TR201808220T4 - Kalikeamisin türevlerinin yakınsak sentezine yönelik prosesler. - Google Patents

Kalikeamisin türevlerinin yakınsak sentezine yönelik prosesler. Download PDF

Info

Publication number
TR201808220T4
TR201808220T4 TR2018/08220T TR201808220T TR201808220T4 TR 201808220 T4 TR201808220 T4 TR 201808220T4 TR 2018/08220 T TR2018/08220 T TR 2018/08220T TR 201808220 T TR201808220 T TR 201808220T TR 201808220 T4 TR201808220 T4 TR 201808220T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
trivalent
radical
compound
Prior art date
Application number
TR2018/08220T
Other languages
English (en)
Inventor
Keith Moran Justin
Gu Jianxin
Original Assignee
Wyeth Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38437933&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201808220(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth Llc filed Critical Wyeth Llc
Publication of TR201808220T4 publication Critical patent/TR201808220T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Bu buluş, kalikeamisin türevlerinin ve benzer analogların iki fonksiyonlu ve üç fonksiyonlu linker aracıları kullanılarak yakınsak sentezine yönelik prosesleri tarif eder.

Description

TARIFNAMEKALIKEAMISIN TUREVLERININ YAKINSAK SENTEZINE YONELIK PROSESLERBu bulus, kalikeamisin türevlerinin ve benzer analoglarin yakinsaksentezine yönelik proseslerde kullanim için aracilari tarif eder.Bütün halinde kalikeamisinler veya LL-E33288 kompleksi olarak bilinen antibakteriyel ve antit'ûm'or ajanlarinin güçlü bir familyasi ABD Patenti No. 4,970,198 (1990)'da açiklanir. Bilesikler, bir uygun tiyollerle reaksiyona girerek dis'ulfidler olusturabilen, ayni zamanda bir hidrazid veya benzer bir nükleofil gibi fonksiyonel bir grubu sokabilen bir metiltris'ûlfid ihtiva eder. Kalikeamisinler ile bu reaksiyonun 'Örnekleri ABD Patenti No. 5,053,394'te verilir. ABD Patenti No. 5,770,701, LL-E33288 kompleksinin disülfid bilesiklerinin hedefli formlarinin hazirlanmasi amaçli bir prosese yöneliktir. Bir linker olan 4-(4-asetil-fenoksi)butan0ik asit, kalikeamisin N-asetil gamma dimetil hidrazid ile yogusturularak karboksilik asit-hidrazonu verir, bu da ayrica N-hidroksisukinimid ile reaksiyona sokularak OSu ester (N-sukinimidiloksi) elde edilir, bu daseçilen bir biyo-makromolek'ûl ile kon jügasyon için hazirdir.Kalikeamisini yapilandirmaya yönelik daha önce açiklanmis sentetik yöntemler, düsük genel verimlere sahip, kalikeamisin ihtiva edenbirçok sentetik adiin ile karmasik hale gelir. Kalikeamisin yarimi kendinden toksiktir ve sentetik bir hedefin parçasi oldugunda sentetik adimlarin her birinin ürünlerinin manipi'ilasyonu ve saflastirilmasi sirasinda gözetilmesi gereken yüksek güvenlik önlemlerini gerekli kilar. Istemde bulunulan proses, kalikeamisin yariinini içeren daha azadima sahip ve verimi arttirilmis bir yöntem sunar.Bulus, asagidaki formülün bir bilesigini temin etmekte olup,Zi ziAik1-Sp1-ArJ`Q-Sp-SHburada:Alk', 2 ila 6 karbon atomluk dalli veya dalsiz bir alkilen zinciridir; Spi, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- ve -NR'- arasindan seçilir;21, H veya 1 ila 5 karbon atoinluk alkildir;Ar, birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(Cl-I2)nCOOR', - O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan seçilen bir, iki veya üç grup ile istege bagli olarak ikaine edilmis 1,2-, 1,3- veya 1,4- fenilen veya birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atoinluk tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', - S(CH2)nCOOR', -O(CH2)HCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindanseçilen bir, iki, üç veya dört grup ile istege bagli olarak ikame edilmis 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- veya 2,7-nafti1idendir; n, 0 ila 5 arasinda bir tamsayidir;R', 1 ila 5 karbon atomluk, -OH, 1 ila 4 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksiden olusan bir veya iki grup ile istege bagli olarak ikame edilmis düz veya dalli bir alkildir; Sp, 1 ila 18 karbon atoinluk düz veya dalli Zincirli divalent veya trivalent alkil radikali, divalent veya trivalent aril veya heteroaril radikali, 3 ila 18 karbon atomluk divalent veya trivalent sikloalkil veya heterosikloalkil radikali, divalent veya trivalent aril- veya heteroaril-alkil (Cl-Cig) radikali, divalent veya trivalent sikloalkil- veya heterosiklo-alkil-alkil (Cl-Cig) radikali veya 2 ila 18 karbon atomluk divalent veya trivalent doymamis alkil radikalidir, buradaki heteroaril, furil, tiyenil, N- metilpirolil, piridinil, N-metilimidazolil, oksazolil, pirimidinil, kinolil, izokinolil, N-metilkarbazoil, aininokumarinil veya fenazinildir ve burada Sp bir trivalent radikal ise bu ek olarak 1 ila 5 karbon atomluk dialkilamino, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, hidroksi veya 1 ila 5karbon atomluk alkiltiyo gruplari ile ikame edilebilir;Q -NNHCO-, -NNHCS-, ve -NNHCONH-“dan olusan gruptan seçilir;Z, asagidakilerden olusan gruptan seçilir:F F F F SOaNa -0 › -0 , -o , -0 F , o 0 F F F F OzNBulus, asagidaki formül'un bir bilesigini temin etmekte olup,21 ziAik1-Sp1-ArJ`o-Sp-SHburada:Alk', 2 ila 6 karbon atoinluk dalli veya dalsiz bir alkilen Zinciridir; Spl, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- ve -NR'- arasindan seçilir;21, H veya 1 ila 5 karbon atomluk alkildir;Ar, birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)HCOOR', - O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan seçilen bir, iki veya üç grup ile istege bagli olarak ikame edilmis 1,2-, 1,3- veya 1,4- fenilen veya birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomlukalkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluktiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', - S(CH2)HCOOR', -O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan seçilen bir, iki, üç veya dört grup ile istege bagli olarak ikame edilmis 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- veya 2,7-naftilidendir; n, 0 ila 5 arasinda bir tamsayidir;R', 1 ila 5 karbon atomluk, -OH, 1 ila 4 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksiden olusan bir veya iki grup ile Istege bagli olarak ikaine edilmis düz veya dalli bir alkildir;Sp, 1 ila 18 karbon atomluk düz veya dalli Zincirli divalent veya trivalent alkil radikali, divalent veya trivalent aril veya heteroaril radikali, 3 ila 18 karbon atomluk divalent veya trivalent sikloalkil veya heterosikloalkil radikali, divalent veya trivalent aril- veya heteroaril-alkil (Cl-CIS) radikali, divalent veya trivalent sikloalkil- veya heterosiklo-alkil-alkil (Ci-Cig) radikali veya 2 ila 18 karbon atomluk divalent veya trivalent doymamis alkil radikalidir, buradaki heteroaril, furil, tiyenil, N-metilpirolil, piridinil, N-metilimidazolil, oksazolil, pirimidinil, kinolil, izokinolil, N-metilkarbazoil, aminokumarinil veya fenazinildir ve burada Sp bir trivalent radikal ise bu ek olarak 1 ila 5 karbon atomluk dialkilamino, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, hidroksi veya 1 ila 5 karbon atomluk alkiltiyogruplari ile ikame edilebilir; veQ -NNHCO-, -NNHCS-, ve -NNHCONH-“dan olusan gruptan seçilir.Burada asagidaki Formül (I)'e ait antitümör antibiyotiklerinhazirlanmasina yönelik:o 1 ZJLAIR1`Sp"Ar `a-Sp-ss-W'Formül (1) burada:Z, asagidakilerden olusan gruptan seçilir:%3' %faêîâ **î-â&Alk', 2 ila 6 karbon atomluk dalli veya dalsiz bir alkilen zinciridir; Spl, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- ve -NR'- arasindan seçilir;Z', H veya 1 ila 5 karbon atomluk