JP2016011316A - カリケアマイシン誘導体のコンバージェント合成方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】増加した収率を有するカリケアマイシン部分を含む、より少ないステップの方法を提供すること。【解決手段】本発明は、二官能性および三官能性リンカー中間体を使用する、式（Ｉ）のカリケアマイシン誘導体および同様の類似体のコンバージェント合成方法を記載する。本発明は、二官能性および三官能性リンカー中間体を使用する、カリケアマイシン誘導体および同様の類似体のコンバージェント合成方法を記載する。請求されている方法は、増加した収率を有するカリケアマイシン部分を含む、より少ないステップの方法を提供する。【選択図】なし
Description
本発明は、二官能性および三官能性リンカー中間体を使用する、カリケアマイシン誘導体および同様の類似体のコンバージェント合成方法（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）を記載する。
カリケアマイシンまたはＬＬ−Ｅ３３２８８複合体として一纒めにして知られている抗菌物質および抗腫瘍剤の優れたファミリーは、特許文献１（１９９０年）に開示されている。化合物は、適切なチオールと反応してジスルフィドを形成することができると同時に、ヒドラジドまたは同様の求核試薬などの官能基を導入することができるメチルトリスルフィドを含む。カリケアマイシンとのこの反応の例は、特許文献２に所与されている。特許文献３は、ＬＬ−Ｅ３３２８８複合体のジスルフィド化合物の目標とする形を調製する方法に関する。リンカーである４−（４−アセチル−フェノキシ）ブタン酸を、カリケアマイシンＮ−アセチルガンマジメチルヒドラジドと縮合させて、カルボン酸−ヒドラゾンを得、これをＮ−ヒドロキシスクシンイミドとさらに処理して、選択された生体高分子と結合できる状態のＯＳｕエステル（Ｎ−スクシンイミジルオキシ）を得る。
カリケアマイシン誘導体を構築するためのこれまでに開示されている合成方法は、低い全収率を有する合成ステップを含む複数のカリケアマイシンによって複雑になっている。カリケアマイシン部分は、本質的に毒性であり、合成目標の一部に既に毒性がある場合には、安全注意事項を増加する必要があり、合成ステップのそれぞれの生成物の操作中および精製中に、これらを遵守しなければならない。
請求されている方法は、増加した収率を有するカリケアマイシン部分を含む、より少ないステップの方法を提供する。
本明細書で論じられているのは、式（Ｉ）
［式中、
Ｚは、
［式中、
Ｚは、
からなる群から選択され；
Ａｌｋ１は、２から６個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキレン鎖であり；
Ｓｐ１は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−および−ＮＲ’−から選択され；
Ｚ１は、Ｈ、または１から５個の炭素原子のアルキルであり；
Ａｒは、１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２または３個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−または１，４−フェニレンであるか、あるいは１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２、３または４個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−または２，７−ナフチリデンであり；
ｎは、０から５までの整数であり；
Ｒ’は、−ＯＨ、１から４個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシのうちの１または２個の基で場合によって置換されている、１から５個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
Ｓｐは、直鎖または分枝鎖の、１から１８個の炭素原子の２価または３価のアルキル基、２価または３価のアリール基またはヘテロアリール基、３から１８個の炭素原子の２価または３価のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、２価または３価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、２価または３価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロ−アルキル−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、あるいは２から１８個の炭素原子の２価または３価の不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルであり、Ｓｐが３価の基である場合には、Ｓｐは、１から５個の炭素原子のジアルキルアミノ基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、または１から５個の炭素原子のアルキルチオ基でさらに置換されていてもよく；
Ｗ’は
であり；
Ｒ１は
またはＣＨ３であり；
Ｒ２は
またはＨであり；
Ｒ３は
またはＨであり；
Ｒ４は
またはＨであり；
Ｒ６またはＲ７は、Ｈまたは
であり；
Ｒ５は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｘは、ヨウ素原子または臭素原子であり；
Ｒ５’は、水素またはＲＣＯ基であり、ここで、Ｒは、水素、分枝または非分枝の、１から１０個の炭素原子のアルキル、２から１０個の炭素原子のアルキレン、６から１１個の炭素原子のアリール、（Ｃ６〜Ｃ１１）アリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基、またはヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基であり、ここで、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メチルピロリル）、２−、３−もしくは４−ピリジニル、２−、４−もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリル）、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、３−、５−もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、または１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリルと定義され、すべてのアリール基およびヘテロアリール基は、１個または複数の、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、１から３個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたは１から５個の炭素原子のチオアルコキシで場合によって置換されており；
Ｑは、−ＮＮＨＣＯ−、−ＮＮＨＣＳ−、−ＮＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＮＨＣＳＮＨ−および−ＮＯ−からなる群から選択される］
のカリケアマイシン誘導体を調製する方法であって、
ａ．式
のカルボン酸を、式
Ｈ２Ｑ−Ｓｐ−ＳＨ
のメルカプト化合物と、
アルコール溶媒中、アルキルカルボン酸ａｌｋ２ＣＯ２Ｈ［式中、ａｌｋ２は１から４個の炭素原子である］の存在下で、約２０℃から７０℃にて、約１から２４時間反応させて［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｚ１、ＱおよびＳｐは上記定義の通りである］、式
の２重リンカー−カルボン酸を生成し、ここで、該メルカプト化合物とカルボン酸とは約１．２：１の比率で存在するステップと、
ｂ．ステップ（ａ）の２重リンカー−カルボン酸を単離するステップと、
ｃ．ステップ（ｂ）の単離された２重リンカー−カルボン酸を、少なくとも３倍モル過剰の、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３，５，６−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノールまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）またはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、０から５０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む不活性溶媒中で反応させて、式
［式中、Ｚは上記に定義されている］
の３重リンカー−活性化エステルを生成するステップと、
ｄ．ステップで形成された３重リンカー−活性化エステルを、メチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質ＣＨ３−Ｓ−Ｓ−Ｓ−Ｗ’と、塩基または有機塩基の存在下で、不活性有機溶媒中で反応させて、下記式
の活性化エステルを生成し、ここで、ステップｃにおける３重リンカー−活性化エステルとＣＨ３−Ｓ−Ｓ−Ｓ−Ｗ’とは３．３：１の比率であり、反応の温度は５℃以下であるステップと、
ｅ．ステップ（ｄ）の活性化エステルを単離し、精製して、式（Ｉ）
の抗腫瘍性抗生物質を得るステップと
を含む方法である。
論じられているさらなる方法は、式（Ｉ）
［式中、
Ｚは、
からなる群から選択され；
Ａｌｋ１は、２から６個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキレン鎖であり；
Ｓｐ１は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−および−ＮＲ’−から選択され；
Ｚ１は、Ｈ、または１から５個の炭素原子のアルキルであり；
Ａｒは、１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２または３個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−または１，４−フェニレンであるか、あるいは１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２、３または４個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−または２，７−ナフチリデンであり；
ｎは、０から５までの整数であり；
Ｒ’は、−ＯＨ、１から４個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシのうちの１または２個の基で場合によって置換されている、１から５個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
Ｓｐは、直鎖または分枝鎖の、１から１８個の炭素原子の２価または３価のアルキル基、２価または３価のアリール基またはヘテロアリール基、３から１８個の炭素原子の２価または３価のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、２価または３価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、２価または３価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロ−アルキル−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、あるいは２から１８個の炭素原子の２価または３価の不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルであり、Ｓｐが３価の基である場合には、Ｓｐは、１から５個の炭素原子のジアルキルアミノ基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、または１から５個の炭素原子のアルキルチオ基でさらに置換されていてもよく；
Ｗ’は
であり；
Ｒ１は
またはＣＨ３であり；
Ｒ２は
またはＨであり；
Ｒ３は
またはＨであり；
Ｒ４は
またはＨであり；
Ｒ６またはＲ７は、Ｈまたは
であり；
Ｒ５は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｘは、ヨウ素原子または臭素原子であり；
Ｒ５’は、水素またはＲＣＯ基であり、ここで、Ｒは、水素、分枝または非分枝の、１から１０個の炭素原子のアルキル、２から１０個の炭素原子のアルキレン、６から１１個の炭素原子のアリール、（Ｃ６〜Ｃ１１）アリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基、またはヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基であり、ここで、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メチルピロリル）、２−、３−もしくは４−ピリジニル、２−、４−もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリル）、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、３−、５−もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、または１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリルと定義され、すべてのアリール基およびヘテロアリール基は、１個または複数の、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、１から３個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたは１から５個の炭素原子のチオアルコキシで場合によって置換されており；
Ｑは、−ＮＮＨＣＯ−、−ＮＮＨＣＳ−、−ＮＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＮＨＣＳＮＨ−および−ＮＯ−からなる群から選択される］
の抗腫瘍性抗生物質を調製する方法であって、
ａ．式
のカルボン酸を、式
Ｈ２Ｑ−Ｓｐ−ＳＨ
のメルカプト化合物と、
アルコール溶媒中、アルキルカルボン酸ａｌｋ２ＣＯ２Ｈ［式中、ａｌｋ２は１から４個の炭素原子である］の存在下で、約２０℃から７０℃にて、約１から２４時間反応させて［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｚ１、ＱおよびＳｐは上記定義の通りである］、式
の２重リンカー−カルボン酸を生成し、ここで、該メルカプト化合物とカルボン酸とは約１．２：１の比率で存在するステップと、
ｂ．ステップ（ａ）の２重リンカー−カルボン酸を単離するステップと、
ｃ．ステップ（ｂ）の単離された２重リンカー−カルボン酸を、塩基または有機塩基の存在下で、メチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質ＣＨ３−Ｓ−Ｓ−Ｓ−Ｗ’と、不活性有機溶媒中で反応させるステップと、
ｄ．ステップ（ｃ）の化合物を、少なくとも３倍モル過剰の、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３，５，６−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノールまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）またはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、０から５０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む不活性溶媒中で反応させ、精製して、式（Ｉ）
の化合物を得るステップと
を含む方法である。
さらなる方法は、式（Ｉ）
［式中、
Ｚは、
からなる群から選択され；
Ａｌｋ１は、２から６個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキレン鎖であり；
Ｓｐ１は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−および−ＮＲ’−から選択され；
Ｚ１は、Ｈ、または１から５個の炭素原子のアルキルであり；
