARACTERIZADO pelo fato de que:Z é selecionado do grupo consistindo de:<formula>formula see original document page 52</formula>Alq1 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada de-2-6 átomos de carbono,Sp1 é selecionado de -S-, -0-, -CONH-, NHCO- e-NR' -Z1 é H, ou alquila de 1-5 átomos de carbono,Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno, opcionalmentesubstituído com um, dois, ou três grupos independentementeselecionados de alquila de 1-6 átomos de carbono, alcóxi de-1-5 átomos de carbono, tioalcóxi, de 1-4 átomos de carbono,halogênio, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR',-O(CH2)nCONHR', e -S(CH2)nCONHR" ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-,-1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno, opcional-mente substituído com um, dois, três, ou quatro gruposindependentemente selecionados de alquila de 1-6 átomos decarbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR' -CONHR',-O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', e -S(CH2)nCONHR';η é um inteiro de 0 a 5,R' é um alquila linear ou ramificado de 1-5 átomosde carbono, opcionalmente substituído com um ou dois gruposde -0H, alcóxi de 1-4 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4átomos de carbono,Sp é um radical alquila de cadeia linear ouramificada, divalente ou trivalente de 1-18 átomos decarbono, radical arila ou heteroarila divalente outrivalente, cicloalquila divalente ou trivalente de 3-18átomos de carbono, ou radical heterocicloalquila, radicalarila ou heteroaril-alquila (Ci-I8) divalente ou trivalente,radical cicloalquila ou heterociclo-alquil-alquila (Ci-I8)divalente ou trivalente, ou radical alquila insaturado,divalente ou trivalente de 2-18 átomos de carbono, ondeheteroarila é furila, tienila, N-metilpirrolila, piridinila,N-metilimidazolila, oxazolila, pirimidinila, quinolila,isoquinolila, N-metilcarbazoila, aminocumarinila, oufenazinila, e onde caso Sp seja um radical trivalente, elepode ser adicionalmente substituído com grupos dialquilaminode 1-5 átomos de carbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono,hidróxi, ou alquiltio de 1-5 átomos de carbono;<formula>formula see original document page 54</formula>R6 ou R7 é H ou<formula>formula see original document page 55</formula>R5 é -CH3, -C2H5, ou -CH(CH3)2;X é um átomo de iodo ou bromo;R5' é um hidrogênio ou o grupo RCO, onde R éhidrogênio, alquila linear ou ramificada de 1-10 átomos decarbono, alquileno de 2-10 átomos de carbono, arila de 6-11átomos de carbono, um grupo (C6-C11) aril-alquil (C1-5) ou umgrupo heteoarila ou heteroaril-alquila A(C1-5) onde hetero-arila é indicado como 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 2- ou- 3-(N-metilpirrolila) , 2-, 3- ou 4-piridinila, 2-, 4-, ou 5-(N-metilimidazolila) , 2-, 4- ou 5-oxazolila, 2-, 3-, 5-, ou- 6-pirimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolila, oul-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolila, todos os gruposarila e heteroarila opcionalmente substituídos com um oumais grupo hidróxi, amino, carbóxi, halo, nitro, Ci-3 alcóxi,de 1-3 átomos de carbono, ou tioalcóxi de 1-5 átomos decarbono, eQ é selecionado do grupo consistindo de NNHCO-,-NNHCS-, NNHCONH-, -NNHCSNH-, e -NO-,compreendendo as etapas de:a. reagir um ácido carboxílico de fórmula<formula>formula see original document page 56</formula>com um composto mercapto de fórmulaH2Q-Sp-SHnum solvente alcoólico na presença de ácido alquilcarboxilico, alq2C02H onde alq2 é 1-4 átomos de carbono acerca de 20° a 70 0 C por cerca de 1-24 horas, onde Alq1, Sp1,Ar, Z1, Q e Sp são como indicados supra, para produzir umácido carboxilico bi-ligante da fórmula, onde o compostomercapto e o ácido carboxilico estão presentes numa relaçãode cerca de 1,2:1<formula>formula see original document page 56</formula>b. isolar o ácido carboxilico bi-ligante daetapa (a)c. reagir o ácido carboxilico bi-ligante isoladoda etapa (b) CH3-S-S-S-W' na presença de uma base ou umabase orgânica com um antibiótico CH3-S-S-S-W' num solventeorgânico inerte;d. reagir o composto da etapa (c) com um excessomolar de pelo menos 3 vezes de N-hidroxisuccinimida,-2,3,5,6-tetrafluorfenol, pentafluorfenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ou N-hidroxisulfosuccinimida na presença de-1,3-dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil) --3-etilcarbodiimida (EDCI) ou Ν,N'-disuccinimidil carbonatonum solvente inerte contendo 0-50% de N-N-dimetilformamida(DMF) e purificar para render os compostos de Fórmula (I)<formula>formula see original document page 57</formula>