alkildir;Ar, birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)HCOOR', - O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan seçilen bir, iki veya üç grup ile istege bagli olarak ikame edilmis 1,2-, 1,3- veya 1,4- fenilen veya birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', - S(CH2)HCOOR', -O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)HCONHR' arasindanseçilen bir, iki, üç veya dört grup ile istege bagli olarak ikame edilmis 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- veya 2,7-naftilidendir; n, 0 ila 5 arasinda bir tamsayidir;R', 1 ila 5 karbon atoinluk, -OH, 1 ila 4 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atoinluk tiyoalkoksiden olusan bir veya iki grup ile istege bagli olarak ikame edilmis düz veya dalli bir alkildir;Sp, 1 ila 18 karbon atomluk düz veya dalli Zincirli divalent veya trivalent alkil radikali, divalent veya trivalent aril veya heteroaril radikali, 3 ila 18 karbon atoinluk divalent veya trivalent sikloalkil veya heterosikloalkil radikali, divalent veya trivalent aril- veya heteroaril-alkil (Cl-Clg) radikali, divalent veya trivalent sikloalkil- Veya heterosiklo-alkil-alkil (Ci-Cis) radikali veya 2 ila 18 karbon atoinluk divalent veya trivalent doymamis alkil radikalidir, buradaki heteroaril, furil, tiyenil, N-metilpirolil, piridinil, N-metilimidazolil, oksazolil, pirimidinil, kinolil, izokinolil, N-metilkarbazoil, aminokumarinil veya fenazinildir ve burada Sp bir trivalent radikal ise bu ek olarak 1 ila 5 karbon atoinluk dialkilamino, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, hidroksi veya 1 ila 5 karbon atomluk alkiltiyogruplari ile ikame edilebilir;W' söyledir:cn3&8% i \ HNOH R1 asagidaki: veya H'dir;R3 asagidaki veya H'dir; R4 asagidakicn3oc H3 OHveya H'dir;R6 veya R7, H veya asagidakidir: - cßaoûCO-_g CHao › N/H 'cn:R5, -CH3, -C2H5 veya -CH(CH3)2'dir;X, bir iyodin veya bromin atomudur;R5', bir hidrojen veya RCO grubudur, buradaki R, hidrojen, 1 ila 10 karbon atomluk dalli veya dalsiz alkil, 2 ila 10 karbon atomluk alkilen, 6 ila 11 karbon atomluk aril, bir (CÖ-CH) aril-alkil (Cl-C5) grubu veya bir heteroaril veya heteroaril-alkil (Cl-C5) grubudur, buradaki heteroaril, 2- veya 3-furil, 2- veya 3-tiyenil, 2- veya 3-(N-metilpirolil), 2-, 3- veya 4-piridinil, 2-, 4- veya 5-(N-metilimidazolil), 2-, 4- veya 5- oksazolil, 2-, 3-, 5- veya 6-pirimidini1, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- veya 8- kinolil veya l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- veya 8-izokinolil olarak tanimlanir; aril ve heteroaril gruplarinin tamaini bir veya daha fazla hidroksi, amino, karboksi, halo, nitro, 1 ila 3 karbon atomluk (C 1-C3) alkoksi veya 1 ila 5 karbon atomluk tiyoalkoksi ile istege bagli olarak ikameedilir; veQ, -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- ve -NO-'dan olusan gruptan seçilir; asagidaki adimlari içeren bir proses burada tartisilir:a. asagidaki formüle ait bir karboksilik asidin:° ' o/ILAik1`sp1`ArJLZ1HO10asagidaki formüle ait bir merkapto bilesigi ile HzQ-Sp-SHbir alkol solvent içinde, bir alkil karboksilik asit, alkZCOZH -buradaki alk2, 1 ila 4 karbon atomudur- varliginda, yaklasik 20° ila 70°C'de yaklasik 1 ila 24 saat süreyle reaksiyona sokulmasi, buradaki Alkl, Spi, Ar, Z', Q ve Sp yukarida tanimlandigi gibidir, bu sekilde asagidaki formüle ait bir bilinker-karboksilik asidin üretilmesi, burada merkapto bilesigi ve karboksilik asit yaklasik 1.2:1 oranindamevcutturo 1 /ikAlk1`Sp"Ar \Q-'-Sp-SHHOb. adim (a)'ya ait bilinker-karboksilik asidin izole edilmesi:c. adiin (b)'ye ait izole edilmis bilinker-karboksilik asit ile en az 3 kat molar fazlalikta N-hidroksisukinimid,2,3,5,6-tetraflor0fenol, pentaflorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol veya N- hidroksisülfosukinimid, l,3-disikloheksil-karbodimid (DCC), 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDCI) veya N,N'-disukinimdil karbonat varliginda, %0-50 N,N-dimetilformamid (DMF) ihtiva eden eylemsiz bir solvent içinde reaksiyona sokularak asagidaki formüle ait bir trilinker-aktiflestirilmis esterin üretilmesiO 21 /lLAik1`Sp"Ar/I`o-Sp~s›iburadaki Z, daha önce tanimlanmistir;2d. adiin (c)'de olusturulan trilinker-aktiflestirilmis ester, bir metiltritiyo antitümör antibiyotik CH3-S-S-S-W” ile bir baz veya bir organik baz varliginda bir metiltritiyo antitümör antibiyotik CH3-S-S-S-W” ile eylemsiz bir organik solvent içinde reaksiyona sokularakllasagidaki formüle ait aktiflestirilmis esterin üretilmesi, burada adim (0)”deki trilinker-aktiflestirilmis ester ve CH3-S-S-S-W” 3.3:1”lik birorandadir ve reaksiyon sicakligi S5°C°dir.O› 21JLAm'`Sp'"APJ`OMSur-&SMFe. adim (d)'nin aktiflestirilmis esteri izole edilerek ve saflastirilarakZFormül (1)'e ait antitümör antibiyotiklerin elde edilmesiz _ AIR"Sp1`Ar Q-Sp-S-S-W' _ Formül (1)Tartisilan ilave bir proses, asagidaki Formül (I)'e ait antit'i'im'orantibiyotiklerin hazirlanmasina yönelik:O 21 i J` z NK"SP"N Q-Sp-SoS-W' Formül (I)ki buradaZ, asagidakilerden olusan gruptan seçilir:' - P P ' - ` SOSNa ' -O _ . i h ` i _ 0 0 i= ' i: . c 02 12Alk', 2 ila 6 karbon atomluk dalli veya dalsiz bir alkilen zinciridir; Sp', -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- ve -NR'- arasindan seçilir;Zi, H veya 1 ila 5 karbon atomluk alkildir;Ar, birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)HCOOR', - O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan seçilen bir, iki veya üç grup ile istege bagli olarak ikame edilmis 1,2-, 1,3- veya 1,4- fenilen veya birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, '1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', - S(CH2)HCOOR', -O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan seçilen bir, iki, üç veya dört grup ile istege bagli olarak ikame edilmis 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- veya 2,7-nafti1idendir; n, 0 ila 5 arasinda bir tamsayidir;R', 1 ila 5 karbon atomluk, -OH, 1 ila 4 karbon atoinluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksiden olusan bir veya iki grup ile istege bagli olarak ikame edilmis düz veya dalli bir alkildir;Sp, 1 ila 18 karbon atomluk düz veya dalli Zincirli divalent veya trivalent alkil radikali, divalent veya trivalent aril veya heteroaril radikali, 3 ila 18 karbon atomluk divalent veya trivalent sikloalkil veya heterosikloalkil radikali, divalent veya trivalent aril- veya heteroaril-alkil (Cl-Cis) radikali, divalent veya trivalent sikloalkil- Veya heterosiklo-alkil-alkil (Ci'Cig) radikali veya 2 ila 18 karbon atomluk divalent veya trivalent doymamis alkil radikalidir, buradaki heteroaril, furil, tiyenil, N-nietilpirolil, piridinil, N-nietilimidazolil, oksazolil, pirimidinil, kinolil, izokinolil, N-metilkarbazoil,aminokumarini] veya fenazinildir ve burada Sp bir trivalent radikal ise 13bu ek olarak 1 ila 5 karbon atomluk dialkilamino, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, hidroksi veya 1 ila 5 karbon atomluk alkiltiyo gruplari ile ikame edilebilir;W' söyledir R1 asagidaki"3 x f; R40 oem3 mm3 veya CH3'tî1r; R2 asagidaki *35' 5 o ' Rs ociii3 veya H'dir; R3 asagidaki R OR, cua JNMveya H'dir; R4 asagidaki W' CH; 0oc M3 0"veya H'dir; R6 veya R7, H veya asagidakidir°"“°J©E°°“g c !130 N?" 0 ocu3cazR5, -CH3, -C2H5 veya -CH(CH3)2'dir;X, bir iyodin veya bromin atomudur;R5', bir hidrojen veya RCO grubudur, buradaki R, hidrojen, 1 ila 10 karbon atomluk dalli veya dalsiz alkil, 2 ila 10 karbon atomluk alkilen, 6 ila 11 karbon atomluk aril, bir (CG-CH) aril-alkil (Cl-C5) grubu veya bir heteroaril veya heteroaril-alkil (Cl-C5) grubudur, buradaki heteroaril, 2- veya 3-furil, 2- veya 3-tiyenil, 2- veya 3-(N-metilpirolil), 2-, 3- veya 4-piridini1, 2-, 4- veya 5-(N-meti1i1nidazolil), 2-, 4- veya 5- oksazolil, 2-, 3-, 5- veya 6-piriinidinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- veya 8- kinolil veya 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- veya 8-izokinolil olarak tanimlanir; aril ve heteroaril gruplarinin tamami bir veya daha fazla hidroksi, amino, karboksi, halo, nitro, 1 ila 3 karbon atomluk (C 1-C3) alkoksi veya 1 ila 5 karbon atomluk tiyoalkoksi ile istege bagli olarak ikame edilir; veQ, -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- ve -NO-'danolusan gruptan seçilir; 15asagidaki adimlari içeren bir yöntem içerir: a. asagidaki formüle ait bir karboksilik asidin:0 ' ' o/ILAIK"SP1`Ar/n\z1HO ›asagidaki formüle ait bir merkapto bilesigi ile: HzQ-Sp-SHbir alkol solvent içinde, bir alkil karboksilik asit, alkZCOZH -buradaki alkz, 1 ila 4 karbon atomudur- varliginda, yaklasik 20° ila 70°C'de yaklasik 1 ila 24 saat süreyle reaksiyona sokulmasi, buradaki Alki, Sp', Ar, Z', Q ve Sp yukarida tanimlandigi gibidir, bu sekilde asagidaki formüle ait bir bilinker-karboksilik asidin üretilmesi, buradaki merkapto bilesigi ve karboksilik asit, yaklasik l.2:l'1ik bir oranda bulunur0 21JLAIk1`Sp1`ArJ`Q-Sp-SHHOb. adiin (a)'ya ait bilinker-karboksilik asidin izole edilmesi;c. adiin (b)'ye ait izole edilmis bilinker-karboksilik asidin CH3-S-S-S- W, ile bir baz veya bir organik baz varliginda, bir metiltritiyo antitümör antibiyotik CH3-S-S-S-W' ile eylemsiz organik bir solveiit içinde reaksiyona sokulmasi;d. adim (c)'ye ait bilesigin en az 3 kat molar fazlalikta N- hidroksisukinimid, 2,3,5,6-tetraflorofenol, pentaflorofenol, 4- nitrofenol, 2,4-dinitrofenol veya N-hidroksisülfosukinimid ile, 1,3- disikloheksilkarbodiiinid (DCC), l -(3-dimetilaminopropi1)-3- etilkarbodiimid (EDCI) veya N,N'-disukinimdil karbonat varliginda, %0-50 N,N-dimeti1formamid (DMF) ihtiva eden eylemsiz bir solvent16içinde reaksiyona sokulmasi ve saflastirilarak asagidaki Formül (1)'eait bilesiklerin elde edilmesiO 21/l` - /lLAlk1`Spl`Ar o-sP-s-s-W' _ZIlave bir proses, asagidaki Formül (I)'e ait bilesiklerin preparasyonunuiçerir: i 21 /k 2 4 Nk1`5p1`Ar Q-Sp-S-S-W Formül (1) burada:Z, asagidakilerden olusan gruptan seçilir:. « F' F F _ soaua ' _o ' - 9 _I :i i _. Ö F ' 0 4 70 - F F F i= « . _ › 02 I _+"02, Ve 7-“ ' N02 ;Alkl, 2 ila 6 karbon atomluk dalli veya dalsiz bir alkilen zinciridir; Spl, -S-, -0-, -CONH-, -NHCO- ve -NR'- arasindan seçilir;2', H veya 1 ila 5 karbon atomluk alkildir;Ar, birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)HCOOR', -S(CH2)nCOOR', -17O(CH2)nCONl-IR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan seçilen bir, iki veya üç grup ile istege bagli olarak ikame edilmis 1,2-, 1,3- veya 1,4- fenilen veya birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atoinluk alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', - S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan seçilen bir, iki, 'üç veya dört grup ile istege bagli olarak ikame edilmis 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- veya 2,7-naftilidendir; n, 0 ila 5 arasinda bir tamsayidir;R', 1 ila 5 karbon atomluk, -OH, 1 ila 4 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atoinluk tiyoalkoksiden olusan bir veya iki grup ile istege bagli olarak ikame edilmis düz veya dalli bir alkildir;Sp, 1 ila 18 karbon atomluk düz veya dalli Zincirli divalent veya trivalent alkil radikali, divaleiit veya trivalent aril veya heteroaril radikali, 3 ila 18 karbon atomluk divalent veya trivalent sikloalkil veya heterosikloalkil radikali, divalent veya trivalent aril- veya heteroaril-alkil (Cl-Cm) radikali, divalent veya trivalent sikloalkil- veya heterosiklo-alkil-alkil (Cl-Cig) radikali veya 2 ila 18 karbon atomluk divalent veya trivalent doymamis alkil radikalidir, buradaki heteroaril, furil, tiyenil, N-inetilpirolil, piridinil, N-metilimidazolil, oksazolil, pirimidinil, kinolil, izokinolil, N-metilkarbazoil, aminokumarinil veya fenazinildir ve burada Sp bir trivaleiit radikal ise bu ek olarak 1 ila 5 karbon atomluk dialkilamino, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, hidroksi veya 1 ila 5 karbon atomluk alkiltiyogruplari ile ikame edilebilir;18W' söyledir 6 H3 `* . ` R,s › mm OH HO R1 asagidaki"HaRIO OCHS- cicn3veya CH3't`i'1r; R2 asagidakiWR5 0:: M3R5 OR, cu3 - ?m. W CH, 0 H 00 H; ouR6 veya R7, H veya asagidakidirveya H'dir; R3 asagidakiveya H'dir; R4 asagidakiveya H'dir; 19“ÜÇÜMS 0 Hgo 2"o oci-i3ci-izR5, -CH3, -C2H5 veya -CH(CH3)2'dir;X, bir iyodin veya bromin atomudur;R5', bir hidrojen veya RCO grubudur, buradaki R, hidrojen, 1 ila 10 karbon atomluk dalli veya dalsiz alkil, 2 ila 10 karbon atomluk alkilen, 6 ila 11 karbon atomluk aril, bir (Cö-CH) aril-alkil (Cl-C5) grubu veya bir heteroaril veya heteroaril-alkil (CI-C5) grubudur, buradaki heteroaril, 2- veya 3-furil, 2- veya 3-tiyenil, 2- veya 3-(N-metilpirolil), 2-, 3- veya 4-piridinil, 2-, 4- veya 5-(N-metilimidazolil), 2-, 4- veya 5- oksazolil, 2-, 3-, 5- veya 6-pirimidinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- veya 8- kinolil veya 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- veya 8-izokinoli1 olarak tanimlanir; aril ve heteroaril gruplarinin tamami bir veya daha fazla hidroksi, amino, karboksi, halo, nitro, 1 ila 3 karbon atomluk (C 1-C3) alkoksi veya 1 ila 5 karbon atomluk tiyoalkoksi ile istege bagli olarak ikaine edilir; ve Q, -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- ve - NO-'dan olusan gruptan seçilir;asagidaki adimlari içerir:a. asagidaki formüle ait bir karboksilik asidin:o o /lkAIk1`sp' `NLZ'HO asagidaki formüle ait bir merkapto bilesigi ile:HzQ-Sp'SH 20bir alkol solvent içinde, bir alkil karboksilik asit, alkZCOZH (buradaki alk2, 1 ila 4 karbon atomudur) varliginda, yaklasik 200 ila 70°C'de yaklasik 1 ila 24 saat süreyle reaksiyona sokulinasi, buradaki Alkl, Sp', Ar, Z', Q ve Sp yukarida tanimlandigi gibidir, bu sekilde asagidaki formüle ait bir bilinker-karboksilik asidin üretilmesi,O 21/LNkî`Spi`N/I`Q_SP_SHHOb. adim (a)'ya ait bilinker-karboksilik asidin izole edilmesi;0. adim (b)'ye ait izole edilmis bilinker-karboksilik asit ile en az N- hidroksisukinimid, 2,3,5,6-tetraflorofenol, pentaflorofenol, 4- nitrofenol, 2,4-dinitrofenol veya N-hidroksisülfosukinimid, 1,3- disikloheksil-karbodimid (DCC), 1-(3 -dimetilaminopropil)-3 - etilkarbodiimid (EDCI) veya N,N'-disukinimdi1 karbonat varliginda, %0-50 N,N-dimeti1f0rmamid (DMF) ihtiva eden eylemsiz bir solvent içinde reaksiyona sokularak asagidaki formüle ait bir trilinker- aktiflestirilinis esterin üretilmesi- O 21 iNk1`Sp1`ArJ`Q-Sp-SHburadaki Z, daha Önce tanimlanmistir;2d. adiin c'deki trilinker-aktiflestirilmis ester, bir baz veya bir organik baz varliginda, CH3-S-S-S-W ile eylemsiz bir organik solvent içinde reaksiyona sokularak asagidaki formüle ait aktiflestirilmis esterinüretilmesi0 21 /lLAtkl`Sp1`ArJ`Q-Sp- S-S.W'e. adiin (d)'nin aktiflestirilmis esteri izole edilerek ve saflastirilarakZ 21Formül (1)'e ait bilesiklerin elde edilmesiO' 21/lLAik1`Sp1`Al' Q-Sp-S-S-W' .ZFormül (I)Proses, yaklasik pH 7.0 ila 9.0'luk bir mobil faza sahip, geri fazli, yüksek performansli sivi kromatografisinin ve ardindan normal fazli bir kromatografinin kullanilmasini içeren bir saflastirma adimi içerir.