Ａｒは、１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２または３個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−または１，４−フェニレンであるか、あるいは１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２、３または４個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−または２，７−ナフチリデンであり；
ｎは、０から５までの整数であり；
Ｒ’は、−ＯＨ、１から４個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシのうちの１または２個の基で場合によって置換されている、１から５個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
Ｓｐは、直鎖または分枝鎖の、１から１８個の炭素原子の２価または３価のアルキル基、２価または３価のアリール基またはヘテロアリール基、３から１８個の炭素原子の２価または３価のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、２価または３価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、２価または３価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロ−アルキル−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、あるいは２から１８個の炭素原子の２価または３価の不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルであり、Ｓｐが３価の基である場合には、Ｓｐは、１から５個の炭素原子のジアルキルアミノ基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、または１から５個の炭素原子のアルキルチオ基でさらに置換されていてもよく；
Ｗ’は
であり；
Ｒ１は
またはＣＨ３であり；
Ｒ２は
またはＨであり；
Ｒ３は
またはＨであり；
Ｒ４は
またはＨであり；
Ｒ６またはＲ７は、Ｈまたは
であり；
Ｒ５は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｘは、ヨウ素原子または臭素原子であり；
Ｒ５’は、水素またはＲＣＯ基であり、ここで、Ｒは、水素、分枝または非分枝の、１から１０個の炭素原子のアルキル、２から１０個の炭素原子のアルキレン、６から１１個の炭素原子のアリール、（Ｃ６〜Ｃ１１）アリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基、またはヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基であり、ここで、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メチルピロリル）、２−、３−もしくは４−ピリジニル、２−、４−もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリル）、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、３−、５−もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、または１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリルと定義され、すべてのアリール基およびヘテロアリール基は、１個または複数の、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、１から３個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたは１から５個の炭素原子のチオアルコキシで場合によって置換されており；
Ｑは、−ＮＮＨＣＯ−、−ＮＮＨＣＳ−、−ＮＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＮＨＣＳＮＨ−および−ＮＯ−からなる群から選択される］
の化合物の調製を含み、
ａ．式
のカルボン酸を、式
Ｈ２Ｑ−Ｓｐ−ＳＨ
のメルカプト化合物と、
アルコール溶媒中、アルキルカルボン酸ａｌｋ２ＣＯ２Ｈ［式中、ａｌｋ２は１から４個の炭素原子である］の存在下で、約２０℃から７０℃にて、約１から２４時間反応させて［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｚ１、ＱおよびＳｐは上記定義の通りである］、式
の２重リンカー−カルボン酸を生成するステップと、
ｂ．ステップ（ａ）の２重リンカー−カルボン酸を単離するステップと、
ｃ．ステップ（ｂ）の単離された２重リンカー−カルボン酸を、少なくともＮ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３，５，６−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノールまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）またはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、０から５０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む不活性溶媒中で反応させて、式
［式中、Ｚは上記に定義されている］
の３重リンカー−活性化エステルを生成するステップと、
ｄ．ステップｃにおける３重リンカー−活性化エステルを、塩基または有機塩基の存在下で、ＣＨ３−Ｓ−Ｓ−Ｓ−Ｗ’と、不活性有機溶媒中で反応させて、式
の活性化エステルを生成するステップと、
ｅ．ステップ（ｄ）の活性化エステルを単離し、精製して、式（Ｉ）
の化合物を得るステップとを含む。
本方法は、約ｐＨ７．０から９．０の移動相を有する逆相高速液体クロマトグラフィーの後に、順相クロマトグラフィーを使用することを含むステップの精製を含む。
本方法は、
ａｌｋ１が３個の炭素原子であり；
Ｓｐ１が−Ｏ−であり；
Ｚ１がメチルであり；
Ａｒが非置換１，４−フェニレンであり；
Ｓｐが４個の炭素原子であり；
Ｒ３がＨであり；
ＱがＮＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が
ａｌｋ１が３個の炭素原子であり；
Ｓｐ１が−Ｏ−であり；
Ｚ１がメチルであり；
Ａｒが非置換１，４−フェニレンであり；
Ｓｐが４個の炭素原子であり；
Ｒ３がＨであり；
ＱがＮＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が
であり；
Ｒ４が
であり；
Ｒ５がＣ２Ｈ５であり；
Ｒ５’が−Ｃ（Ｏ）−Ｒであり；
Ｒがメチルであり；
Ｚが
であることを含む。
本方法は、Ａｌｋ１が２から５個の炭素原子のアルキレンであり、Ｓｐ１が酸素原子であることを含むが、これに限定されない。
本方法は、Ａｌｋ１が３個の炭素原子のアルキレンであることを含むが限定されない。
本方法は、Ｚ１が１から３個の炭素原子のアルキルであることを含むが限定されない。
本方法は、Ａｒが、１，２−、１，３−もしくは１，４−フェニレン、または１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−もしくは２，７−ナフチリデンであることを含むが限定されない。
本方法は、Ａｒが１，４−フェニレンであることを含むが限定されない。
本方法は、Ｑが−ＮＮＨＣＯ−であることを含むが限定されない。
本方法は、Ｓｐが、直鎖または分枝鎖の、１から１２個の炭素原子の２価または３価のアルキル基であることを含むが限定されない。
本方法は、Ｓｐが、直鎖または分枝鎖の、１から６個の炭素原子の２価または３価のアルキル基であることを含むが限定されない。
本方法は、アルコール溶媒がメタノールであることを含むが限定されない。
本方法は、不活性溶媒がアセトニトリルであることを含むが限定されない。
本方法は、アルキルカルボン酸が酢酸であることを含むが限定されない。
本方法は、不活性有機溶媒がアセトニトリルであることを含むが限定されない。
本方法は、Ｚが
であることを含むが限定されない。
本明細書で論じられているのは、式
［式中、
Ｚは、
からなる群から選択され；
Ａｌｋ１は、２から６個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキレン鎖であり；
Ｓｐ１は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−および−ＮＲ’−から選択され；
Ｚ１は、Ｈ、または１から５個の炭素原子のアルキルであり；
Ａｒは、１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２または３個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−または１，４−フェニレンであるか、あるいは１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２、３または４個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−または２，７−ナフチリデンであり；
ｎは、０から５までの整数であり；
Ｒ’は、−ＯＨ、１から４個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシのうちの１または２個の基で場合によって置換されている、１から５個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
Ｓｐは、直鎖または分枝鎖の、１から１８個の炭素原子の２価または３価のアルキル基、２価または３価のアリール基またはヘテロアリール基、３から１８個の炭素原子の２価または３価のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、２価または３価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、２価または３価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロ−アルキル−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、あるいは２から１８個の炭素原子の２価または３価の不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルであり、Ｓｐが３価の基である場合には、Ｓｐは、１から５個の炭素原子のジアルキルアミノ基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、または１から５個の炭素原子のアルキルチオ基でさらに置換されていてもよく；
Ｗ’は
であり；
Ｒ１は
またはＣＨ３であり；
Ｒ２は
またはＨであり；
Ｒ３は
またはＨであり；
Ｒ４は
またはＨであり；
Ｒ６またはＲ７は、Ｈまたは
であり；
Ｒ５は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｘは、ヨウ素原子または臭素原子であり；
Ｒ５’は、水素またはＲＣＯ基であり、ここで、Ｒは、水素、分枝または非分枝の、１から１０個の炭素原子のアルキル、２から１０個の炭素原子のアルキレン、６から１１個の炭素原子のアリール、（Ｃ６〜Ｃ１１）アリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基、またはヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基であり、ここで、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メチルピロリル）、２−、３−もしくは４−ピリジニル、２−、４−もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリル）、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、３−、５−もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、または１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリルと定義され、すべてのアリール基およびヘテロアリール基は、１個または複数の、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、１から３個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたは１から５個の炭素原子のチオアルコキシで場合によって置換されており；
Ｑは、−ＮＮＨＣＯ−、−ＮＮＨＣＳ−、−ＮＨＮＣＯＮＨ−、−ＮＮＣＳＮＨ−および−ＮＯ−からなる群から選択される］
の３重リンカー−活性化エステルを調製する方法であって、
ａ．式
のカルボン酸を、式
Ｈ２Ｑ−Ｓｐ−ＳＨ
のメルカプト化合物と、
アルコール溶媒中、アルキルカルボン酸ａｌｋ２ＣＯ２Ｈ［式中、ａｌｋ２は１から４個の炭素原子である］の存在下で、約２０℃から７０℃にて、約１から２４時間反応させて［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｚ１、ＱおよびＳｐは上記定義の通りである］、式
の２重リンカー−カルボン酸を生成するステップと、
ｂ．ステップ（ａ）の２重リンカー−カルボン酸を単離するステップと、
ｃ．ステップ（ｂ）からの２重リンカー−カルボン酸を、塩基または有機塩基の存在下で、ＣＨ３−Ｓ−Ｓ−Ｓ−Ｗ’と、不活性有機溶媒中で反応させて、式
の２重リンカー−メチルトリチオ化合物を生成するステップと、
ｄ．ステップ（ｃ）の単離された２重リンカー−メチルトリチオ化合物を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３，５，６−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノールまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）またはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、０から５０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む不活性溶媒中で反応させて、式
の３重リンカー−活性化エステルを生成するステップと
を含む方法である。
本明細書で提示されているのは、式
［式中、
Ａｌｋ１は、２から６個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキレン鎖であり；
Ｓｐ１は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−および−ＮＲ’−から選択され；
Ｚ１は、Ｈ、または１から５個の炭素原子のアルキルであり；
Ａｒは、１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２または３個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−または１，４−フェニレンであるか、あるいは１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２、３または４個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−または２，７−ナフチリデンであり；
ｎは、０から５までの整数であり；
Ｒ’は、−ＯＨ、１から４個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシのうちの１または２個の基で場合によって置換されている、１から５個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
