TR201808220T4 - Kalikeamisin türevlerinin yakınsak sentezine yönelik prosesler. - Google Patents
Kalikeamisin türevlerinin yakınsak sentezine yönelik prosesler. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201808220T4 TR201808220T4 TR2018/08220T TR201808220T TR201808220T4 TR 201808220 T4 TR201808220 T4 TR 201808220T4 TR 2018/08220 T TR2018/08220 T TR 2018/08220T TR 201808220 T TR201808220 T TR 201808220T TR 201808220 T4 TR201808220 T4 TR 201808220T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- trivalent
- radical
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 31
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical class C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 title abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 187
- -1 -OH Chemical group 0.000 claims description 89
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 30
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 13
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 abstract description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 12
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 11
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PBYIIRLNRCVTMQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=CC(F)=C1F PBYIIRLNRCVTMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1-oxoniopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound ON1C(=O)CC(S(O)(=O)=O)C1=O GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- FNHIEZKOCYDCOH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-acetylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(OCCCC(O)=O)C=C1 FNHIEZKOCYDCOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 3
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRNHFGGOWAGEPZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-sulfanylbutanehydrazide Chemical compound CC(C)(S)CC(=O)NN SRNHFGGOWAGEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000933336 Ziziphus rignonii Species 0.000 description 1
- MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCC MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Bu buluş, kalikeamisin türevlerinin ve benzer analogların iki fonksiyonlu ve üç fonksiyonlu linker aracıları kullanılarak yakınsak sentezine yönelik prosesleri tarif eder.
Description
TARIFNAMEKALIKEAMISIN TUREVLERININ YAKINSAK SENTEZINE
YONELIK PROSESLERBu bulus, kalikeamisin türevlerinin ve benzer analoglarin yakinsaksentezine yönelik proseslerde kullanim için aracilari tarif eder.Bütün halinde kalikeamisinler veya LL-E33288 kompleksi olarak
bilinen antibakteriyel ve antit'ûm'or ajanlarinin güçlü bir familyasi
ABD Patenti No. 4,970,198 (1990)'da açiklanir. Bilesikler, bir uygun
tiyollerle reaksiyona girerek dis'ulfidler olusturabilen, ayni zamanda
bir hidrazid veya benzer bir nükleofil gibi fonksiyonel bir grubu
sokabilen bir metiltris'ûlfid ihtiva eder. Kalikeamisinler ile bu
reaksiyonun 'Örnekleri ABD Patenti No. 5,053,394'te verilir. ABD
Patenti No. 5,770,701, LL-E33288 kompleksinin disülfid
bilesiklerinin hedefli formlarinin hazirlanmasi amaçli bir prosese
yöneliktir. Bir linker olan 4-(4-asetil-fenoksi)butan0ik asit,
kalikeamisin N-asetil gamma dimetil hidrazid ile yogusturularak
karboksilik asit-hidrazonu verir, bu da ayrica N-hidroksisukinimid ile
reaksiyona sokularak OSu ester (N-sukinimidiloksi) elde edilir, bu daseçilen bir biyo-makromolek'ûl ile kon jügasyon için hazirdir.Kalikeamisini yapilandirmaya yönelik daha önce açiklanmis sentetik
yöntemler, düsük genel verimlere sahip, kalikeamisin ihtiva edenbirçok sentetik adiin ile karmasik hale gelir. Kalikeamisin yarimi
kendinden toksiktir ve sentetik bir hedefin parçasi oldugunda sentetik
adimlarin her birinin ürünlerinin manipi'ilasyonu ve saflastirilmasi
sirasinda gözetilmesi gereken yüksek güvenlik önlemlerini gerekli
kilar. Istemde bulunulan proses, kalikeamisin yariinini içeren daha azadima sahip ve verimi arttirilmis bir yöntem sunar.Bulus, asagidaki formülün bir bilesigini temin etmekte olup,Zi
ziAik1-Sp1-ArJ`Q-Sp-SHburada:Alk', 2 ila 6 karbon atomluk dalli veya dalsiz bir alkilen zinciridir;
Spi, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- ve -NR'- arasindan seçilir;21, H veya 1 ila 5 karbon atoinluk alkildir;Ar, birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk alkil, 1 ila 5
karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen,
nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(Cl-I2)nCOOR', -
O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan seçilen bir, iki veya
üç grup ile istege bagli olarak ikaine edilmis 1,2-, 1,3- veya 1,4-
fenilen veya birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk
alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atoinluk
tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -
S(CH2)nCOOR', -O(CH2)HCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindanseçilen bir, iki, üç veya dört grup ile istege bagli olarak ikame edilmis
1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- veya 2,7-nafti1idendir;
n, 0 ila 5 arasinda bir tamsayidir;R', 1 ila 5 karbon atomluk, -OH, 1 ila 4 karbon atomluk alkoksi, 1 ila
4 karbon atomluk tiyoalkoksiden olusan bir veya iki grup ile istege
bagli olarak ikame edilmis düz veya dalli bir alkildir; Sp, 1 ila 18
karbon atoinluk düz veya dalli Zincirli divalent veya trivalent alkil
radikali, divalent veya trivalent aril veya heteroaril radikali, 3 ila 18
karbon atomluk divalent veya trivalent sikloalkil veya heterosikloalkil
radikali, divalent veya trivalent aril- veya heteroaril-alkil (Cl-Cig)
radikali, divalent veya trivalent sikloalkil- veya heterosiklo-alkil-alkil
(Cl-Cig) radikali veya 2 ila 18 karbon atomluk divalent veya trivalent
doymamis alkil radikalidir, buradaki heteroaril, furil, tiyenil, N-
metilpirolil, piridinil, N-metilimidazolil, oksazolil, pirimidinil, kinolil,
izokinolil, N-metilkarbazoil, aininokumarinil veya fenazinildir ve
burada Sp bir trivalent radikal ise bu ek olarak 1 ila 5 karbon atomluk
dialkilamino, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, hidroksi veya 1 ila 5karbon atomluk alkiltiyo gruplari ile ikame edilebilir;Q -NNHCO-, -NNHCS-, ve -NNHCONH-“dan olusan gruptan seçilir;Z, asagidakilerden olusan gruptan seçilir:F F F F
SOaNa
-0 › -0 , -o , -0 F ,
o 0 F F F F
OzNBulus, asagidaki formül'un bir bilesigini temin etmekte olup,21
ziAik1-Sp1-ArJ`o-Sp-SHburada:Alk', 2 ila 6 karbon atoinluk dalli veya dalsiz bir alkilen Zinciridir;
Spl, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- ve -NR'- arasindan seçilir;21, H veya 1 ila 5 karbon atomluk alkildir;Ar, birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk alkil, 1 ila 5
karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen,
nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)HCOOR', -
O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan seçilen bir, iki veya
üç grup ile istege bagli olarak ikame edilmis 1,2-, 1,3- veya 1,4-
fenilen veya birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomlukalkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluktiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -
S(CH2)HCOOR', -O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan
seçilen bir, iki, üç veya dört grup ile istege bagli olarak ikame edilmis
1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- veya 2,7-naftilidendir;
n, 0 ila 5 arasinda bir tamsayidir;R', 1 ila 5 karbon atomluk, -OH, 1 ila 4 karbon atomluk alkoksi, 1 ila
4 karbon atomluk tiyoalkoksiden olusan bir veya iki grup ile Istege
bagli olarak ikaine edilmis düz veya dalli bir alkildir;Sp, 1 ila 18 karbon atomluk düz veya dalli Zincirli divalent veya
trivalent alkil radikali, divalent veya trivalent aril veya heteroaril
radikali, 3 ila 18 karbon atomluk divalent veya trivalent sikloalkil
veya heterosikloalkil radikali, divalent veya trivalent aril- veya
heteroaril-alkil (Cl-CIS) radikali, divalent veya trivalent sikloalkil-
veya heterosiklo-alkil-alkil (Ci-Cig) radikali veya 2 ila 18 karbon
atomluk divalent veya trivalent doymamis alkil radikalidir, buradaki
heteroaril, furil, tiyenil, N-metilpirolil, piridinil, N-metilimidazolil,
oksazolil, pirimidinil, kinolil, izokinolil, N-metilkarbazoil,
aminokumarinil veya fenazinildir ve burada Sp bir trivalent radikal ise
