JPS63222197A - 胆汁酸誘導体ならびにその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 技術分野 本発明は、新規化合物に関する。さらに具体的には、本
発明は、胆汁酸の３位の水酸基、あるいは３位および７
位の水酸基、あるいは３位および１２位の水酸基、ある
いは３位および７位および１２位の水酸基に、α位にハ
ロゲン原子を有するカルボン酸がエステル結合した胆汁
酸誘導体に関する。

胆汁酸は動物の胆汁の成分として存在する酸であワて、
各種のものがその生物学的性質のいくつかと共に知られ
ている。

胆汁酸は１〜３個の水酸基を有しているからその反応性
を利用して各種の誘導体をつくりうる筈であり、そのよ
うな誘導体はその基本骨格である胆汁酸由来の生物学的
性質を有することが考えられるから、多様な用途が展か
れる可能性がある。

本発明者らも、既にナイトロジエンマスタード部分を導
入した胆汁酸誘導体を提案しており（特願昭６１−１６
４５８号および同６１−２０８９０１号）、この化合物
はキャリヤーとなる胆汁酸に抗ガン活性部位であるナイ
トロジェンマスタードが結合した構造を有していて抗ガ
ン作用を有する化合物である。

〔発明の概要〕

要旨 本発明は新規な胆汁酸誘導体に関するものである。

すなわち、本発明による胆汁酸誘導体は、下式％式％ 本発明は、また、この胆汁酸誘導体の製造法に関するも
のである。

すなわち、本発明による胆汁酸誘導体の製造法は、下式
（ｎ）で表わされる胆汁酸誘導体またはその水酸基に関
する反応性誘導体に対して、下式（ＩＩＩ）で表わされ
る酸またはその反応性誘導体を反応させること、を特徴
とするものである。

２′ 〔式中、ＲおよびＲ３′はそれぞれ独立して水素原子ま
たは水酸基であり、Ｒ４は水酸基、ベンジルオキシ基、
ｐ−メトキシベンジルオキシ基、ベンジルオキシカルボ
ニルメチルアミノ基またはヒドロキシカルボニルメチル
アミノ基であり、はα結合、〜はα結合またはβ結合を
示す〕ＲＩＣＨＣＯＯＨ（ｍ） 〔式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基またはアリー
ル基であり、Ｘはハロゲン原子である〕× 〔式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ１は水素原子、低
級アルキル基、またはアリール基であり、Ｒ−およびＲ
３はそれぞれ独立して水素原子、水り 酸基、またはＲ１−ＣＨＣＯＯ−であり、Ｒ４は水酸基
、ベンジルオキシ基、ｐ−メトキシベンジルオキシ基、
ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ基またはヒドロ
キシカルボニルメチルアミノ基であり、１用いはα結合
、〜はα結合またはβ結合を示す〕 効果 本発明による胆汁酸誘導体は、それ自身が胆汁酸骨格由
来の生物学的性質に基く有用性を持つばかりでなく、そ
こに導入されているハロゲン原子の反応性を利用して更
なる化合物を合成するための中間体としても何月である
。すなわち、たとえば、Ｒ−Ｈ，Ｒ２−ＯＨ，Ｒ３−Ｏ
Ｈ，Ｒ４−ＨでＸ−Ｂｒの化合物〔Ｉ〕にビス（２−ク
ロロエチル）アミンを反応させれば、胆汁酸の３位にナ
イトロジエンマスタード部分を有する前記の化合物（特
願昭６１−１６４５８号および同６１−２０８９０１号
）を製造することができる。

〔発明の詳細な説明〕

胆汁酸誘導体 本発明による胆汁酸誘導体は、前記式（１）で表わされ
るものである。

■ このような化合物の一興体例を、　Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルのデータとともに示せば、次表の通り胆汁酸誘導体の
製造 本発明における胆汁酸誘導体の製造は、コール酸、ウル
ソデオキシコール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシ
コール酸またはりトコール酸、ならびにそれらから選ば
れる胆汁酸またはそのベンジル、ｐ−メトキシベンジル
、ベンジルグリシンまたはグリシンエステル（前記式（
■））に前記式（Ｉ［［）で表わされる酸またはその反
応性酸誘導体を反応させることにより、前記式（１）で
表わされる化合物を得ることができる。