Ｓｐは、直鎖または分枝鎖の、１から１８個の炭素原子の２価または３価のアルキル基、２価または３価のアリール基またはヘテロアリール基、３から１８個の炭素原子の２価または３価のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、２価または３価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、２価または３価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロ−アルキル−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、あるいは２から１８個の炭素原子の２価または３価の不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルであり、Ｓｐが３価の基である場合には、Ｓｐは、１から５個の炭素原子のジアルキルアミノ基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、または１から５個の炭素原子のアルキルチオ基でさらに置換されていてもよく；
Ｑは、−ＮＮＨＣＯ−、−ＮＮＨＣＳ−および−ＮＮＨＣＯＮＨ−からなる群から選択され；
Ｚは、
からなる群から選択される］
の三官能性リンカー中間体の調製方法であって、
ａ．式
のカルボン酸を、式
Ｈ２Ｑ−Ｓｐ−ＳＨ
のメルカプト化合物と、
アルコール溶媒中、アルキルカルボン酸ａｌｋ２ＣＯ２Ｈ［式中、ａｌｋ２は１から４個の炭素原子である］の存在下で、約２０℃から７０℃にて、約１から２４時間反応させて［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｚ１、ＱおよびＳｐは上記定義の通りである］、式
の２重リンカー−カルボン酸を生成するステップと、
ｂ．ステップ（ａ）の２重リンカー−カルボン酸を単離するステップと、
ｃ．ステップ（ｂ）の単離された２重リンカー−カルボン酸を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３，５，６−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノールまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）またはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、０から５０％ＤＭＦを含む不活性溶媒中で反応させて、式
の三官能性リンカー中間体を生成するステップと
を含む方法である。
本明細書で使用されている用語は、本発明の状況内および各用語が使用される特定の状況では、一般に、当技術分野における通常の意味を有する。ある種の用語が本明細書中の以下または他所に論じられているのは、本発明の化合物、組成物および方法ならびにそれらを製造および使用する方法を記載する際に、従事者に追加の手引きを提供するためである。その上、同じことが２つ以上の手段で言えることは認識されるであろう。その結果として、本明細書で論じられている任意の１つまたは複数の用語に対して、代替の言語および同義語が使用される場合があり、ある用語が本明細書で詳述されていようといまいと、または論じられていようといまいと、何らかの特別な意義が置かれているわけではない。本明細書で論じられている任意の用語の例を含めて、本明細書中のいずれかに例を使用することは、例証に過ぎず、本発明のまたは例示されている任意の用語の、範囲および意味を決して限定するものではない。同様に、本発明は提示されている実施例に限定されない。
「約」または「およそ」という用語は、一般に、所与の値または範囲の２０パーセント以内、好ましくは１０パーセント以内、およびより好ましくは５パーセント以内を意味するものとする。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、上記定義のように、酸素基が結合しているアルキル基を指す。「チオアルコキシ」という用語は、定義されているように、硫黄基が結合しているアルコキシ基を指す。
「アルキル」という用語は、飽和脂肪族基の基を指し、これには、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換されたシクロアルキル基、およびシクロアルキル置換されたアルキル基が含まれる。実施形態では、直鎖または分枝鎖のアルキルは、その骨格に６個以下の炭素原子を有する。「アルキル」という用語は、単独でまたは化学名の一部として使用することができる。「アリール」という用語は、炭素環式芳香族部分と定義され、置換または非置換であってよい。アリール基は、６から１４個の炭素原子を有し、フェニルおよびナフチルを含む。「アリール」という用語はまた、２個以上の環を有する多環式環系を含み、かかる環において、２個以上の炭素が２個の隣接している環に共通しており（この環は「縮合」している）、ここで、少なくとも１個の炭素環は芳香族であり、例えば他方の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび／またはアリールであってよい。
カルボキシは、−ＣＯ２Ｈ基と定義される。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を指す。
「ヘテロアリール」という用語は、環構造に１から４個のヘテロ原子を含む、４から１０員環の構造を指す。ヘテロアリールは、１から３個の縮合環の複素環系を含み、かかる環において、少なくとも１個の環は、芳香族の特性を有していてもよく、Ｓ、ＮおよびＯからなる群から選択される同一または異なる１から４個のヘテロ原子を含む。環系の残りの環は、完全不飽和であるか、部分的飽和であるか、または完全飽和であってよい。各環は、３から１０員を含む。本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味し、これには例えば窒素、酸素、硫黄、リンおよびセレンが含まれる。
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を意味する。
「置換された」という用語は、有機化合物について許容されるすべての置換基を含むことを企図される。広範な態様では、有機化合物について許容される置換基には、有機化合物の、非環式および環式の、分枝および非分枝の、炭素環式および複素環式の、芳香族および非芳香族の置換基が含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物に関して、１個または複数および同一または異なる可能性がある。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価に応じて化合する、本明細書で論じられている有機化合物について許容される任意の置換基および／または水素置換基を有していてもよい。本発明は、有機化合物について許容される置換基によって、何らかの方法で限定されるように意図されるものではない。
アルキルという用語は、１から１８個の炭素原子、好ましくは２から５個の炭素原子、１から４個の炭素原子または１から３個の炭素原子の、直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する。本発明のいくつかの実施形態では、アルキルという用語はメチルである。
アルコール溶媒という用語は、約１００℃未満の沸点を有するメタノール、エタノールなどを意味する。
アルキレンは、上記定義のように、基というよりもむしろ二端遊離基であるアルキルを指す。アルキレンは、分枝または非分枝であってよく、２から１８個の炭素を有することができる。
周囲温度は約２５℃である。
不活性溶媒または不活性有機溶媒は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、３重リンカー−活性化エステルまたは三官能性リンカー中間体を調製するステップにおいて、反応することも、共有結合を形成することもない溶媒を言い表している。不活性溶媒または不活性有機溶媒の例は、アセトニトリル／酢酸エチル（１：１）、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリルなどの混合物を挙げることができるが、これらに限定されない。不活性溶媒は、０から５０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含むことができる。不活性有機溶媒は、例えばアセトニトリル、酢酸エチルまたはジクロロメタンである。
有機塩基は、例えばアルキルアミン塩基であり、かかる塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンまたはトリプロピルアミンが含まれ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を含むジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔブチル−４−メチルピリジンまたはピリジンがさらに含まれる。塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩である。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：
［式中、
Ｚは、
からなる群から選択され；
Ａｌｋ１は、２から６個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキレン鎖であり；
Ｓｐ１は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−および−ＮＲ’−から選択され；
Ｚ１は、Ｈ、または１から５個の炭素原子のアルキルであり；
Ａｒは、１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２または３個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−または１，４−フェニレンであるか、あるいは１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２、３または４個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−または２，７−ナフチリデンであり；
ｎは、０から５までの整数であり；
Ｒ’は、−ＯＨ、１から４個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシのうちの１または２個の基で場合によって置換されている、１から５個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
Ｓｐは、直鎖または分枝鎖の、１から１８個の炭素原子の２価または３価のアルキル基、２価または３価のアリール基またはヘテロアリール基、３から１８個の炭素原子の２価または３価のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、２価または３価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、２価または３価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロ−アルキル−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、あるいは２から１８個の炭素原子の２価または３価の不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルであり、Ｓｐが３価の基である場合には、Ｓｐは、１から５個の炭素原子のジアルキルアミノ基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、または１から５個の炭素原子のアルキルチオ基でさらに置換されていてもよく；
Ｗ’は
であり；
Ｒ１は
またはＣＨ３であり；
Ｒ２は
またはＨであり；
Ｒ３は
またはＨであり；
Ｒ４は
またはＨであり；
Ｒ６またはＲ７は、Ｈまたは
であり；
Ｒ５は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｘは、ヨウ素原子または臭素原子であり；
Ｒ５’は、水素またはＲＣＯ基であり、ここで、Ｒは、水素、分枝または非分枝の、１から１０個の炭素原子のアルキル、２から１０個の炭素原子のアルキレン、６から１１個の炭素原子のアリール、（Ｃ６〜Ｃ１１）アリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基、またはヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基であり、ここで、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メチルピロリル）、２−、３−もしくは４−ピリジニル、２−、４−もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリル）、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、３−、５−もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、または１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリルと定義され、すべてのアリール基およびヘテロアリール基は、１個または複数の、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、１から３個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたは１から５個の炭素原子のチオアルコキシで場合によって置換されており；
Ｑは、−ＮＮＨＣＯ−、−ＮＮＨＣＳ−、−ＮＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＮＨＣＳＮＨ−および−ＮＯ−からなる群から選択される］
の化合物を調製する方法であって、
ａ．式
のカルボン酸を、式
Ｈ２Ｑ−Ｓｐ−ＳＨ
のメルカプト化合物と、
アルコール溶媒中、アルキルカルボン酸ａｌｋ２ＣＯ２Ｈ［式中、ａｌｋ２は１から４個の炭素原子である］の存在下で、約２０℃から７０℃にて、約１から２４時間反応させて［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｚ１、ＱおよびＳｐは上記定義の通りである］、式
の２重リンカー−カルボン酸を生成し、ここで、該メルカプト化合物とカルボン酸とは約１．２：１の比率で存在するステップと、
ｂ．ステップ（ａ）の２重リンカー−カルボン酸を単離するステップと、
ｃ．ステップ（ｂ）の単離された２重リンカー−カルボン酸を、少なくとも３倍モル過剰の、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３，５，６−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノールまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）またはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、０から５０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む不活性溶媒中で反応させて、式
［式中、Ｚは上記に定義されている］
の３重リンカー−活性化エステルを生成するステップと、
ｄ．ステップｃで形成された３重リンカー−活性化エステルを、メチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質ＣＨ３−Ｓ−Ｓ−Ｓ−Ｗ’と、塩基または有機塩基の存在下で、不活性有機溶媒中で反応させて、下記式
の活性化エステルを生成するステップであって、ここで、ステップｃにおける３重リンカー−活性化エステルとＣＨ３−Ｓ−Ｓ−Ｓ−Ｗ’とは３．３：１の比率であり、反応の温度は５℃以下であるステップと、
ｅ．ステップ（ｄ）の活性化エステルを単離し、精製して、式（Ｉ）
の抗腫瘍性抗生物質を得るステップと
を含む方法。
（項目２）
ステップ（ｅ）の精製が、約ｐＨ７．０から９．０の移動相を有する逆相高速液体クロマトグラフィーの後に、順相クロマトグラフィーを使用することを含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
ａｌｋ１が３個の炭素原子であり；
Ｓｐ１が−Ｏ−であり；
Ｚ１がメチルであり；
Ａｒが非置換１，４−フェニレンであり；
Ｓｐが４個の炭素原子であり；
Ｒ３がＨであり；
ＱがＮＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が
であり；
Ｒ４が
であり；
Ｒ５がＣ２Ｈ５であり；
Ｒ５’が−Ｃ（Ｏ）−Ｒであり；
Ｒがメチルであり；
Ｚが
である、項目１に記載の方法。
（項目４）
式（Ｉ）:
［式中、
Ｚは、
からなる群から選択され；
Ａｌｋ１は、２から６個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキレン鎖であり；