bu ek olarak 1 ila 5 karbon atomluk dialkilamino, 1 ila 5 karbon
atomluk alkoksi, hidroksi veya 1 ila 5 karbon atomluk alkiltiyogruplari ile ikame edilebilir; veQ -NNHCO-, -NNHCS-, ve -NNHCONH-“dan olusan gruptan seçilir.Burada asagidaki Formül (I)'e ait antitümör antibiyotiklerinhazirlanmasina yönelik:o 1
ZJLAIR1`Sp"Ar `a-Sp-ss-W'Formül (1)
burada:Z, asagidakilerden olusan gruptan seçilir:%3' %faêîâ **î-â&Alk', 2 ila 6 karbon atomluk dalli veya dalsiz bir alkilen zinciridir;
Spl, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- ve -NR'- arasindan seçilir;Z', H veya 1 ila 5 karbon atomluk alkildir;Ar, birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk alkil, 1 ila 5
karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen,
nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)HCOOR', -
O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan seçilen bir, iki veya
üç grup ile istege bagli olarak ikame edilmis 1,2-, 1,3- veya 1,4-
fenilen veya birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk
alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk
tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -
S(CH2)HCOOR', -O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)HCONHR' arasindanseçilen bir, iki, üç veya dört grup ile istege bagli olarak ikame edilmis
1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- veya 2,7-naftilidendir;
n, 0 ila 5 arasinda bir tamsayidir;R', 1 ila 5 karbon atoinluk, -OH, 1 ila 4 karbon atomluk alkoksi, 1 ila
4 karbon atoinluk tiyoalkoksiden olusan bir veya iki grup ile istege
bagli olarak ikame edilmis düz veya dalli bir alkildir;Sp, 1 ila 18 karbon atomluk düz veya dalli Zincirli divalent veya
trivalent alkil radikali, divalent veya trivalent aril veya heteroaril
radikali, 3 ila 18 karbon atoinluk divalent veya trivalent sikloalkil
veya heterosikloalkil radikali, divalent veya trivalent aril- veya
heteroaril-alkil (Cl-Clg) radikali, divalent veya trivalent sikloalkil-
Veya heterosiklo-alkil-alkil (Ci-Cis) radikali veya 2 ila 18 karbon
atoinluk divalent veya trivalent doymamis alkil radikalidir, buradaki
heteroaril, furil, tiyenil, N-metilpirolil, piridinil, N-metilimidazolil,
oksazolil, pirimidinil, kinolil, izokinolil, N-metilkarbazoil,
aminokumarinil veya fenazinildir ve burada Sp bir trivalent radikal ise
bu ek olarak 1 ila 5 karbon atoinluk dialkilamino, 1 ila 5 karbon
atomluk alkoksi, hidroksi veya 1 ila 5 karbon atomluk alkiltiyogruplari ile ikame edilebilir;W' söyledir:cn3&8% i
\
HNOH R1 asagidaki: veya H'dir;R3 asagidaki veya H'dir; R4 asagidakicn3oc H3 OHveya H'dir;R6 veya R7, H veya asagidakidir:
- cßaoûCO-_g
CHao › N/H 'cn:R5, -CH3, -C2H5 veya -CH(CH3)2'dir;X, bir iyodin veya bromin atomudur;R5', bir hidrojen veya RCO grubudur, buradaki R, hidrojen, 1 ila 10
karbon atomluk dalli veya dalsiz alkil, 2 ila 10 karbon atomluk alkilen,
6 ila 11 karbon atomluk aril, bir (CÖ-CH) aril-alkil (Cl-C5) grubu veya
bir heteroaril veya heteroaril-alkil (Cl-C5) grubudur, buradaki
heteroaril, 2- veya 3-furil, 2- veya 3-tiyenil, 2- veya 3-(N-metilpirolil),
2-, 3- veya 4-piridinil, 2-, 4- veya 5-(N-metilimidazolil), 2-, 4- veya 5-
oksazolil, 2-, 3-, 5- veya 6-pirimidini1, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- veya 8-
kinolil veya l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- veya 8-izokinolil olarak tanimlanir;
aril ve heteroaril gruplarinin tamaini bir veya daha fazla hidroksi,
amino, karboksi, halo, nitro, 1 ila 3 karbon atomluk (C 1-C3) alkoksi
veya 1 ila 5 karbon atomluk tiyoalkoksi ile istege bagli olarak ikameedilir; veQ, -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- ve -NO-'dan
olusan gruptan seçilir;
asagidaki adimlari içeren bir proses burada tartisilir:a. asagidaki formüle ait bir karboksilik asidin:° ' o/ILAik1`sp1`ArJLZ1HO10asagidaki formüle ait bir merkapto bilesigi ile
HzQ-Sp-SHbir alkol solvent içinde, bir alkil karboksilik asit, alkZCOZH -buradaki
alk2, 1 ila 4 karbon atomudur- varliginda, yaklasik 20° ila 70°C'de
yaklasik 1 ila 24 saat süreyle reaksiyona sokulmasi, buradaki Alkl,
Spi, Ar, Z', Q ve Sp yukarida tanimlandigi gibidir, bu sekilde
asagidaki formüle ait bir bilinker-karboksilik asidin üretilmesi, burada
merkapto bilesigi ve karboksilik asit yaklasik 1.2:1 oranindamevcutturo 1
/ikAlk1`Sp"Ar \Q-'-Sp-SHHOb. adim (a)'ya ait bilinker-karboksilik asidin izole edilmesi:c. adiin (b)'ye ait izole edilmis bilinker-karboksilik asit ile en az 3 kat
molar fazlalikta N-hidroksisukinimid,2,3,5,6-tetraflor0fenol,
pentaflorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol veya N-
hidroksisülfosukinimid, l,3-disikloheksil-karbodimid (DCC), 1-(3-
dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDCI) veya N,N'-disukinimdil
karbonat varliginda, %0-50 N,N-dimetilformamid (DMF) ihtiva eden
eylemsiz bir solvent içinde reaksiyona sokularak asagidaki formüle ait
bir trilinker-aktiflestirilmis esterin üretilmesiO 21
/lLAik1`Sp"Ar/I`o-Sp~s›iburadaki Z, daha önce tanimlanmistir;2d. adiin (c)'de olusturulan trilinker-aktiflestirilmis ester, bir
metiltritiyo antitümör antibiyotik CH3-S-S-S-W” ile bir baz veya bir
organik baz varliginda bir metiltritiyo antitümör antibiyotik CH3-S-S-S-W” ile eylemsiz bir organik solvent içinde reaksiyona sokularakllasagidaki formüle ait aktiflestirilmis esterin üretilmesi, burada adim
(0)”deki trilinker-aktiflestirilmis ester ve CH3-S-S-S-W” 3.3:1”lik birorandadir ve reaksiyon sicakligi S5°C°dir.O› 21JLAm'`Sp'"APJ`OMSur-&SMFe. adim (d)'nin aktiflestirilmis esteri izole edilerek ve saflastirilarakZFormül (1)'e ait antitümör antibiyotiklerin elde edilmesiz _ AIR"Sp1`Ar Q-Sp-S-S-W' _
Formül (1)Tartisilan ilave bir proses, asagidaki Formül (I)'e ait antit'i'im'orantibiyotiklerin hazirlanmasina yönelik:O 21
i J`
z NK"SP"N Q-Sp-SoS-W'
Formül (I)ki buradaZ, asagidakilerden olusan gruptan seçilir:' - P P
' - ` SOSNa
' -O _ . i h ` i _
0 0 i= ' i:
. c 02 12Alk', 2 ila 6 karbon atomluk dalli veya dalsiz bir alkilen zinciridir;
Sp', -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- ve -NR'- arasindan seçilir;Zi, H veya 1 ila 5 karbon atomluk alkildir;Ar, birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk alkil, 1 ila 5
karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen,
nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)HCOOR', -
O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan seçilen bir, iki veya
üç grup ile istege bagli olarak ikame edilmis 1,2-, 1,3- veya 1,4-
fenilen veya birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk
alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, '1 ila 4 karbon atomluk
tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -
S(CH2)HCOOR', -O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan
seçilen bir, iki, üç veya dört grup ile istege bagli olarak ikame edilmis
1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- veya 2,7-nafti1idendir;
n, 0 ila 5 arasinda bir tamsayidir;R', 1 ila 5 karbon atomluk, -OH, 1 ila 4 karbon atoinluk alkoksi, 1 ila
4 karbon atomluk tiyoalkoksiden olusan bir veya iki grup ile istege
bagli olarak ikame edilmis düz veya dalli bir alkildir;Sp, 1 ila 18 karbon atomluk düz veya dalli Zincirli divalent veya
trivalent alkil radikali, divalent veya trivalent aril veya heteroaril
radikali, 3 ila 18 karbon atomluk divalent veya trivalent sikloalkil
veya heterosikloalkil radikali, divalent veya trivalent aril- veya
heteroaril-alkil (Cl-Cis) radikali, divalent veya trivalent sikloalkil-
Veya heterosiklo-alkil-alkil (Ci'Cig) radikali veya 2 ila 18 karbon
atomluk divalent veya trivalent doymamis alkil radikalidir, buradaki
heteroaril, furil, tiyenil, N-nietilpirolil, piridinil, N-nietilimidazolil,
oksazolil, pirimidinil, kinolil, izokinolil, N-metilkarbazoil,aminokumarini] veya fenazinildir ve burada Sp bir trivalent radikal ise
13bu ek olarak 1 ila 5 karbon atomluk dialkilamino, 1 ila 5 karbon
atomluk alkoksi, hidroksi veya 1 ila 5 karbon atomluk alkiltiyo
gruplari ile ikame edilebilir;W' söyledir R1 asagidaki"3
x f;
R40 oem3
mm3
veya CH3'tî1r; R2 asagidaki
*35' 5 o
'
Rs ociii3
veya H'dir; R3 asagidaki
R
OR,
cua
JNMveya H'dir; R4 asagidaki
W'
CH; 0oc M3 0"veya H'dir;
R6 veya R7, H veya asagidakidir°"“°J©E°°“g
c !130 N?"