前記式（ＩＩＩ）で表わされる酸との反応は、縮合剤存
在下で行なうことができる。本反応における縮合剤とは
、カルボキシル基とヒドロキシ基とを縮合させることが
可能な任意の縮合剤をいい、具体的には、例えば、Ｎ、
　Ｎ’　　−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ
’　　−ジエチルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１
−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒド
ロキノリン、Ｎ、Ｎ’　　−ジスクシイミジルカーボネ
ートなどをあげることができる。

（ＩＩＩ）の反応性酸誘導体とは、例えば（ＩＩＩ）の
酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性エステ
ルなどをあげることができるが、通常は酸ハロゲン化物
が用いられる。化合物（ｎ）も、その水酸基に関しての
反応性誘導体であってもよい。

本反応においては、反応を円滑に進行させるために塩基
類を添加することもできる。塩基類としては、例えば、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等
の無機塩類あるいはピリジン、トリエチルアミン等の第
三級アミン類が使用される。

反応は、通常、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム
、酢酸エチル、ベンゼン、アセトン、ＮｌＮ−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒また
はこれら２種以上の混合溶媒の存在下に行なわれる。

本反応において胆汁酸の３位、７位ならびに１２位の水
酸基の反応性は、３位が最も高く、従って７位および１
２位にも水酸基が存在していても、３位の水酸基を選択
的にエステル化することができる。しかし、化合物（Ｉ
ＩＩ）の反応量を増加させることにより、前記式（Ｉ）
で表わされる化合物のうち、Ｒ２がＲ１−ＣＨＣＯＯ−
またはＲ３がＲ’−ＣＨＣＯＯ−で示される二置換の化
合物、あるいは前記式（１）で表わされる化合物のうち
、ＲおよびＲ３がともに Ｒ１−ＣＨＣＯＯ−で示される三置換の化合物を得るこ
とができる。

以上で合成された式（１）で表わされる化合物のうち、
Ｒ４がベンジルオキシ基、ｐ−メトキシベンジルオキシ
基またはベンジルオキシカルボニルメチルアミノ基で示
される化合物を接触還元で処理すれば、式（１）で表わ
される化合物のうちでＲ４が水酸基またはヒドロキシカ
ルボニルメチルアミノ基で示される化合物を得ることが
できる。

この反応は、テトラヒドロフラン、酢酸エチルあるいは
低級アルコール等の有機溶媒あるいはこれら２種以上の
混合溶媒中で、水素雰囲気下、パラジウム等の水素添加
触媒とともに反応させることにより行なうのが好ましい
。

実施例 実施例１ ３−Ｏ−（２−ブロモ−３−メチルブタノイル）コール
酸 コール酸８，２ｇおよびピリジン１．６ｍｌをＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ１に加え、水冷下塩化
２−ブロモー３−メチルブタノイル４６０ｇを滴下し、
５０℃で２時間加熱した。反応溶液を精製水４５０ｍ１
にあけ、析出した結晶を？戸数し、酢酸エチルに溶解し
、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精製し、減圧下で乾固させて、標題化合物５
．５ｇ（収率４８％）を得た。

実施例２ デオキシコール酸７．９ｇおよびピリジン１．６ｍｌを
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ１に加え、塩化２
−ブロモ−３−メチルブタノイル４．０ｇを同様に反応
・処理して、標題化合物３．４ｇ（収率３１％）を得た
。

実施例３ グリココール酸ベンジルエステル１１ｇおよびピリジン
１．６ｍｌをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ１に
加え、塩化２−ブロモ−３−メチルブタノイル４．０ｇ
を同様に反応・処理して、標題化合物８．０ｇ（収率５
６％）を得た。

実施例４ コール酸ベンジルエステル１．０ｇ−およびピリジン０
．２ｇをジクロロメタン１０ｍ１に加え、塩化２−ブロ
モ−３−メチルブタノイル０．４ｇを同様に反応・処理
して、標題化合物１．７ｇ（収率４６％）を得た。