Prosesler sunlari içerir:alkl, 3 karbon atomudur;Spi, -O-'dur;Zl, metildir;Ar, ikame edilmemis 1,4-fenilendir;Sp, 4 karbon atomudur;R3, Hsdir;Q, NNHC(O)-'dur; R2 asagidakidirV ww?5 0N/ R5 Haco ;R4 asagidakidir R5, C2H5'til`;R5', -C(O)-R'dir; 22R metildir; ve Z asagidakidir,Ogm;Prosesler bunlarla sinirli olmamakla birlikte Alkl'in 2 ila 5 karbon atomluk bir alkilen olmasini ve Sp"in bir oksijen atomu. olmasini içerir.Prosesler bunlarla sinirli olmamakla birlikte Alkl'in 3 karbon atomluk bir alkilen olmasini içerir.Prosesler bunlarla sinirli olmamakla birlikte Zl'in 1 ila 3 karbon atomluk bir alkil olmasini içerir.Prosesler bunlarla sinirli olmamakla birlikte Ar'nin 1,2-, 1,3- veya 1,4- fenilen veya 12-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- veya 2,7- naftiliden olmasini içerir.Prosesler bunlarla sinirli olmamakla birlikte Ar'nin 1,4 fenilen olmasini içerir.Prosesler bunlarla sinirli olmamakla birlikte Q'nun -NNHCO- olmasini içerir.Prosesler bunlarla sinirli olmamakla birlikte Sp'nin düz veya dalli Zincirli, 1 ila 12 karbon atomluk divalent veya trivalent alkil radikali olmasini içerir.Prosesler bunlarla sinirli olmamakla birlikte Sp'nin düz veya dalli Zincirli, 1 ila 6 karbon atomluk divalent veya trivalent alkil radikaliolmasini içerir.23Prosesler bunlarla sinirli olmamakla birlikte alkol solventin metanol olmasini içerir.Prosesler bunlarla sinirli olmamakla birlikte eylemsiz solventin asetonitril olmasini içerir.Prosesler bunlarla sinirli olmamakla birlikte alkil karboksilik asidin asetik asit olmasini içerir.Prosesler bunlarla sinirli olmamakla birlikte eylemsiz organik solventin asetonitril olmasini içerir.Prosesler bunlarla sinirli olmamakla birlikte Z'nin asagidaki gibi olmasini içerir:0g_0NBurada asagidaki formüle ait trilinker-aktiflestirilmis esterlerin hazirlanmasina yönelik:0 21' J` . /lLAiio`Sp1`Ar Q-Sp-S-S-W'Zburada :Z, asagidakilerden olusan gruptan seçilir: 24@o ya F›FAlk', 2 ila 6 karbon atomluk dalli veya dalsiz bir alkilen zinciridir; Sp', -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- ve -NR'- arasindan seçilir; 21, H veya 1 ila 5 karbon atomluk alkildir;'TI '11Ar, birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)HCOOR', -S(CH2)HCOOR', - O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan seçilen bir, iki veya üç grup ile istege bagli olarak ikame edilmis l,2-, 1,3- veya 1,4- fenilen veya birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', - S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan seçilen bir, iki, 'üç veya dört grup ile istege bagli olarak ikame edilmis 12-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- veya 2,7-naftilidendir; n, 0 ila 5 arasinda bir tamsayidir;R', 1 ila 5 karbon atomluk, -OH, 1 ila 4 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atoinluk tiyoalkoksiden olusan bir veya iki grup ile istege bagli olarak ikame edilmis düz veya dalli bir alkildir;Sp, 1 ila 18 karbon atomluk düz veya dalli Zincirli divalent veyatrivalent alkil radikali, divalent veya trivalent aril veya heteroaril25radikali, 3 ila 18 karbon atomluk divalent veya trivalent sikloalkil veya heterosikloalkil radikali, divalent veya trivalent aril- veya heteroaril-alkil (Cl-Cig) radikali, divalent veya trivalent sikloalkil- veya heterosiklo-alkil-alkil (Cl-(:18) radikali veya 2 ila 18 karbon atomluk divalent veya trivalent doymamis alkil radikalidir, buradaki heteroaril, furil, tiyenil, N-nietilpirolil, piridinil, N-metilimidazolil, oksazolil, pirimidinil, kinolil, izokinolil, N-metilkarbazoil, aminokumarinil veya fenazinildir ve burada Sp bir trivalent radikal ise bu ek olarak 1 ila 5 karbon atomluk dialkilainino, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, hidroksi veya 1 ila 5 karbon atomluk alkiltiyogruplari ile ikame edilebilir;W' söyledir R1 asagidaki"3,tlfmo oem3 cicri3veya CHg't'i'ir; R2 asagidaki26'35' o ' veya H'dir; R3 asagidaki R OR, CH3veya H'dir; R4 asagidakicu, o009, OHveya H'dir; R6 veya R7, H veya asagidakidir°"“°DE°°“% c Hgo N?" ocn3O . ci-i2R5, -CH3, -C2H5 veya -CH(CH3)2'dir; X, bir iyodin veya broinin atomudur; R5', bir hidrojen veya RCO grubudur, buradaki R, hidrojen, 1 ila 10 karbon atomluk dalli veya dalsiz alkil, 2 ila 10 karbon atomluk alkilen, 6 ila 11 karbon atomluk aril, bir (CÖ-C] i) aril-alkil (Cl-C5) grubu veyabir heteroaril veya heteroaril-alkil (Cl-C5) grubudur, buradaki27heteroaril, 2- veya 3-furil, 2- veya 3-tiyeni1, 2- veya 3-(N-metilpirolil), 2-, 3- veya 4-piridinil, 2-, 4- veya 5-(N-metilimidazolil), 2-, 4- veya 5- oksazolil, 2-, 3-, 5- veya 6-pirimidinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- veya 8- kinolil veya 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- veya 8-izokinolil olarak tanimlanir; aril ve heteroaril gruplarinin tamami bir veya daha fazla hidroksi, amino, karboksi, halo, nitro, 1 ila 3 karbon atomluk (Cl-C3) alkoksi veya 1 ila 5 karbon atomluk tiyoalkoksi ile istege bagli olarak ikame edilir; ve Q, -NNHCO-, -NNHCS-, -NHNCONH-, -NNCSNH- ve -NO-'dan olusan gruptan seçilir; asagidaki adimlari içeren bir proses tartisilir: a. asagidaki formüle ait bir karboksilik asidin:0 'oiAik1`Sp1`Ar/lkzqHO,asagidaki formüle ait bir merkapto bilesigi ile: HzQ-Sp-SHbir alkol solvent içinde, bir alkil karboksilik asit, alkZCOZH -buradaki alkz, 1 ila 4 karbon atomudur- varliginda, yaklasik 200 ila 70°C'de yaklasik 1 ila 24 saat süreyle reaksiyona sokulmasi, buradaki Alki, Spl, Ar, Z', Q ve Sp yukarida tanimlandigi gibidir, bu sekilde asagidaki formüle ait bir bilinker-karboksilik asidin üretilmesi.O 21/iLAik1`Sp15NJ`QfSp-SHHO b. adim (a)'ya ait bilinker-karboksilik asidin izole edilmesi; 0. adim (b)'den gelen bilinker-karboksilik asit, bir baz veya bir organik baz varliginda, CH3-S-S-S-W ile eylemsiz bir organik solvent içindereaksiyona sokularak asagidaki formüle ait bir bilinker-metiltritiyo 28bilesiginin üretilmesi O 21/lLAik1`Sp1`Ar/I`Q-Sp-s-s-W'HOd. adiin (c)'ye ait izole edilmis bilinker-metiltritiyo bilesigi ile N- hidroksisukinimid, 2,3,5,6-tetraflorofenol, pentaflorofenol, 4- nitrofenol, 2,4-dinitrofenol veya N-hidroksisülfosukinimid, 1,3- disikloheksilkarbodimid (DCC), 1-(3 -dimetilaminopropil)-3 - etilkarbodiimid (EDCI) veya N,N'-disukinimdil karbonat varliginda, %0-50 N,N-dimetilformamid (DMF) ihtiva eden eylemsiz bir solvent içinde reaksiyona sokularak asagidaki formüle ait bir trilinker- aktiflestirilmis esterin üretilmesiO 21v J` /lLNIÖ`SP1`N ~. @magma-sm: ..1:20.0* ;5 ._ ..Burada asagidaki formüle ait üç fonksiyonlu linker aracilarininhazirlanmasina yönelik i 21 2 ' Aik1-Sp1-Ar/Lo-Sp-SHAlk', 2 ila 6 karbon atomluk dalli veya dalsiz bir alkilen zinciridir; Sp', -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- ve -NR'- arasindan seçilir; 21, H veya 1 ila 5 karbon atomluk alkildir;burada:Ar, birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', - O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan seçilen bir, iki veya29üç grup ile istege bagli olarak ikame edilmis 1,2-, 1,3- veya 1,4- fenilen veya birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', - S(CH2)HCOOR', -O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan seçilen bir, iki, üç veya dört grup ile istege bagli olarak ikame edilmis 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- veya 2,7-naftilidendir; n, 0 ila 5 arasinda bir tamsayidir;R', 1 ila 5 karbon atoinluk, -OH, 1 ila 4 karbon atoinluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atoinluk tiyoalkoksiden olusan bir veya iki grup ile istege bagli olarak ikame edilmis düz veya dalli bir alkildir;Sp, 1 ila 18 karbon atomluk düz veya dalli Zincirli divalent veya trivalent alkil radikali, divalent veya trivalent aril veya heteroaril radikali, 3 ila 18 karbon atomluk divalent veya trivalent sikloalkil veya heterosikloalkil radikali, divalent veya trivalent aril- veya heteroaril-alkil (Cl-Cig) radikali, divalent veya trivalent sikloalkil- Veya heterosiklo-alkil-alkil (Cl-Cig) radikali veya 2 ila 18 karbon atomluk divalent veya trivalent doymamis alkil radikalidir, buradaki heteroaril, furil, tiyenil, N-metilpirolil, piridiiiil, N-metilimidazolil, oksazolil, pirimidinil, kinolil, izokinolil, N-metilkarbazoil, aminokumarinil veya fenazinildir ve burada Sp bir trivalent radikal ise bu ek olarak 1 ila 5 karbon atomluk dialkilamino, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, hidroksi veya 1 ila 5 karbon atomluk alkiltiyo gruplari ile ikame edilebilir;Q, -NNHCO-, -NNHCS- ve -NNHCONH-'den olusan gruptan seçilir;Z, asagidakilerden olusan gruptan seçilir:30 asagidaki adimlari içeren bir proses sunulur:a. asagidaki formüle ait bir karboksilik asidin:0 o iNk1`Spl`ArszîHO asagidaki formüle ait bir merkapto bilesigi ile: HzQ-Sp-SH bir alkol solvent içinde, bir alkil karboksilik asit, alkzCOZH -buradaki alkz, 1 ila 4 karbon atomudur- varliginda, yaklasik 20° ila 70°C'de yaklasik 1 ila 24 saat süreyle reaksiyona sokulmasi, buradaki Alki, Spl, Ar, Zl, Q ve Sp yukarida tanimlandigi gibidir, bu sekildeasagidaki formüle ait bir bilinker-karboksilik asidin üretilmesi b. adim (a)'ya ait bilinker-karboksilik asidin izole edilmesi; 0. adim (b)'ye ait izole edilmis bilinker-karboksilik asit ile N-hidroksisukinimid, 2,3,5,6-tetraflorofenol, pentaflorofenol, 4-31nitrofenol, 2,4-dinitrofenol veya N-hidroksisülfosukinimid, 1,3- disikloheksil-karbodimid (DCC), l-(3 -dimetilaminopropil)-3 - etilkarbodiiinid (EDCI) veya N,N'-disukinimidil karbonat varliginda, %0-50 DMF ihtiva eden eylemsiz bir solvent içinde reaksiyona sokularak asagidaki formüle ait üç fonksiyonlu linker aracisinin üretilmesiO .21J` /lLAIK1`Sp1`Ar Q-Sp-SH.ZBu spesifikasyonda kullaiiilan teriinler genel olarak bulusun baglaminda ve her terimin kullanildigi spesifik baglamda, bu konudaki siradan anlamlarina sahiptir. Uygulayiciya, bulusa ait bilesiklerin, kompozisyonlarin ve yöntemlerin ve bunlarin nasil yapilacaginin ve kullainlacaginin tarif edilmesinde ilave kilavuzluk saglamak amaciyla asagida veya spesifikasyonda baska bölümlerde bazi terimler tartisilmistir. Bununla birlikte ayni seyin birden fazla sekilde söylenebilecegi takdir edilecektir. Sonuç olarak burada tartisilan bir veya daha fazla terim için alternatif bir lisan veya es anlamlilar kullanilabilir ve ayrica bir teriinin burada irdelenmis veya tartisilmis olup olmadigina 'Özel bir önem verilmemistir. Burada tartisilan terimlerin örnekleri dahil bu spesifikasyondaki ömek kullanimlari sadece açiklayicidir ve bulusun veya örneklenen terimin kapsainini ve anlamini hiçbir sekilde kisitlamaz. Benzer sekilde bulus, sunulan 'örnekler ile sinirli degildir."Yaklasik" veya "yaklasik olarak" terimi genel olarak verilen bir deger veya araligin yüzde 20,si, tercihen yüzde 10”u ve daha fazla tercihenyüzde 5'i dahilinde anlainina gelecektir.32Burada kullanildigi gibi "alkoksi" terimi, kendisine eklenmis bir oksijen radikaline sahip, yukarida tanimlandigi gibi bir alkil grubuna karsilik gelir. "Tiyoalkoksi" terimi, kendisine eklenmis bir sülfür radikaline sahip, yukarida tanimlandigi gibi bir alkoksi grubuna karsilik gelir."Alkil" terimi, düz Zincirli alkil gruplari, dalli Zincirli alkil gruplari, sikloalkil (alisiklik) gruplar, alkil ile ikame edilmis sikloalkil gruplari ve sikloalkil ile ikame edilmis alkil gruplari dahil doymus alifatik gruplar radikaline karsilik gelir. Bir düzenekte düz Zincirli veya dalli Zincirli alkil, omurgasinda 6 veya daha az karbon atomuna sahiptir.