0 ocu3cazR5, -CH3, -C2H5 veya -CH(CH3)2'dir;X, bir iyodin veya bromin atomudur;R5', bir hidrojen veya RCO grubudur, buradaki R, hidrojen, 1 ila 10
karbon atomluk dalli veya dalsiz alkil, 2 ila 10 karbon atomluk alkilen,
6 ila 11 karbon atomluk aril, bir (CG-CH) aril-alkil (Cl-C5) grubu veya
bir heteroaril veya heteroaril-alkil (Cl-C5) grubudur, buradaki
heteroaril, 2- veya 3-furil, 2- veya 3-tiyenil, 2- veya 3-(N-metilpirolil),
2-, 3- veya 4-piridini1, 2-, 4- veya 5-(N-meti1i1nidazolil), 2-, 4- veya 5-
oksazolil, 2-, 3-, 5- veya 6-piriinidinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- veya 8-
kinolil veya 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- veya 8-izokinolil olarak tanimlanir;
aril ve heteroaril gruplarinin tamami bir veya daha fazla hidroksi,
amino, karboksi, halo, nitro, 1 ila 3 karbon atomluk (C 1-C3) alkoksi
veya 1 ila 5 karbon atomluk tiyoalkoksi ile istege bagli olarak ikame
edilir; veQ, -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- ve -NO-'danolusan gruptan seçilir;
15asagidaki adimlari içeren bir yöntem içerir:
a. asagidaki formüle ait bir karboksilik asidin:0 ' ' o/ILAIK"SP1`Ar/n\z1HO ›asagidaki formüle ait bir merkapto bilesigi ile:
HzQ-Sp-SHbir alkol solvent içinde, bir alkil karboksilik asit, alkZCOZH -buradaki
alkz, 1 ila 4 karbon atomudur- varliginda, yaklasik 20° ila 70°C'de
yaklasik 1 ila 24 saat süreyle reaksiyona sokulmasi, buradaki Alki,
Sp', Ar, Z', Q ve Sp yukarida tanimlandigi gibidir, bu sekilde
asagidaki formüle ait bir bilinker-karboksilik asidin üretilmesi,
buradaki merkapto bilesigi ve karboksilik asit, yaklasik l.2:l'1ik bir
oranda bulunur0 21JLAIk1`Sp1`ArJ`Q-Sp-SHHOb. adiin (a)'ya ait bilinker-karboksilik asidin izole edilmesi;c. adiin (b)'ye ait izole edilmis bilinker-karboksilik asidin CH3-S-S-S-
W, ile bir baz veya bir organik baz varliginda, bir metiltritiyo
antitümör antibiyotik CH3-S-S-S-W' ile eylemsiz organik bir solveiit
içinde reaksiyona sokulmasi;d. adim (c)'ye ait bilesigin en az 3 kat molar fazlalikta N-
hidroksisukinimid, 2,3,5,6-tetraflorofenol, pentaflorofenol, 4-
nitrofenol, 2,4-dinitrofenol veya N-hidroksisülfosukinimid ile, 1,3-
disikloheksilkarbodiiinid (DCC), l -(3-dimetilaminopropi1)-3-
etilkarbodiimid (EDCI) veya N,N'-disukinimdil karbonat varliginda,
%0-50 N,N-dimeti1formamid (DMF) ihtiva eden eylemsiz bir solvent16içinde reaksiyona sokulmasi ve saflastirilarak asagidaki Formül (1)'eait bilesiklerin elde edilmesiO 21/l` -
/lLAlk1`Spl`Ar o-sP-s-s-W' _ZIlave bir proses, asagidaki Formül (I)'e ait bilesiklerin preparasyonunuiçerir:
i 21
/k
2 4 Nk1`5p1`Ar Q-Sp-S-S-W
Formül (1)
burada:Z, asagidakilerden olusan gruptan seçilir:. « F' F F _
soaua '
_o ' - 9 _I :i i _. Ö F '
0 4 70 - F F F i= «
. _ › 02
I _+"02, Ve 7-“ ' N02 ;Alkl, 2 ila 6 karbon atomluk dalli veya dalsiz bir alkilen zinciridir;
Spl, -S-, -0-, -CONH-, -NHCO- ve -NR'- arasindan seçilir;2', H veya 1 ila 5 karbon atomluk alkildir;Ar, birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk alkil, 1 ila 5
karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen,
nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)HCOOR', -S(CH2)nCOOR', -17O(CH2)nCONl-IR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan seçilen bir, iki veya
üç grup ile istege bagli olarak ikame edilmis 1,2-, 1,3- veya 1,4-
fenilen veya birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atoinluk
alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk
tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -
S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan
seçilen bir, iki, 'üç veya dört grup ile istege bagli olarak ikame edilmis
1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- veya 2,7-naftilidendir;
n, 0 ila 5 arasinda bir tamsayidir;R', 1 ila 5 karbon atomluk, -OH, 1 ila 4 karbon atomluk alkoksi, 1 ila
4 karbon atoinluk tiyoalkoksiden olusan bir veya iki grup ile istege
bagli olarak ikame edilmis düz veya dalli bir alkildir;Sp, 1 ila 18 karbon atomluk düz veya dalli Zincirli divalent veya
trivalent alkil radikali, divaleiit veya trivalent aril veya heteroaril
radikali, 3 ila 18 karbon atomluk divalent veya trivalent sikloalkil
veya heterosikloalkil radikali, divalent veya trivalent aril- veya
heteroaril-alkil (Cl-Cm) radikali, divalent veya trivalent sikloalkil-
veya heterosiklo-alkil-alkil (Cl-Cig) radikali veya 2 ila 18 karbon
atomluk divalent veya trivalent doymamis alkil radikalidir, buradaki
heteroaril, furil, tiyenil, N-inetilpirolil, piridinil, N-metilimidazolil,
oksazolil, pirimidinil, kinolil, izokinolil, N-metilkarbazoil,
aminokumarinil veya fenazinildir ve burada Sp bir trivaleiit radikal ise
bu ek olarak 1 ila 5 karbon atomluk dialkilamino, 1 ila 5 karbon
atomluk alkoksi, hidroksi veya 1 ila 5 karbon atomluk alkiltiyogruplari ile ikame edilebilir;18W' söyledir
6 H3 `* . `
R,s ›
mm
OH HO R1 asagidaki"HaRIO OCHS-
cicn3veya CH3't`i'1r; R2 asagidakiWR5 0:: M3R5 OR,
cu3
- ?m. W
CH, 0
H
00 H; ouR6 veya R7, H veya asagidakidirveya H'dir; R3 asagidakiveya H'dir; R4 asagidakiveya H'dir;
19“ÜÇÜMS
0 Hgo 2"o oci-i3ci-izR5, -CH3, -C2H5 veya -CH(CH3)2'dir;X, bir iyodin veya bromin atomudur;R5', bir hidrojen veya RCO grubudur, buradaki R, hidrojen, 1 ila 10
karbon atomluk dalli veya dalsiz alkil, 2 ila 10 karbon atomluk alkilen,
6 ila 11 karbon atomluk aril, bir (Cö-CH) aril-alkil (Cl-C5) grubu veya
bir heteroaril veya heteroaril-alkil (CI-C5) grubudur, buradaki
heteroaril, 2- veya 3-furil, 2- veya 3-tiyenil, 2- veya 3-(N-metilpirolil),
2-, 3- veya 4-piridinil, 2-, 4- veya 5-(N-metilimidazolil), 2-, 4- veya 5-
oksazolil, 2-, 3-, 5- veya 6-pirimidinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- veya 8-
kinolil veya 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- veya 8-izokinoli1 olarak tanimlanir;
aril ve heteroaril gruplarinin tamami bir veya daha fazla hidroksi,
amino, karboksi, halo, nitro, 1 ila 3 karbon atomluk (C 1-C3) alkoksi
veya 1 ila 5 karbon atomluk tiyoalkoksi ile istege bagli olarak ikaine
edilir; ve Q, -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- ve -
NO-'dan olusan gruptan seçilir;asagidaki adimlari içerir:a. asagidaki formüle ait bir karboksilik asidin:o o
/lkAIk1`sp' `NLZ'HO
asagidaki formüle ait bir merkapto bilesigi ile:HzQ-Sp'SH
20bir alkol solvent içinde, bir alkil karboksilik asit, alkZCOZH (buradaki
alk2, 1 ila 4 karbon atomudur) varliginda, yaklasik 200 ila 70°C'de
yaklasik 1 ila 24 saat süreyle reaksiyona sokulinasi, buradaki Alkl,
Sp', Ar, Z', Q ve Sp yukarida tanimlandigi gibidir, bu sekilde
asagidaki formüle ait bir bilinker-karboksilik asidin üretilmesi,O 21/LNkî`Spi`N/I`Q_SP_SHHOb. adim (a)'ya ait bilinker-karboksilik asidin izole edilmesi;0. adim (b)'ye ait izole edilmis bilinker-karboksilik asit ile en az N-
hidroksisukinimid, 2,3,5,6-tetraflorofenol, pentaflorofenol, 4-
nitrofenol, 2,4-dinitrofenol veya N-hidroksisülfosukinimid, 1,3-
disikloheksil-karbodimid (DCC), 1-(3 -dimetilaminopropil)-3 -
etilkarbodiimid (EDCI) veya N,N'-disukinimdi1 karbonat varliginda,
%0-50 N,N-dimeti1f0rmamid (DMF) ihtiva eden eylemsiz bir solvent
içinde reaksiyona sokularak asagidaki formüle ait bir trilinker-
aktiflestirilinis esterin üretilmesi- O 21
iNk1`Sp1`ArJ`Q-Sp-SHburadaki Z, daha Önce tanimlanmistir;2d. adiin c'deki trilinker-aktiflestirilmis ester, bir baz veya bir organik
baz varliginda, CH3-S-S-S-W ile eylemsiz bir organik solvent içinde
reaksiyona sokularak asagidaki formüle ait aktiflestirilmis esterinüretilmesi0 21
/lLAtkl`Sp1`ArJ`Q-Sp- S-S.W'e. adiin (d)'nin aktiflestirilmis esteri izole edilerek ve saflastirilarakZ
21Formül (1)'e ait bilesiklerin elde edilmesiO' 21/lLAik1`Sp1`Al' Q-Sp-S-S-W' .ZFormül (I)Proses, yaklasik pH 7.0 ila 9.0'luk bir mobil faza sahip, geri fazli,
yüksek performansli sivi kromatografisinin ve ardindan normal fazli
bir kromatografinin kullanilmasini içeren bir saflastirma adimi içerir.
Prosesler sunlari içerir:alkl, 3 karbon atomudur;Spi, -O-'dur;Zl, metildir;Ar, ikame edilmemis 1,4-fenilendir;Sp, 4 karbon atomudur;R3, Hsdir;Q, NNHC(O)-'dur; R2 asagidakidirV ww?5 0N/
R5 Haco ;R4 asagidakidir
R5, C2H5'til`;R5', -C(O)-R'dir;
22R metildir; ve
Z asagidakidir,Ogm;Prosesler bunlarla sinirli olmamakla birlikte Alkl'in 2 ila 5 karbon
atomluk bir alkilen olmasini ve Sp"in bir oksijen atomu. olmasini
içerir.Prosesler bunlarla sinirli olmamakla birlikte Alkl'in 3 karbon atomluk
bir alkilen olmasini içerir.Prosesler bunlarla sinirli olmamakla birlikte Zl'in 1 ila 3 karbon
atomluk bir alkil olmasini içerir.Prosesler bunlarla sinirli olmamakla birlikte Ar'nin 1,2-, 1,3- veya 1,4-
fenilen veya 12-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- veya 2,7-
naftiliden olmasini içerir.Prosesler bunlarla sinirli olmamakla birlikte Ar'nin 1,4 fenilen
olmasini içerir.Prosesler bunlarla sinirli olmamakla birlikte Q'nun -NNHCO-
olmasini içerir.Prosesler bunlarla sinirli olmamakla birlikte Sp'nin düz veya dalli
Zincirli, 1 ila 12 karbon atomluk divalent veya trivalent alkil radikali
olmasini içerir.Prosesler bunlarla sinirli olmamakla birlikte Sp'nin düz veya dalli
Zincirli, 1 ila 6 karbon atomluk divalent veya trivalent alkil radikaliolmasini içerir.23Prosesler bunlarla sinirli olmamakla birlikte alkol solventin metanol
olmasini içerir.Prosesler bunlarla sinirli olmamakla birlikte eylemsiz solventin
asetonitril olmasini içerir.Prosesler bunlarla sinirli olmamakla birlikte alkil karboksilik asidin
asetik asit olmasini içerir.Prosesler bunlarla sinirli olmamakla birlikte eylemsiz organik
solventin asetonitril olmasini içerir.Prosesler bunlarla sinirli olmamakla birlikte Z'nin asagidaki gibi
olmasini içerir:0g_0NBurada asagidaki formüle ait trilinker-aktiflestirilmis esterlerin
hazirlanmasina yönelik:0 21' J` .