Ｓｐ１は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−および−ＮＲ’−から選択され；
Ｚ１は、Ｈ、または１から５個の炭素原子のアルキルであり；
Ａｒは、１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２または３個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−または１，４−フェニレンであるか、あるいは１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２、３または４個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−または２，７−ナフチリデンであり；
ｎは、０から５までの整数であり；
Ｒ’は、−ＯＨ、１から４個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシのうちの１または２個の基で場合によって置換されている、１から５個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
Ｓｐは、直鎖または分枝鎖の、１から１８個の炭素原子の２価または３価のアルキル基、２価または３価のアリール基またはヘテロアリール基、３から１８個の炭素原子の２価または３価のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、２価または３価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、２価または３価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロ−アルキル−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、あるいは２から１８個の炭素原子の２価または３価の不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルであり、Ｓｐが３価の基である場合には、Ｓｐは、１から５個の炭素原子のジアルキルアミノ基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、または１から５個の炭素原子のアルキルチオ基でさらに置換されていてもよく；
Ｗ’は
であり；
Ｒ１は
またはＣＨ３であり；
Ｒ２は
またはＨであり；
Ｒ３は
またはＨであり；
Ｒ４は
またはＨであり；
Ｒ６またはＲ７は、Ｈまたは
であり；
Ｒ５は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｘは、ヨウ素原子または臭素原子であり；
Ｒ５’は、水素またはＲＣＯ基であり、ここで、Ｒは、水素、分枝または非分枝の、１から１０個の炭素原子のアルキル、２から１０個の炭素原子のアルキレン、６から１１個の炭素原子のアリール、（Ｃ６〜Ｃ１１）アリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基、またはヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基であり、ここで、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メチルピロリル）、２−、３−もしくは４−ピリジニル、２−、４−もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリル）、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、３−、５−もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、または１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリルと定義され、すべてのアリール基およびヘテロアリール基は、１個または複数の、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、１から３個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたは１から５個の炭素原子のチオアルコキシで場合によって置換されており；
Ｑは、−ＮＮＨＣＯ−、−ＮＮＨＣＳ−、−ＮＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＮＨＣＳＮＨ−および−ＮＯ−からなる群から選択される］
の抗腫瘍性抗生物質を調製する方法であって、
ａ．式
のカルボン酸を、式
Ｈ２Ｑ−Ｓｐ−ＳＨ
のメルカプト化合物と、
アルコール溶媒中、アルキルカルボン酸ａｌｋ２ＣＯ２Ｈ［式中、ａｌｋ２は１から４個の炭素原子である］の存在下で、約２０℃から７０℃にて、約１から２４時間反応させて［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｚ１、ＱおよびＳｐは上記定義の通りである］、式
の２重リンカー−カルボン酸を生成し、ここで、該メルカプト化合物とカルボン酸とは約１．２：１の比率で存在するステップと、
ｂ．ステップ（ａ）の２重リンカー−カルボン酸を単離するステップと、
ｃ．ステップ（ｂ）の単離された２重リンカー−カルボン酸を、メチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質ＣＨ３−Ｓ−Ｓ−Ｓ−Ｗ’と、塩基または有機塩基の存在下で、不活性有機溶媒中で反応させるステップと、
ｄ．ステップ（ｃ）の化合物を、少なくとも３倍モル過剰の、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３，５，６−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノールまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）またはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、０から５０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む不活性溶媒中で反応させ、精製して、式（Ｉ）
の抗腫瘍性抗生物質を得るステップと
を含む方法。
（項目５）
上記ステップ（ｅ）の精製が、約ｐＨ７．０から９．０の移動相を有する逆相高速液体クロマトグラフィーの後に、順相クロマトグラフィーを使用することを含む、項目４に記載の方法。
（項目６）
ａｌｋ１が３個の炭素原子であり；
Ｓｐ１が−Ｏ−であり；
Ｚ１がメチルであり；
Ａｒが非置換１，４−フェニレンであり；
Ｓｐが４個の炭素原子であり；
Ｒ３がＨであり；
ＱがＮＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が
であり；
Ｒ４が
であり；
Ｒ５がＣ２Ｈ５であり；
Ｒ５’が−Ｃ（Ｏ）−Ｒであり；
Ｒがメチルであり；
Ｚが
である、項目４に記載の方法。
（項目７）
式（Ｉ）
［式中、
Ｚは、
からなる群から選択され；
Ａｌｋ１は、２から６個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキレン鎖であり；
Ｓｐ１は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−および−ＮＲ’−から選択され；
Ｚ１は、Ｈ、または１から５個の炭素原子のアルキルであり；
Ａｒは、１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２または３個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−または１，４−フェニレンであるか、あるいは１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２、３または４個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−または２，７−ナフチリデンであり；
ｎは、０から５までの整数であり；
Ｒ’は、−ＯＨ、１から４個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシのうちの１または２個の基で場合によって置換されている、１から５個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
Ｓｐは、直鎖または分枝鎖の、１から１８個の炭素原子の２価または３価のアルキル基、２価または３価のアリール基またはヘテロアリール基、３から１８個の炭素原子の２価または３価のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、２価または３価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、２価または３価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロ−アルキル−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、あるいは２から１８個の炭素原子の２価または３価の不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルであり、Ｓｐが３価の基である場合には、Ｓｐは、１から５個の炭素原子のジアルキルアミノ基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、または１から５個の炭素原子のアルキルチオ基でさらに置換されていてもよく；
Ｗ’は
であり；
Ｒ１は
またはＣＨ３であり；
Ｒ２は
またはＨであり；
Ｒ３は
またはＨであり；
Ｒ４は
またはＨであり；
Ｒ６またはＲ７は、Ｈまたは
であり；
Ｒ５は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｘは、ヨウ素原子または臭素原子であり；
Ｒ５’は、水素またはＲＣＯ基であり、ここで、Ｒは、水素、分枝または非分枝の、１から１０個の炭素原子のアルキル、２から１０個の炭素原子のアルキレン、６から１１個の炭素原子のアリール、（Ｃ６〜Ｃ１１）アリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基、またはヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基であり、ここで、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メチルピロリル）、２−、３−もしくは４−ピリジニル、２−、４−もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリル）、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、３−、５−もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、または１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリルと定義され、すべてのアリール基およびヘテロアリール基は、１個または複数の、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、１から３個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたは１から５個の炭素原子のチオアルコキシで場合によって置換されており；
Ｑは、−ＮＮＨＣＯ−、−ＮＮＨＣＳ−、−ＮＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＮＨＣＳＮＨ−および−ＮＯ−からなる群から選択される］
の抗腫瘍性抗生物質を調製する方法であって、
ａ．式
のカルボン酸を、式
Ｈ２Ｑ−Ｓｐ−ＳＨ
のメルカプト化合物と、
アルコール溶媒中、アルキルカルボン酸ａｌｋ２ＣＯ２Ｈ［式中、ａｌｋ２は１から４個の炭素原子である］の存在下で、約２０℃から７０℃にて、約１から２４時間反応させて［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｚ１、ＱおよびＳｐは上記定義の通りである］、式
の２重リンカー−カルボン酸を生成するステップと、
ｂ．ステップ（ａ）の２重リンカー−カルボン酸を単離するステップと、
ｃ．ステップ（ｂ）の単離された２重リンカー−カルボン酸を、少なくともＮ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３，５，６−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノールまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）またはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、０から５０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む不活性溶媒中で反応させて、式
［式中、Ｚは上記に定義されている］
の３重リンカー−活性化エステルを生成するステップと、
ｄ．ステップｃにおける３重リンカー−活性化エステルを、塩基または有機塩基の存在下で、メチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質ＣＨ３−Ｓ−Ｓ−Ｓ−Ｗ’と、不活性有機溶媒中で反応させて、式
の活性化エステルを生成するステップと、
ｅ．ステップ（ｄ）の活性化エステルを単離し、精製して、式（Ｉ）
の抗腫瘍性抗生物質を得るステップと
を含む方法。
（項目８）
ａｌｋ１が３個の炭素原子であり；
Ｓｐ１が−Ｏ−であり；
Ｚ１がメチルであり；
Ａｒが非置換１，４−フェニレンであり；
Ｓｐが４個の炭素原子であり；
Ｒ３がＨであり；
ＱがＮＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が
であり；
Ｒ４が
であり；
Ｒ５がＣ２Ｈ５であり；
Ｒ５’が−Ｃ（Ｏ）−Ｒであり；
Ｒがメチルであり；
Ｚが
である、項目１に記載の方法。
（項目９）
Ａｌｋ１が２から５個の炭素原子のアルキレンであり、Ｓｐ１が酸素原子である、項目１に記載の方法。
（項目１０）
Ａｌｋ１が３個の炭素原子のアルキレンである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
Ｚ１が１から３個の炭素原子のアルキルである、項目１に記載の方法。
（項目１２）
Ａｒが、１，２−、１，３−もしくは１，４−フェニレン、または１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−もしくは２，７−ナフチリデンである、項目１に記載の方法。
（項目１３）
Ａｒが１，４−フェニレンである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
Ｑが−ＮＮＨＣＯ−である、項目１に記載の方法。
（項目１５）
Ｓｐが、直鎖または分枝鎖の、１から１２個の炭素原子の２価または３価のアルキル基である、項目１に記載の方法。
（項目１６）
Ｓｐが、直鎖または分枝鎖の、１から６個の炭素原子の２価または３価のアルキル基である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
上記アルコール溶媒がメタノールである、項目１に記載の方法。
（項目１８）
上記不活性溶媒がアセトニトリルである、項目１に記載の方法。
（項目１９）
上記アルキルカルボン酸が酢酸である、項目１に記載の方法。
（項目２０）
上記不活性有機溶媒がアセトニトリルである、項目１に記載の方法。
（項目２１）
Ｚが
である、項目１に記載の方法。
（項目２２）
式
［式中、
Ｚは、
からなる群から選択され；
Ａｌｋ１は、２から６個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキレン鎖であり；
Ｓｐ１は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−および−ＮＲ’−から選択され；
Ｚ１は、Ｈ、または１から５個の炭素原子のアルキルであり；
Ａｒは、１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２または３個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−または１，４−フェニレンであるか、あるいは１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２、３または４個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−または２，７−ナフチリデンであり；