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa (e) de purificaçãocompreende o uso de uma cromatografia liquida de altodesempenho de fase reversa com uma fase móvel de cerca de pH-7,0 a 9,0 seguido por uma cromatografia de fase normal.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADO pelo fato de que:alq1 é 3 átomos de carbono;Sp1 é -O-,Z1 é metila,Ar é 1,4-fenileno, não substituído,Sp é 4 átomos de carbono;R3 é H,<formula>formula see original document page 57</formula>R2 é<formula>formula see original document page 57</formula>R4 éR5 é C2H5,R5' é -C(O)-RR é metila; eZ é :<formula>formula see original document page 58</formula>
7. Processo para preparação dos compostosFórmula (I):<formula>formula see original document page 58</formula>Fórmula (!)CARACTERIZADO pelo fato de que:Z é selecionado do grupo consistindo de:<formula>formula see original document page 58</formula>Alq1 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada-2-6 átomos de carbono,Sp1 é selecionado de -S-, -O-, -CONH-, NHCO--NR' -Z1 é H, ou alquila de 1-5 átomos de carbono,Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno, opcionalmentesubstituído com um, dois, ou três grupos independentementeselecionados de alquila de 1-6 átomos de carbono, alcóxi de- 1-5 átomos de carbono, tioalcóxi, de 1-4 átomos de carbono,halogênio, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR',-O(CH2)nCONHR', e -S(CH2)nCONHR" ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-,- 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno, opcional-mente substituído com um, dois, três, ou quatro gruposindependentemente selecionados de alquila de 1-6 átomos decarbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR' -CONHR',-O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', e -S(CH2)nCONHR';η é um inteiro de 0 a 5,R' é um alquila linear ou ramificado de 1-5 átomosde carbono, opcionalmente substituído com um ou dois gruposde -0H, alcóxi de 1-4 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4átomos de carbono,Sp é um radical alquila de cadeia linear ouramificada, divalente ou trivalente de 1-18 átomos decarbono, radical arila ou heteroarila divalente ou triva-lente, cicloalquila divalente ou trivalente de 3-18 átomosde carbono, ou radical heterocicloalquila, radical arila ouheteroaril-alquila (Ci-I8) divalente ou trivalente, radicalcicloalquila ou heterociclo-alquil-alquila (Ci-I8) divalenteou trivalente, ou radical alquila insaturado, divalente outrivalente de 2-18 átomos de carbono, onde heteroarila éfurila, tienila, N-metilpirrolila, piridinila, N-metilimi-dazolila, oxazolila, pirimidinila, quinolila, isoquinolila,N-metilcarbazoiIa, aminocumarinila, ou fenazinila, e ondecaso Sp seja um radical trivalente, ele pode ser adicio-nalmente substituído com grupos dialquilamino de 1-5 átomosde carbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, hidróxi, oualquiltio de 1-5 átomos de carbono;<formula>formula see original document page 60</formula>R5 é -CH3, -C2H5, ou -CH(CH3)2;X é um átomo de iodo ou bromo;R5' é um hidrogênio ou o grupo RCO, onde R éhidrogênio, alquila linear ou ramificada de 1-10 átomos decarbono, alquileno de 2-10 átomos de carbono, arila de 6-11átomos de carbono, um grupoC6-11) aril-alquil (Ci-5) ou um grupo heteoarila ouheteroaril-alquila (C1-5) onde heteroarila é indicado como 2-ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-(N-metilpirrolila), 2-,-3- ou 4-piridinila, 2-, 4-, ou 5-(N-metilimidazolila) , 2-,-4- ou 5-oxazolila, 2-, 3-, 5-, ou 6-pirimidinila, 2-, 3-, 4-,-5-, 6-, 7-, ou 8-quinolila, ou 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolila, todos os grupos arila e heteroarila opcional-mente substituídos com um ou mais