/lLAiio`Sp1`Ar Q-Sp-S-S-W'Zburada :Z, asagidakilerden olusan gruptan seçilir:
24@o ya F›FAlk', 2 ila 6 karbon atomluk dalli veya dalsiz bir alkilen zinciridir;
Sp', -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- ve -NR'- arasindan seçilir;
21, H veya 1 ila 5 karbon atomluk alkildir;'TI
'11Ar, birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk alkil, 1 ila 5
karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen,
nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)HCOOR', -S(CH2)HCOOR', -
O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan seçilen bir, iki veya
üç grup ile istege bagli olarak ikame edilmis l,2-, 1,3- veya 1,4-
fenilen veya birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk
alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk
tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -
S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan
seçilen bir, iki, 'üç veya dört grup ile istege bagli olarak ikame edilmis
12-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- veya 2,7-naftilidendir;
n, 0 ila 5 arasinda bir tamsayidir;R', 1 ila 5 karbon atomluk, -OH, 1 ila 4 karbon atomluk alkoksi, 1 ila
4 karbon atoinluk tiyoalkoksiden olusan bir veya iki grup ile istege
bagli olarak ikame edilmis düz veya dalli bir alkildir;Sp, 1 ila 18 karbon atomluk düz veya dalli Zincirli divalent veyatrivalent alkil radikali, divalent veya trivalent aril veya heteroaril25radikali, 3 ila 18 karbon atomluk divalent veya trivalent sikloalkil
veya heterosikloalkil radikali, divalent veya trivalent aril- veya
heteroaril-alkil (Cl-Cig) radikali, divalent veya trivalent sikloalkil-
veya heterosiklo-alkil-alkil (Cl-(:18) radikali veya 2 ila 18 karbon
atomluk divalent veya trivalent doymamis alkil radikalidir, buradaki
heteroaril, furil, tiyenil, N-nietilpirolil, piridinil, N-metilimidazolil,
oksazolil, pirimidinil, kinolil, izokinolil, N-metilkarbazoil,
aminokumarinil veya fenazinildir ve burada Sp bir trivalent radikal ise
bu ek olarak 1 ila 5 karbon atomluk dialkilainino, 1 ila 5 karbon
atomluk alkoksi, hidroksi veya 1 ila 5 karbon atomluk alkiltiyogruplari ile ikame edilebilir;W' söyledir R1 asagidaki"3,tlfmo oem3
cicri3veya CHg't'i'ir; R2 asagidaki26'35' o
'
veya H'dir;
R3 asagidaki
R
OR,
CH3veya H'dir; R4 asagidakicu, o009, OHveya H'dir;
R6 veya R7, H veya asagidakidir°"“°DE°°“%
c Hgo N?"
ocn3O .
ci-i2R5, -CH3, -C2H5 veya -CH(CH3)2'dir;
X, bir iyodin veya broinin atomudur;
R5', bir hidrojen veya RCO grubudur, buradaki R, hidrojen, 1 ila 10
karbon atomluk dalli veya dalsiz alkil, 2 ila 10 karbon atomluk alkilen,
6 ila 11 karbon atomluk aril, bir (CÖ-C] i) aril-alkil (Cl-C5) grubu veyabir heteroaril veya heteroaril-alkil (Cl-C5) grubudur, buradaki27heteroaril, 2- veya 3-furil, 2- veya 3-tiyeni1, 2- veya 3-(N-metilpirolil),
2-, 3- veya 4-piridinil, 2-, 4- veya 5-(N-metilimidazolil), 2-, 4- veya 5-
oksazolil, 2-, 3-, 5- veya 6-pirimidinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- veya 8-
kinolil veya 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- veya 8-izokinolil olarak tanimlanir;
aril ve heteroaril gruplarinin tamami bir veya daha fazla hidroksi,
amino, karboksi, halo, nitro, 1 ila 3 karbon atomluk (Cl-C3) alkoksi
veya 1 ila 5 karbon atomluk tiyoalkoksi ile istege bagli olarak ikame
edilir; ve
Q, -NNHCO-, -NNHCS-, -NHNCONH-, -NNCSNH- ve -NO-'dan
olusan gruptan seçilir;
asagidaki adimlari içeren bir proses tartisilir:
a. asagidaki formüle ait bir karboksilik asidin:0 'oiAik1`Sp1`Ar/lkzqHO,asagidaki formüle ait bir merkapto bilesigi ile:
HzQ-Sp-SHbir alkol solvent içinde, bir alkil karboksilik asit, alkZCOZH -buradaki
alkz, 1 ila 4 karbon atomudur- varliginda, yaklasik 200 ila 70°C'de
yaklasik 1 ila 24 saat süreyle reaksiyona sokulmasi, buradaki Alki,
Spl, Ar, Z', Q ve Sp yukarida tanimlandigi gibidir, bu sekilde
asagidaki formüle ait bir bilinker-karboksilik asidin üretilmesi.O 21/iLAik1`Sp15NJ`QfSp-SHHO
b. adim (a)'ya ait bilinker-karboksilik asidin izole edilmesi;
0. adim (b)'den gelen bilinker-karboksilik asit, bir baz veya bir organik
baz varliginda, CH3-S-S-S-W ile eylemsiz bir organik solvent içindereaksiyona sokularak asagidaki formüle ait bir bilinker-metiltritiyo
28bilesiginin üretilmesi
O 21/lLAik1`Sp1`Ar/I`Q-Sp-s-s-W'HOd. adiin (c)'ye ait izole edilmis bilinker-metiltritiyo bilesigi ile N-
hidroksisukinimid, 2,3,5,6-tetraflorofenol, pentaflorofenol, 4-
nitrofenol, 2,4-dinitrofenol veya N-hidroksisülfosukinimid, 1,3-
disikloheksilkarbodimid (DCC), 1-(3 -dimetilaminopropil)-3 -
etilkarbodiimid (EDCI) veya N,N'-disukinimdil karbonat varliginda,
%0-50 N,N-dimetilformamid (DMF) ihtiva eden eylemsiz bir solvent
içinde reaksiyona sokularak asagidaki formüle ait bir trilinker-
aktiflestirilmis esterin üretilmesiO 21v J`
/lLNIÖ`SP1`N ~. @magma-sm: ..1:20.0* ;5 ._ ..Burada asagidaki formüle ait üç fonksiyonlu linker aracilarininhazirlanmasina yönelik
i 21
2 ' Aik1-Sp1-Ar/Lo-Sp-SHAlk', 2 ila 6 karbon atomluk dalli veya dalsiz bir alkilen zinciridir;
Sp', -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- ve -NR'- arasindan seçilir;
21, H veya 1 ila 5 karbon atomluk alkildir;burada:Ar, birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk alkil, 1 ila 5
karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen,
nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -
O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan seçilen bir, iki veya29üç grup ile istege bagli olarak ikame edilmis 1,2-, 1,3- veya 1,4-
fenilen veya birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk
alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk
tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -
S(CH2)HCOOR', -O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan
seçilen bir, iki, üç veya dört grup ile istege bagli olarak ikame edilmis
1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- veya 2,7-naftilidendir;
n, 0 ila 5 arasinda bir tamsayidir;R', 1 ila 5 karbon atoinluk, -OH, 1 ila 4 karbon atoinluk alkoksi, 1 ila
4 karbon atoinluk tiyoalkoksiden olusan bir veya iki grup ile istege
bagli olarak ikame edilmis düz veya dalli bir alkildir;Sp, 1 ila 18 karbon atomluk düz veya dalli Zincirli divalent veya
trivalent alkil radikali, divalent veya trivalent aril veya heteroaril
radikali, 3 ila 18 karbon atomluk divalent veya trivalent sikloalkil
veya heterosikloalkil radikali, divalent veya trivalent aril- veya
heteroaril-alkil (Cl-Cig) radikali, divalent veya trivalent sikloalkil-
Veya heterosiklo-alkil-alkil (Cl-Cig) radikali veya 2 ila 18 karbon
atomluk divalent veya trivalent doymamis alkil radikalidir, buradaki
heteroaril, furil, tiyenil, N-metilpirolil, piridiiiil, N-metilimidazolil,
oksazolil, pirimidinil, kinolil, izokinolil, N-metilkarbazoil,
aminokumarinil veya fenazinildir ve burada Sp bir trivalent radikal ise
bu ek olarak 1 ila 5 karbon atomluk dialkilamino, 1 ila 5 karbon
atomluk alkoksi, hidroksi veya 1 ila 5 karbon atomluk alkiltiyo
gruplari ile ikame edilebilir;Q, -NNHCO-, -NNHCS- ve -NNHCONH-'den olusan gruptan seçilir;Z, asagidakilerden olusan gruptan seçilir:30 asagidaki adimlari içeren bir proses sunulur:a. asagidaki formüle ait bir karboksilik asidin:0 o
iNk1`Spl`ArszîHO
asagidaki formüle ait bir merkapto bilesigi ile:
HzQ-Sp-SH
bir alkol solvent içinde, bir alkil karboksilik asit, alkzCOZH -buradaki
alkz, 1 ila 4 karbon atomudur- varliginda, yaklasik 20° ila 70°C'de
yaklasik 1 ila 24 saat süreyle reaksiyona sokulmasi, buradaki Alki,
Spl, Ar, Zl, Q ve Sp yukarida tanimlandigi gibidir, bu sekildeasagidaki formüle ait bir bilinker-karboksilik asidin üretilmesi b. adim (a)'ya ait bilinker-karboksilik asidin izole edilmesi;
0. adim (b)'ye ait izole edilmis bilinker-karboksilik asit ile N-hidroksisukinimid, 2,3,5,6-tetraflorofenol, pentaflorofenol, 4-31nitrofenol, 2,4-dinitrofenol veya N-hidroksisülfosukinimid, 1,3-
disikloheksil-karbodimid (DCC), l-(3 -dimetilaminopropil)-3 -
etilkarbodiiinid (EDCI) veya N,N'-disukinimidil karbonat varliginda,
%0-50 DMF ihtiva eden eylemsiz bir solvent içinde reaksiyona
sokularak asagidaki formüle ait üç fonksiyonlu linker aracisinin
üretilmesiO .21J`
/lLAIK1`Sp1`Ar Q-Sp-SH.ZBu spesifikasyonda kullaiiilan teriinler genel olarak bulusun
baglaminda ve her terimin kullanildigi spesifik baglamda, bu konudaki
siradan anlamlarina sahiptir. Uygulayiciya, bulusa ait bilesiklerin,
kompozisyonlarin ve yöntemlerin ve bunlarin nasil yapilacaginin ve
kullainlacaginin tarif edilmesinde ilave kilavuzluk saglamak amaciyla
asagida veya spesifikasyonda baska bölümlerde bazi terimler
tartisilmistir. Bununla birlikte ayni seyin birden fazla sekilde
söylenebilecegi takdir edilecektir. Sonuç olarak burada tartisilan bir
veya daha fazla terim için alternatif bir lisan veya es anlamlilar
kullanilabilir ve ayrica bir teriinin burada irdelenmis veya tartisilmis
olup olmadigina 'Özel bir önem verilmemistir. Burada tartisilan
terimlerin örnekleri dahil bu spesifikasyondaki ömek kullanimlari
sadece açiklayicidir ve bulusun veya örneklenen terimin kapsainini ve
anlamini hiçbir sekilde kisitlamaz. Benzer sekilde bulus, sunulan
'örnekler ile sinirli degildir."Yaklasik" veya "yaklasik olarak" terimi genel olarak verilen bir deger
veya araligin yüzde 20,si, tercihen yüzde 10”u ve daha fazla tercihenyüzde 5'i dahilinde anlainina gelecektir.32Burada kullanildigi gibi "alkoksi" terimi, kendisine eklenmis bir
oksijen radikaline sahip, yukarida tanimlandigi gibi bir alkil grubuna
karsilik gelir. "Tiyoalkoksi" terimi, kendisine eklenmis bir sülfür
radikaline sahip, yukarida tanimlandigi gibi bir alkoksi grubuna
karsilik gelir."Alkil" terimi, düz Zincirli alkil gruplari, dalli Zincirli alkil gruplari,
sikloalkil (alisiklik) gruplar, alkil ile ikame edilmis sikloalkil gruplari
ve sikloalkil ile ikame edilmis alkil gruplari dahil doymus alifatik
gruplar radikaline karsilik gelir. Bir düzenekte düz Zincirli veya dalli
Zincirli alkil, omurgasinda 6 veya daha az karbon atomuna sahiptir.