"Alkil" terimi tek basina veya kimyasal bir ismin bir parçasi olarak kullanilabilir. "Aril" terimi, bir aromatik karbosiklik yarim olarak taniinlanir ve ikame edilmis veya ikame edilmemis olabilir. Aril gruplari, 6 ila 14 karbon atomuna sahiptir ve fenil ve naptil içerir.
"Aril" terimi ayrica iki veya daha fazla halkaya sahip polisiklik halka sistemlerini içerir, burada iki veya daha fazla karbon, komsu iki halkada ortaktir (halkalar "füzyonludur"), burada karbosiklik halkalarin en az biri aromatiktir, örn. diger halkalar, sikloalkiller, sikloalkeniller, sikloalkiniller ve/Veya ariller olabilir.Karboksi, bir -COzH radikali olarak tanimlanir."Halojen" veya "halo" terimi, bir florin, klorin, bromin veya iyodin atomuna karsilik gelir."Heteroaril" terimi, 4 ila 10 elemanli bir halka yapisina karsilik gelir, buradaki halka yapisi, bir ila dört heteroatom içerir. Bir heteroaril, bir ila üç füzyonlu halkadan olusan bir heterosiklik halka sistemi içerir, burada en az bir halka, bir aroinatik karaktere sahip olabilir ve S, N ve O'dan olusan gruptan seçilen, ayni veya farkli 1 ila 4 heteroatom ihtivaeder. Halka sisteminin geri kalan halkalari, tamamen doymamis,33kismen doymus veya tamamen doymus olabilir. Her halka, üç ila on üye içerir. Burada kullanildigi gibi "heteroatom" terimi, karbon veya hidrojen disinda bir elementin bir atomu anlamina gelir ve 'Örnegin nitro jen, oksijen, sülfür, fosfor ve selenyum içerir."Nitro" terimi, -N02 anlamina gelir."Ikame edilmis" teriminin, organik bilesiklerin tüm izin verilebilen ikame edicilerini kapsainasi tasarlanir. Genis bir yönde orgaiiik bilesikleriii izin verilebilen ikame edicileri arasinda organik bilesiklerin asiklik ve siklik, dalli ve dalsiz, karbosiklik ve heterosiklik, aromatik ve aromatik olmayan ikame edicileri bulunur.
Izin verilebilen ikame ediciler, bir veya daha fazla ve uygun organik bilesikler için ayni veya farkli olabilir. Bu bulusun amaçlari çerçevesinde nitrojen gibi heteroatomlar, hidrojen ikame edicilerine ve/veya burada tarif edilen organik bilesiklerin, heteroatoinlarin valanslarini karsilayan izin verilebilir her ikame edicisiiie sahip olabilir. Bu bulus, organik bilesiklerin izin verilebilen ikame edicileri ile hiçbir sekilde kisitlanina amaci tasiinaz.Alkil terimi, 1 ila 18 karbon atomluk, tercihen 2 ila 5 karbon atomluk, 1 ila 4 karbon atomluk veya 1 ila 3 karbon atomluk düz veya dalli bir alkil anlamina gelir. Bulusun bazi düzeneklerinde alkil terimi metildir.
Alkol solvent terimi, kaynama noktasi yaklasik lOOOC'nin altiiida olan nietanol, etanol ve benzeri anlamina gelir.Alkilen, bir radikalden çok bir diradikal olan, yukarida tanimlandigi gibi bir alkile karsilik gelir. Bir alkilen, dalli veya dalsiz olabilir ve 2- 18 karbona sahip olabilir.Ortam sicakligi yaklasik 25°C'dir.Eylemsiz solvent veya eylemsiz organik solvent, burada tarifedilen Formül (1)'e ait bilesikleri, trilinker-aktiflestirilmis esterleri34veya üç fonksiyonlu linker aracilarini hazirlama adimlarinda reaksiyona girmeyen veya kovalent bir bag olusturmayan bir solventi tarif eder. Bir eylemsiz solvent veya eylemsiz organik solvent örnegi bunlarla sinirli olmamakla birlikte asetonitril/etilasetat (l:l) gibi karisimlar, diklorometan, N,N-dimetilformamid, tetrahidrofuran, dioksan veya asetonitril olabilir. Bir eylemsiz solvent, %0-50 N,N- dimetilformamid ihtiva edebilir. Bir eylemsiz organik solvent örnegin asetonitril, etil asetat veya diklorometandir.Bir organik baz `Örnegin trietilamin, N,N-dietilinetilamin, N,N- dietilanilin, N,N-dietiletilendiamin, N,N-diizopropiletilamin, tributilamin veya tripropilamin içeren bir alkilamin bazidir ve ayrica dimetilaminopiridin (DMAP) ile diizopropiletilamin (DlEA), N- metilmorfolin, N-metilpirolidin, 2,6-di-tertbutil-4-meti[piridin veya piridin içerir. Bir baz, bir alkali metal hidroksid, alkali metal karbonatveya alkali metal bikarbonattir.BULUSUN DETAYLI TARIFI Formül I'e ait kalikeamisin türevlerinin hazirlanmasina yönelik proses ve adi geçen türevlerin hazirlanmasinda faydali üç ve iki fonksiyonlulinker aracilari, asagidaki Reaksiyon Semalari I ve Il'de tarif edilir.35SEMAIi L ”1%“ ° Z` › Nis*`sii`"- J`NK"Spl`N Q- Sp -SH5/m0 I& JLAJk"Sp"N O-Sp-SHz cars-s 5 w 2 O It ziM"&"N O-Sp s s-wSema I'e göre Alk', Sp', Ar ve Zl'in yukarida taniinlandigi ve buraya referans olarak dahil edilinis ABD Pat. No. 5,773,001'de bulunan bir karboksilik asit l, merkapto bilesigi 2 ile (buradaki Sp ve Q daha önce tanimlanmistir), kaynama noktasi yaklasik lOOOC'nin altinda olan bir alkolik solvent içinde, yaklasik %5 asetik asitte bir alkil karboksilik asit varliginda, yaklasik 200 ila yaklasik 70°C'de yaklasik 1 ila yaklasik 24 saat süreyle yogusturularak bilinker karboksilik asit 3 elde edilir, buradaki Alkl, Sp', Ar, Q, Sp ve Z1 yukarida tanimlandigi gibidir.Bilinker-karboksilik asit 3, N-hidroksisukinimid, 2,3,5,6- tetraflorofenol, pentaflorofenol, 4-nitr0fen01, 2,4-dinitrofenol veya N-hidroksisülfosukinimid ile, l,3-disikloheksil-karbodimid (DCC), l-(3- 36dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDCI) veya baska bir karbodiimid veya N,N'-disukinimdil karbonat varliginda, %0-50 DMF ihtiva eden eylemsiz bir solvent örnegin diklorometan, tetrahidrofuran, dioksan veya asetonitril veya DMF içinde reaksiyona sokularak trilinker-aktiflestirilmis ester 4 elde edilir, buradaki Z, asagidakilerdenolusan gruptan seçilir Örnegin bilinker-karboksilik asit 3'i'in bir birlestirme ajani örnegin 1,3- disikloheksilkarbodiiinide (DCC) veya l-(3-dimetilaminopropil)-3- etilkarbodiimid hidroklorid ve N-hidroksisukinimid veya baska denk karboksil-aktitlestirici grup ile eylemsiz bir solvent, örnegin N,N- dimetilformamid (DMF), tetrahidrofuran, dioksan veya asetonitril içinde reaksiyonu, bir trilinker-aktiflestirilmis ester 4 'Örnegin burada tarif edilen N-hidroksisukinimid ester ile sonuçlanir. Ortam sicakliginda dioksan içinde N-hidroksisukinimid, DCC tercih edilir.
Tercih edilen bir solvent karisimi, %0-50 DMF ihtiva eden asetonitrildir. Bilinker-karboksilik asit 3'ûn N-hidroksisukinimid, 2,3,5,6-tetraflorofenol, pentaflorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenolveya N-hidroksisülfosukinimid ile, l,3-disikloheksilkarbodiimid37(DCC), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDCI) veya baska bir karbodiimid varliginda eylemsiz bir solvent Örnegin dioksan veya %0-50 N,N-dimetilf0rmamid (DMF) ihtiva eden asetonitril içinde reaksiyonu, bir trilinker-aktiflestirilmis ester 4 ile sonuçlanir.