grupos hidróxi, amino,carbóxi, halo, nitro, C1-3 alcóxi, de 1-3 átomos de carbono,ou tioalcóxi de 1-5 átomos de carbono, eQ é selecionado do grupo consistindo de NNHCO-,-NNHCS-, NNHCONH-, -NNHCSNH-, e -NO-,compreendendo as etapas de:a. reagir um ácido carboxílico de fórmula<formula>formula see original document page 61</formula>com um composto mercapto de fórmulaH2Q-Sp-SHNum solvente alcoólico na presença de ácido alquilcarboxílico, alq2C02H onde alq2 é 1-4 átomos de carbono acerca de 20° a 70 'C por cerca de 1-24 horas, onde Alq1, Sp1,Ar, Z1, Q e Sp são como indicados supra, para produzir umácido carboxilico bi-ligante da fórmula,<formula>formula see original document page 62</formula>b. isolar o ácido carboxilico bi-ligante daetapa (a)c. reagir o ácido carboxilico bi-ligante isoladoda etapa (b) com pelo menos um dentre: N-hidroxisuccinimida,-2,3,5,β-tetrafluorfenol, pentafluorfenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ou N-hidroxisulfosuccinimida na presença de-1,3-dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)--3-etilcarbodiimida (EDCI) ou N,N'-disuccinimidil carbonatonum solvente inerte contendo 0-50% de N-N-dimetilformamida(DMF) para gerar um éster ativado com tri-ligante de Fórmula<formula>formula see original document page 62</formula>onde Z é como até aqui descrito;d. reagir o éster ativado com tri-ligante naetapa c na presença de uma base ou uma base orgânica comCH3S-S-S-W' num solvente orgânico inerte para gerar um ésterativado de fórmula<formula>formula see original document page 62</formula>isolar o éster ativado da etapa (d)purificar para produzir compostos de Fórmula (1)
8. Processo, de acordo com a reivindicaçãoCARACTERIZADO pelo fato de que:<formula>formula see original document page 63</formula>Ar é 1,4-fenileno, não substituído,Sp é 4 átomos de carbono;R3 é H,<formula>formula see original document page 63</formula><formula>formula see original document page 64</formula>
9. Processo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Alq1 é um alquileno de 2-5átomos de carbono e Sp1 é um átomo de oxigênio
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADO pelo fato de que Alq1 é um alquileno de 3átomos de carbono.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Z1 é alquila de 1-3 átomos decarbono.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno,ou 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8,-, 2,3-,-2,6-, ou 2,7-naftilideno
13. Processo, de acordo com a reivindicação 12,CARACTERIZADO pelo fato de que Ar é 1,4-fenileno.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Q é NNHC(O)-.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Sp é um radical alquiladivalente ou trivalente de cadeia linear ou ramificada de 1--12 átomos de carbono.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 15,CARACTERIZADO pelo fato de que Sp é um radical alquiladivalente ou trivalente de cadeia linear ou ramificada de 1-6 átomos de carbono.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que solvente alcoólico é metanol.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente inerte é acetonitrila.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido alquil carboxilico éácido acético.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente orgânico inerte éacetonitrila.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Z é
22. Processo para preparar ésteres ativados comtri-ligantes de fórmula :<formula>formula see original document page 65</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:Z é selecionado do grupo consistindo de:<formula>formula see original document page 66</formula>Alq1 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada de-2-6 átomos de carbono,Sp1 é selecionado de -S-, -0-, -CONH-, NHCO- e-NR' -Z1 é H, ou alquila de 1-5 átomos de carbono,Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno, opcionalmentesubstituido com um, dois, ou três grupos independentementeselecionados de alquila de 1-6 átomos de carbono, alcóxi de-1-5 átomos de carbono, tioalcóxi, de 1-4 átomos de carbono,halogênio, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR',-O(CH2)nCONHR', e -S(CH2)nCONHR" ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-,-1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno, opcional-mente substituido com um, dois, três, ou quatro gruposindependentemente selecionados de alquila de 1-6 átomos decarbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR' -CONHR',-O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', e -S(CH2)nCONHR';η é um inteiro de 0 a 5,R' é um alquila linear ou ramificado de 1-5 átomosde carbono, opcionalmente substituido com um ou dois gruposde -OH, alcóxi de 1-4 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4átomos de carbono,Sp é um radical alquila de cadeia linear ouramificada, divalente ou trivalente de 1-18 átomos decarbono, radical arila ou heteroarila divalente ou triva-lente, cicloalquila divalente ou trivalente de 3-18 átomosde carbono, ou radical heterocicloalquila, radical arila ouheteroaril-alquila (Cx-I8) divalente ou trivalente, radicalcicloalquila ou heterociclo-alquil-alquila (Ci-I8) divalenteou trivalente, ou radical alquila insaturado, divalente outrivalente de 2-18 átomos de carbono, onde heteroarila éfurila, tienila, N-metilpirrolila, piridinila, N-metilimi-dazolila, oxazolila, pirimidinila, quinolila, isoquinolila,N-metilcarbazoila, aminocumarinila, ou fenazinila, e ondecaso Sp seja um radical trivalente, ele pode seradicionalmente substituído com grupos dialquilamino de 1-5átomos de carbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, hidróxi,ou alquiltio de 1-5 átomos de carbono;W' é<formula>formula see original document page 67</formula><formula>formula see original document page 68</formula>R5 é -CH3, -C2H5, ou -CH(CH3)2;X é um átomo de iodo ou bromo;R5' é um hidrogênio ou o grupo RCO, onde R éhidrogênio, alquila linear ou ramificada de 1-10 átomos decarbono, alquileno de 2-10 átomos de carbono, arila de 6-11átomos de carbono, um grupo C6-H1 aril-alquil (Ci-5) ou umgrupo heteoarila ou heteroaril-alquila (Ci_5) onde hetero-arila é indicado como 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 2- ou-3- (N-metilpirrolila) , 2-, 3- ou 4-piridinila, 2-, 4-, ou 5-(N-metilimidazolila) , 2-, 4- ou 5-oxazolila, 2-, 3-, 5-, ou-6-pirimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolila, ou-l-r 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolila, todos os gruposarila e heteroarila opcionalmente substituídos com um oumais grupos hidróxi, amino, carbóxi, halo, nitro, Ci_3 alcóxi,de 1-3 átomos de carbono, ou tioalcóxi de 1-5 átomos decarbono, eQ é selecionado do grupo consistindo de NNHCO-,-NNHCS-, NNHCONH-, -NNHCSNH-, e -NO-,compreendendo as etapas de:a. reagir um ácido carboxilico de fórmula<formula>formula see original document page 69</formula>com um composto mercapto de fórmula<formula>formula see original document page 69</formula>Num solvente alcoólico na presença de ácido alquilcarboxilico, alq2C02H onde alq2 é 1-4 átomos de carbono acerca de 20° a 70°C por cerca de 1-24 horas, onde Alq1, Sp1,Ar, Z1, Q e Sp são como indicados supra, para produzir umácido carboxilico bi-ligante da fórmula,<formula>formula see original document page 69</formula>b. isolar o ácido carboxilico bi-ligante daetapa (a)c. reagir o ácido carboxilico bi-ligante daetapa (b) na presença de uma base ou uma base orgânica comum antibiótico antitumoral metiltritio CH3-S-S-S-W' numsolvente orgânico inerte para gerar um antibióticoantitumoral metiltritio bi-ligante de fórmula:<formula>formula see original document page 70</formula>d. reagir o antibiótico antitumoral metiltritiobi-ligante isolado da etapa (c) com N-hidroxisuccinimida,-2,3,5,6-tetrafluorfenol, pentafluorfenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ou N-hidroxisulfosuccinimida na presença de-1,3-dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)--3-etilcarbodiimida (EDCI) ou N,N'-disuccinimidil carbonatonum solvente inerte contendo 0-50% de N-N-dimetilformamida(DMF) para gerar um éster ativado com tri-ligante de Fórmula<formula>formula see original document page 70</formula>
23. Processo, de acordo com a reivindicação 17,CARACTERIZADO pelo fato de que Alq1 é um alquileno de 2-5átomos de carbono, e Sp1 é um átomo de oxigênio.