実施例５ ３−０−　（２−ブロモフェニルアセチル）コール酸 コール酸４．１ｇおよびピリジン０．８ｍｌをＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ１に加え、塩化２−ブ
ロモフェニルアセチル２．３ｇを同様に反応壷処理して
、標題化合物３．１．（収率５１％）を得た。

実施例６ ウルソデオキシコール酸２．０ｇおよびピリジン０．４
ｍｌをＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ１に加え
、塩化２−ブロモフェニルアセチル１．２ｇを同様に反
応・処理して、標題化合物１．５ｚ（収率５１％）を得
た。

実施例７ ３−０−　　（２−ブロモヘキサノイル）コール酸コー
ル酸４．１ｇおよびピリジン０．８ｍｌをＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ１に加え、塩化２−ブ
ロモヘキサノイル２．１ｇを同様に反応・処理して、標
題化合物３．２ｓ−（収率５５％）を得た。

実施例８ ウルソデオキシコール酸３．９ｇおよびピリジン０．８
ｍｌをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ１に加え、
塩化２−ブロモヘキサノイル２．１ｇを同様に反応・処
理して、標題化合物３．４ｇ（収率６０％）を得た。

実施例９ ３−０−　　（２−ブロモヘキサノイル）ケノデオキシ
コール酸 ケノデオキシコール酸２．Ｏｇおよびピリジン０．４ｍ
ｌをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ１に加え、塩
化２−ブロモヘキサノイル１．１ｇを同様に反応・処理
して、標題化合物１．６ｇ（収率５７％）を得た。

実施例１０ ３−０−　（ブロモアセチル）ウルソデオキシコール酸 ウルソデオキシコール酸２０ｇおよびピリジン４．８ｇ
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍ１に加え、臭化
ブロモアセチル１２ｇを同様に反応・処理して、標題化
合物１０ｇ（収率４１％）を得た。

実施例１】 ウルソデオキシコール酸ベンジルエステル２１．４ｇお
よびピリジン３．５ｇをジクロロメタン４０ｍ１に加え
、臭化ブロモアセチル１０．７ｇを同様に反応・処理し
て、標題化合物１４．４ｇ（収率５４％）を得た。

実施例１２ ３−０−　（ブロモアセチル）コール酸コール酸４１．
およびピリジン８ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８
０ｍ１に加え、臭化ブロモアセチル２２ｇを同様に反応
・処理して、標題化合物１７ｇ（収率３２％）を得た。

実施例１３ ３−０−　（ブロモアセチル）コール酸ベンジルエステ
ル コール酸ベンジルエステル４０．およびピリジン６．３
ｇをジクロロメタン８０ｍ１に加え、臭化ブロモアセチ
ル１６ｇを同様に反応・処理して、標題化合物３４ｇ（
収率６８％）を得た。

実施例１４ ケノデオキシコール酸ベンジルエステル９６５ｍｇおよ
びピリジン１５８ｍｇをジクロロメタン１０ｍ１に加え
、臭化ブロモアセチル４０４ｍｇを同様に反応・処理し
て、標題化合物８６０＋ｇ（収率７１％）の無色晶を得
た（ｍｐ：９０−９１℃）。

実施例１５ ３−０−　（ブロモアセチル）リトコール酸ベンジルエ
ステル リトコール酸ベンジルエステル９３３ｍｇおよびピリジ
ン１５８＋ａｇをジクロロメタン１０ｍ１に加え、臭化
ブロモアセチル４０４ｍｇを同様に反応・処理して、標
題化合物７００＋ｓｇ（収率６０）の無色晶を得た（ｍ
ｐ：８７−８８℃）。

実施例１６ グリココール酸ベンジルエステル８．３ｇをアセトン７
０ｍ１に加え、塩化ブロモアセチル４．７ｇを同様に反
応・処理して、標題化合物６．６ｇ（収率６６％）の無
色晶を得たＣｍｐｓ１８６．５−１８９．０℃）。

実施例１７ ３−０−　　（クロロアセチル）ウルソデオキシコール
酸 ウルソデオキシコール酸２０ｇおよびピリジン４．８ｇ
をＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍ１゛に加え、
塩化クロロアセチル６．７ｇを同様に反応・処理して、
標題化合物１２ｇ（収率５１％）を得た。