Trilinker-aktiflestirilmis ester 4, uçucu solventlerin çikarilmasi yoluyla izole edilebilir ve tekrar geri veya normal fazli kromatografi ile silika-60 içeren eylemsiz bir destek 'uzerine saflastirilabilir.
Trilinker-aktiflestirilmis ester 4 ilk olarak bunlarla sinirli olmamakla birlikte sodyum karbonat dahil bir alkali metal karbonat ile reaksiyona sokulur ve nazik reflaksta isitilarak asetonitril içinde trilinker- aktiflestirilmis ester 4'I'in sodyum tuzunu olusturur. Trilinker- aktiflestirilmis ester 4'ün sodyum tuzunun metiltritiyo antitümör antibiyotik 5 ile yaklasik -15°C'de eylemsiz bir organik solvent, tercihen asetonitril içinde tekrar reaksiyonu, aktiflestirilmis ester 6'yi verir, buradaki Z, Alkl, Spl, Ar, Z, Q, Sp ve W yukarida taniinlanmistir. Ozellikle N-asetil-LL-E33288,y1,, tercih edilen metiltritiyo antit'ûmör antibiyotik S'tir. Asetonitril içinde yaklasik OOC'de reaksiyon tercih edilir. Istege bagli olarak bir organik baz, alkali metal karbonatin yerini alabilir, bu da tercihen asetonitril içinde yaklasik 0°C'de trietilamin içerir.Ayrica Sema ll'de tarif edildigi gibi karboksilik asit l'in (buradaki Alk', Sp', Ar ve Z1 yukarida tanimlaninistir) merkapto bilesigi 2 ile sema I'e göre yogusturulinasi yoluyla hazirlanmis bilinker-karboksilik 3, metiltritiyo antitümör antibiyotik 5 ile, trietilamin varliginda, N,N- dimetilformamid (DMF) içinde yaklasik -SOC'de reaksiyonu, araci 7'yi verir, bu da ayrica N-hidroksisukinimid, 2,3,5,6-tetraflorofenol, pentaflorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitr0fenol veya N- hidroksisülfosukinimid ile, l,3-disikloheksilkarbodiiinid (DCC), 1-(3- 38dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDCI) veya baska bir karbodi- imid veya N,N'-disukinimdil karbonat varliginda, DMF ve asetonitrilden olusan eylemsiz bir solvent karisim içinde reaksiyon yoluyla trilinker-aktiflestirilmis ester 6'ya dönüstürülür, bu da daha sonra tercihen kromatografi yoluyla saflastirilarak Formül (I)'e aitantitümör antibiyotikleri elde edilir.
SEMA II 0 21 Ho/LAIK1`Spl`ArJ`Q-Sp-SH .3. cars-saw' g O 21 HOJLNH`Sp1`ArJ`o-Sp-s-s-w' Z z/iLNk"Sp"AIJ`Q-Sp-ss-w ' g i Formül (1)Asagidaki 'Örnekler, mevcut bulusun bazi düzeneklerini açiklamak amaciyla sunulur, ancak bu bulusun kapsamini sinirlar sekildeyorumlanmamalidir. Teknikte uzman kisiler, asagidaki preparatif39prosedürlerdeki kosullarin bilinen varyasyonlarinin, bu bilesiklerihazirlamak için kullanilabilecegini kolayca anlayacaklardir.Örnek 1 Butanoik asit, 3-merkapt0-3-metil-,Z-[(E)-1-[4-(4-hidr0ksi-4- 0ksobut0ksi)fenil]feniliden]hidrazid 5.0 ml metanol içinde 0.5 g [3.4 mmol] 3-metil-3-merkapto-butanoik asit hidrazid ihtiva eden karistirilmis bir karisima, 0.91 g [4.1 mmol] 4-(4-asetilfen0ksi)-butanoik asit, ardindan ilave 10 ml metanol ve 1.5 ml asetik asit hizla ilave edilir ve 24 saat süreyle karistirmaya devam edilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve kati, 100 ml metanol ileyikanarak 0.78 g basliktaki bilesik bir kati halinde elde edilir.Örnek 2 Butanoik asit, 3 -merkapt0-3 -metil-Z-[(E)- l -[4-(4-hidr0ksi-4- 0ksobut0ksi)fenil]etiliden]hidrazidH 0 H NIL-_N .
I . ' 01-! °/\/\"/O 40Metil alkol (75 mL) içinde 3-metil-3-merkapto-butanoik asit hidrazid (4.0 g, 27 mmol), 4-(4-Asetilfenoksi)-butanoik asit (5.0 g, 22.5 mmol) ve asetik asit (7.5 mL) ihtiva eden bir karisim yaklasik 45°C'de yaklasik 7 saat süreyle isitilir. Karisim, oda sicakligina sogumaya birakilir. Beyaz kati (7.12 g, %90), bir Buchner hunisi üzerinde toplanir ve MeOH (2x10 mL) ile yikanir. IHNMR (DMSO-dö):ö(ppm) 12.14 (s,lH), 10.37 ve 10.21 (s,1H), 7.74-7.7O (m,2H), 697-695 (m,2H), 4.04 (t,2H), 3.09 ve 3.04 (s,2H), 2.66 (s,lH), 2.41-2.37 (t,2H), 2.22 ve 2.20 (s,3H), 1.97-1.93(m,2H), 1.8 (s,3H), 1.47 (s,3H). MSI375 (M++Na).Ornek 3 Butanoik asit, 3-merkapto-3-metil-,2-[(E)-1[4-[4-[(2,5-diokso-1- pirolidinil)oksi]-4-oksobut0ksi]fenil]etiliden]hidrazidSH . H ' Mi N-.N o--n . o/\/\Ir r ; ` 0.5 g [1.42 mmol] butanoik asit, 3-merkapto-3-metil-,2-[(E)-l-[4-(4-hidroksi-4-oksobutoksi) fenil]etiliden]hidrazid (Örnek 1 veya 2) ve 0.22 g [1.89 inmol] N-hidroksisukinimid ihtiva eden bir karisima 10 ml N,N-dimetilf0rmamid ilave edilir, ardindan 0.70 g [3.65 mmol] 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid hizla ilave edilir ve karisim oda sicakliginda 3 saat süreyle karistirilir. Reaksiyonkarisimi, vakum içinde bir tortu halinde konsantre edilir, bu da etil 41asetat ile su arasinda bölünür. Ayrilan organik tabaka, su, doymus sodyum klorid ile yikanir ve kurutulur (MgSO4). Organik tabaka vakuin içinde buharlastirilarak yagli bir tortu elde edilir, bu da etil asetat-heksandan kristallestirilerek 0.21 g basliktaki bilesik renksiz bir kati halinde elde edilir.Ornek4 Butanoik asit, 3-merkapt0-3 -metil-,2-[(E)-1-[4-[4-(2,5-di0kso-1 - pirolidinil)0ksi]-4-0ksobut0ksi]fenil]etiliden]hidrazid| _ 4 . S_ OButanoik asit, 3-merkapta-3-metil-,2-[(E)- 1 -[4-(4-hidr0ksi-4- oksobutoksi)fenil]etiliden]hidrazid (Ornek 1 veya 2) (369 g, 10.48 mmol) ve N-hidroksisukinimid (1.386 g, 12.05 mmol) ihtiva eden bir karisim, dioksan (60 mL) içinde süspanse edilir; dioksan (30 mL) içinde DCC (2.482 g, 12.05 mmol) damlalar halinde 15 dakika boyunca ilave edilir. Karisim, oda sicakliginda 24 saat süreyle karistirilir. Çökelen disikloheksilüre, filtre edilerek çikarilir ve dioksan (2X10 mL) ile yikanir. Filtrat, yaklasik 50 mL'ye konsantre edilir ve karistirilirken su (250 mL) ilave edilir. Elde edilen beyaz kati, bir Buchner hunisi üzerinde toplanir, su (2X50 mL) ile yikanir ve vakum içinde oda sicakliginda kurutulur. Bu beyaz katiya MeCN (60 mL)ilave edilir ve karisim 500C'de çözelti haline gelene keder isitilir, 42izopropil alkol (IPA) (400 mL) ilave edilir. Karisim daha sonra 0- °C'ye 2 saat süreyle sogutulur. Kati, bir Buchner hunisi üzerinde toplanir, soguk IPA (2X20 mL) ile yikanir ve vakum içiiide kurutularak örnege ait ürün beyaz bir kati halinde elde edilir (3.58 g, %70). MS: 450 (Ml + 1).Örnek 5N-asetil-LL-E33288y1, ile yogusturulmus butanoik asit, 3-merkapto-3- metil-,2-[(E)-1-[4-[4-(2,5-diokso-1-pirolidinil)oksi]-4- oksobutoksi]feriil]etiliden]hidrazid"I en. 6 V / `M - I. 94. :`53 /" 50 m1 asetonitril içinde 0.505 g [1.12 mmol] butanoik asit, 3- merkapto-3-metil-,Z-[(E)-1-[4-[4-[(2,5-diokso-1-pirolidini1)oksi]-4-oksobutoksi]fenil]etiliden]hidrazid (Örnek 4) ihtiva eden karistirilmis bir çözeltiye, 0.123 g [1.16 ininol] sodyum karbonat ilave edilir, ardindan nazik reflaksta 1 saat süreyle isitilir, oda sicakligina sogutulur ve filtre edilir. F iltrat -15°C'ye sogutulur ve 5 m1 asetonitril içinde 1.4969 g [1.1 mmol] N-asetil-LL-E33288y1, ihtiva eden birçözelti damlalar halinde 20 dakika süreyle yavas yavas ilave edilir ve 43yaklasik 1.5 saat süreyle karistirmaya devam edilir. Reaksiyon karisimi, oda sicakligina isinmaya birakilir ve yaklasik 3 saat süreyle karistirilir. Uçucular vakum içinde bir tortu halinde buharlastirilir, bu da bir dondurucu içinde saklanir. Tortuya 25 ml etil asetat ilave edilir, ardindan yaklasik 1 saat süreyle bir dondurucu içinde saklanir.