ｎは、０から５までの整数であり；
Ｒ’は、−ＯＨ、１から４個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシのうちの１または２個の基で場合によって置換されている、１から５個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
Ｓｐは、直鎖または分枝鎖の、１から１８個の炭素原子の２価または３価のアルキル基、２価または３価のアリール基またはヘテロアリール基、３から１８個の炭素原子の２価または３価のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、２価または３価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、２価または３価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロ−アルキル−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、あるいは２から１８個の炭素原子の２価または３価の不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルであり、Ｓｐが３価の基である場合には、Ｓｐは、１から５個の炭素原子のジアルキルアミノ基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、または１から５個の炭素原子のアルキルチオ基でさらに置換されていてもよく；
Ｗ’は
であり；
Ｒ１は
またはＣＨ３であり；
Ｒ２は
またはＨであり；
Ｒ３は
またはＨであり；
Ｒ４は
またはＨであり；
Ｒ６またはＲ７は、Ｈまたは
であり；
Ｒ５は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｘは、ヨウ素原子または臭素原子であり；
Ｒ５’は、水素またはＲＣＯ基であり、ここで、Ｒは、水素、分枝または非分枝の、１から１０個の炭素原子のアルキル、２から１０個の炭素原子のアルキレン、６から１１個の炭素原子のアリール、（Ｃ６〜Ｃ１１）アリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基、またはヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基であり、ここで、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メチルピロリル）、２−、３−もしくは４−ピリジニル、２−、４−もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリル）、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、３−、５−もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、または１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリルと定義され、すべてのアリール基およびヘテロアリール基は、１個または複数の、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、１から３個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたは１から５個の炭素原子のチオアルコキシで場合によって置換されており；
Ｑは、−ＮＮＨＣＯ−、−ＮＮＨＣＳ−、−ＮＨＮＣＯＮＨ−、−ＮＮＣＳＮＨ−および−ＮＯ−からなる群から選択される］
の３重リンカー−活性化エステルを調製する方法であって、
ａ．式
のカルボン酸を、式
Ｈ２Ｑ−Ｓｐ−ＳＨ
のメルカプト化合物と、
アルコール溶媒中、アルキルカルボン酸ａｌｋ２ＣＯ２Ｈ［式中、ａｌｋ２は１から４個の炭素原子である］の存在下で、約２０℃から７０℃にて、約１から２４時間反応させて［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｚ１、ＱおよびＳｐは上記定義の通りである］、式
の２重リンカー−カルボン酸を生成するステップと、
ｂ．ステップ（ａ）の２重リンカー−カルボン酸を単離するステップと、
ｃ．ステップ（ｂ）からの２重リンカー−カルボン酸を、塩基または有機塩基の存在下で、メチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質ＣＨ３−Ｓ−Ｓ−Ｓ−Ｗ’と、不活性有機溶媒中で反応させて、式
の２重リンカー−メチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質を生成するステップと、
ｄ．ステップ（ｃ）の単離された２重リンカー−メチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３，５，６−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノールまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）またはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、０から５０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む不活性溶媒中で反応させて、式
の３重リンカー−活性化エステルを生成するステップと
を含む方法。
（項目２３）
Ａｌｋ１が２から５個の炭素原子のアルキレンであり、Ｓｐ１が酸素原子である、項目１７に記載の方法。
（項目２４）
式
［式中、
Ａｌｋ１は、２から６個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキレン鎖であり；
Ｓｐ１は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−および−ＮＲ’−から選択され；
Ｚ１は、Ｈ、または１から５個の炭素原子のアルキルであり；
Ａｒは、１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２または３個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−または１，４−フェニレンであるか、あるいは１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２、３または４個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−または２，７−ナフチリデンであり；
ｎは、０から５までの整数であり；
Ｒ’は、−ＯＨ、１から４個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシのうちの１または２個の基で場合によって置換されている、１から５個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
Ｓｐは、直鎖または分枝鎖の、１から１８個の炭素原子の２価または３価のアルキル基、２価または３価のアリール基またはヘテロアリール基、３から１８個の炭素原子の２価または３価のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、２価または３価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、２価または３価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロ−アルキル−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、あるいは２から１８個の炭素原子の２価または３価の不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルであり、Ｓｐが３価の基である場合には、Ｓｐは、１から５個の炭素原子のジアルキルアミノ基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、または１から５個の炭素原子のアルキルチオ基でさらに置換されていてもよく；
Ｑは、−ＮＮＨＣＯ−、−ＮＮＨＣＳ−および−ＮＮＨＣＯＮＨ−からなる群から選択され；
Ｚは、
からなる群から選択される］
の三官能性リンカー中間体の調製方法であって、
ａ．式
のカルボン酸を、式
Ｈ２Ｑ−Ｓｐ−ＳＨ
のメルカプト化合物と、
アルコール溶媒中、アルキルカルボン酸ａｌｋ２ＣＯ２Ｈ［式中、ａｌｋ２は１から４個の炭素原子である］の存在下で、約２０℃から７０℃にて、約１から２４時間反応させて［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｚ１、ＱおよびＳｐは上記定義の通りである］、式
の２重リンカー−カルボン酸を生成するステップと、
ｂ．ステップ（ａ）の２重リンカー−カルボン酸を単離するステップと、
ｃ．ステップ（ｂ）の単離された２重リンカー−カルボン酸を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３，５，６−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノールまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）またはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、０から５０％ＤＭＦを含む不活性溶媒中で反応させて、式
の三官能性リンカー中間体を生成するステップと
を含む方法。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：
［式中、
Ｚは、
からなる群から選択され；
Ａｌｋ１は、２から６個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキレン鎖であり；
Ｓｐ１は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−および−ＮＲ’−から選択され；
Ｚ１は、Ｈ、または１から５個の炭素原子のアルキルであり；
Ａｒは、１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２または３個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−または１，４−フェニレンであるか、あるいは１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２、３または４個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−または２，７−ナフチリデンであり；
ｎは、０から５までの整数であり；
Ｒ’は、−ＯＨ、１から４個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシのうちの１または２個の基で場合によって置換されている、１から５個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
Ｓｐは、直鎖または分枝鎖の、１から１８個の炭素原子の２価または３価のアルキル基、２価または３価のアリール基またはヘテロアリール基、３から１８個の炭素原子の２価または３価のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、２価または３価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、２価または３価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロ−アルキル−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、あるいは２から１８個の炭素原子の２価または３価の不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルであり、Ｓｐが３価の基である場合には、Ｓｐは、１から５個の炭素原子のジアルキルアミノ基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、または１から５個の炭素原子のアルキルチオ基でさらに置換されていてもよく；
Ｗ’は
であり；
Ｒ１は
またはＣＨ３であり；
Ｒ２は
またはＨであり；
Ｒ３は
またはＨであり；
Ｒ４は
またはＨであり；
Ｒ６またはＲ７は、Ｈまたは
であり；
Ｒ５は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｘは、ヨウ素原子または臭素原子であり；
Ｒ５’は、水素またはＲＣＯ基であり、ここで、Ｒは、水素、分枝または非分枝の、１から１０個の炭素原子のアルキル、２から１０個の炭素原子のアルキレン、６から１１個の炭素原子のアリール、（Ｃ６〜Ｃ１１）アリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基、またはヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基であり、ここで、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メチルピロリル）、２−、３−もしくは４−ピリジニル、２−、４−もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリル）、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、３−、５−もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、または１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリルと定義され、すべてのアリール基およびヘテロアリール基は、１個または複数の、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、１から３個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたは１から５個の炭素原子のチオアルコキシで場合によって置換されており；
Ｑは、−ＮＮＨＣＯ−、−ＮＮＨＣＳ−、−ＮＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＮＨＣＳＮＨ−および−ＮＯ−からなる群から選択される］
の化合物を調製する方法であって、
ａ．式
のカルボン酸を、式
Ｈ２Ｑ−Ｓｐ−ＳＨ
のメルカプト化合物と、
アルコール溶媒中、アルキルカルボン酸ａｌｋ２ＣＯ２Ｈ［式中、ａｌｋ２は１から４個の炭素原子である］の存在下で、約２０℃から７０℃にて、約１から２４時間反応させて［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｚ１、ＱおよびＳｐは上記定義の通りである］、式
の２重リンカー−カルボン酸を生成し、ここで、該メルカプト化合物とカルボン酸とは約１．２：１の比率で存在するステップと、
ｂ．ステップ（ａ）の２重リンカー−カルボン酸を単離するステップと、
ｃ．ステップ（ｂ）の単離された２重リンカー−カルボン酸を、少なくとも３倍モル過剰の、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３，５，６−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノールまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）またはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、０から５０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む不活性溶媒中で反応させて、式
［式中、Ｚは上記に定義されている］
の３重リンカー−活性化エステルを生成するステップと、
ｄ．ステップｃで形成された３重リンカー−活性化エステルを、メチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質ＣＨ３−Ｓ−Ｓ−Ｓ−Ｗ’と、塩基または有機塩基の存在下で、不活性有機溶媒中で反応させて、下記式