"Alkil" terimi tek basina veya kimyasal bir ismin bir parçasi olarak
kullanilabilir. "Aril" terimi, bir aromatik karbosiklik yarim olarak
taniinlanir ve ikame edilmis veya ikame edilmemis olabilir. Aril
gruplari, 6 ila 14 karbon atomuna sahiptir ve fenil ve naptil içerir.
"Aril" terimi ayrica iki veya daha fazla halkaya sahip polisiklik halka
sistemlerini içerir, burada iki veya daha fazla karbon, komsu iki
halkada ortaktir (halkalar "füzyonludur"), burada karbosiklik
halkalarin en az biri aromatiktir, örn. diger halkalar, sikloalkiller,
sikloalkeniller, sikloalkiniller ve/Veya ariller olabilir.Karboksi, bir -COzH radikali olarak tanimlanir."Halojen" veya "halo" terimi, bir florin, klorin, bromin veya iyodin
atomuna karsilik gelir."Heteroaril" terimi, 4 ila 10 elemanli bir halka yapisina karsilik gelir,
buradaki halka yapisi, bir ila dört heteroatom içerir. Bir heteroaril, bir
ila üç füzyonlu halkadan olusan bir heterosiklik halka sistemi içerir,
burada en az bir halka, bir aroinatik karaktere sahip olabilir ve S, N ve
O'dan olusan gruptan seçilen, ayni veya farkli 1 ila 4 heteroatom ihtivaeder. Halka sisteminin geri kalan halkalari, tamamen doymamis,33kismen doymus veya tamamen doymus olabilir. Her halka, üç ila on
üye içerir. Burada kullanildigi gibi "heteroatom" terimi, karbon veya
hidrojen disinda bir elementin bir atomu anlamina gelir ve 'Örnegin
nitro jen, oksijen, sülfür, fosfor ve selenyum içerir."Nitro" terimi, -N02 anlamina gelir."Ikame edilmis" teriminin, organik bilesiklerin tüm izin verilebilen
ikame edicilerini kapsainasi tasarlanir. Genis bir yönde orgaiiik
bilesikleriii izin verilebilen ikame edicileri arasinda organik
bilesiklerin asiklik ve siklik, dalli ve dalsiz, karbosiklik ve
heterosiklik, aromatik ve aromatik olmayan ikame edicileri bulunur.
Izin verilebilen ikame ediciler, bir veya daha fazla ve uygun organik
bilesikler için ayni veya farkli olabilir. Bu bulusun amaçlari
çerçevesinde nitrojen gibi heteroatomlar, hidrojen ikame edicilerine
ve/veya burada tarif edilen organik bilesiklerin, heteroatoinlarin
valanslarini karsilayan izin verilebilir her ikame edicisiiie sahip
olabilir. Bu bulus, organik bilesiklerin izin verilebilen ikame edicileri
ile hiçbir sekilde kisitlanina amaci tasiinaz.Alkil terimi, 1 ila 18 karbon atomluk, tercihen 2 ila 5 karbon atomluk,
1 ila 4 karbon atomluk veya 1 ila 3 karbon atomluk düz veya dalli bir
alkil anlamina gelir. Bulusun bazi düzeneklerinde alkil terimi metildir.
Alkol solvent terimi, kaynama noktasi yaklasik lOOOC'nin altiiida olan
nietanol, etanol ve benzeri anlamina gelir.Alkilen, bir radikalden çok bir diradikal olan, yukarida tanimlandigi
gibi bir alkile karsilik gelir. Bir alkilen, dalli veya dalsiz olabilir ve 2-
18 karbona sahip olabilir.Ortam sicakligi yaklasik 25°C'dir.Eylemsiz solvent veya eylemsiz organik solvent, burada tarifedilen Formül (1)'e ait bilesikleri, trilinker-aktiflestirilmis esterleri34veya üç fonksiyonlu linker aracilarini hazirlama adimlarinda
reaksiyona girmeyen veya kovalent bir bag olusturmayan bir solventi
tarif eder. Bir eylemsiz solvent veya eylemsiz organik solvent örnegi
bunlarla sinirli olmamakla birlikte asetonitril/etilasetat (l:l) gibi
karisimlar, diklorometan, N,N-dimetilformamid, tetrahidrofuran,
dioksan veya asetonitril olabilir. Bir eylemsiz solvent, %0-50 N,N-
dimetilformamid ihtiva edebilir. Bir eylemsiz organik solvent örnegin
asetonitril, etil asetat veya diklorometandir.Bir organik baz `Örnegin trietilamin, N,N-dietilinetilamin, N,N-
dietilanilin, N,N-dietiletilendiamin, N,N-diizopropiletilamin,
tributilamin veya tripropilamin içeren bir alkilamin bazidir ve ayrica
dimetilaminopiridin (DMAP) ile diizopropiletilamin (DlEA), N-
metilmorfolin, N-metilpirolidin, 2,6-di-tertbutil-4-meti[piridin veya
piridin içerir. Bir baz, bir alkali metal hidroksid, alkali metal karbonatveya alkali metal bikarbonattir.BULUSUN DETAYLI TARIFI
Formül I'e ait kalikeamisin türevlerinin hazirlanmasina yönelik proses
ve adi geçen türevlerin hazirlanmasinda faydali üç ve iki fonksiyonlulinker aracilari, asagidaki Reaksiyon Semalari I ve Il'de tarif edilir.35SEMAIi L ”1%“ ° Z` ›
Nis*`sii`"- J`NK"Spl`N Q- Sp -SH5/m0 I&
JLAJk"Sp"N O-Sp-SHz
cars-s 5 w
2
O It
ziM"&"N O-Sp s s-wSema I'e göre Alk', Sp', Ar ve Zl'in yukarida taniinlandigi ve buraya
referans olarak dahil edilinis ABD Pat. No. 5,773,001'de bulunan bir
karboksilik asit l, merkapto bilesigi 2 ile (buradaki Sp ve Q daha önce
tanimlanmistir), kaynama noktasi yaklasik lOOOC'nin altinda olan bir
alkolik solvent içinde, yaklasik %5 asetik asitte bir alkil karboksilik
asit varliginda, yaklasik 200 ila yaklasik 70°C'de yaklasik 1 ila
yaklasik 24 saat süreyle yogusturularak bilinker karboksilik asit 3 elde
edilir, buradaki Alkl, Sp', Ar, Q, Sp ve Z1 yukarida tanimlandigi
gibidir.Bilinker-karboksilik asit 3, N-hidroksisukinimid, 2,3,5,6-
tetraflorofenol, pentaflorofenol, 4-nitr0fen01, 2,4-dinitrofenol veya N-hidroksisülfosukinimid ile, l,3-disikloheksil-karbodimid (DCC), l-(3-
36dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDCI) veya baska bir
karbodiimid veya N,N'-disukinimdil karbonat varliginda, %0-50 DMF
ihtiva eden eylemsiz bir solvent örnegin diklorometan, tetrahidrofuran,
dioksan veya asetonitril veya DMF içinde reaksiyona sokularak
trilinker-aktiflestirilmis ester 4 elde edilir, buradaki Z, asagidakilerdenolusan gruptan seçilir Örnegin bilinker-karboksilik asit 3'i'in bir birlestirme ajani örnegin 1,3-
disikloheksilkarbodiiinide (DCC) veya l-(3-dimetilaminopropil)-3-
etilkarbodiimid hidroklorid ve N-hidroksisukinimid veya baska denk
karboksil-aktitlestirici grup ile eylemsiz bir solvent, örnegin N,N-
dimetilformamid (DMF), tetrahidrofuran, dioksan veya asetonitril
içinde reaksiyonu, bir trilinker-aktiflestirilmis ester 4 'Örnegin burada
tarif edilen N-hidroksisukinimid ester ile sonuçlanir. Ortam
sicakliginda dioksan içinde N-hidroksisukinimid, DCC tercih edilir.
Tercih edilen bir solvent karisimi, %0-50 DMF ihtiva eden
asetonitrildir. Bilinker-karboksilik asit 3'ûn N-hidroksisukinimid,
2,3,5,6-tetraflorofenol, pentaflorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenolveya N-hidroksisülfosukinimid ile, l,3-disikloheksilkarbodiimid37(DCC), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDCI) veya
baska bir karbodiimid varliginda eylemsiz bir solvent Örnegin dioksan
veya %0-50 N,N-dimetilf0rmamid (DMF) ihtiva eden asetonitril
içinde reaksiyonu, bir trilinker-aktiflestirilmis ester 4 ile sonuçlanir.