Reaksiyon karisimi filtre edilir ve etil asetat ile bir tortu halinde buharlastirilir, bu da 10 ml etil asetat içinde çözülür ve 110 g silika jel kolonuna uygulanir. Kolon, etil asetat içinde %1-5 metil alkol ile elüte edilerek HPLC ile belirlenen %65.27 sagliga sahip 0.322 g arzu edilenürün elde edilir.Ornek 6N-asetil-LL-E33288y1, ile yogusturulmus butanoik asit, 3-merkapt0-3- metil-,2-[(E)-l -[4-[4-[(2,5-di0ks0- l -pirolidinil)0ksi]-4- 0ksobut0ksi]fenil]etiliden]hidrazid Et3N (0.35 inL) ihtiva eden CH3CN (lOOmL) içinde butarioik asit, 3- merkapt0-3-metil-,2-[(E)-l -[4-[4-[(2,5-di0ks0- l -pirolidinil)0ksi]-4-0ks0but0ksi]fenil]etiliden]hidrazid (450 mg, l minol) (Örnek 4) ihtiva eden bir çözelti, CH3CN (100 mL) içinde N-asetil-LL-E33288yi, (500 44mg, 0.355 mmol) ihtiva eden bir çözelti ile 0-5°C'de isleme tabi tutulur. Karisim daha sonra 1 saat süreyle daha karistirilirken bir buz banyosu ile sogutulur. Solvent çikarilir ve tortu, bir silika jel kolonu üzerinde, CHZCIZ-MeOH ile elüte edilerek saflastirilarak örnege ait ürün (340 mg, %54) beyaz bir kati halinde elde edilir. MS: 1780 (M+ + 1)Örnek 7 N-asetil-LL-E33288y1, ile yogusturulmus butanoik asit, 3-merkapt0-3- metil-,2[(E)-l -[4-(4-hidroksi-4-oksobutoksi)fenil]etiliden]hidrazid 10 m1 asetonitril/etil asetat (1:1) içinde N-asetil-LL-E33288 yi, (200 mg, 0.142 mmol) ihtiva eden karistirilan bir çözeltiye -5°C'de 1 ml parçalar halinde 10 dakikada bir, 10 m1 asetonitril/etil asetat (121) ve 0.06 ml trietil amin içinde butanoik asit, 3-merkapto-3-metil-,2-[(E)-1- [4-(4-hidr0ksi-4-0ksobut0ksi)feni1]etiliden]hidrazid (150 mg, 0.43 nimol) (Örnek 1 veya 2) ihtiva eden bir çözelti ilave edilir. Çözelti, iki saat süreyle -5°C'de, butanoik asit, 3-nierkapto-S-metil-,Z-[(E)-l-[4- (4-hidr0ksi-4-0ksobut0ksi)fenil]etiliden]hidrazid çözeltisinin sonilavesinden sonra karistirilir. Solvent indirgenmis basinç altinda 45çikarildi ve tortu, bir silika jel kolonu üzerinde, CHZClz-MeOH ile elüte edilerek saflastirilarak örnege ait ürün beyaz bir kati halinde eldeedilir. MS 1684 (M+ +1)Ornek 8N-asetil-LL-E33288y1, ile yogusturulmus butanoik asit, 3-merkapt0-3- metil-,Z-[(E)-l -[4-[4-[(2,5-di0kso- l -pirolidin)0ksi]-4- 0ksobut0ksi]fenil]etiliden]hidrazid0.5 mL DMF ve 1.8 mL asetonitril içinde butanoik asit, 3-merkapt0-3- metil-,2[(E)-l -[4-(4-hidroksi-4-oksobutoksi)fenil]etiliden]hidrazid ile N-asetil-LL-E33288y17 (lOOmg, 0.0591nm01) ihtiva eden karistirilan bir çözeltiye 25°C'de N-hidroksisukinimid (236mg, 2.05mm01) ve 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiiinid (1601ng 0.8351nm01) ilave edilir. Ilaveden sonra çözelti bir saat süreyle 25°C'de karistirilir, Asetonitril indirgenmis basinç altinda çikarilir ve elde edilen DMF çözeltisi, 3 mL karistirma suyuna ilave edilerek bir çökelti elde edilir. Çökelti filtre edilir, kurutulur ve bir silika jel kolonu `üzerinde, CHZCIZ-izopropil alkol ile elüte edilerek saflastirilarak örnege ait ürün (53 mg, %50) beyaz bir kati halinde elde edilir. MS: 1780 (M+ + 1) 46TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLARBasvuru sahibi tarafindan atif yapilan referanslara iliskin bu liste, yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin bir kismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarm derlenmesine büyük önem verilmis olsa da, hatalar veya eksiklikler engellenememektedirve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir.Tarifname içerisinde atifta bulunulan patent dökümanlari:. us 49701981990 A [0002] . us 5770701 A [0002] - us 5053394 A [0002] ~ us 5773001 A [0042]

Claims (20)

ISTEMLER
1. Asagidaki formülün bir bilesigi olup, ziAik1-Spî-ArJ`Q-Sp-SH Alk', 2 ila 6 karbon atomluk dalli veya dalsiz bir alkilen zinciridir; sp', -s-, -o-, -CONH-, -NHCO- ve -NR'- arasindan seçilir; 21, H veya 1 ila 5 karbon atoinluk alkildir; Ar, birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)“COOR', - O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan seçilen bir, iki veya üç grup ile istege bagli olarak ikame edilmis 1,2-, 1,3- veya 1,4- fenilen veya birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', - S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan seçilen bir, iki, üç veya dört grup ile istege bagli olarak ikame edilmis n, 0 ila 5 arasinda bir tamsayidir; R', 1 ila 5 karbon atoinluk, -OH, 1 ila 4 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksiden olusan bir veya iki grup ile istege bagli olarak ikame edilmis düz veya dalli bir alkildir; Sp, 1 ila 18 karbon atomluk düz veya dalli Zincirli divalent veya trivalent alkil radikali, divalent veya trivalent aril veya heteroaril radikali, 3 ila 18 karbon atomluk divalent veya trivalent sikloalkil veya heterosikloalkil radikali, divalent veya trivalent aril- veya heteroaril-alkil (Cl-Cm) radikali, divalent veya trivalent sikloalkil- veya heterosiklo-alkil-alkil (Cl-Cig) radikali veya 2 ila 18 karbon atomluk divalent veya trivalent doymamis alkil radikalidir, buradaki heteroaril, furil, tiyenil, N-inetilpirolil, piridinil, N-inetilimidazolil, oksazolil, pirimidinil, kinolil, izokinolil, N-metilkarbazoil, aminokumarinil veya fenazinildir ve burada Sp bir trivalent radikal ise bu ek olarak 1 ila 5 karbon atomluk dialkilamino, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, hidroksi veya 1 ila 5 karbon atomluk alkiltiyo Q -NNHCO-, -NNHCS-, ve -NNHCONH-“dan olusan gruptan seçilir; Z, asagidakilerden olusan gruptan seçilir:
2. Istem 1 ”in bilesigi olup, burada Z asagidaki gibidir:
3. Istem i'm bilesigi olup, burada Alkl, 3 karbon atomluk bir dallanmis veya dallanmamis alkilen zinciridir.
4. Istem l'in bilesigi olup, burada Z', 1 ila 3 karbon atomluk bir alkildir.
5. Istem l'in bilesigi olup, burada Ar, 1,2- fenilen, 1,3- fenilen, naftiliden ve 2,7-naftilidenden olusan gruptan seçilir.
6. Istem l'in bilesigi olup, burada Ar, 1,4-fenilendir.
7. Istem 1'in bilesigi olup, burada Q, -NNHCO-'dur.
8. Istem l'in bilesigi olup, burada Sp, düz veya dalli Zincirli, 1 ila 12 karbon atomluk divalent veya trivalent alkil radikalidir.
9. Istem 1'in bilesigi olup, burada Sp, düz veya dalli Zincirli, 1 ila 6 karbon atomluk divalent veya trivalent alkil radikalidir.
10. Istem 1'in bilesigi olup, butanoik asit, 3-merkapt0-3-meti1-, 2- oksobutoksi]fenil]etiliden]hidrazid,dir.
1 1. Istem l'in bilesiginin bir sodyum tuzu.
12. Asagidaki formülün bir bilesigi olup, /LLA1'<"5p"`Ar/kousposs1 Alk', 2 ila 6 karbon atomluk dalli veya dalsiz bir alkilen Zinciridir; Sp', -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- ve -NR'- arasindan seçilir; 21, H veya 1 ila 5 karbon atomluk alkildir; Ar, birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', - O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindaii seçilen bir, iki veya üç grup ile istege bagli olarak ikame edilmis 1,2-, 1,3- veya 1,4- fenilen veya birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atoinluk alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', - S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan seçilen bir, iki, üç veya dört grup ile istege bagli olarak ikame edilmis n, 0 ila 5 arasinda bir tamsayidir; R', 1 ila 5 karbon atomluk, -OH, 1 ila 4 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksiden olusan bir veya iki grup ile istege bagli olarak ikame edilmis düz veya dalli bir alkildir; Sp, 1 ila 18 karbon atomluk düz veya dalli Zincirli divalent veya trivalent alkil radikali, divalent veya trivalent aril veya heteroaril radikali, 3 ila 18 karbon atomluk divalent veya trivalent sikloalkil veya heterosikloalkil radikali, divalent veya trivalent aril- veya heteroaril-alkil (Cl-Cm) radikali, divalent veya trivalent sikloalkil- veya heterosiklo-alkil-alkil (Cl-Clg) radikali veya 2 ila 18 karbon atomluk divalent veya trivalent doymamis alkil radikalidir, buradaki heteroaril, furil, tiyenil, N-metilpirolil, piridinil, N-metilimidazolil, oksazolil, pirimidinil, kinolil, izokinolil, N-metilkarbazoil, aminokumarinil veya fenazinildir ve burada Sp bir trivalent radikal ise bu ek olarak 1 ila 5 karbon atomluk dialkilamino, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, hidroksi veya 1 ila 5 karbon atomluk alkiltiyo gruplari ile ikame edilebilir; ve Q -NNHCO-, -NNHCS-, ve -NNHCONH-“dan olusan gruptan seçilir.