24. Processo para preparação de intermediários deligante trifuncional de fórmula:<formula>formula see original document page 70</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:Alq1 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada de-2-6 átomos de carbono,.Sp1 é selecionado de -S-, -0-, -CONH-, NHCO- e-NR' -Z1 é H, ou alquila de 1-5 átomos de carbono,Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno, opcionalmentesubstituído com um, dois, ou três grupos independentementeselecionados de alquila de 1-6 átomos de carbono, alcóxi de-1-5 átomos de carbono, tioalcóxi, de 1-4 átomos de carbono,halogênio, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR',-O(CH2)nCONHR', e -S(CH2)nCONHR" ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-,-1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno, opcional-mente substituído com um, dois, três, ou quatro gruposindependentemente selecionados de alquila de 1-6 átomos decarbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR' -CONHR',-O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', e -S(CH2)nCONHR';η é um inteiro de 0 a 5,R' é um alquila linear ou ramificado de 1-5 átomosde carbono, opcionalmente substituído com um ou dois gruposde -0H, alcóxi de 1-4 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4átomos de carbono,Sp é um radical alquila de cadeia linear ouramificada, divalente ou trivalente de 1-18 átomos decarbono, radical arila ou heteroarila divalente ou triva-lente, cicloalquila divalente ou trivalente de 3-18 átomosde carbono, ou radical heterocicloalquila, radical arila ouheteroaril-alquila (C1-18) divalente ou trivalente, radicalcicloalquila ou heterociclo-alquil-alquila (C1-18) divalenteou trivalente, ou radical alquila insaturado, divalente outrivalente de 2-18 átomos de carbono, onde heteroarila éfurila, tienila, N-metilpirrolila, piridinila, N-metilimi-dazolila, oxazolila, pirimidinila, quinolila, isoquinolila,N-metilcarbazoíla, aminocumarinila, ou fenazinila, e ondecaso Sp seja um radical trivalente, ele pode seradicionalmente substituído com grupos dialquilamino de 1-5átomos de carbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, hidróxi,ou alquiltio de 1-5 átomos de carbono;Q é selecionado do grupo consistindo de NNHCO-,-NNHCS- e NNHCONH-,Z é selecionado do grupo consistindo de:<formula>formula see original document page 72</formula>compreendendo as etapas de:a. reagir um ácido carboxílico de fórmula<formula>formula see original document page 72</formula>com um composto mercapto de fórmulaH2Q-Sp-SHem um solvente alcoólico na presença de ácidoalquil carboxílico, alq2C02H onde alq2 é 1-4 átomos decarbono a cerca de 20° a 70°C por cerca de 1-24 horas, ondeAlq1, Sp1, Ar, Z1, Q e Sp são como indicados supra, paraproduzir um ácido carboxilico bi-ligante da fórmula,da etapa (b) com N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafIuor-fenol, pentafluorfenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ouN-hidroxisulfosuccinimida na presença de 1,3-dicicloexil-carbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo-diimida (EDCI) ou N,N'-disuccinimidil carbonato num solventeinerte contendo 0-50% de N-N-dimetilformamida (DMF) paragerar intermediários ligantes trifuncionais de fórmula :b. isolar o ácido carboxilico bi-ligante daetapa (a)c. reagir o ácido carboxilico bi-ligante isolado
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