Trilinker-aktiflestirilmis ester 4, uçucu solventlerin çikarilmasi
yoluyla izole edilebilir ve tekrar geri veya normal fazli kromatografi
ile silika-60 içeren eylemsiz bir destek 'uzerine saflastirilabilir.
Trilinker-aktiflestirilmis ester 4 ilk olarak bunlarla sinirli olmamakla
birlikte sodyum karbonat dahil bir alkali metal karbonat ile reaksiyona
sokulur ve nazik reflaksta isitilarak asetonitril içinde trilinker-
aktiflestirilmis ester 4'I'in sodyum tuzunu olusturur. Trilinker-
aktiflestirilmis ester 4'ün sodyum tuzunun metiltritiyo antitümör
antibiyotik 5 ile yaklasik -15°C'de eylemsiz bir organik solvent,
tercihen asetonitril içinde tekrar reaksiyonu, aktiflestirilmis ester 6'yi
verir, buradaki Z, Alkl, Spl, Ar, Z, Q, Sp ve W yukarida
taniinlanmistir. Ozellikle N-asetil-LL-E33288,y1,, tercih edilen
metiltritiyo antit'ûmör antibiyotik S'tir. Asetonitril içinde yaklasik
OOC'de reaksiyon tercih edilir. Istege bagli olarak bir organik baz,
alkali metal karbonatin yerini alabilir, bu da tercihen asetonitril içinde
yaklasik 0°C'de trietilamin içerir.Ayrica Sema ll'de tarif edildigi gibi karboksilik asit l'in (buradaki
Alk', Sp', Ar ve Z1 yukarida tanimlaninistir) merkapto bilesigi 2 ile
sema I'e göre yogusturulinasi yoluyla hazirlanmis bilinker-karboksilik
3, metiltritiyo antitümör antibiyotik 5 ile, trietilamin varliginda, N,N-
dimetilformamid (DMF) içinde yaklasik -SOC'de reaksiyonu, araci 7'yi
verir, bu da ayrica N-hidroksisukinimid, 2,3,5,6-tetraflorofenol,
pentaflorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitr0fenol veya N-
hidroksisülfosukinimid ile, l,3-disikloheksilkarbodiiinid (DCC), 1-(3-
38dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDCI) veya baska bir karbodi-
imid veya N,N'-disukinimdil karbonat varliginda, DMF ve
asetonitrilden olusan eylemsiz bir solvent karisim içinde reaksiyon
yoluyla trilinker-aktiflestirilmis ester 6'ya dönüstürülür, bu da daha
sonra tercihen kromatografi yoluyla saflastirilarak Formül (I)'e aitantitümör antibiyotikleri elde edilir.
SEMA II
0 21
Ho/LAIK1`Spl`ArJ`Q-Sp-SH
.3.
cars-saw'
g
O 21
HOJLNH`Sp1`ArJ`o-Sp-s-s-w'
Z
z/iLNk"Sp"AIJ`Q-Sp-ss-w '
g i
Formül (1)Asagidaki 'Örnekler, mevcut bulusun bazi düzeneklerini açiklamak
amaciyla sunulur, ancak bu bulusun kapsamini sinirlar sekildeyorumlanmamalidir. Teknikte uzman kisiler, asagidaki preparatif39prosedürlerdeki kosullarin bilinen varyasyonlarinin, bu bilesiklerihazirlamak için kullanilabilecegini kolayca anlayacaklardir.Örnek 1
Butanoik asit, 3-merkapt0-3-metil-,Z-[(E)-1-[4-(4-hidr0ksi-4-
0ksobut0ksi)fenil]feniliden]hidrazid 5.0 ml metanol içinde 0.5 g [3.4 mmol] 3-metil-3-merkapto-butanoik
asit hidrazid ihtiva eden karistirilmis bir karisima, 0.91 g [4.1 mmol]
4-(4-asetilfen0ksi)-butanoik asit, ardindan ilave 10 ml metanol ve 1.5
ml asetik asit hizla ilave edilir ve 24 saat süreyle karistirmaya devam
edilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve kati, 100 ml metanol ileyikanarak 0.78 g basliktaki bilesik bir kati halinde elde edilir.Örnek 2
Butanoik asit, 3 -merkapt0-3 -metil-Z-[(E)- l -[4-(4-hidr0ksi-4-
0ksobut0ksi)fenil]etiliden]hidrazidH 0 H
NIL-_N .
I .
' 01-!
°/\/\"/O
40Metil alkol (75 mL) içinde 3-metil-3-merkapto-butanoik asit hidrazid
(4.0 g, 27 mmol), 4-(4-Asetilfenoksi)-butanoik asit (5.0 g, 22.5 mmol)
ve asetik asit (7.5 mL) ihtiva eden bir karisim yaklasik 45°C'de
yaklasik 7 saat süreyle isitilir. Karisim, oda sicakligina sogumaya
birakilir. Beyaz kati (7.12 g, %90), bir Buchner hunisi üzerinde
toplanir ve MeOH (2x10 mL) ile yikanir. IHNMR (DMSO-dö):ö(ppm)
12.14 (s,lH), 10.37 ve 10.21 (s,1H), 7.74-7.7O (m,2H), 697-695
(m,2H), 4.04 (t,2H), 3.09 ve 3.04 (s,2H), 2.66 (s,lH), 2.41-2.37 (t,2H),
2.22 ve 2.20 (s,3H), 1.97-1.93(m,2H), 1.8 (s,3H), 1.47 (s,3H). MSI375
(M++Na).Ornek 3
Butanoik asit, 3-merkapto-3-metil-,2-[(E)-1[4-[4-[(2,5-diokso-1-
pirolidinil)oksi]-4-oksobut0ksi]fenil]etiliden]hidrazidSH . H '
Mi
N-.N
o--n .
o/\/\Ir r ; `
0.5 g [1.42 mmol] butanoik asit, 3-merkapto-3-metil-,2-[(E)-l-[4-(4-hidroksi-4-oksobutoksi) fenil]etiliden]hidrazid (Örnek 1 veya 2) ve
0.22 g [1.89 inmol] N-hidroksisukinimid ihtiva eden bir karisima 10
ml N,N-dimetilf0rmamid ilave edilir, ardindan 0.70 g [3.65 mmol] 1-
(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid hizla ilave edilir
ve karisim oda sicakliginda 3 saat süreyle karistirilir. Reaksiyonkarisimi, vakum içinde bir tortu halinde konsantre edilir, bu da etil
41asetat ile su arasinda bölünür. Ayrilan organik tabaka, su, doymus
sodyum klorid ile yikanir ve kurutulur (MgSO4). Organik tabaka
vakuin içinde buharlastirilarak yagli bir tortu elde edilir, bu da etil
asetat-heksandan kristallestirilerek 0.21 g basliktaki bilesik renksiz bir
kati halinde elde edilir.Ornek4
Butanoik asit, 3-merkapt0-3 -metil-,2-[(E)-1-[4-[4-(2,5-di0kso-1 -
pirolidinil)0ksi]-4-0ksobut0ksi]fenil]etiliden]hidrazid| _ 4 . S_ OButanoik asit, 3-merkapta-3-metil-,2-[(E)- 1 -[4-(4-hidr0ksi-4-
oksobutoksi)fenil]etiliden]hidrazid (Ornek 1 veya 2) (369 g, 10.48
mmol) ve N-hidroksisukinimid (1.386 g, 12.05 mmol) ihtiva eden bir
karisim, dioksan (60 mL) içinde süspanse edilir; dioksan (30 mL)
içinde DCC (2.482 g, 12.05 mmol) damlalar halinde 15 dakika
boyunca ilave edilir. Karisim, oda sicakliginda 24 saat süreyle
karistirilir. Çökelen disikloheksilüre, filtre edilerek çikarilir ve dioksan
(2X10 mL) ile yikanir. Filtrat, yaklasik 50 mL'ye konsantre edilir ve
karistirilirken su (250 mL) ilave edilir. Elde edilen beyaz kati, bir
Buchner hunisi üzerinde toplanir, su (2X50 mL) ile yikanir ve vakum
içinde oda sicakliginda kurutulur. Bu beyaz katiya MeCN (60 mL)ilave edilir ve karisim 500C'de çözelti haline gelene keder isitilir,
42izopropil alkol (IPA) (400 mL) ilave edilir. Karisim daha sonra 0-
°C'ye 2 saat süreyle sogutulur. Kati, bir Buchner hunisi üzerinde
toplanir, soguk IPA (2X20 mL) ile yikanir ve vakum içiiide
kurutularak örnege ait ürün beyaz bir kati halinde elde edilir (3.58 g,
%70). MS: 450 (Ml + 1).Örnek 5N-asetil-LL-E33288y1, ile yogusturulmus butanoik asit, 3-merkapto-3-
metil-,2-[(E)-1-[4-[4-(2,5-diokso-1-pirolidinil)oksi]-4-
oksobutoksi]feriil]etiliden]hidrazid"I en.
6 V / `M - I.
94. :`53 /" 50 m1 asetonitril içinde 0.505 g [1.12 mmol] butanoik asit, 3-
merkapto-3-metil-,Z-[(E)-1-[4-[4-[(2,5-diokso-1-pirolidini1)oksi]-4-oksobutoksi]fenil]etiliden]hidrazid (Örnek 4) ihtiva eden karistirilmis
bir çözeltiye, 0.123 g [1.16 ininol] sodyum karbonat ilave edilir,
ardindan nazik reflaksta 1 saat süreyle isitilir, oda sicakligina
sogutulur ve filtre edilir. F iltrat -15°C'ye sogutulur ve 5 m1 asetonitril
içinde 1.4969 g [1.1 mmol] N-asetil-LL-E33288y1, ihtiva eden birçözelti damlalar halinde 20 dakika süreyle yavas yavas ilave edilir ve
43yaklasik 1.5 saat süreyle karistirmaya devam edilir. Reaksiyon
karisimi, oda sicakligina isinmaya birakilir ve yaklasik 3 saat süreyle
karistirilir. Uçucular vakum içinde bir tortu halinde buharlastirilir, bu
da bir dondurucu içinde saklanir. Tortuya 25 ml etil asetat ilave edilir,
ardindan yaklasik 1 saat süreyle bir dondurucu içinde saklanir.