の活性化エステルを生成するステップであって、ここで、ステップｃにおける３重リンカー−活性化エステルとＣＨ３−Ｓ−Ｓ−Ｓ−Ｗ’とは３．３：１の比率であり、反応の温度は５℃以下であるステップと、
ｅ．ステップ（ｄ）の活性化エステルを単離し、精製して、式（Ｉ）
の抗腫瘍性抗生物質を得るステップと
を含む方法。
（項目２）
ステップ（ｅ）の精製が、約ｐＨ７．０から９．０の移動相を有する逆相高速液体クロマトグラフィーの後に、順相クロマトグラフィーを使用することを含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
ａｌｋ１が３個の炭素原子であり；
Ｓｐ１が−Ｏ−であり；
Ｚ１がメチルであり；
Ａｒが非置換１，４−フェニレンであり；
Ｓｐが４個の炭素原子であり；
Ｒ３がＨであり；
ＱがＮＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が
であり；
Ｒ４が
であり；
Ｒ５がＣ２Ｈ５であり；
Ｒ５’が−Ｃ（Ｏ）−Ｒであり；
Ｒがメチルであり；
Ｚが
である、項目１に記載の方法。
（項目４）
式（Ｉ）:
［式中、
Ｚは、
からなる群から選択され；
Ａｌｋ１は、２から６個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキレン鎖であり；
Ｓｐ１は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−および−ＮＲ’−から選択され；
Ｚ１は、Ｈ、または１から５個の炭素原子のアルキルであり；
Ａｒは、１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２または３個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−または１，４−フェニレンであるか、あるいは１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２、３または４個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−または２，７−ナフチリデンであり；
ｎは、０から５までの整数であり；
Ｒ’は、−ＯＨ、１から４個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシのうちの１または２個の基で場合によって置換されている、１から５個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
Ｓｐは、直鎖または分枝鎖の、１から１８個の炭素原子の２価または３価のアルキル基、２価または３価のアリール基またはヘテロアリール基、３から１８個の炭素原子の２価または３価のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、２価または３価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、２価または３価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロ−アルキル−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、あるいは２から１８個の炭素原子の２価または３価の不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルであり、Ｓｐが３価の基である場合には、Ｓｐは、１から５個の炭素原子のジアルキルアミノ基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、または１から５個の炭素原子のアルキルチオ基でさらに置換されていてもよく；
Ｗ’は
であり；
Ｒ１は
またはＣＨ３であり；
Ｒ２は
またはＨであり；
Ｒ３は
またはＨであり；
Ｒ４は
またはＨであり；
Ｒ６またはＲ７は、Ｈまたは
であり；
Ｒ５は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｘは、ヨウ素原子または臭素原子であり；
Ｒ５’は、水素またはＲＣＯ基であり、ここで、Ｒは、水素、分枝または非分枝の、１から１０個の炭素原子のアルキル、２から１０個の炭素原子のアルキレン、６から１１個の炭素原子のアリール、（Ｃ６〜Ｃ１１）アリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基、またはヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基であり、ここで、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メチルピロリル）、２−、３−もしくは４−ピリジニル、２−、４−もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリル）、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、３−、５−もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、または１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリルと定義され、すべてのアリール基およびヘテロアリール基は、１個または複数の、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、１から３個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたは１から５個の炭素原子のチオアルコキシで場合によって置換されており；
Ｑは、−ＮＮＨＣＯ−、−ＮＮＨＣＳ−、−ＮＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＮＨＣＳＮＨ−および−ＮＯ−からなる群から選択される］
の抗腫瘍性抗生物質を調製する方法であって、
ａ．式
のカルボン酸を、式
Ｈ２Ｑ−Ｓｐ−ＳＨ
のメルカプト化合物と、
アルコール溶媒中、アルキルカルボン酸ａｌｋ２ＣＯ２Ｈ［式中、ａｌｋ２は１から４個の炭素原子である］の存在下で、約２０℃から７０℃にて、約１から２４時間反応させて［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｚ１、ＱおよびＳｐは上記定義の通りである］、式
の２重リンカー−カルボン酸を生成し、ここで、該メルカプト化合物とカルボン酸とは約１．２：１の比率で存在するステップと、
ｂ．ステップ（ａ）の２重リンカー−カルボン酸を単離するステップと、
ｃ．ステップ（ｂ）の単離された２重リンカー−カルボン酸を、メチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質ＣＨ３−Ｓ−Ｓ−Ｓ−Ｗ’と、塩基または有機塩基の存在下で、不活性有機溶媒中で反応させるステップと、
ｄ．ステップ（ｃ）の化合物を、少なくとも３倍モル過剰の、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３，５，６−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノールまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）またはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、０から５０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む不活性溶媒中で反応させ、精製して、式（Ｉ）
の抗腫瘍性抗生物質を得るステップと
を含む方法。
（項目５）
上記ステップ（ｅ）の精製が、約ｐＨ７．０から９．０の移動相を有する逆相高速液体クロマトグラフィーの後に、順相クロマトグラフィーを使用することを含む、項目４に記載の方法。
（項目６）
ａｌｋ１が３個の炭素原子であり；
Ｓｐ１が−Ｏ−であり；
Ｚ１がメチルであり；
Ａｒが非置換１，４−フェニレンであり；
Ｓｐが４個の炭素原子であり；
Ｒ３がＨであり；
ＱがＮＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が
であり；
Ｒ４が
であり；
Ｒ５がＣ２Ｈ５であり；
Ｒ５’が−Ｃ（Ｏ）−Ｒであり；
Ｒがメチルであり；
Ｚが
である、項目４に記載の方法。
（項目７）
式（Ｉ）
［式中、
Ｚは、
からなる群から選択され；
Ａｌｋ１は、２から６個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキレン鎖であり；
Ｓｐ１は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−および−ＮＲ’−から選択され；
Ｚ１は、Ｈ、または１から５個の炭素原子のアルキルであり；
Ａｒは、１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２または３個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−または１，４−フェニレンであるか、あるいは１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２、３または４個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−または２，７−ナフチリデンであり；
ｎは、０から５までの整数であり；
Ｒ’は、−ＯＨ、１から４個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシのうちの１または２個の基で場合によって置換されている、１から５個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
Ｓｐは、直鎖または分枝鎖の、１から１８個の炭素原子の２価または３価のアルキル基、２価または３価のアリール基またはヘテロアリール基、３から１８個の炭素原子の２価または３価のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、２価または３価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、２価または３価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロ−アルキル−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、あるいは２から１８個の炭素原子の２価または３価の不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルであり、Ｓｐが３価の基である場合には、Ｓｐは、１から５個の炭素原子のジアルキルアミノ基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、または１から５個の炭素原子のアルキルチオ基でさらに置換されていてもよく；
Ｗ’は
であり；
Ｒ１は
またはＣＨ３であり；
Ｒ２は
またはＨであり；
Ｒ３は
またはＨであり；
Ｒ４は
またはＨであり；
Ｒ６またはＲ７は、Ｈまたは
であり；
Ｒ５は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｘは、ヨウ素原子または臭素原子であり；
Ｒ５’は、水素またはＲＣＯ基であり、ここで、Ｒは、水素、分枝または非分枝の、１から１０個の炭素原子のアルキル、２から１０個の炭素原子のアルキレン、６から１１個の炭素原子のアリール、（Ｃ６〜Ｃ１１）アリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基、またはヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基であり、ここで、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メチルピロリル）、２−、３−もしくは４−ピリジニル、２−、４−もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリル）、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、３−、５−もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、または１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリルと定義され、すべてのアリール基およびヘテロアリール基は、１個または複数の、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、１から３個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたは１から５個の炭素原子のチオアルコキシで場合によって置換されており；
Ｑは、−ＮＮＨＣＯ−、−ＮＮＨＣＳ−、−ＮＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＮＨＣＳＮＨ−および−ＮＯ−からなる群から選択される］
の抗腫瘍性抗生物質を調製する方法であって、
ａ．式
のカルボン酸を、式
Ｈ２Ｑ−Ｓｐ−ＳＨ
のメルカプト化合物と、
アルコール溶媒中、アルキルカルボン酸ａｌｋ２ＣＯ２Ｈ［式中、ａｌｋ２は１から４個の炭素原子である］の存在下で、約２０℃から７０℃にて、約１から２４時間反応させて［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｚ１、ＱおよびＳｐは上記定義の通りである］、式
の２重リンカー−カルボン酸を生成するステップと、
ｂ．ステップ（ａ）の２重リンカー−カルボン酸を単離するステップと、
ｃ．ステップ（ｂ）の単離された２重リンカー−カルボン酸を、少なくともＮ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３，５，６−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノールまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）またはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、０から５０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む不活性溶媒中で反応させて、式
［式中、Ｚは上記に定義されている］
の３重リンカー−活性化エステルを生成するステップと、
ｄ．ステップｃにおける３重リンカー−活性化エステルを、塩基または有機塩基の存在下で、メチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質ＣＨ３−Ｓ−Ｓ−Ｓ−Ｗ’と、不活性有機溶媒中で反応させて、式
の活性化エステルを生成するステップと、
ｅ．ステップ（ｄ）の活性化エステルを単離し、精製して、式（Ｉ）
の抗腫瘍性抗生物質を得るステップと
を含む方法。
（項目８）
ａｌｋ１が３個の炭素原子であり；
Ｓｐ１が−Ｏ−であり；
Ｚ１がメチルであり；
Ａｒが非置換１，４−フェニレンであり；
Ｓｐが４個の炭素原子であり；
Ｒ３がＨであり；
ＱがＮＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が
であり；
Ｒ４が
であり；
Ｒ５がＣ２Ｈ５であり；
Ｒ５’が−Ｃ（Ｏ）−Ｒであり；
Ｒがメチルであり；
Ｚが
である、項目１に記載の方法。
（項目９）
Ａｌｋ１が２から５個の炭素原子のアルキレンであり、Ｓｐ１が酸素原子である、項目１に記載の方法。
（項目１０）
Ａｌｋ１が３個の炭素原子のアルキレンである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
Ｚ１が１から３個の炭素原子のアルキルである、項目１に記載の方法。
（項目１２）
Ａｒが、１，２−、１，３−もしくは１，４−フェニレン、または１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−もしくは２，７−ナフチリデンである、項目１に記載の方法。
（項目１３）
Ａｒが１，４−フェニレンである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
Ｑが−ＮＮＨＣＯ−である、項目１に記載の方法。
（項目１５）
Ｓｐが、直鎖または分枝鎖の、１から１２個の炭素原子の２価または３価のアルキル基である、項目１に記載の方法。
（項目１６）