13. Istem 12'nin bilesigi olup, burada Alkl, 3 karbon atomluk bir dallanmis veya dallanmamis alkilen Zinciridir.
14. Istem 12'nin bilesigi olup, burada 21, 1 ila 3 karbon atomluk bir alkildir.
15. Istem 12'nin bilesigi olup, burada Ar, 1,2- fenilen, 1,3- fenilen, naftiliden ve 2,7-nafti1idenden olusan gruptan seçilir.
16. Istem 12'nin bilesigi olup, burada Ar, 1,4-fenilendir.
17. Istem 12'nin bilesigi olup, burada Q, -NNHCO-'dur.
18. Istem 12'nin bilesigi olup, burada Sp, düz veya dalli Zincirli, 1 ila 12 karbon atomluk divalent veya trivalent alkil radikalidir.
19. Istem 12'nin bilesigi olup, burada Sp, düz veya dalli Zincirli, 1 ila 6 karbon atomluk divalent veya trivalent alki] radikalidir.
20. Istem 12'nin bilesigi olup, butanoik asit, 3-merkapto-3-meti1-, 2-[(E)-1-[4-(4-hidr0ksi-4-oksobutoksi)fenil]etiliden]hidrazid”dir.
TR2018/08220T 2006-02-21 2007-02-16 Kalikeamisin türevlerinin yakınsak sentezine yönelik prosesler. TR201808220T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77537006P 2006-02-21 2006-02-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201808220T4 true TR201808220T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=38437933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/08220T TR201808220T4 (tr) 2006-02-21 2007-02-16 Kalikeamisin türevlerinin yakınsak sentezine yönelik prosesler.

Country Status (32)

Country Link
US (6) US20070197455A1 (tr)
EP (2) EP2799441B1 (tr)
JP (4) JP5179383B2 (tr)
KR (1) KR101454489B1 (tr)
CN (1) CN101389639B (tr)
AR (1) AR059592A1 (tr)
AU (1) AU2007217795B2 (tr)
BR (1) BRPI0708149B1 (tr)
CA (1) CA2642194C (tr)
CL (1) CL2009001487A1 (tr)
CR (1) CR10230A (tr)
CY (1) CY1120206T1 (tr)
DK (2) DK1987048T3 (tr)
EC (1) ECSP088691A (tr)
ES (2) ES2527107T3 (tr)
GT (1) GT200800161A (tr)
HK (1) HK1203515A1 (tr)
HU (1) HUE037880T2 (tr)
IL (1) IL193343A (tr)
MX (1) MX2008010768A (tr)
NO (1) NO20083698L (tr)
PE (1) PE20071229A1 (tr)
PL (2) PL1987048T3 (tr)
PT (2) PT2799441T (tr)
RU (1) RU2436790C2 (tr)
SG (1) SG170013A1 (tr)
SI (2) SI2799441T1 (tr)
SV (1) SV2009003002A (tr)
TR (1) TR201808220T4 (tr)
TW (1) TW200806685A (tr)
WO (1) WO2007098124A2 (tr)
ZA (1) ZA200807196B (tr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200806685A (en) * 2006-02-21 2008-02-01 Wyeth Corp Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
US20120316106A1 (en) 2009-12-29 2012-12-13 Yeda Research And Development Co. Ltd. Synergistic antibiotic combinations and derivatives
HUE041381T2 (hu) 2012-08-16 2019-05-28 Pfizer Glikokonjugációs eljárások és kompozíciók
KR101932824B1 (ko) * 2013-11-04 2018-12-27 화이자 인코포레이티드 칼리케아미신 유도체를 합성하기 위한, 중간체 및 방법
AU2014342610A1 (en) 2013-11-04 2016-06-02 Abbvie Stemcentrx Llc Anti-EFNA4 antibody-drug conjugates
CN106659801B (zh) 2014-04-30 2019-12-10 辉瑞大药厂 抗-ptk7抗体-药物缀合物
US10464442B2 (en) * 2016-10-11 2019-11-05 Honda Motor Co., Ltd. Non-contact power supply system and power transmission apparatus, and designing method and installing method of power transmission apparatus
US20190048073A1 (en) 2017-07-20 2019-02-14 Pfizer Inc. Anti-gd3 antibodies and antibody-drug conjugates
EP3720842A4 (en) * 2017-12-06 2021-11-03 Ontario Institute For Cancer Research ACYLHYDRAZONE LINKERS, METHODS, AND USES THEREOF
US11850287B2 (en) 2017-12-22 2023-12-26 Ontario Institute For Cancer Search (Oicr) Heterocyclic acyl hydrazone linkers, methods and uses thereof
CN111647865B (zh) * 2020-08-06 2020-11-24 北京卓立汉光仪器有限公司 溅射镀膜方法、装置及系统

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4970198A (en) 1985-10-17 1990-11-13 American Cyanamid Company Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex)
US5108912A (en) * 1987-01-30 1992-04-28 American Cyanamid Company Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex)
US5079233A (en) * 1987-01-30 1992-01-07 American Cyanamid Company N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same
US5053394A (en) 1988-09-21 1991-10-01 American Cyanamid Company Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
US5770701A (en) 1987-10-30 1998-06-23 American Cyanamid Company Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents
US5773001A (en) * 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
TW200806685A (en) * 2006-02-21 2008-02-01 Wyeth Corp Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PE20071229A1 (es) 2007-11-30
GT200800161A (es) 2009-01-15
PL1987048T3 (pl) 2015-03-31
US20180016228A1 (en) 2018-01-18
EP1987048A2 (en) 2008-11-05
WO2007098124A3 (en) 2007-12-27
CN101389639A (zh) 2009-03-18
JP2016011316A (ja) 2016-01-21
AU2007217795B2 (en) 2012-09-13
US10343989B2 (en) 2019-07-09
CR10230A (es) 2008-10-03
BRPI0708149B1 (pt) 2022-01-25
KR101454489B1 (ko) 2014-10-27
PT1987048E (pt) 2015-01-14
US20140081010A1 (en) 2014-03-20
KR20080094925A (ko) 2008-10-27
AU2007217795A1 (en) 2007-08-30
JP5179383B2 (ja) 2013-04-10
ES2527107T3 (es) 2015-01-20
CY1120206T1 (el) 2018-12-12
IL193343A (en) 2017-03-30
SG170013A1 (en) 2011-04-29
HUE037880T2 (hu) 2018-09-28
ECSP088691A (es) 2008-09-29
EP2799441B1 (en) 2018-04-18
EP2799441A1 (en) 2014-11-05
JP2009527557A (ja) 2009-07-30
US20090312530A1 (en) 2009-12-17
US20130018179A1 (en) 2013-01-17
RU2436790C2 (ru) 2011-12-20
US20070197455A1 (en) 2007-08-23
RU2008132777A (ru) 2010-03-27
NO20083698L (no) 2008-11-12
CN101389639B (zh) 2012-07-18
JP2013040213A (ja) 2013-02-28
CA2642194A1 (en) 2007-08-30
US8273862B2 (en) 2012-09-25
SI2799441T1 (en) 2018-07-31
CL2009001487A1 (es) 2009-10-16
EP1987048B1 (en) 2014-11-19
TW200806685A (en) 2008-02-01
BRPI0708149A2 (pt) 2011-05-17
CA2642194C (en) 2015-12-08
ES2670709T3 (es) 2018-05-31
DK1987048T3 (en) 2014-12-15
IL193343A0 (en) 2009-08-03
SI1987048T1 (sl) 2015-01-30
PL2799441T3 (pl) 2018-08-31
ZA200807196B (en) 2009-05-27
JP2014196352A (ja) 2014-10-16
PT2799441T (pt) 2018-05-29
AR059592A1 (es) 2008-04-16
US8546549B2 (en) 2013-10-01
DK2799441T3 (en) 2018-05-28
WO2007098124A2 (en) 2007-08-30
MX2008010768A (es) 2008-11-28
US9802890B2 (en) 2017-10-31
US20150315138A1 (en) 2015-11-05
SV2009003002A (es) 2009-01-28
HK1203515A1 (en) 2015-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201808220T4 (tr) Kalikeamisin türevlerinin yakınsak sentezine yönelik prosesler.
DK170750B1 (da) Vandopløselige, farmaceutisk acceptable salte af i 43-stillingen monosubstitueret rapamycin, fremgangsmåde til fremstilling heraf og injicerbare, farmaceutiske præparater indeholdende et sådant salt.
JP7335260B2 (ja) 非天然アマニチン類抗体複合物
McLean et al. Radical‐Mediated Acyl Thiol‐Ene Reaction for Rapid Synthesis of Biomolecular Thioester Derivatives
AU2016219711B2 (en) Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
Mukaiyama et al. Pyridine-3-carboxylic anhydride (3-PCA): A versatile, practical, and inexpensive reagent for condensation reaction between carboxylic acids and alcohols
AU2014202414B2 (en) Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
AU2012261705B2 (en) Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
Sheikh et al. First synthesis of non-symmetrical “phthalimidoyl active ester” bi-dentate cross-linking reagents having an acid chloride, 2-benzothiazole, or 1-benzotriazol group
JP2023533661A (ja) 非アルコール性脂肪性肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎を治療するためのプテロスチルベンアミノ酸含有炭酸塩の新規類縁体