実施例１８ ３−０−　　（ヨードアセチル）コール酸実施例１１で
得られた化合物５．３ｇおよびヨウ化カリウム２．０ｇ
をアセトン６０ｍ１に加え、室温で３０間攪拌して、標
題化合物４．９ｇ（収率８５９６　）を得た。

実施例１９ ウルソデオキシコール酸２０ｇおよびピリジン４ｇをＮ
、　Ｎ−ジメチルホルムアミｐ４０ｍｌに加え、臭化ブ
ロモアセチル１２ｇを同様に反応・処理して、標題化合
物５．６ｇ（収率１８％）を得た。

実施例２０ ３−０．７−０−ビス（ブロモアセチル）コール酸 コール酸４１ｇおよびピリジン８ｇをＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド８０ｍ１に加え、臭化ブロモアセチル２４
ｇを同様に反応・処理して、標題化合物７ｇ（収率１０
％）を得た。

実施例２１ デオキシコール酸ｐ−メトキシベンジルエステル２，１
ｇおよびピリジン１．３ｇをＮ、　Ｎ−ジメチルホルム
アミド１０ｍ１に加え、臭化ブロモアセチル３．２ｇを
同様に反応・処理して、標題化合物２．１．（収率７０
％）を得た。

実施例２２ ケノデオキシコール酸ｐ−メトキシベンジルエステル２
．１ｇおよびピリジン１．３ｇをアセトン１０ｍ１に加
え、臭化ブロモアセチル３．２ｇを同様に反応・処理し
て、標題化合物２．４ｇ（収率８０％）を得た。

実施例２３ コール酸ｐ−メトキシベンジル２．１ｇおよびピリジン
１．９ｇをジクロロメタン１０ｍ１に加え、臭化ブロモ
アセチル４．８ｇを同様に反応・処理して、標題化合物
３．３ｇ（収率９３％）を得た。

実施例２４ ３−０−　（ブロモアセチル）グリココール酸実施例１
５で得た３−０−（ブロモアセチル）コール酸ベンジル
エステル２．４ｇをテトラヒドロフラン１２ｍ１に加え
、パラジウムカーボン５％０．７ｇを加え、水素雰囲気
下、−昼夜攪拌した。

パラジウムカーボンを濾過し、溶媒を留去した。

減圧下で乾固して、標題化合物２．０ｇ（収率９７％）
を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下式（ I ）で示される胆汁酸誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ＾１は水素原子、
   低級アルキル基、またはアリール基であり、Ｒ＾２およ
   びＲ＾３はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、または
   ▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＾４は 水酸基、ベンジルオキシ基、ｐ−メトキシベンジルオキ
   シ基、ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ基または
   ヒドロキシカルボニルメチルアミノ基であり、■はα結
   合、〜はα結合またはβ結合を示す〕 ２、下式（II）で表わされる胆汁酸誘導体またはその水
   酸基に関する反応性誘導体に対して、下式（III）で表
   わされる酸またはその反応性誘導体を反応させることを
   特徴とする、下式（ I ）で表わされる胆汁酸誘導体の
   製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾２′およびＲ＾３′はそれぞれ独立して水
   素原子または水酸基であり、Ｒ＾４は水酸基、ベンジル
   オキシ基、ｐ−メトキシベンジルオキシ基、ベンジルオ
   キシカルボニルメチルアミノ基またはヒドロキシカルボ
   ニルメチルアミノ基であり、■はα結合、〜はα結合ま
   たはβ結合を示す〕▲数式、化学式、表等があります▼
   （III） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基またはアリ
   ール基であり、Ｘはハロゲン原子である〕▲数式、化学
   式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ＾１は水素原子、
   低級アルキル基、またはアリール基であり、Ｒ＾２およ
   びＲ＾３はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、または
   ▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＾４は 水酸基、ベンジルオキシ基、ｐ−メトキシベンジルオキ
   シ基、ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ基または
   ヒドロキシカルボニルメチルアミノ基であり、■はα結
   合、〜はα結合またはβ結合を示す〕