Ｓｐが、直鎖または分枝鎖の、１から６個の炭素原子の２価または３価のアルキル基である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
上記アルコール溶媒がメタノールである、項目１に記載の方法。
（項目１８）
上記不活性溶媒がアセトニトリルである、項目１に記載の方法。
（項目１９）
上記アルキルカルボン酸が酢酸である、項目１に記載の方法。
（項目２０）
上記不活性有機溶媒がアセトニトリルである、項目１に記載の方法。
（項目２１）
Ｚが
である、項目１に記載の方法。
（項目２２）
式
［式中、
Ｚは、
からなる群から選択され；
Ａｌｋ１は、２から６個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキレン鎖であり；
Ｓｐ１は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−および−ＮＲ’−から選択され；
Ｚ１は、Ｈ、または１から５個の炭素原子のアルキルであり；
Ａｒは、１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２または３個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−または１，４−フェニレンであるか、あるいは１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２、３または４個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−または２，７−ナフチリデンであり；
ｎは、０から５までの整数であり；
Ｒ’は、−ＯＨ、１から４個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシのうちの１または２個の基で場合によって置換されている、１から５個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
Ｓｐは、直鎖または分枝鎖の、１から１８個の炭素原子の２価または３価のアルキル基、２価または３価のアリール基またはヘテロアリール基、３から１８個の炭素原子の２価または３価のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、２価または３価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、２価または３価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロ−アルキル−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、あるいは２から１８個の炭素原子の２価または３価の不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルであり、Ｓｐが３価の基である場合には、Ｓｐは、１から５個の炭素原子のジアルキルアミノ基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、または１から５個の炭素原子のアルキルチオ基でさらに置換されていてもよく；
Ｗ’は
であり；
Ｒ１は
またはＣＨ３であり；
Ｒ２は
またはＨであり；
Ｒ３は
またはＨであり；
Ｒ４は
またはＨであり；
Ｒ６またはＲ７は、Ｈまたは
であり；
Ｒ５は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｘは、ヨウ素原子または臭素原子であり；
Ｒ５’は、水素またはＲＣＯ基であり、ここで、Ｒは、水素、分枝または非分枝の、１から１０個の炭素原子のアルキル、２から１０個の炭素原子のアルキレン、６から１１個の炭素原子のアリール、（Ｃ６〜Ｃ１１）アリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基、またはヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基であり、ここで、ヘテロアリールは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−（Ｎ−メチルピロリル）、２−、３−もしくは４−ピリジニル、２−、４−もしくは５−（Ｎ−メチルイミダゾリル）、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、２−、３−、５−もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、または１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリルと定義され、すべてのアリール基およびヘテロアリール基は、１個または複数の、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、１から３個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたは１から５個の炭素原子のチオアルコキシで場合によって置換されており；
Ｑは、−ＮＮＨＣＯ−、−ＮＮＨＣＳ−、−ＮＨＮＣＯＮＨ−、−ＮＮＣＳＮＨ−および−ＮＯ−からなる群から選択される］
の３重リンカー−活性化エステルを調製する方法であって、
ａ．式
のカルボン酸を、式
Ｈ２Ｑ−Ｓｐ−ＳＨ
のメルカプト化合物と、
アルコール溶媒中、アルキルカルボン酸ａｌｋ２ＣＯ２Ｈ［式中、ａｌｋ２は１から４個の炭素原子である］の存在下で、約２０℃から７０℃にて、約１から２４時間反応させて［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｚ１、ＱおよびＳｐは上記定義の通りである］、式
の２重リンカー−カルボン酸を生成するステップと、
ｂ．ステップ（ａ）の２重リンカー−カルボン酸を単離するステップと、
ｃ．ステップ（ｂ）からの２重リンカー−カルボン酸を、塩基または有機塩基の存在下で、メチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質ＣＨ３−Ｓ−Ｓ−Ｓ−Ｗ’と、不活性有機溶媒中で反応させて、式
の２重リンカー−メチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質を生成するステップと、
ｄ．ステップ（ｃ）の単離された２重リンカー−メチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３，５，６−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノールまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）またはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、０から５０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む不活性溶媒中で反応させて、式
の３重リンカー−活性化エステルを生成するステップと
を含む方法。
（項目２３）
Ａｌｋ１が２から５個の炭素原子のアルキレンであり、Ｓｐ１が酸素原子である、項目１７に記載の方法。
（項目２４）
式
［式中、
Ａｌｋ１は、２から６個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキレン鎖であり；
Ｓｐ１は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−および−ＮＲ’−から選択され；
Ｚ１は、Ｈ、または１から５個の炭素原子のアルキルであり；
Ａｒは、１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２または３個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−または１，４−フェニレンであるか、あるいは１から６個の炭素原子のアルキル、１から５個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’および−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’から独立に選択される１、２、３または４個の基で場合によって置換されている１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、２，６−または２，７−ナフチリデンであり；
ｎは、０から５までの整数であり；
Ｒ’は、−ＯＨ、１から４個の炭素原子のアルコキシ、１から４個の炭素原子のチオアルコキシのうちの１または２個の基で場合によって置換されている、１から５個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
Ｓｐは、直鎖または分枝鎖の、１から１８個の炭素原子の２価または３価のアルキル基、２価または３価のアリール基またはヘテロアリール基、３から１８個の炭素原子の２価または３価のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、２価または３価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、２価または３価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロ−アルキル−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）基、あるいは２から１８個の炭素原子の２価または３価の不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、Ｎ−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルであり、Ｓｐが３価の基である場合には、Ｓｐは、１から５個の炭素原子のジアルキルアミノ基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、または１から５個の炭素原子のアルキルチオ基でさらに置換されていてもよく；
Ｑは、−ＮＮＨＣＯ−、−ＮＮＨＣＳ−および−ＮＮＨＣＯＮＨ−からなる群から選択され；
Ｚは、
からなる群から選択される］
の三官能性リンカー中間体の調製方法であって、
ａ．式
のカルボン酸を、式
Ｈ２Ｑ−Ｓｐ−ＳＨ
のメルカプト化合物と、
アルコール溶媒中、アルキルカルボン酸ａｌｋ２ＣＯ２Ｈ［式中、ａｌｋ２は１から４個の炭素原子である］の存在下で、約２０℃から７０℃にて、約１から２４時間反応させて［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｚ１、ＱおよびＳｐは上記定義の通りである］、式
の２重リンカー−カルボン酸を生成するステップと、
ｂ．ステップ（ａ）の２重リンカー−カルボン酸を単離するステップと、
ｃ．ステップ（ｂ）の単離された２重リンカー−カルボン酸を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３，５，６−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノールまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）またはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、０から５０％ＤＭＦを含む不活性溶媒中で反応させて、式
の三官能性リンカー中間体を生成するステップと
を含む方法。
式Ｉのカリケアマイシン誘導体の調製方法ならびに本発明の上記誘導体の調製に有用な三官能性および二官能性リンカー中間体の調製方法は、以下の反応スキームＩおよびＩＩに記載されている。
スキームＩに従って、本明細書が参照により本明細書に援用する米国特許第５７７３００１号に見い出されているカルボン酸１［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、ＡｒおよびＺ１は上記に定義されている］を、メルカプト化合物２［式中、ＳｐおよびＱは上記に定義されている］と、約１００℃未満の沸点を有するアルコール溶媒中、アルキルカルボン酸の存在下で、約５％酢酸中、約２０℃から約７０℃にて、約１から約２４時間縮合させて、２重リンカー−カルボン酸３［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｑ、ＳｐおよびＺ１は上記定義の通りである］を得る。
２重リンカー−カルボン酸３を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３，５，６−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノールまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）または他のカルボジイミドまたはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、０から５０％ＤＭＦまたはＤＭＦを含む、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒中で反応させて、３重リンカー−活性化エステル４［式中、Ｚは
からなる群から選択される］を生成する。
例えば、２重リンカー−カルボン酸３を、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩およびＮ−ヒドロキシスクシンイミドまたは他の同等のカルボキシル活性化基などのカップリング剤と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒中で反応させることによって、本明細書に記載のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルなどの３重リンカー−活性化エステル４が形成される。周囲温度にて、ジオキサン中、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ＤＣＣが好ましい。好ましい溶媒混合物は、０から５０％ＤＭＦを含むアセトニトリルである。２重リンカー−カルボン酸３を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３，５，６−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノールまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）または他のカルボジイミドの存在下で、０から５０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含むジオキサンまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒中で反応させることによって、３重リンカー−活性化エステル４が形成される。３重リンカー−活性化エステル４は、揮発性溶媒の除去によって単離することができ、シリカ−６０を含む不活性支持体上での逆相または順相クロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
３重リンカー−活性化エステル４を、まず最初に、炭酸ナトリウムを含むがこれに限定されないアルカリ金属炭酸塩と反応させ、アセトニトリル中で穏やかに加熱還流することによって、３重リンカー−活性化エステル４のナトリウム塩を形成する。３重リンカー−活性化エステル４のナトリウム塩をメチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質５と、約−１５℃で、不活性有機溶媒、好ましくはアセトニトリル中でさらに反応させることによって、活性化エステル６［式中、Ｚ、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、Ａｒ、Ｚ１、Ｑ、ＳｐおよびＷ’は上記に定義されている］が得られる。具体的には、Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１ Ｉが、好ましいメチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質５である。アセトニトリル中、約０℃での反応が好ましい。アセトニトリル中、約０℃では、場合によって、アルカリ金属炭酸塩を、好ましくはトリエチルアミンを含む有機塩基に置き換えてもよい。