Reaksiyon karisimi filtre edilir ve etil asetat ile bir tortu halinde
buharlastirilir, bu da 10 ml etil asetat içinde çözülür ve 110 g silika jel
kolonuna uygulanir. Kolon, etil asetat içinde %1-5 metil alkol ile elüte
edilerek HPLC ile belirlenen %65.27 sagliga sahip 0.322 g arzu edilenürün elde edilir.Ornek 6N-asetil-LL-E33288y1, ile yogusturulmus butanoik asit, 3-merkapt0-3-
metil-,2-[(E)-l -[4-[4-[(2,5-di0ks0- l -pirolidinil)0ksi]-4-
0ksobut0ksi]fenil]etiliden]hidrazid Et3N (0.35 inL) ihtiva eden CH3CN (lOOmL) içinde butarioik asit, 3-
merkapt0-3-metil-,2-[(E)-l -[4-[4-[(2,5-di0ks0- l -pirolidinil)0ksi]-4-0ks0but0ksi]fenil]etiliden]hidrazid (450 mg, l minol) (Örnek 4) ihtiva
eden bir çözelti, CH3CN (100 mL) içinde N-asetil-LL-E33288yi, (500
44mg, 0.355 mmol) ihtiva eden bir çözelti ile 0-5°C'de isleme tabi
tutulur. Karisim daha sonra 1 saat süreyle daha karistirilirken bir buz
banyosu ile sogutulur. Solvent çikarilir ve tortu, bir silika jel kolonu
üzerinde, CHZCIZ-MeOH ile elüte edilerek saflastirilarak örnege ait
ürün (340 mg, %54) beyaz bir kati halinde elde edilir. MS: 1780 (M+
+ 1)Örnek 7
N-asetil-LL-E33288y1, ile yogusturulmus butanoik asit, 3-merkapt0-3-
metil-,2[(E)-l -[4-(4-hidroksi-4-oksobutoksi)fenil]etiliden]hidrazid 10 m1 asetonitril/etil asetat (1:1) içinde N-asetil-LL-E33288 yi, (200
mg, 0.142 mmol) ihtiva eden karistirilan bir çözeltiye -5°C'de 1 ml
parçalar halinde 10 dakikada bir, 10 m1 asetonitril/etil asetat (121) ve
0.06 ml trietil amin içinde butanoik asit, 3-merkapto-3-metil-,2-[(E)-1-
[4-(4-hidr0ksi-4-0ksobut0ksi)feni1]etiliden]hidrazid (150 mg, 0.43
nimol) (Örnek 1 veya 2) ihtiva eden bir çözelti ilave edilir. Çözelti, iki
saat süreyle -5°C'de, butanoik asit, 3-nierkapto-S-metil-,Z-[(E)-l-[4-
(4-hidr0ksi-4-0ksobut0ksi)fenil]etiliden]hidrazid çözeltisinin sonilavesinden sonra karistirilir. Solvent indirgenmis basinç altinda
45çikarildi ve tortu, bir silika jel kolonu üzerinde, CHZClz-MeOH ile
elüte edilerek saflastirilarak örnege ait ürün beyaz bir kati halinde eldeedilir. MS 1684 (M+ +1)Ornek 8N-asetil-LL-E33288y1, ile yogusturulmus butanoik asit, 3-merkapt0-3-
metil-,Z-[(E)-l -[4-[4-[(2,5-di0kso- l -pirolidin)0ksi]-4-
0ksobut0ksi]fenil]etiliden]hidrazid0.5 mL DMF ve 1.8 mL asetonitril içinde butanoik asit, 3-merkapt0-3-
metil-,2[(E)-l -[4-(4-hidroksi-4-oksobutoksi)fenil]etiliden]hidrazid ile
N-asetil-LL-E33288y17 (lOOmg, 0.0591nm01) ihtiva eden karistirilan
bir çözeltiye 25°C'de N-hidroksisukinimid (236mg, 2.05mm01) ve 1-
(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiiinid (1601ng 0.8351nm01) ilave
edilir. Ilaveden sonra çözelti bir saat süreyle 25°C'de karistirilir,
Asetonitril indirgenmis basinç altinda çikarilir ve elde edilen DMF
çözeltisi, 3 mL karistirma suyuna ilave edilerek bir çökelti elde edilir.
Çökelti filtre edilir, kurutulur ve bir silika jel kolonu `üzerinde,
CHZCIZ-izopropil alkol ile elüte edilerek saflastirilarak örnege ait ürün
(53 mg, %50) beyaz bir kati halinde elde edilir. MS: 1780 (M+ + 1)
46TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLARBasvuru sahibi tarafindan atif yapilan referanslara iliskin bu liste,
yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin bir
kismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarm derlenmesine büyük
önem verilmis olsa da, hatalar veya eksiklikler engellenememektedirve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir.Tarifname içerisinde atifta bulunulan patent dökümanlari:. us 49701981990 A [0002] . us 5770701 A [0002]
- us 5053394 A [0002] ~ us 5773001 A [0042]
Claims (20)
1. Asagidaki formülün bir bilesigi olup, ziAik1-Spî-ArJ`Q-Sp-SH Alk', 2 ila 6 karbon atomluk dalli veya dalsiz bir alkilen zinciridir; sp', -s-, -o-, -CONH-, -NHCO- ve -NR'- arasindan seçilir; 21, H veya 1 ila 5 karbon atoinluk alkildir; Ar, birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)“COOR', - O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan seçilen bir, iki veya üç grup ile istege bagli olarak ikame edilmis 1,2-, 1,3- veya 1,4- fenilen veya birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', - S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan seçilen bir, iki, üç veya dört grup ile istege bagli olarak ikame edilmis n, 0 ila 5 arasinda bir tamsayidir; R', 1 ila 5 karbon atoinluk, -OH, 1 ila 4 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksiden olusan bir veya iki grup ile istege bagli olarak ikame edilmis düz veya dalli bir alkildir; Sp, 1 ila 18 karbon atomluk düz veya dalli Zincirli divalent veya trivalent alkil radikali, divalent veya trivalent aril veya heteroaril radikali, 3 ila 18 karbon atomluk divalent veya trivalent sikloalkil veya heterosikloalkil radikali, divalent veya trivalent aril- veya heteroaril-alkil (Cl-Cm) radikali, divalent veya trivalent sikloalkil- veya heterosiklo-alkil-alkil (Cl-Cig) radikali veya 2 ila 18 karbon atomluk divalent veya trivalent doymamis alkil radikalidir, buradaki heteroaril, furil, tiyenil, N-inetilpirolil, piridinil, N-inetilimidazolil, oksazolil, pirimidinil, kinolil, izokinolil, N-metilkarbazoil, aminokumarinil veya fenazinildir ve burada Sp bir trivalent radikal ise bu ek olarak 1 ila 5 karbon atomluk dialkilamino, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, hidroksi veya 1 ila 5 karbon atomluk alkiltiyo Q -NNHCO-, -NNHCS-, ve -NNHCONH-“dan olusan gruptan seçilir; Z, asagidakilerden olusan gruptan seçilir:
2. Istem 1 ”in bilesigi olup, burada Z asagidaki gibidir:
3. Istem i'm bilesigi olup, burada Alkl, 3 karbon atomluk bir dallanmis veya dallanmamis alkilen zinciridir.
4. Istem l'in bilesigi olup, burada Z', 1 ila 3 karbon atomluk bir alkildir.
5. Istem l'in bilesigi olup, burada Ar, 1,2- fenilen, 1,3- fenilen, naftiliden ve 2,7-naftilidenden olusan gruptan seçilir.
6. Istem l'in bilesigi olup, burada Ar, 1,4-fenilendir.
7. Istem 1'in bilesigi olup, burada Q, -NNHCO-'dur.
8. Istem l'in bilesigi olup, burada Sp, düz veya dalli Zincirli, 1 ila 12 karbon atomluk divalent veya trivalent alkil radikalidir.
9. Istem 1'in bilesigi olup, burada Sp, düz veya dalli Zincirli, 1 ila 6 karbon atomluk divalent veya trivalent alkil radikalidir.
10. Istem 1'in bilesigi olup, butanoik asit, 3-merkapt0-3-meti1-, 2- oksobutoksi]fenil]etiliden]hidrazid,dir.
1 1. Istem l'in bilesiginin bir sodyum tuzu.
12. Asagidaki formülün bir bilesigi olup, /LLA1'<"5p"`Ar/kousposs1 Alk', 2 ila 6 karbon atomluk dalli veya dalsiz bir alkilen Zinciridir; Sp', -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- ve -NR'- arasindan seçilir; 21, H veya 1 ila 5 karbon atomluk alkildir; Ar, birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atomluk alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', - O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindaii seçilen bir, iki veya üç grup ile istege bagli olarak ikame edilmis 1,2-, 1,3- veya 1,4- fenilen veya birbirlerinden bagimsiz olarak 1 ila 6 karbon atoinluk alkil, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksi, halojen, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', - S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' ve -S(CH2)nCONHR' arasindan seçilen bir, iki, üç veya dört grup ile istege bagli olarak ikame edilmis n, 0 ila 5 arasinda bir tamsayidir; R', 1 ila 5 karbon atomluk, -OH, 1 ila 4 karbon atomluk alkoksi, 1 ila 4 karbon atomluk tiyoalkoksiden olusan bir veya iki grup ile istege bagli olarak ikame edilmis düz veya dalli bir alkildir; Sp, 1 ila 18 karbon atomluk düz veya dalli Zincirli divalent veya trivalent alkil radikali, divalent veya trivalent aril veya heteroaril radikali, 3 ila 18 karbon atomluk divalent veya trivalent sikloalkil veya heterosikloalkil radikali, divalent veya trivalent aril- veya heteroaril-alkil (Cl-Cm) radikali, divalent veya trivalent sikloalkil- veya heterosiklo-alkil-alkil (Cl-Clg) radikali veya 2 ila 18 karbon atomluk divalent veya trivalent doymamis alkil radikalidir, buradaki heteroaril, furil, tiyenil, N-metilpirolil, piridinil, N-metilimidazolil, oksazolil, pirimidinil, kinolil, izokinolil, N-metilkarbazoil, aminokumarinil veya fenazinildir ve burada Sp bir trivalent radikal ise bu ek olarak 1 ila 5 karbon atomluk dialkilamino, 1 ila 5 karbon atomluk alkoksi, hidroksi veya 1 ila 5 karbon atomluk alkiltiyo gruplari ile ikame edilebilir; ve Q -NNHCO-, -NNHCS-, ve -NNHCONH-“dan olusan gruptan seçilir.