スキームＩＩにさらに記載されているように、スキームＩによるカルボン酸１［式中、Ａｌｋ１、Ｓｐ１、ＡｒおよびＺ１は上記に定義されている］とメルカプト化合物２との縮合によって調製される２重リンカー−カルボン酸３を、メチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質５と、トリエチルアミンの存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、約−５℃で反応させて中間体７を得、この中間体７を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２，３，５，６−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノールまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）または他のカルボジイミドまたはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、ＤＭＦとアセトニトリルとの不活性溶媒混合物中で反応させることによって、３重リンカー−活性化エステル６にさらに変換し、次いで、これを好ましくはクロマトグラフィーによって精製して、式（Ｉ）の抗腫瘍性抗生物質を得る。
以下の実施例は、本発明のある種の実施形態を例証するために提示されるが、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。以下の調製手法の条件の知られている改変例が、これらの化合物を調製するために使用可能であることを、当業者は容易に理解する。
（実施例１）
ブタン酸，３−メルカプト−３−メチル−，２−［（Ｅ）−１−［４−（４−ヒドロキシ−４−オキソブトキシ）フェニル］エチリデン］ヒドラジド
ブタン酸，３−メルカプト−３−メチル−，２−［（Ｅ）−１−［４−（４−ヒドロキシ−４−オキソブトキシ）フェニル］エチリデン］ヒドラジド
メタノール５．０ｍｌ中、３−メチル−３−メルカプト−ブタン酸ヒドラジド０．５ｇ［３．４ｍｍｏｌ］の混合物を撹拌し、これに４−（４−アセチルフェノキシ）−ブタン酸０．９１ｇ［４．１ｍｍｏｌ］を素早く加え、続いてメタノール１０ｍｌおよび酢酸１．５ｍｌを加え、撹拌を２４時間続ける。反応混合物をろ過し、固体をメタノール１００ｍｌで洗浄して、表題化合物０．７８ｇを固体として得る。
（実施例２）
ブタン酸，３−メルカプト−３−メチル−，２−［（Ｅ）−１−［４−（４−ヒドロキシ−４−オキソブトキシ）フェニル］エチリデン］ヒドラジド
ブタン酸，３−メルカプト−３−メチル−，２−［（Ｅ）−１−［４−（４−ヒドロキシ−４−オキソブトキシ）フェニル］エチリデン］ヒドラジド
メチルアルコール（７５ｍＬ）中、３−メチル−３−メルカプト−ブタン酸ヒドラジド（４．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）、４−（４−アセチルフェノキシ）−ブタン酸（５．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）および酢酸（７．５ｍＬ）の混合物を、約４５℃で約７時間加熱する。混合物を室温に冷却する。白色固体（７．１２ｇ、９０％）をブフナー漏斗上に回収し、ＭｅＯＨで洗浄する（１０ｍＬ×２回）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１２．１４（ｓ，１Ｈ），１０．３７および１０．２１（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），３．０９および３．０４（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．４１−２．３７（ｔ，２Ｈ），２．２２および２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３７５（Ｍ＋＋Ｎａ）。
（実施例３）
ブタン酸，３−メルカプト−３−メチル−，２−［（Ｅ）−１−［４−［４−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−４−オキソブトキシ］フェニル］エチリデン］ヒドラジド
ブタン酸，３−メルカプト−３−メチル−，２−［（Ｅ）−１−［４−［４−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−４−オキソブトキシ］フェニル］エチリデン］ヒドラジド
ブタン酸，３−メルカプト−３−メチル−，２−［（Ｅ）−１−［４−（４−ヒドロキシ−４−オキソブトキシ）フェニル］エチリデン］ヒドラジド（実施例１または２）０．５ｇ［１．４２ｍｍｏｌ］およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド０．２２ｇ［１．８９ｍｍｏｌ］の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌを加え、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．７０ｇ［３．６５ｍｍｏｌ］を素早く加え、混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を真空中で残渣に至るまで濃縮し、この残渣を酢酸エチルと水との間で分配抽出する。分離した有機層を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。有機層を真空中で蒸発させて油状の残渣を得、これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、表題化合物０．２１ｇを無色固体として得る。
（実施例４）
ブタン酸，３−メルカプト−３−メチル−，２−［（Ｅ）−１−［４−［４−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−４−オキソブトキシ］フェニル］エチリデン］ヒドラジド
ブタン酸，３−メルカプト−３−メチル−，２−［（Ｅ）−１−［４−［４−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−４−オキソブトキシ］フェニル］エチリデン］ヒドラジド
ブタン酸，３−メルカプト−３−メチル−，２−［（Ｅ）−１−［４−（４−ヒドロキシ−４−オキソブトキシ）フェニル］エチリデン］ヒドラジド（実施例１または２）（３．６９ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１．３８６ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（６０ｍＬ）中に懸濁させ、ジオキサン（３０ｍＬ）中ＤＣＣ（２．４８２ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下する。混合物を室温で２４時間撹拌する。沈澱したジシクロヘキシル尿素をろ過分離し、ジオキサンで洗浄する（１０ｍＬ×２回）。ろ液を約５０ｍＬに濃縮し、撹拌しながら水（２５０ｍＬ）を加える。得られた白色固体をブフナー漏斗上に回収し、水で洗浄し（５０ｍＬ×２回）、真空中で室温にて乾燥させる。この白色固体にＭｅＣＮ（６０ｍＬ）を加え、混合物が溶液になるまで、この混合物を５０℃で加熱し、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（４００ｍＬ）を加える。次いで、混合物を０〜５℃に２時間冷却する。固体をブフナー漏斗上に回収し、冷ＩＰＡで洗浄し（２０ｍＬ×２回）、真空中で乾燥させて、本実施例の生成物を白色固体として得る（３．５８ｇ、７０％）。ＭＳ：４５０（Ｍ＋＋１）。
（実施例５）
Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１ Ｉと縮合したブタン酸，３−メルカプト−３−メチル−，２−［（Ｅ）−１−［４−［４−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−４−オキソブトキシ］フェニル］エチリデン］ヒドラジド
Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１ Ｉと縮合したブタン酸，３−メルカプト−３−メチル−，２−［（Ｅ）−１−［４−［４−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−４−オキソブトキシ］フェニル］エチリデン］ヒドラジド
ブタン酸，３−メルカプト−３−メチル−，２−［（Ｅ）−１−［４−［４−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−４−オキソブトキシ］フェニル］エチリデン］ヒドラジド（実施例４）０．５０５ｇ［１．１２ｍｍｏｌ］のアセトニトリル５０ｍｌ溶液を撹拌し、これに炭酸ナトリウム０．１２３ｇ［１．１６ｍｍｏｌ］を加え、続いて１時間穏やかに加熱還流し、室温に冷却し、ろ過する。ろ液を−１５℃に冷却し、Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１ Ｉ１．４９６９ｇ［１．１ｍｍｏｌ］のアセトニトリル５ｍｌ溶液を２０分間かけて滴下することによってゆっくりと加え、撹拌を約１．５時間続ける。反応混合物を室温に暖め、約３時間撹拌する。揮発性物質を真空中で残渣に至るまで蒸発させ、この残渣を冷凍器に保存する。残渣に酢酸エチル２５ｍｌを加え、続いて冷凍器に約１時間保存する。反応混合物をろ過し、酢酸エチルを残渣に至るまで蒸発させ、この残渣を酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、シリカゲル１１０ｇのカラムにかける。カラムを酢酸エチル中１〜５％メチルアルコールで溶出して、ＨＰＬＣによって測定される純度６５．２７％を有する所望の生成物０．３２２ｇを得る。
（実施例６）
Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１ Ｉと縮合したブタン酸，３−メルカプト−３−メチル−，２−［（Ｅ）−１−［４−［４−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−４−オキソブトキシ］フェニル］エチリデン］ヒドラジド
Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１ Ｉと縮合したブタン酸，３−メルカプト−３−メチル−，２−［（Ｅ）−１−［４−［４−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−４−オキソブトキシ］フェニル］エチリデン］ヒドラジド
ブタン酸，３−メルカプト−３−メチル−，２−［（Ｅ）−１−［４−［４−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−４−オキソブトキシ］フェニル］エチリデン］ヒドラジド（４５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（実施例４）の、Ｅｔ３Ｎ（０．３５ｍＬ）を含むＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液を、Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１ Ｉ（５００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液で、０〜５℃にて処理する。次いで、混合物を氷浴で冷却しながら、さらに１時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム上でＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨで溶出して精製し、本実施例の生成物（３４０ｍｇ、５４％）を白色固体として得る。ＭＳ：１７８０（Ｍ＋＋１）。
（実施例７）
Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１ Ｉと縮合したブタン酸，３−メルカプト−３−メチル−，２−［（Ｅ）−１−［４−（４−ヒドロキシ−４−オキソブトキシ）フェニル］エチリデン］ヒドラジド
Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１ Ｉと縮合したブタン酸，３−メルカプト−３−メチル−，２−［（Ｅ）−１−［４−（４−ヒドロキシ−４−オキソブトキシ）フェニル］エチリデン］ヒドラジド
Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１ Ｉ（２００ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／酢酸エチル（１：１）１０ｍｌ溶液を−５℃で撹拌し、これにブタン酸，３−メルカプト−３−メチル−，２−［（Ｅ）−１−［４−（４−ヒドロキシ−４−オキソブトキシ）フェニル］エチリデン］ヒドラジド（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）（実施例１または２）のアセトニトリル／酢酸エチル（１：１）１０ｍｌおよびトリエチルアミン０．０６ｍｌ溶液を、１０分毎に１ｍｌアリコートずつ加える。ブタン酸，３−メルカプト−３−メチル−，２−［（Ｅ）−１−［４−（４−ヒドロキシ−４−オキソブトキシ）フェニル］エチリデン］ヒドラジド溶液の最終分を加えた後、−５℃で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラム上でＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨで溶出して精製し、本実施例の生成物を白色固体として得る。ＭＳ１６８４（Ｍ＋＋１）。
（実施例８）
Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１ Ｉと縮合したブタン酸，３−メルカプト−３−メチル−，２−［（Ｅ）−１−［４−［４−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−４−オキソブトキシ］フェニル］エチリデン］ヒドラジド
Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１ Ｉと縮合したブタン酸，３−メルカプト−３−メチル−，２−［（Ｅ）−１−［４−（４−ヒドロキシ−４−オキソブトキシ）フェニル］エチリデン］ヒドラジド（１００ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ０．５ｍＬおよびアセトニトリル１．８ｍＬ溶液を２５℃で撹拌し、これにＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２３６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（１６０ｍｇ ０．８３５ｍｍｏｌ）を加える。加えた後に、溶液を２５℃で１時間撹拌する。アセトニトリルを減圧下で除去し、得られたＤＭＦ溶液を、撹拌中の水３ｍＬに加え、沈澱物を得る。沈澱物をろ過し、乾燥し、シリカゲルカラム上でＣＨ２Ｃｌ２−イソプロピルアルコールで溶出して精製し、白色固体として得られる本実施例の生成物を得る（５３ｍｇ、５０％）。ＭＳ：１７８０（Ｍ＋＋１）。
Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１ Ｉと縮合したブタン酸，３−メルカプト−３−メチル−，２−［（Ｅ）−１−［４−［４−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−４−オキソブトキシ］フェニル］エチリデン］ヒドラジド
Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１ Ｉと縮合したブタン酸，３−メルカプト−３−メチル−，２−［（Ｅ）−１−［４−（４−ヒドロキシ−４−オキソブトキシ）フェニル］エチリデン］ヒドラジド（１００ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ０．５ｍＬおよびアセトニトリル１．８ｍＬ溶液を２５℃で撹拌し、これにＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２３６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（１６０ｍｇ ０．８３５ｍｍｏｌ）を加える。加えた後に、溶液を２５℃で１時間撹拌する。アセトニトリルを減圧下で除去し、得られたＤＭＦ溶液を、撹拌中の水３ｍＬに加え、沈澱物を得る。沈澱物をろ過し、乾燥し、シリカゲルカラム上でＣＨ２Ｃｌ２−イソプロピルアルコールで溶出して精製し、白色固体として得られる本実施例の生成物を得る（５３ｍｇ、５０％）。ＭＳ：１７８０（Ｍ＋＋１）。
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