13. Istem 12'nin bilesigi olup, burada Alkl, 3 karbon atomluk bir dallanmis veya dallanmamis alkilen Zinciridir.
14. Istem 12'nin bilesigi olup, burada 21, 1 ila 3 karbon atomluk bir alkildir.
15. Istem 12'nin bilesigi olup, burada Ar, 1,2- fenilen, 1,3- fenilen, naftiliden ve 2,7-nafti1idenden olusan gruptan seçilir.
16. Istem 12'nin bilesigi olup, burada Ar, 1,4-fenilendir.
17. Istem 12'nin bilesigi olup, burada Q, -NNHCO-'dur.
18. Istem 12'nin bilesigi olup, burada Sp, düz veya dalli Zincirli, 1 ila 12 karbon atomluk divalent veya trivalent alkil radikalidir.
19. Istem 12'nin bilesigi olup, burada Sp, düz veya dalli Zincirli, 1 ila 6 karbon atomluk divalent veya trivalent alki] radikalidir.
20. Istem 12'nin bilesigi olup, butanoik asit, 3-merkapto-3-meti1-, 2-[(E)-1-[4-(4-hidr0ksi-4-oksobutoksi)fenil]etiliden]hidrazid”dir.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77537006P | 2006-02-21 | 2006-02-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201808220T4 true TR201808220T4 (tr) | 2018-07-23 |
Family
ID=38437933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/08220T TR201808220T4 (tr) | 2006-02-21 | 2007-02-16 | Kalikeamisin türevlerinin yakınsak sentezine yönelik prosesler. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US20070197455A1 (tr) |
| EP (2) | EP1987048B1 (tr) |
| JP (4) | JP5179383B2 (tr) |
| KR (1) | KR101454489B1 (tr) |
| CN (1) | CN101389639B (tr) |
| AR (1) | AR059592A1 (tr) |
| AU (1) | AU2007217795B2 (tr) |
| BR (1) | BRPI0708149B1 (tr) |
| CA (1) | CA2642194C (tr) |
| CL (1) | CL2009001487A1 (tr) |
| CR (1) | CR10230A (tr) |
| CY (1) | CY1120206T1 (tr) |
| DK (2) | DK1987048T3 (tr) |
| EC (1) | ECSP088691A (tr) |
| ES (2) | ES2527107T3 (tr) |
| GT (1) | GT200800161A (tr) |
| HK (1) | HK1203515A1 (tr) |
| HU (1) | HUE037880T2 (tr) |
| IL (1) | IL193343A (tr) |
| MX (1) | MX2008010768A (tr) |
| NO (1) | NO20083698L (tr) |
| PE (1) | PE20071229A1 (tr) |
| PL (2) | PL1987048T3 (tr) |
| PT (2) | PT2799441T (tr) |
| RU (1) | RU2436790C2 (tr) |
| SG (1) | SG170013A1 (tr) |
| SI (2) | SI2799441T1 (tr) |
| SV (1) | SV2009003002A (tr) |
| TR (1) | TR201808220T4 (tr) |
| TW (1) | TW200806685A (tr) |
| WO (1) | WO2007098124A2 (tr) |
| ZA (1) | ZA200807196B (tr) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200806685A (en) * | 2006-02-21 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives |
| US20120316106A1 (en) | 2009-12-29 | 2012-12-13 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Synergistic antibiotic combinations and derivatives |
| MX363511B (es) | 2012-08-16 | 2019-03-26 | Pfizer | Proceso de glucoconjugación y composiciones. |
| EP3065780A1 (en) | 2013-11-04 | 2016-09-14 | Pfizer Inc. | Anti-efna4 antibody-drug conjugates |
| AU2014343268B2 (en) * | 2013-11-04 | 2018-11-15 | Pfizer Inc. | Intermediates and methods for synthesizing calicheamicin derivatives |
| WO2015168019A2 (en) | 2014-04-30 | 2015-11-05 | Pfizer Inc. | Anti-ptk7 antibody-drug conjugates |
| US10464442B2 (en) * | 2016-10-11 | 2019-11-05 | Honda Motor Co., Ltd. | Non-contact power supply system and power transmission apparatus, and designing method and installing method of power transmission apparatus |
| WO2019018647A1 (en) | 2017-07-20 | 2019-01-24 | Pfizer Inc. | ANTI-GD3 ANTIBODIES AND CONJUGATES ANTIBODY-MEDICATION |
| WO2019109188A1 (en) * | 2017-12-06 | 2019-06-13 | Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) | Acyl hydrazone linkers, methods and uses thereof |
| WO2019119141A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) | Heterocyclic acyl hydrazone linkers, methods and uses thereof |
| CN111647865B (zh) * | 2020-08-06 | 2020-11-24 | 北京卓立汉光仪器有限公司 | 溅射镀膜方法、装置及系统 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4970198A (en) | 1985-10-17 | 1990-11-13 | American Cyanamid Company | Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex) |
| US5108912A (en) * | 1987-01-30 | 1992-04-28 | American Cyanamid Company | Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex) |
| US5079233A (en) * | 1987-01-30 | 1992-01-07 | American Cyanamid Company | N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same |
| US5770701A (en) | 1987-10-30 | 1998-06-23 | American Cyanamid Company | Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
| US5053394A (en) | 1988-09-21 | 1991-10-01 | American Cyanamid Company | Targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
| US5773001A (en) | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
| US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
| TW200806685A (en) * | 2006-02-21 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives |
-
2007
- 2007-02-08 TW TW096104537A patent/TW200806685A/zh unknown
- 2007-02-13 PE PE2007000151A patent/PE20071229A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-02-16 EP EP07751087.3A patent/EP1987048B1/en active Active
- 2007-02-16 RU RU2008132777/04A patent/RU2436790C2/ru active
- 2007-02-16 SG SG201101229-1A patent/SG170013A1/en unknown
- 2007-02-16 HU HUE14171872A patent/HUE037880T2/hu unknown
- 2007-02-16 PL PL07751087T patent/PL1987048T3/pl unknown
- 2007-02-16 BR BRPI0708149-9A patent/BRPI0708149B1/pt active IP Right Grant
- 2007-02-16 ES ES07751087.3T patent/ES2527107T3/es active Active
- 2007-02-16 CN CN2007800062025A patent/CN101389639B/zh active Active
- 2007-02-16 AU AU2007217795A patent/AU2007217795B2/en active Active
- 2007-02-16 PT PT141718726T patent/PT2799441T/pt unknown
- 2007-02-16 PL PL14171872T patent/PL2799441T3/pl unknown
- 2007-02-16 JP JP2008556378A patent/JP5179383B2/ja active Active
- 2007-02-16 WO PCT/US2007/004301 patent/WO2007098124A2/en active Application Filing
- 2007-02-16 CA CA2642194A patent/CA2642194C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-16 DK DK07751087.3T patent/DK1987048T3/en active
- 2007-02-16 TR TR2018/08220T patent/TR201808220T4/tr unknown
- 2007-02-16 DK DK14171872.6T patent/DK2799441T3/en active
- 2007-02-16 KR KR1020087020367A patent/KR101454489B1/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-02-16 ES ES14171872.6T patent/ES2670709T3/es active Active
- 2007-02-16 MX MX2008010768A patent/MX2008010768A/es active IP Right Grant
- 2007-02-16 PT PT77510873T patent/PT1987048E/pt unknown
- 2007-02-16 SI SI200732034T patent/SI2799441T1/en unknown
- 2007-02-16 EP EP14171872.6A patent/EP2799441B1/en active Active
- 2007-02-16 SI SI200731560T patent/SI1987048T1/sl unknown
- 2007-02-20 US US11/708,849 patent/US20070197455A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-20 AR ARP070100723A patent/AR059592A1/es unknown
-
2008
- 2008-08-10 IL IL193343A patent/IL193343A/en active IP Right Grant
- 2008-08-20 GT GT200800161A patent/GT200800161A/es unknown
- 2008-08-20 ZA ZA200807196A patent/ZA200807196B/xx unknown
- 2008-08-21 SV SV2008003002A patent/SV2009003002A/es unknown
- 2008-08-21 EC EC2008008691A patent/ECSP088691A/es unknown
- 2008-08-21 CR CR10230A patent/CR10230A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-08-27 NO NO20083698A patent/NO20083698L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-06-25 CL CL2009001487A patent/CL2009001487A1/es unknown
- 2009-08-17 US US12/583,237 patent/US8273862B2/en active Active
-
2012
- 2012-09-21 US US13/624,118 patent/US8546549B2/en active Active
- 2012-11-27 JP JP2012258265A patent/JP2013040213A/ja not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-09-12 US US14/025,588 patent/US20140081010A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-07-15 JP JP2014144737A patent/JP2014196352A/ja active Pending
-
2015
- 2015-04-24 HK HK15104003.0A patent/HK1203515A1/xx unknown
- 2015-05-13 US US14/711,267 patent/US9802890B2/en active Active
- 2015-10-19 JP JP2015205319A patent/JP2016011316A/ja not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-09-28 US US15/719,504 patent/US10343989B2/en active Active
-
2018
- 2018-05-15 CY CY20181100495T patent/CY1120206T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TR201808220T4 (tr) | Kalikeamisin türevlerinin yakınsak sentezine yönelik prosesler. | |
| JP7335260B2 (ja) | 非天然アマニチン類抗体複合物 | |
| McLean et al. | Radical‐Mediated Acyl Thiol‐Ene Reaction for Rapid Synthesis of Biomolecular Thioester Derivatives | |
| CN104906592B (zh) | 用于蛋白质药物偶联物的支链联接体 | |
| AU2016219711B2 (en) | Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives | |
| Mukaiyama et al. | Pyridine-3-carboxylic anhydride (3-PCA): A versatile, practical, and inexpensive reagent for condensation reaction between carboxylic acids and alcohols | |
| AU2014202414B2 (en) | Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives | |
| AU2012261705B2 (en) | Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives | |
| Sheikh et al. | First synthesis of non-symmetrical “phthalimidoyl active ester” bi-dentate cross-linking reagents having an acid chloride, 2-benzothiazole, or 1-benzotriazol group | |
| JP2023533661A (ja) | 非アルコール性脂肪性肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎を治療するためのプテロスチルベンアミノ酸含有炭酸塩の新規類縁体 |